WO2009034028A2 - Neue verbindungen - Google Patents

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) in der A, X, R1, R2 und R3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

NEUE VERBINDUNGEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel I

in der A, X, R¹, R² und R³ wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform

A CH₂, C(O) oder SO₂,

X einen Linker der Formeln IIa bis Hf

R^D R^D

N ^{^}* ^{^}Y * N _^'^N\

^R4 (Md), ^R4 (Me) oder ^R4 (Mf),

R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel IHa oder IHb

(MIa) oder (MIb) und

R² H oder C_1-3-Alkyl, oder

R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IVa bis IVc

(IVa) (IVb) oder (IVc)

U C-R^{1 1} oder N,

N-R¹ ' oder O,

,1.1 unabhängig voneinander

(a) Halogen, d_-3-Alkyl, OH, CN, -O-d_-3-Alkyl, -C(O)-O-d_-3-Alkyl, -C(O)-d_-3-Alkyl,

(b) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

»1.2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) C_1-3-Alkyl,

R¹-³ (a) H,

(b) F, -CN, -CO₂-R⁶ oder

(c) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

R³-¹ (a) H, F, Cl, Br, -NH₂, d_-3-Alkyl-NH-, (Ci_-3-Alkyl)₂N-, H₃C-C(O)-NH-, -CN, -OH,

(b) d-₄-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Ci_-3-Alkyl-O-, Ci_-3-Alkyl-S-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

,3.2 H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N- oder -OH,

R³-³ F, Cl, Br oder eine R³-^3/l-Ci_-3-Alkylengruppe,

R³-³-¹ (a) H,

(b) C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl,

(C) (R³-³-^{1 1})₂N-,

(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R³-³-¹-¹ und an einem Kohlenstoff atom mit einem oder zwei Resten R³-³-¹-² substituiert ist, oder

(e) eine Heteroarylgruppe, die an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit einem Rest R³-³-¹-² substituiert ist,

R³-³-¹-¹ unabhängig voneinander

(a) H, d-₄-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl,

(b) Heterocyclyl,

(c) Aryl-C₀-₃-alkylen oder Heteroaryl-C₀-₃-alkylen,

R³-³-¹-² unabhängig voneinander

(a) H, F, Ci_-3-Alkyl, -CN, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CO(O)R⁶, H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, - A -

(C_1-4-Alkyl)₂N-,

(b) Phenyl oder Phenyl-CH₂-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei

die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-₄-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci_-4-Alkyl-, C₃_₆-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,

R⁴ H oder d_-3-Alkyl,

R⁵ H oder d_-3-Alkyl,

R⁶ (a) H, (b) d-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH₂-, die mit einem Rest

R^{6 1} substituiert sein können, oder

(c) eine d_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

R⁶-¹ Halogen, HO- oder d_-6-Alkyl-O-,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X, R¹, R² und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

A CH₂ oder C(O) bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, R¹, R² und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

X ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, R¹, R² und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen ddeerr oobbiiggeenn aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell II,, iinn ddeenneenn AA,, XX,, RR²² und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R^{1 1} unabhängig voneinander

(a) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

(b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

R^{1 2} unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen ddeerr oobbiiggeenn aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell II,, iinn ddeenneenn AA,, XX,, RR²² und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R ,1.1 unabhängig voneinander

(a) F, CH₃, -OH, -0-CH₃ oder

(b) CF₃, und

,1.2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R² und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R³ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R² ein Wasserstoffatom bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

R³-¹ (a) H, F, Cl, Br, -NH₂, Ci_-3-AIkVl-NH-, (Ci_-3-Alkyl)₂N-, H₃C-C(O)-NH-,-CN, -OH,

(b) d-₄-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Ci_-3-Alkyl-O-, Ci_-3-Alkyl-S-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-² H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, (d_-4-Alkyl)₂N- oder -OH,

R³-³ F, Cl, Br oder eine R³-^3/l-Ci_-3-Alkylengruppe,

R³-³-¹ (a) H,

(b) C_5-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl,

(C) (R³-³-^{1 1})₂N-,

(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen

Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R³-³-¹-¹ und an einem Kohlenstoffatom mit einem oder zwei Resten R³-³-¹-² substituiert ist, oder

(e) eeiinnee HHeetteerrooaarryyllgruppe, die an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R³-³-¹-² substituiert ist,

wobei die voranstehend unter (d) erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom verknüpft sind und eine Carbonyl-, Sulfonyl oder Carbiminogruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,

p³.³.ⁱ.ⁱ unabhängig voneinander (a) H, d-₄-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl oder

(b) Aryl-d-₃-alkylen,

p³.³.ⁱ.² unabhängig voneinander

(a) H, F, d-s-Alkyl, -CN, -OH, -O-d_-3-Alkyl, -CO(O)R⁶, (b) Phenyl- oder Phenyl-CH₂-,

(c) eine d_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei

die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-₄-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine d_-4-Alkyl-, Ca-β-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,

R⁶ (a) H,

(b) d-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH₂-, die mit einem Rest

R^6-1 substituiert sein können, oder (c) eine d_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

