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WO2012047063A2 - 당귀 추출물, 은행엽 추출물 단독； 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물을 포함하는 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물 - Google Patents

당귀 추출물, 은행엽 추출물 단독； 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물을 포함하는 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2012047063A2
WO2012047063A2 PCT/KR2011/007451 KR2011007451W WO2012047063A2 WO 2012047063 A2 WO2012047063 A2 WO 2012047063A2 KR 2011007451 W KR2011007451 W KR 2011007451W WO 2012047063 A2 WO2012047063 A2 WO 2012047063A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
extract
dementia
ginkgo biloba
angelica
donepezil
Prior art date
Application number
PCT/KR2011/007451
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English (en)
French (fr)
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WO2012047063A3 (ko
Inventor
김명화
구세광
예인해
이한창
김강전
Original Assignee
제일약품주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020110102105A external-priority patent/KR20120038372A/ko
Application filed by 제일약품주식회사 filed Critical 제일약품주식회사
Publication of WO2012047063A2 publication Critical patent/WO2012047063A2/ko
Publication of WO2012047063A3 publication Critical patent/WO2012047063A3/ko

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/232—Angelica
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • Angelica extract Ginkgo biloba extract alone; Or a pharmaceutical composition for treating dementia or treating dementia, including a mixture of Angelica extract and Ginkgo biloba extract
  • the present invention is a Angelica extract, Ginkgo biloba. Extracts alone; Or it relates to a pharmaceutical composition for the treatment of dementia or dementia to reduce the toxicity of dementia treatment, including a combination of Angelica extract and ginkgo biloba extract.
  • AD Alzheimer's disease
  • % Confidence interval 29--530,000 estimated at 700,000 in 2019, 1.09 million in 2030 and 2 million in 2050 (Suh GH, Journal of Korean Geriatric Psychiatry, 2002, 6: 28-35.).
  • AD Alzheimer's disease
  • SP senile plaque
  • ⁇ amyloid beta protein
  • NFTs neurofibrillary tangles
  • tacrin is known to have side effects such as hepatotoxicity, vertigo, ataxia, insomnia, gastrointestinal disorders, confusion, blood pressure disorders, anorexia, fever or nervousness.
  • LD 50 values in rodents ranged from 30-40 mg / kg, and 13-week repeated toxicity studies in rats and dogs resulted in a maximum NOEL of 1 mg / kg / day.
  • Toxicity has been confirmed (Pfizer Canada Inc., 2007), and clinical symptoms include psychiatric nervous system disorders such as muscle spasms, fatigue, insomnia and dizziness, and extracorporeal disorders or symptom such as resinous tremor and motor disorders.
  • Side effects such as nausea, vomiting and other disorders of the digestive system were noted (Dunn NR. Et al, J. Psychopharmaco I. 2000, 14: 406-82000).
  • Angelica gigas Nakai is a naturalized plant that is cultivated in Korea.
  • Korean donkey is a perennial herb. It is a perennial herb, native to Japan, 60-90 cm high, and flowers are white 8- Running at the end of branches in September, the fruit is long, flat oval, with narrow wings at the edge.
  • the root is called Angelica, and it is known to be effective for people who have no bleeding on the face, frequent dizziness, and no gloss on eyes and lips because of the effect of blood. Head weakness of the body, women's stone is excellent for menstruation, because it is often used for prenatal and postpartum diseases, and it is used to treat menstrual irregularities and abdominal pain. It is effective in the treatment of constipation due to weak gastrointestinal function-(Bae-Hwan Bae, Health Guidebook for Folk Medicine and Oriental Medicine, 2003, 102-103).
  • the known ingredients of guinea pigs include coumarine-based decursin, decursinol, nodakenetin, umbel liferon, and noda kenin ( nodakenin), beta-sitoste ( ⁇ sitosterol), angelan ⁇ I, angelan ⁇ , and so on. It has been found that isolated decusin and decusinol paralyze the rabbit harvesting intestine, have been reported to inhibit the frog extraction heart, inhibit the rabbit's breathing and lower blood pressure, and suppress the spontaneous action of mice ( Korean Journal of Pharmacognosy 1970, 1, 1: 25-32.
  • decusin is a protein phosphate It has a function of enhancing the activity of protein kinase C, and pectin polysaccharides Angelan-1, Angelan- ⁇ and the like have been disclosed as anticancer agents or immune enhancers- (Korean Patent Publication No. 1999-0031277) ).
  • Ginkgo biloba extracts have been used as drugs for thousands of years, and medicinal ginkgo biloba extracts are prepared from dried ginkgo biloba and are 24% Ginkgo-flavoneglycosides. ) And 6% terpenoids, especially the research on the neuroprotective effect of ginkgo biloba extract has been actively conducted, and many studies have been reported. Flavonoids and ginkgolides are free. Radical scavenging and antioxidant activity prevents free radicals and lipids and oxidation, and bilobalide has been shown to improve respiration in mitochondria (DeFeudis FV et al., Curr Drug Targets, 2000, 1: 25-58).
  • the present inventors have studied to find a substance that lowers the toxicity of the conventional dementia treatment and improves the dementia treatment effect, and the conventional dementia treatment in the Angelica extract, ginkgo biloba extract alone or a mixture of Angelica extract and ginkgo biloba extract When combined with the drug, pharmacokinetic parameters such as blood drug concentration and drug absorption rate are increased by reducing toxicity and increasing clinical trials (1 ⁇ 2) by reducing toxicity compared with conventional dementia treatment alone. It was confirmed that the excellent effect of treating and improving dementia by increasing the present invention was completed.
  • An object of the present invention is the Angelica extract or Ginkgo biloba extract alone; Or it is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of dementia to attenuate the toxicity of dementia treatments, including a combination of Angelica extract and ginkgo biloba extract.
  • Angelica extract or Ginkgo biloba extract alone; Or it is to provide a pharmaceutical composition for treating dementia containing a mixture of Angelica extract and silver leaf extract as an active ingredient and a dementia treatment agent.
  • the present invention is a Angelica extract or Ginkgo biloba extract alone; Or it provides a pharmaceutical composition for the treatment of dementia, including a combination of Angelica extract and Ginkgo biloba extract, which weakens the toxicity of the dementia treatment agent.
  • the present invention is a Angelica extract or Ginkgo biloba extract; Or it provides a pharmaceutical composition for the treatment of dementia comprising a mixture of Angelica extract and silver leaf extract as an active ingredient and a dementia treatment agent.
  • FIG. 2 is a graph showing the half lethal dose LD 50 of Experimental Example 2 according to the present invention.
  • FIG 3 is a graph showing the half lethal dose LD 50 of Experimental Example 3 according to the present invention.
  • Figure 4 is a graph comparing the maximum drug concentration in the blood according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention is the Angelica extract or Ginkgo biloba extract alone; Or it provides a pharmaceutical composition for the treatment of dementia to attenuate the toxicity of the dementia treatment agent, including a combination of Angelica extract and ginkgo leaf extract.
  • the Angelica extract or Ginkgo biloba extract may be used alone, or the Angelica extract and Ginkgo biloba extract may be used in combination.
  • composition ratio of the mixture of the Angelica extract and Ginkgo biloba extract is 1: 0.1 by weight ratio It is preferable that it is ten.
  • the composition ratio of the mixture of Angelica extract and Ginkgo biloba extract is 1: 2-6 by weight, and most preferably the composition ratio of the mixture of Angelica extract and Ginkgo biloba extract is 1: 4 by weight.
  • the donkey and ginkgo biloba can be used without limitation, such as grown, harvested or commercially available.
  • the donkey can use the whole plant, and can use the leaves, stems or roots, respectively, it is more preferable to use a double root.
  • the Angelica can be used at any stage of the growth stage, and ginkgo biloba uses 3 ⁇ 4 of ginkgo biloba.
  • the extraction solvent for extracting Angelica and Gingko biloba is preferably water, alcohol or a mixture thereof, preferably water, d-C 4 lower alcohol, or a mixture thereof, which is extracted with methanol or ethanol. More preferably, but is not limited thereto.
