[go: up one dir, main page]

WO2012154076A1 - Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения Download PDF

Info

Publication number
WO2012154076A1
WO2012154076A1 PCT/RU2011/000779 RU2011000779W WO2012154076A1 WO 2012154076 A1 WO2012154076 A1 WO 2012154076A1 RU 2011000779 W RU2011000779 W RU 2011000779W WO 2012154076 A1 WO2012154076 A1 WO 2012154076A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
beta
phosphomycin
pharmaceutical composition
vol
complex
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000779
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Виктор Львович ЛИМОНОВ
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
Limonov Viktor Lvovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Limonov Viktor Lvovich filed Critical Limonov Viktor Lvovich
Publication of WO2012154076A1 publication Critical patent/WO2012154076A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to antimicrobial drugs and technologies for their preparation and can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment of infectious and inflammatory diseases, as well as in the pharmaceutical industry for the production of medicines.
  • beta-lactam antibiotics including having a common fragment in the chemical structure of the beta-lactam ring (cephalosporins, cefamycins, carbapenems, monobactams and penicillins), and t also the antibiotic fosfomycin [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
  • fosfomycin + fluoroquinolones, fosfomycin + aminoglycosides, fosfomycin + beta-lactams have a pronounced effect of antibacterial synergism with respect to gram-positive (including methicillin- resistant Staphylococcus aureus) and gram-negative (including Pseudomonas aeruginosa) microorganisms [14, 15, 16].
  • nanoparticles can serve as carriers for the delivery of various antibiotics to foci of infectious inflammation in order to increase their local concentration, and, accordingly, in order to enhance their antibacterial action, as well as stimulants of antimicrobial activity of phagocytes ( mainly macrophages) and their additional recruitment into infected tissues, which undoubtedly can be a promising basis for the development of new highly effective antimicrobials bnyh drugs [17, 18, 19, 20, 21].
  • S1O2 silicon dioxide
  • S1O2 silicon dioxide
  • macrophages which are concentrated in the foci of inflammation observed in the lungs , liver, kidneys, spleen, lymph nodes, heart, skin and other organs of mammals (i.e.
  • the invention solves the problem of creating a pharmaceutical composition of antimicrobial action for injection based on the use of antibiotics from the group of beta-lactams, the antibiotic phosphomycin and silicon dioxide nanoparticles with increased therapeutic efficacy (compared with conventional beta-lactams and phosphomycin, which are considered as a prototype in this invention ) in the treatment of infectious and inflammatory diseases caused by gram-positive and gram-negative microorganisms.
  • the problem is solved in that a pharmaceutical composition of antibacterial action for injection is proposed, which contains a complex consisting of a beta-lactam antibiotic (50%) + phosphomycin (50%), and highly dispersed nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of (10-75) : one.
  • the proposed method of obtaining a pharmaceutical composition of antibacterial action for injection comprising mixing the complex (beta-lactam antibiotic + fosfomycin) with other components, according to which the complex (beta-lactam antibiotic + fosfomycin) in the form of a powder is mixed with fine powder nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of (10-75): 1, and the resulting mixture is subjected to mechanical treatment by impact abrasion.
  • the therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical composition is improved if the resulting mixture is subjected to mechanical treatment by impact-abrasion such that the proportion of highly dispersed nanostructured silicon dioxide particles having a size of not more than 5 ⁇ m is at least 35%.
  • Phosphomycin and beta-lactam antibiotics (cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, meropenem, aztreonam) provided by the Russian pharmaceutical manufacturer LLC ABOLmed were used to prepare the pharmaceutical composition.
  • the highly dispersed nanostructured silicon dioxide (hereinafter: BHS1O2) was AEROSIL 200 (INN - colloidal silicon dioxide) used in pharmacy, manufactured by Evonik Degussa Corporation) (Germany), consisting of round-shaped silicon dioxide nanoparticles (average diameter 7 -40 nm), combined into irregularly shaped microparticles having sizes ⁇ 100 ⁇ m.