,6.1 Halogen, HO- oder d_-6-Alkyl-O- bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

R³-¹ (a) H, F, Cl, Br, -OH,

(b) d-₄-Alkyl, C₂-₄-Alkinyl, d_-3-Alkyl-O-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

j3.2 H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N- oder -OH,

R³-³ F, Cl, Br oder eine R³-^3/l-Ci_-3-Alkylengruppe,

R³-³-¹ (a) H,

(b) C_5-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl oder

(C) (R³-³-¹-¹)₂N-,

p³.³.ⁱ.ⁱ unabhängig voneinander

(a) H, d-₄-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder

(b) Phenyl-CH₂-, oder

R^{3 2} und R^{3 3} zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei

die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-₄-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci_-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

R³-¹ d-₃-Alkyl und

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei

die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl benachbart zu einem

Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine Ci_₃-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci_-3-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

eine Gruppe der allgemeinen Formel V

F, Cl, Br,

,3.2 H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH- oder (Ci_-4-Alkyl)₂N-,

3.3 eine R -Ci_-3-Alkylengruppe und

R³-³-¹ (a) H oder

(b) (R³-³-^{1 1})₂N-,

R³-³-¹-¹ unabhängig voneinander

(a) H, d-₄-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder

(b) Phenyl-CH₂- bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R¹ und R² wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen

A CH₂ oder C(O) bedeutet,

ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

H oder bedeutet,

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H und

eine Gruppe ausgewählt aus

bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. AIs ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

Nr. Struktur

Nr. Struktur

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Die vorliegende Beschreibung der Erfindung soll in Übereinstimmung mit den Gesetzmäßigkeiten und Regeln der chemischen Bindungen aufgefasst werden. Die Verbindungen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sind jene, die auch chemisch stabil sind.

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C-_M-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte, im Fall von drei Substituenten Ci_-4-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal Ethyl und einmal n-Propyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Beispielsweise wird ein Phenyl-Rest wie folgt dargestellt:

Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.

Unter dem Begriff "Ci-₃-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "d-₄-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_1-6-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.

Unter dem Begriff "C_1-3-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfasst die Definition Propylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispiels- weise Propyl auch 1-Methylethylen.

Die Definition für C₀-Alkylen bedeutet eine Bindung.

Unter dem Begriff "C₂-₄-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethyl- ethylen, 1 ,2-Dimethylethylen.

Unter dem Begriff "C₂-₄-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc..

Unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C_5-6-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine ungesättigte Bindung enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclus" werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, stabile 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder 8-, 9-, 10- oder 11-gliedrige bicyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die in mindestens einem Ring kein aromatisches Ringsystem bilden und neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoffatome als auch

Schwefelatome optional oxidiert sein und Stickstoffatome können quaternisiert sein. Der heterocyclische Ring kann eine oder zwei Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Cyanimino- gruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein.

Soweit nicht anders beschrieben, können die Heterocyclen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) OH, NO₂, CN, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NH₂, (b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,

(c) d-₆-Alkyl, vorzugsweise Ci_-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,

(d) -SO₂-O-Ci_-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,

(e) -O-d-₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, (f) COOH, COO-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.

Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt, sollen jedoch nicht auf diese beschränkt sein: Azetidin, Oxetan, Thietan, Thietandioxid, Tetrahydrofuran, Dihydrofuran, Dioxalan, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazolidinon, Dihydroimidazolon, Oxazolin, Oxazolidin, Oxazolidinon, Pyrrolidinen, Dihydropyrazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Morpholin, Tetrahydropyridin, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dioxan, Piperazin, Piperidin, Piperazinon, Piperidinon, Pyran, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S-dioxid, Thiomorpholin, Dihydrooxazin, Morpholindion, Morpholinthion, Perhydrothiazindioxid, ε-Caprolactam, Oxazepanon, Diazepanon, Thiazepanon, Perhydroazepin, Dihydrochinazolinon, Dihydroindol, Dihydroisoindol, Benzoxazolon, Benzimidazolon, Chromanon, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrobenzoxazol, Tetrahydrobenzisoxazol, Tetrahydrobenzthiophen, Tetrahydrothieno-pyridin, Tetrahydrobenzofuran, Tetrahydro- oxazolopyridin, Tetrahydro-isoxazolopyridin.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende Heterocyclen:

Ci .^ ^- N

C

i Cr ^■ύ

Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden monocyclische aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) OH, NO₂, CN, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NH₂,

(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,

(c) d-₆-Alkyl, vorzugsweise Ci_-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,

(d) -SO₂-O-Ci_-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,

(e) -O-d-₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,

(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden stabile fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 8- bis 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl ringe verstanden, die in jedem Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein:

Furan, Pyrrol, Thiophen, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Furazan, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende fünfgliedrige heterocyclische Aromaten:

_/O S S O_x N_x

< N

N ^ * ^N * \\ ^τ~_*

N

" ^* N -N

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende sechsgliedrige heterocyclische Aromaten:

Als Beispiele für 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein: Indol, Isoindol, Indazol, Indolizin, Benzofuran, Benzthiophen, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Benztriazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phtalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyridopyrimidin, Pyridopyrazin, Pyridopyridazin, Pyrimidopyrimidin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazolcarbonitril, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazol-carbonitril.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende bicyclische Heteroarylringe:

Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) OH, NO₂, CN, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NH₂,

(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,

(c) d-₆-Alkyl, vorzugsweise Ci_-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,

(d) -SO₂-O-Ci_-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,

(e) -O-d-₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,

(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.

