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WO2007107221A1 - 4-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate - Google Patents

4-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate Download PDF

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Publication number
WO2007107221A1
WO2007107221A1 PCT/EP2007/001494 EP2007001494W WO2007107221A1 WO 2007107221 A1 WO2007107221 A1 WO 2007107221A1 EP 2007001494 W EP2007001494 W EP 2007001494W WO 2007107221 A1 WO2007107221 A1 WO 2007107221A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
atoms
salts
solvates
formula
het
Prior art date
Application number
PCT/EP2007/001494
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Dorsch
Christian Sirrenberg
Thomas J. J. Mueller
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to EP07703534A priority Critical patent/EP1996586A1/de
Priority to JP2009500722A priority patent/JP2009530321A/ja
Priority to US12/293,691 priority patent/US20100173923A1/en
Priority to AU2007229070A priority patent/AU2007229070A1/en
Priority to CA002646463A priority patent/CA2646463A1/en
Publication of WO2007107221A1 publication Critical patent/WO2007107221A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 5 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or
  • R is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • R 7 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 l n Het or
  • A, A 1 are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two
  • Ar is an unsubstituted one, two, three, four or five times by OH, OA, SH, SA, SOA, SO 2 A 1 Hal, NO 2 , NH 2 , NHA, NAA 1 , A, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA, SO 2 NAA 1 , CONH 2 , CONHA, CONAA 1 , NACOA 1 , NASO 2 A 1 , COOH 1 COOA, COA, CHO or CN substituted saturated, unsaturated or aromatic carbocycle having 5-14 C atoms,
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments.
  • Compounds may therefore be used to combat and / or treat Tumors, tumor growth and / or tumor metastases.
  • the antiproliferative effect may be demonstrated in a proliferation assay /
  • amino-pyridine derivatives bearing a 2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl- * c residue are useful in the treatment of inflammatory and
  • the compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for the treatment of cancer
  • Tumors also include monocytic leukemia, brain,
  • Genitourinary, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma, pancreatic and / or mammary carcinoma.
  • the compounds are also useful in the treatment of HIV-1
  • cancerous hyperproliferative diseases are brain cancer
  • Lung cancer squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer,
  • cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • treating is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions Prevention of proliferation / vitality is achieved by administration of the compounds of the invention prior to the development of the apparent disease, e.g. Prevention of Tumor Growth Alternatively, the compounds are used to treat persistent disease
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs,
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is incubated with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell proliferation, cell vitality or migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The amount of cells remaining after treatment are then determined.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of apoptosis
  • Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), salts, the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human, such as is sought or sought by a researcher or physician.
  • therapeutically effective amount means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder. 10
  • therapeutically effective amount also includes the
  • the invention also relates to the use of mixtures of the compounds of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-13 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that
  • R2 wherein R 2 represents an indole protecting group
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, and A is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms,
  • R 1 has the meaning given in claim 1,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1,
  • A, A 1 each independently of one another, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-
  • A is also 2-methoxy-ethyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle having 5-14 C-g atoms preferably means cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, naphthyl, biphenyl or tetrahydronaphthyl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert.- 0
  • Ar is particularly preferably unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple phenyl, substituted by OH, OA, Hal and / or A, phenyl or naphthyl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Unsubstituted Het can thus z.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - Or 3- furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2, 5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2, 3-dihydro-1-, -
  • Het is preferably an unsubstituted mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms. Het very particularly preferably denotes pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, 1,3-benzodioxol-yl, 1,4-benzodioxan-yl, 2,1,3-benzothiadiazole yl or 2,1,3-benzoxadiazol-yl, very particularly preferred is quinolyl.
  • R 1 is preferably A, - [C (R 6) 2] n Ar, - [C (R 6) 2] n Het, COR 7, CON (R 7) 2 or SO 2 R 7, wherein Het ⁇ 2 , 2,6 > 6-tetramethyl-piperidin-4-yl, and wherein R 6 is preferably H, and wherein R 7 is preferably H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C-atoms.
