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WO2011093675A2 - 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템 생물학적 방법 및 이로부터 선별된 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암 서브타입 진단이 가능한 마커 - Google Patents

혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템 생물학적 방법 및 이로부터 선별된 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암 서브타입 진단이 가능한 마커 Download PDF

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WO2011093675A2
WO2011093675A2 PCT/KR2011/000629 KR2011000629W WO2011093675A2 WO 2011093675 A2 WO2011093675 A2 WO 2011093675A2 KR 2011000629 W KR2011000629 W KR 2011000629W WO 2011093675 A2 WO2011093675 A2 WO 2011093675A2
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WO
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entrez
lung cancer
blood
marker
diagnosing
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PCT/KR2011/000629
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English (en)
French (fr)
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WO2011093675A3 (ko
Inventor
김현기
노상철
황대희
박건욱
이영미
윤소정
유성용
Original Assignee
(주) 더바이오
포항공과대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주) 더바이오, 포항공과대학교 산학협력단 filed Critical (주) 더바이오
Publication of WO2011093675A2 publication Critical patent/WO2011093675A2/ko
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    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
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    • G16Z—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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    • C12Q2600/158—Expression markers

Definitions

  • the present invention relates to a system for screening markers capable of diagnosing lung and lung cancer directly from blood, and to a marker capable of diagnosing lung cancer and lung cancer directly from selected blood.
  • Lung cancer is the most lethal cancer with the second highest incidence, the highest mortality rate, and the highest mortality rate (2002, 2005 National Cancer Center Report). Lung cancer is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer. Among them, non-small cell lung cancer is the most representative cancer, accounting for about 80% of lung cancers (Society, A. C. Cancer Facts and Figures 2001, 2001). Non-small cell lung cancer is classified into adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and large cell carcinoma.
  • tissue diagnostic marker candidates In addition, most of these genomics and proteomics studies have focused on presenting large numbers of tissue diagnostic marker candidates.
  • these tissue markers require obtaining invasive tissue through endoscopy and surgery to obtain specific tissue. This is difficult to increase the survival rate is applied to patients who came for health checkup. Therefore, it is necessary to develop a non-invasive biomarker targeting biofluids such as blood and urine.
  • these blood biomarkers have low diagnostic specificity for certain cancers or inflammatory diseases because of the common characteristics of cancer. This is because the information overlapped as proteins increased / decreased into the blood by similar cellular mechanism changes accompanying cancer, making it difficult to distinguish between specific cancers. Therefore, in order to increase the accuracy of lung cancer diagnosis in the blood, it is necessary to select blood markers only for the lung-specific genes.
  • An object of the present invention is to provide a method for screening lung cancer diagnostic markers capable of diagnosing lung cancer and subtypes of lung cancer directly from blood, and a marker for diagnosing lung cancer capable of diagnosing selected subtypes of lung and lung cancer.
  • transcript data from the literature of adenocarcinoma (ACC) and squamous cell carcinoma (SCC), the major subtypes of non-small cell lung cancer (NSCLC) ;
  • ACC adenocarcinoma
  • SCC squamous cell carcinoma
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • a fifth step of selecting a lung specific blood functional marker candidate by building and analyzing a network model using the obtained protein a fifth step of selecting a lung specific blood functional marker candidate by building and analyzing a network model using the obtained protein:
  • a system biological method for screening lung cancer and diagnosing a subtype of lung cancer directly from blood comprising a sixth step of validating the candidate substance obtained in the fifth step by a bioplex and an ELISA system.
  • the first step consists of obtaining data from the existing literature on ACC, SCC and normal lung cells, which are major subtypes of non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • the database used to obtain the data is not particularly limited, and mentions differences between non-small cell lung cancer and normal lung cells, or mentions differences between ACC and SCC, the major subtypes of non-small cell lung cancer. Any database that contains existing data would be available.
  • the expression levels of NSCLC cells and normal cells are changed statistically significantly in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Statistical processing is performed to select for proteins that differ.
  • Statistical methods for screening genes with differences in ACC and SCC and non-small cell lung cancer (NSCLC) and normal cells of the second stage are T-test, median test, Wilcoxon rank test Integrative statistical testing can be used to apply the Wilcoxon rank sum test and to calculate the integrated p-value using the (p-value) meta-analysis (Stouffer's method).
  • a gene (lung-specific gene) having a higher expression level in lung tissue than other tissues is selected from the gene candidate group obtained in the second step. Comparison of expression levels in lung tissue and other tissues can be performed using the integrated statistical test described above. Using information from Novartis gene expression atlas, genes with higher expression levels in lung tissues compared to other tissues (lung-specific genes) Can be screened.