Bicyclische Heteroarylringe können dabei vorzugsweise im Phenylrest substituiert sein.

Unter dem Begriff "Halogen" werden Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome verstanden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zink- oder Ammonium- hydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.

Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säure- additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen.

HERSTELLVERFAHREN

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Substituenten die oben genannte Bedeutung haben.

Einige Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der A, X, R¹, R² und R³ wie nachstehend erwähnt definiert sind,, sind in den folgenden Syntheseschemata und Beispielen dargestellt. In einigen Fällen kann die Reihenfolge bei der Durchführung der Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktionen zu vereinfachen oder um unerwünschte Nebenprodukte zu verhindern. Die nachfolgenden Beispiele sind genannt, um die Erfindung verständlich zu machen. Die Beispiele sollen der Anschaulichkeit der Erfindung dienen und sollen die Erfindung in keinster Weise einschränken.

In einigen Fällen kann das Endprodukt weiter derivatisiert werden, z.B. durch Manipulation der Substituenten. Diese Manipulationen können die dem Fachmann allgemein bekannten sein wie Oxidation, Reduktion, Alkylierung, Acylierung und Hydrolyse, müssen allerdings nicht auf diese beschränkt sein.

Ausgangsverbindungen werden gemäß Verfahren hergestellt, die entweder in dem Fachgebiet bekannt sind oder hierin beschrieben werden. Vor Durchführung der Reaktion können in den Verbindungen entsprechende funktionelle Gruppen durch übliche

Schutzreste geschützt werden. Diese Schutzgruppen können auf einer geeigneten Stufe innerhalb der Reaktionssequenz nach dem Fachmann bekannten Methoden wieder abgespalten werden (P. G. M. Wuts, T.W. Greene „Greene^'s protective groups in organic synthesis", 4th ed., Wiley Interscience).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den dargestellten Schemata und spezifischen Beispielen oder entsprechenden Modifikationen davon hergestellt werden, indem man bekannte und/oder verfügbare Startmaterialien, Reagenzien und herkömmliche Syntheseverfahren verwendet. Von diesen Reaktionen können auch Abwandlungen eingesetzt werden, die einem Fachmann bekannt sind, hier aber nicht detailliert beschrieben sind.

Die Synthese der Zwischenprodukte und der Endstufen können unter Anderem so durchgeführt werden, wie es in den folgenden Schemata 1 bis 7 beschrieben wird.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A, R¹, R² und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind und X einen Linker der Formel (He) darstellt, kann durch Kupplung eines Amins der allgemeinen Formel (1-1 ), in der A, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (1-2), in der R³ wie voranstehend erwähnt definiert ist, unter Zugabe von gängigen Peptid- Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erfolgen (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2).

Schema 1 :

(1-1 ) (1-2) (1-3)

Als Kupplungsreagenzien können beispielsweise 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidino- phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropyl- carbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- Λ/,Λ/-Λ/,Λ/-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat (BOP) verwendet werden. Die Aktivierung der Carboxylgruppe kann alternativ auch über das Säureanhydrid oder Säurechlorid nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind. Als Hilfsbasen für die Kupplung der aktivierten Carboxylfunktion mit einem geeigneten Amin können beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Morpholin oder andere tertiäre Amin-Basen verwendet werden.

Verbindungen, die in Schema 1 durch die allgemeine Struktur (1-2) repräsentiert sind, sind teilweise kommerziell verfügbar oder synthetisch zugänglich. Vor Durchführung der Reaktion können in den Verbindungen der allgemeinen Form (1-2) entsprechende funktionelle Gruppen durch übliche Schutzreste geschützt werden. Diese Schutzgruppen können auf einer geeigneten Stufe innerhalb der Reaktionssequenz nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.

Die Synthese der Verbindungen, die in Schema 1 durch die allgemeine Formel (1-1 ) repräsentiert sind, kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, A eine C(O)-Gruppe und X einen Linker der Formel He darstellt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (2-4) durch Verfahren synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind, oder durch Reaktionen, die beispielhaft in Schema 2 dargestellt sind.

Schema 2:

(2-1 ) (2-2) (2-3) (2-4) Die Synthese in Schema 2 geht von einem Amin der allgemeinen Formel (2-1 ) aus, in der R¹ und R² wie voranstehend erwähnt definiert sind. Unter Standard-Peptid-Kupplungs- bedingungen wird ein Amin der allgemeinen Formel (2-1 ) mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel (2-2), in der R⁴ und R⁵ wie voranstehend erwähnt definiert sind und PG eine Schutzgruppe, wie z.B. te/t-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), darstellt in Anwesenheit eines Kupplungsreagenzes und einer Hilfsbase in einem inerten Lösungsmittel gekuppelt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz und Triethylamin als Base in DMF bei Raumtemperatur. Andere Standardkupplungsbedingungen können bei der Synthese solcher Amide verwendet werden, wie z.B. die Verwendung von alternativen Kupplungs- reagenzien wie 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) oder die Aktivierung der Carboxylgruppe als Säureanhydrid oder Säurechlorid. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Das Einbringen und Entfernen von Schutzgruppen ist bekannt und in der Literatur beschrieben.