  • composition composition is based on the phenomenon of reversible sorption of beta-lactam and phosphomycin molecules by nano- and micro-sized particles of BHS1O2, as well as a decrease in the size of BHS1O2 microparticles upon mechanical activation of its mixtures with beta-lactam and phosphomycin substances by intense mechanical abrasion.
  • the inventive method for producing the above pharmaceutical composition by mechanically activating a powder mixture of the complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin) and BHS1O2 by intensive impact-abrasive action allows to increase the proportion of finely dispersed (size ⁇ 5 ⁇ m) particles of BHS1O2 on which beta molecules are adsorbed -lactams and fosfomycin and which are phagocytized mainly by macrophages [35].
  • Injectable solutions for parenteral administration (by diluting it with any known method adopted for beta-lactams and phosphomycin), consisting of finely dispersed particles of BHS1O2 with molecules of one or another beta-lactam and phosphomycin, are reversibly sorbed on their surface from the obtained powder composition.
  • BHS1O2 from 10: 1 to 75: 1 by weight, respectively, is determined by a combination of two factors: 1) with an increase in BHS1O2 content of more than 10% by weight compositions in laboratory animals with its intravenous administration, intoxication phenomena are observed; 2) with a decrease in the BHS1O2 content below 1% by weight of the composition, its therapeutic effectiveness (in particular, in the treatment of bacterial sepsis in mice) does not actually differ from the basic effectiveness of the complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin).
  • compositions a mechanochemical approach was used, which consists in processing a mixture of solid components by intense mechanical stresses - pressure and shear deformations, which are realized mainly in various types of mills that carry out impact-abrasive effects on substances.
  • the method used to obtain mixtures allows one to substantially avoid the chemical decomposition of beta-lactam antibiotics and phosphomycin, to achieve complete homogeneity of the powdered components in comparison with the preparation of mixtures by simple mixing of the components, or by evaporation of their solutions and, as a result, determines the high pharmacological activity of the pharmaceutical composition.
  • the method of granulometry of the suspension of the resulting composition As a quantitative criterion for the minimum required dose of mechanical stress, it is convenient to use the method of granulometry of the suspension of the resulting composition. It is necessary that the mass fraction of particles with a size of not more than 5 microns is at least 35%.
  • the mechanical processing of powdered mixtures is carried out in rotary, vibration or planetary mills. As grinding media can be used balls, rods, etc.
  • Example 1 Obtaining a solid composition (beta-lactam + fosfomycinin South.
  • the mixture of the complex (beta-lactam + phosphomycin) and BHSi0 2 in weight ratios of 30: 1 and 50: 1 by weight is processed for 1, 2 and 4 hours in a rotary ball mill.
  • the particle size distribution of aqueous suspensions of the obtained composition variants (MicroSizer 201 laser granulometer was used), as well as HPLC analysis of the content of antibiotics in them (in% of the initial substance) and the degree of antibiotic sorption (in%) by BHSi0 2j particles are given in Table. one.
  • the selected conditions for the preparation of the proposed composition can be increased to the required value (at least 35% of the total weight) of the fraction of the finely divided fraction of BHSi0 2 (particle size ⁇ 5 ⁇ m), while avoiding the chemical decomposition of the antibiotic.
  • Example 2 Determination of the therapeutic efficacy of beta-lactams, phosphomycin and pharmaceutical compositions in the treatment of sepsis in experimental animals. Beta-lactam antibiotics (cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, meropenem, aztreonam) and their mechanically activated for 2 years were studied.
  • compositions consisting of a mixture of the complex (beta-lactam + phosphomycin) and BHSi0 2 in weight ratios of 30: 1, respectively.
  • Microorganisms Staphylococcus aureus (ATCC j ° 25923 F-49), Escherichia coli (ATCC JV ° 25922 F-50), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 F-51).
  • mice CBA x C5 7 Black / 6 ) CBF 1 in accordance with the "Rules for the Use of Experimental Animals" (Appendix to the Order of the USSR Ministry of Health dated 12.08. 1977,> 755).