  • the amount of the extraction solvent is preferably 2 to 30 times the dry weight of Angelica and Ginkgo biloba, more preferably 20 times, but is not limited thereto.
  • the method of extracting the Angelica extract and Ginkgo biloba extract is a method using an extraction device such as hot water extraction, dipping extraction, supercritical extraction, subcritical extraction, high temperature extraction, high pressure extraction, reflux cooling extraction and ultrasonic extraction or XAD and HP Conventional extraction methods in the art can be used, such as using an adsorptive resin containing -20, and is preferably heated, reflux extraction or phase extraction from, but is not limited thereto.
  • Extraction times of the sugar ear extract and ginkgo biloba extract is preferably 1 to 5 times, more preferably three times repeated extraction is not limited thereto. It can be extracted once to five times by the ultrasonic extraction method.
  • the temperature during extraction is preferably 10 ° C ⁇ 100 ° C and more preferably room temperature, but is not limited thereto.
  • the extraction time is preferably 1 hour-24 hours, more preferably 3 hours-7 days, but is not limited thereto.
  • the vacuum concentration is preferably a vacuum rotary evaporator, but is not limited thereto.
  • the drying is preferably reduced pressure drying, vacuum drying, boiling drying, spray drying, room temperature drying or lyophilization, but is not limited thereto.
  • the composite composition according to the present invention is concentrated under reduced pressure at a temperature of 6 70 ° C. It can be prepared in powder form by making soft lead extract, lyophilizing or drying using spray dryer or oil bed granulator.
  • the composition of the donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract according to the present invention is the maximum blood drug according to the dosage in the group to which the combination composition is administered than when using the donepezil alone It is very useful as a pharmaceutical composition for the treatment of dementia by showing the effect of increasing the time to reach the concentration, increasing the maximum blood drug concentration, increasing the drug residence time in the blood, and significantly increasing the absorption rate and absorption rate of the drug. It was confirmed that it can be used (see Experimental Example 6).
  • the present invention is the Angelica extract or Ginkgo biloba extract alone; Or it provides a pharmaceutical composition for the treatment of dementia containing a mixture of Angelica extract and ginkgo biloba extract and the dementia treatment as an active ingredient.
  • the dementia treatment agent may be prepared and used, but may be commercially available in the art, but is not limited thereto.
  • the composite composition may be used alone or in combination with an extract for treating dementia, and the mixture of the Angelica extract and Ginkgo biloba extract may be used in combination with the treatment for dementia. have.
  • the extract of Angelica extract or Ginkgo biloba may be prepared and used by the method described above for the Angelica extract and Ginkgo biloba extract, and commercially available ones may be used, but are not limited thereto.
  • the ginkgo biloba extract may be used in combination with the Angelica extract, and in this case, the mixing ratio of the ginkgo biloba extract is preferably 1: 0.1-10 by weight ratio. More preferably, the composition ratio of the mixture of Angelica extract and Ginkgo biloba extract is 1: 2-6 in an increase ratio, and most preferably, the composition ratio of the mixture of Angelica extract and Ginkgo biloba extract is 1: 4 in weight ratio.
  • the dementia treatment agent is preferably donepezil, galantamine, memantine, rivastigmine and tacrine, and more preferably may be donepezil, but is not limited thereto.
  • the composition according to the present invention is a conventional extract for treatment of dementia, Angelica extract, Ginkgo biloba extract alone or; By adding a combination of Angelica extract and Ginkgo biloba extract, the toxicity is reduced compared to the case of using the existing dementia treatment alone, resulting in an increase in the anti-numerical dose ⁇ 3 ⁇ 4 0 ) and pharmacokinetic parameters such as blood drug concentration and blood drug residence time.
  • it can be useful as a treatment for dementia because it shows an excellent dementia treatment effect such as improvement of clinical symptoms such as tremor (muscle cramps), depression, ataxia and stool.
  • Angelica extract Ginkgo biloba extract alone of the present invention
  • the composition comprising the Angelica extract and the silver leaf extract preferably comprises from 0.1 to 80% by weight based on the total weight of the composition, but is not limited thereto.
  • compositions of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of a medicament.
  • compositions according to the present invention powders, granules tablets, caps according to a conventional method, respectively
  • compositions of the present invention may be used in the form of oral dosage forms such as suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions.
  • the carriers, excipients and diluents which may be included in the compositions of the present invention include lactose.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations may include at least one excipient in the composition of the present invention, for example, starch, calcium carbonate.
  • Oral liquid preparations include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups.
  • excipients for example, wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents may be used such as propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • a suppository base witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol gelatin, etc. may be used.
  • composition of the present invention may be administered orally or parenterally, for example, orally, sublingually, nasal, rectally or subcutaneously.
  • composition of the present invention depends on the age, condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the composition of the present invention is normal (standard weight
  • 60 kg may be administered in divided doses 1 to 3 times a day within the range of 10-1500 mg, but is not necessarily limited thereto and the dosage does not in any way limit the scope of the present invention.
  • the Angelica used in this experiment was Angelica Gigas Radix, which was collected from Pyeongchang, Gangwon-do, and 100% of Angelica was added 50% ethane to 2.7 and water bath (East-West Science DS-SWB).
  • the filtrate was filtered under reduced pressure using a filter paper to obtain a concentrate using a vacuum rotary evaporator (BUCHI Rotavapor R-144, swizerland), which was then lyophilized. Dried to obtain a powder.
  • Angelica obtained 32 g of lyophilized extract in a yield of 32 ⁇ 3 ⁇ 4.
  • the freeze-dried extract powder was dissolved in distilled water at a concentration of 10 mg / m ⁇ , and stored in a -20 ° C copper chamber blocked from light and denaturation.
  • Ginkgo biloba extract (Ginkgo biloba extract) was used as a product sold by the Indena (Indena), and the extract and the ginkgo biloba extract prepared in Example 1 is common in weight ratio as shown in Table 1 below Combined, the mixture was prepared using the Angelica extract and Ginkgo biloba extract for toxicity testing.
  • the Donepezil and Angelica extract complex composition was dissolved in distilled water 50 to prepare a complex composition solution of Donepezil and Angelica extract, and donepezil alone was dissolved in distilled water 50, donepezil solution.
  • distilled water 50 To prepare a complex composition solution of Donepezil and Angelica extract, and donepezil alone was dissolved in distilled water 50, donepezil solution.
  • Donepezil (HC1 ⁇ 3 ⁇ 40) was used as a product sold by Cheil Pharm.
  • the powder of Angelica Extract, Donepezil and Ginkgo biloba (Indana) extract of Example 1 were light brown, white and Off-white, isolated from light and denaturation 4, -10 ° C And stored at ⁇ 10 ° C. before use.
  • the mouse is donepezil alone administration group, the composite composition prepared in Example 2 ⁇ was mixed with donepezil as shown in Table 3 below, dissolved in distilled water 20, respectively, divided into groups of 50, 100, 200 and 400 mg / kg, and the experiment was carried out.
  • Each group was administered by kg, and the group administered only saline was labeled S1, the group using 60 mg / kg of donepezil was labeled S2, the group using 40 mg / kg of donepezil was labeled S3, The group using 20 mg / kg of petroleum was designated as S4.
  • mice died (100%) within 1 day after administration.
  • mice died in all the groups that received the combination composition of Donepezil 60 mg / kg, Angelica extract and Ginkgo biloba extract, but increased dose of Donepezil 40 mg / kg, Angelica extract and Ginkgo biloba extract
  • the weight of Donepezil 40 mg / kg, Angelica extract and Ginkgo biloba extract were 50, 100 and 200 mg / kg, respectively.
  • three rats 60%) died.
  • mice In the group receiving 20 mg / kg of donepezil alone, two (40%) mice were killed. One (20%) or two (40 mice died) in the composite composition of 20 mg / kg of Donepezil, Angelica extract, and Ginkgo biloba extracts weighing 50, 100 and 200 mg / kg, respectively. There was no death in the case of the composite composition of Donepezil 20 mg / kg, Angelica extract and Ginkgo biloba extract, each weighing 400 mg / kg.