Die Cbz-Schutzgruppe kann durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Palladium auf Kohle, bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff-Atmosphäre unter erhöhtem Druck.

Die Darstellung der als Ausgangsverbindungen benötigten Amine der allgemeinen Struktur (2-1 ) ist in der Literatur beschrieben (siehe beispielsweise WO 2004/82678; WO 2006/31513; WO 2006/47196; WO 2003/104236; US 6,436,962). Die Herstellung einer Endverbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, A eine C(O)-Gruppe und X einen Linker der Formeln IIa, IIb, Mc oder He darstellt, kann wie in Schema 3 gezeigt durch Kupplung eines Amins der allgemeinen Formel (3-1 ), in der R² und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (3-2), in der R³ und X wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Zuhilfenahme von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erfolgen (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2).

Schema 3:

(3-1 ) (3-2) (3-3)

Andere Standardkupplungsbedingungen können bei der Synthese solcher Amide verwendet werden. Als alternative Kupplungsreagenzien können beispielsweise 1 H-Benzotriazol- 1-yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodi- imid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/-Λ/,Λ/-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) verwendet werden. Oder die Aktivierung der Carboxylgruppe erfolgt über ein entsprechendes Säureanhydrid oder Säurechlorid. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Verbindungen, die in Schema 3 ganz allgemein durch die Struktur (3-2) dargestellt sind, sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.

Repräsentiert R³ in der allgemeinen Formel (3-2) einen Arylrest und X einen Linker der Formel IIa, so können die Verbindungen, wie beispielhaft in Schema 4 dargestellt, synthetisiert werden. Schema 4:

(4-1 ) (4-2) (4-3)

Die Reaktion beginnt mit einem Aromaten der allgemeinen Formel (4-1 ), in der R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, der unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Bernsteinsäureanhydrid-Derivat der allgemeinen Formel (4-2), in der R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, und einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Bevorzugt wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck durchgeführt.

Die Herstellung einer Endverbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ wie eingangs erwähnt definiert sind, A eine CH₂-Gruppe und X einen Linker der Formel IIa, IIb, Hc oder He darstellt, erfolgt wie in Schema 5 gezeigt durch Kupplung eines Amins der allgemeinen Formel (5-1 ), in der R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5-2), in der R³ und X wie eingangs erwähnt definiert sind und LG eine Austrittsgruppe, wie z.B. Cl, Br, I, -SO₂CH₃, -OSO₂CH₃ oder -OSO₂C₆H₄-CH₃ etc., bedeutet.

Schema 5:

(5-1 ) (5-2) (5-3) Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Geeignete Basen sind tertiäre Amin-Basen, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder auch Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Als inerte Lösungsmittel können XyIoI, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol, Benzol, 1 ,4-Dioxan oder Acetonitril verwendet werden.

Wie einem Fachmann bekannt ist, können anstelle der nukleophilen Substitution auch reduktive Aminierungen verwendet werden. Im Falle der reduktiven Aminierungen werden anstelle der Austrittsgruppe LG die entsprechenden Aldehyde verwendet. Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (5-2), in der X einen Linker der Formel IIa darstellt, R³ einen Aromaten und die Austrittsgruppe LG ein Chlorid oder Bromid bedeutet, kann entweder durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, oder durch Reaktionen, die in Schema 6 beispielhaft dargestellt sind, hergestellt werden.

Schema 6:

(6-1 ) (6-2) (^6~3)

Die Reaktion beginnt mit einem entsprechend substituierten Aromaten der allgemeinen Formel (6-1 ), in der R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, der unter Friedel-Crafts-

Bedingungen mit einem Chlorbuttersäurechlorid-Derivat der allgemeinen Formel (6-2), in der R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, und einer Lewis-Säure umgesetzt wird. Gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis 150 ⁰C bei Normaldruck durchgeführt.

Eine beispielhafte Synthese für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ wie eingangs erwähnt definiert sind, A eine CH₂-Gruppe und X einen Linker der Formel He darstellt, in der R⁴ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ist in Schema 7 dargestellt.

Schema 7:

^RV^H + ^?N

LG k

(7-1 ) (7-2) (7-3) (7-4)

(7-5) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (7-1 ), in der R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, wird mit einem Acetonitril-Derivat der allgemeinen Formel (7-2), in der LG eine Austrittsgruppe darstellt, wie z.B. Cl, Br, I, -SO₂CH₃, -OSO₂CH₃ oder -OSO₂CeH₄-CH₃, unter Zuhilfenahme einer Base in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperatur bereich von -20 ⁰C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel können XyIoI, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol, Benzol, 1 ,4-Dioxan oder Acetonitril verwendet werden. Geeignete Basen sind tertiäre Amin-Basen, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethyl- amin, oder auch Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (7-3), in der R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, können mit einem Katalysator und Wasserstoff in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei erhöhtem Druck hydriert werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Raney-Nickel in ethanolischem Ammoniak in einer 3 bar Wasserstoffatmosphäre bei 50⁰C.

