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WO2007104872A1 - Procede de preparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines et intermediaire de synthese - Google Patents

Procede de preparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines et intermediaire de synthese Download PDF

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WO2007104872A1
WO2007104872A1 PCT/FR2007/000479 FR2007000479W WO2007104872A1 WO 2007104872 A1 WO2007104872 A1 WO 2007104872A1 FR 2007000479 W FR2007000479 W FR 2007000479W WO 2007104872 A1 WO2007104872 A1 WO 2007104872A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sub
formula
dioxolane
benzofuran
cyclopenten
Prior art date
Application number
PCT/FR2007/000479
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Vacher
Stéphane Cuisiat
Nicolas Roques
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to US12/225,048 priority Critical patent/US20090082582A1/en
Priority to EP07731168A priority patent/EP1996570A1/fr
Priority to BRPI0708984-8A priority patent/BRPI0708984A2/pt
Priority to JP2008558854A priority patent/JP2009530253A/ja
Priority to AU2007226462A priority patent/AU2007226462A1/en
Priority to CA002646346A priority patent/CA2646346A1/fr
Publication of WO2007104872A1 publication Critical patent/WO2007104872A1/fr

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    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of [2- (2,3-dihydro-benzofuran or benzofuran-7-yloxy) -ethyl] - (3-cyclopenten-1-yl-benzyl) -amino derivatives of formula (3)
  • (a) represents a single or double bond
  • W represents a group CH, CH 2 , CHCH 3 , CCH 3 , C (CH 3 ) 2 , a group C (CH 2 ) 2 (ie, a carbon atom carrying two methylene groups linked together so as to form a unit spiro-cyclopropane) with the proviso, however, that when (a) is a double bond then W is exclusively CH or CCH 3 and when (a) is a single bond, then W is exclusively CH 2 , CHCH 3 , C (CH 3 ) 2 or C (CH 2) 2
  • the compounds of formula (3) are D 2 dopaminergic receptor antagonists and receptor agonists.
  • formula (3) has a low propensity to cause extra-pyramidal disorders.
  • the compounds of formula (3) are potentially useful in the treatment of acute and chronic psychotic states in humans. Because of their important therapeutic potential and considerable therapeutic need in this field, a method of synthesis of compounds (3), applicable industrially, is highly desirable.
  • the first step involves a coupling reaction, of Heck type, catalyzed by a palladium complex.
  • the use of transition metals poses both the problem of their elimination and the measurement of the residual metal contents, both at the level of the active principle (3) and the effluents.
  • the coupling is not completely regioselective and a mixture of isomeric cyclopentenic derivatives is obtained.
  • the purification of the compound (4) is then carried out by chromatography on silica gel. This purification step becomes difficult to practice when the amounts of product to be purified increase.
  • the separation of the cyclopentenic isomers at a later stage for example at the level of the compounds (5), (1) or (3); nor is it easily achievable.
  • the controlled oxidation reaction of the alcohol (5) to the aldehyde (1) requires an excess of the oxidizing agent (MnO 2 ) to obtain an acceptable conversion rate.
  • the aldehyde (1) formed is strongly adsorbed on the surface of the precipitate, which must be very carefully extracted, preferably under heat, in order to recover (1) with an acceptable yield.
  • the present invention relates to a novel process for synthesizing compounds (3).
  • the [2- (2,3-dihydro-benzofuran or benzofuran-7-yloxy) -ethyl] - (3-cyclopenten-1-yl-benzyl) -amino derivatives of formula ( 3) are obtained by means of a reductive amination reaction as described in scheme A from intermediates (2) and (1), the aldehyde (1) used being obtained from the intermediate (6). ).
  • intermediate 6 is obtained by condensation of an organolithium derived from 2- (3-bromophenyl) -1,3-dioxolane on cyclopentanone.
  • the present invention also relates to a novel process for the synthesis of aldehyde (1).
  • the novel process for the synthesis of aldehyde (1) uses as sole intermediate the tertiary alcohol of formula (6).
