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WO2010010913A1 - Ｂｓｈ誘導体の製造方法およびｂｓｈ誘導体 - Google Patents

Ｂｓｈ誘導体の製造方法およびｂｓｈ誘導体 Download PDF

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WO2010010913A1
WO2010010913A1 PCT/JP2009/063160 JP2009063160W WO2010010913A1 WO 2010010913 A1 WO2010010913 A1 WO 2010010913A1 JP 2009063160 W JP2009063160 W JP 2009063160W WO 2010010913 A1 WO2010010913 A1 WO 2010010913A1
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WO
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dodeca
group
hydro
boranchio
undecapeptide
Prior art date
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PCT/JP2009/063160
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English (en)
French (fr)
Inventor
光統 切畑
智之 浅野
幸樹 上原
能英 服部
Original Assignee
ステラファーマ株式会社
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Publication date
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Priority to JP2010521730A priority patent/JPWO2010010913A1/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
    • A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • boron neutron capture therapy has attracted attention as a new cancer treatment method using radioactive isotopes.
  • Boron neutron capture therapy involves introducing boron compounds containing boron-10 isotope (10B) into cancer cells and irradiating them with low energy neutrons (eg, thermal neutrons) to cause local reactions of cancer by nuclear reactions that occur in cells. It is a therapeutic method to destroy cells. In this method of treatment, it is important to selectively accumulate boron compounds containing 10 B in cells of cancer tissue in order to enhance the therapeutic effect, and therefore development of boron compounds to be selectively taken into cancer cells has been made. There is.
  • BPA p-boronophenylalanine
  • BSH is mainly used in the form of sodium salt for the treatment of brain tumors, and its usefulness has been confirmed (see, for example, Non-Patent Documents 1 to 8).
  • the invention also relates to the general formula (Wherein, the broken line represents a bond or a non bond.
  • R 1 and R 2 necessarily represent hydrogen. Both R 1 and R 2 may be hydrogen, or R 1 and R 2. And any one of them may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a substituted amino group (wherein the substituent represents a C.sub.1-6 alkyl group or a cyanobenzoyl group.)
  • R 3 is a hydrogen, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms (wherein, when R 3 is a C 1 alkoxyl group and the broken line is not bonded, R 2 is not hydrogen), or NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 independently represent hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or NR 4 R 5 together have a saturated or unsaturated heteroatom) , Composed of 4 to 10 members That case represents a ring).
  • BSH is a compound having a icosahedral boron cluster structure consisting of boron, hydrogen and sulfur atoms.
  • BSH is an inorganic low molecular weight compound, it has a so-called three-center bond structure in which the volume is larger than the benzene ring, and three boron atoms share two electrons, resulting in a unique electron localized structure. ing.
  • boron is all 10B.
  • the reaction can be carried out using an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or an ether solvent such as diethyl ether or dioxane, or a mainly polar organic solvent such as benzene as a medium.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as diethyl ether or dioxane
  • a mainly polar organic solvent such as benzene as a medium.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction can be carried out by reacting at 0 to 50 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
  • R 3 is a hydrogen, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms (wherein, when R 3 is a C 1 alkoxyl group and the broken line is not bonded, R 2 is not hydrogen), or NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 independently represent hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or NR 4 R 5 together have a saturated or unsaturated heteroatom) , Composed of 4 to 10 members That case represents a ring).
  • R 1 is hydrogen, both R 2 and R 3, together with adjacent carbonyl group, oxo-substituted C4-10 cycloalkane, and oxo substituted with 4 to 10 from carbons Unsaturated hydrocarbon ring group, oxo substituted saturated or unsaturated heterocyclic group composed of 4 to 10 members having at least one oxygen or nitrogen or sulfur atom, oxo substituted C6-12 bridged cyclic hydrocarbon group Or an oxo substituted bridged ring group composed of 6 to 12 members having at least one oxygen or nitrogen or sulfur atom).
  • R 4 or R 5 always represents hydrogen, but neither R 4 nor R 5 is hydrogen, and one of R 4 and R 5 has 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 and R 5 together with the adjacent cyano group are cyano-substituted C 4-10 cycloalkane, consisting of 4 to 10 carbons, A cyano-substituted unsaturated hydrocarbon ring group, a cyano-substituted saturated or unsaturated heterocyclic group composed of 4 to 10 members having at least one oxygen or nitrogen or sulfur atom, a cyano-substituted C6-12 bridged ring system A hydrocarbon group, or a cyano substituted bridged ring group composed of 6 to 12 members having at least one of oxygen or nitrogen or sulfur atom).