Die Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel (7-5), in der R¹, R² und R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, kann durch Kupplung eines Amins mit einer Carbonsäure unter Zuhilfenahme von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Andere Standardkupplungsbedingungen können bei der Synthese solcher Amide verwendet werden, wie z.B. die Verwendung von alternativen Kupplungsreagenzien wie 1 H-Benzotriazol-1 -yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexa- fluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1 -yl)-Λ/,Λ/-Λ/,Λ/-tetra- methyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzo- triazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat (BOP). Oder die Aktivierung der Carboxylgruppe erfolgt über ein entsprechendes Säureanhydrid oder Säurechlorid. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipoden- paare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomere ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylwein- säure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-l-Phenylethylamin, (S)-(-)-l-Phenylethyl- amin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer

Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen

SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041- 04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO₃ 16.2, MgSO₄ 0.8, NaHPO₄ 1.0, CaCI₂ 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der

Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1 % Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80⁰C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM ¹²⁵l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computer- gestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC₅₀-Werte < 1000O nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks^' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-i-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10¹¹ bis 10⁶ M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifuga- tion (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 20⁰C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA₂-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in v/fr-o-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10¹² bis 10⁵ M. INDIKATIONSGEBIETE

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden

Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain

Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verur- sachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.

Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromato- graphie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

KOMBINATIONEN

Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT-i_B/i_D-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können. Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.

Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT_1B/i_D-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.

Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGlu5-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antago- nisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor Agonisten, wie z.B. CB2 Agonisten, CB1 Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

DARREICHUNGSFORMEN

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.

Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.

Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, ganz besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie

Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesium- stearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethyl- cellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungs- mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthe- tische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel I in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

EXPERIMENTELLER TEIL

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden R_rWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH₃ beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH₃ in Wasser.

Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ,T'M^M, 35 bis 70 μm) verwendet.

Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern und unter Verwendung der aufgeführten Säulen erhoben:

Verwendete Säulen:

(Säulentemperatur: 30 ⁰C; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm)

Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)

S1 C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm

Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)

S2 C18; 1.8 μm; 3.0 x 30 mm

Verwendete Lösungsmittel:

- Für die Säulen S1 bis S6 (saure Bedingungen) wurden als Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1 % Ameisensäure)

Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1 % Ameisensäure)

- Für die Säule S7 (basische Bedingungen) wurden folgende Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1% NH₄OH)

Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% NH₄OH) (die prozentualen Angaben beziehen sich auf das Gesamtvolumen)

Gradienten:

Methoden:

Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine

Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Cyc Cyclohexan

DCM Dichlormethan

DIPEA Diisopropylethylamin

DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid d. Th. der Theorie

EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol

HCl Salzsäure

AcOH Essigsäure i.vac. in vacuo (im Vakuum)

MeOH Methanol

NaOH Natriumhydroxid

NH₄OH Ammoniumhydroxid (wässrige Ammoniak-Lösung, 30%)

PE Petrolether

RT Raumtemperatur

TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-tetrafluoroborat

THF Tetrahydrofuran

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Intermediat 1 :

4-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-4-oxobuttersäure

15.3 ml_ (188 mmol) DMF wurden unter mechanischem Rühren langsam zu 89.5 g (671 mmol) eisgekühltem Aluminiumtrichlorid hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die stark exotherm verlaufende Reaktion 15 min gerührt, bevor ein Gemisch aus 6.72 g (67.1 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 10.0 g (67.0 mmol) 4-Methyl-3H-benz- oxazol-2-on zugegeben wurde, wodurch die Temperatur des Reaktionsgemisches bis auf 40 ⁰C anstieg. Die Reaktion wurde 3 h bei 80 ⁰C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die erhaltene wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 5 M HCI-Lösung angesäuert und 30 min unter leichter Kühlung gerührt. Das als Feststoff ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, aus Ethanol umkristallisiert und i.vac. getrocknet.

Ausbeute: 5.70 g (34% d. Th.)

ESI-MS: m/z = 250 (M+H)⁺

R_f : 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH₄OH = 80:20:2) lntermediat 2: 2-Cvclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-carbonsäure

Stufe 1 : 4-(Cvclopropancarbonyl-amino)-3-methyl-benzoesäuremethylester

Zu 0.33 g (2.0 mmol) 4-Amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und 0.43 ml_ (2.5 mmol)

DIPEA in 10 ml_ Dichlormethan wurde 0.2 ml_ (2.19 mmol) Cyclopropancarbonsäure- chlorid hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde 3 h bei RT gerührt und dann mit

Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 0.46 g (Reinheit: 90%; 89% d. Th.) ESI-MS: m/z = 234 (M+H)⁺

Rt (HPLC) : 3.09 min (Methode A)

Stufe 2: 4-(Cvclopropancarbonyl-amino)-3-methyl-5-nitro-benzoesäuremethylester

Zu einer Mischung aus 60 ml_ Wasser und 100 ml_ konz. Schwefelsäure wurde bei -78°C 180 ml_ rauchende Salpetersäure hinzugefügt. Bei 0⁰C wurde zu dieser Lösung 15 g (64.3 mmol) 4-(Cyclopropancarbonylamino)-3-methyl-benzoesäuremethylester portionsweise innerhalb von 20 min zugegeben. Man ließ den Reaktionsansatz für 10 min bei 0⁰C rühren. Anschließend wurde der Ansatz auf Eiswasser gegossen und das als Feststoff ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 15.1 g (84% d. Th.)

