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WO2011081117A1 - 経口投与用固形医薬組成物 - Google Patents

経口投与用固形医薬組成物 Download PDF

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WO2011081117A1
WO2011081117A1 PCT/JP2010/073497 JP2010073497W WO2011081117A1 WO 2011081117 A1 WO2011081117 A1 WO 2011081117A1 JP 2010073497 W JP2010073497 W JP 2010073497W WO 2011081117 A1 WO2011081117 A1 WO 2011081117A1
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WO
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acid
compound
pharmaceutical composition
oral administration
solid pharmaceutical
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Inventor
雅人 小崎
良夫 谷澤
Original Assignee
興和株式会社
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Publication date
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Priority to US13/519,333 priority patent/US20120289517A1/en
Priority to JP2011547679A priority patent/JPWO2011081117A1/ja
Priority to KR1020127016512A priority patent/KR20120123289A/ko
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition for oral administration having improved dissolution properties.
  • 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide (hereinafter referred to as compound) a) or an acid addition salt thereof has an excellent acyl coenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action and intracellular cholesterol transport inhibitory action, and is a therapeutic agent for hypercholesterolemia, arteriosclerosis, acute myocardial infarction, etc. It is known that it is useful as (Patent Documents 1 and 2).
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • a pharmaceutical composition for oral administration that can be stably administered for a long period of time is desirable.
  • a normal pharmaceutical composition for oral administration is absorbed only after the medicinal component is rapidly eluted from the composition in the upper gastrointestinal tract such as the stomach after being orally administered, and a medicinal effect is produced.
  • the compound a is weakly acidic to alkaline and has low solubility (for example, solubility in water is 0.05% (W / V)).
  • the subject of this invention is providing the solid pharmaceutical composition for oral administration containing the compound a which improved the elution property in a digestive tract.
  • the present inventor found that an acidic substance improves the dissolution property of Compound a among various additives, and the results of further investigation Among the various acidic substances, the present inventors have found that tartaric acid, malic acid, ascorbic acid or benzoic acid has a particularly excellent effect of improving the dissolution property of compound a, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to (A) 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-
  • the present invention also provides the composition described above, wherein the content ratio (A / B) of compound a to component (B) in component (A) is from 10/3 to 1/20.
  • the present invention is characterized by orally administering a solid pharmaceutical composition containing (A) compound a or an acid addition salt thereof and (B) an organic acid selected from tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and benzoic acid.
  • A compound a or an acid addition salt thereof
  • B an organic acid selected from tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and benzoic acid.
  • the present invention provides a method for treating hypercholesterolemia or arteriosclerosis.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention has a good dissolution property of compound a in the gastrointestinal tract, it exhibits rapid and stable therapeutic effects on hypercholesterolemia or arteriosclerosis by oral administration.
  • Compound (A) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has excellent ACAT inhibitory action and intracellular cholesterol transport inhibitory action, as described in Patent Document 1, and is associated with hypercholesterolemia, arteries. It is known to be useful as a therapeutic agent for sclerosis and the like.
  • the acid addition salt of compound a include addition salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and addition salts of organic acids such as acetic acid, lactic acid and succinic acid. Of these, hydrochlorides are preferred.
  • Compound a may be in the form of a hydrate. Furthermore, the compound a can be prepared by the production method described in Patent Document 1.
  • the content of compound a in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 10 mg to 300 mg, more preferably 25 mg to 200 mg, from the viewpoint of therapeutic effect.
  • the particle size of the compound a to be used is not particularly limited, but from the viewpoint of elution and absorbability, the average particle size is preferably 0.1 to 200 ⁇ m, more preferably 1 to 150 ⁇ m.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains (A) compound a and (B) an organic acid selected from tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and benzoic acid (hereinafter also referred to as organic acid (B)).
  • organic acid (B) have the effect of remarkably improving the dissolution property of compound a from the pharmaceutical composition.