  • Such a compound is not particularly limited, but preferably the following compounds are exemplified.
  • Such compounds may be used as such or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or in the form of a formulation known to those skilled in the art mixed with them or a pharmaceutically acceptable carrier, or such as a BSH encapsulated virus envelope vector In form, it can be conveniently used for boron neutron capture therapy (BNCT).
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • salts with inorganic bases include, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; and aluminum salts, ammonium salts and the like.
  • Preferred examples of the salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p And salts with, for example, toluenesulfonic acid.
  • Preferred examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferred examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like Be
  • Treatment is carried out by administering an agent comprising a compound of the invention in such a way that the compound accumulates at the target site by any suitable route of administration.
  • the compounds of the invention are preferably concentrated on tumors.
  • the formulations containing the compounds can be administered at one time or sequentially. Administration of the formulation can be repeated as necessary. If desired, it is also possible to destroy the remaining tumor with the preparation according to the invention after the tumor has been surgically removed to the extent possible.
  • Treatment with a BSH derivative formulation of the invention is effected by administration by any suitable route of administration such that the BSH derivative accumulates in the target tumor.
  • the BSH derivative is concentrated in the tumor prior to irradiation, and advantageously the tumor: blood ratio prior to irradiation is about 2: 1 or at least 1.5: 1.
  • the BSH derivative can be administered at one time or sequentially.
  • the site is irradiated with an effective amount of low energy neutrons.
  • the site can be irradiated through the skin, or the site can be fully or partially exposed prior to irradiation.
  • Administration of the BSH derivative followed by irradiation can be repeated as necessary.
  • the remaining tumor is destroyed using the BSH derivative of the present invention.
  • the patient is administered a suitable amount of BSH derivative and irradiated with an effective amount of 252 californium, a naturally occurring neutron emitting material. It is preferably inserted into the tumor and removed at an appropriate time.
  • the preparation may be in any form of powder, granule, fine granule, dry syrup, tablet, capsule, injection, solution and the like.
  • suitable excipients by pharmaceutically known procedures, disintegrants, binders, lubricants, diluents, phosphoric acid, citric acid, succinic acid, acetic acid, and the like.
  • Buffer agents such as organic acids or their salts; tonicity agents; preservatives; wetting agents; emulsifying agents; dispersing agents; stabilizing agents; solubilizers; antioxidants such as ascorbic acid;
  • a polypeptide eg, polyarginine or tripeptide
  • a protein eg, serum albumin, gelatin, or an immunoglobulin
  • a hydrophilic polymer eg, polyvinyl pyrrolidone
  • an amino acid eg, glycine, glutamic acid
  • Aspartic acid, or arginine monosaccharides, disaccharides and other carbohydrates (cellulose or derivatives thereof, glucose, mannose, or dextrin
  • Pharmaceutical additives such as chelating agents (eg, EDTA); sugar alcohols (eg, mannitol or sorbitol); counterions (eg, sodium); and / or nonionic surfactants (eg, polysorbate, poloxamer), etc. It can be
  • a therapeutically effective amount refers to that amount of agent that alleviates the disease state by administration.
  • the therapeutic effect and toxicity of such compounds can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell culture or in experimental animals.
  • the dose is preferably within a range of circulating concentrations that include the ED50 with little or no toxicity.
  • the dosage varies within this range depending upon the dosage form employed, sensitivity of the patient, and the route of administration.
  • the dose of the complex is appropriately selected according to the age and other conditions of the patient, the type of disease, the type of complex used, and the like.