Stufe 3: S-Amino^-fcvclopropancarbonvIaminoVδ-methvIbenzoesäuremethylester

15.0 g (0.054 mol) 4-(Cyclopropancarbonylamino)-3-methyl-5-nitro-benzoesäuremethyl- ester und 1.5 g Palladium auf Kohle (10%) in 260 ml_ Methanol wurden bei 5 bar Wasserstoff-Druck 1 h bei RT in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 1 1 g (82% d. Th.)

Stufe 4: 2-Cvclopropyl-7-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester

1 1 g (0.044 mol) 3-Amino-4-(cyclopropancarbonylamino)-5-methyl-benzoesäuremethyl- ester in 11 O mL Eisessig wurden 1.5 h unter Rückfluss gerührt, anschließend mit

Eiswasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsullfat getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Nach Säulenchromatographie über Kieselgel wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 9.5 g (94% d. Th.)

Stufe 5: 2-Cvclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-carbonsäure

9.5 g (0.041 mol) 2-Cyclopropyl-7-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester in 175 mL Methanol wurden mit 85 mL einer wässrigen 2N Natronlauge versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Eis versetzt und mit 30%-iger Citronensäure angesäuert. Das als Feststoff ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8.5 g (96% d. Th.)

Intermediat 3: 1 '/-/-spiro[piperidin-4,2'-chinazolin1-4'(3'/-/)-on

wurde wie in der Offenlegungsschrift WO 2003/104236 beschrieben dargestellt. Ausbeute: 5.20 g (97% d. Th.) ESI-MS: m/z = 218 (M+H)⁺

R_f = 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH /Cyc/NH₄OH = 70:15:15:2)

Intermediat 4: 2-Amino-Λ/-(2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahvdrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b1pyridin1-5-yl)acetamid

Stufe 1 :

Ein Gemisch aus 457 mg (1.82 mmol) 5-Amino-1 ,3-dihydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo-

[2,3-b]pyridin]-2'(1 '/-/)-on, 381 mg (1.82 mmol) Benzyloxycarbonylaminoessigsäure, 643 mg (2.00 mmol) TBTU und 0.281 ml_ (2.00 mmol) Triethylamin in 5.0 ml_ DMF wurde 2 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf 100 ml_ 7%ige Kaliumcarbonat-Lösung gegossen und über Nacht gerührt. Die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt, mit 50 ml_ Wasser nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 660 mg (82% d. Th.)

ESI-MS: m/z = 443 (M+H)⁺ R₁ (HPLC) = 1.40 min (Methode B)

Stufe 2:

300 mg (0.678 mmol) 2-Amino-Λ/-(2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]- pyridin]-5-yl)acetamid wurden mit 300 mg Palladium auf Kohle (10%) in 80 ml_ Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre von 50 psi hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen des Filtrats i.vac. wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 160 mg (77% d. Th.) ESI-MS: m/z = 309 (M+H)⁺

Rt (HPLC) = 0.75 min (Methode B)

Herstellung der Endverbindungen

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV1 ):

Umsetzung von 4-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-4-oxo-buttersäure mit

Aminen:

Zu 1.0 eq 4-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-4-oxo-buttersäure (BOOB),

1.1 eq TBTU und 1.1 eq Triethylamin in DMF (0.2 mmol/mL) wurden 1.1 eq eines Amins zugegeben und die Mischung über Nacht geschüttelt. Der Ansatz wurde ohne weitere Aufarbeitung über präparative HPLC gereinigt. (ZORBAX, StableBond C18 5 μm; 30 x 100 mm FM: Wasser/Acetonitril (+ je 0.15 %HCOOH) 10-90% (in 10 min), Fluss: 50 mL/min). Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.

Nach dieser Arbeitsvorschrift wurden folgende Verbindungen erhalten:

DCM/Cyc/MeOH/NH₄OH = 70/15/15/1 verwendet.

Beispiel 7:

4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-Λ/-(3-methyl-2,5-dioxo-1 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,2'- inden]-5'-yl)-4-oxobutanamid

Zu 80 mg (0.346 mmol) 5'-Amino-3-methyl-1 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,2'-inden]-2,5- dion, 125 mg (0.356 mmol) 4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobuttersäure und 125 mg (0.389 mmol) TBTU in 1.0 ml_ DMF wurden bei RT 0.100 ml_ (0.719 mmol) Triethylamin gegeben und der Ansatz 20 bei RT gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (FM: EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 80 mg (41 % d. Th.)