  • the aldehyde of formula (1) is prepared in only two steps according to scheme C with an overall yield much higher than that obtained using the initial sequence (see Scheme B).
  • An essential aspect of the invention arises from the fact that the new process for the preparation of aldehyde (1) no longer involves the oxidation step, which is recalled as the treatment was particularly problematic.
  • a further advantage of the invention is that the synthesis of the compound (1), and thus ultimately the active ingredient (3), is carried out without the intervention of transition metal catalyst.
  • the first step consists in condensing the aryllithium intermediate derived from 2- (3-bromophenyl) -1,3-dioxolane [17789-14-9] on cyclopentanone [120-92-3], commercially available.
  • the preparation of said aryllithium utilizes a conventional bromine / lithium exchange reaction in organic chemistry (e.g., J. Med Chem 1998, 41, 358).
  • a Lewis acid minimizes the formation of the reduction product (7) resulting from the protonation of aryllithium by cyclopentanone.
  • Lithium chloride has been found particularly suitable for promoting the desired condensation reaction at the expense of reduction (see Scheme D).
  • the proportion of the product (7) is very low ( ⁇ 2%) which makes it possible to avoid the separation of the expected compound (6) from the by-product (7) by chromatography. It is of course advantageous to avoid chromatographic separation, especially on a large scale.
  • the second step combines two reactions: deprotection of the aldehyde function and dehydration of the tertiary alcohol. Separately, each of these reactions is well known to those skilled in the art. There are also precedents, on substrates other than (6), in which these reactions occur concomitantly (eg, J. Org Chem 1997, 62, 4183 and Org Lett 2000, 2, 1791). In the case of intermediate (6), the experimental conditions were chosen to perform the double "one-pot" transformation.
  • the method for synthesizing compounds of formula (3) thanks to the new method for obtaining aldehyde (1), is more advantageous both economically and environmentally, so more conducive to industrial exploitation.
  • Another aspect of the invention relates to the intermediate of formula (6) ie, 2- [3- (1-cyclopentane-1-hydroxy) phenyl] -1,3-dioxolane, - new compound highlighted, synthesized and used as an intermediate in the synthesis of aldehyde (1) and ultimately in the synthesis of active compounds of formula (3).
  • the present invention also relates to a process for the synthesis of the intermediate of formula (6) ie, 2- [3- (1-cyclopentane-1-hydroxy) phenyl] -1,3-dioxolane by condensation of a derived aryllithium intermediate 2- (3-bromophenyl) -1,3-dioxolane on cyclopentanone, preferably in the presence of a Lewis acid such as, for example, lithium chloride.
  • a Lewis acid such as, for example, lithium chloride.
  • N-Butyl lithium (2.5 M in THF, 9.6 mL, 0.024 mol) is slowly added at -78 ° C. to a solution of 2- (3-bromophenyl) -1,3-dioxolane (5 g). 0.022 mol) in dry THF (50 mL) and containing lithium chloride (1.85 gr, 0.043 mol).
  • the reaction mixture is stirred for 1 hour 30 minutes at -78 ° C. and then the cyclopentanone (2.9 mL, 0.033 mol) is added dropwise. The temperature is allowed to rise to room temperature for two hours.
  • WO 2004/035561 (0.68 g, 3.26 mmol) in 15 ml of 1,2-dichloroethane and the mixture is heated at 60 ° C. for 17 hours. The mixture is cooled to room temperature, the solid is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with 15 'ml of methanol and then cooled to 0 ° C. then introduced 0.35 g of potassium borohydride (6.52 mmol) and the reaction mixture is stirred for three hours at 0 0 C. The mixture was then poured in ice water, extracted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium chloride solution.