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Abstract

　ＢＳＨと、α,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法、およびそれによって得られる各種ＢＳＨ誘導体を提供する。

Description

ＢＳＨ誘導体の製造方法およびＢＳＨ誘導体
　本発明は、メルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ；ボロカプテイト）誘導体を製造する方法、および新規なＢＳＨ誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ＢＳＨのチオール基を修飾して、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に用いられる中性子捕捉療法剤に有用なＢＳＨ誘導体を製造する方法、および新規なＢＳＨ誘導体に関する。
　近年、放射性アイソトープを利用した新しい癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物をガン細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にガン細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、１０Ｂを含むホウ素化合物をガン組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、ガン細胞に選択的に取り込まれるホウ素化合物の開発がなされている。
　これまでに、ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子またはホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物がいくつかは合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、ｐ－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）やＢＳＨがある。このうち、ＢＳＨはナトリウム塩の形で主に脳腫瘍の治療に用いられ、その有用性が確認されている（たとえば、非特許文献１～８参照）。
　一方、がん組織により迅速により特異的に取り込まれるホウ素化合物の開発は非常に重要な課題であるが、ＢＳＨの誘導体に関する報告例はこれまでほとんど見られない。
Ｉ．Ｍ．Ｗｙｚｌｉｃら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，７４８９－７４９０， Ｗ．Ｔｊａｒｋ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６１４－６１５，３７－４７， Ｋ．Ｉｍａｍｕｒａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９７，７０．３１０３－３１１０． Ａ．Ｓ．Ａｌ－Ｍａｄｈｏｒｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４０１８－４０２８， Ｆ．Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌｌａら、Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｔｒｏｎ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ｔｈｅｒ．，２００２，８１－８４， Ｓ．Ｂ　Ｋａｈｌら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｔｒｏｎ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９９２，２２３， Ｊ．Ｃａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８８７－３８９６， Ｈ．Ｌｉｍら、Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｔｒｏｎ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ｔｈｅｒ．，２００２，３７－４２
　ＢＮＣＴに利用できるガン細胞に取り込まれるホウ素化合物として、患部へのＢＳＨの速やかで正確な蓄積を可能にする化合物を開発することが望ましい。
　そこで、本発明の目的は、ＢＳＨのチオール基を修飾した誘導体の迅速かつ簡便な合成方法およびそれによって得ることのできるＢＳＨ誘導体を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下に示すように、ＢＳＨのＳＨ基をその挙動の特徴に注目して修飾することで、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに到った。
　すなわち、本発明は、ＢＳＨと、α,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法に関する。
　上記ＢＳＨ誘導体の製造方法において、上記α,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物はＮα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、アクリロニトリル、2－ブテンジニトリル、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メチレンペンタンジニトリル、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、3-メチル-3-ブテン-2-オン、１－ペンテンー３－オン、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンからなる群より選択される1種であり得る。
　本発明はまた、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１－６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から10個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４－１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６－１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体、に関する。
　本発明はまた、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１－６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４－１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６－１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体、に関する。
　本発明はまた、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アラニンメチルエステル、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］－ジヒドロフラン－２－オン、２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ジヒドロフラン－２－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－プロピオン酸メチルエステル、２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－スクシノニトリル、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ブタン－２－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－シクロペンタノン、３－メチル－４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ブタン－２－オン、１－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ペンタン－３－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－シクロヘキサノン、E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル、3-(3-ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン、および２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］－１－アザ－ビシクロ－［２．２．２］オクタン－３－オンからなる群より選択される１種である、ＢＳＨ誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