  • the result of calculating the half lethal dose (LD 50 ) was 21.17 mg / kg of the donepezil monotherapy group, whereas the composition ratio of the donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract was 1
  • the 50-, 100-, 200-, and 400-mg / kg-administered group had a half lethal dose (LD 50 ) of 29.99, 30.00, 29.99, and 38.71 mg / kg, respectively.
  • the composite composition of the leaf extract 400 mg / kg administration group was confirmed to be the least toxic (see Fig.).
  • the composite composition of donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract of the present invention is very effective in reducing toxicity than the group administered with donepezil alone, so as to aid the treatment of dementia and to treat dementia. It can be usefully used.
  • ARICEPTRDT donepez i 1 hydrochloride Rapidly Disintegrating Tablets 5 and 10 mg Cholinesterase Inhibitor.
  • the highest dose was selected as 60 mg g / kg of nepezil, based on the previous dose of 45.2 mg / kg of the hepatic dose (LD 50 ) of the male mouse and 40 and 20 mg. Experiments were performed with / kg set to medium and low dose groups. The results are shown in Table 7 and FIG. 2.
  • the composite composition of the donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract of the present invention has a very excellent effect of significantly reducing the toxicity of donepezil (1 50 is significantly increased), so as a pharmaceutical composition for preventing and treating dementia. It can be usefully used.
  • Angelica extract Ginkgo biloba extract (1: 4) on the lethal dose of donepezil
  • mice died on the day of administration, and donepezil 60mg / kg + all Angelica extract: Ginkgo biloba extract (1: 4) group composition, donepezil 40mg / kg + sugar ear extract: Ginkgo biloba extract (1: 4) All experimental animals (5/5; 100%) also died within 24 hours after administration of the 50 and 100 mg / kg combination compositions.
  • donepezil 40 mg / kg + Angelica extract Ginkgo biloba extract (1: 4)
  • donepezil 40 mg / kg + Angelica extract Ginkgo biloba extract (1: 4)
  • donepezil 40 mg / kg + Angelica extract Ginkgo biloba extract (1: 4)
  • the composite composition of the donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract of the present invention has a very excellent effect of significantly reducing the toxicity of donepezil (1 50 is significantly increased) as a pharmaceutical composition for preventing and treating dementia. It can be usefully used.
  • mice After performing Experimental Example 2, the surviving mice were examined for the clinical symptoms associated with all donepezil administration, such as tremor (muscle cramps), depression / exercise and stool, and are shown in Table 7 below.
  • the clinical symptoms are weak depending on the extent of the symptoms; 1+ , medium; 2+ and severe; 3+, and b ND when it is impossible to measure due to death.
  • the donepezil 20 mg / kg alone group showed a weaker level of progression (2+) than (3+), and donepezil (40 mg / kg).
  • Donepezil (20 mg / kg), Angelica (400 mg / kg), and Ginkgo biloba (400 mg / kg) combination composition the severity of symptoms decreased from 3+ to 2+ and 3+ to 1+, respectively. It was.
  • a combination of donepezil (40 mg / kg) or donepezil (20 mg / kg), donkey and ginkgo biloba (50, 100, 200 and 400 mg / kg, respectively) was used in the numbers indicating depression and ataxia. Depression and ataxia were shown in the group treated with the composition, but in the case of 50 mg / kg, the symptom level was 2+ for the day, whereas in the case of 100 mg / kg, the symptom was observed for 3 days. In the case of 200 mg / kg and 400 mg / kg, the degree of symptom was 1+ for 2 days.
  • the composite composition of the donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract of the present invention is not only the onset of symptoms but also the extent of symptoms in tremor (muscular cramps) and depression / ataxia than the donepezil alone group. Since it is excellent in the effect that can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of dementia.
  • the absorption to infinity concentration-time curve area was 602.01 ng / ⁇ , which increased the absorption rate of the drug by 37% compared to the donepezil alone group, and the half-life was 10.7 hours, about 25% compared to the donepezil alone group. Increased the rate of absorption of the drug.
  • the mean residence time of the drug was 16 and 2 hours, 2.6 hours, compared to the donepezil alone group. It was confirmed that the liver (20%) was long.
  • the composite composition of the donepezil, Angelica extract and ginkgo biloba extract of the present invention increases the blood drug concentration, increases the absorption rate of the drug, and also increases the drug residence time than the group administered with donepezil alone. Since it is very excellent it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of dementia.
  • the above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • Magnesium stearate 2 mg A capsule is prepared by mixing the above ingredients according to a conventional capsul-preparation method and filling it into 3 ⁇ 4 capsule of gelatin. : 168>

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Abstract

본 발명은 당귀 추출물, 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물을 포함하는 치매 치료보조용 및 치매치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 당귀 추출물, 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물은 독성을 감소시키고, 반수치사량(LD50)을 증가시켜 치매치 료제의 독성을 감소시키고, 치매치료제의 보조제로서 약물동력학적 수치들을 증가 시키므로 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의명칭】
당귀 추출물， 은행엽 추출물 단독 ; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물
【기술분야】
<1> 본 발명은 당귀 추출물， 은행엽 .추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는， 치매치료제의 독성을 감소시키는 치매 치료보조용 또 는 치매치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
<2>
【배경기술】
<3> 알츠하이머병 (Alzheimer 's disease, AD)은 치매의 원인으로 만성적 , 진행성 기질적 뇌질환으로 기억력， 판단력, 언어능력， 이해능력, 실행능력， 지남력， 학습 능력 등 뇌기능의 심각한 장애를 초래할 뿐만 아니리-， 성격 및 감정의 변회 -니- 생활 활력도 저하 등의 증상을 동반하기에 타 노인성 질환보다 높은 사회적 비용을 야기 시키는 질환으로, 국내 치매노인의 수는 2008년 약 41만명 (95% 신뢰구간 29— 53만) 으로 추정되고， 2019년 70만명 2030년 109만명， 2050년 200만명으로 추계되고 있 다 (Suh GH, Journal of Korean Geriatric Psychiatry, 2002, 6:28-35.).
<4> AD의 주요한 신경 병리 소견은 해마와 피질에 불용성의 두 가지 단백물질이 웅집하여 침착되는 것으로서 신경세포 밖에는 아밀로이드베타단백 (amyloid beta protein, Αβ )으로 구성된 노인관 (senile plaque, SP)이 축적되고, 신경세포 안으 로는 과인산화된 타우단백 (hyperphosphorylatecl tau protein)으로 이루어진 신경 섬유농축제 (neurofibrillary tangle, NFT)가 축적된다 (Vetrive] KS, et al . , Neurology, 2006, 66:S69_73, Lee VM, et al. , Neuron, 2006 , 52:33-38).
<5>
<6> 그동안의 수많은 연구에도 불구하고 AD의 원인과 발병기전은 아직도 완전히 밝혀지지 않고 있으며 최근까지 AD의 약물치료는 콜린성 가설 (cholinergic hypothesis)에 근거한 치료제가 근간이 되고 있고 (Roberson MR, et al. , Brain Res Rev, 1997， 25 :50-69, Roberson MR, et al . , Neuroscience, 1997， 80:413—418), 치 매 질환이 콜린성 신경계의 기능저하 및 인지기능의 손상과 밀접한 관계가 있다는 것이 밝혀지면서 뇌에서 아세틸콜린의 분해효소인 아세틸콜린에스테라제 (AchE)의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 농도를 유지하여 인지기능을 증진시킬 수 있는 치료 제인 타크린 (tacrin, 제품명; 코그넥스갑셀)과 도네페질 (donepezi 1 , 제품명; 아리 솁트정)이 개발되었다.