  • Tartaric acid includes DL ( ⁇ ) -tartaric acid, L (+)-tartaric acid and D (-)-tartaric acid, with L (+)-tartaric acid being preferred.
  • malic acid include dl-malic acid, d-malic acid, and l-malic acid, with dl-malic acid being preferred.
  • Ascorbic acid L (+)-ascorbic acid is preferred.
  • organic acids (B) tartaric acid and malic acid are particularly preferred from the viewpoints of elution and taste of the compound a. Moreover, these organic acids (B) may be used alone or in combination of two or more.
  • the average particle size of these organic acids is preferably 1000 ⁇ m or less, particularly preferably 500 ⁇ m or less, from the viewpoint of the effect of improving the dissolution property of compound a.
  • the content of the organic acid (B) is preferably more than 0.2 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound a from the viewpoint of elution of the compound a, and more preferably 0.3 parts by mass or more. Is preferred. Further, the upper limit of the content of the organic acid (B) is not particularly limited, but is preferably 20 parts by mass or less, more preferably 5 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of the compound a from the viewpoint of production of the solid composition.
  • the mass ratio (A / B) of each of the organic acids of compound a and component (B) in component (A) in the pharmaceutical composition is preferably in the range of 5/1 to 1/20, It is preferably in the range of 10/3 to 1/20, more preferably in the range of 2/1 to 1/5.
  • a disintegrant in addition to (A) compound a and (B) organic acid, (C) a disintegrant is further contained, so that the dissolution property of compound a is significantly improved.
  • Such disintegrants include crospovidone, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch Etc. Of these, crospovidone, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, and sodium carboxymethyl starch are particularly preferred.
  • Crospovidone is a crosslinked polymer of N-vinyl-2-pyrrolidone. As crospovidone, those having an average particle diameter of 5 to 100 ⁇ m are preferably used. Croscarmellose sodium is a cross-linked polymer of carmellose sodium.
  • Alphalated starch is a product obtained by rapidly drying starch and water that have been alphalated. Partially pregelatinized starch is obtained by heating corn starch with water at normal pressure or under pressure to partially pregelatinize starch granules and drying.
  • Sodium carboxymethyl starch also called sodium starch glycolate
  • starch carboxymethyl ether is the sodium salt of starch carboxymethyl ether.
  • crospovidone and pregelatinized starch are particularly preferably used from the viewpoint of improving the dissolution property of compound a.
  • examples of commercially available products of crospovidone include polyplastidone XL, polyplastidone XL-10, polyplastidone INF-10 (manufactured by IPS Japan Ltd.), Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF. Kollidon CL-M (manufactured by BASF Japan Ltd.) is available.
  • SWELSTAR PD-1 manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation
  • LYCATAB PGS manufactured by Rocket Japan Co., Ltd.
  • Amicol manufactured by Nissho Chemical Co., Ltd.
  • the content of the component (C) is preferably 0.1 to 1 part by mass, more preferably 0.2 to 0.8 part by mass with respect to 1 part by mass of the component a.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a solid composition for oral use, and specifically includes tablets, granules, fine granules, capsules, powders, pills, etc. Among them, tablets, granules and Capsules are preferable, and tablets are particularly preferable from the viewpoint of ingestion.
  • the solid composition of the present invention can be made into respective forms by adding excipients, binders, lubricants and the like.
  • excipient include lactose, corn starch, crystalline cellulose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, calcium carbonate and the like.
  • binder include hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxyethylethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like.
  • the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc and the like.
  • the content of the excipient, binder and lubricant is 0.2 to 4 parts by mass of excipient with respect to 1 part by mass of compound a, taking into account the dissolution property of compound a.
  • the binder is preferably 0.05 to 1 part by weight and the lubricant 0.01 to 0.08 part by weight.
  • the method for producing the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • the above-mentioned components are uniformly mixed and produced by a general-purpose wet granule compression method or a direct powder compression method. Can do.
  • the obtained tablets can be further subjected to film coating, sugar coating, sustained-release coating, and the like.