  • the protein that can be measured in the blood by using gene ontology information (Gene Ontology Cellular Component: plasma membrane and extracellular space) and peptide atlas (DB of the protein measured in the blood) is Measurable proteins are selected from blood by screening genes secreted into the extracellular space or measured in the blood.
  • the network model is constructed using the lung specific blood marker candidate group obtained in the fourth step, and the blood marker is determined from the constructed network model.
  • the lung-specific blood marker candidate group obtained in the fourth step is a protein with a large amount of expression and an antibody present, which represents each functional module through functional modularization analysis, and is highly reliable lung cancer (ACC & SCC) that can be monitored in the blood. Determine relevant blood marker candidates.
  • the selected marker candidate group is verified using bioplex and ELISA.
  • the present invention also provides a marker for diagnosing lung cancer that can be directly diagnosed from blood selected according to the first to fourth stages of the method, and specifically, the marker for diagnosing lung cancer is SFN (ENTREZ ID 2810), MUC1 (ENTREZ ID). 4582), JUP (ENTREZ ID 3728), IGFBP3 (ENTREZ ID 3486), SLC9A3R1 (ENTREZ ID 9368), MST1R (ENTREZ ID 4486), MDK (ENTREZ ID 4192), ACTL6A (ENTREZ ID 86), EPHB3 (ENTREZ ID 2049) ), SLC2A1 (ENTREZ ID 6513), CASK (ENTREZ ID 8573), SERPINB5 (ENTREZ ID 5268), PERP (ENTREZ ID 64065), MMP9 (ENTREZ ID 4318), LAD1 (ENTREZ ID 3898), GOLM1 (ENTREZ ID 51280) , CEACAM1 (ENTREZ ID 634), AGR2 (ENTREZ
  • the present invention also provides candidates for highly reliable lung cancer (ACC & SCC) related blood markers that can be directly diagnosed in the blood selected according to the first to sixth steps of the method.
  • the high reliability markers include MUC1 (ENTREZ ID 4582), IGFBP3 (ENTREZ ID 3486), MDK (ENTREZ ID 4192), DPP4 (ENTREZ ID 1803), SERPINE2 (ENTREZ ID 5270), SORD (ENTREZ ID 6652), GDF15 (ENTREZ). ID 9518).
  • the present invention there is a difference in the amount of expression in non-small cell lung cancer compared to normal people and at the same time there is a difference in the amount of expression in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma as well as secretion into the blood Because they provide good blood protein markers, they can lead to effective anti-cancer treatment by early diagnosis of lung cancer and accurate diagnosis of ACC and SCC.
  • system biological blood marker screening method applied to lung cancer is widely applied to other diseases, and will greatly contribute to the screening of highly reliable blood diagnostic markers.
  • FIG. 1 is a schematic representation of a system biological method of the present invention.
  • FIG. 2 shows a protein network constructed in accordance with the present invention.
  • 3A is a diagram showing the result of ELISA analysis for DPP4.
  • 3B shows ELISA analysis results for MDK.
  • FIG. 1 shows the system biological method according to the invention as a whole.
  • Lu et al. A Gene Expression Signature Predicts Survival of Patients with Stage I Non-Small Cell Lung Cancer., PLoS Medicine., 2006. (data available online at GEO; GSE3141)
  • the statistics to select statistically significant expression difference in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, while showing the change of expression level in NSCLC cells and normal cells in the obtained database Treatment was carried out.
  • p-value 0.01 value was used to express 963 genes showing significant differences in the expression levels of ACC and SCC in the comparison of non-small cell lung cancer (NSCLC) and normal cells among these 963 genes. 166 genes showing positive differences were selected as candidate genes.
  • the third step among the 166 genes selected, in the third step, among the gene candidate groups obtained in the second step, 85 genes with higher expression levels in lung tissue compared to other tissues are obtained using information of Novartis gene expression atlas. Were selected (lung specific genes). Specifically, the comparison of expression levels in lung tissue with 40 different tissues was performed using the integrated statistical test described above, and the integrated p-value cutoff value was 0.01.
  • the extracellular space is obtained using the Gene Ontology Cellular Component (GOCC) and the peptide atlas (DB of the protein measured in the blood) for the 85 proteins selected in the third step.
  • the genes secreted or measured in the blood were selected to select measurable proteins in the blood.
  • 42 proteins containing the term plasma membrane or extracellular space or contained in peptide atlas serum proteome DB in GOCC were selected as a marker for diagnosing lung cancer specific blood. Selected markers were shown in Table 1 below.
  • a network model was constructed using the 42 lung-specific blood marker candidate groups, and proteins representing each functional module were selected as highly reliable markers through functional modularization analysis in the constructed network model.
  • FIG. 2 The protein network constructed in this example is shown in FIG. 2.