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Abstract

ABREGE PROCEDE DE PREPARATION DE DÉRIVÉS [2-(2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN- OU BENZOFURAN-7-YLOXY)-ETHYL]-(3-CYCLOPENTEN-1-YL-BENZYL)-AMINES ET INTERMEDIAIRE DE SYNTHESE L'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule générale (Voir 'abrégé' version papier) dans lequel : - (a) représente une liaison simple ou double; - W représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3)2, un groupe C(CH2)2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes méthylènes liés entre eux de manière ô former un motif spiro-cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est une liaison double alors W représente exclusivement un groupe CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C(CH3)2 ou C(CH2)2

Description

PROCEDE DE PREPARATION PE DÉRIVÉS [2-(2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-
OU BENZOFURAN-7-YLOXY) -ETHYL] - (3 -CYCLOPENTEN-I-YL-BENZYL) -
AMINES ET INTERMEDIAIRE DE SYNTHESE
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés [2- (2, 3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy) -ethyl] - (3-cyclopenten-l-yl-benzyl) -aminés de formule (3)
Figure imgf000002_0001
dans lequel : (a) représente une liaison simple ou double ; W représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C (CH3) 2, un groupe C (CH2) 2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes méthylènes liés entre eux de manière à former un motif spiro- cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est une liaison double alors W représente exclusivement un groupe CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C (CH3) 2 ou C(CH2J2. Les composés de formule (3), revendiqués dans la demande internationale WO 2004/035561, sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques du type D2 et des agonistes des récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HT1A. Cette double activité confère aux composés (3) des propriétés anti- psychotiques particulières à la fois dans les modèles animaux représentatifs des symptômes productifs et dans ceux représentatifs des symptômes déficitaires . Les propriétés anti-psychotiques avantageuses des composés de formule (3) sont, de plus, associées à une faible propension à causer des troubles extra-pyramidaux. A ce titre, les composés de formule (3) sont potentiellement utiles dans le traitement des états psychotiques aigus et chroniques chez l'homme. Du fait de leur potentiel thérapeutique important et du besoin thérapeutique considérable dans ce domaine, un procédé de synthèse des composés (3), applicable industriellement, est fortement souhaitable.
La demande internationale WO 2004/035561 fait état d'un procédé de préparation des composés (3) . Le dit procédé fait intervenir une réaction d' amination réductrice entre l'aldéhyde de formule (1) et une aminé primaire de formule générale (2), cf. Schéma A
dans
Figure imgf000003_0001
que précédemment .
Toujours dans la demande internationale
WO 2004/035561, l'aldéhyde de formule (1) est préparé en trois étapes selon la séquence indiquée dans le schéma B.
Figure imgf000003_0002
réduction de l'ester
Figure imgf000003_0003
Schéma B
La synthèse de l'aldéhyde (1), selon la voie décrite dans le Schéma B, s'avère cependant difficilement applicable à l'échelle industrielle. En effet, la première étape met en jeu une réaction de couplage, du type Heck, catalysée par un complexe du palladium. Or, l'utilisation de métaux de transition pose à la fois le problème de leur élimination et de la mesure des teneurs résiduelles en métaux, aussi bien au niveau du principe actif (3) que des effluents . Dans le cas particulier de la réaction de Heck. conduisant à l'intermédiaire (4), le couplage n'est pas complètement régiosélectif et un mélange de dérivés cyclopenténiques isomères est obtenu. La purification du composé (4) est alors effectuée par chromatographie sur gel de silice. Cette étape de purification devient difficilement praticable lorsque les quantités de produit à purifier augmentent. La séparation des isomères cyclopenténiques à un stade ultérieur, par exemple au niveau des composés (5), (1) ou (3) ; n'est pas non plus facilement réalisable. De plus, la réaction d'oxydation ménagée de l'alcool (5) en l'aldéhyde (1) nécessite un excès de l'agent oxydant (MnO2) pour obtenir un taux de conversion acceptable. En fin de réaction, l'aldéhyde (1) formé est fortement adsorbé à la surface du précipité qui doit être très soigneusement extrait, de préférence à chaud, afin de récupérer (1) avec un rendement acceptable.
En résumé, le mode de préparation de l'aldéhyde (1) , tel que décrit dans WO 2004/035561 (Schéma B) n'est pas satisfaisant pour une application à large échelle et constitue un facteur limitant dans l'obtention des composés de formule (3) .