  • the coating agent for example, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, titanium oxide, talc, polyethylene glycol, triethyl citrate, stearic acid, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and the like
  • the coating agent for example, gum arabic, refined gelatin, gelatin, refined sucrose, sucrose, precipitated calcium carbonate, talc, calcium dihydrogen phosphate hydrate, etc.
  • sustained release coating agents for example, methacrylic acid copolymer LD, ethyl cellulose, amino Examples include alkyl methacrylate copolymer RS and hypromellose.
  • test was performed using the monohydrochloride of compound a (hereinafter referred to as compound a hydrochloride).
  • compound a hydrochloride was synthesized using the method described in Patent Document 1 and a known method.
  • Example 1 53.65 mg of Compound a hydrochloride (50 mg as Compound a) and 50 mg of L (+)-tartaric acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 2 (103.65 mg).
  • Example 2 53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of dl-malic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 4 (103.65 mg).
  • Example 3 53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of benzoic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 1 (103.65 mg).
  • Example 4 53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of L (+)-ascorbic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 3 (103.65 mg).
  • Comparative Example 1 53.65 mg of Compound a hydrochloride was pulverized in a mortar to obtain Sample 5 (53.65 mg).
  • Comparative Example 2 53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of salicylic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 6 (103.65 mg).
  • Comparative Example 3 53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of sorbic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 7 (103.65 mg).
  • Comparative Example 4 53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of phthalic anhydride were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 8 (103.65 mg).
  • Comparative Example 5 53.65 mg of compound a hydrochloride and boric acid 50 mg were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 9 (103.65 mg).
  • Test Example 1 Dissolution Test The dissolution properties of Samples 1 to 9 were confirmed according to the JP General Test Method Dissolution Test Method Method 2 (Paddle Method). 103.65 mg of each of Samples 1 to 9 (53.65 mg of Sample 5 only) was put into 900 mL of the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test, tested at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C. and a paddle rotation speed of 50 rpm. , 10, 15, 30, 45, and 60 minutes later, the concentration of Compound a was measured.
  • the sample solution collected at each time was filtered through a PTFE membrane filter (DISMIC-25HP manufactured by Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) having a pore size of 0.45 ⁇ m, and a reversed phase column (manufactured by Nomura Chemical: Develosil ODS-HG-5) was used.
  • the elution rate was calculated by measurement by high performance liquid chromatography. The results are shown in Table 1 and FIG.
  • Test Example 2 Measurement of pH Value Each sample 1 to 9 was charged with 103.65 mg (53.65 mg only for sample 5) in a beaker, 50 mL of purified water was added thereto, and the glass electrode type hydrogen ion concentration was stirred with a magnetic stirrer. The pH of the solution was measured with a meter (Toa Denpa Kogyo Co., Ltd .: HM-50V). Further, 50 mL of purified water was added, and the pH was measured in the same manner. The results are shown in Table 1.
  • the compound a is hardly eluted by itself, and even when blended with each organic acid or boric acid, L (+)-tartaric acid, dl-malic acid, benzoic acid or L (+)-ascorbic acid After 30 minutes, which is a criterion for judging only the formulation of No. 1, the dissolution rate exceeded 40%. In particular, a remarkable effect of improving the dissolution rate was observed by blending with L (+)-tartaric acid or dl-malic acid.