  • R 3 is preferably H or A, more preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • R 4 is preferably H or A, more preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • R 5 is preferably H or A, more preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • R 6 is preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • R 7 is preferably H or A, more preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned
  • R 5 is H or A
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein one or two CH 2 groups may be replaced by O or S atoms and / or also 1-7 H atoms by F, means;
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • R 5 is H or A 1
  • R 7 is H or A
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH 2 groups may be replaced by O or S atoms and / or also 1-7 H atoms by F,
  • Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple OH, OA, Hal and / or A,
  • R 2 is H or A
  • R 3 is H or alkyl with 1 -6 C atoms
  • R 4 is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • R 5 is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • R 7 is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH 2 groups are substituted by O- or S-
  • Atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • Ar is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted, trisubstituted, trisubstituted or pentane-substituted by OH, OA, Hal and / or A.
  • Phenyl or naphthyl Het an unsubstituted mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, O- and / or
  • the compounds of the formula II and of the formula III are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • reaction takes place in an inert solvent and is carried out in the 3 Q rule in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium,
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethyl glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylform
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds like
  • glycol ethers particularly preferred are glycol ethers, THF, dichloromethane and / or DMF.
  • Preferred indole protecting groups are e.g. Sulfonyl protecting groups such as tosyl or mesyl, further protecting groups such as e.g. BOC.
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by reacting compounds of the formula III with compounds of the formula IV.
  • the compounds of formula IV are known in the rule. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction takes place in an inert solvent and takes place in the
  • an acid-binding agent preferably one organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium,
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -15 ° and 150 °, usually between 40 ° and 120 °, particularly preferably between 60 ° and 11O 0 C.
  • Suitable inert solvents are the mentioned above.
  • a standard method for ether cleavage e.g. a methyl ether, is the use of boron tribromide.
  • Hydrogenolytically removable groups e.g. the cleavage of a benzyl ether, z. B. by treatment with hydrogen in the presence of a
  • Catalyst eg., A noble metal catalyst such as palladium, expediently on a support such as coal
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Esters can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water,
  • Water THF or water dioxane be saponified at temperatures between 0 and 100 °.
  • Alkylations on the nitrogen are carried out under standard conditions, as known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula I can be further obtained by solubilizing them from their functional derivatives, in particular
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom which is substituted by an N- Atom, carry an amino protecting group, z.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule.
  • unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are typical of such groups.
  • amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from cyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Alkoxycarbonyl as
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups. The nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; are preferred
  • hydroxy-protecting groups include i.a. tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • the trityl group is used to protect the amino acids histidine, asparagine, glutamine and cysteine.
  • the cleavage takes place, depending on the desired end product, with TFA / 10% thiophenol, the trityl group is split off from all the above amino acids, when using TFA / anisole or TFA / thioanisole only the trityl group of His, Asn and GIn is cleaved, whereas they remains on the Cys side chain.
  • the Pbf (pentamethylbenzofuranyl) group is used to protect Arg. The cleavage takes place e.g. with TFA in dichloromethane.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine,
  • Formula I acid addition salts can be formed by treating these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate , Maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate,
  • the base salts of the present invention ⁇ 5 compounds include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -, iron (II) -, lithium, magnesium, manganese (lll) -, manganese (II) , Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the
  • Alkali metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), which is not
  • Ci 8 alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • Meglumine nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Suitable organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Invention also multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • dosage unit included, to be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example by using Active substance with the carrier (s) or excipient (s) is brought together.
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-oral. , toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are prepared by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin shells therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • An OQ disintegrant or solubilizer such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, Gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • Waxes u.a.
  • lubricants used in these dosage forms are sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by
  • a powder mixture is prepared, granulated or dry pressed, a lubricant and disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with
  • a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. bentonite,
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. bentonite
  • Kaolin or dicalcium phosphate The powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can run the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules can be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax, may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the formula I and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared using mono- clonal antibody as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injections, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact condition requiring treatment, as well as its severity, nature of the formulation and route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Given day can be so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, 5 individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in Q of all ratios, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment and control of cancers.
  • the present invention comprises the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma
  • Colorectal cancer Another group of preferred forms of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma,
  • a pharmaceutical composition for the treatment and / or control of a tumorigenic disease in a mammal which process comprises administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • Illness where the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or lungs.