  • a highly reliable lung cancer (ACC & SCC) -related blood marker that can be monitored in the blood with a protein having a large amount of expression and a protein presenting each functional module for a major network function module (inflammation, cell adhesion related function module) Candidates were determined.
  • Selected high reliability markers were as shown in Table 2 below.
  • the serum of 26 lung cancer patients aged 50 or older collected from 2008 through 2009 was collected from the Keimyung Human Life Resource Bank.
  • the serum samples were selected through the first to fifth steps. Seven highly reliable marker candidates were applied and the sensitivity as a marker was verified by ELISA analysis.
  • Figure 3A shows the ELISA verification results for DPP4
  • Figure 3B shows the ELISA verification results for MDK.
  • the present invention there is a difference in the amount of expression in non-small cell lung cancer compared to normal people and at the same time there is a difference in the amount of expression in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma as well as secretion into the blood Because they provide good blood protein markers, they can lead to effective anti-cancer treatment by early diagnosis of lung cancer and accurate diagnosis of ACC and SCC.
  • system biological blood marker screening method applied to lung cancer is widely applied to other diseases, and will greatly contribute to the screening of highly reliable blood diagnostic markers.

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Abstract

본 발명은 혈액으로부터 직접 폐암 및 폐암의 서브타입 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템 생물학적 방법 및 이에 의하여 선별된 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암 서브타입의 진단이 가능한 마커에 관한 것이다.

Description

혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템 생물학적 방법 및 이로부터 선별된 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암 서브타입 진단이 가능한 마커
본 발명은 혈액으로부터 직접 폐암 및 폐암의 서브타입 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템 생물학적 방법 및 이에 의하여 선별된 혈액으로부터 직접 폐암 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 마커에 관한 것이다.
폐암은 발병률 2위, 사망률 1위, 사망증가율 1위인 (2002, 2005년 국립암센터 보고서) 암으로서 가장 치명적인 암이다. 폐암은 소세포 폐암(small cell lung cancer)과 비소세포폐암(Non-small cell lung cancer)으로 나누어진다. 그 중에서 비소 세포 폐암은 폐암의 약 80%에 해당하는 가장 대표적인 암이다 (Society, A. C. Cancer Facts and Figures 2001, 2001). 비소 세포 폐암은 선암(adenocarcinoma), 편평상피세포암(squamous cell carcinoma) 및 대세포 폐암(large cell carcinoma)으로 구분된다.
상기 비소세포암의 경우, 최근 다방면 요법(multi-modality therapy)의 발전에도 불구하고 전체 10 년 생존률은 10% 정도로 낮은 편이다(Fry,W. A. , Phillips, J. L. , and Menck, H. R. Ten-year survey of lung cancer treatment and survival in hospitals in the United States: a national cancer data base report, Cancer.86 : 1867-76., 1999). 주된 이유는 NSCLC의 진단이 대부분 늦게 이루어지는 것도 있지만, 폐암 환자들에 있어 비-소세포성 폐암의 서브타입인 선암과 편평상피세포암에 대한 구분에 있어 정확성이 떨어져서 효율적인 항암치료가 이루어지지 못하기 때문이다.
따라서, 폐암의 서브타입 진단의 정확성을 높여 환자의 생존율을 증가시킬 수 있는 마커의 개발이 필요하다. 많은 연구들이 NSCLC 관련 유전자들의 (EGFR, RAS 등) 유전적 소인을 찾는 것에 집중해왔다. 이러한 유전적 변이는 전이, 치료 예후를 예측의 가능성은 보고 된 바 있다. 하지만, 비-소세포성 폐암의 서브타입의 진단에 대한 유용한 정보인지는 large-scale 실험에서 검증된 바는 없다(Mitsudomi et al., Clin Cancer Res 6: 4055-63 (2000); Niklinski etal., Lung Cancer. 34 Suppl 2:S53-8(2001); Watine, Bmj 320:379-80(2000)).
최근, 보다 향상된 폐암의 진단 및 치료를 위한 유전자 또는 단백질 바이오마커 동정하기 위해서, 정상조직과 질병조직 자체를 비교 분석하는 지노믹스 및 프로테오믹스 분석을 이용한 연구가 많이 수행되고 있다. 그러나, 이러한 접근법은 과잉의 분자 정보를 생산하여 이들을 체계적으로 정리, 통합하여 대량 정보로부터 유용한 조직 및 혈액 마커 후보들을 정리하는 방법에 있어 어려움이 있다. 최근 이들 정보를 네트워크 모델로 체계적으로 통합하고, 모델의 분석을 통해서 고신뢰성 바이오마커를 선별하는 시스템 생물학적 방법들이 대두되고 있다.