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse des composés (3) . Selon le nouveau procédé de l'invention, les dérivés [2- (2, 3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy) -ethyl] - (3-cyclopenten-l-yl-benzyl) -aminés de formule (3) sont obtenus au moyen d'une réaction d'amination réductrice telle que décrite dans le schéma A à partir des intermédiaires (2) et (1), l'aldéhyde (1) utilisée étant obtenu à partir de l'intermédiaire (6) .
Figure imgf000004_0001
De manière préférentielle pour la synthèse des composés de formule (3) on utilise l'aldéhyde (1) obtenu par déprotection et déshydratation du 2- [3- (1-cyclopentane-l- hydroxy)phenyl] -1,3-dioxolane de formule (6).
élimination déprotection
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0001
De manière encore plus préférentielle l'intermédiaire 6 est obtenu par condensation d'un organolithien dérivé du 2- (3-bromophenyl) -1, 3-dioxolane sur la cyclopentanone.
Figure imgf000005_0003
La présente invention porte également sur un nouveau procédé de synthèse de l'aldéhyde (1) .
Plus précisément, le nouveau procédé de synthèse de l'aldéhyde (1) utilise comme intermédiaire unique l'alcool tertiaire de formule (6) . Selon l'invention, l'aldéhyde de formule (1) est préparé en seulement deux étapes selon le schéma C avec un rendement global très supérieur à celui obtenu en utilisant la séquence initiale (cf. Schéma B) .
Figure imgf000005_0004
Schéma C
Un aspect essentiel de l'invention provient de ce que le nouveau procédé de préparation de l'aldéhyde (1) ne fait plus intervenir l'étape d'oxydation dont on rappelle que le traitement était particulièrement problématique. Un avantage supplémentaire de l'invention consiste en ce que la synthèse du composé (1), et donc au final du principe actif (3), est effectuée sans l'intervention de catalyseur à base de métaux de transition.
La méthode de préparation du composé (1) , selon l'invention est détaillée ci-après.
La première étape consiste à condenser l'intermédiaire aryllithium dérivé du 2- (3-bromophenyl) -1, 3-dioxolane [17789- 14-9] sur la cyclopentanone [120-92-3] , disponible commercialement. La préparation du dit aryllithium utilise une réaction d'échange brome/lithium classique en chimie organique (e.g., J. Med. Chem. 1998, 41, 358). Dans le cas qui nous intéresse, nous avons constaté que la présence d'un acide de Lewis minimisait la formation du produit de réduction (7) issu de la protonation de l' aryllithium par la cyclopentanone. Le chlorure de lithium s'est avéré particulièrement adapté pour favoriser la réaction de condensation désirée au détriment de la réduction (cf. Schéma D) . En effet, selon les conditions de l'invention, la proportion du produit (7) est très faible (< 2%) ce qui permet d'éviter la séparation du composé attendu (6) du sous-produit (7) par chromatographie. Il est bien entendu avantageux d'éviter une séparation chromatographique en particulier sur large échelle.
Figure imgf000006_0001
La seconde étape combine deux réactions : la déprotection de la fonction aldéhyde et la déshydratation de l'alcool tertiaire. Séparément, chacune de ces réactions est bien connue de l'homme du métier. Il existe aussi des précédents, sur des substrats autres que (6) , dans lesquels ces réactions interviennent de façon concomitante (e.g. , J. Org. Chem. 1997, 62, 4183 et Org. Lett . 2000, 2, 1791) . Dans le cas de l'intermédiaire (6), les conditions expérimentales ont été choisies pour effectuer la double transformation « one-pot ».
Le procédé de préparation du 3- (cyclopenten-1- ylphenyl) -carboxaldéhyde de formule (1) tel qu'il est décrit ci-dessus est robuste et réalisable au plan semi- ou industriel. Ainsi donc, l'accès aux composés de formule (3) se trouve significativement amélioré par rapport au procédé décrit antérieurement (WO 2004/035561) .
