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WO2007024004A1 - フェニルピリドン誘導体 - Google Patents

フェニルピリドン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2007024004A1
WO2007024004A1 PCT/JP2006/317024 JP2006317024W WO2007024004A1 WO 2007024004 A1 WO2007024004 A1 WO 2007024004A1 JP 2006317024 W JP2006317024 W JP 2006317024W WO 2007024004 A1 WO2007024004 A1 WO 2007024004A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally
pyridine
compound
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/317024
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Naya
Toshihiro Sakamoto
Yuji Haga
Norikazu Otake
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2007532218A priority Critical patent/JPWO2007024004A1/ja
Priority to DE602006017712T priority patent/DE602006017712D1/de
Priority to AU2006282260A priority patent/AU2006282260A1/en
Priority to EP06797001A priority patent/EP1921065B1/en
Priority to CA002619770A priority patent/CA2619770A1/en
Priority to US11/990,889 priority patent/US7875633B2/en
Publication of WO2007024004A1 publication Critical patent/WO2007024004A1/ja

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    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • Phenylpyridone derivatives' ⁇ Phenylpyridone derivatives' ⁇
  • the present invention relates to a novel phenylpyridone derivative.
  • This compound acts as a mening hormone-concentrating hormone receptor antagonist and prevents various circulatory system diseases such as diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive system diseases, respiratory diseases, gastrointestinal diseases, etc. It is useful as a treatment or therapeutic agent. 'Background technology
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH is considered to control various central functions in the living body.
  • the lateral hypothalamic area has long been known as a feeding center, and in recent years there has been a wealth of molecular and pharmacological knowledge that suggests its involvement in the control of MHC energy homeostasis. .
  • mRNA expression of MCH precursor may be promoted in the brains of genetically obese model animals such as obZob mice, dbdb mice, Ay / a mice, and Zuckerfatty rats. It has been reported [Nature, Vo l. 380, 243 (1996); D ia betes, Vo l. 47, 294 (1998); B ioch emical and B iop hysical Re search Commun ications, Vo l. 268, 88 (2000); Mo lecular B rain Re search, Vo l. 92, 43 ( 2001)].
  • MCH is an important factor in obesity formation, suggesting its involvement in metabolic disorders and respiratory diseases in which obesity is also a risk factor.
  • MCH is known to cause anxiety, acupuncture, memory learning, diuresis, sodium potassium excretion, oxytocin secretion, and reproductive and sexual function [P eptides, Vo 1. 1 7, i 71 (1996) '; P eptides, Vo l. 18, 1095 (1997); P eptides, Vo l. 15, 757 (1994); J ournalof Neuroendocrino 1 ⁇ gy, V o 1. 8, 57 (1996); See Critical Review Neurology, Vol. 8, 221 (199 4)].
  • MCH induces various pharmacological actions through MCH receptors mainly present in the central nervous system.
  • MCH receptors include at least two types of receptors: type 1 receptors (MCH-1 R or SLC 1) and type 2 receptors (MCH-2R or SLT).
  • the body is known [N ature, V 0 1. 400, 261 (1 999); N ature, Vo 1. 400 0, 265 (1 999); B iochemica 1 and B iophysica 1 Re search C o mm unications V o 1. 261, 6 22 (19 9 9) ; Nature C e 1 1 B io
  • MCH-1R the pharmacological action observed in rodents is mainly induced through MCH-1R [see Genomics, Vol, 79, 785 (2002)]. It is known that MCH-1 R is mediated by MCH-1R, because no overeating and obesity are observed in MHC-1R gene-deficient mice even after chronic administration of MCH. . Furthermore, MCH-1R deficiency is known to increase the amount of activity in mice [Pr 0 ceedingsoftheNationa 1 Ac ademy of SciencesoftheUnited Statesof Am erica, Vol. 99, 3240 (200
  • MCH The function of MCH is expressed by binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can block the expression of MCH action. Therefore, substances that antagonize receptor binding of MCH are various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc.
  • Angina pectoris acute, congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte odor and other cardiovascular diseases; eg, bulimia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium Dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive impairment, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disturbance, morphine tolerance, narcotic dependence, alcoholism, etc.
  • Peripheral nervous system diseases for example, reproductive system diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction; and others, useful as preventive, treatment or therapeutic agents for gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation, etc. It is expected.
  • Patent Document 1 discloses a wide range of pyridone derivatives having P38MAP kinase activity.
  • the pyridone ring and the benzene ring are directly bonded, the phenyl group P-contacting the pyridone is unsubstituted, and may be substituted with a pyridone ring! /, The group is a halogen atom
  • the literature does not describe MCH receptor antagonism.
  • Patent Document 1 International Publication WOO 3/68230 Pamphlet
  • a phenyl group is directly bonded to the N atom of the pyridone ring, and a para-position of the phenyl group via a linker. It has been found that a pyridone derivative having a specific amino group has an MCH receptor antagonism and is effective for the prevention, treatment and treatment of various diseases related to the MCH receptor. It came to complete.
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may optionally have a substituent,. Is adjacent to L, Z 2 and 1 ⁇ In combination with the nitrogen atom, an optionally substituted aliphatic nitrogen-containing complex ring may be formed, and 1 and 1 2 will be bound together May form an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having a substituent together with a nitrogen atom,
  • X represents a methine group or a nitrogen atom optionally substituted with halogen
  • Y represents one CH 2 —O—, one CH ⁇ CH— or one CH 2 —CH 2 —,
  • R represents a lower alkyl group which may have a substituent by a hydrogen atom or
  • Z 2 may be a single bond or optionally have a substituent — a 4-alkylene group, and '.'
  • L is optionally may have a by Ri substituent when good methylene group or have a location group C 3 - 8 forces representing a cycloalkylene group, or, L is, Z 2, ⁇ 1 ⁇ together with the adjacent nitrogen atom forms an optionally substituted aliphatic nitrogen-containing heterocycle,
  • Ar represents an aromatic carbocyclic group optionally having substituent (s) or an aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides:
  • a melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Obesity diabetes mellitus, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver characterized by containing as an active ingredient the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Metabolic diseases represented by hepatitis and cirrhosis; angina pectoris, acute congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, cardiovascular disease represented by renal disease and electrolyte abnormalities; bulimia , Affective disorder, depression, anxiety,.
  • ⁇ delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, narcotic Central and peripheral nervous system diseases represented by addiction and alcohol dependence; reproductive system diseases represented by infertility, preterm birth and sexual dysfunction; gastrointestinal diseases; respiratory diseases; prevention of cancer or skin pigmentation, Treatment or therapeutic agent, I will provide a.
  • the term “lower” means that the group or compound to which this word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” includes a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms: specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, n —Propyl group, Isopropynole group, n-Pinitole group, Isobutinole group, sec-Butyl group, tert-Butyl group, n-Pentyl group, Isopentyl group, Neopentyl group, tert-amyl group,
  • Examples thereof include 1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-diethyl 2-methylpropyl group, and '1-ethyl-1-methylpropyl group.
  • “Lower cycl, oral alkyl group” includes cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, specifically, for example, cyclopropyl group, cycl, oral butyl group, cyclobutyl group and An example is a hexyl group.
  • “Lower alkylene group” includes a straight-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkylene group having 3 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group, or a propylene group. , Butylene group, pentylene group, hexylene group and the like.
  • the “lower alkenylene group” includes a straight chain of 2 to 6 carbon atoms or a branched alkenylene group of 3 to 6 carbon atoms containing one carbon-carbon double bond in the chain.
  • the “lower cycloalkylene group” includes a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a 1,1-cyclopropylene group, 1,2-cyclopropyl group.
  • '"Aliphatic nitrogen-containing double ring group"' contains at least 1, preferably 1 to 3 nitrogen atoms as part of the ring members and optionally 0 to 2 oxygen atoms or 0 Including 3 to 7 membered monocyclic or 5 to 12 membered polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic groups which may contain ⁇ 25 sulfur atoms;
  • “Aromatic carbocyclic group” includes monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group, 15 naphthyl group, and phenanthryl group.
  • Aromatic heterocyclic group includes at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom force as part of the ring member, preferably 1 to 5, 5 to 6 member
  • the “aliphatic carbocyclic group” includes a monocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms. Includes polycyclic saturated or partially unsaturated carbocyclic groups, such as, for example, cyclopropyl group, cyclopentenyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, Examples include a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, a bicyclohexyl group, and a 'adamantyl group.
  • aromatic carbocycle optionally having substituent (s) or “the aromatic heterocycle optionally having substituent (s)” is selected from the group consisting of groups
  • substitutions to be made are exemplified. .
  • the substituent in the “aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent” or “aliphatic carbocyclic ring optionally having substituent” includes the group consisting of group ⁇ .
  • substituents selected from the above there may be mentioned an oxo group, and the above cyclic group may be substituted by one or more of these substituents.
  • the substituent in the “lower alkyl group optionally having substituent (s)” defined for R is, for example, preferably a halogen atom, a lower alkoxy group, or a lower haloalkoxy group. .
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • ⁇ lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group '', some or all of the hydrogen atoms of the lower alkyl group or the lower alkyl group are substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group.
  • the lower alkyl group which includes a lower alkyl group and is substituted with the latter fluorine atom or hydroxyl group includes, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethinole group, a 2-fluorethyl group, a 1,2- Examples include difluoroethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, and the like.
  • the “lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom” includes a group in which a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a fluorine atom is bonded to an oxygen atom, specifically, As lower alkyloxy groups, methoxy groups, ethoxy groups, n propyloxy groups, isopropyloxy groups, n butoxy groups, Examples include a butoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentyloxy group, and examples of the lower alkyloxy group substituted with a fluorine atom include, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trif / leomethoxy group 1, 2-diph / reo-open ethoxy group and the like.
  • “Mono-lower alkyl ⁇ / amino group” means the hydrogen atom of amino group (one NH 2 ); Is a group substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example,... Methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino Groups and the like.
  • a “di-lower alkylamino group” is a group in which 2 ′ hydrogen atoms of an amino group (_NH 2 ) are substituted with a lower alkyl group.
  • a dimethylamino group, a dimethylamino group examples include 'ethylmethylamino group, di (n-propyl) amino group, methyl (n-propyl) amino group, diisopropylamino group and the like.
  • the “lower alkyloxy lower alkyl group” is a lower alkyl group substituted with a lower alkyloxy group, and specifically includes, for example, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, an n-propyloxymethyl group, an isopropyloxy group. Examples include a methyl group, a 1-methoxytyl group, and a 2-methoxytyl group.
  • a “lower alkyloxycarbonyl group” is a group in which a lower alkyloxy group is bonded to a carbonyl group (—CO—), and includes an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a For example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propyloxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl 3 ⁇ 4, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n- Examples include a pentyloxycarbonyl group.
  • “Lower alkyloxycarbonylamino group” is a group in which an aralkyloxycarbonyl group is bonded to an amino group (one NH 2 ), including an alkyloxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, n-propyloxycarbonylamino group, isopropyloxycarbonylamino group, n-ptoxycarbonylamino group, Examples thereof include a isopropyloxycarbonylamino group, a tert-ptoxycarbonylamino group, and an n-pentyloxycarbonylamino group.
  • “Lower alkyloxycarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded in place of a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group. Examples thereof include a methoxycarbonyl (methyl) amino group, an ethoxycarbonyl (methyl) amino group, and an n-propyloxycarbonyl (methyl) amino group. .
  • a “lower alkyl carbo” group is a group in which a tertiary alkyl group is bonded to a carbo group (—CO—) and includes an alkyl carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a acetyl group, a propionyl group, a petityl group, an isoptylyl group, a norelyl group, an isovaleryl group, a piperal group, and the like.
  • “Lower alkylcarbonyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbonyl group is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, acetoxy group, propio-loxy group, valeryloxy group, isoparelyloxy group , Bivaloyloxy group, etc.
  • “Lower alkylcarbonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkylcarbonyl group, such as, for example, a cetamido group, a propionylamino group , Isoptyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, bivalloylamino group and the like.
  • “Lower alkylcarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a lower alkylcarbonyl, for example, a methylcarboyl (methyl) amino group, Examples thereof include an ethylcarbonyl (methyl) -terminated amino group and an n-propylcarbonyl (methyl) amino group. .
  • “Mono-lower alkyl-powered rubermoyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the force-based rubermoyl group (one CO NH 2 ) is substituted with a lower alkyl group.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a force rubamoyl group (one CO NH 2 ) are substituted with a lower alkyl group.
  • a dimethylcarbamoyl group, a jetty Rucarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group examples include di (n-propyl) strong rubamoyl group, methyl (n-propyl) carbamoyl group, and diisopropyl force rubamoyl group.
  • the “mono-lower alkyl strength ruberamoylamiso group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group (one NH 2 ) is substituted with a mono-lower alkyl strength ruberamoyl group.
  • a methylcarbamoylamino group examples thereof include a tilcarbamoylamino group, an n-propyl rubamoylamino group, an isopropyl rubamoylamino group, an n-butylcarbamoylamino group, a sec-butylcarbamoylamino group, and a tert-butylcarbamoylamino group.
  • the “di-lower alkyl carbamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a di-lower alkyl carbamoyl group. Specifically, for example, dimethylcarbamoyl group Mino group, Jetylcarpamoylamino group, Di
  • “Mono-lower alkyl strength ruberamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of the mono-lower alkylamino group is replaced with a mono.lower alkyl strength ruberamoyl group. And monomethylcarbamoyl (methyl) amino group, monoethylcarbamoyl (methyl) amino group, [mono (n-propyl) force rubamoyl] (methyl) amis group, and the like. ⁇ .
  • “Di-lower alkyl carbamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is replaced with a lower alkyl force ruberamoyl group.
  • dimethyl Examples include carbamoyl (methyl) amino group, jetylcarbamoyl (methyl) amino group, [di (n-propyl) force rubermoyl] (methyl) amino group, and the like.
  • “Mono-lower alkyl carbamoyloxy group” is a group in which a mono-lower alkyl force rubamoyl group is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, methylcarbamoyloxy group, ethylcarbamoyloxy group, n-propyl Carpamoyloxy group, isopropyl force ruberamoyloxy group, n-butylcarbamoyloxy group, sec-butylcarbamoyloxy group, tert-butylcarbamoyloxy group, etc. ..
  • '"Di-lower alkyl rubamoyloxy group is a group in which a di-lower alkyl carbamoyl group is bonded to an oxygen atom.
  • dimethylcarbamoyloxy group jetylcarbamoyloxy group, ethylmethyl
  • examples thereof include a carbamoyloxy group, a di (n-propynole) canolamoyloxy group, a methyl (n-propyl) canolepamoyloxy group, and a diisopropyl-powered ruberamoyloxy group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfol group (—so 2 ).
  • examples include sulfol group, n-butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group and the like. , ' ⁇ '-
  • a “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (one NH 2 ) is substituted with an S lower alkylsulfol group.
  • Reamino group Ethylsolesulfonylamino group, n-Propylsulfonylamino group, i.Sopropylsulfonylamino group, n-Ptylsulfo-lamino group, sec-Ptylsulfoninoreamino group,
  • “Lower alkylsulfonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group, specifically, for example, a methanesulfonyl group, Examples include ethanesulfonyl group, n-propansulfonyl group, isopropanesulfonyl group and the like. .
  • “Mono-lower alkylsulfamoyl group” one of the hydrogen atoms of the sulfamoyl group (one S_ ⁇ 2 NH 2) is a group substituted with a lower alkyl group, specifically, example, monomethyl sulfamoyl group , Monoethyl sulfamoyl group, mono (n-propyl) sulfamoinole group, monoisopropyl sulfamoyl group, mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) ) A sulfamoyl group and the like can be mentioned.
  • a “di-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group (one SO 2 NH 2 ) are each substituted with a lower alkyl group.
  • Propyl) sulfamoyl group diisopropyl sulfamoyl group, di (n-butyl) sulfamoyl group, di (sec-butyl) sulfamoyl group, di (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • “Mono-lower alkylsulfamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, (monomethyl (Sulfamoyl) amino group, (monoethylsulfamoyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] amino ⁇ , (monoisopropylsulfamoyl) amino group, [mono (n-butyl) sulfamoyl] amino Group, [(mono sec-butyl) sulfamoyl] amino group, [mono (tert-butyl) sulfamoyl] amino group, and the like.
  • (Di-lower alkylsulfamoyl) amino group is a group in which one hydrogen atom of amino group (one N′H 2 ) is substituted with di-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, (Dimethylsulfamoinole) Amino group, (Jetylsulfamoyl) Amino group, (Ethylmethylsulfamoyl) Amino group, [Di (n-propyl) sulfamoyl] Amino group, [Methyl (n-propyl) ) Sulfamoyl] amino group, (diisopropylsulfamoyl) amino group, and the like.
  • “Mono-lower alkylsulfamoyl '(lower alkyl) .amino group” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group. And monomethylsulfamoyl (methyl) amino group, monoethyl sulfamoyl (methyl) amino group, [mono ( ⁇ ⁇ propyl) sulfamoyl] (methyl) amino group, and the like.
  • di-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is replaced with a di-lower alkylsulfamoyl group. Dimethylsulfamoyl (methyl) amino group, jetylsulfamoyl (methyl) amino group, [di ( ⁇ -propyl) sulfamoyl] (methyl) amino group, and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts thereof” of the ferrylpyridone derivatives represented by the formula (I) include pharmaceutically acceptable ordinary salts, and the compounds of the formula (I) Examples include an acid addition salt in a mino group or an acid addition salt in a nitrogen-containing heterocyclic ring, or a base-attached caro salt in the force loxyl group when the compound of the formula (I) has a carboxyl group.
  • Examples of the acid addition salts include hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates, and other inorganic salts, maleates, fumarate, tartrate, citrate, asconolevic acid, trifluoro Organic acid salts such as acetates; sulfonates such as methane sulfonates, isethionates, benzene sulfonates, and p-toluene sulfonates.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammodium salt, trimethylamine salt, tritylamine salt, disic mouth
  • examples thereof include organic amine salts such as xylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, pro-power-in salt, and N, N'-dibenzylethylenediamine salt.
  • X represents a methine group or a nitrogen atom optionally substituted with halogen, preferably a methine group optionally substituted with halogen, more preferably unsubstituted.
  • Methicyl groups are recommended.
  • Y represents one CH 2 —O—, one CH ⁇ CH— or one CH 2 —CH 2 —, and preferably one CH 2 —0— or one CH ⁇ CH— is recommended.
  • Z is a single bond, optionally having a substituent — 4 alkylene group, optionally having a substituent alkylene 1 O—, optionally having a substituent.
  • Alkylene one O-CI- 3 represents an alkylene group, optionally may have a substituent group C 2 _ 4 alkenylene group or one NR-, R is substituted with water atom or Or a lower alkyl group.
  • the bond mode of 4 alkylene 1 O— is 1 C 4 alkylene 1 O—L—Z 2 —.
  • it is a single bond, optionally a methyl group optionally having a substituent.
  • An optionally substituted ethylene group, an optionally substituted methylene mono o-, an optionally substituted methylene o-methylene Group, ethylene 1 o- which may optionally have a substituent, vinylene which may optionally have a substituent, etc. are exemplified, more preferably a single bond, optionally a lower alkyloxy group.
  • Illustrative examples include an optionally substituted methylene group, methylen-o-, methylene-o-methylene group, vinylene group, etc. More preferably, it may be a single bond or optionally a 'methoxy group.
  • Methylene group, methylene o-, methylene o-methylene, beylene group, etc. are recommended.
  • z 2 represents a single bond or an optionally substituted Ci- 4 alkylene group.
  • Z 2 is preferably a single bond or optionally a methylene group optionally having an @ 3 ⁇ 4 group, and more preferably a single bond or a methylene group.
  • (a 1) optionally may have a substituent optionally be a methylene group or an optionally substituted C '3 - 8 represent a cycloalkylene group, or,
  • (a 1) preferably as L is optionally optionally C 4 _ 6 cycloalkylene group which may have a substituent optionally may methylene emissions group or may have a substituent are exemplified, more preferably when Examples thereof include a methylene group which may have a substituent, a cyclobutylene group which may optionally have a substituent, etc., and more preferably, a methyl group which may optionally be substituted with a methyl group. Good methylene groups, cyclobutylene groups, etc. are recommended. '
  • R may have an optionally substituted flower with the adjacent nitrogen atom.
  • azetidinyl optionally having a substituent pyrrolidinyl optionally having a substituent, or optionally piperidyl optionally having a substituent.
  • Particularly preferred are pyrrolidinyl, piperidinyl and the like substituted with a lower alkyl group, more preferably pyrrolidyl substituted with an isopropyl group or unsubstituted piperidyl. .
  • L 1 Z 2 —N— constitutes a ring
  • a single bond 1 CH 2 —O—, 1 CH 2 —0—CH 2 —, or the like is recommended.
  • R 2 may be the same or different.
  • (b 1) represents a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally having a substituent
  • '.''(b 2) represents L, Z 2 and together with the adjacent nitrogen atom.
  • I may have a substituent, may form an aliphatic nitrogen-containing heterocycle
  • (b 3) ⁇ Pi 1 2 by case together with the nitrogen atom to which they are attached Te summer together
  • An aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent may be formed.
  • an optional substituent that can be substituted by the “optionally substituted lower alkyl group” in R 2 includes those selected from the group consisting of group ⁇ , pyridyl groups, and the like.
  • a halogen such as a fluorine atom or a chlorine atom
  • a lower alkyloxy group such as a methoxy group or an ethoxy group
  • a methoxymethyl group a halogen such as a fluorine atom or a chlorine atom
  • a lower alkyloxy group such as a methoxy group or an ethoxy group
  • a methoxymethyl group lower alkyloxy lower alkyl groups such as methoxetyl groups; pyridyl groups and the like are recommended.
  • Examples of the optional substituent that can be substituted on the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring include a substituent selected from the group consisting of a group or an oxo group, and preferably a lower alkyloxy group, a lower alkyloxyalkyl group And a lower alkyl group and a halogen atom are exemplified, and a methoxy group, a fluorine atom, a methoxymethyl group and the like are more preferable.
  • (b 1) and 12 are preferably the same or different, and examples thereof include hydrogen, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and a 2-pyridinolemethyl group.
  • R 2 are preferably formed as an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group optionally having a substituent formed together with the nitrogen atom they engulf.
  • 'Azetidyl optionally having substituent (s)
  • pyrrolidinyl optionally having substituent (s)
  • piperidinyl optionally having substituent (s), etc.
  • lower alkyloxy group A lower alkyloxy lower alkyl group, a lower alkyl group, a pyrrolidyl substituted with a halogen atom or an unsubstituted pyrrolidinyl, more preferably a methoxy group, a fluorine atom, a methoxymethyl group, or an isopropyl group. Substituted pyrrolidinyl or unsubstituted pyrrolidinyl is recommended. .
  • Ar represents an aromatic carbocyclic ring which may optionally have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may optionally have a substituent.
  • substituent of Ar examples include a substituent selected from the group consisting of group ⁇ , and among them, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, and A trifluoromethoxy group is recommended.
  • Ar includes: Fueninore, Naphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinole, Pyridazinyl, Pyrazinole, Pyrazole, Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazo Yl, isoxazolyl, oxaziazolyl, thiazolyl, isothiazol, thiadiazolinole, tetrazolinole, cyclopentinole, hexhexyl, cycloheptinole. Cyclooctyl etc.
  • a phenyl group which may optionally have a substituent or a pyridinyl group which may optionally have a substituent is preferable, more preferably phenyl, 4-monophenyl, 4-fluorophenol.
  • the compound of the present invention is preferably
  • Production method 1 is a method for producing a compound represented by formula (IV).
  • formula (IV) when A is Ar p— Y— and E is (a), formula (I) A method for producing a compound represented by p) or a compound represented by formula (I). Reaction formula 1
  • A represents Ar p— Y—, P 2 — O— or a methyl group
  • Z l P represents an optionally substituted protecting group
  • Pi represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • R 2 P represents R 2 which may have a protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lp represents a group obtained by removing one hydrogen atom from L, and ⁇ 1 ⁇ L, Z 2 , and R 2 are the same as above)
  • Ar p represents Ar which may have a protecting group
  • P 2 represents a hydroxyl-protecting group
  • X., Ar and Y ′ are the same as above. ].
  • a compound represented by the formula (IV) by reacting a compound represented by the formula (II) with a compound represented by the formula (III) in an organic solvent in the presence of a base and a metal catalyst. Get.
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (II) include 0.1 mol to excess mol, preferably 0.3 mol to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (III).
  • Examples of the base include carbonated lithium, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, sodium acetate, tripotassium phosphate, triethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the base used is, for example, 0.1 mol to excess mol per mol of the compound represented by the formula (I I), and preferably 0.5 mol to 5 mol is recommended.
  • Metal catalysts include copper (0), copper chloride (I), copper chloride (II), copper iodide (I), copper bromide (1 1), copper iodide (1), copper iodide ( 1 1), copper acetate (1 1), copper oxide
  • the amount of the metal catalyst used is, for example, 0.001 mol to 10 mol, preferably 0.3 mol to 3 mol, per mol of the compound represented by the formula (I I). If necessary, it is possible to add molecular sieves to the reaction system.
  • MS-4A is exemplified, and the usage amount is exemplified by 0.01% by weight to excess weight% with respect to the compound represented by the formula (II), preferably 0.1% to 20% by weight is recommended.
  • organic medium examples include salt methylene salt, .kuroguchi form, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), 1,4-dioxane (hereinafter referred to as “dioxane”), dimethylformamide (hereinafter referred to as “ DMF ”), N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as“ NMPJ ”), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as“ DMSO ”), benzene, toluene, nitrobenzene, or a mixed solvent thereof.
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane 1,4-dioxane
  • DMF dimethylformamide
  • NMPJ N-methylpyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • reaction temperature examples include 0 ° C to 3 Q 0 ° C, preferably 20 ° C to 200 ° C recommended.