또한, 이들 대부분의 지노믹스 및 프로테오믹스 연구들은 다량의 조직 진단 마커 후보군들을 제시하는데 초점을 맞추고 있다. 하지만 이들 조직 마커들은 특정 조직을 얻기 위해 내시경 및 수술 등을 통하여 침습적으로 (invasive) 조직을 얻는 것을 요구한다. 이는 건강검진을 위해 찾아온 환자에게 적용되어 생존률을 높이기에는 어려움이 있다. 따라서 혈액, 소변 등과 같은 생체액을 (biofluids) 대상으로 하는 비침습적 (non-invasive) 바이오마커 개발이 필요하다.
현재 20-30 가지의 혈액 마커들이 의료현장에서 사용되고 있지만, 이들 혈액 바이오마커들은 (CEA, CA antigens 등) 암의 공통적 특성 때문에 특정 암 또는 염증성 질환에 대한 진단 특이성이 낮다. 이는 암에서 동반되는 유사한 세포기작 변화에 의해 증가/감소한 단백질들이 혈액으로 유출되면서 정보들이 중첩되어, 특정 암에 대한 구분하는 것이 어렵기 때문이다. 따라서 혈액에서 폐암 진단 정확성을 높이기 위해서는 폐 특이적으로 발현하는 유전자들에 국한하여 혈액 마커를 선별하는 것이 필요하다.
이러한 다량의 데이터의 체계적 통합하여 네트워크 모델링 및 분석을 수행하고, 또한 조직 특이성을 반영하여 조직 데이터로부터 고신뢰성의 혈액 마커를 선별하는 일련의 방법을 통합한 시스템 생물학적 방법(Frame work)의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 혈액으로부터 직접 폐암 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 폐암 진단용 마커를 선별하는 방법 및 이에 의해 선별된 폐암 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 폐암 진단용 마커를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여,
비-소세포성 폐암(NSCLC, non-small cell lung cancer) 중 주요 서브타입인 선암(adenocarcinoma, ACC)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma, SCC)의 전사체 데이터를 문헌으로부터 확보하는 제 1 단계;
상기 제 1 단계에서 얻어진 전사체 데이터를 분석하여 1)서브 타입인 ADC 와 SCC 에서 발현양의 차이가 있으며, 또한 2) NSCLC 와 정상 폐 세포에서도 발현양의 차이가 있는 유전자를 선별하는 제 2 단계;
상기 제 2 단계에서 얻어진 마커 유전자 후보군 중에서 폐에서 특이적으로 발현하는 유전자를 선별하는 제 3 단계;
상기 제 3 단계에서 얻어진 폐 특이적 ACC/SCC 서브 타입의 진단이 가능한 마커 유전자 중에서 혈액으로 분비가능성이 있는 단백질을 선별하는 제 4 단계;
상기 제 4 단계에서는 얻어진 단백질을 이용하여 네트워크 모델을 구축하고 분석하여 폐 특이적 혈액 기능성 마커 후보를 선별하는 제 5 단계: 및
상기 제 5 단계에서 얻어진 후보 물질을 bioplex 및 ELISA 시스템으로 검증하는 제 6 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브 타입의 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템생물학적 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제 1 단계에서는 비-소세포성 폐암(NSCLC)의 주요 서브타입인 ACC, SCC 과 정상 폐 세포에 대해 기존 문헌으로부터 데이터를 확보하는 단계로 구성된다. 데이터를 확보하기 위해 사용되는 데이터베이스는 특별히 제한되지 않으며, 비-소세포성 폐암과 정상 폐 세포에 대한 차이에 대해 언급하거나, 비-소세포성 폐암의 주요 서브타입인 ACC, SCC 간의 차이에 대해 언급하고 있는 데이터를 포함하는 데이터베이스라면 모두 사용가능하다고 할 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 제 2 단계에서는 상기 제 1 단계에서 얻어진 데이터베이스에서 NSCLC 세포와 정상 세포에서 발현양의 변화를 보이면서 선암(adenocarcinoma)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)에서 통계적으로 유의미하게 발현 차이를 보이는 단백질을 선별하기 위해 통계 처리를 수행한다.
상기 제 2 단계의 ACC 과 SCC 및 비-소세포성 폐암(NSCLC)과 정상 세포에서 차이가 있는 유전자를 선별하기 위한 통계처리 방법은 T-검정 (Student's t-test), median test, 윌콕슨 순위 검정 (Wilcoxon rank sum test)을 적용하고 이들 결과를 (p-value) 메타분석법을 (Stouffer's method) 이용하여 통합 p-value 를 계산하는 통합 통계 검정 (integrative statistical testing) 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제 3 단계에서는 상기 제 2 단계에서 얻어진 유전자 후보군 중에서 다른 조직 대비 폐 조직에서 발현양이 높은 유전자를 (폐 특이적 유전자) 선별한다. 폐 조직과 다른 조직에서의 발현양의 비교는 상기된 통합 통계 검정 기법을 이용할 수 있으며, Novartis gene expression atlas 의 정보를 이용하여 다른 조직 대비 폐 조직에서 발현양이 높은 유전자를 (폐 특이적 유전자) 선별할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제 4 단계에서는 유전자 온톨로지에 관한 정보 (Gene Ontology Cellular Component: plasma membrane 및 extracellular space) 및 peptide atlas (혈액에서 측정된 단백질을 모아둔 DB) 를 이용하여 혈액에서 측정 가능한 단백질은 세포 외 공간(extracellular space)로 secretion 되거나 혈액에서 측정된 유전자를 선별하는 방법으로 혈액에서 측정 가능한 단백질을 선별한다.