  • mice A 0.5 ml suspension of the daily culture was administered intravenously to mice
  • mice Pseudomonas aeruginosa at a dose of 5x10 CFU / mouse or a suspension of a daily culture of Staphylococcus aureus at a dose of 10 10 CFU / mouse or a suspension of a daily culture of Escherichia coli at a dose of 8x10 8 CFU / mouse.
  • the control group of mice was injected phys. solution (0.9% sodium chloride solution) in a volume of 0.5 ml.
  • mice were intravenously injected once daily for 3 days with various antibiotics and their powder mixtures (beta-lactam + phosphomycin, in a weight ratio of 1: 1), as well as the proposed pharmaceutical composition (beta-lactam + phosphomycin, weight ratio l: l) / BHSi0 2 , in the same dose of 100 mg / kg, diluted in 0.25 ml nat. solution
  • the control group of mice according to the same scheme was introduced physical. solution in a volume of 0.25 ml.
  • the effectiveness of antibiotic therapy was evaluated by the number of surviving mice on the 7th day after infection.
  • the data obtained are presented in table. 2, reflect the results of three independent experiments performed for each study group (at least 40 mice were used to study the control group, as well as each antibiotic and each composition).
  • Antimicrobial Agents - 2000. - Vol.13. - P.155-168.
  • Tasciotti E. Liu X., Bhavane R. Et et al. Mesoporous silicon particles as a multistage delivery system for imaging and therapeutic applications // Nature Nanotechnology. - 2008 .-- Vol.3. - P.151-157.
  • mice 37. Hultgren O., Kopf M., Tarkowski A. Outcome of Staphylococcus aureus-triggered sepsis and arthritis in IL-4-deficient mice depends on the genetic background of the host // Eur J Immunology / - 1999. - Vol.29. . - P.2400-2405.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения оригинальных композитных антибактериальных препаратов для парентерального применения, которые обладают повьппенной терапевтической эффективностью при лечении тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании комплекса (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) с высокодис- персным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, от 10:1 до 75:1 по весу, соответственно, а полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий для увеличения доли мелкодисперсной фракции. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СПОСОБ ЕЁ
ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к антимикробным лекарственным препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
В настоящее время успешная терапия большинства инфекционно- воспалительных заболеваний основана на применении различных антибактериальных препаратов, обладающих широким спектром антимикробного действия и высокой противомикробной активностью в отношении многочисленных штаммов грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, к которым, том числе, относятся бета-лактамные антибиотики, имеющие общим фрагментом в химической структуре бета-лактамное кольцо (цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы и пенициллины), а также антибиотик фосфомицин [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Однако, необходимо отметить, что в тех случаях, когда инфекционно- воспалительный процесс вызывается резистентными к фосфомицину и бета- лактамам микроорганизмами, проводимая антибактериальная монотерапия данными препаратами далеко не всегда является эффективной, что вынуждает врачей различных специальностей заменять их антибиотиками из других групп или менять тактику лечения [9, 10, 11, 12, 13].
В связи с этим, разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности фосфомицина и бета- лактамов является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В этом направлении, особого внимания заслуживают результаты исследований, полученные и опубликованные, преимущественно, в последние годы.
Во-первых, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин+фторхинолоны, фосфомицин+аминогликозиды, фосфомицин+ бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грам-положительных (в том числе, метициллин- резистентных Staphylococcus aureus) и грам-отрицательных (в том числе, Pseudomonas aeruginosa) микроорганизмов [14, 15, 16].
Во-вторых, обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных лекарственных средств [17, 18, 19, 20, 21].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности фосфомицина и бета-лактамов предлагается использовать наночастицы S1O2 (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного действия для инъекций на основе использования антибиотиков из группы бета-лактамов, антибиотика фосфомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычными бета-лактамами и фосфомицином, которые рассматриваются в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых грамм-положительными и грамм-отрицательными микроорганизмами . Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для инъекций, которая содержит комплекс, состоящий из бета-лактамного антибиотика (50%) + фосфомицина (50%), и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении, равном (10-75) : 1.