  • reaction is completed in 5 minutes to 14 days, preferably 2 hours to 7 days. To do.
  • the compound represented by the formula (IV) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. Yes (same in the following reaction).
  • A is Ar p— Y—
  • E is the formula In the case of (a), it becomes a compound represented by the formula (I p), and the compound should be a compound represented by the formula (I) by removing a protecting group as necessary. Is possible. '
  • the protecting group can be used for an amino group, an imino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an oxo group. .
  • the protecting group for the amino group and imino group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3, 4-dimethoxybenzyl group, o- Aralkyl groups such as two-end benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, and trityl groups; lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, propylyl, and piparyl groups; benzoyl groups; Aryl alkanol groups such as phenacetyl group, phenoxy acetyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, Lower alkoxy carbonyl groups such as tert-ptoxycarbonyl group; Lower alkyl silyl groups such as trimethyl silyl group and tert-butynole dimethyl silyl group; Tetrahydrobiranyl group
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it has the function.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group; a trimethylsilyl group , Lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxymethyl group; tetrahydrobilanyl group; trimethylsilyl ethoxymethyl group; benzyl group, p-methyl group Toxylbenzyl group, 2,3-Dimethoxy ⁇ benzyl group, o--Trobenzyl group, p -Nitrobenzyl group, Trityl group and other aralkyl groups; Formyl group, Acetyl group and other acyl groups In particular, methyl group, methoxymethyl group, tetra
  • the protecting group for the carboxyl group is not particularly limited as long as it has the function.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 2,2-trichloroethyl group; lower alkenyl groups such as 2-propenyl group; benzyl group, ⁇ -methoxybenzyl group, ⁇ -two-end benzyl group, benzhydryl group, Examples include an aralkyl group such as a trityl group, and a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group, and the like are particularly preferable.
  • the protecting group for the oxo group and carbonyl group is not particularly limited as long as it has the function thereof, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal, and dimethyl ketal, and ketals.
  • a compound represented by (I p) can be prepared.
  • the order of process A and process E does not matter. That is, process E can be performed after process A, and process A can be performed after process E.
  • Manufacturing methods 2 to 5 relate to process E, and manufacturing methods 6 to 7 relate to process A.
  • Reaction formula 3
  • E (b, c, d) indicates that E is one of formula (b), formula (c), or formula (d), and A, Ar p, Y, X, 2 ⁇ ⁇ , L, ⁇ 2 ,! ⁇ And! ⁇ Is the same as above. ].
  • the compound in which ⁇ is the formula (b), that is, the compound represented by the formula (I Vb) is a compound represented by the formula (I b P) by the production method 2. It can be a thing.
  • A is A rp— Y—, the compound represented by the formula (I) can be obtained by deprotection as necessary.
  • Q 2 represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an organic sulfo-oxy group such as a methanesulfoxy group, a trifluoromethanesulfonyl group or a p-toluenesulfoxy group.
  • A, P R x p, R 2 p, Z x , L, 2 2 and the like are the same as above.
  • the leaving group can be introduced into the compound represented by the formula (IV) or the deprotected body by a conventionally known method. Subsequently, the compound represented by the formula (VI b) is reacted with the compound represented by the formula (Va) in the absence of solvent, in water, or in an organic solvent in the presence or absence of a salt group. A compound represented by the formula (I.bp) is obtained.
  • Examples of the base include inorganic bases such as cesium carbonate, sodium carbonate, carbonated lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and the like.
  • the amount of the base used is, for example, 1 mol to excess mol, preferably 2 mol to 10 mol based on 1 mol of the compound represented by the formula (Va).
  • the amount of the compound represented by the formula (Va) is 1 mol to excess molar force per 1 mol of the compound represented by the formula (VI b), preferably 5 mol to 20 mol.
  • organic solvents include: halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane; aroma such as benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; ethers such as jetyl ether, THF, dioxane, and ethylene dimethyl ether; alcohols such as acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, ethanol, methanol, t-butanol, and mixtures thereof Examples thereof include a solvent or a mixed solvent of these with water.
  • halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane
  • aroma such as benzene, toluene, and
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 200 ° C. Preferably, 20 ° C to 150 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 30 minutes to 12 hours.
  • examples of the compound represented by the formula (Va) include dimethylamine, jetylamine, di-n-propylamine, N-ethynolemethylamine, N-methyl n-propylamine, .N-methylisopropylamine, N-methyl n-butylamine, N-ethyl n-propylamine, N-ethylyl, sopropylamine, aziridine, 'pyrrolidine, piperidine, N-methylbiperazine, morpholine, methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, cyclopropyl Examples include amines, n-butylamine, sec′-butylamine, tert-butylamine, cyclopropane
  • the ester moiety of the compound represented by the formula (IV c) is known by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride (hereinafter referred to as “L, AH”), lithium borohydride, diisoptylalminium hydride, and the like. Reduction by the method, and the resulting hydroxyl group is converted to a leaving group (Q 2 ) such as halogen, methanesulfoloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc., to obtain a compound represented by the formula (Vi c) .
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride (hereinafter referred to as “L, AH”), lithium borohydride, diisoptylalminium hydride, and the like. Reduction by the method, and the resulting hydroxyl group is converted to a leaving group (Q 2 ) such as halogen, methanesulfoloxy group, p-toluenesul
  • the amount of the compound represented by the formula (Vb) used is, for example, 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound represented by the formula (VI c).
  • the base include sodium hydrogenated hydrogen, hydrogenated hydrogen, sodium t: butoxide, potassium t-butoxide and the like, and preferably sodium hydrogenated, potassium t-ptoxide and the like.
  • the amount of the base used is, for example, 1 to 10 mol per mol of the compound represented by the formula (Vi c), and preferably 1 to 3 mol is recommended.
  • the organic solvent examples include jetyl ether, dioxane, THF, DMF, DMSO and the like.
  • the reaction time is 5 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • Production method 4 is a method for producing a compound in which in formula (I) corresponds to NR, that is, a compound represented by formula (I c ′).
  • a compound represented by the formula (I c ′) can be obtained from a compound represented by the formula (I Vc) as a raw material.
  • R 4 represents a group obtained by removing CH 2 from R when R is a lower alkyl group, and A, Q 2 , R x p R 2 p, Y, L, Z 2 , X, R. R 2 , R and A r are the same as ⁇ ] ''
  • the ester moiety of the compound represented by the formula (I Vc) is hydrolyzed to obtain a compound represented by the formula (IV c,), and then the compound represented by the formula (IV c ′).
  • the compound represented by the formula (VI I c) is obtained by performing the Curtius rearrangement reaction. Specifically, a compound represented by the formula (I Vc ′) is reacted with diphenyl phosphate azide (DPPA) in t-butanol in the presence of triethylamine (E t 3 N) to give a acyl azide.
  • DPPA diphenyl phosphate azide
  • E t 3 N triethylamine
  • the amount used of the compound represented by the formula (V I I I c) and the compound represented by the formula (Vd) is usually carried out using equimolar amounts of either or a small excess of either one.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the inert solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, THF and dioxane; benzene and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as: halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, and mouth mouth ethylene, and mixed solvents thereof are exemplified. ,
  • This reaction was carried out in the presence of a metal hydride complex such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, or using a palladium one-carbon catalyst, Raney nickel catalyst, etc.
  • a metal hydride complex such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, or using a palladium one-carbon catalyst, Raney nickel catalyst, etc.
  • the reaction can be performed under catalytic reduction, and it is particularly preferable to use a metal hydride complex such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or the like.
  • this reaction is preferably carried out under weak acidity where a so-called Schiff base is easily generated.
  • sodium borohydride or cyano which is relatively stable under acidity. It is preferable to use sodium borohydride triacetoxy sodium borohydride or the like.
  • the amount of reducing agent used is usually the formula (V
  • the reaction temperature is usually about 30 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually .10 minutes to 7 days, preferably Or '10 minutes to 24 hours. '
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from normal pressure to 5 atm.
  • the amount of the catalyst used is usually from 1 to 100% by weight based on the compound represented by the formula (VI II c). , Preferably 1 to: L 0% by weight. '
  • a compound represented by the formula (I where E is the formula (d) ′ that is, a compound represented by the formula (I Vd) can be converted to a compound represented by the formula (I dp) by the production method 5.
  • A is Ar p— Y—
  • the compound represented by the formula (I d) can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • Y is the same as described above.
  • the compound represented by the formula (I Vd) and the compound represented by the formula (Va) are subjected to a reductive alkylation reaction to obtain a compound represented by the formula (I dp).
  • the compound represented by the formula (I dp) is AA rp—Y, and the substituent has a protecting group, the protecting group is removed to obtain a compound represented by the formula (I d).
  • reaction of the compound represented by the formula (I Vd) and the compound represented by the formula (Va) can be carried out according to the reductive alkylation method described in Production Method 4. Moreover, the deprotection method of a protecting group can also be performed according to the said method.
  • the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (I Ve) is removed to obtain a compound represented by the formula (VI e). Subsequently, the condensation of the compound represented by the formula (VI e) and the compound represented by the formula (Ve) differs depending on the type of the compound represented by the formula (Ve), but can be carried out by the following method. it can.
  • Condensation of the compound represented by the formula (VI e) with the compound represented by the formula (Ve) can be carried out in the reaction solvent by using a azodi force compound such as Luporilich compound and triarylphosphine or trialkylphosphine.
  • a azodi force compound such as Luporilich compound and triarylphosphine or trialkylphosphine.
  • the compound represented by the formula (Iep) can be obtained in the presence of the organic phosphorus compound.
  • azodicarbonyl compounds include dimethyl azodicarboxylate, jetty, rubazodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyrazodicarboxylate, 1, 1, and 1 (azo carbonyl) di.
  • Examples include triphenylphosphine, tri, and tolylphosphine.
  • Examples of trialkylphosphine include triethylphosphine, tributylphosphine, and trioctylphosphine. Is done.
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (Ve) include 1 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol per mol of the compound represented by the formula (V ie). Recommended.
  • the amount of organophosphorus compound such as azodicarbonyl compound, triarylphosphine or trialkylphosphine used is 1 mol to 3 mol of azodicarbole compound per 1 mol of the compound represented by formula (VI e). 1 mol to 1.5 mol is recommended, and 1 mol to 3 mol of the organophosphorus compound is illustrated with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (V ie), preferably 1 mol ⁇ 1 ⁇ 5 mol is recommended.
  • Examples of a reaction solvent include methylene chloride, black hole Holm, Jikuroroetan, halogenated carbons of the four coal chloride arsenide; n - heptane, aliphatic hydrocarbons cyclohexane and the like n-; benzene, toluene, aromatic or xylene Hydrocarbons: Jetyl ether, TH
  • Examples include F., ethers such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; acetonitrile, NMP DMF DMSO and the like, and mixed solvents thereof. '
  • reaction temperature 0 ° C 100 ° C is exemplified, preferably 0 ° C 50 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (IVe) and the compound represented by the formula (Ve) are condensed in an organic solvent, preferably in the presence of a base, to obtain a compound represented by the formula (I e p).
  • the reaction conditions are the same as in the alkylation reaction in Production Method 2. .
  • a compound having a double bond at the part A that is, a compound represented by the formula (VI f)
  • A is a methyl group
  • a compound, that is, a compound represented by the formula (IX) can be used as a raw material and can be prepared by the following method.
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, carbonated lithium, sodium carbonate and the like, preferably sodium hydride, sodium hydroxide and the like are recommended.
  • the amount of the base used is 0.01 per mole of the compound represented by the formula (IX). 10 moles are exemplified, preferably 0.1 to 2 moles are recommended.
  • organic solvent examples include ethers such as jetyl edel, THF and dioxane; DMF, DMSO and the like.
  • the reaction temperature is, for example, 20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, and usually 0.:! To 24 hours to complete the reaction.
  • the compound represented by the formula (IX) can be prepared according to Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (I) obtained by the above method can be easily isolated and purified by a conventionally known separation means.
  • separation means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • the compounds as of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers.
  • the compounds of the present invention also include all these stereoisomers', tautomers and mixtures thereof.
  • Membrane preparations prepared from cells that produced this MCH-1R were mixed with test compound and 50 pM [ 125 I] MCH (manufactured by NEN) with Atsey buffer (10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediamine). After incubation for 1 hour at 25 ° C in 50 mM Tri, s buffer, pH 7.4) containing tetraacetic acid, 0.0 1% bacitracin and 0.2% ushi serum albumin, glass filter GF / C
  • the glass filter was washed with 50 mM Tris buffer, pH 7.4 containing 1 OmM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid and 0.04% Tween-20, and the radioactivity on the glass filter was determined. It was. Nonspecific binding is measured in the presence of 1 ⁇ human ⁇ ⁇
  • the compounds of the present invention have MCH-1R antagonistic action, and are obesity, diabetes, hormonal secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc., for example Angina pectoris, acute and congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte disorders and other cardiovascular diseases such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, Schizophrenia, attention deficit ⁇ hyperactivity disorder, memory impairment, sleep disorder, cognitive impairment Harm, movement disorders, sensory abnormalities, olfactory disturbance, morphine tolerance, narcotic dependence, alcohol dependence, and other central and peripheral nervous system diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, etc. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, 'respiratory diseases, cancer or skin pigmentation, especially as a prophylactic or therapeutic agent for obesity.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for its administration, obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, Metabolic diseases such as fatty liver, hepatitis, cirrhosis, such as angina pectoris, acute congestive heart failure, myocardial infarction, annular arteriosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, disease, eg overeating Disorder, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine Central nervous system and peripheral nerves such as tolerance, narcotic dependence, alcohol dependence, system diseases such as infertility, premature birth, reproductive system diseases such as sexual dysfunction, etc.
  • a preventive or therapeutic agent In particular, it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for obesity.
  • a pharmaceutically acceptable carrier in accordance with the dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier various conventionally known additives in the pharmaceutical field can be used.
  • various conventionally known additives in the pharmaceutical field can be used.
  • Examples of the dosage form formulated as a mixture of these carriers and the compound of the present invention include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; Examples thereof include liquid preparations such as syrup, elixir or injection, and these can be prepared according to a conventionally known method in the pharmaceutical field.
  • a liquid preparation it may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • injections they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • preparations can contain' the present invention: 1.0 to 100% by weight, preferably 1.'0 to 60% by weight of the total pharmaceutical composition, and A pharmaceutically acceptable carrier can be contained in an amount of 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • preparations may contain other therapeutically effective compounds such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for arteriosclerosis, and the like.
  • the dose and the number of doses are determined according to the gender, age, weight, symptom degree and purpose of the patient.
  • the dosage is usually 0.0 1 to 50 mg per body weight per day, administered in single or multiple doses be able to.
  • the dosage is preferably from about 0.1 to about 25 mg no kg per day, more preferably from about 0.05 to about 1 O mg Z kg per day. Les, 0
  • the compounds of the present invention are effective drugs for hypertension, obesity-related hypertension, hypertension-related diseases, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic diseases, obesity, obesity-related diseases, etc. Can be used in combination with Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the disease.
  • the compound of the present invention can be a pharmaceutical composition in a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration target in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the drug for concomitant use are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the mixing ratio between the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. ',
  • concomitant drug used in the present invention examples include “diabetic drug”, “hyperlipidemic drug”, “hypertension drug”, “anti-fertilizer” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Examples of the above-mentioned ⁇ diabetes therapeutic drug '' include:
  • Glidazones [eg ciglitazone, danoregridazone, englitazone, isaglidazone
  • glisolamide toluamide, tolamide, etc .
  • Meglitinides such as repaglirlide and nateglinide
  • ⁇ -amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, A 1 3688;
  • Insulin secretion promoters such as linogliride and A-4166;
  • Fatty acid oxidation inhibitors such as clo oxir and etomoxir
  • A2 antagonists such as midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, ielaoxan, fluparoxan, etc .;
  • Insulin or insulinmimetics such as GLP1 amide (7-36);
  • Non-thiazolidinediones such as JT-501 and farglitazar
  • hypolipidemic drugs examples include:
  • Bile acid absorption promoters such as Colestid registered trademark, LoCholest registered trademark, and Questran registered trademark
  • Cholesterol absorption inhibitors such as sunathonole ester, j3-sitosterol, sterol darcoside, ezetimibe;
  • Asylcoenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors such as 'avasimibe', eflucimibe, KY-505, SMP-709;
  • CETP inhibitors such as JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795;
  • F X R receptor antagonists such as GW-4064 and SR-103912
  • L X R receptor agonists such as GW3965, T9013137, XTC0-179628;
  • Lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin
  • Bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706;
  • P P A R ⁇ agonist such as GW501516, GW590735, etc .
  • MTTP inhibitors such as LAB687 and CP346086;
  • a platelet aggregation inhibitor 21) a platelet aggregation inhibitor; 22) 5-Lipoxygenase activating protein inhibitors such as MK-591; Examples of the above-mentioned antihypertensive drug include
  • Thiazides such as black mouth thiaridone, black mouth thiazide, dichlorophenamide, hydrofunoloti azide, indapamide, hydrothiazia thiazide; pumetanide, ethacrynic acid, furosemi Diuretics such as loops such as dodo, torsemide, etc., sodiums such as Amy. Mouthlid, triamterene, etc., aldosterone antagonists such as spironolactone, epilenone
  • Endothelin antagonists such as tezosentan, A308165, YM62899;
  • Vasodilators such as hydralazine, clozine, minoxidil, cotinyl alcohol;
  • Angiotensin II antagonists such as candesatan, eprosartan, irbesartan, oral sultan, ratosartan, tasosartan, telmisartan, valmistan, EXP-3137, FI6828K, RNH6270;
  • -Adrenaline lockers such as prazilol, alotinolol, amosulalol;
  • 1 blocker such as terazosin, urapidil, prazosin, punazosin, trimazosin, doxazosin, naphthovir, indolamine, WHIP164, XEN010;
  • Paroxetine, fluoxetine, fenfluramine, fluoxamine 5 HT (serotonin) transporter inhibitors such as (fluvoxamine), sertraline, imipramine;
  • Norepinephrine transporter inhibitors such as GW320659, desipramine, tanym, nomifensine;
  • MC H-1 R antagonists such as compounds disclosed in W002 / 083134, W002 / 094799, W003 / 004027 and JP-A-2001-226269;
  • Leptin such as human recombinant leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche), recombinant methylleptin (Amgen);
  • Obioid antagonists such as nalmefene (Revex®), 3-methoxynaltrexone, naloxone, naltrexone, compounds disclosed in O00 / 21509; 13) SB-334867A, other W001 / 96302, 001/68609 N W002 / 51232 , Aurexin tagonists such as compounds disclosed in W002 / 51838 and W003 / 023561;
  • Cholecystokinin A (CCK-A) agonist such as compounds disclosed in AR-R15849, GI-181771, JMV_180, A-71378, A-71623, SR-146131, other USP-5739106;
  • CNTF ciliary neurotrophic factors
  • GI-181771 Gaxo-SmithKline
  • SR146131 Synof i Synthelabo
  • Butabindide PD170, 292, ⁇ 3 ⁇ 4149164;
  • axokine (Regeneron), other CNTF derivatives such as compounds disclosed in W094 / 09134, W098 / 22128, W099 / 43813;
  • Ciputramine (Meridia registered trademark / Reductil registered trademark) and its salts, other USP4, 746, 680, USP4, 806, 570, USP5, 436, 272, US Patent Application No. 2002/0006964, W001 / 27068 and Monoamine reabsorption inhibitors such as compounds disclosed in pi W001 / 62341;
  • Fatty acid synthesis inhibitors such as callenin and C75;
  • Phitanic acid 4-[(E) -2- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propellol ]
  • Benzoic acid TTNPB
  • retinoic acid retinoic acid
  • UCP uncoupling protein
  • Oleoyl Estrone other acyl estrogens such as compounds disclosed in del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001);
  • Tetrahydrolipeptatin (orlistat / Xenical registered trademark), TritonWR1339 RHC80267, Ribstatin, Tea saponin, Diethylumbelliferyl phosphate, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Norilactone ), Estelacin, Eberataton A, Ebelactone B, RHC80267, Others W001 / 77094, USP4, 598, 089 ⁇ USP4, 452, 813, USP5, 512, 565, USP5, Lipase inhibitors such as the compounds disclosed in 391, 571, USP5, 602, 151, USP4, 405, 644, USP4, 189, 438 and USP4, 242, 453;
  • the above combination drug can be obtained by using one or more of the compounds of the present invention and the above combination drug.
  • the above combined medicine is useful for prevention or treatment of metabolic diseases by combining with one or more drugs selected from the group consisting of antidiabetic drugs and hyperlipidemia drugs. is there.
  • combinations containing antihypertensive drugs and anti-obesity drugs are useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding antidiabetic drugs and Z or hyperlipidemia drugs.
  • Example 1- (2) the title compound was obtained in the same manner as in Example 1-1 (2) except that ⁇ ⁇ ⁇ -methylisopropylamine was changed to isopropylamine.
  • Example 1- (2) the compound obtained in Example 1 1 (1) was changed to the compound obtained in Example 3- (1), and N-methylisopropylamine was changed to N-ethylmethyl ( tylamin).
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1- (2) except that the changes were made.
  • Example 3_ (2) except that N-ethylmethylamine was replaced with the corresponding compound, the same operation as in Example 3 (2) was performed to obtain the compounds of Examples 4 to 9. q Example 4
  • the title compound was synthesized using N-methylpropylamine.
  • the title compound was synthesized using N-methylisopropylamine.
  • the title compound was synthesized using N-methylptylamin.
  • Trifluoroacetic acid (15 mL) was added to a solution of the compound obtained in (2) (2.5 g) in chloroform (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate the reaction under reduced pressure The title compound (1.63 g, 100% ') was obtained by adding jetyl ether to the residue obtained and filtering the resulting solid.
  • Example 1-(1) 4-[(4-Fluorobenge / Le) -aged] Except for replacing the compound obtained in Example 10- (3) instead of pyridin 1 2 (1H) 1-on The title compound was obtained in the same manner as the Example 1. '
  • Example 1- (1) the same procedure as in Example 1 (1) except that 4-[[(4-fluorobenzyl) oxy] pyridin-2 (1H) -one is replaced with 2-hydroxy-4-methylpyridine. The operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 1- (2) the same procedure as in Example 1- (2) was performed, except that the compound obtained in Example 1 1 (1) was replaced with the compound obtained in Example 1 1 1 (2). To give the title compound. ,
  • Example 1 (1) In Example 1 1 (1), except that (2 E)-3-(4-Bromophenyl) 1 2-pump pen 1-ol is replaced with the 'compound obtained in Example 1 3-(1). The title compound was obtained in the same manner as in.
  • Example 14- (1) the 4-[[(4-fluorobenzyl) oxy] pyridine 1 2 (1 H) 1-one was replaced with the (4 1-benzyloxy) pyridine 1 2 (1 H) -one.
  • 14- In (4) the title compound was obtained in the same manner as in Example 14, except that 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride was replaced with (2-promoethyl) jetylamine hydrobromide.
  • Example 1 In Example 1- (1), (2E) —3— (4 Pro-phenyl), 1—2-Mouth pen, 1—All except replacing the compound obtained in Example 17— (1) Example 1 1 The title compound was obtained in the same manner as (1).
  • Example 1 Example 1 except that the compound obtained in (1) is replaced with the compound obtained in Example 17- (3) and N-methylisopropylamine is replaced with pyrrolidine.
  • the title compound was obtained in the same manner as 1- (2) '. .
  • Example 17- (3) the title compound was obtained in the same manner as in Example 17- (3), except that pyrrolidine was replaced with jetylamine.
  • Example 1 7- (4) the same procedure as in Example 17- (4) was conducted, except that the compound obtained in Example 1 ⁇ 1 (3) was replaced with the compound obtained in Example 19-1 (2). Operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 17- (4) [(5-Chronopyridine 1-2-yl) methoxy] 1 1 1 [4 1 (3-Pyrrolidine 1 1-propyl) phenyl] Preparation of pyridine 1 2 (1 H) 1-one
  • Example 17- (4) In Example 17 7- (4), except that the compound obtained in (3) was replaced with the compound obtained in Example 19- (3). To give the title compound.
  • Example 19- The surface compound was obtained in the same manner as in Example 19- (4) except that pyrrolidine was replaced with jetylamine in (4).
  • Example 1- (1) [(4 1 Fluorobenzyl) oxy]-1- ⁇ 4- [2- (Tetrahydro 2 H-pyran-2-yloxy) ethyl] phenyl ⁇ Pyridine 1 2 (1 H) One Manufacturing In Example 1- (1), (2 E) — 3— (4 1-promoFl) 1 2-pump pen 1 1-ol 2— [2- (4-iodophenyl) ethoxy] tetrahydro 2H— Except for changing to pyran, the same operation as in Example 1 (1) was carried out to obtain the title compound. ⁇
  • Example 1 7- (4) Same as Example 17- (4) except that the compound obtained in Example 17- (3) was replaced with the compound obtained in Example 21- (1). To give the title compound. ''
  • Example 21- (5) except that pyrrolidine was changed to the corresponding compound, the same operation as in Example 21- (5) was performed to obtain the compounds of Examples 2.2 to 30. ⁇ 'Example 22
  • the title compound was synthesized using cyclopentylamine.
  • the title compound was synthesized using isopropylamine.
  • the title compound was synthesized using methoxetylamine. .
  • the title compound was synthesized using (3 S) -3-methoxypyrrolidine.
  • Example 19- The same as Example 19- (1) except that the compound obtained in Example 17-, (1) was replaced with the compound obtained in Example 21- (5). To give the title compound.
  • Example 1 9- (2) 4- [(5-Cloropyridine-2-yl) methoxy]-1-[4- (2-Pyrrolidine-1-ylethyl) phenyl] Preparation of pyridine-2- (1 H) -one Examples
  • Example 1 9- (2) Example 1 9 Same as Example 1 9- (2), except that the compound obtained in (1) was replaced with the compound obtained in Example 3 1- (1). The title compound was obtained by operating.