본 발명에 있어서, 상기 제 5 단계에서는 상기 제 4 단계에서 얻어진 폐 특이적 혈액 마커 후보군을 이용하여 네트워크 모델을 구축하고, 구축된 네트워크 모델로부터 혈액 마커를 결정한다.
네트워크 모델에서는 상기 제 4 단계에서 얻어진 폐 특이적 혈액 마커 후보군을 기능 모듈화 분석을 통하여 각 기능 모듈을 대표하면서 발현양이 많고, 항체가 존재하는 단백질로, 혈액에서 모니터링 가능한 고신뢰성 폐암 (ACC & SCC) 관련 혈액 마커 후보를 결정한다.
본 발명에 있어서, 상기 제 6 단계에서는, 선별된 마커 후보군을 bioplex 및 ELISA 를 이용하여 검증한다.
본 발명은 또한, 상기 방법의 제 1 단계 내지 제 4 단계에 따라 선별되는 혈액으로부터 직접 진단이 가능한 폐암 진단용 마커를 제공하며, 구체적으로 상기 폐암 진단용 마커는 SFN(ENTREZ ID 2810), MUC1(ENTREZ ID 4582), JUP(ENTREZ ID 3728), IGFBP3(ENTREZ ID 3486), SLC9A3R1(ENTREZ ID 9368), MST1R(ENTREZ ID 4486), MDK(ENTREZ ID 4192), ACTL6A(ENTREZ ID 86), EPHB3(ENTREZ ID 2049), SLC2A1(ENTREZ ID 6513), CASK(ENTREZ ID 8573), SERPINB5(ENTREZ ID 5268), PERP(ENTREZ ID 64065), MMP9(ENTREZ ID 4318), LAD1(ENTREZ ID 3898), GOLM1(ENTREZ ID 51280), CEACAM1(ENTREZ ID 634), AGR2(ENTREZ ID 10551), DSC2(ENTREZ ID 1824), DSG2(ENTREZ ID 1829), SERPINE2(ENTREZ ID 5270), CLDN4(ENTREZ ID 1364), CLDN3(ENTREZ ID 2810), CEACAM5(ENTREZ ID 1048), CEACAM5(ENTREZ ID 1048), WFDC2(ENTREZ ID 10406), CFB(ENTREZ ID 629), CP(ENTREZ ID 1356), SLC7A5(ENTREZ ID 8140), DPP4(ENTREZ ID 1803), CEACAM6(ENTREZ ID 4680), RAMP1(ENTREZ ID 10267), MMP12(ENTREZ ID 4321), SORD(ENTREZ ID 6652), SPINK1(ENTREZ ID 6690), ST14(ENTREZ ID 6768), KCNK5(ENTREZ ID 8645), ABCC3(ENTREZ ID 8714), GGH(ENTREZ ID 8836), GDF15(ENTREZ ID 9518), GPR87(ENTREZ ID 53836), FERMT1(ENTREZ ID 55612), SLC38A1(ENTREZ ID 81539) 로 구성된다.
본 발명은 또한, 상기 방법의 제 1 단계 내지 제 6 단계에 따라 선별된 혈액에서 직접 진단이 가능한 고신뢰성 폐암 (ACC & SCC) 관련 혈액 마커 후보를 제공한다. 상기 고신뢰성 마커는 MUC1(ENTREZ ID 4582), IGFBP3(ENTREZ ID 3486), MDK(ENTREZ ID 4192), DPP4(ENTREZ ID 1803), SERPINE2(ENTREZ ID 5270), SORD(ENTREZ ID 6652), GDF15(ENTREZ ID 9518) 로 구성된다.
본 발명에 의할 경우, 정상인에 대비해서 비-소세포성 폐암에서 발현양의 차이를 보이며 동시에 선암(adenocarcinoma)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)에서 발현양의 차이가 있을 뿐만 아니라 혈액 내로 분비가 잘 되는 혈액 단백질 마커를 제공하기 때문에, 이들을 일반 건강검진에 적용한다면 폐암의 조기진단 및 ACC 와 SCC 를 정확히 진단하여 효과적인 항암 치료를 선도할 수 있다.