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, wherein the bone pathology from the group osteosarcoma, osteoarthritis and
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents. These known anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl-protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that have the
  • estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1 - piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl 2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but no
  • Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs: such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid,
  • Cytotoxic agents refers to compounds which cause cell death primarily by direct action on cell function or which inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine,
  • Temozolomide Heptaplatin, Estramustine, Improsulfan-tosylate, Trofosfamide, Nimustin, Dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulvene, Dexifosfamide, cis-Amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, Benzylguanine, Glufosfamide, GPX100,
  • MEN 10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '''-dideshyrmM'-deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin , 2,3,4, 5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N 1 N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valy lL -prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • paclitaxel vindesine sulfate
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4; 5-kl] acridine-2
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
  • Oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already listed under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, as well as tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Patent No. 6,069,134 ).
  • Tumor cell proliferation / tumor cell vitality described by drugs The cells are seeded in suitable cell density in microtiter plates (96-well format). On the following day, the test substances are added in the form of a concentration series. After two more days of culture in serum-containing medium, the cell density is determined photometrically by staining the cells with crystal violet.
  • the cells are cultured in medium. At intervals of 3-4 days ⁇ 5, the cells are detached from the culture dishes using trypsin solution and seeded in fresh medium at a suitable dilution. The cells are cultured at 37 ° C and 10% CO 2 .
  • test substances are dissolved, for example, in DMSO and then in appropriate concentration (if necessary).
  • Dilution series in the cell culture medium.
  • the dilution steps can be adjusted depending on the efficiency of the active ingredients and the desired spread of the concentrations.
  • the test substances are mixed in appropriate concentrations with cell culture medium.
  • 10 of the dilution series may be the final concentration of DMSO in the
  • Cell culture medium be constant (for example, at 0.5%).
  • the addition of the test substances to the cells can take place one day after the cells have been boiled out. For this, the medium is removed from the cells and the
  • Test compound dilutions are added to the cells (at the desired concentrations in the cell culture medium). The cells are incubated for a further 48 hours at 37 ° C and 10% CO 2 .
  • the medium is removed from the cells and the cells are washed with PBS. After removing the PBS wash solution, 100 ⁇ l / well of Crystal Violet is added and allowed to stand for 15 minutes, for example
  • the crystal violet is dissolved by adding 200 ⁇ l_ of methanol (per well).
  • An absorption measurement is carried out at a suitable wavelength, for example 550 nm, in the microtiter plate reader (for example TECAN
  • the absorbance value of the medium control (no use of cells and test substances) is subtracted from all other extinction values.
  • the controls (cells without test substance) with the solvent DMSO are set equal to 100 percent and all other extinction values related thereto (expressed as% of control, for example):
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • Chromolith Performance RP-18e Merck KGaA, Cat 1.02129.0001
  • reaction mixture is stirred in the autoclave apparatus for 48 hours under a pressure of 1 atm of carbon monoxide.
  • the reaction mixture is washed with saturated sodium chloride solution and the aqueous phase extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate as eluent: tert-butyl 3-hex-2-ynylpyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate as colorless oil; ESI 313.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient of the formula I 1 938 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel I, worin R<SUP>1</SUP> , R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP>, R<SUP>4</SUP> und R<SUP>5</SUP> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Zeilproliferation/ Zellvitalität und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

4-(Pyrrolopyridinyl>-pyrimidinyl-2-amin-derivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, COR7,
COOR7, CON(R7)2 oder SO2R7, R2 H oder A, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, CN,
-[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nCycloalkyl,
R5 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder
-[C(R6)2]nCycloalkyl, R
R H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R7 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2lnHet oder
-[C(R6)2]nCycloalkyl,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, Ar einen unsubstituierten ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A1 HaI, NO2, NH2, NHA, NAA1, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA1, CONH2, CONHA, CONAA1, NACOA1, NASO2A1, COOH1 COOA, COA, CHO oder CN substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus mit 5-14 C-Atomen,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, HaI, NO2, NH2, NHA1 NAA1, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA1, CONH2, CONHA, CONAA1, NACOA1, NASO2A1, COOH, COOA, CHO, COA, CN, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und/oder Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine inhibierende Wirkung der Zellproliferation/
Zellvitalität als Antagonisten oder Agonisten. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können daher zur Bekämpfung und/oder Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Die antiproliferative Wirkung kann in einem Proliferationsassay/
Vitalitätsassay getestet werden.
Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate sind beispielsweise von P.M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363 beschrieben.