  • Example 19- (1) the same procedure as in Example 19- (1) was performed, except that the compound obtained in Example 17- (1) was replaced with the compound obtained in Example 21- (1). The title compound was obtained.
  • Example 21- (3) except that the compound obtained in Example 21- (2) was replaced with the compound obtained in Example 32-(2). ) And (4) to give the title compound.
  • Example 21- (5) 4- [(5-Clopyridine pyridine-2-yl) methoxy] -1 1 ⁇ 4 1 [2- (Jetylamino) ethyl] phenyl ⁇
  • pyridine 1 2 (1 H) 1-one In Example 21- (5), except that the compound obtained in Example 21- (4) was replaced with the compound obtained in Example 32- (3) and pyrrolidine was replaced with jetylamine. The title compound was obtained in the same manner as in 5).
  • Example 3 2- (4) the same procedure as in Example 3 2-(4) was performed, except that the jettylamin was changed to the corresponding compound, to give the compounds of Examples 3.3 to 42.
  • Example 3 3 ' the same procedure as in Example 3 2-(4) was performed, except that the jettylamin was changed to the corresponding compound, to give the compounds of Examples 3.3 to 42.
  • Example 3 3 ' the same procedure as in Example 3 2-(4) was performed, except that the jettylamin was changed to the corresponding compound, to give the compounds of Examples 3.3 to 42.
  • Example 3 3 ' the same procedure as in Example 3 2-(4) was performed, except that the jettylamin was changed to the corresponding compound, to give the compounds of Examples 3.3 to 42.
  • the title compound was synthesized using (3R) -3-methoxypyrrolidine.
  • the title compound was synthesized using 2-methoxetylamine.
  • the title compound was synthesized using pentylamine.
  • the title compound was synthesized using isopropylamine.
  • the title compound was synthesized using (3 S) — 3-fluoropyrrolidine.
  • Example 14 To a suspension of T FH (15 OmL) of the compound '(1.21 g, 3.42 mmo 1) obtained on one CD was added lithium aluminum hydride (200 mg, 5.27 mmo 1), and And stirred for 1.5 hours. After adding water to the reaction solution, it was extracted with black mouth form as 1N hydrochloric acid and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel chromatography.
  • Example 21- (3) the same procedure as in Example 21- (3) was performed, except that the compound obtained in Example 21- (2) was replaced with the compound obtained in Example 42- (1). The title compound was obtained. -.
  • Example 14- (5) [((4-Fluorobenzyl) oxy)] 1 1 1 (4 1 ⁇ [(3R) -Pi-lysine 1-yloxy] methyl ⁇ phenol)
  • Example 14- (5) the same procedure as in Example 14- (5) was performed except that the compound obtained in Example 14- (4) was replaced with the compound obtained in Example 43- (3). To give the title compound. '
  • Example 42 Compound obtained in (2) (100 mg, 0.248 mmol) and tert-butyl (2 S) —2- (hydroxymethyl) pyrrolidine mono 1-power lupoxylate (250 mg, 1. 24 mmo 1 Sodium hydride (60% oily, 60 mg, 1.25 mm o 1) was added all at once to the DMF (5 mL) ⁇ solution of) and stirred at room temperature for 3 hours. Saturated saline was added to the reaction solution, extracted with black mouth form, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 43- (4) the compound obtained in Example 43- (3) was used as an example.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 43- (4), except that the compound obtained in 44- (1) was replaced. '
  • Example 44- 'In (1), (2 S) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin 1 1 was carried out in the same manner as in Example 44, except that the carboxylate was replaced with the corresponding chemical.
  • the compounds of Examples 45-49 were obtained.
  • the title compound was synthesized using tert-butyl (2S, 4S) 1-4-hydroxy-2-isopropylpyrrolidine 1-carboxylate. .
  • the title compound was synthesized using tert-ptyl (3 S) — 3-hydroxypyrrolidine monocarboxylate.
  • the title compound was synthesized using 2-pyrrolidine-1-ylethanol.
  • Example 1- In Example (1), except that (2 E) — 3— (4-bromophenyl) 1 2-pump pen _ 1 monool is replaced with 1 (4-promophenyl) acetone Example 1- (1 ) To give the title compound.
  • Example 16 the same as Example 16 except that the compound obtained in Example 15 was replaced with the compound obtained in Example 50- (1) and the 37% formalin aqueous solution was replaced with pyrrolidine. The operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 43- (3) the compound obtained in Example 43- (2) was replaced with the compound obtained in Example 51- (2), and tert-butyl (2 S) 1 2- (hydroxymethyl )
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 43- (3) except that pyrrolidine 1-carboxylate was replaced with odomethane.
  • Example 1 Example 1 except that in (1) (2E) — 3— (4-bromophenyl) 1 2-pump pen 1 1 ol is replaced with the compound obtained in Example 51— (3). — The title compound was obtained in the same manner as (1).
  • Example 5 0— (2) Production of 1- [3- (4-bromophenyl) cyclobutyl] pyrrolidine
  • Example 5 0— (1) the compound obtained in Example 5 0— (1) was converted to 3— (4-promophenyl) cyclopentanone.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 50- (2) except that the title compound was changed.
  • Example 1 (1) (2) 4 1 [(4-Fluorobenzyl) oxy]-1 1 [4 1 (3-Pyrrolidin 1 1-ylcyclobutyl) phenyl] Pyridine 1 2 (1 H) Preparation of one Example Example 1 (1) (2 E) — 3—. (4 1 Bromophenyl) 1 2-Open Pen 1 1-ol is replaced with the compound obtained in Example 5 2 — (1) Example 1 1 (1) The title compound was obtained in the same manner as in. '
  • Example 1 7- (1) Same as Example 17- (1) except that 3- (4-odophenyl) propane-1-ol is replaced with the compound obtained in Example 5 3- (1). The title compound was obtained.
  • Example 1 (1) In (2E.) ′ — 3— (4 Bromophenyl) 1 2-Pene Pen 1 1 All except replacing the compound obtained in Example 5: 3— (2) Were the same as in Example 1 (1) to give the title compound.
  • Example 17- (4) the same procedure as in Example 17- (4) was performed except that the compound obtained in Example 17- (3) was replaced with the compound obtained in Example 53- (3). To give the title compound.
  • Example 21 Compound obtained in Example 21— (2) in (3) and (5)
  • Example 53 The title compound was obtained in the same manner as in Example 21— (3) and (5), except that the compound was changed to the compound obtained in (4). .
  • the reaction solution was diluted with water, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 5 3- [(4 Fluorobenzyl) oxy] 1 1 1 [4 1 (Cis 1 3-Pyro Preparation of lysine 1-ylcycloptyl) phenyl] pyridine 1 2 (1 H) 1-one
  • Example 5 3- the compound obtained in Example 5 3- (4) was used in Example 54- (1) The title compound was obtained in the same manner as in Example 53- (5), except that the compound obtained in 1 was replaced.
  • Example 19-1 (1) the same procedure as in Example 19- (1) was performed, except that the compound obtained in Example 1 17- (1) was replaced with the compound obtained in Reference Example 11-1 (2). The title compound was obtained.
  • the compounds of the present invention have MC H-1 R anti-antagonism, such as obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc.
  • Cardiovascular disease acute congestive heart failure, myocardial infarction, arteriosclerosis of the heart, hypertension, kidney disease, electrolyte disorders, etc., such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, Central and peripheral nervous system diseases such as schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, 'olfactory disturbance, morphine tolerance, narcotic dependence, alcoholism,
  • reproductive system diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, and other gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation.

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Abstract

　式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基等を表し、又はＲ１は、Ｌ、Ｚ２及びＲ１が隣接する窒素原子と一緒になって、脂肪族含窒素複素環基を形成し、そしてＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに脂肪族含窒素複素環基を形成してもよく、Ｘは、メチン基又は窒素原子を表し、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−等を表し、Ｚ１は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基等を表し、Ｚ２は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基を表し、Ｌは、メチレン基、Ｃ３−８のシクロアルキレン基等を表し、Ａｒは、芳香族炭素環基等を表す］で表される化合物を有効成分とする。本発明化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬として有用である。

Description

朋 細 書
フエニルピリ ドン誘導体 ' · ,
技 術 分 野
本発明は、 新規なフヱニルピリ ドン誘導体に関する。 この化合物はメ ニン凝 集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、 各種の循環器系.疾患、 神経系疾患、 代 謝系疾患、 生殖系疾患、 呼 'P及器疾患、 消化管疾患等の予防、 処置又は治療剤とし て有用である。 ' 背 景 技 術
メラニン凝集ホ/レモン (Me l a n i n C o n c e n t r a t i n g Ho rmo n e ；以下 「MCH」 と称する) は、 1 83年、 川内らにより鮭の下垂 体より初めて単離された環状のぺプチドホルモン Z神経べプチドである。 [N a t u r e, Vo l . 305， 321 (1 983) 参照] 。 魚類では、 メラニン細 胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、 黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起 こし、 体色の変化に関与することが知られている [I n t e r n a t i o n a l Re v i ew o f Cy t o l o g y, Vo l . 126, 1 (1991) ； T r e n d s i n En d o c r i n o l o g y a n d Me t a b o l i s m, Vo l . 5, 120 (1994)' 参照] 。 また、.,哺乳動物においては、 MC Hを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、 その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており [Th e J o u r n a l o f C omp a r a t i v e Ne u r o l o g y, Vo l . 319, 218 (1 992) 参照]、 MCHは生体において種々の中枢機能を司っているものと 考えられる。
視床下部外側野は、 古くより摂食中枢として知られており、 さらに近年、 MC Hのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見が多 く蓄積されてきている。 すなわち、 遺伝的肥満モデル動物である o bZo bマウ ス、 d b d bマウス、 Ay/aマウス、 Zu c k e r f a t t yラットゃ絶 食したマウスの脳内において、 MCH前駆体の mRNAの発現が宂進することが 報告されている [Na t u r e, Vo l . 380， 243 (1996) ； D i a b e t e s, Vo l . 47， 294 (1998) ； B i o c h em i c a l a n d B i o p hy s i c a l Re s e a r c h C ommun i c a t i o n s， Vo l . 268, 88 (2000) ； Mo l e c u l a r B r a i n Re s e a r c h, Vo l . 92, 43 (2001) 参照] 。
MCHをラットの脳室内に急性投与すると、 摂食の充進が観察され [N,a t u r e， Vo l . 380, ^ 243 (1 996) 参照] 、 慢性投与すると、 過食を 伴って肥満を呈する [P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a 1 Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a, Vo l . 99, 3240 (2002) 参 照] 。 さらに、 MCH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、 野生型マウスに比べ て摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇お見られ、 体脂肪の減少による 低体重が観察されている' [Na t u r e， Vo l . 396, 670 (1998) 参照] 。 · , ' 反対に、 MCH前駆体を過剰に発現する.トランスジエニックマウスは、 過食を 伴う肥満とインスリン抵 性を呈する [Th e J o u r n a l . o f C l i n i c a 1 I n v e s t i g a t i o n, Vo l . 107, 379 (200 ' 1) 参照] 。 その結果、 .MCHは、 肥満形成における重要な因子であると共に、 肥満をもリスク · ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆さ れる。 その他、 MCHには、 不安惹起作用、 癲癇、 記憶 '学習、 利尿作用、 ナト リウム ·カリゥムの排泄作用、 ォキシトシン分泌作用や、 生殖 .性機能への関与 などが知られている [P e p t i d e s, V.o 1. 1 7， i 71 (1996)' ； P e p t i d e s, Vo l . 18， 1095 (1997) ； P e p t i d e s, Vo l . 15, 757 (1994) ； J o u r n a l o f Ne u r o e n d o c r i n o 1 ό g y， V o 1. 8, 57 (1996) ； C r i t i c a l R e v i e w s i n Ne u r o b i o l o g y, Vo l . 8， 221 (199 4) 参照〕 。
MCHは、 主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理作 用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体 （MCH— 1 R又は S L C一 1) 及ぴ 2型受容体 （MCH— 2R又は S LT) の少なくとも 2種類の受容 体が知られている [N a t u r e , V 0 1. 400， 261 (1 999) ； N a t u r e , Vo 1. 4 0 0 ， 265 (1 999) ； B i o c h e m i c a 1 a n d B i o p h y s i c a 1 Re s e a r c h C o mm u n i c a t i o n s V o 1. 261 ， 6 22 (19 9 9) ； N a t u r e C e 1 1 B i o
1 o g y ， Vo l . 1 ， 2 67 (19 9 9) ； FEB ¾ L e t t e r sj? Vo
1 4 5 7， 522 ( 1 9 99) ； B i o c h e m i c a 1' a n d B i o p h y s i c a 1 R e s e a r c h C o mmu n i c a t i o n s , o 1.
2 8 3 1013 (2 0 0 1) ； Th e J o u r n a 1 o f B i o 1 o g i c a 1 C h e m i s t r y , V o 1 . 276, 2 0125 (2 0 01) ； P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a 1 A c a d e my o f S c i e n c e s o f t h e U n i t e- d S t a t e s o f A m e r i c a , V o 1 ■9 8, 756 4 (2001) ； P r o c e e d i n g s o f t h e · N- a t i 0 n a 1 Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e U n i t e d S t a t e s o f Am e r i c a ， Vo 1.
9 8 , 7 57.6 (20 01) ' ; Th e J o u r n a 1 o f B i o 1 o g i c a 1 C h e m i s t r 7, Vo 1 276, 34 664 (20 0 1) ； Mo
1 e c u 1 a r P h a r ma c o l o g y, V o 1. 60， 6 3 2 (200
1) 参照] 。 . '
なかでも齧歯類に観察ざれる薬理作用は、 主として MCH— 1 Rを介して惹起 される [G e n om i c s , V o l , 79， 785 (2002) 参照] 。 MC H— 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察され ないことから、 MCHによるエネルギー代 »制御は MCH— 1 Rを介して惹起さ れることが知られている。 さらに、 MCH—1Rの欠損は、 マウスの活動量を亢 進することが知られており [P r 0 c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a 1 Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a, Vo l . 99， 3240 (200
2) 参照]、 行動異常を伴う中枢性疾患、 例えば、 注意欠陥 ·多動性障害、 統合 失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される [Mo l e c u l a r Me d i c i n e To d a y, Vo l . 6， 43 (2000) ； T r e n d s i n N e. u r o s c i e n c e Vo l , 24， 527 (2001) 参照] 。
また、 尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在するこ とが報告されている [Th e J o u r ή a 1 o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i 0 n, Vo l , 109, 923 (2002) 参照] 。 更に、 ある種の癌細胞における MCH— 1 Rの発現が報告されており、 MCHS;ぴMC H— 1Rの生体内の発現部位からして、 MCHの癌、 睡眠'.覚醒、 薬物依存症、 消化管疾患への関与も示唆されている [B i o c h emi c a l a n d B i o p hy s i c a l Re s e a r c h C ommun i c a t i o n s, V o 1. 289, 44 (2001) ； Ne u r o e n d o e r i n o l o g y, V o 1. 61, 348 (1995) ； En d o c r i n o l o g y, Vo l . 1 37, 56 1 (1 996) ; Th e J o. u n a 1 o f ..Comp a r a t i v e N e u r o 1 o g.y, Vo 1. 435, 26 (2001) 参照] 。
MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。 し たがって、 MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止すること ができる。 したがって、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与す る各種疾患、 例えば、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂 '肪肝等の代謝系疾患；例えば、 狭心症、 急性， うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状 動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質臭常等の循環器系疾患；例えば、 過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、.統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障 害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ 耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及ぴ末梢神経系疾患；例えば、 不 妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患；その他,、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌 又は皮膚色素沈着等の予防、 処置又は治療剤として有用であると期待される。 . MCH受容体拮抗作用をもつ化合物として、 例えば国際公開 WO01/21 5 77号、 WO 01/82925号、 WO 02/06245号、 WO 02/027 44号には、 各種化合物が開示されているが、 それらはいずれもピリ ドン環を有 するものではない。
WO03/68230号 （特許文献 1 ) は、 P 38 MA Pキナーゼ活性をもつ、 幅広い範囲のピリ ドン誘導体が開示されている。 しかしながら本発明において開 示されている化合物はピリ ドン環とベンゼン環は直接結合しており、 ピリ ドンに P舞接するフエニル基は無置換であり、'ピリ ドン環に置換してもよ!/、基はハロゲン 原子のみであるが、 該文献においては、 これらの条件を充足する化合物は存在せ ず、 更に該文献には M C H受容体拮抗作用につ!/、ては記載されていない。
特許文献 1 国際公開 WOO 3/68230号パンフレット
発 明 の 開 示
本発明者らは、 MC H受 体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結 果、 ピリ ドン環の N原子にフエニル基が直接結合し、 且つフエ-ル基のパラ位に リンカーを介して特定のアミノ基を有するピリ ドン誘導体が MCH受容体拮抗作 用を有しており、 ' MCH受容体に関連する各種疾患の予防、 処置、 治療のために 有効であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 '
(1) 式 （I)
Figure imgf000007_0001
[式中、
1^及ぴ1 2は、 同一又は異なって、 水素原子若しくは場合によ'り置換基 を有していてもよい低級アルキル基を表し、. は、 L、 Z2及ぴ1^が隣接する 窒素原子と 緒になって、 場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複 素環を形成してもよく、 そして 1 ェ及ぴ1 2がー緒になってそれらが結合する.窒 素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成' してもよく、
Xは、 場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基又は窒素原子 を表し、
Yは、 一 CH2— O—、 一 CH=CH—又は一CH2— CH2—を表し、
は、 単結合、 場合により置換基を有していてもよい アルキレン 基、 場合により置換基を有していてもよい アルキレン一 O—、 場合により 置換基を有していてもよい — 3アルキレン一 O— アルキレン基、 場合に より置換基を有していてもよい〇2— 4ァルケ レン基又は一 N R—を表し、 Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Z 2は、 単結合又は場合により置換基を有していてもよい — 4ァノレキレ ン基を表し、 ' . ' '
Lは、 場合により置 基を有していてもよいメチレン基若しくは場合によ り置換基を有していてもよい C 3— 8のシクロアルキレン基を表す力、 又は、 Lは、 Z 2、 及ぴ1^が隣接する窒素原子と一緒になつて場合により置換基を有して いてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
但し び Z 2が同時に単結合である場合、、 Lがメチレン基となること はなく、 '
A rは、 '場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基又は場合に より置換基を有していてもよ 、芳香族複素環基を表す] で表されるフエニルピリ ドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩、 を提供する。
更に本発明は、 .
( 2 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分 とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
( 3 ) 医薬上許容ざれる.担体及び （ 1 ) .に記載の化合物又は薬学的に許容 されうるその塩を含有する医薬組成物、
( 4 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分 として含有することを特¾¾とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血 症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、 急性'う つ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及び電解質異常に代 表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、. 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及ぴアルコール依存症に代表さ れる中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障害に代表される生殖系 疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、 処置又は治療剤、 を提.供する。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。 .
本明細書において、 「低級」 なる語は、' この語が付きれた基又は化合物の炭素 数が 6以下、 好ましくは 4以下であることを意味する。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1 〜 6の直鎖状又は炭素数 3 〜 6の:^岐状の アルキル基が包含され、：具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 イソプロピノレ基、 n—プチノレ基、 イソブチノレ基、 sec—ブチル基、 tert— ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ァミル基、
1一メチルプチル基、 2 _メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1一, ェチルプロピル基、 n —へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、
2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 X, 1ージメチルブチル基、 1 ,
2 -ジメチルプチル基、 .2 , 2—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1 ，
1 ， 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 ， 2—トリメチルプロピル基、 1—土チ ルー 2—メチルプロピル基、'. 1—ェチルー 1—メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シク,口アルキル基」'には、 炭素数 3 〜 6のシクロアルキル基が包含され、 具体的に,は、 例えば、 シクロプロピル基、 シク,口プチル基、 シクロ^ ンチル基及 ' ぴシク口へキシル基が挙げられる。
• 「低級アルキレン基」 には、 炭素数 i 〜 6の直鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐状 のアルキレン基が包含され、 具体的には、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 プ ロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」 には、.鎖中に 1個.の炭素一炭素二重結合を含む炭素数 2 〜 6の直鎖状又は炭素数 3 〜 6の分岐状のアルケニレン基が包含され、 具体的 には、 例えば、 ビニレン基、 1—プロぺニレン基、 2—プロべ'二レン基、 1一： テニレン基、 2 プテ-レン基、 3—ブテニレン基、 2—ペンテ二レン基、 3 - ペンテ二レン基、 4—ペンテ二レン基、 1—へキセニレン基、 2—へキセニレン 基、 3 —へキセニレン基、 4—へキセニレン基、 5 —へキセニレン基等が拳げら ， れる。 '
「低級シクロアルキレン基」 には、 炭素数 3 〜 6のシクロアルキレン基が包含 され、 具体的には、 例えば、 1 ， 1ーシクロプロピレン基、 1 , 2—シクロプロピ レン基、 1， 1ーシクロブタニレン基、 1 , 2—シクロブタニレン基、 1 , 3—シ クロプタニレン基、 1， 1ーシクロペンテ二レン基、 1， 2—シクロへキセニレン 基、 1， 3—シクロへキセニレン基、 1， 4ーシクロへ セニレン基等が挙げられ る。 ' .
「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」 、 「場合により置換 基を有していてもよい 0卜4アルキレン基」 、 「場合により.置換基を有していて もよい 4アルキレン一 O—」 、 「場合により置換基を有していてもよい 3アルキレン一 O— C ^ 3アルキレン」 、 「場合により置換基'を有していてもよ い C 2— 4アルケニレン基」 及び 「場合により置換基を有していてもよい C 3— 8シ, クロアルキレン基」 における置換基としては、 以下に述べるグループ αよりなる 群から選択され.る置換'基が例示され、 前記の低級アルキル基などの基は、 これら の置換基の 1個もしくは複数個により置換されていることができる。 ' , グループ αより'なる群から選択される置換基；
ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミ 基、 フッ素原子若しくは水酸基で置換 されていてもよい低級アルキル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキジ基、 低級アル キルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキルォ キシカルボニルァミノ基、 低級アルキルォキシカルボニル (低級アルキル) アミ ノ基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 低級アル キルカルボニルァミノ基、 低級アルキルカルボニル （低級アルキル） アミノ基、 力ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカルパモイ ル基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル.カルパモイルァミノ基、 ジ低級 アルキル力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキルカルパモイル (低級アルキ ル） アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル (低級アルキル) アミノ基、 カルパ モイルォキシ基、 モノ低級アルキルカルパモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカル バモイルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ 基、 低級アルキルスルホニル （低級アルキル） アミノ基、 スルファモイル基、 モ ノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスルファモイル基、 スルファ モイルァミノ基、 モノ低級アルキルスルファモイルァミノ基、 ジ低級アルキルス ルファモイルァミノ基、 モノ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミ ノ基及びジ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基。
' 「脂肪族含窒素複秦環基」'には、 環員の一部として^なくとも 1個、 好ましく は 1〜 3個の窒素原子を含み且つ場合により 0〜 2個の酸素原子もしくは 0〜 2 5 個の硫黄原子を含んでいてもよい、 3〜 7員の単環式もしくは 5〜1 2員の多環 式の飽和もしくは部分的不飽和の複素環式基が包含され、 .
具体的には、 例えば、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジ -ル基、 ピぺ リジニル基、 ホモピペラジニル基、 ホモピペリジニル基、 モルホリエル基、 チォ モルホリニル基、 オタタヒ ドロシクロペンタ [ b ]ピロリル基、'へキサヒドロピロ 10 , リジニル基、 ォクタヒドロインドリジ-ル基、 ォクタヒドロキノリジニル基、 ォ クタヒ ドロピリ ド [ 2 . 1— C]ォキサジニル基、 2 , 5， 6 , 7—テトラヒ ド ロー 5 H—ピロ口 [ 1 . 2— a ]イミダゾリル基等が挙げられる。
. 「芳香族炭素環基」 には、 炭素数が 6〜 1 4、 好ましくは 6〜 1 0の単環式も しくは多環式の芳香族炭素環式基が包含され、 具体的には、 例えば、 フヱニル基、 15 ナフチル基、 ，フエナントリル基等が挙げられる。
' ' 「芳香族複素環基」 には、 環員の一部として窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 力、ら選ばれるヘテロ原子を少なくとも 1個、 好ましくは 1〜5個含む、 5〜6員 の単環式もしくは 8〜1 4員の多環式の複素芳香族環式基が包含され、 具体的に は、 例えば、 ピリジニル基、 ビリ ミジュル基、. ピリダジニル基、 ビラジル基、 ピ
' 20 ラゾリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 トリアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアヅリル基、 チ アジアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリダジニル基、 ピラジュル基、 フリル基、 チェ-ル基、 インドリル基、 ベンゾフラ-ル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミ ダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾ
25 リル基、 ベンゾィソチアゾリル基、 ィンダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジュル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナ ゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ピリ ド [ 3 , 2 _ b ] ピリジル 基等が挙げられる。
「脂肪族炭素環基」 には、 炭素数 3〜 1 0、 好ましくは 3〜8の単環式もしく は多環式の飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式基が包含され、 具体的には、 例 えば、 シクロプロピル基、.シクロプテニル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ ル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 ビシクロへキシル基、'ァダマンチル基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環」 又は 「場合によ,り置換 基を有していてもよい芳香族複素環」 における置換基としては、 グループひより なる群から選択される置換 が例示される。 .
「場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環」 又は 「場合によ り置換基を有していてもよい脂肪族炭素環」 における置換基としては、 グループ αよりなる群から選択される置換基に加えて、 ォキソ基が挙げられ、 上記の環式 基は、 これらの «換基の 1個もしくは複数個により置換されていることができる。
Rに対して定義されている 「場合により置換基を有していてもよい低級アルキ ル基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低 級ハロアルコキシ基が好適である。 .