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Abstract

　本発明は、（Ａ）２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩と、（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸を含有する経口投与用固形医薬組成物に関する。本発明によれば、高コレステロール血症や動脈硬化症等の治療薬として有用な化合物ａの溶出性が改善される。

Description

経口投与用固形医薬組成物
　本発明は、溶出性が向上した経口投与用固形医薬組成物に関する。
　２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド（以下、化合物ａという）又はその酸付加塩は、優れたアシルコエンザイム　Ａ　コレステロール　アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症及び急性心筋梗塞等の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１～２）。
ＷＯ１９９８／０５４１５３ ＷＯ２００５／０２０９９６
　高コレステロール血症や動脈硬化症等の患者は、高齢者であることが多く、またこれらの疾患の治療は長期間を要する。従って、これらの疾患の治療薬としては、長期間安定して投与可能な、経口投与用医薬組成物が望ましい。通常の経口投与用医薬組成物は、経口投与された後、胃等の上部消化管で速やかに組成物から薬効成分が溶出してはじめて吸収され、薬効が生じる。
　しかしながら、前記化合物ａは、弱酸性からアルカリ性での溶解性が低い（例えば、水に対する溶解性は０．０５％（Ｗ／Ｖ））。従って、高齢者等に多いとされる無酸症患者の場合、胃内においては医薬組成物から化合物ａの溶出性が十分でなく、薬物の有効性に差を与えることが懸念された。
　従って本発明の課題は、消化管での溶出性を改善した化合物ａ含有経口投与用固形医薬組成物を提供することにある。
　そこで本発明者は、化合物ａを含有する固形組成物の溶出性の改善について種々検討した結果、種々の添加物の中でも酸性物質が化合物ａの溶出性を改善することを見出し、さらに検討した結果、種々の酸性物質の中でも酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸又は安息香酸に特に優れた化合物ａの溶出性改善効果があることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、（Ａ）２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩と（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸を含有する経口投与用固形医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、成分（Ａ）中の化合物ａと成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ／Ｂ）が、１０／３～１／２０である上記の組成物を提供するものである。
　さらに本発明は、（Ａ）化合物ａ又はその酸付加塩と、（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸から選ばれる有機酸を含有する固形医薬組成物を経口投与することを特徴とする高コレステロール血症又は動脈硬化症等の治療方法を提供するものである。
　本発明の固形医薬組成物は、消化管における化合物ａの溶出性が良好であることから、経口投与により速やかで、かつ安定した高コレステロール血症又は動脈硬化症等に対する治療効果を奏する。
試験例１の溶出試験の結果を示す。
　本発明の医薬組成物の有効成分である（Ａ）化合物ａは、前記特許文献１に記載のように、優れたＡＣＡＴ阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症等の治療薬として有用であることが知られている。化合物ａの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の付加塩や酢酸、乳酸、コハク酸等の有機酸の付加塩が挙げられ、このうち塩酸塩が好ましい。また、化合物ａは、水和物の形態であってもよい。更に、化合物ａは、前記特許文献１に記載の製造方法により調製することが出来る。
　本発明の医薬組成物中における化合物ａの含有量は、治療効果の点から、１０ｍｇ～３００ｍｇが好ましく、さらに２５ｍｇ～２００ｍｇであるのが好ましい。使用する化合物ａの粒子径は、特に限定されないが、溶出性、吸収性などの点から、平均粒子径０．１～２００μｍ、さらに１～１５０μｍが好ましい。
　本発明の医薬組成物は、（Ａ）化合物ａと（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸（以下、有機酸（Ｂ）ともいう）とを含有する。これらの有機酸（Ｂ）は、医薬組成物からの化合物ａの溶出性を顕著に改善する作用を有する。
　酒石酸としては、ＤＬ（±）－酒石酸、Ｌ（＋）－酒石酸及びＤ（－）－酒石酸が挙げられるが、Ｌ（＋）－酒石酸が好ましい。リンゴ酸としては、ｄｌ－リンゴ酸、ｄ－リンゴ酸、ｌ－リンゴ酸が挙げられるが、ｄｌ－リンゴ酸が好ましい。アスコルビン酸としてはＬ（＋）－アスコルビン酸が好ましい。これらの有機酸（Ｂ）の市販品としては、例えば、Ｌ（＋）－酒石酸（和光純薬工業株式会社製）、日本薬局方酒石酸（太平化学産業株式会社製）、ＤＬ－リンゴ酸、Ｌ（－）－リンゴ酸（和光純薬工業株式会社製）、Ｌ（＋）－アスコルビン酸（関東化学株式会社製）、安息香酸（和光純薬工業株式会社製）、日本薬局方安息香酸（株式会社伏見製薬所製）等が入手可能である。これらの有機酸（Ｂ）のうち、化合物ａの溶出性、味などの点から、酒石酸及びリンゴ酸が特に好ましい。また、これらの有機酸（Ｂ）は単独で用いてもよいし、２種以上を組み合せて用いてもよい。またこれらの有機酸の平均粒子径は、化合物ａの溶出性改善効果の点から１０００μｍ以下、特に５００μｍ以下が好ましい。