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для инъекций, включающий смешивание комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) с другими компонентами, по которому комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10- 75) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно- истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер не более 5 мкм, составляла не менее 35%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин и бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам), предоставленные российским фармпроизводителем ООО «АБОЛмед».
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту: BHS1O2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой «Evonik Degussa Corporation)) (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры < 100 мкм.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул бета-лактамов и фосфомицина нано- и микроразмерными частицами BHS1O2, а также уменьшение размеров микрочастиц BHS1O2 при механической активации его смесей с субстанциями бета-лактамов и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями. Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и BHS1O2 интенсивными ударно- истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером < 5 мкм) частиц BHS1O2, на которых адсорбируются молекулы бета-лактамов и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [35].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) : BHS1O2, равном (10-75) : 1, подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (размер частиц < 5 мкм), не менее, чем до 35%.
Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для бета-лактамов и фосфомицина), состоящие из мелкодисперсныах частиц BHS1O2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами того или иного бета-лактама и фосфомицина.
Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях комплекс (бета- лактамный антибиотик + фосфомицин) : BHS1O2 от 10: 1 до 75: 1 по весу, соответственно, определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания BHS1O2 более 10% от веса композиции у лабораторных животных при её внутривенном введении наблюдаются явления интоксикации; 2) при уменьшении содержания BHS1O2 ниже 1% от веса композиции, её терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин).
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10:1 до 75:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения бета-лактамных антибиотиков и фосфомицина, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 35%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, по сравнению с обычными бета- лактамами и фосфомицином.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение твердой композиции (бета-лактам + фосфомицинуВ Юг. Смесь комплекса (бета-лактам + фосфомицин) и BHSi02 в весовых соотношениях 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1 , 2 и 4 часов в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Micro- Sizer 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции антибиотиков (в %) частицами BHSi02j приведены в табл. 1.
Таблица 1. Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание бета- лактамов и фосфомицина в различных вариантах композиции
Figure imgf000007_0001
*- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния; ** - фосфомицин
Как видно из табл. 1 , выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 35% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции BHSi02 (размер частиц ^ 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика. Пример 2. Определение терапевтической эффективности бета- лактамов, фосфомицина и фармацевтических композиций при лечении сепсиса у экспериментальных животных Исследованы бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам) и их мехактивированные в течение 2-х часов композиции, состоящие из смеси комплекса (бета-лактам+фосфомицин) и BHSi02 в весовых соотношениях 30: 1, соответственно Для определения терапевтической эффективности бета-лактамов, фосфомицина и их фармацевтических композиций с BHSi02, в качестве основы, использовали экспериментальные модели тестирования терапевтической эффективности антибактериальных препаратов на лабораторных животных и метод статистической обработки полученных результатов ( χ2) согласно [36, 37, 38, 39].
Микроорганизмы : Staphylococcus aureus (АТСС j ° 25923 F-49), Escherichia coli (АТСС JV°25922 F-50), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853 F-51 ).
Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах-самцах (СВА х C57Black/6)CBF1 в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., > 755).
Экспериментальные модели сепсиса и схема лечения
Мышам внутривенно в объеме 0,5 мл вводилась взвесь суточной культуры
о
Pseudomonas aeruginosa в дозе 5x10 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры Staphylococcus aureus в дозе 1010 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры Escherichia coli в дозе 8x108 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл. Через сутки после инфицирования, мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводились различные антибиотики и их порошковые смеси (бета- лактам+фосфомицин, в весовом соотношении 1 : 1), а также предлагаемая фармацевтическая композиция (бета-лактам+фосфомицин, в весовом соотношении l : l)/BHSi02, в одинаковой дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.
Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования. Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты трёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы (для исследования группы контроля, а также каждого антибиотика и каждой композиции использовано не менее 40 мышей).
Таблица 2.
Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса
Figure imgf000009_0001
* - мехактивированные в течение 2 часов смеси - (бета-лактам + фосфомицин, в весовом соотношении 1 : 1) / высоко дисперсный наноструктурированный кремнезём (BHSi02),
в весовом соотношении 30/1.