<7> 그러나， 타크린 (tacrin)은 간독성, 현훈， 운동실조, 블면， 위장관장애， 착 란， 혈압이상， 식욕부진， 열감 또는 신경과민 등의 부작용이 나타난다고 알려져 있 고， 도네페질 (donepezil)은 전임상연구 결과, 설치류에서 LD50값이 30-40 mg/kg으로 나타났고， 래트와 개에서 13주 반복 독성실험을 한 결과, 최대 무작용량 (NOEL)은 1 mg/kg/일로 나타나 심각한 독성이 있음이 확인되었으며 (Pfizer Canada Inc., 2007), 임상 증상으로는 근육 경련， 피로감， 불면증， 어지러움 등의 정신신경계의 장애와 수지진전， 운동장애 등의 추체외로 계의 장애 또는 설시-， 구역 , 구토 등의 소화기계의 장애등의 부작용들이 나타났다 (Dunn NR. et al , J. Psychopharmaco I . 2000, 14:406-82000).
<8> 따라서， 종래 치매치료제보다 독성은 낮으면서 치매치료효과가 높은 새로운 치매치료제의 개발이 필요하다.
<9>
<ιο> 한편， 당귀 (Angelica gigas Nakai)는 국내에서 재배되는 귀화 식물로서 한국 산 당귀를 참당귀라고 하며, 일본이 원산지인 여러해살이풀로 높이 60 - 90 cm이 고, 꽃은 흰색으로 8-9월에 가지 끝에 달리며, 열매는 편평한 긴 타원형이고 가장 자리에 좁은 날개가 있다. 뿌리를 당귀라고 하는데, 보혈의 효능이 있으므로 얼굴 에 핏기가 없고 현기증이 자주 나며 눈과 입술에 윤기가 없는 사람에게 효능이 있 다고 알려져 있다. 몸이 허약하여 오는 두통， 여성돌의 월경 조¾ 효능이 뛰어나므 로 산전이나 산후의 여러 질병에 자주 사용되며， 월경불순， 복통을 치료한디_. 위장 의 기능이 약해서 오는 변비 치료에 효과가 있디- (배기환 저, 민간요법과 한방요법 에 따른 건강지침서 원색도감, 2003， 102-103).
<ιι> 지금까지 알려져 있는 당귀의 성분으로는 쿠마린 (coumarine)계 물질인 데커 신 (decursin), 데커시놀 (decursinol)， 노다케네틴 (nodakenetin) , 움벨리페론 (umbel liferon), 노다 케닌 (nodakenin)， 베타 -시토스테를 ( β sitosterol )， 안젤란一 I， 안젤란 Π 등이 있다. 단리 된 데커신과 데커시놀은 토끼 적출 장관을 마비시 키는 것으로 밝혀졌고， 개구리 적출심장에 대하여는 억제작용 그리고 토끼의 호흡 억제와 혈압강하 작용이 보고되었으며 생쥐의 자발작용을 억제한다는 보고도 있다 ( 생약학회지 1970， 1, 1:25-32). 또한， 항혈전작용， 조혈직 -용， 심장수축억제작용， 혈관이완작용， 혈중지질농도 강하를 통한 죽상동맥경화 억제작용， 면역조절작용, 항암작용 및 항염증작용 둥이 보고되고 '있다 (Chung B. S. , et al, HyangyakDaesacheon： Youngrimsa, 1998, 406-408) . 최근에는 데커신이 단백질 인산 화효소 C(protein kinase C)의 활성을 증진시키는 작용이 있으며, 펙틴질 다당류인 안젤란 - 1， 안젤란 -Π 등이 항암제 또는 면역 증강제로서 효과를 개시하였디- (대한 민국 특허공개 제 1999-0031277호).
<12>
<13> 은행엽 추출물은 수천 년 동안 약물로 사용되어 왔고， 약용으로 사용되는 징 코빌로바 (ginkgo biloba) 추출물은 건조된 은행엽에서 제조되며 24 % 징코—플라본 글라이코사이드 (Ginkgo- flavoneg lycos ides) 및 6 % 터페노이드 (terpenoid)로 구성 되어 있는 것으로서， 특히， 은행엽 추출물의 신경세포 보호 작용에 대한 연구가 활 발히 진행되어 많은 연구결과가 보고되고 있는데， 플라보노이드와 징코라이드 (ginkgolide)는 자유라디칼 소거작용 및 항산화작용이 있어 활성산소종 및 지질과 산화를 방지하고 빌로바라이드 (bilobalide)는 미토콘드리아에서의 호흡를을 개선하 는 효과가 있음을 보고하였다 (DeFeudis F.V. et al. , Curr Drug Targets, 2000, 1:25-58).
<14>
<15> 이에, 본 발명자들은 종래 치매치료제의 독성을 낮추고 치매 치료효과는 향 상키는 물질을 찾고자 연구한 결과， 종래 치매치료제에 당귀 추출물， 은행엽 추출 물 단독 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물을 병합투여한 경우 종래 치 매치료제를 단독으로 사용한 경우보다 독성을 감소시켜 반수치사량 ( ½)을 증가시 키고， 임상증상을 촉진시키며, 또한， 혈중 약물농도， 약물 흡수속도 등의 약물동력 학적 파라미터를 증가시켜 치매를 치료 및 개선하는 탁월한 효과를 나타냄을 확인 하고 본 발명올 완성하였다.
<16>
【발명의 내용】
【기술적 과제】
<17> 본 발명의 목적은 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는 치매치료제의 독성을 약화시키는 치매 치 료보조용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
<18> 다른 목적은 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은 행엽 추출물의 흔합물과 치매치료제를 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
<19>
【기술적 해결방법】 <20> 상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는， 치매치료제의 독 성을 약화시키는 치매 치료보조용 약학적 조성물을 제공한다.
<21> 또한, 본 발명은 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물; 또는 당귀 추출물 및 은 행엽 추출물의 흔합물과 치매치료제를 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<22>
【유리한 효과】
<23> 본 발명의 당귀 추출물， 은행엽 추출물 단독 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추 출물의 흔합물은 종래 치매치료제의 독성을 감소시켜 반수치사량 (LD50)을 증가시키 고, 상기 치매치료제의 약물동력학적 파라미터를 증가시키고， 임상 증상의 개선을 촉진시키므로 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<24>
【도면의 간단한 설명】
<25> 도 1은 본 발명에 따른 실험예 1의 반수치사량 (LD50)을 나타낸 그래프이다.
<26> 도 2는 본 발명에 따른 실험예 2의 반수치사량 (LD50)을 나타낸 그래프이다.
<27> 도 3은 본 발명에 따른 실험예 3의 반수치사량 (LD50)을 나타낸 그래프이다.
<28> 도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 혈중 최대 약물농도를 비교한 그래프이 다.
<29>
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
<30> 이하， 본 발명을 상세히 설명한다.
<31>
<32> 본 발명은 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행 엽 추출물의 흔합물을 포함하는， 치매치료제의 독성을 약화시키는 치매 치료보조용 약학적 조성물을 제공한다.
<33> 본 발명에 따른 치매 치료보조용 약학적 조성물에 있어서, 상기 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물을 단독으로 사용할 수 있고, 당귀 추출물과 은행엽 추출물을 흔합하여 사용할 수도 있다.
<34> 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물의 조성비는 중량비로 1:0.1 一 10인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물의 조성비는 중량비로 1:2-6이고， 가장 바람직하게는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물의 조성비는 중량비로 1:4이다. 본 발명에 따른 조성물에 있어서， 상기 당귀 및 은행엽은 재배한 것， 채취한 것 또는 시판되는 것 등이 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 당귀는 식물 전체를 이 용할 수 있고， 잎， 줄기 또는 뿌리를 각각 이용할 수 있으며， 이중 뿌리를 이용하 는 것이 더욱 바람직하다. 상기 당귀는 생육단계 중 모든 시기가 사용 가능하고， 은행엽은 은행나무의 ¾을 사용한다.
상기 당귀 및 은행엽 추출시 추출 용매는 물， 알코을 또는 이들의 흔합물， 바람직하게는 물， d - C4의 저급 알코을 또는 이들의 흔합물을 사용하는 것이 바람 직하며， 메탄올 또는 에탄올로 추출하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되는 것 은 아니다.