　本発明の製造方法を適用することによって、これまでにない新規なＢＳＨ誘導体をごく簡単にかつ迅速に得ることができる。さらに、広く様々な化合物を用いたＢＳＨ誘導体の製造が可能となる。このようにして得られたＢＳＨ誘導体は、ガン細胞をターゲットとするＢＮＣＴに有用である。
　以下、本発明の実施の形態について説明する。
　ＢＳＨは、ホウ素、水素およびイオウ原子から成る２０面体のホウ素クラスター構造をとる化合物である。ＢＳＨは無機低分子化合物であるにもかかわらず、体積はベンゼン環より大きく、３つのホウ素原子が２つの電子を共有するいわゆるスリーセンターボンド構造をとり、電子が局在化した特異な構造をしている。
本明細書では便宜的に下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表すこととする。ここで、ホウ素は、すべて１０Ｂである。
　本発明のＢＳＨ誘導体の製造方法においては、ＢＳＨを、α,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物と、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む。
　前記α,β－不飽和カルボニル化合物は、炭素－炭素二重結合および炭素－酸素二重結合をともに有し、これら２つの結合がただ１つの炭素－炭素結合で互いに分離しているすべての化合物を包含する。また、α,β－不飽和ニトリル化合物は、炭素－炭素二重結合および炭素－窒素三重結合をともに有し、これら２つの結合がただ１つの炭素－炭素結合で互いに分離しているすべての化合物を包含する。
　α,β－不飽和カルボニル化合物として、本発明で特に好適に用いられ得る化合物は、限定はされないが、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、3-メチル-3-ブテン-2-オン、１－ペンテンー３－オン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンが挙げられる。
　α,β－不飽和ニトリル化合物として、本発明で特に好適に用いられ得る化合物は、限定はされないが、アクリロニトリル、2－ブテンジニトリル、アクリロニトリル、およびメチレンペンタンジニトリルが挙げられる。
　本発明のＢＳＨとα,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物の反応は、塩基性触媒存在下、共役系オレフィンの共役末端にて、活性メチレンから生じるカルボアニオンが付加する反応である。
　反応は、メタノールやエタノールといったアルコール溶媒、又はジエチルエーテルやジオキサンといったエーテル系溶媒、又はベンゼン等の主として極性の有機溶媒を媒体として実施され得る。
　塩基性触媒としては、ナトリウムエトキシド、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられるがこれに限定されない。
　反応温度および反応時間は特に限定されないが、０～５０℃で５分～３時間反応させることにより行うことができる。
　このような反応で得られる各生成物は、単離精製されても、そのままさらなる修飾反応あるいは還元処理などに供してもよい。単離精製手段は、洗浄、抽出、再結晶法、各種クロマトグラフィーなどが包含される。各工程における各生成物は、これらの単離精製手段を単独で、あるいは適宜２種以上を組み合わせて使用して行うこともできる。
　本発明の反応によって得られる化合物は、特にＢＳＨとα,β－不飽和カルボニル化合物の反応の場合には、下記一般式で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１－６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から10個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４－１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６－１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）。
　または、ＢＳＨとα,β－不飽和ニトリル化合物の反応の場合には、下記一般式で表される化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１－６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４－１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６－１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）。
　このような化合物としては、特に限定されないが、好ましくは、以下の化合物が例示される。Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アラニンメチルエステル、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］－ジヒドロフラン－２－オン、２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ジヒドロフラン－２－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－プロピオン酸メチルエステル、２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－スクシノニトリル、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ブタン－２－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－シクロペンタノン、３－メチル－４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ブタン－２－オン、１－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ペンタン－３－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－シクロヘキサノン、E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル、3-(3-ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン、および２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］－１－アザ－ビシクロ－［２．２．２］オクタン－３－オン。
　このような化合物は、そのまま、あるいは薬学的に許容できる塩の形態で、あるいはそれらと薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはＢＳＨ封入ウイルスエンベロープベクターなどの形で、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に好都合に用いられうる。薬学的に許容できる塩には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　治療は、任意の適当な投与経路で、化合物が標的部位に蓄積するような方法で、本発明の化合物を含む薬剤を投与することによって行われる。本発明の化合物は、腫瘍に濃縮することが好ましい。化合物を含む製剤は一度に投与することもできるし、順次投与することもできる。製剤の投与を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度に除去した後、残りの腫瘍を本発明の製剤を使って破壊することも可能である。
　本発明のＢＳＨ誘導体製剤を用いる治療は、任意の適当な投与経路で、ＢＳＨ誘導体が標的腫瘍中に蓄積するような方法で、投与することによって行われる。ＢＳＨ誘導体は放射線照射前に腫瘍に濃縮することが好ましく、放射線照射前の腫瘍：血液比が約2:1 または少なくとも1.5 ：1であると有利である。ＢＳＨ誘導体は一度に投与することもできるし、順次投与することもできる。腫瘍内に化合物が望ましく蓄積した後、その部位に有効量の低エネルギー中性子を照射する。皮膚を通してその部位を照射することができるし、あるいはその部位を照射前に完全にあるいは部分的に暴露することもできる。ＢＳＨ誘導体の投与とそれに続く放射線照射を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度に除去した後、残りの腫瘍を本発明のＢＳＨ誘導体を使って破壊する。もう1 つの態様として、患者に適当量のＢＳＨ誘導体を投与し、天然に存在する中性子放射物質である252カリフォルニウムの有効量で照射する。これは腫瘍中に挿入し、適当な時間に取り出すことが好ましい。