Globalement, le procédé de synthèse des composés de formule (3), grâce à la nouvelle méthode d'obtention de l'aldéhyde (1), est plus avantageux tant sur le plan économique qu'environnemental, donc plus favorable à une exploitation industrielle.
Un autre aspect de l'invention porte sur l'intermédiaire de formule (6) i.e., 2- [3- (1-cyclopentane-l- hydroxy) phenyl] -1, 3-dioxolane,- nouveau composé mis en évidence, synthétisé et utilisé comme intermédiaire dans la synthèse de l'aldéhyde (1) et, au final dans la synthèse des composés actifs de formule (3) .
La présente invention concerne également un procédé de synthèse de l'intermédiaire de formule (6) i.e., 2-[3-(l- cyclopentane-1-hydroxy) phenyl] -1, 3 -dioxolane par condensation d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2- (3-bromophenyl) - 1, 3-dioxolane sur la cyclopentanone, de préférence en présence d'un acide de Lewis tel que, par exemple, du chlorure de lithium.
Figure imgf000007_0001
Les exemples suivants illustrent l'invention. Bxemple 2- [3- (l-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl] -1,3- dioxolane (6)
Figure imgf000008_0001
Le n-butyl lithium (2,5 M dans du THF; 9,6 mL; 0,024 mol) est additionné lentement à -78°C à une solution de 2-(3- bromophenyl) -1 , 3 -dioxolane (5 gr, 0,022 mol) dans du THF sec (50 mL) et contenant du chlorure de lithium (1,85 gr; 0,043 mol) . A la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes à -78°C puis la cyclopentanone (2,9 mL; 0,033 mol) est ajoutée goutte à goutte. On laisse remonter la température jusqu'à température ambiante pendant deux heures. La solution est ensuite traitée par de l'eau (10 mL) , diluée dans de l'acétate d'éthyle (100 mL) puis lavée avec de l'eau et enfin une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'analyse HPLC de la phase organique révèle un mélange (6) /(7) = 98.5 : 1.5 (HPLC/Chrom Type : Fixed WL Chromatogram, 220 nm ; colonne : Symmetry C8 5μ 25Ox 4,6 mm Waters ; éluant : acétonitrile /eau, 1 mL/min ; quantification des pics par surface) .
Le produit (6) est isolé sous la forme d'une huile incolore (3,7 gr, 72%). 1H RMN (CDCl3) : D 1,61 (s, IH); 1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 6H); 4,04 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 5,81 (s, IH); 7,36 (m, 2H); 7,49 (m, IH); 7,61 (s, IH).
Exemple 2 : 3- (cyclopenten-1-ylphenyl) -carboxaldéhyde (1)
Figure imgf000008_0002
A une solution de 2- [3- (1-cyclopentane-l-hydroxy) phenyl] -1, 3- dioxolane (6) préparé selon l'exemple 1 (14,6 gr; 0,062 mol) dans l' acétonitrile (250 mL) est ajoutée à 00C une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (4N; 63 mL; 0,25 mol). Le mélange réactionnel est réchauffé à température ambiante et agité pendant 16 heures. La mixture est ensuite neutralisée en la versant dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'ëthyle et la solution est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie flash sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle, 95:5) ; 6,55 gr (61%) de produit (1) sont obtenus sous la forme d'une huile jaune. 1H RMM (CDCl3) : D 2,06 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 6,30 (s, IH); 7,49 (t, J = 7 , 6 Hz , IH); 7,71 (m, 2H); 7,91 (s, IH) ; 10,02 (s, IH) .
Exemple 3 : [2 - ( 2 , 2 -Diτnethyl -2 , 3 -dihydro-benzofuran- 7 -yloxy) - ethyl] - ( 3 -cyclopenten- l -yl-benzyl ) -aminé (3a)
Figure imgf000009_0001
On ajoute 1.5 g de sulfate de magnésium dans une solution de 3-cyclopenten-l-yl-benzaldéhyde (la) préparé comme dans l'exemple 2(0.56 g, 3.26 mmoles) et de [2- (2, 2-diméthyl-2, 3- dihydro-benzofuran-7-yloxy) ] -éthylamine (2a), préparée selon
WO 2004/035561, (0.68 g, 3.26 mmoles) dans 15 ml de 1,2- dichloroéthane et on chauffe le mélange à 6O0C pendant 17 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante, le solide est filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite. On dilue le résidu avec 15' ml de méthanol puis on refroidit à O0C. On introduit alors 0.35 g de borohydrure de potassium (6.52 mmoles) et le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à 00C. Le mélange est ensuite versé dans de l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque : 98/1.5/0.5). On isole le produit du titre (0.61 g) sous la forme d'une huile incolore.