상기 추출 용매의 양은 당귀 및 은행엽 건조 중량의 2 - 30배로 함이 바람직 하고， 20배로 하는 것이 더 바람직하나， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물을 추출하는 방법은 열수 추출， 침지 추 출, 초임계 추출， 아임계 추출, 고온 추출， 고압 추출， 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 XAD 및 HP-20을 포함한 흡착 수지를 이용 하는 방법 등 당 업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있으며, 가온하며 환류 추 출 또는 상은에서 추출하는 것이 바람직하나， 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 당 귀 추출물 및 은행엽 추출물의 추출 회수는 1 - 5회인 것이 바람직하며， 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 초음파 추출 방법으로 1회 - 5회 추출될 수 있다. 추출 시 온도는 10 °C ᅳ 100 °C인 것이 바람직하며 상 온인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출 시간은 1시간 - 24시 간인 것이 바람직하고, 3시간 - 7일인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는 다.
추출 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
이때 상기 감압 농축은 진공회전증발농축기를 이용하는 것이 바람직하나 이 에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조， 진공건조， 비등건조， 분무 건조， 상 온건조 또는 동결건조를 하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 .않는다.
구체적으로， 본 발명에 따른 복합조성물은 6으70 °C의 온도에서 감압 농축하 여 연조엑기스로 제조하거나， 동결건조 하거나 스프레이 드라이어 또는 유등층 조 립기를 이용하여 건조함으로써 분말형태로 제조할 수 있다.
<44>
<45> 본 발명에서는 치매치료제 및 당귀 또는 치매치료제, 당귀 및 은행엽 복합조 성물을 제공하기 위해 치매치료제인 도네페질올 포함하는 당귀 추출물의 복합조성 물 및 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 독성 효과 및 반수 치사량을 측정하였다. 상기 독성효과 및 반수치사량은 래트 또는 마우스에 경구투 여하여 사망한 수를 기초로 하였고， 임상증상의 감소 유무는 사망한 마우스를 제외 한 나머지 군에서 평가하였다.
<46> 측정 결과， 본 발명에 따른 당귀 추출물 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물 의 흔합물을 병용 투여시 도네페질을 단독으로 사용하였을 때보다 복합조성물이 투 여된 군에서 사망한 래트 수 및 마우스 수가 감소한 것으로 확인하였으며， 반수치 사량 (LD50)값이 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었디- (실험예 1， 실험예
2 및 도 1 참조). 특히, 당귀 추출물:은행엽 추출물의 조성비가 1:4인 경우， 도네 페질의 독성을 감소시키는 효과가 매우 우수하므로 치매 예방 및 치료용 약학적 조 성물로 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다 (실험예 3, 4 및 도 2， 3 참조).
<47> 또한, 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 경우, 진전 ( 근경련), 우울증， 운동실조 및 연변 등의 임상증상의 정도를 현저히 감소시키는 효 과를 나타냄을 확인하였다 (실험예 5 참조).
<48> 나아가， 약물동태학적 실험 결과， 본 발명에 따른 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조성물은 도네페질을 단독으로 사용하였을 때보다 흔합 조성물이 투여된 군에서 투여용량에 따른 최대 혈중 약물농도 도달시간이 빨라지고, 최대 혈 중 약물농도가 높아졌으며， 혈중 약물 체류시간이 증가하고， 약물의 흡수율 및 흡 수속도를 현저하게 증가시키는 효과를 나타내어 치매 치료보조용 약학적 조성물로 서 매우 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다 (실험예 6 참조). -
<49>
<50> 또한， 본 발명은 당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물과 치매치료제를 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 약 학적 조성물을 제공한다.
<51>
<52> 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 치매치료제는 제조하여 사용할 수 있 고， 당업계에서 시판되는 것을 사용할 수 있으나 이에 한정하지는 않는다. <53> 본 발명에 따른 조성물에 있어서， 상기 복합조성물은 당귀 추출물 또는 은행 엽 추출물을 단독으로 치매치료제와 흔합하여 사용할 수 있고， 당귀 추출물과 은행 엽 추출물의 흔합물을 치매치료제와 흔합하여 사용할 수 있다.
<54> 상기 당귀 추출물 또는 은행엽의 추출물은 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출 물에 대하여 상술한 방법에 의해 제조하여 사용할 수 있고， 시판되는 것을 사용할 수 있으나 이에 한정하지는 않는다.
<55> 또한， 상기 은행엽 추출물은 당귀 추출물과 흔합하여 사용할 수 있고， 이때， 상기 은행엽 추출물의 흔합비는 중량비로 1:0.1— 10로 흔합되는 것이 바람직하다. <56> 더욱 바람직하게는 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물의 조성비는 증량비로 1:2— 6이고， 가장 바람직하게는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물의 조성비는 중량비로 1:4이다.
<57>
<58> 나아가, 상기 치매치료제는 도네페질， 갈란타민， 메만틴 , 리바스티그민 및 타크린 등이 바람직하고， 더욱 바람직하게는 도네페질을 사용할 수 있으나 이에 한 정하지는 않는다 .
<59>
<60> 본 발명에 따른 조성물은 종래 치매치료제에 당귀 추출물, 은행엽 추출물 단 독 또는; 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 첨가함으로써 종래 치매치료제 를 단독으로 사용한 경우보다 독성이 감소 되어 반수치사량 α¾0)이 증가하고, 혈중 약물농도， 혈중 약물 체류시간 등의 약물 동력학적 파라미터가 증가하며, 진전 (근 경련)， 우을증， 운동실조 및 연변 등의 임상증상의 개선 효과가 향상되는 등의 우 수한 치매치료 효과를 나타내므로 치매치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<61>
<62> 상기 본 발명의 당귀 추출물， 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은 행엽 추출물을 포함하는 조성물은， 조성물 총 중량에 대하여 상기 조성물을 0.1 ― 80 중량 %로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
<63> . 본 발명의 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체， 부형 제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
<64> 본 발명에 따른 조성물은， 각각 통상의 방법에 따라 산제， 과립제 정제， 캡
슬제ᅳ 현탁액， 에멀젼, 시럽， 에어로졸 등의 경구형 제형， 외용제， 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다ᅳ 본 발명의 조성물에 포함될 수 있 는 담체， 부형제 및 희석제로는 락토즈， 텍스트로즈， 수크로스， 솔비를， 만니를， 자일리를， 에리스리를, 말티를, 전분， 아카시아 고무， 알지네이트， 젤라틴, 칼슘 포스페이트， 칼슘 실리케이트, 셀를로즈， 메틸 셀롤로즈， 미정질 셀를로스, 폴리비 닐 피롤리돈, 물， 메틸히드록시밴조에이트， 프로필히드록시벤조에이트， 탈크， 마그 네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
<65> 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제， 증량제， 결합제， 습윤제, 붕해 제， 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제， 환제， 산제， 과립제, 캡슐제 등이 포함되며， 이러한 고형제제 는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면， 전분, 탄산칼슘
(calcium carbonate) , 슈크로스 (sucrose) 또는 락토오스 ( lactose) , 절라틴 등을 섞 어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트， 탈크 같은 윤활 제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제， 내용액제， 유제， 시럽제 등 이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 습윤제, 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있디-ᅳ 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액， 비수성용제, 현탁제， 유제， 동결건조 제제， 좌제가 포함된다. 비수성용제， 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴 리에틸렌 글리콜， 을리브 오일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가 능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로 골， 트원 (tween) 61, 카카오지， 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다ᅳ
<66>
<67> 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며， 예를 들면， 구 강， 설하, 비강， 직장 또는 피하내로 투여될 수 있다.
<68> 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 나이， 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물형태， 투여경로 및 기간에 따라 다르나, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 정상인 (표준 체중
60 kg)을 기준으로 10 ― 1500 mg 투여범위 내에서 1일 1 - 3회 나누어 투여될 수 있으나， 반드시 이제 제한되는 것은 아니며 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발 명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<69>
【발명의 실시를 위한 형태】
<70> 이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한디-.