　本発明のＢＳＨ誘導体投与の為に、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学的に受容可能なキャリアーと混合して、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。特に好ましく用いられ得るキャリアーには、限定はされないが、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水等が含まれる。本発明の一実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアーは薬学的に不活性である。
　本発明のＢＳＨ誘導体の投与は、経口および非経口でなされ得る。非経口投与の場合、動脈内（例えば、頚動脈を介する）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻孔内へなされうる。
　製剤は、散剤 、顆粒剤 、細粒剤 、ドライシロップ剤 、錠剤 、カプセル剤 、注射剤 、液剤などのいずれの形態にもなり得る。また、その剤型に応じ、製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤 ；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；希釈剤；リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤緩衝剤；等張化剤；防腐剤；湿潤剤；乳化剤；分散剤；安定化剤；溶解補助剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、またはイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン）；単糖、二糖および他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；対イオン（例えば、ナトリウム）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー）、などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。等張性および化学的安定性を増強するこのような物質は、使用された投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である。
　処方および投与のための技術は、例えば、日本薬局方の最新版および最新追補、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されている。
　本発明のＢＳＨ誘導体の製剤は、目的の薬剤が意図する目的を達成するのに有効な量で含有される薬剤であり、「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識され、薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。治療的有効用量の決定は十分に当業者に知られている。
　治療的有効量とは、投与により疾患の状態を軽減する薬剤の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、複合体の投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、使用する複合体の種類等により適宜選択される。
　以下に、本発明のＢＳＨ誘導体の製造方法の具体例を実施例の態様で示すが、本発明はこれに限定されない。
　下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：日本電子　ＪＭＴＣ－４００／５４／ＳＳ　４００　ＭＨｚ（日本電子社製）。特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。また、下記ケミカルシフトはδ値で示した。
・カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：ＢＷ－２００（富士シリシア社製）。
（実施例１)　 3-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオメチル]-ジヒドロフラン-2-オンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
BSH・2Na (10 mg, 0.043 mmol) を MeCN (1 mL) に溶解し、NaOEt (2.0 w%エタノール溶液, 225 mL, 0.065 mmol) とa-メチレン-g-ブチロラクトン (49mg, 0.57mmol) を加えた。3時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、陽イオン交換クロマトグラフィー(Amberlite IR-120, 2.5 x 4.0 cm, H2O)によって脱塩し、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製した。得られたフラクションを集めた後に0.1M NaOH (0.76 mmol)を加えて中和し、目的とする化合物2を得た。(無色油状物, 収量:12 mg, 収率:93 %)1H NMR(400MHz, D2O): 0.68-1.75 (11H, m, 10B12 H 11 ), 2.04-2.11 (1H, m, b-CH2(each)), 2.22-2.34 (1H, m, b-CH2(each)), 2.49-2.55 (0.5H, m, a-CH2(each)), 2.73-2.76(0.5H, m, a-CH2(each)), 2.88-2.96 (1H, m, -SCH 2(each)), 3.39-3.46 (1H, m, -SCH 2(each)), 4.11-4.29 (2H, m, g-CH2)
（実施例２) 3-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオ]-プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 
　BSH・2Na (80mg, 0.38 mmol) を MeCN (2 mL) に溶解し、NaOEt (39 mg, 0.57 mmol) とアクリル酸メチル(49 mg, 0.57 mmol) を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20 mL)に溶解した。この反応混合物を、陽イオン交換クロマトグラフィー(Amberlite IR-120, 2.5 x 4.0 cm, H2O)によって脱塩し、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製した。得られたフラクションを集めた後に0.1M NaOH (0.76 mmol)を加えて中和し、目的とする化合物を得た。(無色油状物, 収量:107mg, 収率:100%)
1H NMR(400MHz, D2O): 0.75-1.75 (11H, m, 10B12 H 11 ), 2.29 (2H, t, J=6.8Hz, a-CH2), 3.19 (3H, s, COOCH3), 3.55 (2H, t, J=6.8Hz, b-CH2)
（実施例３) 3-メチル-4-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオ]-ブタン-2-オンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 
　BSH・2Na (20 mg, 0.095 mmol) を MeCN (2 mL) に溶解し、ジメチルアミノピリジン (11 mg, 0.095 mmol) と3-メチル-3-ブテン-2-オン (9.6 mg, 0.11 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物10を得た。(無色油状物, 収量:27 mg, 収率:96 %)
1H NMR(400MHz, CD3CN): 0.30-1.10 (11H, m, 10B12 H 11 ), 0.48 (3H, d, J = 0.68 Hz , 3-CH3), 1.62 (3H, s, 1-CH3), 2.10-2.21 (2H, dd, J=12.4Hz, 0.68Hz, 4-CH2), 2.33-2.33 (1H, dt, J = 0.68 Hz, 3-CH)
（実施例４) 3-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオ]-シクロヘキサノンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 