** - в % и в абсолютных значениях (число выживших мышей/число инфицированных мышей).
(-) - опыты не проводились, ввиду исходно низкой чувствительности микроорганизмов к
исследуемым антибиотикам.
Как видно из табл. 2, все предлагаемые фармацевтические композиции антибактериального действия (бета-лактам+фосфомицин)/ВН8Ю2 обладают достоверно повышенной терапевтической эффективностью, по сравнению с обычными бета-лактамами и по сравнению с комбинациями бета- лактамы+фосфомицин, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного грам-положительными (Staphylococcus aureus) и грам-отрицательными (Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) микроорганизмами (в зависимости от состава).
Литература
1. Asbel L.E., Levison M.E. Cephalosporins, carbapenems, and monobactams // Infectious Disease Clinics of North America . - 2000. - Vol.14. - P.435-447.
2. Clarke M., Wordsworth S., Emmas C, Edwards S. Carbapenems versus other beta- lactams in treating severe infections in intensive care: a systematic review of randomised controlled trials // European Journal of Clinical Microbiology&Infectious Diseases. - 2008. - Vol.27. - P.531-543.
3. Paul M., Yahav D., Bivas A. et al. Anti-pseudomonal beta-lactams for the initial, empirical, treatment of febrile neutropenia: comparison of beta-lactams // Cochrane
Database of Systematic Reviews . - 2010. - Issue 11. - Art. No.: CD005197.
4. Falagas M.E., Kastoris A.C., Karageorgopoulos D.E., Rafailidis P.I. Fosfomycin for for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram- negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies// International Journal of Antimicrobial Agents. - 2009. - Vol.34. - P.l 1 1-120.
5. Falagas M.E., Roussos N., Gkegkes I.D. et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies// Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2009. - Vol.18. - P.921-944.
6. Michalopoulos A., Virtzili S., Rafailidis P. et al. Intravenous fosfomycin for the treatment of nosocomial infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia in critically ill patients: a prospective evaluation// Clinical Microbiology and Infection. - 2010. - Vol.16. - P.184- 186.
7. Traunmuller F., Steinort D., Gattringer R., Graninger W. Fosfomycin intravenous// Chemotherapie. - 2011. - Jahr. 20. - P.9-17.
8. Maraki S.., Samonis G., Rafailidis P.I. et al. Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - Vol.53. - P.4508- 4510.
9. O'Hara K. The resistance of recent clinical isolates against isepamycin, other aminoglycosides and injectable beta-lactams// Japanese Journal of Antibiotics. - 2000.
- Vol.53. - P.46-59.
10. Rozgonyi F., Ostorhazi E., Marodi E., Ghidan A. Resistance to beta-lactams and glycopeptides in staphylococci and streptococci (A review) // Acta Microbiologica et Immunologica. - 2001. - Vol. 48. - P.359-392. 1 1. Katayama Y., Zhang H.-Z., Chambers H.F. PBP 2a mutations producing very- high-level resistance to beta-lactams // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2004. - Vol.48. - P.453-459.
12. Takahata S., Ida Т., Hiraishi T. et al. Molecular mechanisms of fosfomycin resistance in clinical isolates of Escherichia colill International Journal of Antimicrobial Agents.
- 2010. - Vol.35. - P.333-337.
13. De Groote V.N., Fauvart M, Kint C.I. et al. Pseudomonas aeruginosa fosfomycin resistance mechanisms affect non-inherited fluoroquinolone tolerance // Journal of Medical Microbiology. - 2011. - Vol. 60. - P.329-336.
14. Song X., Liu Y., Ju H. Antibacterial activity of levofloxacin combined with fosfomycin against Staphylococcus aureus/1 Chinese Journal of Clinical Pharmacology. - 2009. - Vol.25. - P.505-508.
15. MacLeod D.L., Barker L.M., Sutherland J.L. et al. Antibacterial activities of a fosfomycyn/tobramycin combination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol.64. - P.829-836.