ESI-MS: m/z = 563 / 565 / 567 (M+H)⁺ (2 Br)

R_t (HPLC) = 3.53 min (Methode A)

Beispiel 8: 2-Cyclopropyl-7-methyl-Λ/-(2-oxo-2-(2'-oxo-1 _!1 '_!2'_!3-tetrahydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo- [2,3-b]pyridin]-5-ylamino)ethyl)-1 /-/-benzo[d]imidazol-6-carboxamid

80 mg (0.26 mmol) 2-Amino-Λ/-(2'-oxo-1 _!1 '_!2'_!3-tetrahydrospiro[inden-2_!3'-pyrrolo[2,3-b]- pyridin]-5-yl)acetamid, 56 mg (0.26 mmol) 2-Cyclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5- carbonsäure, 90 mg (0.28 mmol) TBTU und 0.063 ml_ (0.45 mmol) Triethylamin in 2.0 ml_ DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde ohne weitere Aufarbeitung über präparative HPLC gereinigt. (ZORBAX, StableBond C18 5μm; 30 x 100 mm; FM: Wasser/Acetonitril (+ je 0.15 %HCOOH) 10-90%, Fluss: 50 mL/min). Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 42 mg (32% d. Th.) ESI-MS: m/z = 507 (M+H)⁺

Rt (HPLC) = 3.20 min (Methode C)

Beispiel 9: 3-Amino-4-chlor-2-((diethylamino)methyl)-Λ/-(2-oxo-2-(2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahydrospiro- [inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-5-ylamino)ethyl)benzamid

Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 9 aus 80 mg (0.26 mmol) 2-Amino-Λ/-(2'-oxo- 1 ,1 ',2',3-tetrahydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-5-yl)acetamid, 67 mg (0.26 mmol) 3-Amino-4-chlor-2-((diethylamino)methyl)benzoesäure, 90 mg (0.28 mmol) TBTU und 0.063 ml_ (0.45 mmol) Triethylamin in 2.0 ml_ DMF erhalten. Ausbeute: 9 mg (6% d. Th.) ESI-MS: m/z = 547 / 549 (M+H)⁺ (Cl)

Rt (HPLC) = 3.50 min (Methode C)

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer

Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg

Hartgelatinekapseln 50.0 mg

71.0 mg

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel Il Inhalationslösung für Respimat^® mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg

Benzalkoniumchlorid 0.002 mg

Dinatriumedetat 0.0075 mg

Wasser gereinigt ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat^®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

1 Fläschchen enthält:

Wirkstoff 0 .1 g Natriumchlorid 0 .18 g

Benzalkoniumchlorid 0 .002 g

Wasser gereinigt ad 20 .0 ml

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV

Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Hub enthält:

Wirkstoff 1.0 mg

Lecithin 0.1 %

Treibgas ad 50.0 μl Herstellungsverfahren:

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V

Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

Wirkstoff 1.0 mg

Natriumchlorid 0.9 mg

Benzalkoniumchlorid 0.025 mg

Dinatriumedetat 0.05 mg

Wasser gereinigt ad 0.1 ml

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI

Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 5 mg

Glucose 250 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg

Glykofurol 250 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml

Herstellung:

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen. Beispiel VII

Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml

Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg

Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄ 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na₂HPO₄ ^*2H₂O 2 mg

Natriumchlorid 180 mg

Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung:

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 10 mg

Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml

Herstellung:

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat:

Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX

Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 20 mg

Lactose 120 mg

Maisstärke 40 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Povidon K 25 18 mg

Herstellung:

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässrigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X

Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 20 mg

Maisstärke 80 mg

Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

Herstellung:

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.

Beispiel Xl

Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 50 mg

Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Herstellung:

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.

Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 10 mg

Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml

Herstellung:

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der

CH₂, C(O) oder SO₂,

X einen Linker der Formeln IIa bis Hf

R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel IHa oder IHb

(lila) oder (MIb) und

H oder Ci_-3-Alkyl, oder

R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IVa bis IVc

(IVa) (IVb) oder (IVc)

U C-R^{1 1} oder N,

N-R¹ ' oder O,

,1.1 unabhängig voneinander

(a) Halogen, C_1-3-Alkyl, OH, CN, -O-d_-3-Alkyl, -C(O)-O-d_-3-Alkyl, -C(O)-d_-3-Alkyl,

(b) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

»1.2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) C_1-3-Alkyl,

»1.3 (a) H,

(b) F, -CN, -CO₂-R⁶ oder

(c) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,

eine Gruppe der allgemeinen Formel V

»3.1 (a) H, F, Cl, Br, -NH₂, Ci_-3-Alkyl-NH-, (Ci_-3-Alkyl)₂N-, H₃C-C(O)-NH-, -CN, -OH,

(b) Ci-₄-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Ci_-3-Alkyl-O-, Ci_-3-Alkyl-S-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

j3.2 H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N- oder -OH,

R³-³ F, Cl, Br oder eine R³-^3/l-Ci_-3-Alkylengruppe,

R³-³-¹ (a) H,

(b) C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl, (C) (R³-³-^{1 1})₂N-,