10 Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate beschreibt auch A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005.
Andere Amino-pyridinderivate, die einen 2,2,6, 6-Tetramethyl-piperidin-4-yl- * c Rest tragen, sind zur Behandlung von entzündlichen und
Autoimmunerkrankungen in WO 2004/089913 beschrieben.
Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs
20 verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome
(z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom). 25 Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-,
Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.
30
Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV-1
(Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierten Immunschwäche.
Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs,
35
Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs,
Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharma- zeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen
Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur
Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/ Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch
Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer
Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven
Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B.
Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. 10 Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
- c Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
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Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren 25 Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
30
Figure imgf000008_0001
R2 worin R2 eine Indolschutzgruppe bedeutet,
R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, und gleichzeitig oder anschließend die Indolschutzgruppe abspaltet,
oder
b) eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000009_0002
worin
R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder
d) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man i) eine Aminoschutzgruppe abspaltet, und/oder ii) eine Alkylierung durchführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A, A1 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-
Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- ,
2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.
In A können auch eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein. So bedeutet A z.B. auch 2- Methoxy-ethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Carbocyclus mit 5-14 C- g Atomen bedeutet vorzugsweise, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Tetrahydronaphthyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- 0
Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonyl- phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder 5 p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p- Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Methylaminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p- Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder Q p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- 5 bromphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl. Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein-, zwei-, dreivier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus mit 6-14 C-
Atomen.
Ar bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-
Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-
Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, Q-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-
Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Unsubstituiertes Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -
2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4- 5
Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-
10 pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]- oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxy-
^ c phenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluor- methylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo- methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2- oxo-furanyl. 20
Het bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen. Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, 25 Furyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, 1 ,3-Benzo- dioxol-yl, 1 ,4-Benzodioxan-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-yl oder 2,1 , 3-Benz- oxadiazol-yl, ganz besonders bevorzugt ist Chinolyl.
30 R1 bedeutet vorzugsweise A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, COR7, CON(R7)2 oder SO2R7, wobei Het ≠ 2,2,6>6-Tetramethyl-piperidin-4-yl, und wobei R6 vorzugsweise H bedeutet, und wobei R7 vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet. R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
R4 bedeutet vorzugsweise H oder A, besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
R5 bedeutet vorzugsweise H oder A, besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
R6 bedeutet vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. R7 bedeutet vorzugsweise H oder A, besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, COR7, CON(R7)2 oder
SO2R7, wobei Het ≠ 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl, bedeutet; in Ib R3 H oder A bedeute
in Ic R4 H oder A bedeutet;
in Id R5 H oder A bedeutet;
in Ie R7 H oder A bedeutet;
in If A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet;
in Ig Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes
Phenyl oder Naphthyl, bedeutet;
in Ih Het einen unsubstituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
S-Atomen, bedeutet;
in Ii R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, COR7, CON(R7)2 oder
SO2R7, wobei Het ≠ 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
R5 H oder A1
R7 H oder A, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen unsubstituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
S-Atomen, bedeuten;
in Ij R1 A, -(CH2)nAr, -(CH2)nHet, COR7, CON(R7)2 oder SO2R7,
R2 H oder A,
R3 H oder Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
R4 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R5 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R7 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-
Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes
Phenyl oder Naphthyl, Het einen unsubstituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
S-Atomen, bedeuten;
in Ik Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, 1 ,4-Benzodioxanyl, 2,1 ,3-Benzothiadiazolyl oder 2,1 ,3- Benzoxadiazolyl, bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10 Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)
,. c beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
20
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il und mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel Il und der Formel Hl sind in der Regel 25 bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der 3Q Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
35
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-15° und 150°, normalerweise zwischen 40° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 1100C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylerv glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt sind Glykolether, THF, Dichlormethan und/oder DMF.
Bevorzugte Indolschutzgruppen sind z.B. Sulfonylschutzgruppen, wie Tosyl oder Mesyl, ferner Schutzgruppen wie z.B. BOC.
Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV umsetzt. Die Verbindungen der Formel IV sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der
Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder
Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen 40° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 11O0C. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid.
Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzyl- ethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die
Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Alkylierungen am Stickstoff erfolgen unter Standardbedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere
Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH∑-Gruppe eine NHR1- Gruppe (worin R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R11O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über- schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünschtem Endprodukt, mit TFA / 10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei Einsatz von TFA / Anisol oder TFA / Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His, Asn und GIn abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt. Die Pbf (Pentamethylbenzofuranyl)-gruppe wird zum Schutz von Arg eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt z.B. mit TFA in Dichlormethan.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°. Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin,
Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindun- gen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der
Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren ent- sprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat,
Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat,
Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid,
Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- 10 Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen ^5 Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
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Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
25 Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-
O0 Ethylmoφholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine
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Einschränkung darstellen soll. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-
Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen.
Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen 10 dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- ,. ,- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
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Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben 25 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein OQ Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- 5 mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem
10 beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit
^ einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
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Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
25 Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet
2Q werden, um ein Kleben an den Tabletteng ußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.
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Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.
Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervemetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden. Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind femer Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, 5 individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in Q allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
5 VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom
Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Mono- zytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer
Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und
Rachitis stammt.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen,
10 und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den
Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
M Π „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure,
9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy-
20 phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrose-
25 faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
O0 Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,
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(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis-
[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, S'-Desamino-S'-morpholino-IS- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-DideshydrcM'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4, 5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valy l-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid , TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-
(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
1 H, 12H-benzo[de]pyrano[3I,4':b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10, 13(9H, 15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4l:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2, 1 - c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und
INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur,
Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, X- Desoxy-2'-methylidencytidin, 2l-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-oxo-4,6,7)8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]- 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-δ-CcarbamoyloxymethyO^-formyl-δ-methoxy-^-oxa-i .i i-diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin,
Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-
B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die
Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitro
1.0 Hintergrund
In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der
Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben. Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät. Am Folgetag werden die Testsubstanzen in Form einer Konzentrationreihe zugegeben. Nach zwei weiteren Tagen der Kultivierung in serumhaltigem Medium wird die Zelldichte photometrisch durch Anfärbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt.
2.0 Versuchsdurchführung
10
2.1 Zellkultur
Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien. Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von 3-4 Tagen <\ 5 werden die Zellen mithilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37° Celsius und 10% CO2 kultiviert.
2.2. Aussaat der Zellen 0
• Eine Zellkulturflasche wird mit 1-fach PBS gewaschen
• Zugabe von 3mL 1-fach Trypsin-Lösung. Inkubation für 5 min bei 370C im Brutschrank.
• Abstoppen durch Zugabe von 7 ml_ Medium
• Zentrifugation der Zellen (beispielsweise für 5 Minuten bei 150 x g (1200 rpm))
• Medium abkippen und Zellen in frischem Medium resuspendieren
30 • Zellzählung beispielsweise mit Trypanblau-Lösung (1 :2 Verdünnung) in Zahl-Kammer
• Zellsuspension auf 25000 Zellen/ml verdünnen und 100 μl/well ausplattieren (2500 Zellen/well)
35 • Inkubation der Mikrotiterplatte bei 370C in 10% CO2 über Nacht 2.3. Zugabe der Testsubstanzen
• Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer
5
Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungsstufen können je nach Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Innerhalb
10 der Verdünnungsreihe kann die Endkonzentration von DMSO im
Zellkulturmedium konstant sein (beispielsweise bei 0,5%). Die Zugabe der Testsubstanzen zu den Zellen kann einen Tag nach der Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird das Medium von den Zellen entfernt und die
-J5 Testsubstanzverdünnungen werden (in den gewünschten Konzentrationen im Zellkulturmedium) zu den Zellen gegeben. Die Zellen werden für weitere 48 Stunden bei 37°Celsius und 10% CO2 inkubiert.
2.4. Kristallviolett-Färbunq
20
• Das Medium wird von den Zellen entfernt und die Zellen werden mit PBS gewaschen. Nach dem entfernen der PBS-Waschlösung wird 100μl_/well Kristallviolett zugeben und beispielsweise 15 Minuten auf
25 einem Schüttler bei Raumtemperatur inkubieren. Das Kristallviolett wird verworfen und die Zellen werden mit Wasser gewaschen, bis keine großen Mengen Farbstoff mehr ausgewaschen werden kann. Die Platten werden getrocknen (Trockenschrank bei 370C für ca. eine Stunde oder bei
30 Raumtemperatur über Nacht). Nach dem Trochnen wird das Kristallviolett durch Zugabe von 200μl_ Methanol (pro well) gelösen. Eine Absorptionsmessung erfolgt bei entsprechender Wellenlänge, beispielsweise 550 nm, im Mikrotiterplattenreader (Beispielsweise TECAN
Genios No F129004). Falls die Absorptionswerte außerhalb des linearen 35 Messbereiches des Spektralphotometers liegen, können diese entsprechend verdünnt werden.