<71> 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다. <72>
<73> <실시예 1> 당귀 추출물 제조
<74> 본 실험에서 사용된 당귀 (當歸)는 참당귀 (Angelica Gigas Radix)로 강원도 평창에서 채취한 것이며， 당귀 100 g에 50% 에탄을 2.7 를 넣고， 항온조 (water bath, 동서과학 DS-SWB— 4)를 이용하여 60 °C에서 3시간 동안 추출한 후, 여과지를 이용하여 감압 여과한 여과액을 진공회전증발농축기 (BUCHI Rotavapor R-144, swizerland)롤 이용하여 농축액을 얻고, 다시 이를 동결건조기로 건조하여 분말을 얻었다. 그 결과， 당귀는 32 <¾의 수율로 동결건조 추출물 32 g올 얻었다. 상기 동 결 건조한 추출물 분말은 증류수에서 10 mg/m^ 농도로 용해되었으며, 빛과 변성으 로부터 차단된 -20 °C 넁동실에 보관하였다.
<75>
<76> <실시예 2> 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물의 제조
<77> 은행엽 추출물 (Ginkgo biloba extract)은 인데나 ( Indena)사에서 판매되는 제 품을 사용하였으며， 실시예 1에서 제조된 당귀 추출물 및 은행엽 추출물을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 중량비로 흔합하여 독성실험을 위한 당귀 추출물 및 은행엽 추출물을 이용하여 흔합물을 제조하였다.
<78> 【표 1】
Figure imgf000011_0001
<79>
<80> <실시예 3> 도네페질 및 당귀 추출물의 복합조성물 제조
<8i> 도네페질 (제일약품사) 50， 75 또는 100 nig 및 상기 실시예 1의 당귀 추출물
250 mg을 흔합하여 제조한 후， 상기 도네페질 및 당귀 추출물 복합조성물을 증류수 50 에 용해하여 도네페질 및 당귀 추출물의 복합조성물 용액을 제조하였고， 도네 페질은 단독으로 증류수 50 ,에 용해하여 도네페질 용액을 제조하였다.
<82>
<83> <실시예 4> 도네페질， 당귀 추출물 ^ 은행엽 추출물 복합조성물의 제조
<84> 도네페질 (donepezilᅳ HC1 ■ ¾0)은 제일약품에서 판매되는 제품을 사용하였 고， 상기 실시예 1의 당귀 추출물 분말， 도네페질 및 은행엽 (인데나사) 추출물은 각각 약한 갈색， 백색 및 황백색으로 각각 빛과 변성으로부터 차단된 4 , -10 °C 및 -10 °c에 보관된 후 사용하였다.
<85> 도네페질 10 nig, 상기 실시예 1에서 제조한 당귀 추출물 100 mg 및 은행엽 추출물 100 mg을 흔합하여 제제시 첨가제로 사용되는 고분자 화합물인 폴리에틸렌 글라이콜 400(PEG400) 및 증류수의 비가 3:7인 용매제 20 ml 에 용해하여 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물을 20 mi 제조하였다.
<86>
<87> <실험예 1> 도네페질과 당귀 추출물의 복합조성물이 도네페질 독성에 미치는 효과
<88> 본 발명의 도네페질， 당귀 추출물의 복합조성물이 도네페질의 치사 용량 및 독성 임상증상에 미치는 효과를 평가하기 위하여， 체중이 30 ᅳ 32 g의 7주 된 SD 래트를 총 70 마리의 암컷 및 수컷 각각 35마리씩 선정하였고， 상기 래트를 각 실 험군 당 10마리를 1군으로 하여, 실험기간 동안 사료와 물은 낮 동안에 자유롭게 섭취하도록 하였으며 , 동물 사육실의 온도는 20 ― 25 °C이고, 습도는 40 - 45 °C로 유지시키고， 12시간 마다 낮과 밤이 반복되도록 사육실 내 명암주기 (light-dark cycle)를 조절하여 적웅시킨 후 사용하였다.
<89> 상기 실시예 3에서 제조된 도네페질 및 당귀 추출물의 복합조성물 및 도네페 질을 각각 20， 30 및 40 mg/kg씩 녹인 용액을 20 /kg씩 상기 래트에 투여하고， 대조군은 증류수만 주사한 후， 7일 동안 관찰하여 사망계를 측정하여 독성 정도를 측정하고， 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
<90> 【표 2】
Figure imgf000013_0001
<91> 표 2에 나타낸 바와 같이, 도네페질을 단독으로 투여한 군 중에서 투여용량 이 30 mg/kg인 경우에는 1일째에 1마리의 래트가 사망하였으며， 투여용량이 40 mg/kg일 경우에는 1일째에 3마리의 래트가 사망하였으나, 본 발명의 도네페질 및 당귀 추출물의 복합조성물의 경우, 투여용량이 40 mg/kg일 경우에 1일째 1마리의 래트가 사망하였으나， 투여용량이 20 mg/kg 및 30 mg/kg인 경우에는 7일 동안 사망 한 래트는 없었다.
<92> 상기 표 2의 결과， 본 발명의 도네페질， 당귀 추출물의 복합조성물은 도네페 질을 단독으로 투여한 군과 비교해 블 때 오히려 독성이 감소하는 효과가 나타남을 확인할 수 있다.
< 3>
<94> <실험예 2> 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 독성감 소 실험ᅳ 1
<95> 본 발명의 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조성비가 1:1인 복합 조성물이 도네페질의 치시— 용량 및 독성 임상증상에 미치는 효과를 평가하기 위하 여， 체중이 30 - 32 g의 6주 된 수컷 ICR 마우스 (SLC, JAPAN)를 총 100 마리의 선 정하여， 각 실험군 당 5마리를 1군으로 하고, 실험기간 동안 사료와 물은 낮 동안 에 자유롭게 섭취하도록 하였으며， 동물 사육실의 온도는 20 - 25 °C이고， 습도는 40 - 45 %로 유지시키고， 12시간 마다 낮과 밤이 반복되도록 사육실 내 명암주기 (light -dark cycle)를 조절하여 적웅시킨 후 사용하였다.
<96> 상기 마우스는 도네페질 단독투여군， 상기 실시예 2에석 제조된 복합조성물 ^ 을 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 도네페질과 흔합하여 각각 증류수 20 에 용해 시켜 50， 100， 200 및 400 mg/kg의 군으로 나누어 실험을 진행하였으며， 상기 실시 예 4에서 제조한 용액을 20 /kg씩 각각 투여하였고, 생리식염수만 투여한 군을 S1으로 표기하였고， 도네페질을 60 mg/kg 사용한 군을 S2로 표기하였으며， 도네페 질을 40 mg/kg 사용한 군을 S3로 표기하였고， 도네페질을 20 mg/kg 사용한 군을 S4 로 표기하였다.
<97> 【표 3】
Figure imgf000014_0001
<98>
<99> 【표 4】
Figure imgf000015_0001
표 4에 나타낸 바와 같이, 실험결과， 도네페질을 단독으로 투여한 군 중에서 도네페질 60 mg/kg 및 40 mg/kg을 투여한 군은 투여 후， 1일 이내에 모든 마우스가 사망 (100 %)하였으며， 도네페질 60 mg/kg, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조성비 가 1:1인 복합조성물을 투여한 모든 군에서 마우스가 사망하였으나, 도네페질 40 mg/kg, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 증량이 각각 50 mg/kg인 복합조성물의 경 우에는 4마리 (80 %)의 마우스가 사망하였고， 도네페질 40 mg/kg, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 중량이 각각 50， 100, 200 mg/kg인 복합조성물의 경우에는 3마리 (60 %)의 래트가 사망하였다.
도네페질을 20 mg/kg 단독으로 투여한 군에서는 2마리 (40 %)의 마우스가 사 망하였고， 도네페질 20 mg/kg, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 중량이 각각 50, 100, 200 mg/kg인 복합조성물의 경우에는 1마리 (20 %) 또는 2마리 (40 의 마우스 가 사망하였으나， 도네페질 20 mg/kg, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 중량이 각 각 400 mg/kg인 복합조성물의 경우에는 사망한사례가 없었다.