上記の置換基の定義において、 ' 「ハロゲン原子」 としてはフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。 .
「ォキソ基」 は、 有機ィ匕合物中の炭素原子とともにカルボ-ル基 （c = o) を 形成する基 （=o) を意味する。
「場合によりフッ素原子もし:くは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル 基」 には、 低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部が フッ素原子もしくは水酸基で置換されている.低級アルキル基が包含され、 後者の フッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基としては、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチノレ基、 2—フルォ p ェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジ ヒドロキシェチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」 には、 酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結 合した基が包含され、 具体的には、 低級アルキルォキシ基としてメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 n ブトキシ基、 ィ ソ.ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、 また、 フッ素原子で置換されている低級アルキルォキシ基として、 例えば、 フルォロメ トキシ基、 ジフル.ォロメ トキシ基、 トリフ /レオロメ トキシ基、 1 , 2—ジフ/レオ 口エトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキ^/アミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水素原子の；！ つが 低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 .メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブチルアミ ノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 アミノ基 （_ NH 2) の 2'個の水素原子が低 級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジ ェチルァミノ基.、'ェチルメチルァミノ基、 ジ （n—-プロピル） アミノ基、 メチル ( n—プロピル） アミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシ低級アルキル基」 は、 低級アルキルォキシ基で置換され た低級アルキル基であり、 具体的には、 例えば、 メ トキシメチル基、 エトキシメ チル基、 n—プロピルォキシメチル基、 ィソプロピルォキシメチル基、 1ーメ ト キシェチル基、 2—メ トキシェチル基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボ二ル基」 は、 カルボニル基 （—C O—) に低級ァ ルキルォキシ基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルボニル 基を包含し、 具体的には、 '例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルポニル 基、 n—プロピルォキシカルポニル基、 イソプロピルォキシカルボ二ル¾、 n— ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボ.ニル基、 tert—ブトキシカルボニル 基、 n—ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) に低錄. アルギルォキシカルボニル基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキ シカルボニルァミノ基を包含し、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニルアミ ノ基、 ェトキシカルボニルァミノ基、 n—プロピルォキシカルボ-ルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 n—プトキシカルボニルァミノ基、 ィ ソプトキシカルポニルァミノ基、 tert—プトキシカルボニルァミノ基、 n—ペン チルォキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。 . 「低級アルキルォキシカルボニル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシカルボ二 ル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メ ト シカルボニル （メチル） アミノ基、 エトキシカルボニル （メチル） アミノ基、 n—プロピルォキシカルボ -ル （メチル） アミノ基等が挙げられる。 .
「低級アルキルカルボ-ル基」 は、 カルボ-ル基 （—C O— ) に係級アルキル 基が結合した基であり、 炭 ^数 1〜 6のアルキルカルボ二ル基を包含し、 具体的 には、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ノ レリル基、 イソバレリル基、 ピパロィル基等が挙げられる。 '
, 「低級アルキルカルボニルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカルボニル 基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 ァセトキシ基、 プロピオ-ルォキ シ基、 バレリルォキシ基、 イソパレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基等が挙げ
, られる。 · ·
「低級アルキルカルボニルァミノ基」 、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原子の 1 つが低級ァ.ルキルカルボュル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 了 セトアミ ド基、 プロピオニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 バレリルアミノ 基、 イソバレリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級アルキル ァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボ二'ルと置換した基であり、 例えば、 メチルカルボエル (メチル) アミノ基、 ェチルカルボニル (メチル) 了 ミノ基、 n—プロピルカルボニル （メチル） ァミノ基等が挙げられる。 .
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基 （一 C O NH 2) の 水素原子の 1つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 チルカルバモイル基、 ェチルカルパモイル基、 n—プロピルカルパモイル基、 ィ ソプロピル力ルバモイル基、 nーブチノレカノレバモイル基、 sec—ブチノレカルパモ ィル基、 tert—プチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基 （一 C O NH 2) の 2 個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメ チルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイル基、 メチル （n—プロピル） カルパモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。.
「モノ低級アルキル力ルバモイルアミソ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水素 原子の 1つがモノ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルカルバモイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロ ピル力ルバモイルァミノ基、 イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—ブチルカ ルパモイノレアミノ基、 sec—ブチルカルバモイルァミノ基、 tert—ブチルカルバ モイルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルパモイルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水素原 子の 1つがジ低級アルキルカルパモイル基と置換した基であり、 具体的には、 例 えば、 ジメチルカルバモイルァミノ基、 ジェチルカルパモイルァミノ基、 ジ
( n—プロピル） 力ルバモイルァミノ基、 ジィソ ロピル力ルパモイルケミノ ¾、 ジ （n—プチル） カルパモイルァミノ基、 ジ （sec—プチル） カルパモイルアミ ノ基、 ジ （tert—プチル） カルパモイルァミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ.低級アルキル力ルバモイル基と置 ' 換した基であり、 具体的には、 例えば、 モノメチルカルバモイル （メチル） アミ ノ基、 モノェチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 [モノ （n—プロピル） 力 ルバモイル] (メチル） アミス基等が挙げられる。 · .
「ジ低級アルキルカルパモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級アル キルァミノ基」 の窒素原子上の水素原子が^低級アルキル力ルバモイル基と置換 した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 ジェチルカルバモイル (メチル) アミノ基、 [ジ （n—プロピル） 力ルバモイ ル] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルパモイルォキシ基」 は、 酸素原子にモノ低級アルキル 力ルバモイル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルカルバモイル ォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 n—プロピルカルパモイルォキシ基、 イソプロピル力ルバモイルォキシ基、 n—プチルカルバモイルォキシ基、 sec— プチルカルバモイルォキシ基、 tert一ブチルカルバモイルォキシ基等が挙げられ る.。
'「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にジ低級アルキルカル バモイル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイルォ キシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイルォキシ基、 ジ （n—プロピノレ） カノレバモイルォキシ基、 メチル （n—プロピル） カノレパモイ ルォキシ基、 ジイソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 は、 スルホ-ル基 （― s o 2) に低級アルキル 基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスル ホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホュル基、 n—ブチル スルホニル基、 sec—プチルスルホ -ル基、 tert—ブチルスルホニル基等が挙げ られる。 ， ' ·' -
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水素原子の 1 つ力 S低級アルキルスルホ-ル基と置換した基であり.、 具体的には、 例えば、'メ チルスルホ二/レアミノ基、 ェチルスソレホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニル アミノ基、 ィ.ソプロピルスルホニルァミノ基、 n—プチルスルホ -ルァミノ基、 sec—プチルスルホニノレアミノ基、 tert—ブチルスルホニルアミノ基等が挙げら れる。
• 「低級アルキルスルホニル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級アルキル ァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換した基であ り、 具体的には、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 n—プロ パンスルホニル基、 イソプロパンスルホニル棊等が挙げられる。 .
「モノ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基 （一 S〇2 N H 2) の水素原子の 1 つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例え ば、 モノメチルスルファモイル基、 モノェチルスルファモイル基、 モノ （n—プ 口ピル） スルファモイノレ基、 モノイソプロピルスルファモイル基、 モノ （n—ブ チル） スルファモイル基、 モノ （sec—ブチル） スルファモイル基、 モノ (tert—プチル） スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基 （一 S O 2 N H 2) の 2個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、 具体的に プロピル） スルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ （n—プチ ル） スルファモイ.ル基、 ジ （sec—ブチル） スルファモイル基、 ジ （tert—ブチ ル） スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水 素原子の 1つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的 には、 例えば、 （モノメチルスルファモイル） アミノ基、 （モノェチルスルファ モイル） アミノ基、 [モノ （n—プロピル） スルファモイル] アミノ^、 （モノ イソプロピルスルファモイル) アミノ基、 [モノ （n—プチル) スルファモイ ル] アミノ基、 [ (モノ sec—プチル） スルファモイル] アミノ基、 [モノ (tert—ブチル） スルファモイル] アミノ基等が挙げられる。
「 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基」 は、 アミノ基 （一 N'H 2) の 水素原子の 1つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的 には、 例えば、 （ジメチルスルファモイノレ） アミノ基、 （ジェチルスルファモイ ル） アミノ基、 （ェチルメチルスルファモイル） アミノ基、 [ジ （n—プロピ ル） スルファモイル] アミノ基、 [メチル ( n—プロピル) スルファモイル] ァ ミノ基、 （ジイソプロピルスルファモイル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル '（低級アルキル）.アミノ基」 は、 モノ低級 アルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基 と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 モノメチルスルファモイル （メチ ル） アミノ基、 モノェチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 [モノ （η ^プ 口ピル） スルファモイル] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置 換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルスルファモイル （メチル） アミ ノ基、 ジェチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 [ジ （η—プロピル） スル ファモイル] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
式 （I ) で示されるフエ-ルピリ ドン誘導体の 「薬学上許容されうるその塩」 としては、 医薬として許容されうる通常の塩が包含され、 式 （I ) の化合物のァ ミノ基における酸付加塩もしくは含窒素複素環における酸付加塩、 又は式 （I) の化合物がカルボキシル基を有する場合の当該力ルポキシル基における塩基付カロ —塩などが例示される。 · '
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等の無 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコノレビン酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げら れる。
また、 該塩基付加塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属 塩；カルシゥム塩、 マグネシゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アンモェゥム塩、 トリメチルァミ,ン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩、 エタ ノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ力イン 塩、 N， N' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明のフヱニル'ピリ ドン誘導体を更に具体的に開示する'ため、 式
(I) に.おいて用いられる各種記号につき、 具体例を挙げて詳細に説明する。 式 （I) において Xは、 場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基 若しくは窒素原子を表し、 好ましくは場合によりハロゲンで置換されていてもよ ぃメチン基であり、 より好ましくは無置換のメチシ基が推奨される。
Yは、 一 CH2— O—、 一 CH=CH—又は一 CH2— CH2—を表し、 好まし くは一 CH2— 0—又は一 CH=CH—が推奨される。 ' ■
Z は、 単結合、 場合により置換基を有していてもよい — 4アルキレン基、 場合により置換基を有していてもよい アルキレン一O—、 場合により置換 基を有していてもよい
Figure imgf000018_0001
アルキレン一 O— Ci— 3アルキレン基、 場合により 置換基を有していてもよい C2_4アルケニレン基又は一 NR—を表し、 Rは、 水 素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。
尚、 4アルキレン一 O—の結合様式は、 一 C — 4アルキレン一 O— L— Z 2—である。
として好ましくは、 単結合、 場合により置換基を有していてもよいメチレ ン基、 場合により置換基を有していてもよいエチレン基、 場合により置換基を有 していてもよいメチレン一 o—、 場合により置換基を有していてもよいメチレ ' ンー o—メチレン.基、 場合により置換基を有していてもよいエチレン一 o—、 場 合により置換基を有していてもよいビニレン等が例示され、 より好ましくは、 単 結合、 場合により低級アルキルォキシ基で置換されていてもよいメチレン基、 メ チレン一 o—、 メチレン一 o—メチレン基、 ビニレン基等が例示され、 更に好ま しくは、 単結合、 場合により'メ トキシ基で置換されていてもよいメチレン基、 メ チレン一 o—、 メチレン一 o—メチレン基、 ビ-レン基等が推奨される。
z2は、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよい Ci—4アルキレ, ン基を表す。
z2として好ま'しくほ、 単結合又は場合により @¾基を有していてもよいメチ レン基が例示され、 より好ましくは単結合又はメチレン基等が推奨される。
Lは、 .
(a 1) 場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により 置換基を有していてもよい C'3— 8シクロアルキレン基を表し、 又は、
(a 2) Lは、 Z2及ぴ1^と一緒になつて が隣接する窒素原子とともに場 '合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する。
但し Z i及び Z 2が同時に単結合となる場合、 Lがメ^^レン基となることはな い。
(a 1) Lとして好ましくは、 場合により置換基を有していてもよいメチレ ン基若しくは場合により置換基を有していてもよい C 4_6シクロアルキレン基が 例示され、 より好ましくは場合により置換基を有.していてもよいメチレン基、 場 合により置換基を有していてもよいシクロブチレン基等が例示'きれ、 更に好ま くは、 場合によりメチル基で置換されていてもよいメチレン基、 シクロプチレン 基等が推奨される。 '
一 — L— Z2—の組み合わせとして好ましくは、
• -CH=CH-CH2-
• -CH2-CH2-CH2-
• 一 CH2— CH2— ·. -CH2-CH (CH3) 一
• -CH (OCH3) -CH2-
• -CH2-0-CH2-CH2-
• 一 NH— CH2— CH2—
• — N (CH3) —CH2— CH
Figure imgf000020_0001
等が推奨される。 '
(a 2) Lが、 Z2及ぴ1^と一緒になつて R が隣接する窒素原子とともに、 場合により置換華を有していてもよレ、脂肪族含窒素複素環を形成する場合の好ま しいものとしては、 場合により置換基を有していてもよいァゼチジニル、'場合に より置換基を有していてもよいピロリジニル又は場合により.置換基を有していて もよぃピペリジ-ルが例示され、 特に低錄アルキル基で置換されているピロリジ ニル、 ピペリ.ジニル等が'好ましく、 更に好ましくは、 ィソプロピル基で置換され ているピロリジ-ル又は無置換のピベリジ-ルが推奨される。
そして、 L一 Z2— N— が環を構成する場合の好ましい としては、 単結 合、 一 CH2— O—、 一 CH2— 0— CH2—等が推奨される。
及び R2としては、 同一又は異なって、 .
(b 1) 水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低 アルキ ル基を表し、 ' . ' ' (b 2) は、 L、 Z2及び が隣接する窒素原子と一緒になつて、 場合 により置換基を有していてもよ 、脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、 そして (b 3) 及ぴ1 2が一緒になつてそれらが結合する窒素原子とともに場 合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。
又は R2における" 場合により置換基を有していてもよい低級アルキル 基" が置換可能な任意の置換基としては、 グループ αよりなる群から選択される もの又はピリジル基等が例示され、 好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子等のハロ ゲン；メトキシ基、 エトキシ基等の低級アルキルォキシ基；メトキシメチル基、 メ トキシェチル基等の低級アルキルォキシ低級アルキル基； ピリジル基等が推奨 される。
' 脂肪族含窒素複素環が置換可能な任意の置換基としては、 グループひよりなる 群から選択される置換基又はォキソ基等が例示され、 好ましくは、 低級アルキル ォキシ基、 低級アルキルォキシアルキル基、 低級アルキル基、 ハロゲン原子が例 示され、 より好ましくは、 メトキシ基、 フッ素原子、 メトキシメチル基等が推奨 きれる。 '
( b 1 ) 及ぴ1 2として好ましくは、 同一又は異なって、 水素、 メチル 基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 2—ピリジノレ メチル基等が例示される。
( b 2 ) 更に、 L、 Z 2及び が隣接する窒素原子と一緒になつて形 成される、 場合により置換基を有していてもよ 、脂肪族含窒素複素環としては、 ( a 2 ) に記載のとおりである。 .
( b 3 ) 及び R 2が、 それらが結食する窒素原子と一緒になって形成さ れる、 置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基として好ましぐは、 場合 により置'換基を有していてもよいァゼチジュル、 場合により置換基を有していて もよいピロリジニル、 場合により置換基を有していてもよいピペリジニル等が例 示され、 より好ましくは、 低級アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシ低級アル キル基、 低級アルキル基、 'ハロゲン原子で置換されている'ピロリジ-ル若しくは 無置換のピロリジニルが好ましく、 更に好ましくは、 メトキシ基、 フッ秦原子、 メ トキシメチル基、 イソプロピル基で置換されているピロリジニル若しくは無置 換のピロリジニル等が推奨される。 .
A rは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環又は場合により犀 換基を有していてもょレ、芳香族複素環基を表す。
A rの置換基としては、 グループ αよりなる群から選択される置換基が例示さ れ、 なかでもフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル 基、 ジフルォロメトキシ基及びトリフルォロメ トキシ基等が推奨される。
A rとしては、 フエ二ノレ、 ナフチル、 ピリジニル、 ピリミジニノレ、 ピリダジニ ル、 ピラジノレ、 ピラゾール、 ピロリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 ォキサゾ リル、 イソキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾ ル、 チア ジァゾリノレ、 テトラゾリノレ、 シクロペンチノレ、 シク口へキシル、 シクロへプチノレ. シクロォクチル等が例示され、 '
特に、 場合により置換基を有していてもよいフエニル基又は場合により置換基を 有していてもよいピリジニル基が好ましく、 より好ましくはフエニル、 4一クロ 口フエ二ノレ、 4ーフノレオロフェニノレ、 4 _トリフノレオロメ ト.キシフエェノレ、 2― ピリジニル、 5—フルオロー 一ピリジニル、 5-クロロー 2—ピリジ-ル等が推 奨される。
本発明の化合物として好ましくは、
· 4_ [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1一 （4一 { (1E) — 3— [ェチ ル （メチル） ァミノ] 一 1—プロペン一 1ーィル —フエニル） ピリジンー2 (1 H) 一オン、 . .
. 4一 [ (4—.クロ口ベンジル) 才キシ] — 1一 （4一 { (1 E) 一 3— [プロ ピル （メチル） ァミノ] 一 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) —オン、 '
• 4— [' (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1一 （4一 { (1 E) 一 3— [イソ プロピル (メチル） ァミノ] 一 1一プロペン— 1ーィル } フエニル) ピリジン一 2. (1 H) —オン、
. 4_ [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一：！一 （4一 {' (1 E) 一 3— [プチ ル （メチル） ァミノ] 一 1—プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) —オン、 ' ,
. 4一 [ (4一クロ口ベンジル） オキシ] 一 1一.（4一 [ (1 E) -3- (ジメ チルァミノ） 一 1一プロペン一 1一ィル] フエニル） ピリジン一 2 (1 H) ーォ ン、
· 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 {4ー .[ (2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ァミノ] フエ-ル} ピリジン一 2 (1 H) —オン、
• 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] — 1— (4一 { 2 - [ (3 S) 一 3—メ トキシピロリジン一 1—ィル] ェチル } フエニル） ピリジン一 2 ( 1 H) —オン、 • 4一 [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 { 4一 [2 - (ジ ェチノレアミノ) ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン、
• 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] —1— {4一 [ (2—シ クロペンチルァミノ） ェチル] フエ-ル} ピリジン一 2 (1 H) —オン、 及ぴ · 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1— [4— (トランス一 3,—ピロ リジン _ 1一ィルシクロプチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン等が例 示きれ、 より好ましくは、 '
• 4一 [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] 一 1一 （4— { (1 E) —3— [プロ ピル （メチル） ァミノ] _ 1一プロペン一 1ーィル } フエニル) ピリジン一 2 (1H) —オン、
.4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] — 1— (4一 { (1 E) 一 3— [ブチ ル (メチル) ァミノ] 一' 1一プロペン一 1—ィル } フエニル） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン、 '
. 4— [ (4一フルォロベンジル） -ォキ、ン] —1— { 4 - [ (2—ピロリジン一 1一ィルェチル) ァミノ] フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) 一オン、
• 4— [. (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ.トキシ] —1— {4— [ (2—シ ' クロペンチルァミノ） ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1H) 一オン、 及ぴ
• 4 - [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] —1— [4'一 (トランス一 3—ピロ リジン一 1—ィルシクロプチル） フエニル] ピリジン一 2' (1H) —オン等が推 奨される。
式'（I) で表される化合物の製造方法 ' ■ 式 （I) で表される化合物は、 例えば以下の方法に り製造することができる。 ただし、 本発明の化合物の製造方法はこれら反応例に限定されるものではない。,. 製造方法 1
製造方法 1は、 式 （I V) で表される化合物の製造方法であるが、 式 （IV) において、 Aが Ar p— Y—であり、 Eが （a) である場合は、 式 （I p) で表 される化合物または式 （I) で表される化合物の製造方法である。 反応式 1
Figure imgf000024_0001
[式中、 Aは、 Ar p— Y―、 P2— O—またはメチル基を表し、 .
Eは、 次式
R1P , . 0
ゝ 、 ゝ しゝ Z严1 、Z1P,LPゝ、0
(a) (b) (c) または (式中、 Zl Pは、 保護基を有していてもよい を表し、 Piは、 水素原子若し くは水酸基の保護基を表し、 は、 译護基を有していてもよい を表し、 R2Pは、 保護基を有していてもよい R2を表し、 R3は、 水素原子若しくは炭素 数 1〜 6の低級アルキ^^基を表し、 Lpは、 Lから水素原子を 1つ除いた基を表 ' し、 Ζ1Λ L、 Z2、 及び R2は、 前記に同じである） を表し、
は、 臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、 又は （HO)
2— Β— 表し、
Ar pは、 保護基を有していてもよい A rを表し、
P2は、 水酸基の保護基を表し、 X.、 Ar及ぴ Y'は、 前記に同じであ る。 ] .
1— 1)'式 （IV) で表される化合物の製造方法
式 （I I) で表される化合物と式 （I I I) で表される化合物とを、 有機溶媒 中、 塩基の存在下、 金属触媒の存在下で反応させることにより式 （I V) で表さ れる化合物を得る。
式 （I I) で表される化合物の使用量としては、 式 （I I I) で表される化合 物 1モルにつき 0. 1モル〜過剰モルが例示され、 好ましくは 0. 3モル〜 5モ ルが推奨される。 .塩基としては、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セ シゥム、 酢酸カリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸三カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等が例示される。 ' '
塩基の使用量としては、'式 （I I) で表される化合物 1モルにつき 0. 1モル 〜過剰モルが例示され、 好ましくは 0. 5モル〜 5モルが推奨される。
金属触媒としては、 銅 （0) 、 塩化銅 （I) 、 塩化銅 (I I) 、 杲化銅 （I) 、 '臭化銅 （1 1) 、. ヨウ化銅 （1) 、 ヨウ化銅 （1 1) 、 酢酸銅 （1 1) 、 酸化銅
(I) 、 酸化銅 (I I) 等が例示され、 好ましくは銅 （0) 、 ヨウ化 （I) 、 酢酸銅 (I I) が推奨される。
, 金属触媒の使用量としては、 式 （ I I ) で表される化合物 1モルにつき 0. 0 1モル〜 10モルが例示され、 好ましくは 0. 3モル〜 3モルが推奨される。 尚、 必要に応じて、 反応系にモレキュラーシーブスを添加することが可能であ
. り、 モレキュラーシーブスとしては、 MS— 4 Aが例示され、 その使用量として は、 式 （I I) で表される化合物に対して 0. 01重量％〜過剰重量％が例示さ れ、 好ましくは 0. 1重量％〜20重量％が推奨される。
有機 媒としては、 例えば、 塩ィ匕メチレン、 .クロ口ホルム、 テトラヒドロフラ ン （以下、 「THF」 という） 、 1， 4ージォキサン （以下、 「ジォキサン」 と いう） 、 ジメチルホルムアミ ド （以下、 「DMF」 という） 、 N—メチルピロリ ドン （以下、 「NMPJ という.'） 、 ジメチルスルホキシド (以下、 「DMSO」 という） 、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン等又はその混合溶媒等が例示さ れる。 '
反応温度としては、 0 °C〜 3 Q 0 °Cが例示され、 好ましくは 20 °C〜 200 °C が推奨され、 通常、 5分間〜 14日間、 好ましくは 2時間〜 7日間で反応が完結 する。
このようにして得られる式 （IV) で表される化合物は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等によ り単離精製することができる （以下の反応において、 同様である） 。
1-2) 脱保護による式 （I) で表される化合物の製造方法
式 （I V) で表される化合物において、 Aが Ar p— Y—であり、 Eが、 式 (a) で る場合は、 式 （I p) で表される化合物となるが、 該化合物は、 必要 に応じて保護基を除去することにより、 式 （I) で表される化合物とすることが できる。 '
反応式 2
Figure imgf000026_0001
, [式中、 Ar p、 Y、 X、 Z x p, L、 Ζい Ζ2、 Rx , R2 , Rい R2及 ぴ A は、 前記に同じである。 ：] - 保護基の除去は、 保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、 例え , ば、、 文献記載の方法 [P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c Syn t h e s i s, T. . Gr e e n e, J o hn . Wi l e y & S ό n s (1.981年） '参照] 又はそれに準じる方法に従って、 例えば、 酸又は 塩基を用'いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば 0. 01モルないし大過剰の酸、 好
'ましくはトリフルォ,口酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モルないし大過剰の塩基、 好 ましくは水酸化力リウム、 水酸ィ匕カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯 . 体等を用いる化学的還元；パラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用い る接触還元等により行うことができる。
ここで、 保護基は、 アミノ基、 イミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 ォキソ基 に使用することが可能である。 .
アミノ基及びィミノ基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に 限定されるものではなく、 例えば、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3, 4—ジメ トキシベンジル基、 o—二ト口べンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 ピパロィル基等の低級アルカノィル基；ベンゾィル 基；フエ-ルァセチル基、 フヱノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基； メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロピルォキシカルボニル基、 tert—プトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボ-ル基； トリメチルシリ ル基、 tert—ブチノレジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒ ドロ ビラニル基； トリ.メチルシリルェトキシメチル基；メチルスルホニル基、 ェチル スルホ -ル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、 トルエン スルホニル基等のァリールスルホニル基等が挙げられ、 特に、 ァセチル基、 ベン ゾィル基、 tert—プトキシカルボニル基、 トリメチルシリルェトキシメチル基等 が好ましい。 . .