3. Auswertung
Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) mit dem Lösungsmittel DMSO werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt:
Rechnung: 100 * (Mittelwert der Einzelwerte - Mittelwert Hintergrund) (Mittelwert der 100% Einzelwerte - Mittelwert Hintergrund)
Die Bestimmung von IC50 Werten (50%tige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z.B. RSl
ICso-Daten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
4. Materialien und Lösungen
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Kristallviolett-Lösung (500 ml): 0.5% Kristallviolett 2.5g
20% Methanol 10OmL
Kristallviolett zuerst in reinem Methanol lösen, dann mit Wasser auffüllen und anschließend filtrieren.
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
HPLC-Gradientensvstem
Säule:
ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)
Eluenten:
Eluent A: 0.1 M wässr. NaH2PO4 Eluent B: Acetonitril + 10 % Wasser Flußrate: 4 ml/min
Gradient:
0 min 1 % B
1 min 1 % B 7 min 99 % B 8 min 99 % B
Beispiel 1
Die Herstellung von 3-(2-Phenylamino-pyrimidin-4-yl)-1/-/-pyrrolo[2,3- b]pyridin ("A1") und 1-(2-Methoxy-ethyl)-3-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)- 1H-pyrrolo[2,3-ιb]pyridin ("A2") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000044_0001
1.1 Zu einer Lösung von15.5 g (131 mmol) 7-Azaindol in 100 ml Chlorbenzol wird unter Eiskühlung eine Lösung von 52.8 ml (229 mmol) Zinntetrachlorid in 100 ml Chlorbenzol zugetropft und anschließend 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Dann wird eine Lösung von 16.2 ml (227 mmol) Acetylchlorid in 100 ml Chlorbenzol zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff wird nun mit 100 ml Wasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit 2 N wässriger Natronlauge verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff wird mehrmals mit heißem Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird eingedampft: 1-(1H- Pyrrolo[2,3-ö]pyridin-3-yl)-ethanon als farblose Kristalle; ESI 161 , F. 208 -
210°.
1.2 Unter Stickstoff wird zu einer Suspension von 1.25 g (52.0 mmol) Natriumhydrid in 100 ml DMF eine Lösung von 6.89 g (43.0 mmol) 1-(1H- Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon in 50 ml DMF zugetropft. Man rührt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und kühlt dann auf 0° ab. Eine Lösung von 9.92 g (52.0 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid in 50 ml DMF wird zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet: 1-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridin-3- yl]-ethanon als farblose Kristalle; ESI 315, F. 187 - 189°.
1.3 Eine Lösung von 4.29 g (13.6 mmol) 1-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-ö]pyridin-3-yl]-ethanon und 3.56 ml (26.8 mmol) N1N- Dimethylformamid-dimethylacetal in 100 ml DMF wird 8 Stunden auf 110° erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert: (E)-3-Dimethylamino-1-[1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridin-3-yl]- propenon als leicht gelbliche Kristalle; ESI 370, F. 220-223°.
1.4 Eine Lösung von 369 mg (1.00 mmol) (E)-3-Dimethylamino-1-[1-
(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-propenon und 296 mg (1.50 mmol) Phenylguanidin-Carbonat in 2 ml Ethylenglycolmono- methylether wird mit 290 mg (2.10 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und das
Gemisch 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit präparativer HPLC chromatographiert. Man erhält "A1" als farblosen Feststoff, ESI 288 und "A2" als farblosen Feststoff; ESI 346.
"AT: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.22 (dd, Ji = 7.5 Hz, J2 = 5 Hz, 1H)1 7.33 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.45 (s, 1 H), 12.33 (bs, 1 H).