<102>
<103> 상기 표 4의 결과를 바탕으로 반수치사량 (LD50)을 계산한 결과， 도네페질 단 독 투여군이 21.17 mg/kg인 반면에 , 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조 성비가 1:1인 복합조성물 50, 100, 200 및 400 mg/kg 투여군에서는 반수치사량 (LD50)이 각각 29.99， 30.00, 29.99 및 38.71 mg/kg으로 나타났고， 상기 복합조성물 중 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물 400 mg/kg 투여군이 가 장독성이 적은 것으로 확인되었다 (도 工 참조).
<104> 따라서， 본 발명의 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물은 도네페질을 단독으로 투여한 군보다 독성이 감소하는 효과가 매우 우수하므로 치매 치료보조용 및 치매 치료용 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
<105>
<J06> <실험예 3> 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 독성 감소실험 -2
<107> 도네페질의 치사용량을 낮추는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 최적 복합 조성을 선택하기 위해, 도네페질 단독, 도네페질 +13 종류의 당귀 추출물 및 은행엽 복합조성물 (당귀 추출물:은행엽 추출물 1:0(당귀 단독)， 1:1, 1:2, 1:4, 1:6， 1:8， 1:10， 0:1(은행엽 단독)， 2:1， 4:1， 6:1， 8:1， 10:1)을 200 mg/kg을 투여하고， 식 품의약품안전청 고시 제 2009-116 "의약품 등의 독성시험 기준" 에 의거하여 14일 간의 관찰기간 동안사망례, 임상 증상 및 체중의 변화를 각각 측정하였다. <108> 문헌상 (Pfizer Canada . Inc. PRODUCT MONOGRAPH
Pr ARI CEPT( donepez i 1 hydr och 1 or i de ) Tablets 5 and 10
Pr TM
mg ARICEPTRDT ( donepez i 1 hydrochloride) Rapidly Disintegrating Tablets 5 and 10 mg Cholinesterase Inhibitor. FDA Submission Control No: 107207， 2007)에서 알려진 수컷 마우스의 반수치사량 (LD50) 45.2 mg/kg 및 이전의 실험을 기준으로 도 네페질 60 mg/kg을 최고 용량으로 선정하였으며， 40 및 20 mg/kg을 중간 및 저용량 군으로 설정하여 실험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 7 및 도 2에 나타내었다.
<109> 【표 5]
Figure imgf000017_0001
1
<πο> 표 5에 나타낸 바와 같이， 당귀:은행엽 조성물과의 조합에 의해 도네페질
LD50가 현저히 증가되는 것으로 관찰되었으며， 이미 알려진 도네페질에 의한 임상증 상 역시 현저히 감소시키는 것으로 관찰되었고， 특히 도네페질 +당귀 추출물:은행엽 추출물의 조성비가 1:10, 1:4 및 0:1인 복합조성군에서 우수한 효과가 인정되었고, 한편 도네페질 +당귀 추출물:은행엽 추출물의 조성비가 1:10인 조성군에서 가장 우 수한 효과가 인정되었으나， 도네페질 최저 용량 투여군인 20mg/kg+당귀 추출물：은 행엽 추출물의 조성비가 1:10인 복합조성물 투여군에서도 사망례가 인정되어， 도네 페질 +당귀 추출물:은행엽 추출물 1:4 조성물이 도네페질의 독성을 완화 시키는 최 적의 조성물로 판단된다.
<πι> 또한， 도 2에 나타낸 바와 같이, 도네페질 단독, 도네페질 + 당귀 추출물 + 은행엽 추출물 (당귀은행엽 추출물 1:0, 1:1, 1:2， 1:4, 1:6, 1:8， 1:10， 0:1, 2:1， 4:1， 6:1, 8:1， 10:1) 복합조성물 투여군에서 50% 치사량 (LD50)은 18.90， 38.59，
30.90， 40.39. 45.13， 38.59， 27.79， 51.47, 44.64, 35.64, 38.59, 38.59, 35.64 및 40.39 mg/kg 으로 각각 인정되었다. 따라서 각각의 당귀:은행엽 복합 조성은 도 네페질의 독성을 현저히 감소시키는 것으로 관찰되었으며， 특히 도네페질 + 당귀 추출물 + 은행엽 추출물 (당귀 추출물:은행엽 추출물 조성비 =1:10, 1:4 및 0:1)의 복합조성군에서 우수한 효과가 인정되었다 (도 2 참조).
<112>
<113> 따라서， 본 발명의 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물은 도네페질의 독성을 현저히 감소 (1 50가 현저히 증가)시키는 효과가 매우 우수하므로 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
<114>
<115> <실험예 4> 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물 복합조성물 (1:4)의 독 성 감소실험
<Π6> . 도네페질의 치사용량에 미치는 당귀 추출물:은행엽 추출물 (1:4) 복합조성물 의 효과를 평가하기 위해, 도네페질 단독， 도네페질 + 당귀 추출물:은행엽 추출물
(1:4) 복합조성물을 각각 50， 100, 200 및 400 mg/kg을 투여하고， 식품의약품안전 청 고시 제 2005-60 "의약품 등의 독성시험 기준" 에 의거하여 14일간의 관찰기간 동안 사망례， 임상 증상 및 체증의 변화를 각각 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
<117> 【표 6】
Figure imgf000019_0001
표 6에 나타낸 바와 같이 , 도네페질 단독 60 및 40 mg/kg 투여군에서는 모든 실험동물 (5/5; 100%)이 투여 후 24시간 이내에 사망하였으며， 20mg/kg 투여군에서 도 4 마리 (3/5; 60%)의 마우스가 투여일에 국한되어 사망하였고, 도네페질 60mg/kg + 모든 당귀 추출물:은행엽 추출물 (1:4) 복합조성물 투여군， 도네페질 40mg/kg + 당 귀 추출물:은행엽 추출물 (1:4) 복합조성물 50 및 100 mg/kg 투여군에서도 투여 후 24시간 이내에 모든 실험동물 (5/5; 100%) 사망하였다.
Figure imgf000019_0002
반면, 도네페질 40 mg/kg + 당귀 추출물:은행엽 추출물 (1:4) 복합조성물 200 mg/kg 투여군에서는 2례 (2/5; 40%)의 사망례가 인정되었고， 도네페질 40 mg/kg + 당귀 추출물:은행엽 추출물 (1:4) 복합조성물 400 mg/kg 투여군에서는 사망례가 인 정되지 않았다.
<120> 한편， 도네페질 20 mg/kg + 모든 당귀 추출물:은행엽 추출물 (1:4) 복합조성 물 투여군에서는 사망례가 각각 인정되지 않았다.
<121> 또한， 도 3에 나타낸 바와 같이 , 도네페질 단독, 도네페질 + 당귀 추출물：은 행엽 추출물 (1:4) 복합조성물은 50， 100, 200 및 400 mg/kg 투여군에서 각각 50% 치사량 (LD50)이 18.90, 30.23， 30.23, 41.57 및 48.29 mg/kg으로 각각 인정되었다 ( 도 3 참조)
<)22>
<123> 따라서， 본 발명의 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물은 도네페질의 독성을 현저히 감소 (1 50가 현저히 증가)시키는 효과가 매우 우수하므로 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
<124>
<125> <실험예 5> 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 임상 증상의 개선 효과
<126> 상기 실험예 2를 실시한 후， 생존한 마우스를 대상으로 모든 도네페질 투여 와 관련된 임상 증상인 진전 (근경련)， 우울증 /운동실조 및 연변 유무를 확인하여 하기 표 7에 나타내었다. 상기 임상 증상은 증상 정도에 따라 약함; 1+， 중간; 2+ 및 심함; 3+으로 나타내었고, 사망으로 인하여 측정이 불가한 경우에는 bND로 나타내었 다.