水酸基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に限定されるもの ではなく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、， tert— ブチル基等の低級アルキル基； トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリ ル基等の低級アルキルシリル基；メ トキシメチル基、 2—メ トキシェトキシメチ ル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒ ドロビラニル基； トリメチルシリル エトキシメチル基；ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、， 2， 3—ジメ ト^シ ベンジル基、 o— -トロベンジル基、 p—ニトロベンジル基、 トリチル基等のァ ラルキル基；.ホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特に、 メチル 基、 メ ト.キシメチル基、 テ.トラヒドロビラ-ル基、 トリチル基、 トリメチルシリ 'ルエトキシメチル基、 tert—プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に限定さ れるものではなく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t一プチル基等の低級アルキル基； 2， 2 , 2—トリクロロェチル基等の ハロ低級アルキル基； 2—プロぺニル基等の低級アルケ ル基；ベンジル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 ρ—二ト口べンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル 基等のァラルキル基等が挙げられ、 特に、 メチル基、 ェチル基、 tert—プチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンズヒドリル基等 が好ましい。
ォキソ基及ぴカルボニル基の保護基としては、 その機能を有するものであれば 特に限定されるものではなく、 例えばエチレンケタール、 トリメチレンケタール、 ジメチルケタール等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。
式 （I で表される化合物の製造方法 式. (IV) で表される化合物において、 Aが、 Ar p— Y—ではなく、 Eが、 (b)から （d) のいずれかである場合、 Aを Ar p— Y—に導くプロセス（プロ セス Aとする）及び Eを （a) に導くプ セス（プロセス Eとする）により、 式
(I p) で表される化合物を調製することができる。 この場合、 プロセス Aとプ ロセス Eとの順番は問わない。 即ち、 プロセス Aの後にプロセス Eを行なうこと が可能であり、 また、 プロセス Eの後にプロセス Aを行なう'ことが可能である。 尚、 製造方法 2〜 5は、 プロセス Eに関するものであり、 製造方法 6〜 7は、 プ ロセス Aに関するものである。 反応式 3
Figure imgf000028_0001
プロセス E プロセス E
Figure imgf000028_0002
[式中、 E (b、 c、 d) は、 Eが式 （b) 、 式 （c) 又は式 （d) のいずれか であることを示し、 A、 Ar p、 Y、 X、 2^ρ、 L、 Ζ2、 ！^ 及び！^ は、 前記に同じである。 ] .
製造方法 2
式 （I V) で表される化合物において、 Εが式 （b) である化合物、 すなわち 式 （I Vb) で表される化合物は、 製造方法 2により式 （I b P) で表される化 合物とすることができる。 ここで、 Aが A r p— Y—である場合は、 必要に応じ て脱保護することにより式 （I) で表される化合物が得られる。
Figure imgf000029_0001
(Wb>
Figure imgf000029_0002
[式中、 Q2は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンス ルホ-ルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 p—トルエンスルホ ル ォキシ基等の有機スルホ -ルォキシ基を ¾し、 A、 Pい Rx p, R2p、 Zx , L、 22及ぴ は、 前記に同'じである。 ]
式 （I Vb) で表される化合物において、 P.iが水素原子の場合は、 そのまま '式 (I Vb)で表される化合物に脱離基を導入する。 また、 Piが水酸基の保護基 である場合は、 式 （I V) で表される化合物の保護基 を除去したのち脱離基 の導入を行ない、 式 （V I b) で表される化合物とする。 '
式 （I V) で表される化合物又は脱保護体へ脱離基の導入は、 従来公知の方法 で行なうことが可能である。 ' . 続いて式 （VI b) で表される化合物を、 無溶媒、 水中、 又は有機溶媒中、 塩 基の存在下又は非存在下、 式 （Va) で表される化合物と反応を行い、 式（I .b p)で表される化合物を得る。
塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の無機塩基等 が例示される。
塩基の使用量としては、 式 （Va) で表される化合物 1モルに対して 1モル〜 過剰モルが例示され、 好ましくは 2モル〜 10モルが推奨される。 式 （Va) で表される化合物の使用量としては、 式 （VI b) で表される化合 物 1モルに対して 1モル〜過剰モル力 ^列示され、 好ましくは 5モル〜 20モルが
' 推奨される。 '
有機溶媒としては、'塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化 素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 TH F、 ジォキサン、 エチレンダリユールジメチルエーテル等のエーテル類.； ァセト 二トリル、 NMP、 DMF、 DMSO、 エタノール、 メタノール、 tーブタノ一 ル等のアルコール類又はこれらの混合溶媒又はこれらと水との混合溶媒等が例示, される。
反応温度としては、 0°C〜200°Cが例示され、.好ましくは 20°C〜150°C が推奨され、 通常、 30分間〜 12時間で反応が終了する。 ' 尚、 式 （Va) で表される化合物としては、 例えばジメチルァミン、 ジェチル ァミン、 ジ n—プロピルァミン、 N—ェチノレメチルァミン、 N—メチル n—プロ ピルアミン、 . N—メチルイソプロピルアミン、 N—メチル n—プチルァミン、 N—ェ ル n—プロピルァミン、 N—ェチルイ,ソプロピルァミン、 アジリジン、 ' ピロリジン、 ピぺリジン、 N—メチルビペラジン、 モルホリン、 メチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピルァミン、 イソプロピルァミン、 シクロプロピルアミ ン、 n—ブチルァミン、 s e c '—プチルァミン、 t e r t—プチルァミン、 シク 口プロパンメチルァミン、 ベンジルァミン、 メチル （ピリジン一 2— ルメチ ル） ァミン等が例示される。 . ' . 製造方法 3
式 （IV) で表される化合物において Eが、 式 （c) である化合物、 すなわち 式 （I'Vc) で表される化合物は、 製造方法 3により式 （I c p) で表される化 合物とすることができる。 そして、 式 （I c p) において、. Aが Ar p— Y—で ある場合は、 必要に応じて脱保護することにより式 （I c) で表される化合物が 得られる。 反応式 5
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
[式中、 A、 X、 Q2、 R p R2p、 L、 Z2、 Rい R2、 R3、 A r及ぴ Y は、 前記に同じである。 ] ·
式 (I V c)で表される化合物のエステル部分を、 水素化リチウムアルミニウム (以下、 「L,AH」 という）'、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ジイソプチルアル ミニゥム'等の還元剤を用いて公知の方法により還元し、 生じた水酸基をハロゲン、 メタンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基 （Q 2) へと変換して、 式 （Vi c) で表ざれる化合物とする。
続いて、 式 (Vi c) で表される化合物と式 (Vb) で表される化合物とを、 有機溶媒中、 塩基の存在下で縮合して式 (I c p)で表される化合物を得る。
式（Vb)で表される化合物の使用量として.は、 式 （VI c) で表される化合物 1モルにつき 1〜10モルが例示され、 好ましくは 1〜3モルが推奨される。 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 ナトリウム t： ブトキシド、 カリウム t一ブトキシド等が例示され、 好ましくは水素化ナトリウ ム、 カリウム t—プトキシド等が推奨される。
塩基の使用量としては、 式 （Vi c) で表される化合物 1モルにつき 1〜10 モルが例示され、 好ましくは 1〜3モルが推奨される。
有機溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 ジォキサン、 THF、 DMF、 DM SO等が例示される。 . 応時間としては、 5分〜 3日間が例示され、 好ましくは 30分〜 24時間が 例示され、 通常、 2時間〜 24時間で反応が完了する。
尚、 式（I c p).で表される化合物において、 Aが、 Ar p— Y—であり、 該置 換基が保護基を有する場合は、 保護基を除去し、 式（I c)で表される化合物を得 る。 .
製造方法 4 ' ' ,
製造方法 4は、 式 （I) における が NRに該当する化合物、 すなわち、 式 (I c' ) で表される化合物の製造方法である。 この化合物ば、 例えば、 式 （I Vc) で表される化合物を原料として式 （I c' ) で表される化合物とすること ができる。
すなわち、 （I Vc)で表される化合物において、 R3が水素原子である場合、 即ち、 カルボン酸（IVc， ）をクルチウス転位させ式（V II c)で表される化合 物を得たのち、 '式（V II c)で表される化合物と式 （Vc) で表される化合物と を縮合し、 更に数段階の反応を経て式 （I. c' ) で表される化合物を得るもので ある。 . '
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
[式中、 R4は、 Rが低級アルキル基であ,る場合の Rから CH2を除いた基を表 し、 A、 Q2、 Rx p R2p、 Y、 L、 Z2、 X、 Rい. R2、 R及ぴ A rは、 俞 記に同じである] ' '
即ち、 式 （I Vc)で表される化合物のエステル部分を加水分解して、'式（I V c， )で表される化合物とし、 続いて式 (I V c' )で表される化合物に対してク ルチウス転位反応を行うことにより、 式 （VI I c) で表される化合物を得る。 具体的には、 式 （I Vc' )で表される化合物を、 t -ブタノール中でトリェチ ルァミン （E t3N) の存在下、 ジフエニルリン酸アジド （DPPA) と熱時反 応を行い、 ァシルアジドを経てイソシアナート中間体を経由して式 （VI I c) で表される化合物を得る。 反応条件は、 テトラへドロン、 30卷、 2151頁、 1974年を参照できる。
続いて、 式 （VI I c) で表される化合物と式 (Vc) で表される化合物とを、 製造方法 3に準じて有機溶媒中、 塩基の存在下で縮合し、 式 （VI I I) で表さ れる化合物を得る。
続いて式 （V I I I) で表される化合物を、 トリフルォロ酢酸. (以下、 「TF A」 という）を用いて B o 基を除去し、 '式 （V I I I'c) で表される化合物と することができる。 ·
保護基の除去方法は、 P r o t e c t i v e Gr o u p s i n O r g a n i c Sy n t he s i sを参照できる。 ，
そして、 式 （V I I I c) で表される化合物と式 （Vd) で表される化合物を、 必要に応じて還元的アルキル化反応を行い、 式（I c' p)で表される化合物とす る。
式 （V I I I c) で表される化合物と式 （Vd) で表される化合物との使用量 としては、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を.少過剰モル用いて行われる。 反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、 当該不活性 溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール類；例えばジェチ ルエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン等の芳香 族炭化水素類,；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 ト リク口口エチレン等のハロゲン化炭化水素類、 はそれらの混合溶媒等が例示さ 'れる。 ,
本反応は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等の水素 化金属錯体等の存在下、 又は例えばパラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒 等を用いた接触還元下に行うことができ、 特に水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金 属錯体を用いて行うことが好ましい。
また、 本反応は、 いわゆるシッフ塩基が生成しやすい弱酸性下で行うことが好 ましく、 このような条件下で還元反応を行う場合、 酸性下で比較的安定なシァノ 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素亜 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム等を用いることが好ましい。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 式（V
I I I c)で表される化合物 1モルに対して、 1モル〜過剰モル、 好ましくは 1 モル〜 10モルとすることができる。
また、 シッフ塩基が生成しやす!/、弱酸性下とするための pH調節に用いうる酸 としては、 例えば p—トルエンスルホン酸、 塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等が 挙げられる。 '
反応温度は、 通常.、 約一 30 °C〜約 200 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 100 °C であり、 また、 反応時間.は、 通常、 .10分間〜 7日間、 好ま,しくは' 10分間〜 2 4時間である。'
接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また触媒の 使甩量は、 式（VI I I c)で表される化合物に対して、 通常、. 1〜100重量％、, 好ましくは 1〜： L 0重量％である。 '
' 尚、 式 （I c '· p) で表される化合物において、 Aが、 Ar p— Y—であり、 該置換基が保護基を有する場合は、 保護基を除去し、 式 (I c' )で表される化合 , 物を得ることができる。
製造方法 5
式（I こおいて Eが式 (d) 'である化合物、 すなわち式 （I Vd) で表され る化合物は、 製造方法 5により式 （I dp) で表される化合物とすることができ る。 ここで、 Aが Ar p— Y—である場合は、 必要に応じて保護基を除去するこ とにより式 (I d) で表される化合物が得られる。
反応式 7
Figure imgf000035_0001
[式中、 Α、 X、 Ζ！ Lp、 x p R2p、 Rい R2、 Zい L、 Ar及び
Yは、 前記に同じである。 ] 式 （I Vd) で表される化合物と式 （Va) で表される化合物とを還元的アル キル化反応を行い、 式（I d p)で表される化合物を得る。 そして式 （I d p) で 表される化合物において A A r p— Y，であり、 該置換基が保護基を有する場 合は、 保護基を除去し式 （I d) で表される化合物を得る。
式 （I Vd) で表される化合物と式 （Va) で表される化合物との反応は、 製 造方法 4に記載の還元的アルキル化の方法に準じて行なうこ,とができる。 また、 保護基の脱保護方法も、 前記方法に従って行なうことができる。
製造方法 6
式 （I V) で表される化合物において Aが P2— O—である化合物、 即ち式 (I Ve) で表される化合物は、 製造方法 6により式 （I e p) で表される化合 物とすることができる。 ここで、 Eが、 式 （a) である場合は、 必要に応じて脱 保護することにより式 '（,I e) で表される化合物が得られる。 · ' 反応式 8
Figure imgf000036_0001
(Iep)
(Ie)
[式中、 Q 3は水酸基又は Q2を表し、 Ar p、 P2、 X、 Zい L、 Z2、 R1N R2、 Ar、 E及び Q2は、 前記に同じである]
式 （I Ve) で表される化合物の保護基 P2を除去して、 式 （V I e) で表さ れる化合物とする。 続いて式 （V I e) で表される化合物と式 （Ve) で表され る化合物との縮合は、 式 （Ve) で表される化合物の種類によって異なるが、 以 下の方法により行なうことができる。
1) Q3が水酸基である場合 式 （V I e) で表される化合物と式 （Ve) で表される化合物とを光延反応に より縮合し式 （I e p) で表される化合物とすることができる。 そして、 式 （I e p) において、 Eが、 （a) であり、 該置換基が保護基を有する場合は、 保護 基を除去することにより式 （I e) で表される化合物を得ることができる。
式 （V I e) で表される化合物と式 （Ve) で表されるィ匕合物との縮合は、 反 応溶媒中、 ァゾジ力 'ルポ二ルイヒ合物及びトリァリールホスフィン若しくはトリア ルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で行なわれ、 式 （I e p),で表さ れる化合物を得ることができる。
ァゾジカルボニル化合物としては、 ジメチルァゾジカルボキシレート、 ジェチ , ルァゾジカルポキシレート、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート、 ジ一 t -ブ チルァゾジカルボキシレート、 1 , 1， 一 (ァゾ カルボニル）ジ 'ピぺリジド等 が例示され、 トリ.ァリールホスフィンとしては、 トリフヱニルホスフィン、 トリ , トリルホスフィン等が例示され、 トリアルキルホススインとしては、 トリェチル ホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリォクチルホスフィン等が例示される。 なかでも、 ジィソプロピルァゾジカルボキシレート及びトリフエニルホスフィン の組み合わせ、 又は 1， 1 ' ― (ァゾジカルポ. -ル）ジピぺリジドとトリブチル ホスフィンとの組み合わせが推奨される。 ,
式 （Ve) で表される化合物の使用量としては、 式 （V i e) で表される化合 物 1モルに対し 1モル〜 3モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 1. 5モルが推 奨される。
又、 ァゾジカルポニル化合物、 及ぴトリァリールホスフィン又は.トリアルキル ホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、 式 （V I e) で表される化合 物 1モルに対しァゾジカルボ-ル化合物 1モル〜 3モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 1. 5モルが推奨され、 又、 式 （V i e) で表される化合物 1モルに対 し有機リン化合物 1モル〜 3モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 1 · 5モルが 推奨される。
反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 TH F.、 ジォキサン、 エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類；ァセトニトリル、 NMP DMF DMSO 等又はこれらの混合溶媒等 例示される。'
反応温度としては、 0 °C 100 °Cが例示され、 好ましくは 0 °C 50 °Cが推 奨され、 通常、 2時間〜 24時間で反応が終了する。
2) Q 3が Q2と同義である場合 ,
式 （IVe) で表される化合物と式 （Ve) で表される化合物とを有機溶媒 中、 好ましくは塩基の存在下で縮合し、 式 （I e p) で表される化合物を得る。 反応条件は、'製造方法 2におけるアルキル化反応に準じる。 .
製造方法 7
式 （IV) で表される化合物において Aの部分に.二重結合を有する化合物、 即 ち式 （V I f ) で表されるィ匕合物は、 式 （I I) において Aがメチル基である化 合物、 即ち、 式 （I X) で表される化合物を原料として下記の方法によって調製 することができる。
Figure imgf000038_0001
(IX) (vif)
[式中、 Ar p X及ぴ Eは、 前記に同じである。 ] ' , すなわち、 有機溶媒中、 式 （I X) で表される化合物と式 （V f) で表される 化合物とを塩基の存在下で縮合し、 式 （VI f ) で表される化合物を得る。 式 （Vf ) で表される化合物の使用量としては、 式 （I X) で表される化合物
1モルにつき 1 20モルが例示され、 好ましくは 1 3モルが推奨される。 塩基としては、 水素化ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナ トリゥム等が例示され、 好ましくは水素化ナトリウム、 水酸化ナトリゥム等が推 奨される。
塩基の使用量としては、 式 （I X) で表される化合物 1モルにつき 0. 01 10モルが例示され、 好ましくは 0. 1〜2モルが推奨される。
有機溶媒としては、 ジェチルエーデル、 THF、 ジォキサン等のエーテル類； DMF、 DMSO等が例示される。
反応温度としては、'一 20〜100°Cが例示され、 好ましくは 0〜 50°Cが推 奨され、 通常 0. ：!〜 24時間で反応が完結する。 ' 上記製造方法において、 式 （I I.) で表される化合物、 式 （I I I) で表され る化合物、 式 (Va) で表ざれる化合物、 式 （Vb) で表される化合物、 式 （V c) で表される化合物、 式 （Vd) で表される化合物、 式 （Ve) で表される化 合物及び式 （Vf) で表される化合物は、 市販されているものを利用できるほ力 \ 実施例又は参考例に記載の方法、 或いは公知の方法で調製可能である。 また、 式 ( I X) で表される化合物は、 製造方法 1に準じて調製可能である。 · 上記方法で得られた式， (I) で表される化合物は、 従来公知の分離手段により 容易に単離精製できる。 力かる手段としては、'例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラム クロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー等 が例示できる。 '
. 本発日 の化合物は、 その置換基の態稳によつ,て、 光学異性体、 ジァステレオ異 ' 性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発 明の化合物はこれら全ての立体異性体'、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含 する。 ' '
式 （I) で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により,証明 される。
薬理試験例 1 (MCH結合阻害試験）
ヒト MCH— 1 Rをコードする c DNA配列 [フエブス · レターズ （FEBS Le t t e r s) 、 398卷、 253頁 （1996年） 、 ビォキミカ 'エト 'ビ オフイジ力 'ァクタ (B i o c h imi c a e t B i o ph i s i c a A c t a) 、 1401巻、 216頁 （1998年） ] を、 プラスミドベクター p E F/my c/c y t o (インビトロジェン社製） にクローユングした。 得られた 発現ベクターをリボフエタトァミン'プラス試薬 （ライフ ·テクノロジ一社製） を用いて宿主細胞 CHO— ·Κ 1 (ァメリカン ·タイプ'カルチャー ·コレクショ ン） にトランスフエタトし、 MCH— 1 R発現細胞を得た。
この MCH— 1 Rを発 ¾ せた細胞から調製した膜標品を、 被検化合物及び 5 0 pMの [125 I ] MCH (NEN社製） とともにアツセィ緩衝液 （ 1 0 mM 塩化マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸、 0. 0 1%バシトラシン 及ぴ 0. 2 % ゥシ血清アルブミン.を含む 50 mM T r i,s緩衝液、 pH7. 4) 中で 25°C、 1時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GF/C
(ワットマン社製） にて濾過した。 グラスフィルターを 1 OmM 塩化マグネシ ゥム、 2mM エチレンジァミン四酢酸及ぴ 0. 04% Twe e n— 20を含 む 50mM T r i s緩衝液、 pH7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター上の放 射活性を求めた。 ·非特異的結合は 1 μΜ ヒ ト Μ Η存在下で測定し、 特異的
[125 I ] MCH結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C5。値） を求め た。 その結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000040_0001
本発明の化合物は、 MCH— 1 R拮抗作用を有しており、.肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例え ば狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠^ ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害,、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 '存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系 疾患、 その他、 消化管疾患、'呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治 療剤として、 特に肥満症の予防薬又は治療薬として有用である。
本発明化合物を含有する医薬組成物 ,
.本発明の化合物は、 経口又は非経口的に投与することがで,き、 その投与に適す る形態に製剤化することにより、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性' うつ血性心 不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾, 患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲痼、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害.、 記憶障害、 睡眠障害、 認知.障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経 , 系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、 特に肥満症の予 防剤又は治療剤として供することができる。
本発明'の化合物を臨床的に用いるにあたり、 の投与形態に合わせ医薬上許容 'される担体を加えて各種製剤化の後投与す？)ことも可能である。 その際の担体と しては、 製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、 例えばせ ラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、.結晶セルロース、 ヒドロキシプロ ピノレメチノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビエルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジル アルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えば シロップ剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、'これらは、 製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。 尚、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ い。 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁 させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。 ' これらの製剤は、 '本発:明の化合物を医薬組成物全体の 1 . 0〜 1 0 0重量％、 好ましくは 1 . ' 0〜6 0重量％の割合で含有することができ、 又、 医薬上許容さ れる担体を 0〜9 9 . 0重量％、 好ましくは 4 0〜9 9 . 0重量％含有すること ができる。 これらの製剤は、 治療上有効な他の化合物、 例えば糖尿病治療剤、 高 血圧治療剤、 動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
' 本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、 処置 は治療のために使用する場合 の投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする
, 治療効果の種類や範囲等により変えることができる力 s、 投与量は通常、 1日あた り体重 1 gにっき 0 . 0 0 1から 5 0 m gであり、 単回または複数回で投与する ことができる.。 投与量は、 1.日あたり約 0 . 0 1から約 2 5 m gノ k g.であるの が好ましく、 1日あたり約 0 . 0 5から約 1 O m g Z k gであるのがより好まし レ、0
本発明の化合物を用いたコンビネーション療法 ,
本発明の化合物は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心臓肥 大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 (以下、 「併 用用薬剤」 という。 ）と組み合わせて使用することができる。 係る薬剤は、 前記 疾病の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能 である。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、 単 一の投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかしながら、 コンビネー シヨン療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、 投与対 象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよレ、。 それらは、 時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に本発明の化合物と併用用薬剤とが 組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発明 の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本 発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での同時投与、 3 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の同'一投与経路での時間差をおいての投与、 .4 ) 本発明の化合物 と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同 時投与、 5 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物；併 用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発明 の化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜 選択することができる。'，
, 本発明で用いられる併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」.、 「高脂血 症治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥^薬」 等が挙げられる。 これらの併用用 薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば .
1)グリダゾン類 (glitazones) [例えばシグリダゾン （ciglitazone) 、 ダノレグ リダゾン （darglitazone) 、 エングリダゾン （englitazone) 、 ィサグリダゾン
(isaglitazone) (MCC- 55S)等]：、 ピオグリタゾン （pioglitazone) 、 口シグリ ダゾン （rosiglitazone) 、 トログリタゾン （troglitazone) 、 BRL49653、 CLX - 0921、 5- BTZD、 GW- 0207、 LG- 100641、 LY- 300512等の P P A R γァゴ-スト ；
2)メ トホノレミン （metformin) 、 ブホノレミン （buformin) 、 フェンホノレミン (phenformin) 等のビグアナィド剤；
3)プロテインチロシンホスファターゼ- 1B阻害剤；
4)ァセトへキサミ ド、 クロルプロパミ ド、 ジアビネス （di.abinese) 、 グリベン クラ ミ ド （glibenclamide ) 、 グリ ピジ ド （glipizide ) 、 グリ プリ ド
(glyburide) 、 グリメピリド (glimepiride) 、 クリクラジド (gliclazide) 、 ダリペンジド （glipentide ) 、 グリキドン （gliquidone ) 、 グリ ソラミ ド
(glisolamide) 、 トラザミド、 トルプタミド等のスルホ -ルゥレア； 5)レパグリニド （repaglirlide) 、 ナテグリニド （nateglinide) 等のメグリチニ r (meglitinides) 類； '
6)ァカノレボース .（acarbose) 、 アジポシン （adiposine) 、 力ミグリポース (camiglibose) 、 ェ'ミクリテート (emiglitate) 、 ミグリ トーノレ uniglitol) 、 ボグリボース （voglibose) 、 プラジミシン一 Q (pradimicin-Q) 、 サルポスタ チン （salbostatin) 、 CKD-711N MDL-25, 673 MDL-ァ3， 945、 M0R14 等の α—グル コシドヒドロキシラーゼ阻害薬；
7)テンダミスタツト （tendamistat) 、 トレスタチン （trestatin) 、 A 1 3688 等の α—アミラーゼ阻害剤； .