(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R³-³-¹-¹ und an einem Kohlenstoff atom mit einem oder zwei Resten R³-³-¹-² substituiert ist, oder

(e) eine Heteroarylgruppe, die an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit einem Rest R³-³-¹-² substituiert ist,

p³.³.ⁱ.ⁱ unabhängig voneinander

(a) H, d-₄-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl,

(b) Heterocyclyl, (c) Aryl-Co-₃-alkylen oder Heteroaryl-Co-₃-alkylen,

p³.³.ⁱ.² unabhängig voneinander

(a) H, F, d-₃-Alkyl, -CN, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CO(O)R⁶, H₂N-, (d_-4-Alkyl)-NH-,

(C_1-4-Alkyl)₂N-, (b) Phenyl oder Phenyl-CH₂-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei

die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine Ci_-4-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoff atom durch eine d-₄-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,

R⁴ H oder d_-3-Alkyl,

R⁵ H oder d_-3-Alkyl,

R⁶ (a) H,

(b) d-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH₂-, die mit einem Rest R^{6 1} substituiert sein können, oder

(c) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

R⁶-¹ Halogen, HO- oder d_-6-Alkyl-O- bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen X, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und

A CH₂ oder C(O) bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und

X ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, R 1 , π R2 und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und

ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

H oder bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R^1'1 unabhängig voneinander

(a) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

(b) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

R^{1 2} unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

»1.1 unabhängig voneinander

(a) F, CH₃, -OH, -0-CH₃ oder

(b) CF₃, und

»1.2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und R² ein Wasserstoffatom bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und

R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

eine Gruppe der allgemeinen Formel V

,3.1 (a) H, F, Cl, Br, -NH₂, d_-3-Alkyl-NH-, (Ci_-3-Alkyl)₂N-, H₃C-C(O)-NH-,-CN, -OH,

(b) d-₄-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, d_-3-Alkyl-O-, Ci_-3-Alkyl-S-, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-² H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N- oder -OH,

R³-³ F, Cl, Br oder eine R³-^3/l-Ci_-3-Alkylengruppe,

R³-³-¹ (a) H, (b) C_5-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl,

(C) (R³-³-^{1 1})₂N-,

(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R³-³-¹-¹ und an einem Kohlenstoff atom mit einem oder zwei Resten R³-³-¹-² substituiert ist, oder (e) eine Heteroarylgruppe, die an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R³-³-¹-² substituiert ist,

wobei die voranstehend unter (d) erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom verknüpft sind und

eine Carbonyl-, Sulfonyl oder Carbiminogruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,

p³.³.ⁱ.ⁱ unabhängig voneinander (a) H, d-₄-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl oder

(b) Aryl-Ci_-3-alkylen,

p³.³.ⁱ.² unabhängig voneinander

(a) H, F, d-₃-Alkyl, -CN, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CO(O)R⁶, (b) Phenyl- oder Phenyl-CH₂-,

(c) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei

die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine Ci_-4-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine C-_M-Alkyl-,

C_3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,

R⁶ (a) H,

(b) d-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH₂-, die mit einem Rest R^6-1 substituiert sein können, oder

(c) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

R⁶-¹ Halogen, HO- oder d_-6-Alkyl-O- bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

R ,3^J.1¹ (a) H, F, Cl, Br, -OH, (b) d-₄-Alkyl, C₂-₄-Alkinyl, Ci_-3-Alkyl-O-,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-² H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N- oder -OH,

R³-³ F, Cl, Br oder eine R³-^3/l-Ci_-3-Alkylengruppe,

R³-³-¹ (a) H,

(b) C_5-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl oder (C) (R³-³-^{1 1})₂N-,

p³.³.ⁱ.ⁱ unabhängig voneinander (a) H, d-₄-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder

(b) Phenyl-CH₂-, oder

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei

die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-₄-Alkyl- oder

C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci_-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

1 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und

R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

j3.1 d-₃-Alkyl und

R³² und R³³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine C-ι-₃-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und

gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci_-3-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

13. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

R³ eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

14. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel V

R^{J 1} F, Cl, Br,

R 3.2 H₂N-, (Ci_-4-Alkyl)-NH- oder (Ci_-4-Alkyl)₂N-,

»3.3 eine R -Ci_-3-Alkylengruppe und

R"-¹ (a) H oder (b) (R³-³-^{1 1})₂N-,

p³.³.ⁱ.ⁱ unabhängig voneinander

(a) H, d-₄-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl oder

(b) Phenyl-CH₂- bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

15. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und

R³ eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

16. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A CH₂ oder C(O) bedeutet, ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder bedeutet,

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H und R³ eine Gruppe ausgewählt aus

bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

17. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :

Nr. Struktur

Nr. Struktur

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

18. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

19. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 18 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz.

21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), des complex regional pain Syndrome (CRPS1 ), cardiovaskulärer Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündlicher Erkrankungen, z.B. entzündlicher

Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlichen Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, zur Linderung von Schmerzzuständen, oder zur präventiven oder akut-therapeutisch Behandlung der

Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.

22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.