16. Kastoris A.C., Rafailidis P.I., Vouloumanou E.K. et al. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria// European Journal of Clinical Pharmacology. - 2010. - Vol.66. - P.359-368.
17. Abeylath S.C., Turos E. Drug delivery approaches to overcome bacterial resistance to β-lactam antibiotics // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008. - Vol.5. - P.931 -949.
18. Bastus N.G., Sanchez- Tillo E., Pujals S. et al. Peptides conjugated to gold nanopar- ticles induce macrophage activation // Molecular Immunology. - 2009. - Vol.46. - P.743-748.
19. Pinto-Alphandary H., Andremont A., Couvreur P. Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications // International Journal of
Antimicrobial Agents. - 2000. - Vol.13. - P.155-168.
20. Ulbrich W., Lamprech A. Targeted drug-delivery approaches by nanoparticulate carriers in the therapy of inflammatory diseases // Journal Royal Society Interface. - 2010. - Vol.7, Suppl. 1. - P.S55-S66.
21. Rai A., Prabhune A., Perry C.C. Antibiotic mediated synthesis of gold nanoparticles with potent antimicrobial activity and their application in antimicrobial coatings // Journal of Materials Chemistry. - 2010. - Vol.20. - P.6789-6798.
22. Park J-H., Gu L., Maltzahn G. et al. Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications // Nature Materials. - 2009. - Vol.8. - P.331 -336. Pernis В. Silica and the immune system // Acta Biomed. - 2005. - Vol.76, Suppl. 2.- P.38-44.
Tasciotti E., Liu X., Bhavane R. Et et al. Mesoporous silicon particles as a multistage delivery system for imaging and therapeutic applications // Nature Nanotechnology. - 2008. - Vol.3. - P.151-157.
Seleem M.N., Munusamy P., Ranjan A et al. Silica-antibiotic hybrid nanoparticles for targeting intracellular pathogens // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - Vol.53. - P.4270-4274.
Chuiko A., Pentyuk A., Shtat'ko E., Chuiko N. Medical aspects of application of highly disperse amorphous silica // Surface Chemistry in Biomedical and
Environmental Science. Edited by J.P.Blitz and V. Gun'ko.II. Mathematics, Physics and Chemistry. - 2006. - Vol.228. - P.191-204.
Waters K. M., Masiello L.M., Zangar R.C. et al. Macrophage responses to silica nanoparticles are highly conserved across particle sizes // Toxicological Sciences. - 2009. - Vol.107. - P. 553-569.
Lucarelli M., Gatti A.M., Savarino G. et al. Innate defence functions of macrophages can be biased by nano-sized ceramic and metallic particles // European Cytokine Network. - 2004. - Vol.15. - P.339-346.
Zolnik B.S., Gonzalez-Fernandez A., Sadrieh N., Dobrovolskaia V. Minireview: Nanoparticles and the immune system // Endocrinology. - 2010. - Vol.151. - P.458-
465.
Hetrick E.M., Shin J.H., Stasko N.A. et al. Bactericidal efficacy of nitric oxide- releasing silica nanoparticles// ACS Nano. - 2008. - Vol.2. - P.235-246.
Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity// Current Opinion in Immunology. - 1991. - Vol.3. - P.65-70.
McMullin B.B., Chittock D.R., Roscoe D.L. et al. The antimicrobial effect of nitric oxide on the bacteria that cause nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients in the intensive care unit// Respiratory Care. - 2005. - Vol.50. - P.1451-1456. DeGroote M.A., Fang F.C. Antimicrobial properties of nitric oxide// Nitric oxide and infection. - 2002. - Part C. - P.231-261.
Eue I., Rumar R., Dong Z. et al. Induction of nitric oxide production and tumoricidal properties in murine macrophage by a new synthetic lipopeptide JBT3002 encapsulated in liposomes// Journal of Immunotherapy. - 1998. - Vol. 21. - P.340-351. 35. Hamilton R.F., Thakur S.A., Mayfair J.K., Holian A. MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice // J. Biological Chemistry. - 2006. - Vol.281. - P. 34218-34226.