1H RMN (CDCl3) : δ 1.48 (s, 6H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.01 (s, 2H); 3.04 (t, J ≈ 5.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 2H); 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.18 (s, IH); 6.74 (m, 3H); 7.19 (d, J = 7.4 Hz, IH); 7.25 (t, J = 8.7 Hz, IH); 7.32 (d, J = 7.6 Hz, IH) ; 7.41 (s, IH) . Fumarate du composé du titre : F = 146°C
1H RMN (DMSOd6) : δ 1.39 (s, 6H); 1.96 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.99 (s, 2H); 3.91 (s, 2H); 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.27 (s, IH); 6.56 (s, 2H); 6.71 (m, IH); 6.79 (m, 2H); 7.31 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.6 Hz, IH) ; 7.50 (s, IH) ;
IR (KBr) v : 3060 , 2967 , 1719 , 1463 cm"1 ; Analyse Elémentaire pour C24H2gNO2 . C4H4O4 théorique % : C 70 , 13 H 6 , 94 N 2 , 92 trouvé : C 69 , 92 H 6 , 93 N 2 , 89 .
Exemple 4 : [2 - (Benzofuran- 7 -yloxy) -ethyl] - ( 3 -cyclopenten-l- yl -benzyl ) -aminé ( 3b)
Figure imgf000010_0001
En procédant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant la 2- (benzofuran-7-yloxy) éthyl-amine de formule (2b préparé selon WO 2004/035561) à la place de la de [2- (2 , 2-diméthyl-2 , 3- dihydro-benzofuran-7-yloxy) ] -éthylamine de formule (2a) on obtient le composé du titre.
1H RMN (CDCl3) : δ 2.04 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 3.90 (s, 2H); 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 6.19 (s, IH); 6.76 (s, IH); 6.83 (d, J = 7.6 Hz , IH);
7.13 (t, J = 7.8 Hz, IH); 7.19 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.33 (d, J = 7.5 Hz, IH ) ; 7.44 (s, IH) ; 7.61 (d, J = 2.0 Hz , IH) . Fumarate du produit du titre : F = 1260C
1H RMN (DMSOd6) : δ 1.95 (m, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.64 (m, 2H);
3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.91 (s, 2H); 4.29 (t, J = 5.6 Hz,
2H); 6.26 (S, IH); 6.57 (s, 2H); 6.93 (m, 2H); 7.15 (t, J = 7.8 Hz, IH); 7.26 (m, 3H); 7.36 (d, J = 7.2 Hz, IH); 7.49 (s,
IH) ; 7.95 (s, IH) ;
IR (KBr) V : 3498, 2952, 2842, 1701, 1486 cm'1;
Analyse Elémentaire pour C22H23NO2-C4H4O4 théorique % : C 69,47 H 6,05 N 3 , 12 trouvé : C 69,25 H 6,08 N 3,05.
Exemple 5 : [2- (2, 3-Dihydro-benzofuran-7-yloxy) -ethyl] - (3- cyclopenten-1-yl-benzyl) -aminé (3c)
Figure imgf000011_0001
En procédant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant la 2- (2, 3-dihydro-benzofuran-7-yloxy) -éthyl-amine de formule (2c préparé selon WO 2004/035561) à la place de la de [2- (2,2- diméthyl-2, 3-dihydro-benzofuran-7-yloxy) ] -éthylamine de formule (2a) on obtient le composé du titre.