"A2": 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.42 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 12.33 (bs, 1 H).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000046_0001
= 5 5 H)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Beispiel 2
Die Herstellung von 3-(2-Phenylamino-6-propyl-pyrimidin-4-yl)-1H- pyrrolo[2,3-ö]pyridin ("B1") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000051_0001
2.1 Eine Lösung von 5.16 g (15.0 mmol) 3-lod-pyrrolo[2,3-t>]pyridin-1- carbonsäure-tert.-butylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 526 mg (0.75 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)chlorid und 57.2 mg (0.30 mmol) Kupfer(l)iodid versetzt. In diese Lösung wird in einer Autoklavenapparatur Kohlenmonoxid eingeleitet. Dann werden 2.22 ml (22.5 mmol) 1- Pentin und 1.52 g (15 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der Autoklavenapparatur 48 Stunden unter einem Druck von 1 atm Kohlenmonoxid gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 3-Hex-2-inoyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert- butylester als farbloses Öl; ESI 313.
Eine Lösung von 300 mg (0.96 mmol) 3-Hex-2-inoyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 1-carbonsäure-tert.-butylester und 284 mg (1.44 mmol) Phenylguanidin- Carbonat in 2 ml Ethylenglycolmonomethylether wird mit 278 mg (2.0 mmol) Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit präparativer HPLC chromatographiert. Man erhält "B1" als farblosen Feststoff; ESI 330.
11BI": 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.79 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7 Hz, 1 H),
10 7.20 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1 H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H).
-j 5 Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
20
25
30
35
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Tabelle 1
Inhibierung auf die Proliferation/ Vitalität von Tumorzellen
IC50 [mol/l]
Figure imgf000053_0002
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000056_0001
worin 5 R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl,
COR7, COOR7, CON(R7)2 oder SO2R7, wobei Het ≠ 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl, R2 H oder A, 0 R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, CN,
-[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nCycloalkyl,
R5 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder
-[C(R6)2]nCycloalkyl,
25 R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R7 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder
-[C(R6)2]nCycloalkyl,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder
O0 verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I,
35
Ar einen unsubstituierten oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, HaI, NO2, NH2, NHA, NAA1, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA1, CONH2, CONHA, CONAA1, NACOA1, NASO2A1, COOH, COOA, COA, CHO oder CN substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus mit 5-14
C-Atomen,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder 0 ein-, zwei- oder dreifach durch OH, OA, SH, SA, SOA,
SO2A, HaI, NO2, NH2, NHA, NAA1, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA1, CONH2, CONHA, CONAA1, NACOA1, NASO2A1, COOH, COOA, CHO, COA, CN, =S, =NH, c =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, 0
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin 5 R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, COR7, CON(R7)2 oder
SO2R7, wobei Het ≠ 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl, bedeutet, 0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin 5 R3 H oder A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin R4 H oder A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in 10 allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R5 H oder A bedeutet,
Λ C sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin 20 R7 H oder A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 25
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- O0 Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in
35 allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes Phenyl oder Naphthyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 10
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin Het einen unsubstituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder ^5 S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 20
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, COR7, CON(R7)2 oder
SO2R7,
25 wobei Het ≠ 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
R5 H oder A,
30 R7 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, 35 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes
Phenyl oder Naphthyl, Het einen unsubstituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
S-Atomen, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
1. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin R1 A, -(CHz)nAr, -(CH2)nHet, COR7, CON(R7)2 oder SO2R7,
R2 H oder A,
R3 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R5 H oder Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, R7 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch OH, OA, HaI und/oder A substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het einen unsubstituierten ein- oder zweikemigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-1 worin
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl oder 2,1,3- Benzoxadiazolyl, bedeutet,
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
^5 13. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
20
25
30
35
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000067_0001
R2
worin R2 eine Indolschutzgruppe bedeutet,
R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000067_0002
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, und gleichzeitig oder anschließend die Indolschutzgruppe abspaltet,
oder
b) eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000068_0001
worin 10 R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
15
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzt, 0 oder
d) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1 und/oder R2 in 25 einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man i) eine Aminoschutzgruppe abspaltet, und/oder ii) eine Alkylierung durchführt, o U
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
15. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-13 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
16. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur 10 Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe
^ 5 der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des
Kehlkopfs und/oder der Lunge stammt. 20
18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kolonkarzinom,
25 Glioblastome und/oder Brustkarzinom stammt.
19. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich um einen Tumor des Blut- und Immunsystems handelt.
30
20. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt. 35
21. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) östrogen- rezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoid- rezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-
Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe
1) östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3)
Retinoid rezeptormod u lator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel,
6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
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