또한 폐암에 적용된 시스템생물학적 혈액 마커 선별법은 다른 질환에 폭넓게 적용되어 고신뢰성 혈액 진단 마커 선별에도 크게 공헌할 것이다.
도 1 은 본 발명의 시스템 생물학적 방법을 전체적으로 나타내는 도면이다.
도 2 는 본 발명에 따라 구축된 단백질 네트워크를 나타내는 도면이다.
도 3a 는 DPP4에 대한 ELISA 분석 결과를 나타내는 도면이다.
도 3b 는 MDK 에 대한 ELISA 분석 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명에서 개발한 시스템 생물학적 방법을 실시예에 기초하여 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 시스템 생물학적 방법을 전체적으로 나타낸다.
본 실시예에서는 제 1 단계로 비-소세포성 폐암(NSCLC)의 서브 타입(ACC 과 SCC) 및 정상 폐 세포에 대해 다음 여덟 개의 large-scale 실험으로부터 얻어진 일 천개 이상의 마이크로어레이 데이터를 확보하였다.
1)Bhattacharjee et al., Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses., PNAS., 2001. (data are available at http://www.broadinstitute.org/mpr/lung/).
2)Bild et al., Oncogenic pathway signatures in human cancers as a guide to targeted therapies., Nature., 2006. (data are available at http://data.cgt.duke.edu/oncogene.php and on GEO)
3)Borczuk et al., Molecular Signatures in Biopsy Specimens of Lung Cancer., Am J Respir Crit Care Med., 2004. (data available online at http://hora.cpmc.columbia.edu/dept/pulmonary/5ResearchPages/Laboratories/Powell%20Lab.htm)
4)Kim et al., Prediction of Recurrence-Free Survival in Postoperative Non-Small Cell Lung Cancer Patients by Using an Integrated Model of Clinical Information and Gene Expression., Clin Cancer Res., 2008. (data are available online at GEO; GSE8894)
5)Lu et al. A Gene Expression Signature Predicts Survival of Patients with Stage I Non-Small Cell Lung Cancer., PLoS Medicine., 2006. (data available online at GEO; GSE3141)
6)Bhattacharjee et al., Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses., PNAS., 2001. (data are available at http://www.broadinstitute.org/mpr/lung/).
7)Su et al., Selection of DDX5 as a novel internal control for Q-RT-PCR from microarray data using a block bootstrap re-sampling scheme., BMC Genomics., 2007. (data available online at GEO; GSE7670)
8)Landi et al., Gene Expression Signature of Cigarette Smoking and Its Role in Lung Adenocarcinoma Development and Survival., PLoS One., 2008. (data available online at GEO; GSE10072)
제 2 단계에서는 상기 얻어진 데이터 베이스에서 NSCLC 세포와 정상 세포에서 발현양의 변화를 보이면서 선암(adenocarcinoma)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)에서 통계적으로 유의미하게 발현 차이를 보이는 단백질을 선별하기 위해 통계 처리를 수행하였다.
구체적으로는 ACC 과 SCC 및 NSCLC 과 정상 세포에서 차이가 있는 유전자 선별 방법은 T-검정 (Student's t-test), median test, 윌콕슨 순위 검정 (Wilcoxon rank sum test)을 적용하고 이들 결과를 (p-value) 메타분석법을 (Stouffer's method) 이용하여 통합 p-value 를 계산하는 통합 통계 검정 (integrative statistical testing) 방법을 사용하였다.
통합 통계 검정시 p-value = 0.01 값을 이용하여 ACC 와 SCC의 발현양의 유의한 차이를 나타내는 963 개의 유전자를, 이 963개의 유전자 중에 비-소세포성 폐암(NSCLC)과 정상 세포의 비교에서도 발현양의 차이를 보이는 166 개의 유전자들을 후보 유전자로 선별하였다.
다음 제 3 단계로서, 상기 선별된 166개의 유전자 중에서 상기 제 3 단계에서는 상기 제 2 단계에서 얻어진 유전자 후보군 중에서, Novartis gene expression atlas 의 정보를 이용하여 다른 조직 대비 폐 조직에서 발현양이 높은 85개 유전자를 (폐 특이적 유전자) 선별하였다. 구체적으로는 폐 조직과 40여 가지의 다른 조직에서의 발현양의 비교는 상기된 통합 통계 검정 기법을 이용하였으며, 통합 p-value cutoff 값은 0.01 로 하였다.