　有機酸（Ｂ）の含有量は、化合物ａの溶出性の点から、化合物ａ１質量部に対して０．２質量部を超える量であるのが好ましく、さらに０．３質量部以上であるのが好ましい。また、有機酸（Ｂ）の含有量の上限は特に限定されないが、固形組成物の製造上の点から、化合物ａ１質量部に対して２０質量部以下とするのが好ましく、さらに５質量部以下とするのが好ましい。よって、医薬組成物中における成分（Ａ）中の化合物ａと（Ｂ）各々の有機酸の質量比（Ａ／Ｂ）は、５／１～１／２０の範囲内とするのが好ましく、さらに１０／３～１／２０の範囲内とするのが好ましく、より好ましくは２／１～１／５の範囲内である。
　本発明の医薬組成物は、（Ａ）化合物ａ及び（Ｂ）有機酸に加えて、さらに（Ｃ）崩壊剤を含有させることにより、化合物ａの溶出性が一段と顕著に改善する。このような崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
　このうち、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムが特に好ましい。
　クロスポビドンは、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンの架橋重合体である。クロスポビドンとしては、平均粒子径５～１００μｍのものを用いるのが好ましい。クロスカルメロースナトリウムは、カルメロースナトリウムの架橋重合体である。アルファー化デンプンは、デンプンと水を加熱してアルファー化したものを急速に乾燥したものである。部分アルファー化デンプンは、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、デンプン粒を部分的にアルファー化して乾燥したものである。カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムともいう）は、デンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩である。
　これらの（Ｃ）崩壊剤のうち、化合物ａの溶出性改善効果の点から、クロスポビドン、アルファー化デンプンを用いるのが特に好ましい。クロスポビドンの市販品としては、例えば、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ－１０、ポリプラスドンＩＮＦ－１０（アイエスピー・ジャパン株式会社製）、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ－Ｆ、コリドンＣＬ－ＳＦ、コリドンＣＬ－Ｍ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）等が入手可能である。また、アルファー化デンプンの市販品としては、例えば、ＳＷＥＬＳＴＡＲ　ＰＤ－１（旭化成ケミカルズ株式会社製）、ＬＹＣＡＴＡＢ　ＰＧＳ（ロケットジャパン株式会社製）、アミコール（日澱化学株式会社製）等が入手可能である。
　成分（Ｃ）の含有量は、成分ａ１質量部に対して０．１～１質量部が好ましく、さらに０．２～０．８質量部であるのが好ましい。
　本発明の医薬組成物は、経口用固形組成物であり、具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、丸剤等が挙げられるが、このうち錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましく、錠剤が服用性の点から特に好ましい。
　本発明の固形組成物は、化合物ａ、有機酸（Ｂ）及び崩壊剤（Ｃ）の他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等を添加して、それぞれの形態とすることができる。賦形剤としては乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物における賦形剤、結合剤及び滑沢剤の含有量は、化合物ａの溶出性を考慮すると、化合物ａ１質量部に対して、賦形剤０．２～４質量部、結合剤０．０５～１質量部、滑沢剤０．０１～０．０８質量部とするのが好ましい。
　本発明の固形医薬組成物の製造法は、特に限定されないが、例えば錠剤の場合には、前記の各成分を均一に混合し、汎用の湿式顆粒圧縮法もしくは直接粉末圧縮法などにより製造することができる。また、得られた錠剤は、さらにフィルムコーティング、糖衣、徐放性コーティング等を施すことができる。この場合、コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が、糖衣剤としては、例えば、アラビアゴム、精製ゼラチン、ゼラチン、精製白糖、白糖、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸二水素カルシウム水和物等が、徐放性コーティング剤としては、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、化合物ａが水に対する溶解性が低いにもかかわらず、有機酸（Ｂ）の添加により組成物からの化合物ａの溶出性が顕著に改善されている。この理由は、明らかではないが、化合物ａが水と接触した場合に、有機酸（Ｂ）の配合によりミクロにおける化合物ａの近傍のｐＨが低下することによるものと考えられる。しかし、後記実施例及び比較例の対比から明らかなように、単にｐＨを低下させるだけであれば、サリチル酸や無水フタル酸でも化合物ａの溶出性は改善されるはずであるが、これらの有機酸では良好な溶出性の改善効果は得られないことから、ｐＨ以外の何らかの要素が関与しているものと考えられる。すなわち、本発明の効果は、化合物ａと、本発明で用いる特定の有機酸（Ｂ）との組み合せによる特有のものと考えられる。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに制限されるものではない。