8)リノグリリ ド （linogliride) 、 A-4166等のィンスリン分泌促進剤；
9)クロモキシル'（clo oxir) 、 エトモキシル （etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制 剤 ·' ,
10)ミダグリゾール (midaglizole) 、 ィサグリ ドーノレ (isaglidole) 、 デリグリ ドール (deriglidole) 、 イクゾキサン (idazoxan) 、 エラロキサン i,earoxan 、 フルパロキサ.ン （fluparoxan) 等の A2アンタゴニスト ；
11)ビォタ (biota) 、 LP- 100、 ノバラピド、 insulin detemirヽ insulin lispro^ ' insulin glargine、 インスリン亜鉛、 L y s— P r o—インスリン、 GLP- 1 (73-
7) 、 GLP1アミ ド （7 - 36) 等のインスリンまたはインス,リンミメティックス ；
12) J T— 501、 ファルグリタゾール （farglitazar) 等の非チアゾリジンジォ ン；
13) MK- 0767、 CLX- 0940、 GW- 1536、 G -1929, GW- 2433、 KRP- 297、 L- 796449、， LR- 90及ぴ38219994等の卩？ 1 «7 双ァゴニスト等が挙げられる。
上記 '「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、
1)コレステリノレアミン、 コレセヴ工レム （colesevelem) 、 コレスチポール . ( colestipol ) 、 交差デキス トランのジアルキルアミノアルキル誘導体、
Colestid登録商標、 LoCholest登録商標、 Questran登録商標等の胆汁酸吸収促 進剤；
2)ァトルパスタチン （atorvastatin) 、 イタパスタチン （itavastatin) 、 フル ノ スタチン （fluvastatin) 、 口パスタチン （lovastatin) 、 プラパスタチン (. ravastatin ) 、 リ ノ ス タ チ ン ( rivastatin ) 、 'ロ ス /くス タ チ ン (rosuvastatin) 、 シンパスタチン （simvastatin) 、 Z D— 4 5 2 2等の HM ' G— C o A還元酵素阻害薬； ' '
3) HMG - C o A合成阻害剤；
4)スナトーノレエステル、 j3—シトステロ ル、 ステロールダルコシド、 ェゼチミ ベ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤； ，
5)ァノ シミべ (avasimibe) '、 エフルシミベ (eflucimibe) 、 KY— 505、 SMP— 709 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤； '
6) JTT705、 トルセトラビブ （torcetrapib) 、 CP532632、 BAY- 63- 2149、 SC- 591、 , SC- 795等の C E T P阻害剤； '
7)スクワレン合成阻害剤、
8)プロブコール等の抗酸化剤、
9)ベクロフィプラート、 ベンザフィプラート、 シプロフイブラート、 クロフイブ ラート、 エトフィブラート、. フエノフイブラート、 ジェン力べン■■(gemcabene) ジェンフィズロジル （gemfibrozil) 、 GW- 7647、 BM- 170744、 LY- 518674、 フイブ リック,導体 （例えば Atromid登録商標、 L9pid登録商標、 Tricor登録商標 等） 等の P P AR αァゴニスト ；
10) GW- 4064、 SR-103912等の F X Rレセプターアンタゴニスト ；
11) GW3965、 T9013137、 XTC0- 179628等の L X Rレセプターァゴニスト ；
12) ナイァシン等のリポプロテイン合成阻害剤；
13)レニンーアンジォテンシン系阻害剤； . '
14)ミクロゾーム性トリグリセリ ド輸送阻害剤；
15) BARA1453、 SC435、 PHA384640, S- 435、 AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；
16) GW501516、 GW590735等の P P A R δァゴニスト ；
17)トリグリセリ ド合成阻害剤；
18) LAB687、 CP346086等の MT T P阻害剤；
19)低密度リポプロテイン受容体ィンデューサー ；
20)スクヮレンエポキシダーゼ阻害剤；
21)血小板凝集阻害剤； 22) MK - 591等の 5―リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が拳げられる。 上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば
1)クロ口チアリ ドン、 クロ口チアジド、 ジクロロフエナミ ド、 ヒドロフノレォロチ アジド、 インダパミ ド （indapamide) 、 ヒドロクロ口チアジド等のチアジド系； プメタニド （bumetanide) 、 エサクリニック酸 (ethacrynic acid) 、 フロセミ ド、 トルセミ ド等のループ系、 アミ.口リ ド、 トリアムテレン,等のナトリウム系、 スピロノラク トン、 ェピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿 剤；
2)ァセブトローノレ (acebutolol) 、 ァテノロ一ノレ、 ベタゾローノレ (betaxolol) 、 ベパントローノレ (bevantolol) 、 ビソプロローノレ (bisoprolol) 、 ボピンドロー
/レ ( bopindolol ) 、 ■力ノレテオロ ーノレ ( carteolol ) 、 力ノレベジロ ーノレ (carvedilol) ヽ■■■セリフ—,ロロ一ノレ (celiprolol) 、 エスモローノレ 、esmolol) 、 インデノロー/レ (indenolol) 、 メタプロローノレ (metaprolol) 、 ナドローノレ (nadolol) 、 ネビポロ一ノレ (nebivolol) 、 ペンブトロー/レ (penbutolol) 、 ピ ンドロール、 プロパノロール、 ソタローノレ、 タータトロ一ノレ (tertatolol) 、 チ リソロール (tilisolol) 、 チモロール等の —アドレナリンブロッカー；
3)アムロジピン （amlodipine) 、 ァラニジピン （aranidipine) 、 ァゼル -ジピ ン ( azelnidipine ) 、 ノ ルニジピン ( barnidipine ) 、 ベニジピン
(benidipine) 、 べプジジ,レ (bepridil) 、 シナノレジピン (cinaldipine) 、 ク レビジピン （clevidipine ) 、 ジルチアゼム （diltiazem) 、 エホ ジピン
^efonidipine 、 フエロジピン (felodipine) ヽ 刀ロノヽミル 、gallopamil ヽ イスラジピン （isradipine ) 、 ラシジピン （lacidipine ) 、 レミルジピン
( lemildipine ) 、 レノレカニジピン ( lercanidipine ) 、 二カノレジピン
( nicardipine ) 、 ジフ エ二 ピン （ nifedipine ) 、 ニノレヴア ジピン (nilvadipine) 、 ニモテピン (nimodepine) 、 シソノレジピン (nisoldipine) 、 -トレジピン (nitrendipine) 、 マエジピン (manidipine) 、 プラニシピン
(pranidipine) 、 ノ、フノヽミノレ （^verapamil) 等のカノレシゥムチャンネノレプロッ カー；
4)べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル （cilazapril) 、 デラプリル (delapril) 、 ェナラプリル、 フオシノブリル （fosinopril) 、 イミダプリル、 口'シノプリル、 モエキシプリル (moexipril) 、 キナプリル (quinapril) 、 キナ プリ ラッ ト ( quinapril ) 、 ラミプリ' /レ ( ramipril ) 、 ペリ ンドプリノレ
、 perindopril ) 、 'へ リ ン ド口 プリ ノレ ( perindropri ) 、 力二'プ リ ノレ (quanipril) 、 スピラフゾノレ (spirapriュ) 、 テノカプジノレ (tenocapril) 、 卜 ランドラプリル （trandQlapril) 、 ゾフエノプリル （zofenc?pril) 等のアンジォ テンシン変換酵素阻害薬； '
5)ォマノヽ0卜リラッ 卜 (omapa rilat) 、 力ドキサ卜リル (cadoxatril) :、 ェカド トリル、 フオシドトリノレ (fosidotril) 、 サンバトリラット (sarapatrilat) 、 AVE7688、 ER4030等の中性エンドぺプチダーゼ阻害剤；
6)テゾセンタン （tezosentan) 、 A308165、 YM62899 等のエンドセリンアンタゴ ニスト ； ,
7)ヒドララジン、 クロ-ジン、 ミノキシジル、 コチニルアルコール等の血管拡 張剤；
8)カンデサ タン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プラトサル タン ( ratosartan ) 、 タ ソサルタン tasosartan ) 、 テルミサルタン (telmisartan) 、 バルサルタン、 EXP- 3137、 FI6828K、 RNH6270等のアンジォテ ンシン II拮抗薬；
9) -プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等の アドレナリンブ ロッカー；
10)テラゾシン、 ゥラピジル （urapidil) 、 プラゾシン、 プナゾシン、 トリマゾ シン、 ドキサゾシン、 ナフトビジル、 インドラミン、 WHIP164、 XEN010 等の 1 ブロッカー；
11)ロフエキシジン （lofexidine) 、 チアメニジン （tiamenidine) 、 モキソニジ ン (.moxonidine) 、. ジレメニンン (rilmenidine) 、 グアノベン (guanobenz) 等 のひ 2ァゴニスト ；
12)アルドステ口ン阻害剤等が挙げられる。
上記 .「抗肥満薬」 としては、 例えば 1)パロセチン （paroxetine) 、 フルォキ セチン （fluoxetine) 、 フェンフ/レラミン （fenfluramine) 、 フ/レボキサミン (fluvoxamine) 、 セルトラリン （sertraline) 、 イミプラミン等の 5 H T (セロ トニン） トランスポーター阻害剤；
2) GW320659、 デシプラミン、 タ^^スプラム （talsupram) 、 ノミフェンシン等の ノルェビネフリントランスポータ一阻害剤；
3)リモナパント（Sanofi Synthelabo)、 SR^-147778 (Sanofi Synthelabo)、 BAY- 65 - 2520 (バイエル）、 S'LV - 3 （ソルべィ）、 その他 USF5, 532, 2 7、 USP4, 973， 587、 USP5, 013, 837、 USP5, 081, 122、 USP5， 112， 820、 USP5, 292， 736、 USP5, 624， 941、 USP6, 028， 084、 W096/33159、 098/33765, W098/43636、 W098/43635、 W001/09120、 W001/96330、 W098/31227、 W098/41519, W098/37061、 W000/10967s W000/10968, W097/29079, W099/02499, TO01/58869、 002/076949, W001/64632、 蘭 1/64633、 W001/64634, W003/006007N W003/007887及び EP- 658546 に開示の化合物等の力 ンナビノィ ド 1受容体 1 , (CB-1) アンタゴニスト インバースァゴニスト ；
4) W001/87355 .W002/08250等に開示の化合物等のダレリンアンタゴニスト ； ·
5)チオペラミド、 3— （ 1 H イミダゾールー 4一ィル） プロピル N— （ペンテ ニル） カーボ,ネート、 グロベンプロピット （clobenpropit) 、 ョードフェンプロ ピット、 'ィモプロキシフェン、 GT2395、 A331440、 W002/15905 に開示の化合物、 ' 0- [3- (1H -イミダゾ- 4-ィル）プロパノール]カーパメート、 ピぺラジン含有 H 3受 容体アンタゴニスト（Lazewska, D. et al. , Pharmazie, 56： 927-32 (2001)、 ベ ンゾフエノン誘導体（Sasse, A. et al. , Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45 - 52 (2001) )、 置換 N-フエ-ルカーバメート（Reidemeister, S. et al. , Pharmazie, 55：83-6 (2000) ) 、 プロ キシフェ ン誘導体（Sasse, A. et al. , J. Med. Chem. . 43： 3335-43 (2000) )等のヒスタミン (H 3 ) アンタゴニス トノインバース ァゴニス ト ；
6) T- 226296 (Takeda)、 SNP-7941 (Synaptic) , その他 W001/82925、 W001/87834, W002/051809 、 W002/06245 、 W002/076929 、 W002/076947 、 W002/04433 、
W002/083134, W002/094799, W003/004027及ぴ特開 2001-226269号に開示の化合 物等の MC H— 1 Rアンタゴニスト ；
7) MC H— 2 Rァゴニストノアンタゴニス ト ；
8) 3—クロロ- 5- (1- (6- [2- (5 -ェチル- 4-メチル-チアゾーノレ- 2-ィル) -ェチル] - 4_ モルホリ二/レ- 4-ィル-ピリジン- 2-ィルァミノ）-ェチル）フエニル]力ルバミン酸 イ ソプロ ピルエステル、 BIBP3226、 BIB03304、 LY- 357897、 CP-671906、 GI- 264879、 そ の他 USP6001836、 W096 14307、 WOOI/23387、 W099/51600、 W001/85690、 W001/85098, W001/85173及ぴ冊 01/89528に開示の化合物等の N P Y 1アンタゴニスト ；
9) 152804、 GW-569180A , . GW-594884A , Gff-587081X N GW- 548118X、 FR235, 208、 FR226928、 FR240662、 FR252384, 1229U91、 GI-264879A, CGP71683A、 LY-377897, LY366377、 PD- 160170、 SR- 120562A、 SR- 120819A、 JCF- 104、 H409/22 , その他 USP6, 140, 354、 USP6, 191， 160、 USP6, 258, 837、 USP6, 313, 298.、 USP6, 337， 332、 , USP6, 329, 395、 USP340, 683、 USP6, 326, 375、 USP6, 329, 395、 USP6, 337, 332、 USP6, 335， 345、 EP- 01010691 、 EP- 01044970 、 097/19682、 W097/20820、 W097/20821、 W097/20822、 W097/20823、 W098/27063、 W000/107409、 WOOO/185714, W000/185730、 W000/64880、 W000/68197 , W000/69849、 W001/09120、 W001/14376, W001/85714、 W01/85730, W001/07409, W001/02379、 W001/23388、 W001/23389、 W001/44201, JTO01/62737、 W001/62738、 W002/20488、 W002/22592、 W002/48152, W002/49648、 W002/094789 及び Norman et al. , J. Med. Chem. 43 : 4288-4312 ' (2000)に開示の化合物等の N P Y 5アンタゴニスト ；
1Q)ヒト組換えレプチン（PEG- OB, Hoffman La Roche)、 組換えメチォ二ルレプチン (アムゲン）等のレプチン；
11) USP5， 552, 524、 USP5, 552， 523、 USP5, 552, 522、 USP5, 521， 283、 W096/23513、 W096/23514、 W096/23515、 W096/23516、 W096/23517、 W096/23518 , W096/23519 及ぴ W096/23520に開示の化合物等のレプチン誘零体；
12)ナルメフェン（Revex登録商標）、 3—メ トキシナルトレキソン、 ナロキソン、 ナルトレキソン、 O00/21509の開示の化合物等のオビオイドアンタゴニスト ； 13) SB- 334867A、 その他 W001/96302、 001/68609N W002/51232, W002/51838及び W003/023561に開示の化合物等のオーレキシンンタゴニスト ；
14)ポンべシン受容体サブタイプ 3ァゴ-スト ；
15) AR- R15849、 GI- 181771、 JMV_180、 A- 71378、 A- 71623、 SR- 146131、 その他 USP- 5739106に開示の化合物等のコレシストキニン A (CCK- A) ァゴニスト ； 16) GI- 181771 (Glaxo- SmithKline)、 SR146131 (Sanof i Synthelabo)、 ブタビンダ イ ド (butabindide) 、 PD170, 292、 ί¾149164 (フアイザ一）等の CNTF (ciliary neurotrophic factors) ； ■
17) axokine (Regeneron) , その他 W094/09134、 W098/22128, W099/43813に開示の 化合物等の CNTF誘導体； . ' '
18)蘭 703、 へキサレリン （hexarelin) 、 MK- 0677、 SM- 130686、 CP- 424， 391、 L一 692, 429、 L_163，255、 USP6358951、 アメリカ特許庁出願番号 2002/049196、 同 2002/022637、 W001/56592, W002/32888 に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受 容体ァゴニスト； '
19)BVT933、 DPCA37215、 IK264、 PNU22394、 Y161503、 R- 1065、 YM348、 その他 USP3, 914， 250、 W002/36596、 W002/48124、 W002/10169, W001/66548、 W002/44152、 W002/51844, W002/40456,及び W002/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプ ター 2 Cァゴ スト；
20)メラノコルチン 3受容体ァゴェスト；
21) CHIR86036 (Chiron) , ME-10142, ME-10145 (Melacure)、 その他 W099/64002、 WO00/74679, W001/991752、 W001/74844, TO01/70708、 W001/70337、 W001/91752、 W002/059095、 W002/059107、 W002/059108、 W002/059117、 W002/12166、 W002/11715 、 W002/12178 、 W002/15909 、 W002/068387 、 W002/068388 、 W002/067869、 W003/007949 及ぴ W003/009847 に開示の化合物等のメラノコルチ ン 4受容体ァゴニスト；
22)シプトラミン (Meridia 登録商標/ Reductil 登録商標）及びその塩、 その他 USP4, 746, 680、 USP4, 806, 570、 USP5, 436, 272、 アメ リ カ特許庁出願番号 2002/0006964、 W001/27068及ぴ W001/62341に開示の化合物等のモノァミン再吸 収阻害剤；
23)デキシフェンフルラミン （dexfenfluramine) 、 フルォレチン （fluoxetine) 、 その他 USP6, 365， 633、 W001/27060及ぴ TO01/162341 に開示の化合物等のセロト ユン再取り込み阻害剤；
24)グルカゴン様ぺプチド 1 (glucagon- like peptidel)ァゴニスト；
25) トピラメート （Topiramate) (Topimax登録商標）； 26)フイ トファーム化合物 57 (phytopharm) (例えば、 CP644, 673)；
27)ァセチル C o Aカルボキシラーゼ 2 (ACC2) 阻害剤；
28) AD9677/TAK677. (大日本製薬 Z武田薬品）、 CL-316, 243、 SB418790、 BRL- 37344、 L - 796568、 BMS- 196085、 BRL - 35135A、 CGP12177A, BTA-243、 W427353、 トレカ ド リン （Trecadrine) 、 ZenecaD7114、 SR59119A、 その他 USP5705515、 USP5451677, W001/74782 及ぴ W002/32897、 に開示の化合物等の j8ァドレナリンレセプター 3 ァゴニスト； '
29)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 1阻害剤；
30)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤；
31)カルレニン（Cerulenin)、 C75等の脍肪酸合成阻害剤；
32)テオフィ リ ン、 ペン トキシフィ レン （pentoxifylline) 、 ザプリナス ト (zaprinast) 、 シノレテ'ナフィノレ （^sildenafil) 、 ァ リノン (amrinone) 、 , ルリノン (milrinone)、 シルスタミ ド (cilostamide) ,、 ロピプラム (rolipram) 、 及ぴシロミラスト （cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻害剤；
33) KB-2611 (KiaroBioBMS) , その他 W002/15845、 特開 2000-256190 に開示の化合 物等のサイロイドホルモン j3ァゴニスト；
34)フイタ二ン酸、 4 - [ (E) -2- (5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5， 8, 8-テトラメチル- 2 - ナフタレニル） - 1-プロぺ -ル]安息香酸（TTNPB)、 レチノイツク酸 （retinoic acid) 、 その他 W099/00123 に開示の化合物等の UCP (uncoupling protein) -1, 2 又は 3—活性化物質；
35)ォレオイルエス ト ロ ン、 その他 del Mar-Grasa, M. et al. , Obesity Research, 9 : 202-9 (2001)に開示の化合物等のァシルエス トロゲン；
36)ダルココノレチコイ ドアンタゴニスト；
37) BVT3498S BVT2733, その他 TO01/90091、 W001/90090、 W001/90092に開示化合 物等の 11- ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1型阻害剤；
38)ステアリル c ο Α脱飽和剤 1阻害剤（stearoyl- CoA desaturase-1)；
39)イソロイシンチアゾリジド （isoleucine thiazolidide) 、 バリンピロリジド (valine pyrrolidide) 、 NVP- DPP728、 AF237、 P93/01、 TSL225、 TMC- 2A/2B/2C、
FE999011、 P9310/K364、 VIP0177、 SDZ274- 444、 そ の他 W003/004498、 W003/004496 、 ' EP1258476 、 W002/083128 、 W002/062764 、 W003/000250 、 W003/002530 W003/002531、 W003/002553 , W003/002593、 W003/000180 及び ' W003/000181に開示の化合物等のジぺプチジルぺプチダ ゼ IV阻害剤；
40)テトラヒ ドロリプタチン（orlistat/Xenical 登録商標）、 TritonWR1339 RHC80267、 リブスタチン、 テアサポニン （tea saponin) 、 ジェチルゥンベリ フェ リルホスフェー ト ( diethylumbelliferyl phosphate ) 、 FL-386、 WAY - 121898、 Bay— N— 3176、 ノ リラクトン （valilactone) 、 エステラシン（esteracin)、 エベラタトン A (ebelactone A) 、 エベラクトン B (ebelactoneB) 、 RHC80267, そ の 他 W001/77094 、 USP4, 598, 089 \ USP4, 452, 813 、 USP5, 512, 565 、 USP5, 391, 571、 USP5, 602, 151、 USP4, 405, 644、 USP4, 189, 438及び USP4, 242, 453 に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；
41)脂肪酸トランスポーター阻害剤；
42)ジカルボキシレート トランスポータ阻害剤； ·
43)グルコーストランスポーター阻害剤；
44>ホスフェートトランスポ ター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上 f己併用薬剤との 1種又は 2種以上 ' を併用することにより得られる。 又、 上記稗み合わせ薬剤は、 糖尿病治療薬及び 高脂血症治療薬よりなる群から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせ ることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療 薬及ぴ抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び Z又は高脂血症治療 薬を加えることにより、 相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用で ある。
実施例
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明は実施例に 限定されるものではない。 なお、 カラム用シリカゲルとしては、 W a k o g e 1 TM C - 2 0 0 (和光純薬工業株式会社） を用い、 充填済シリカゲルカラムと しては、 F L A S H + TM用カートリッジ、 K P— S i 1又は F P NH、 F L A S H 1 2 +M、 F L A S H 2 5 + S、 F L A S H 2 5 +M又は F L A S H 4 0 + M等 （バイオタージ ·ジャパン株式会社） を用い、 分取用薄層クラマトダラ ブイ一としては K i e s e l g e l 60F 254 (メノレク社） を用いた。 また、 マススぺク トルは Qu a t t r o I I (マイクロマス社製） を用いて測定した。 実施例 1 . ' '
4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] —1— (4一 { (1 E) 一 3— [イソ プロピル （メチル） ァミノ] 一 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン一 2 (1H) 一オン . . . ,
(1) 4 - [ (4一フルォロベン.ジル） ォキシ] — 1一 {4— [ (1 E) —3— ヒ ドロキシー 1一プロペン一 1一ィル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) 一オン の製造
4- [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) —オン （1. 10 g、 5. Ommo 1 ) 、 (2 E) ー3— （4一ブロモフエニル） 2—プロ ペン一 1一オール （1·..28 g、 6mmo 1) 、 ヨウ化第一銅 （476mg、 3 mmo 1 ) 、 炭酸力リウム （8.29mg、 6 mm o 1.) 及ぴ DMF (2 OmL) の混合物を 155°Cで一晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 アンモニア水に 注ぎ酢酸ェチルを加え抽出した。 '有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減庄下濃縮,して、 フラッシュカラムクロマト グラフィー （KP— S i 1、 へキサン：酢酵ェチル =1 ： 1〜0 ： 1) で精製し 表題化合物 (88 lmg) を得た。
(2) 4— [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ー1一 （4一 { (1 E) -3- [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリ ジン一 2 (1H) 一オンの製造 ' , 実施例 1一 （1) で得られた化合物 （120mg) の THF (3. OmL) 溶 液にトリェチルァミン （142 μ L) およびメタンスルホン酸クロリ ド （40 μ L) を室温にて加えた。 40分間攪拌後、 Ν—メチルイソプロピルアミン （50 0 μ L) を加え一晩攪拌した。 濃縮後、 水と酢酸ェチルをカロえた。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 表題化合物 （53m g) を得た。
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 06 ( 6 H, d， J =6. 5Hz) , 2. 25 (3H， s) , 2. 90 (1H, s e p t e t, J = 6. 5 Hz) , 3. 21 (2H， d, J = 6. 8Hz) , 5. 00 (2H, s) , 6. 01-6. 05 (1H, m) , 6. 04 (1 H, s) ， 6. 27-6. 35 (lH， m) ， 6. 54 (2H， d, J = 5. 8Hz) ， 7. 10 (2H， d d, J = 8. 8 H z , 8. 4H z) , 7. 21— 7. 31 (3H, m) , 7. 40 (2H, d d, J = 5. 5, 8. 4H z) ·, 7. 47 ( 2 H, d， J = 8. 6H z) ； ' ,
マススぺクトル （E S I ) : 407 (M+H) 。
実施例 2 '
4一 [ (4 _フルォロベンジル） ォキシ] —1— {4_ [ (1 E) - 3 - (イソ プロピルァミノ） 一 1—プロペン一 ί—ィル] フエ-ル） ピリジン一 2 ( 1
Η) —オン
実施例 1- (2) において、 Ν—メチルイソプロピルアミンをイソプロピルァ ミンに替える以外は実施例 1一（2)と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 1. 12 (6H， d, J =6. 3Hz) , 2. 91 (1H, s e p t e t, J = 6. 3Hz) , 3. 44 (2H， d, J = 6. 1 H z ) , 5. 00 (2H, s) ， 6. 01 - 6..05 (1H， m) , 6. 04 (1H， s) ， 6. 33-6. 39 ( 1 H, m) ， 6.
56 (2H, d, J = 5. 7Hz) ， 7. 10 (2H, d d, J = 8. 6, 8. 6Hz) , 7. 23 (1 H, d、 J = 7. 2Hz) , 7. 29 (2H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 40 (2H, d d , J = 5. 3, 8. 6 H z) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 6Hz) ； ■ . マススぺクトル （E S I ) : 393 (M+H) 。
実施例 3
4— (4一クロ口べンジノレ） ォキシ] —1— (4一 { (1 E) —3— [ェチル (メチル） ァミノ] 一 1一プロペン一 1ーィル } フエニル) ピリジン一 2 (1 H) —オン
(1) 4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] —1— {4_ [ (1 E) —3—ヒ ドロキシ一 1一プロペン一 1ーィルフエニル] ピリジン一 2 (1H) 一オンの製 、実施例 1- ( 1 ) において、 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジ ンー 2 ( 1 H) —オンを 4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンに替える以外は実施例 1 "^(1)と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。 '
(2) 4— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1— (4一 { ( 1 E) 一 3— [ェチル （メチル），ァミノ] 一 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン一 2 ( 1 H) —オンの製造
実施例 1- (2) において、 実施例 1一 （1) で得られた化合物を実施例 3— ( 1) で得られた化合物に、 又、 N—メチルイソプロピルアミンを N—ェチルメ ( チルァミンに替える以外は実施例 1- ( 2) と同様の操作を行い、 表題化合物を 得た。 .