다음 제 4 단계로서, 상기 제 3 단계에서 선별된 85개의 단백질에 대해서 유전자 온톨로지에 관한 정보 (Gene Ontology Cellular Component; GOCC) 및 peptide atlas (혈액에서 측정된 단백질을 모아둔 DB) 를 이용하여 extracellular space 로 secretion 되거나 혈액에서 측정된 유전자를 선별하여 혈액에서 측정 가능한 단백질을 선별하였다. 구체적으로는 GOCC에서 plasma membrane 또는 extracellular space 라는 용어를 포함하고 있거나 peptide atlas serum proteome DB에 들어있는 단백질 42개를 폐암 특이적 혈액 진단용 마커롤 선별하였다. 선별된 마커는 다음 표 1과 같았다.
[규칙 제26조에 의한 보정 18.04.2011]　

Figure WO-DOC-TABLE-1
다음 제 5 단계에서, 상기 42개의 폐 특이적 혈액 마커 후보군을 이용하여 네트워크 모델을 구축하였고, 구축된 네크워크 모델에서 기능 모듈화 분석을 통하여 각 기능 모듈을 대표하는 단백질들을 고신뢰성 마커로 선별하였다.
본 실시예에서 구축된 단백질 네트워크를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 주요 네트워크 기능 모듈(inflammation, cell adhesion 관련 기능 모듈)에 대해서 각 기능 모듈을 대표하면서 발현양이 많고, 항체가 존재하는 단백질로 혈액에서 모니터링 가능한 고신뢰성 폐암 (ACC & SCC) 관련 혈액 마커 후보를 결정하였다. 선별된 고신뢰성 마커는 다음 [표 2]와 같았다.
[규칙 제26조에 의한 보정 18.04.2011]　　
Figure WO-DOC-TABLE-2
다음 6단계에서는, 상기 제1 단계 내지 제 5 단계를 통해 선별된 고신뢰성 7개의 마커에 대해 ELISA 를 이용하여 검증하였다.
[표 3]에 나타난 바와 같이 계명 인체생명자원 은행으로부터 2008-2009년까지 수집된 50세 이상의 26 명의 폐암환자의 혈청을 인수받았으며, 이러한 혈청 샘플에 대해 상기 제1 단계 내지 제 5 단계를 통해 선별된 고신뢰성 마커 후보 7개를 적용하여, ELISA 분석함으로써 마커로서의 민감도를 검증하였다.
[규칙 제26조에 의한 보정 18.04.2011]　
Figure WO-DOC-TABLE-3
도 3A 는 DPP4 에 대한 ELISA 검증 결과를 나타내며, 도 3B 는 MDK 에 대한 ELISA 검증 결과를 나타낸다. 통계 분석 결과 DPP4 는 p = 0.101, MDK의 경우 p = 0.085 를 나타내었다.
본 발명에 의할 경우, 정상인에 대비해서 비-소세포성 폐암에서 발현양의 차이를 보이며 동시에 선암(adenocarcinoma)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)에서 발현양의 차이가 있을 뿐만 아니라 혈액 내로 분비가 잘 되는 혈액 단백질 마커를 제공하기 때문에, 이들을 일반 건강검진에 적용한다면 폐암의 조기진단 및 ACC 와 SCC 를 정확히 진단하여 효과적인 항암 치료를 선도할 수 있다.
또한 폐암에 적용된 시스템생물학적 혈액 마커 선별법은 다른 질환에 폭넓게 적용되어 고신뢰성 혈액 진단 마커 선별에도 크게 공헌할 것이다.

Claims (8)

  1. 비-소세포성 폐암(non-small cell lung cancer (NSCLC)) 중 주요 서브타입인 선암(adenocarcinoma, ACC)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma, SCC)의 전사체 데이터를 문헌으로부터 확보하는 제 1 단계;
    상기 제 1 단계에서 얻어진 전사체 데이터를 분석하여 i)비-소세포성 폐암의 서브타입인 ADC 와 SCC 에서 발현양의 차이가 있으며, 또한 ii) 비-소세포성 폐암과 정상 폐 세포에서도 발현양의 차이가 있는 유전자를 선별하는 제 2 단계;
    상기 제 2 단계에서 얻어진 마커 유전자 후보군 중에서 폐에서 특이적으로 발현하는 유전자를 선별하는 제 3 단계;
    상기 제 3 단계에서 얻어진 폐 특이적 ACC/SCC 서브 타입의 진단이 가능한 마커 유전자 중에서 혈액으로 분비가능성이 있는 단백질을 선별하는 제 4 단계;
    상기 제 4 단계에서는 얻어진 단백질을 이용하여 네트워크 모델을 구축하고, 분석하여 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 마커 후보를 선별하는 제 5 단계: 및
    상기 제 5 단계에서 얻어진 후보 물질을 ELISA 시스템으로 검증하는 제 6 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템생물학적 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2 단계에서는 상기 제 1 단계에서 얻어진 데이터에 대해 T-검정 (Student's t-test), median test, 또는 윌콕슨 순위 검정 (Wilcoxon rank sum test)을 적용하고, 적용한 결과를 (p-value) 메타분석법(Stouffer's method)를 이용하여 통합 p-value 를 계산하는 통합 통계 검정 (integrative statistical testing)을 적용하여, i) ADC 와 SCC 에서 발현양의 차이가 있으며, ii) 비-소세포성 폐암(NSCLC)와 정상 폐 세포에서도 발현양의 차이가 있는 유전자 선별하는 것을 특징으로 하는 