36. Tarkowski A., Collins L.V., Gjertsson I. et al. Model systems: Modeling human staphylococcal arthritis and sepsis in the mouse// Trends in Microbiology. - 2001. -
Vol.9. - P.321-326.
37. Hultgren O., Kopf M., Tarkowski A. Outcome of Staphylococcus aureus-triggered sepsis and arthritis in IL-4-deficient mice depends on the genetic background of the host// Eur J Immunology/ - 1999. - Vol.29. - P.2400-2405.
38. Eckhardt C, Fickweiler K., Schaumann R. et al. Therapeutic efficacy of moxifloxacin in a murine model of severe systemic mixed infection with E.coli and B.fragilis II
Anaerobe. - 2003. - Vol.9. - P.157- 160.
39. Schaumann R., Blatz R., Beer J. et al. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli II Journal of Antimicrobial
Chemotherapy. - 2004. - Vol.53. - P.318-324.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, содержащая в качестве терапевтического вещества комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин), отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекционных растворов и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния коллоидный в весовом соотношении (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) : высокодис- персный наноструктурированный диоксид кремния коллоидный, равном (10-75) : 1.
2. Способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для парентерального применения, включающий смешение комплекса (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) с другими компонентами, отличающийся тем, что комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) в форме порошка смешивают с порошкообразным высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния коллоидным в весовом соотношении (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) : высокодисперсный наноструктуриро- ванный диоксид кремния коллоидный, равном (10-75) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
PCT/RU2011/000779 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения WO2012154076A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100735 2011-05-11
EA201100735A EA021846B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012154076A1 true WO2012154076A1 (ru) 2012-11-15

Family

ID=47139395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000779 WO2012154076A1 (ru) 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA021846B1 (ru)
WO (1) WO2012154076A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103230459A (zh) * 2013-04-19 2013-08-07 成进学 足底穴位贴膏
US10265330B2 (en) 2012-06-29 2019-04-23 Bayer Animal Health Gmbh Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis
WO2024062235A1 (en) * 2022-09-20 2024-03-28 Helperby Therapeutics Limited Antimicrobial combinations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313451B1 (en) * 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60169431A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Nippon Zenyaku Kogyo Kk β−ラクタム環を有する化合物を含有する安定な抗菌剤及びその製造法
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313451B1 (en) * 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVAN M. HETRICK.: "Antimicrobial and wound healing properties of nitric oxide-releasing xerogels and silica nanoparticles.", THE UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, 2008, CHAPEL HILL, pages 119 - 120 *
JIAN-FENG CHEN ET AL.: "Preparation and characterization of porous hollow silica nanoparticles for drug delivery application.", BIOMATERIALS, vol. 25, no. 4, 2004, pages 723 - 727 *
KYOICHI TOTSUKA ET AL.: "In Vitro Combined Effects of Fosfomycin and fl-Lactam Antibiotics Against Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae.", JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY, vol. 3, no. 1, 1997, pages 49 - 54 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10265330B2 (en) 2012-06-29 2019-04-23 Bayer Animal Health Gmbh Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis
CN103230459A (zh) * 2013-04-19 2013-08-07 成进学 足底穴位贴膏
WO2024062235A1 (en) * 2022-09-20 2024-03-28 Helperby Therapeutics Limited Antimicrobial combinations

Also Published As

Publication number Publication date
EA021846B1 (ru) 2015-09-30
EA201100735A1 (ru) 2012-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2596783B1 (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process
WO2012154076A1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения
CN102740858A (zh) 供不经肠投药的抗菌和消炎用药物组合物及其制造方法
WO2012154077A1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения
WO2012154078A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения
US20130164337A1 (en) Antimicrobial action pharmaceutical composition for parenteral administration and its production process
AU2011302724B2 (en) Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same
HK1248105A1 (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process (variations)
HK1248105B (zh) 用於製備抗菌製劑輸注液的藥物組合物和其製備方法(變化形式)
WO2012154075A1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения
NZ601748B (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11865117

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11865117

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1