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 2 1 (3H, t ' J = 7. 3 H z) 2. 3 9 ( 3 H, s ) , 2. 5 7— 2. 6 6 ( 2 H, m) , 3. 3 3 (2H, d, J = 5. 4H z) , 5. 0 1 (2H, s) ， 6. 02— 6. 0 6 · ( 2 H , m) , 6. 3 3— 6. 4 1 ( 1 H, m) ， 6. 6 0 (1 H, d, J = 1 5. 6H z) , 7. 2 2 - 7. 40 (7H, m) , 7. 5 0 (2H, d , J = 8. 8H z) ；
マススペクトル （E S I ) : 4 0 9 .(M+H) 。
実施例 4〜 9
実施例 3_ (2) において、 N—ェチルメチルァミンを対応する化合物に替え る以外は実施例 3—（ 2 )と同様の操作を行い、 実施例 4〜 9の化合物を得た q 実施例 4
4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1一 （4一 { ( 1 E) — 3— [プロピ ル (メチル) ァミノ] 一 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
N—メチルプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した
'HNMR (4 0 OMH z， CDC 1 3> δ p p m) : 0. 9 3 (3H， t， J = 7. 6 H z ) ， 1. 6 0 (2H, q , J = 7. 5 H z ) , 2. 3 4 (3 H, s ) ， 2. 44 (2H， d, J = 7. 3 H z) , 3. 2 7 (2H， d, J = 5. 9 H z) , 5. 0 1 (2H， s) ， 6. 0 3 - 6. 0 6 (2H， m) , 6. 3 5 ( 1 H， d't , J = 6. 7, 1 5. 9 H z), 6. 5 7 (1 H, d, J = 1 6. 1 H z) , 7. 2 2 - 7. 4 0 (7H, m) , 7. 5 0 (2H, d、 J = 1 0. 0 H z ) ；
マススぺク トノレ （E.S I ) : 4 2 3 (M+H) 。 ' 実施例 5 , ,
4一 C (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1一 （4一 { (1 E) 一 3— [イソプ 口ピル （メチル） ァミノ] 一 1—プロペン一 1ーィル } フエエル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
N—メチルイソプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した ■
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 1 3— 1. 2 6 (6 H, m) , 2. 3 1 (3H, s ) , 3. 04- 3. 0 5 (l H， m) , 3. 3 3 ( 2 H, d, J = 6. 3 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H， s ) ， 6. 0 2 - 6. 0 6 (2H, m) , 6. 3 5 - 6. 4 2 (1 H, m) , 6. 5 8 (1 H， d, J = 1 5. 6 H z) ,, 7. 2 2 - 7. 40 (7H， m) ， 7. 5 0 (2H, d， J = 9. 5H z) ' ;
マススペク トル （E S I ) : 4 2 3 (M+H) 。
実施例 6
4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] — 1— (4— { (1 E) 一 3— [プチル (メチル） ァミノ] — 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン · '
N—メチルプチルァミンを用いて衾題ィ匕合物を合成した
^NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) : 0. 9 3 (3 H, t , J = 7. 3H z) ， 1. 2 9 - 1. 40 (2 H， m)， 1. 4 5 - 1. 5 7 (2H， m) , 2. 2 8 (3 H, s ) , 2. 4 1 (2H， d, J = 7. 8H z) 、 3. 1 9 (2H, d, J = 6. 3H z) , 5. 0 1 (2H， s) , 6. 0 2— 6. 0 6 (2 H， m) , 6. 3 2 ( 1 H, d t , J = 6. 7 , 1 5. 8 H z ), 6. 5 4 ( 1 H， d, J = 1 5. 6H z) ， 7. 2 2— 7. 4 2 ( 7 H, m) , 7. 5 0 (2H, d, J = 9. 3H z) ； マススぺク トル (ES I) : 437 (M+H) 。
実施例 7
4一 [ ( 4一クロ .口ベンジル） ォキシ] 1一 _( 4 { (1 E)—— 3— [メチル
(ピリジン一 2— ァミノ] 一]一プロペン一 1ーィル ί フ: ±ニル) ピリジン一 2 (1 Η) 一オン
メチル （ピリジン一 2—ィルメチル） アミンを用いて表題化合物を合成した XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 2. 30 (3H， s) ， 3. 27 (2H， d, J = 6. 3Hz) ， 3. 73 (2H, s) ， 5. 02 (2
H, s) , 6. 02-6. 05 (2H, m) , 6. 36 (1H, d t， J = 6. 6， 15. 9Hz) , 6. 58 (1 H, d, J = 15. 6 Hz) , 7. 13-7 54 (11 H， m) ， 7. 67 (1 H, d t , J =1. 8， 7. 6Hz) , 8. 57 (1 H， d t , J = 1, 0, 4. 9Hz) ；
マススぺク トル. (ES I) : 472 (M+H) '。
実施例 8
4一 [ ( 4一クロ口べンジノレ）—才キシ (4一 [ (1 E) 一 3— （ジメチ ルァミノ） 一 1一プロペン一 1一ィル] フエエル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン ジメチルァミン （50%、 水溶液） を用いて表題化合物を合成した
XHNMR (40 OMH z , C D C 13 , δ p p m) ： .2. 33 (6H, s ) , 3. 16 (2H, d, J = 6. ·3Ηζ) , 5. 01 (2H, s) , 6. 02-6. 05 (2H， m) ， 6. 32 (1 H, d t , J = 6. 7, 15. 8Hz)、 6. 5 7 (1H， d, J = 15. 6 Hz) , 7. 22-7. 40 (7H, m) , 7. 4 9 (2H, d d, J = 8. 3， 16. 6H z) ；
マススぺク トル (ES I) ： 395 (M+H) 。
実施例 9
4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] — 1一 （4一 [ (1 E) 一 3— （メチル ァミノ） 一 1—プロペン一 1—ィル] フエ-ル） ピリジン一 2 (1H) —オン メチルァミン （40%、 メタノール溶液） を用レ、て表題化合物を合成した XHNMR (400MHz, CDC 13, 6 p p m) ： 2. 55 (3H, s ) , 3. 54 (2H, d， J = 6. 3Hz) , 5. 02 (2H， s) , 6. 02— 6. 0.5 (2H， m) , 6. 30-6. 38 ( 1 H, m) , 6. 58 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 22-7. 40 (7H, m) , 7. 49 (2H, d d, J = 5. 9, 15. 3Hz)、 ；
マススぺクトル （E S I ) : 381 (M + H) 。
実施例 10 ' . '
4 - [ (E) — 2「 （4一フルオロフェ -ル） ビュル] — 1— (4 - { ( 1 E) — 3— [ ソプロピル （メチル） ァミノ:] 一 1一プロペン一 1ーィル } フエ -ル） ピリジン _ 2 (1 H) 一オン ：
(1) 4—ョードー 2— （4ーメ トキシベンジルォキシ） ピリジンの製造 4—メ トキシベンジルアルコール （17. 04 g) の DMF (25 OmL) 溶 液に水素化ナトリウム （60%油性， 4. 93 g , , 0. 188mmo 1 ) を氷冷 下加え、 30分間攪拌した。 2—フルオロー 4—ョードピリジン （25. 0 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し た。 有機'層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 得られた個体をろ 取することにより表題化合物 （26. 15 g, 68%) を得た。
(2) 4- L (E) —2— (4一フルオロフェニル) ビニル] _2— （4ーメ ト キシベンジルォキシ） ピリジンの製造
(1) で得られた化合物 （4: 25 g) の DMF (7 OmL) 溶液に 4—フル ォロスチレン （3. OmL) 、 ジクロロビス （トリフェニ^ホスフィン） パラジ ゥム （870mg) 及ぴ炭酸カリウム （5. 2 g) を加え 100 °C中 19時間撹 拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力'ゲル力ラムクロマ トグラフィー （C—200 ；酢酸ェチノレ：へキサン = 1 ： 19〜1 ： 9〜1 ： 4) で精製することにより表題化合物 （2. 55 g、 61 %) を得た。
(3) 4一 [ (E) 一 2— (4—フルオロフェニル） ビュル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
(2) で得られた化合物 （2. 5 g) のクロ口ホルム （15mL) 溶液にトリ フルォロ酢酸 (15mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 して得られた残'渣にジェチルエーテルを加え、 得られた個体をろ取することによ り表題化合物 （ 1. 63 g , 100%') を得た。
(4) 4— [ (E) 一 2— （4一フルオロフヱ-ル) ビニル] 一 1一 （4一 { (1 E) - 3 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1一プロペン 1ーィ ル} フ-ニル） ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
実施例 1 - (1) において、 4 - [ (4—フルォロベンジ/レ) 才キシ] ピリジ ン一 2 (1H) 一オンの代わりに実施例 10— （3) で得られた化合物 替える 以外は実施例 1と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 '
'HN R (40 OMH z， CD C 13， δ p p m) ： 1. 2.5— 1. 27 (6 H, m) ， 2. 44-2. 47 (3H, b r s) , 3. 49一 3. 51 (2H， m) , 6. 48-6. 51 (2H, m) , 6. 63-6. 68 (2H, m), 6. 84 ( 1 H, d， J = 1,6. 2Hz)、 7. 07 (2H, d d, J = 8. 4, 8. 8 H z ) , 7..17 (lH， d， J = 16. 2Hz), 、 7. 32 (1 H， d,' J =7. 2), 7. .38 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 50— 7. 55 (4 H, m) ; , ■ .
マススペクトル （ES I) : 403 (M+H) 0
'実施例 11 ' ,
4- [ (E) —2— （フエエル） ビニル] 一 1一 （4一 { (1 E) -3 - [イソ プロピル （メチル） ァミノ'： 1 一 1一プロペン一 1ーィル } フエ-ル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 1一 {4一 [ (E) 一 3—ヒドロキシ一 1一プロペン一 1一ィル] フ ニ ル} 一 4 _メチルピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
実施例 1- (1) において、 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジ ンー 2 (1H) 一オンを 2—ヒドロキシー 4—メチルピリジンに替える以外は実 施例 1一（1)と同様の操作を行い、 表題ィヒ合物を得た。
(2) 1— {4一 [ (E) —3—ヒドロキシ一 1一プロペン一 1一ィル] フエ二 ル} 一 4— [ (E) —2—フエ二ルビニル] ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
( 1 ) で得られた化合物 （ 241 m g、 1. 0 mm o 1 ) 、 ベンズアルデヒド (303 μ 3. Ommo l) の DMF (3mL) の溶液に水素化ナトリウム ( 5 0〜 7 2 %、 9 6mg) を加えー晚攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧下濃瀹し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （KP— S i 1、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 - 1 ： 4) で精製し表題化合物 （7 7. 8mg) を得た。
(3) 4一 [ (E)'— 2— （フエ-ル） ビニル] — 1— (4一 { ( 1 E) — 3— [ィソプロピル (メチル) ァミノ] ― 1一プロペン一 1ーィル } フエニル) ピリ ジン一 2 (1 H) —オンの製造 ；
実施例 1- ( 2) において、 実施例 1一 （1 ) で得られた化合物を実施例 1 1一 (2) で得られた化合物に替える以外は実施例 1- (2) と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。 、
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 2 2 - 1. 2 5 (6 H, m) ， 2. .4 0 - 2. 44 (3H, b r s ) ' 3. 4 9— 3. 5 1 (2H, m) , 6. 5 0 - 6. 5 2 ( 2 H, m) , 6. 6 1— 6. 6 5 (2H, m), 6. 9 3 ( l H，， d， J = 1 6 , 4 H z ), 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 1 6. 4 H z) 、 7. 3 1 - 7. 4 2 (6H, m) , 7. 5 1 - 7. 5 & (4H， m) ； マススペク トル S I ) : 3 8 5 (M+H)
実施例 1 2
4 - [ (E) — 2—フヱニルビニル] ー 1一 （4一 { (I E) - 3 - [ェチル (メチル） ァミノ] 一 1一プロペン一 1—ィル } フエニル） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン ' , 実施例 1 1 - (3) において、 N—メチルイソプロピルアミンを N—ェチルメ チルァミンに替える以外は実施例 1 1 - ( 3 ) と同様の操作を fi1い、 表題化合物 を得た。
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3， δ p p m) : 1. 1 6 (3 H， t , J = 7. O H z ) , 2. 3 3 (3 H, s ) , 2. 5 6 (2H， q, J = 7. OH z ) , 3. 2 6 (2H， d, J = 6. 9 H z ) 、 6. 3 2— 6. 4 0 ( 1 H, m) , 6. 5 1 ( 1 H, d d , J = 2. 0, 7. 1 H z) , 6. 9 3 ( 1 H， d, J = 1 6. 4 H z), 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 1 6. 4H z) ， 7. 3 0 - 7. 4 2 (6 H, m), 7. 4 8 - 7. 5 6 (4H， m) ；
マススペク トル （E S I ) : 3 7 1 (M+H)
― 実施例 1 3 . 、 ■
1一 [4— ( 1—ェチノレビペリジン一 4ーィノレ) フエ二ノレ] -4 - [ (4ーフノレ ォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
( 1) 1一ェチル "4一 （4—ョ一ドフエニル） ピぺリジン,の製造'
1ーェチルー 4一フエ二/レビペリジン （1. 3 7 g, 7. 2 3mmo 、 酢 酸 （500 μ υ 、 トリフルォロメタンスルホン酸銀 （3. 72 g) ヨウ素 (3. 6 7 g) のジクロロメタン （3 6mL) 混合物をー晚攪拌した。 酢酸ェチ, ルを加えた後、 不溶物をろ去した。 得られた濾液をアンモニア水、 チォ硫酸ナト リゥム水溶液飽和食塩氷にて洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （FPNH、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 〜9 : 1) にて.精製し表題化合物と 1一ェチル一4—フエ二ルビペリジンの混合 物 （ 2 · 5 2 g) を得た。
( 2 ) 1 — [ 4一 ( 1 ーェチルピぺリジン一 4一ィル) フエニル] 一 4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 1- (1 ) において、 （2 E) - 3 - (4—ブロモフエニル） 一 2—プ 口ペン— 1—オールを実施例 1 3— (1) で得られた'化合物に替える以外は実施 例 1一（1)と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) : 1. 1 3 (3H, t， J = 7. 2H z) ， 1. 7 9— 1. 8 6 (4H, m) , 1. 9 8 - 2. 04 (2H, m) ， 2. 4 6 (2H， q, J = 7. 2H z) ， 2. 5 2— 2. 5 7 ( 1 H, m) , 3. 0 9 (2H, d, J = 1 1. 7H z), 4. 9 9 (2H, s) ， 6. 0 0— 6. 0 6 (2H, m) , 7. 1 0 (2H, d d, J = 8. 6, 8. 7 H z), 7. 2 3 ( 1 H， d, J = 7. 6 H z)， 7. 2 7— 7. 34 (4H, m) , 7. 4 0 (2H, d d, J = 5. 3， 8. 8H z) ；
マススペク トル （E S I ) : 40 7 (M+H)
実施例 1 4
4一 [—(4一フルォロベンジル） ォキシ Ί 一 1一 { 4 - [ (2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ァミノ] フエ二ル} ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
(1) メチル ' 4一 [4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 2—ォキソピ リジン一 1 (2) —ィル] ,ベンゾエートの製造
4— [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン (1. 57 g、 7. 16 mm o 1 ) 、 [4一 （メ トキシカルボ-ル） フエニル] ホウ酸 (3. 86 g、 21. 4mmo 1 ) , 酢酸第二銅 （ 2. 0 ,g、 1 1. 0 mm o 1 ) 、 ピリジン （1. 2mL、 14. 8 mm o 1 ) 、 モレキュラーシブ 4 A (2. 0 g) 及びクロ口ホルム （l O OmL) の混合物を室温で二日間攪拌した。 反応 液にクロ口ホルムと水を加え不溶物をろ過した後、 有機層を 5 %ァンモユア水及 ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C一 30ひ、 メタノー ル：クロロホルム == 1 :.100〜3 ： 97) で精製することにより表題化合物 (1. 34 mg.、 47%) を得た。 '
(2) 4一 [4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 2一ォキソピリジン一 1 (2) —ィ/レ]'安息香酸の製造
(1) 'で得られた化合物 （1· 34 g、 3. 79mmo 1 ) のメタノール （1 0 OmL) 及ぴ THF (l O OmL) 溶液 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 O.mL) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢 酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を減圧下濃縮して 表題化合物 （ 1. 29 g、 100%) を得た。 '
('3) t e r t一ブチル {4一 [4一 [ , ( 4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 2—ォキソピリジン一 1 (2) —ィル] フエ二ル} カーバメートの製造
(2) で得られた化合物 （340mg、 1. O Ommo 1) 、 ジフエ-ルリン 酸アジド （430 μ L、 2. 0 Ommo 1 ) 、 t e r tーブタノール （1 90 μ L、 2. 03mmo 1 ) 、 トリエチルァミン （280 μ L、. 2. 03mmo 1 ) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （5mL) の混合物を 100度で 4. 5時間攪拌 した。 反応液を放冷した後、 飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （C一 200、 メタノ一ノレ ： クロロホノレム = 1 ： 99〜 3 : 9 7) で精製することにより表題化合物 （5 3mg、 1 3%) を得た。
(4) t e r t—ブチノレ { 4 - [4一 [ ( 4—フノレオ口べンジノレ） ォキシ] 一 2—ォキソピリジン一 1 (2) —ィル] フエ-ル} (2—ピロリジン一 1—ィル ェチル） カーバメートの製造
(3) で得られた化合物 （5 0mg、 0. 1 2 2 mm o 1 ) の THF溶液に力 リウム t e r t ブトキシド （4 l mg、 0. 3 6 6 mm o 1 ) を加え室温で 一時間撹拌した。 反応液に 1一 （2—クロロェチル） ピロリジン塩酸塩 （4 l m g、 0. 24 l mmo 1 ) を加えた後、 7 0度で一晩攪拌した。 反応液を放冷し た後、 飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し, た。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （メタ ノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) で精製すること-により表題化合物 （6 2mg、 1 0 0%) を得た。
• (5) 4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] — 1— {4一 [ (？ーピロリジ ン一 1一ィルェチル） ァミノ] フエ二ル} .ピリジン一 2 ( 1 H) —オンの製造 (4) で得.られた化合物 （6 2mg、 0. 1 2 2 mm o 1 ) のクロ口ホルム溶 液にトリフルォロ酢酸 （2mL) を加え室温で 時間撹拌した。 反 ^液を減圧下 濃縮後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム ： 4) で精製することにより表 題化合物 （l l mg、 2 2%) を得た。
^NMR (4 0 0MH z ' CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 8 0 - 1. 8 9 (4 H， m) ， 2. 6 0 - 2. 6 9 (4H, m) ， 2.. 8 2 (2H， t， J = 5. 9 H z) , 3. 2 2- 3. 2 9 (2H, m) , 4. 6 2— 4. 7 3 (1 H, m), 4. 9 8 (2H， s) , 5. 9 8 (1 H, d d, J = 2. 4, 7. 3H z) , 6. 0 3 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 6. 6 7 (2H, d, J = 8. 8H z ) ， 7. 1 0 (2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 1 2 (2 H， d, J = 8. 8 H z)，
7. 2 2 (1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 3 9 (2H, d d, J = 5. 4，
8. 8 H z) ；
マススぺクトノレ （E S I ) : 4 0 7 (M+H) 実施例 1 5
4一 （ベンジルォキシ） 一 1一 （4一 { 「2— （ジェチルァミノ） ェチル] アミ ノ} フエニル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
実施例 14- (1) .において、 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリ ジン一 2 (1 H) 一オンを (4一ベンジルォキシ) ピリジン一 2 (1 H) —オン に替え、 実施例 14- (4) において、 1一 （2—クロロェチル） ピロリジン塩 酸塩を （ 2—プロモェチル） ジェチルァミン臭化水素酸塩に替える以外は実施例 14と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 03 (6H， t , J =7. 1Hz) , 2. 57 (4H, q, 1 = 7. 1Hz) , 2. 71 (2H， t, J = 5. 9Hz) ， 3. 08-3. 1 9 (2H, m) ， 4. 50-4. 67 (1
H, m) ， 5. 03 (2H, s) , 6. 00 (1 H, d d, J = 2. 6， 7. 6 Hz) , 6. ひ 6 (1H， d， J = 2. 6Hz) , 6. 66 (2H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 13 (2H, d, J.= 8. 7H z) , 7. 22 ( 1 H, d， J = 7 6 H z ) ., 7. 30 - 7. 48 (5H, m) ；
マススペクトル （ES I) : 392 (M+H) .
'実施例 16
I.一 {4- C [2— (ジェチルァミノ） ェチル] (メチル） ァミノ] フエ二ル} 4一 （ベンジルォキシ） 一ピリジン一 2 (1 H) 一オン .
実施例 15で得られた化合物 （ 7 m g、 0. 018 mm o 1 ) のメタノール溶 液 （lmL) に 37%ホルマリン水溶液 (100 ^ L) 及ぴ 0. 3モノレ Zn ,[B (CN) H3] 2 メタノール溶液 （1. 0mL、 .0. 3 mm o 1、 Z n C 12及 ぴ N a B (CN) H 3より調製） を加え室温で 45分間攪拌した。 反応液に 1規 定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して表題化合物 （2. 8mg、 39%) を得た。 XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 06 (6H, t , J =7. 1 H z) , 2. 52-2. 72 (2H, m) ， 2. 61 (4H, q, J 7. 1Hz) , 3. 42-3. 52 (2H, m) , 2. 99 (3H， s) , 5. 03 (2H, s ) ， 6. 00 (1 H, d d, J = 2. 7， 7. 6Hz) ， 6. 0 6 (1 H, d, J = 2. 7H z) , 6. 72 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 17 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 22 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) ， 7. 32-7. 45 (5H, m) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 392 (M+H)
実施例 17 . .
4一 [ (4一フルォロベンジル) ォキシ] — 1一 [4— (3.—ピロリジン一 1一 ィルプロピル） フエニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
(1) 2- [3— (4—ョードフエニル） プロポキシ] テトラヒドロー 2H—ピ ランの製造
3— （4—ョードフエニル） プロパン一 1一オール （4. 73 g、 18. 0 m mo 1 ) のクロ口ホルム （50mL) 溶液に 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピラン (2. 5mL、 27. 4mm o 1 ) 及びピリジニゥム p—トルエンスルフォ ネート （45 Omg、 1. 79mmo 1 ) を室温で加え、 一晩撹拌した。 反応液 をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で ¾浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (C—200、 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 9~1 ： ) で精製すること より 表題化合物 （ 6. 22 g、 100%) を得た。
(2) 4— [ (4—フルォロベンジル） 'ォキシ] — 1一 {4一 [3— （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] フエニル） ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 1- (1) において、 （ 2E) —3— （4一プロ^フヱニル） 一 2—プ 口ペン一 1一オールを実施例 17— （ 1 ) で得られた化合物に替える以外は実施 例 1一 （1) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(3) 4- [ (4一フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 [4一 （3—ヒ ドロキシ プロピル） フエニル] ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造 .
(2) で得られた化合物 （313mg、 0. 715 mm o 1 ) のメタノール (5mL) — THF (5mL) 溶液に 1規定塩酸 （5mL) を加え室温で 55分 間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチル抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （C— 200、 メタノーノレ： クロロホノレム =3 ； 97〜1 ： 19) で精製することにより表題化合物 （ 150 m g、 23 %) を得た。
(4) 4— [ (4—フルォロベンジル） 'ォキシ] 一 1一 [4一 （3—ピロリジ ン— 1—ィルプロピル） フエ二ノレ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 1 - ( 2 ) において、 実施例 1一 （ 1 ) で得られた化合物を実施例 1 7- (3) で得られた化合物に、 N—メチルイソプロピルアミンをピロリジンに 替える以外は実施例 1- (2)' と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 .