　BSH・2Na (20 mg, 0.095 mmol) を MeCN (2 mL) に溶解し、ジメチルアミノピリジン (11 mg, 0.095 mmol) とシクロヘキセノン (11 mg, 0.11 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物を得た。(無色油状物, 収量:26 mg, 収率:93 %)　1H NMR(400MHz, CD3CN): 0.68-1.48 (11H, m, 10B12 H 11 ), 1.51-1.64 (2H, m, 5-CH2), 1.95-2.03 (2H, m, 4-CH2), 2.10-2.21 (2H, m, 6-CH2), 2.23-2.29 (1H, m, 2-CH2(each)), 2.62-2.67 (1H, m, 2-CH2(each)), 2.95-3.04 (1H, m, 3-CH)
（実施例5）Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アラニンメチルエステルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
BSH・2Na (200mg, 0.951 mmol) を MeCN (5 mL) に溶解し、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル (227 mg, 1.05 mmol) とジメチルアミノピリジン (49 mg, 0.57 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (2.0 x 20 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物を得た。(無色油状物, 収量:324 mg, 収率:86 %).  1H NMR(400MHz, D2O): 0.75-1.68 (11H, m, 10B12 H 11 ), 2.88-3.06 (2H, m, β-CH2), 3.65 (3H, s, COOCH3), 7.75 (2H, d, J=6.4Hz, 3-Ar-H), 7.84(2H, d, J=6.4Hz, 2-Ar-H)
（実施例６) E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル（化合物１５）の調製
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　BSH・2Na (200mg, 0.951 mmol) を MeCN (5 mL) に溶解し、プロピオール酸エチル(103 mg, 1.05 mmol) とジメチルアミノピリジン (49 mg, 0.57 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (2.0 x 20 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物15をE/Z混合物として得た。(無色油状物, 収量:290 mg, 収率:96 %, E/Z = 6/1).  1H NMR(400MHz, D2O): 0.75-1.68 (11H, m, 10B12H11), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz, CH3), 4.04 (2H, q, J=7.2Hz, CH2), 5.70 (0.77H, d, J=10Hz, 2-CH), 5.86 (0.12H, t, J=15.6Hz, 2-CH), 7.60 (0.71H, d, J=10Hz, 3-CH), 8.01 (0.11H, t, J=15.6Hz, 3-CH)
（実施例７） 3-(3-ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン(化合物１６) の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　BSH・2Na (200mg, 0.951 mmol) を DMF (5 mL) に溶解し、3-(2-プロペノイル)-2-オキサゾリジノン(148 mg, 1.05 mmol) トリエチルアミン (106 mg, 1.05 mmol) を加えた。48時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (2.0 x 20 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物16を得た。(無色油状物, 収量:275 mg, 収率:80 %).  1H NMR(400MHz, D2O): 0.60-1.80 (11H, m, 10B12H11), 2.59-2.69 (2H, br, -COCH2), 3.04-3.10 (2H, br,  -SCH2), 3.91 (2H, t, J=8.0Hz, NCH2CH2O), 4.38 (2H, t, J=8.0Hz, NCH2CH2O)
　実施例１から７までの方法と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

Claims (5)

  1. 　ＢＳＨと、α,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法。
  2. 前記α,β－不飽和カルボニル化合物またはα,β－不飽和ニトリル化合物が、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、アクリロニトリル、2－ブテンジニトリル、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メチレンペンタンジニトリル、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、3-メチル-3-ブテン-2-オン、１－ペンテンー３－オン、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンからなる群より選択される1種である、請求項1記載のＢＳＨ誘導体の製造方法。
  3. 　一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１－６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から10個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４－１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６－１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１－６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４－１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６－１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アラニンメチルエステル、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］－ジヒドロフラン－２－オン、２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ジヒドロフラン－２－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－プロピオン酸メチルエステル、２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－スクシノニトリル、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ブタン－２－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－シクロペンタノン、３－メチル－４－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ブタン－２－オン、１－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－ペンタン－３－オン、３－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］－シクロヘキサノン、E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル、3-(3-ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン、および２－［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］－１－アザ－ビシクロ－［２．２．２］オクタン－３－オンからなる群より選択される１種である、ＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
     
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