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템생물학적 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 3 단계에서는 폐암 서브타입을 진단하는 마커 유전자 후보군 중에서 폐에서 특이적으로 발현하는 유전자를 선별하기 위해 Novartis gene expression atlas 의 정보를 이용하여 다른 조직 대비 폐 조직에서 발현양이 높은 폐 특이적 유전자를 선별하는 것을 특징으로 하는 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브타입의 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템생물학적 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 4 단계에서는 폐암 특이적 ACC/SCC 서브타입의 진단이 가능한 마커 유전자 중에서 혈액으로 분비가능성이 있는 단백질을 선별하기 위해 유전자 온톨로지에 관한 정보(Gene Ontology Cellular Component; GOCC) 및 peptide atlas (혈액에서 측정된 단백질을 모아둔 DB) 를 이용하여 extracellular space 로 secretion 되거나 혈액에서 측정된 유전자를 선별하는 것을 특징으로 하는 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브 타입의 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템생물학적 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 5 단계에서는 상기 제 4 단계에서 선별된 폐암 특이적 혈액 마커 후보 단백질을 이용하여 네트워크 모델을 구축하고, 상기 네트워크 모델의 네트워크 기능 모듈에 대해서 발현양이 많고, 항체가 존재하며, 혈액에서 모니터링 가능한 단백질을 고신뢰성 폐암 관련 혈액 마커로서 선별하는 것을 특징으로 하는 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브 타입의 진단이 가능한 마커를 선별하는 시스템생물학적 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5항에 의한 방법으로 선별된 폐암 마커로서, SFN(ENTREZ ID 2810), MUC1(ENTREZ ID 4582), JUP(ENTREZ ID 3728), IGFBP3(ENTREZ ID 3486), SLC9A3R1(ENTREZ ID 9368), MST1R(ENTREZ ID 4486), MDK(ENTREZ ID 4192), ACTL6A(ENTREZ ID 86), EPHB3(ENTREZ ID 2049), SLC2A1(ENTREZ ID 6513), CASK(ENTREZ ID 8573), SERPINB5(ENTREZ ID 5268), PERP(ENTREZ ID 64065), MMP9(ENTREZ ID 4318), LAD1(ENTREZ ID 3898), GOLM1(ENTREZ ID 51280), CEACAM1(ENTREZ ID 634), AGR2(ENTREZ ID 10551), DSC2(ENTREZ ID 1824), DSG2(ENTREZ ID 1829), SERPINE2(ENTREZ ID 5270), CLDN4(ENTREZ ID 1364), CLDN3(ENTREZ ID 2810), CEACAM5(ENTREZ ID 1048), CEACAM5(ENTREZ ID 1048), WFDC2(ENTREZ ID 10406), CFB(ENTREZ ID 629), CP(ENTREZ ID 1356), SLC7A5(ENTREZ ID 8140), DPP4(ENTREZ ID 1803), CEACAM6(ENTREZ ID 4680), RAMP1(ENTREZ ID 10267), MMP12(ENTREZ ID 4321), SORD(ENTREZ ID 6652), SPINK1(ENTREZ ID 6690), ST14(ENTREZ ID 6768), KCNK5(ENTREZ ID 8645), ABCC3(ENTREZ ID 8714), GGH(ENTREZ ID 8836), GDF15(ENTREZ ID 9518), GPR87(ENTREZ ID 53836), FERMT1(ENTREZ ID 55612), SLC38A1(ENTREZ ID 81539) 으로 구성되는 것인 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브 타입의 진단이 가능한 마커.
  7. 제 1 항 내지 제 5항에 의한 방법으로 선별된 폐암 마커로서, MUC1(ENTREZ ID 4582), IGFBP3(ENTREZ ID 3486), MDK(ENTREZ ID 4192), SERPINE2(ENTREZ ID 5270), DPP4(ENTREZ ID 1803), SORD(ENTREZ ID 6652), 및 GDF15(ENTREZ ID 9518)으로 구성되는 것인 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브 타입의 진단이 가능한 마커.
  8. 제 1 항 내지 제 5항에 의한 방법으로 선별된 폐암 마커로서, MDK(ENTREZ ID 4192), DPP4(ENTREZ ID 1803) 로 구성되는 것인 혈액으로부터 직접 폐암 진단 및 폐암의 서브 타입의 진단이 가능한 마커.
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