1H RMN (DMSOd5) : 5 1.95 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H); 3.74 (s, 2H); 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H); 6.25 (S, IH); 6.79 (m, 3H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (s, IH). Fumarate du produit du titre : F = 1180C
1H RMN (DMSOd5) : δ 1.92 (m, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3.88 (s, 2H) ; 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 4.50 (t, J = 8.8 Hz , 2H) ; 6.27 (S, IH) ; 6.56 (s, 2H) ; 6.81 (m, 3H) ; 7.24 (d, J = 6.9 Hz, IH) ; 7.30 (t, J = 7.4 Hz) ; 7.36 ( d, J = 7.3 Hz, IH) ; 7.48 (s, IH) ;
IR (KBr) v : 3536, 3448, 2949, 2851, 1612, 1466 cm"1; Analyse Elémentaire pour 022H25NO2. C4H4O4 théorique % : C 69,16 H 6,47 N 3,10 trouvé : C 68,99 H 6,55 N 3,32.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés [2- (2 , 3-dihydro- benzofuran- ou benzofuran-7~yloxy) -ethyl] - (3-cyclopenten-l-yl- benzyl) -aminés de formule (3)
Figure imgf000013_0001
dans lequel :
(a) représente une liaison simple ou double ;
W représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C (CH3) 2, un groupe C (CH2) 2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes méthylènes liés entre eux de manière à former un motif spiro- cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est une liaison double alors W représente exclusivement un groupe CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C (CH3) 2 ou C (CH2) 2 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) Préparation du 2- [3- (1-cyclopentane-l-hydroxy) phenyl] - 1, 3-dioxolane de formule .(6) par condensation d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2- (3-bromophenyl) -1, 3-dioxolane sur la cyclopentanone selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000013_0002
b) Préparation du 3- (cyclopenten-1-ylphenyl) -carboxaldéhyde de formule (1) par déprotection et déshydratation du 2-[3-(l- cyclopentane-1-hydroxy) phenyl] -1, 3 -dioxolane de formule (6) tel qu'obtenu à l'étape précédente. élimination déprotection
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
c) Réaction d'amination réductrice entre une aminé primaire de formule générale (2)
Figure imgf000014_0003
et le 3- (cyclopenten-1-ylphenyl) -carboxaldéhyde de formule (l)tel qu'obtenu à l'étape précédente pour obtenir les composés de formule (3)
Figure imgf000014_0004
2. Composé 2- [3- (l-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl] -1, 3- dioxolane de formule (6) .
Figure imgf000014_0005
3. Procédé de synthèse du 2- [3- (1-cyclopentane-l- hydroxy)phenyl] -1, 3-dioxolane de formule (6), utilisé dans la préparation de dérivés [2- (2 , 3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7- yloxy) -ethyl] - (3-cyclopenten-l-yl-benzyl) -aminés de formule (3) selon la revendication 1 , par condensation d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2- (3-bromophenyl) -1, 3-dioxolane sur la cyclopentanone
Figure imgf000014_0006
4. Procédé de synthèse du 3- (cyclopenten-1-ylphenyl) - carboxaldéhyde de formule (1) à partir du 2- [3- ( 1-cydopentane-1- hydroxy)phenyl] -1, 3-dioxolane de formule (6).
5. Procédé de synthèse du 3- (cyclopenten-1-ylphenγl) - carboxaldéhyde de formule (1) selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il est obtenu par déprotection et déshydratation du 2- [3- (l-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl] -1, 3-dioxolane de formule (6).
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035561A1 (fr) * 2002-10-16 2004-04-29 Pierre Fabre Medicament Derives de 3-(cyclopenten-1-yl)-benzyl- ou 3-(cyclopenten-1-yl)-heteroarylmethyl-amines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUERTA F F ET AL: "Naphthalene-catalysed lithiation of 2-(chlorophenyl)- 1,3-dioxolanes: generation of formyl- and acetyl-phenyllithium equivalents", TETRAHEDRON, vol. 55, no. 13, 26 March 1999 (1999-03-26), pages 4043 - 4050, XP004160197 *

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