　以下の実施例では、化合物ａの１塩酸塩（以下、化合物ａ塩酸塩という）を用いて行なった。なお、化合物ａ塩酸塩は、前記特許文献１に記載された方法及び公知の方法を用いて合成した。
実施例１
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩（化合物ａとしては５０ｍｇ）とＬ（＋）－酒石酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料２（１０３．６５ｍｇ）を得た。
実施例２
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とｄｌ－リンゴ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料４（１０３．６５ｍｇ）を得た。
実施例３
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と安息香酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１（１０３．６５ｍｇ）を得た。
実施例４
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とＬ（＋）－アスコルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料３（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例１
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩を乳鉢で粉砕して試料５（５３．６５ｍｇ）を得た。
比較例２
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とサリチル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料６（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例３
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とソルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料７（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例４
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水フタル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料８（１０３．６５ｍｇ）を得た。
比較例５
　５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とホウ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料９（１０３．６５ｍｇ）を得た。
試験例１　溶出試験
　試料１～９の溶出性について、日局一般試験法　溶出試験法第２法（パドル法）に従って確認した。
　試料１～９それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料５のみ５３．６５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入し、温度３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で試験し、５，１０，１５，３０，４５，６０分後の化合物ａの濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのＰＴＦＥ製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ－２５ＨＰ）にて濾過し、逆相系カラム（ノムラケミカル製：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＯＤＳ－ＨＧ－５）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し溶出率を算出した。結果を表１及び図１に示す。
試験例２　ｐＨ値の測定
　試料１～９それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料５のみ５３．６５ｍｇ）をビーカに投入し、そこへ精製水５０ｍＬを加え、マグネティックスターラにて攪拌しながらガラス電極式水素イオン濃度計（東亜電波工業株式会社製：ＨＭ－５０Ｖ）にて溶液のｐＨを測定した。さらに精製水５０ｍＬを加えた後、同様にｐＨの測定を行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以上より、化合物ａは単体ではほとんど溶出されず、また、各有機酸またはホウ酸との配合においても、Ｌ（＋）－酒石酸、ｄｌ－リンゴ酸、安息香酸又はＬ（＋）－アスコルビン酸との配合のみ判断の目安である３０分後で溶出率４０％を超えた数値となった。中でも、Ｌ（＋）－酒石酸又はｄｌ－リンゴ酸と配合することで著しい溶出率の改善効果が見られた。

Claims (2)

  1. 　（Ａ）２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩と、（Ｂ）酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸及び安息香酸から選ばれる有機酸を含有する経口投与用固形医薬組成物。
  2. 　成分（Ａ）中の化合物ａと成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ／Ｂ）が、１０／３～１／２０である請求項１記載の組成物。
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