<127> 【표 7】
Figure imgf000021_0001
<128>
Figure imgf000022_0001
네페질 (20 mg/kg) , 당귀 (100 mg/kg) 및 은행엽 (100 'mg/kg) 복합조성물 투여군 및 도네페질 (20 mg/kg) , 당귀 (200 mg/kg) 및 은행엽 (200 mg/kg) 복합조성물 투여군의 경우， 도네페질 20 mg/kg 단독 투여군의 경우 (3+)보다 진전 증상의 정도가 약해진 것 (2+)을 확인할 수 있었고, 도네페질 (40 mg/kg) 또는 도네페질 (20 mg/kg) , 당귀 (400mg/kg) 및 은행엽 (400mg/kg) 복합조성물 투여군의 경우， 증상의 정도가 각각 3+ 에서 2+ 및 3+ 에서 1+로 낮아진 것을 확인하였다.
<129> 또한， 우울증 및 운동실조를 나타내는 수치에서 도네페질 (40 mg/kg) 또는 도 네페질 (20 mg/kg) , 당귀 및 은행엽 (각각 50， 100, 200 및 400 mg/kg) 복합조성물 투여군의 경우에서 우울증 및 운동실조를 나타내었으나， 그 증상의 정도에 있어서, 50 mg/kg 의 경우， 일 동안 증상의 정도가 2+를 나타낸 반면에 100 mg/kg의 경우 에는 3일 동안 증상의 정도가 1+로 나타내었고， 200 mg/kg 및 400 mg/kg인 경우， 2 일 동안， 증상의 정도가 1+로 나타내었다.
<130> 나아가， 도네페질 20 mg/kg 단독 투여군의 경우 /3일 동안 증상의 정도가 2+ 로 나타난 반면에， 도네페질 (40 mg/kg) 또는 도네페질 (20 mg/kg), 당귀 및 은행엽 ( 각각 50， 100, 200 및 400 mg/kg) 복합조성물 투여군의 경우， 0 % 로 증상이 나타 나지 않는 것을 확인하였디-.
<i3i> 마지막으로, 도네페질 (40 mg/kg) 또는 도네페질 (20 mg/kg) , 당귀 및 은행엽 ( 각각 100 mg/kg) 복합조성물 투여군 및 도네페질 (40 mg/kg), 당귀 및 은행엽 (각각 200 mg/kg) 복합조성물 투여군에서 연변 소견이 보이지 않았으나, 나머지 투여군에 서는 3일 ᅳ 1일 동안 정도에 차이만 있을 뿐 연변 소견을 보이는 것을 확인하였다.
<132>
<133> 따라서， 본 발명의 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물은 진전 (근경련) 및 우울증 /운동실조에 있어서， 도네페질 단독투여군 보다 증상의 발 병일뿐만 아니라 증상의 정도를 감소시키는 효과가 우수하므로 치매 예방 및 치료 용 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
<134>
<135> <실험예 6> 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 약물 동태학적 파라미터 측정 =136> 본 발명의 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물의 약물동 태학적 실험을 하기 위하여， 코아텍사의 체중이 300±20 g의 9주 된 수컷 SD 래트 (SPF)를 실험동물로 선정하고， 상기 SD 래트 3마리를 이용하여， 도네페질 (10 mg/kg) 및 실시예 4에서 제조한 도네페질， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조 성물 용액을 20 /kg의 용량으로 경구투여하였다.
<137> 경구 투여 후, 0.08， 0.25， 0.5, 1， 2， 3, 4, 6， 8 및 24 시간 후에 채혈하 였고, 채혈한 혈액은 원심분리기를 이용하여 혈장을 분리하였다. 분리한 혈장을 LC/MS/MSCAPI 2000, Applied Biosystems)를 이용하여 약물의 농도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
<138> 【표 8】
Figure imgf000023_0001
<139> , 당귀 및 은행엽 복합조성물이 도네페질의 같은 투여용량 (10 mg/kg)에 대하여， 약물이 최대 혈중농도까지 도달하는 시간은 2.0시간으로 같은데 반하여， 혈중 약물 농도는 34.1 ng/ 로 도네페질 단독투여군 보다 약 7 "¾ 증가하였다.
<)40> 또한， 무한대까지의 농도 -시간곡선하면적은 602.01 ng/^로 도네페질 단독투 여군 보다 약 37 %로 약물의 흡수율이 증가했고， 반감기는 10.7시간으로 도네페질 단독투여군 보다 약 25 %로 약물의 흡수 속도가 증가하였다ᅳ
<141> 나아가， 약물평균체류시간도 16, 2시간으로 도네페질 단독투여군 보다 2.6시 간 (20 %) 길어진 것을 확인하였다.
:142>
cl43> 따라서， 본 발명의 도네페질, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 복합조성물은 도네페질을 단독으로 투여한 군보다 혈중 약물 농도가 증가하고， 약물의 흡수율이 증가되고， 약물체류시간 역시 증가시키는 효과가 매우 우수하므로 치매 예방 및 치 료용 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
cl44>
<]45> <제제예 1> 약학적 제제의 제조
<146> 1-1. 산제의 제조
<147> 치매치료제， 당귀 및 은행엽의 복합조성물 500 mg <148> 유당 100 mg <149> 탈크 10 mg <150>
<151> 상기의 성분들을 흔합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
<152>
<153> 1-2. 정제의 제조
<154> 치매치료제， 당귀 및 은행엽의 복합조성물 500 mg <155> 극ᄀ -"" r nr 100 mg <156> 유당 100 mg <157> 스테아린산 마그네슘 2 rag <158>
<159> 상기의 성분들을 흔합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제 를 제조한다.
<)60>
<161> 1-3. 캅셀제의 제조
<162> 치매치료제， 당귀 및 은행엽의 복합조성물 500 mg
<163> 옥수수전분 100 rag
<164> 유당 100 rag
<165> 스테아린산 마그네슴 2 mg 통상의 캡술제 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합하고 젤라틴 ¾슐에 충전 하여 캡슐제를 제조한다. :168>
:169> 1-4. 주사제의 제조
;170> 치매치료제 , 당귀 및 은행엽의.복합조성물 500 Big cl71> 주사용 멸균 증류수 적량 cl72> PH 조절제 적량 cl73>
<174> 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 mi) 상기의 성분 함량으로 제 조한다.
<175>
<176> 1-5. 액제의 제조
<I77> 치매치료제 , 당귀 및 은행엽의 복합조성물 100 mg <178> 이성화당 10 g
<179> 만니틀 5 g
정제수 적량
<181>
<182> 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 흔합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정 제수를 가하여 전체 100 1 로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조 한다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물 의 흔합물을 포함하는， 치매치료제의 독성을 약화시키는 치매 치료보조용 약학적 조성물.
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는 경우, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조성비는 중량비로 1:0.1-10인 것을 특징으 로 하는치매 치료보조용 약학적 조성물.
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는 경우， 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조성비는 중량비로 1:2-6인 것을 특징으로 하는 치매 치료보조용 약학적 조성물. _
[청구항 4】
제 1항에 있어서, 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합물을 포함하는 경우, 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 조성비는 중량비로 1:4인 것을 특징으로 하 는 치매 치료보조용 약학적 조성물.
【청구항 5】
제 1항에 있어서, 상기 당귀 추출물은 당귀의 뿌리부분으로부터 추출되는 것 을 특징으로 하는 치매 치료보조용 약학적 조성물.
【청구항 6]
당귀 추출물 또는 은행엽 추출물 단독; 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물 의 흔합물과 치매치료제를 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 약학적 조성물.
【청구항 7】
거16항에 있어서， 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합비는 중량비로 1:0.1-10의 조성비로 흔합되는 것을 특징으로 하는 치매치료용 약학적 조성물.
【청구항 8】
제 6항에 있어서, 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합비는 중량비로 1:2-6의 조성비로 흔합되는 것을 특징으로 하는 치매치료용 약학적 조성물.
【청구항 9】
제 6항에 있어서， 상기 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 흔합비는 중량비로 1:4의 조성비로 흔합되는 것을 특징으로 하는 치매치료용 약학적 조성물.
【청구항 10]
제 6항에 있어서， 상기 치매치료제는 도네페질， 갈란타민, 메만틴， 리바스티 그민 및 타크린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치매 치료 용 약학적 조성물.
【청구항 111
제 6항에 있어서， 상기 치매치료제는 도네페질인 것을 특징으로 하는 치매치 료용 약학적 조성물.
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