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 70— 1. 85 (4 H， m) , 1. 88 (2H， qu i n t, J = 7. 9Hz) , 2. 42-2. 6 0 (4H, m) , 2. 51 (2H, t, J = 7. 9 H) , 2. 70 (2H, t , J = 7. 9 H z ) , 5. 00 (2H, s) ， 5. 9—8— 6. 08 (2H， m) ， 7. 10 (2H, t， J = 8. 8H z) ， 7. 19— 7. 34 (5H, m) , 7. 40 (2H, dd, J = 5. 3, 8. 8Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 407- (M+H)
実施例 18 . ' '
1 - { 4- [3— (ジェチノレアミノ） プロピノレ] フエ-ノレ } 一 4— [ (4ーフノレ ォロベンジル) ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 17- (3) において、 ピロリジンをジェチルァミンに替える以外は実 施例 17- (3) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 38 (6H， t, J =7. 3Hz) ， 2. 17-2. 32 (2H, m) ， 2. 80 (2H, t， J = 7. 4H z) ， 2. 92-3. 03 (2H, m) , 3. 03— 3. 20 (4H， m) , 5. 00 (2H, s) , 6. 01-6. 08 (2H， m) ， 7. 10 (2 H, t , J = 8. 6 H z) ， 7. 20-7. 25 ( 1 H, m) , 7. 31 (4H, s) ， 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4， 8. 6H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 409 (M+H)
実施例 19
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ Ί 一 1— [4— (3—ピロリ ジン一 1ーィルプロピル）ヌェ -ル] ピリジン一 2 (1H) 一オン (1) 4ーヒドロキシ一 1一 {4- [3— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2一 ィルォキシ） プロピル] フエ二ル} ピリジン一 2. (1 H) 一オンの製造
実施例 17— (1) で得られた化合物 '（63 Omg、 1. 44mmo 1 ) の T HF (2 OmL) —メタノーノレ (2 OmL) 溶液に 10%パラジウム一炭素 （2 0 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 反応液をろ過し、 メ タノ一ルで良く洗浄後、 .ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （C— 200、 メタノーノレ ：クロロホノレム =3 ： 97〜1 ： 19 ) で精製することにより表題化合物 （ 395 m g、 83%) を得た。
(2) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メトキシ] ^ 1— {4- [3— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] フエ二ル} ピリジ ンー 2 (1H) オンの製造
(1) で得られた化合物 （39 Omg、 1. 18mmo l) 、 （5—クロロピ , リジン一 2—ィル） メタノーノレ （34 Omg、 2. 37mmo l) 、 トリ n—プ チルホスフィン （0. 90mL、 3.. 61mmo l) 及ぴ 1， 1， 一 （ァゾジカ ノレボニノレ） ジピペリジン （90 Omg、 3. 61 mm o 1 ) を THF (20m L) 中、 '室温で 1晚攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え酢酸ェチル抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣に n—へキ サンを加え不要物を濾取した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （C一 2 00、 酢酸ェチル） で精製する.ことにより表題化合物 （2'63mg、 49%) を 得た。
(3) 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メトキシ] — 1一 [4一 （3— ヒドロキシプロピル） フエニル〕 ピリジン一 2 (.1 H) 一オンの製造
実施例 1 7- (4) において、 実施例 1 Ί一 (3) で得られた化合物を実施 1 9一 (2) で得られた化合物に替える以外は実施例 17- (4) と同様の操作 を行い、 表題ィ匕合物を得た。
(4) 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 [4一 （3— ピロリジン一 1 fルプロピル) フエニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造 実施例 17- (4) において、 実施例 1 7— (3) で得られた化合物を実施例 19一 (3) で得られた化合物に替える以外は実施例 17- (4) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z， CDC 13, δ p p m) : 1. 42—1. 80 (4 H， m) , 2. 00-2. 36 ( 6 H, m) ， 2. 80 (2H, t , J = 7. 2 Hz) , 2. 97-3. 04 (2H, m) ， 5. 16 (2H， s ) , 6. 02 (1 H, d, J = 2. 8Ή z ) ， 6. 11 (1H, d d, J = 2. 8， 7. 6H z) ， 7. 20- 7. 34 (5H， m) ， 7. 44 (1H, d， J = 8. 4H z) , 7. 74 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 4Hz) ， 8. 58 (1 H, d, J = 2. 4Hz) ；
マススペクトル （ES I) : 424 (M+H)
実施例 20
4一 [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] - 1 - { 4一 [3 - (ジェ チルァミノ） プロピル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1H) 一オン
実施例 19-. (4) において、 ピロリジンをジェチルァミンに替える以外は実 施例 19- (4) と同様の操作を行い、 表釋化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13， δ ρ ρ m) : 1. 38 ( 6 Η, t , J
=7. 3 Hz) , 2. 15-2. 29 (2H， m) ， 2. 79 (2Η， t , J =
7. 3Η ζ) , 2. 92-3. 03 (2Η, m) , 3. 10 (4Η, q, J = 7.
3Ηζ) ， 5. 16 (2Η, s) , 6. 02 ( 1 Η, d, J = 2. 7Hz) , 6.
1 1 ( 1 Η, d d, J = 2. 7， 7. 7Hz) , 7. 20— 7. 30 ( 1 Η, m) ， 7. 31 (4Η, s) , 7. 44 ( 1 Η, d, J = 8. 3Η ζ) ， 7. 7
3 ( 1 Η, d d, J = 2. 5， 8. 3 Hz) , 8. 58 ( 1 H, d, J = 2. 5
Hz) ；
マススペクトル （ES I) : 426 (M+H)
実施例 21
4— [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] —1— [4一 （2—ピロリジン一 1— イノレエチル） フエニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
(1) 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] - 1 - {4- [2- (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 1- (1) において、 （2 E) — 3— （4一プロモフヱ二ル） 一 2—プ 口ペン一 1一オールを 2— [2 - (4一ョードフエニル） エトキシ] テトラヒド ロー 2H—ピランに替える以外は実施例 1一 （1) と同様の操作を行い、 表題ィ匕 合物を得た。 ·
(2) 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ー1一 [4— (2—ヒ ドロキシ ェチル） フエニル] 'ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造 .
実施例 1 7- (4) におい 、 実施例 17— (3) で得られた化合物を実施例 21— (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 17— (4) と同'様の操作 を行い、 表題化合物を得た。' '
(3) 2— {4一 [4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 2—ォキソピリ ジンー1 (2H) —ィル] フエ二ル} ェチル メタンスルフォネートの製造
(2) で得られた化合物 （1. 83 g、 5. 39mmo 1 ) のクロ口ホルム (7 OmL) -THF (14 OmL) 溶液にトリェチルァミン （1. 5mL、 1 0. 8mmo 1) 次いでメタンスルホン酸クロリ ド （0. 63mL、 8. 14m mo 1) を加え室温で 2'時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホル ム抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮することにより 表題化合物 (2. 25 g、 100%) を得た。
(4) 1一 [4一 （2—プロモェチル)' フエニル] 一 4一 [ (4一フルォロベン ジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) —オンの製造
(3) で得られた化合物 （2. 25 g、 5. 39mmo 1 ) の DMF (4 Om
L) 溶液に臭化ナトリウム （6. O g、 58. 3mmo 1 ) を加え、 50度で一 晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （C— 200、 メタノール： クロロホルム = 1 ： 99〜3 ： 97) で精製 することにより表題ィ匕合物 （2. 03mg、 94%) を得た。
(5) 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [4— (2—ピロリジ ン— 1一ィルェチル) フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 '
(4) で得られた化合物 （48mg、 0. 1 1 9mmo 1 ) の DMF (3m L) 溶液にピロリジン （0. lmL、 1. 2 Ommo 1 ) 及ぴ炭酸カリウム （3 3,mg、 0. 239 mm o 1 ) を加え、 50度でー晚攪拌した。 反応液に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （C一 200、·メタノール：クロロホノレム：アンモニア水 = 1 : 19 : 0 〜： 1 : 4 : 0〜： L : 4 : 1) で精製することにより表題化合物 （ 31 m g、 6 6%) を得た。 ' .
^NMR (40 OMH z， CD C 13， δ p p m) ： 1. 75— 1. 95 (4 H, m) , 2. 58-3. 02 (8H， m) , 5. 00 (2H, s) , 6. 03 (1H, d, J = 6. 8Hz) ， 6. 04 ( 1 H， s) ， 7. 10 (2H, t , J = 8. 6Hz) ， 7. 22 ( 1 H， d , J = 6. 8Hz) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 33 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 40 (2 H, d d, J = 5. 3, 8. 6 Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 393 (M+H)
実施例 22〜 30 .
実施例 21- (5) において、 ピロリジンを対応する化合物に替える以外は実 施例 21—（ 5 )と同様の操作を行い、 実施例 2.2〜 30の化合物を得た。 ■ '実施例 22
4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] —1— (4一 {2- [ (2—メ トキシ ェチル） (メチル) ァミノ] ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン (2—メ トキシェチル） メチルァミンを用いて表題ィ匕合物を合成した。
^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 2. 38 (3 Η, s ) ,
2. 58— 2. 95 (6Η， m) , 3. 37 (3JH, s) , 3. 45— 3. 60 (2Η， m) , 5. 00 (2Η, s) , 6. 02 ( 1 Η, d d, J = 2. 9, .7.
3Hz) ， 6. 04 (1Η， d, J = 2. 9Hz) ， 7. 10 (2H, t， J = 8. 8Hz) ， 7. 22 (1H， d， J = 7. 3Hz) , 7. 26 (2H, d,
J = 8. 3Hz) ， 7. 30 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4, 8. 8Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 41 1 (M+H)
実施例 23 1一 {4 - 「2— (シク口ペンチルァミノ） ェチル] フエ二ル} 一 4一 [ (4一 フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 ( 1 H) —オン
シクロペンチルァミンを用いて表題化合物を合成した。
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 3 0 - 2. 0 0 (8 H， m) , 2. 9 1 (4H, s) ， 3. 1 2 ( 1 H, q u i n t , J = 7, OH z) , 5. 00 (2Ή， s ) ， 6. 04 ( 1 H, d， J = 7'. 3H z) , 6. 0 4 (1 H, s ) , 7. 1 0 (2H, t , J = 8. 5H z) , 7. 2 2 ( 1 H， d, J = 7. 3H z) ， 7. 2 8 (2H, d, J =8. 3H z) , 7. 3 3 (2 H, d, J = 8. 3H z) ， 7. 4 0 (2H, d d, J = 5. 1 , 8. 5H z) ； マススぺクトル （E S I ) : 4 0 7 (M+H)
実施例 24 -
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— {4一 [2 - (イソプロピルァ ミノ） 工チル] 'フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) 一オン
イソプロピルァミンを用いて表題化合物を合成した。
XHNMR (4 0 ΟΜΗ ζ , CD C 1 3> δ p p m) : 1. 1 2 (6H, d, =
6. 3 H z ) , 2. 8 5 - 2. 9 6 ( 1 H， m) ， 2. 9 2 (4H, s ) , 5.
0 0 (2H, s) ， 6. 0 3 ( 1 H， d, J = 7. 3H z) ， 6. 04 ( 1 H, s) ， 7. 1 0 (2H， t， J = 8. 5H z) , 7. 2 2 (1 H， d， J = 7.
3H z) , 7. 2 8 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 3 3 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 4 0 (2H， d d, J = 5. 1， 8. 5H z) ；
マススペクトル （E S I ) : 3 8 1 (M+H) ' 実施例 2 5
4— [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] — 1— (4一 { 2 - [ (2—メ トキシ ェチル） ァミノ]'ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
メ トキシェチルァミンを用いて表題ィ匕合物を合成した。 .
^NMR (4 0 ΟΜΗ ζ , CD C 1 3, δ p p m) ： 2. 8 2— 2. 9 8 (6 H, m) , 3. 3 6 (3H， s ) , 3. 5 2 (2H, t , J = 5. 4H z) ， 5. 0 0 (2H， s ) , 6. 0 3 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 7. 3H z ) ， 6.
0 5 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 1 0 (2H, t， J = 8. 8H z) ， 7. 22 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 27 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 32 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 40 (2H, d d, J =
5. 4, 8. 8Hz) ； 、
マススぺク トノレ (ES I) : 397 (M+H)
実施例 26
4— _[ (4一フル才ロベンジル） ォキシ] — 1— _(4一 { 2- [ (3 R) 一 3一 メ トキシピロリジン一 1一ィル〕 ェチル } フエ-ル） ピリジンー2 (1 H) —ォ
(3R) 一 3—メ トキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
HNMR (400MHz, CDC 1 80 . 95 (1
H, m) , 2. 03— 2. 19 ( 1 H; m) , 2..40-3. 04 (8H, m) , 3. 3 1 (3H, s) , 3. 9 1 -4. 01 (1H， m) , 5. 00 (2H, s) , 6. 02 (1H， d d, J = 2. 4， 7. 3Hz) ， 6. 04 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) ， 7. 10 (2H, t , J = 8. 3H z) , 7. 22 (1 H, d, J = 7. ,3Hz) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 31 (2
H， d , J = 8. 3 H z ) 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4, 8. 3H z) ；
マススぺクトル （ES I) 423 (M+H)
実施例 27
4一— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 (4- {2- [ (3 S) 3 メ トキシピロリジン一 1—ィル] ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) —ォ
(3 S) —3—メ トキシピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 80— 1. 95 (1 H， m) , 2. 03-2. 1 9 ( 1 H， m) ， 2. 40- 3. 04 (8 H, m) ， 3. 31 (3H， s) ， 3. 91-4. 01 ( 1 H, m) , 5. 00 (2 H, s) ， 6. 03 (1H， d d, J = 2. 4， 7. 3Hz) ， 6. 04 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) , 7. 06 (2H, t, J = 8. 3Hz) ， 7. 22 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 31 (2H, d, J =8. 3 Hz) , 7. 40 (2H， d d, J = 5. 9, 8. 3H z) ； '
マススペクトル （ES I) : 423 (M+H)
実施例 28 ' '
4 - 「 （4一フルォロベンジル） ォキシ ]'— 1一 （4— {2— [ (2 S) 一 2— (メ トキシメチル）' ピロリジン一 1一ィル] ェチル } フヱニル） ピリジン一 2 (1 H)——オン ·
(2 S) —2— （メトキシメチル） ピロリジンを用いて表題化合物を合成した。 ^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 40- 3. 52 (1 3H， m) , 3. 35 (3H, s) ， 5. 00 (2H， s) ， 6. 03 (1H, d d, J = 2. 4, 7. 3Hz) ， 6. 05 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 10 (2H, t , J = 8. 8Hz) , 7. 22 (1 H, d, J = 7. 3H z) , 7. 26 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 32 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 40 (2H， d d, J = 5. 4, 8. 8 Hz) ；
マススぺクトル (ES I) :'437 (M+H)
実施例 29 .
4— [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] ー1一 （4一 {2- [ (3R) -3- フルォロピロリジン一 1—ィル] ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) ーォ (3R) 一 3—フルォロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。 '
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. ' 93- 3. 08 (1 OH, m) , 5. 00 (2H, s) , 5. 07—.5. 33 (lH， m) , 6. 0
3 (1H, d d, J = 7. 3, 2. 4Hz) ， 6. 04 ( 1 H, d , J = 2. 4 Hz) ， 7. 10 (2H， t， J = 8. 8Hz) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 27 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 32 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 40 (2H， d d， J = 8. 8, 5. 4H z) ；
マススペクトル （ES I) : 41 1 (M+H)
実施例 30
4一 [ (4一フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 （4一 {2- [ (3 S) -3- フルォロピロリジン一 1—ィノレ] ェチル } フエ-ル） ピリジン一 2 ( 1 H) ーォ
(3 S) 一 3—フルォロピロリジンを用いて表題ィ匕合物を合成した。
^NMR (400MH ζ', CDC 13, δ p p m) ： 1. 93- 3. 08 ( 1 OH, m) ， 5. 00 ( 2 H, s ) , 5. 07— 5. 33 ( 1 H, m) , 6. 0
3 (1H， d d, J = 2.. 4, 7. 3Hz) , 6. 04 (l.H， d, J = 2. 4 Hz) , 7. 10 (2H， t, J = 8. 8Hz) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 27 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 32 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 40 (2H， d d, J = 5. 4， 8. 8Hz) ；
, マススペクトル （ES I) : 41 1 (M+H)
実施例 31 -
4 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1— [4一 （2—ピロ！） , ジン一 1—ィルェチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) —オン
(1) 4ーヒドロキシ一 1一 [4—- (2—ピロリジン一 1—ィルェチル） フエ二 ル] ピリジン一 2 (1 H) —オンの製造
, 実施例 19- (1) において、 実施例 17—，（1) で得られた化合物を実施例 21— (5) で得られた化合物に替える以外は実施例 1 9- (1) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
(2) 4- [ (5—クロ口ピリジンー2—ィル） メ トキシ] - 1 - [4— (2— ピロリジン一 1—ィルェチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 1 9- (2) において、 実施例 1 9一 (1) で得られた化合物を実施例 3 1— (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 1 9- (2) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 85-2. 05 (4 H， m) ， 2. 64-3. 10 ( 8 H, m) , 5. 1 5 (2H, s) ， 6. 02 (1H, d， J = 2. 7H z) ， 6. 09 ( 1 H, d d, 1 = 2. 7, 7. 7H z) , 7. 24 (1 H, d, J = 7. 7Hz) ， 7. 28 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 33 (2H， d, J =8. 5Hz) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 73 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 8. 4H z ) , 8. 58 (1H， d, J = 2. 4Hz) ；
マススぺクトル （ES I) : 410 (M + H)
実施例 32 . .
4- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] —1— {4一 [2— （ジェ チルァミノ） ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1H) 一オン
(1) 4—ヒドロキシ一 1— {4一 [2— (テトラヒ ドロ 2 H—ピラン一 2— ィルォキシ） ェチル] フエエル) ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 .
実施例 19- (1) において、 実施例 17— (1) で得られた化合物を実施例 21— (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 19- (1) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
(2) 4― [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] — 1— {4- [2- (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ) ェチル] フエ二ル} ピリジ ンー 2 (1 H) '—オンの製造
(1) で得られた化合物 （0. 99 g、 3. 14mmo 1 ) 、 炭酸カリウム (0. 87 g,、 6. 29mmo 1 ) 、 5—クロ口一 2—メタンスルフォ-ルォキ シメチルビリジン （0. 83 g、 3. 75mm,o 1 ) 及ぴ DMF (2 OmL) の 混合物を 8 Ό度にて 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取し、 クロロホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物 .（11. 09' g、 79 %) を得た。
(3) 1— [4一 （2—ブロモェチル） フエュル] 一 4一 [ (5—クロ口ピリジ ンー 2—ィル） メ トキシ] ピリジンー2 (1H) —オンの製造
実施例 21- (3) 及ぴ （4) において、 実施例 21— （2) で得られた化合 物を実施例 32— (2) で得られた化合物に替える以外は実施例 21- (3) 及 び （4) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(4) 4- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ー1一 {4一 [2— (ジェチルァミノ） ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 21- (5) において、 実施例 21— (4) で得られた化合物を実施例 32- (3) で得られた化合物に替え、 ピロリジンをジェチルァミンに替える以 外は実施例 21- (5) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 XHNMR (4 0 OMH z， CDC 1 3， δ p p m) : 1. 1 1 (6 H, t， J = 7. OH z) ， 2. 6 8 (4H, q, J = 7. OH z) , 2. 7 1 - 2. 9 0 (4H， m) ， 5, 1 5 (2 H， s ) ， 6. 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 7H z ) , 6. 0 9 (1 H, d d, 1 = 2. 7, 7. 6 H z) ， 7. 2 5 (1 H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 2 7 (2H, d, J = 8. 7H z) , 7. 3 1 (2H, d， J = 8. 7H z) , ' 7. 44 (1 H, d, J = 8. 3 H z) .， 7. 7 3 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 8. 3H z) , 8. 5 8 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) ； マススぺク トル （E S I ) : 4 1 2 (M+H)
実施例 3 3〜 4 2 '
, 実施例 3 2- (4) において、 ジェチルァミンを対応する化合物に替える以外 は実施例 3 2 -(4)と同様の操作を行い、 実施例 3.3〜 4 2の化合物を得た。 実施例 3 3 ' .
■ - [ ( 5—クロ口ピリ ジン一 2—ィル） メ トキシ] — 1 — (4— { 2 - [ (2—メ トキシェチル） （メチル）ァミノ] ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン '
, (2—メ トキシェチル） メチルァミンを用いて表題化合物を合成した。 ' ^NMR (4 0 OMH Z , CD C ", δ p p m) : 2. 3 7 (3 H, s) ， 2. 6 6 (2H， t , J = 5. 7H z) , 2. 64— 2. 74 (2Ή, m) , 2. 8 0 - 2. 9 0 (2H, ni) , .3. 3 7 ( 3 H, s ) , 3. 5 1 ( 2 H， t， J = 5. 7 H z ) ， 5. 1 5 (2 H, s ) , 6. 0 2 ( 1 H， d, J = 2. 7 H z) ， 6. 0 8 ( 1 H, d d, J = 2. 7, 7. 7 H z) ； 7. 24 (1 H, d , J = 7. 7H z ) , 7. 2 5 (2H， d , J = 8, 4H z) , 7. 3 0 (2H, d， J = 8. 4H z) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 7 3 (.1 H, d d , J - 2. 4 , 8. 4 H z ) ， 8. 5 8 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z) ;
マススペク トル （E S I ) : 42 8 (M+H)
実施例 34 ' 4 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 [4一 （2—モルホ リンー 4—ィルェチル） フエニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン .モルホリンを用いて表題化合物を合成した。
HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 2. 45— 2. 68 (6
H, m) , 2. 80- 2. 90 (2H, m) , 3. 70— 3. 82 (4H, m) ，
5. 15 (2H, s) ， 6. 02 (1H, d， J = 2. 7H z ) ， 6. 08 (1 H, d d ， J = 2. 7 , 7. 6Hz) , 7. 24 (1 H, d， J = 7. 6HZ) ,
Figure imgf000077_0001
z ， . 43 (1 H , d, J = 8. 4Hz) , 7. 73 (1 H, d d,. J =2.
5, 8. 4H z) ， 8 • 58 (1H， d， J = 2. 5Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 426 (M+H)
, 実施例 35
4- [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1一 （4一 {2- [ (3 R) 一 3—メ トキシピ リジン一 1一ィル] ェチル } フエニル） ピリジン一 2
. (1 Η) 一オン
(3R) —3—メ トキシピロリジンを用いて表題ィ匕合物を合成した。
^NMR (40 OMH z， 'CDC l 3， δ p p m) : 1. 88— 2. 24 (2 H, m) ， 2. 72- 3. 37 (8H, m) 3. 32 ( 3 H， s) ， 3. 9
5- 4. 07 (1H， m) , 5. 15 (2H, s) , 6. 02 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 6. 09 (1 H, d d , J = 2. 7, 7. 6Hz) , 7. 24 (1H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 28 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 33 (2H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 44 (1H, d , J = 8. 4Hz) ,
7. 73 (1H, d d, J = 2. 5, 8. 4 Hz) , 8. 58 ( 1 H, d, J =
2. 5Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 440 (M+H)
実施例 36
4一 [ (5—クロ口ピリ ジン一 2—ィル） メ—トキシ] — 1一 （4一 { 2—
[ (2—メ トキシェチル） ァミノ Ί ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (1H) - オン
2—メ トキシェチルァミンを用いて表題化合物を合成した。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 2. 87 (2Η， t， J = 5. 4H z) ， 2. 8 6 - 2. 9 8 (4H, m) , 3. 3 5 (3H, s ) ， 3.
5 3 (2H, t , J = 5. 4H z) , 5. 1 5 (2H， s ) j 6. 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 6. 0 9 (1 H; d d , J = 2 . 4 J 7. 8H z) , 7.
2 4 ( 1 H, d, J~ 7 . 8 H z) , 7. 2 8 (2H， d， J = 8. 8 H z) ，
7. 3 2 (2 H, d, J = 8. 8 H z) ·, 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 2H z) , 7. 7 3 (1 H， d d， J = 2. 4， 8 . 2H z ) ， . 8 . 5 8 (1 H, d,
J = 2. 4H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 1 4 (M+H) ' 実施例 3 7
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] — 1— {4— [ (2—シク 口ペンチルァミノ） ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
シク口ペンチルァミンを用いて表題化合物を合成した。
'HNMR (4.0 0MH z , CDC 1 3> δ p p m) 1. 2 2— 2. 0 0 .(8
H, m) , 2. 9 0 (4H， s ) ， . 3. 1 2 (1 H， q u i n t , J = 6. 8 H ζ) ， 5. 1, 5 (2H， s)' , 6. 0 2 (1 H, d， J = 2. 7H z) , 6. 0
9 (1 Η， d d, J = 2. 7, 7. 6H z) , .7. 2 5 (1 H， d, J = 7. 6
H z) , Τ . 2 6 (2H, d， J = 8. 5 H z) , 7 3 3 (2H， d, J = 8,
5 Η ζ) ， 7. 4 3 (1 H, d, J = 8. 3H z) ， 7 . 7 3 (1 H, d d, J
= 2. 4, 8. 3H z) , 8. 5 8 (1 H, d, J = 2 • 4 H z) ;
マススぺク トル （E S I ) : 424 (M+H)
実施例 3 8
4 - [ (5一クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 1一 {4- [ (2—イソ プロピルァミノ) ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
イソプロピルアミンを用いて表題ィ匕合物を合成した。
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3， δ p p m) ： 1. 1 0 (6 H, d, J = 6. 3H z) , 2. 8 0— 2. 9 5 (5H, m) , 5. 1 5 (2H， s) ， 6. 0 2 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 6. 0 9 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 7： 8H z) , 7. 2 5 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) , 7. 2 6 ( 2 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 3 2 (2H， d , J = 8. 3 H z) , 7. 4 3 (1 H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 73 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 3Hz) ， 8. 5 8 (1 H, d, =2. 4Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 398 (M+H)
実施例 39 '
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル)' メ トキシ] 一 1一 （4一 {2- [ (2 S) 一 2— （メ トキシメ.チル） ピロリジン一 1—ィル] ェチル } フヱ-ル） ピリ ジン一 2 (1 H) 一オン
(2 S) 一 2— （メトキシメチル） ピロリジンを用いて表題ィ匕合物を合成した。 'HNMR (40 OMH z , CDC 13， δ p p m) ： 1. 2- 3. 58 ( 1 3H, m) , 3. 36 (3H， s) , 5. 15 (2H， s) , 6. 02 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 08 (1H， d d , J-= 2. 4, 7. 3Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 25 (2H， d, J = 7. 8 Hz) ,
7. 33 (2H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 43 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 73 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 3Hz) , 8. 58 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ;
マススペク トル （ES I) : 454 (M+H) ,'
実施例 40
4— [ ( 5 _クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1一 （4一 {2- [ (3 R) — 3—フルォロピロリジン一 1ーィル] .ェチル } フエニル） ピリジン一 2 (.1 H) 一オン
(3R) 一 3—フルォロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 98— 3. 09 (1 OH, m) , 5. 15 (2H, s) ， 5. 12-5. 18 (1H, m) , 6. 0 2 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 6. 08 (1H， d d, J = 2. 4, 7. 3 Hz) , 7. 28 (1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 28 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 32 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 43 (1 H, d, J =
8. 3Hz) , 7. 73 (1 H, d d, J = 2. 4, 8. 3Hz) ， 8. 58 (1H, d, J = 2. 4Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 428 (M+H) 実施例 41
4一 [ (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） メ トキシ] 一 1— (4一 {2- [ (3 S) — 3—フルォロピロリジン一 1ーィ'ル] ェチ /レ} フエニル） ピリジン一 2
(1 H) 一オン
(3 S) — 3—フルォロピロリジンを用いて表題化合物を合成した。
'HNMR (40 O'MHz , CDC 13, δ p p m) ： 1. .97- 3. 07 (1 OH, m) , 5. 21 (2H, s) , 5. 15-5. 27 (1H， m) 6. 0 2 (1 H, d, J = 2. 9Hz) , 6. 08 ( 1 H, d d , J = 2. 9, 7. 3 Hz) , 7. 26 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 27 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 32 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 43 (1H, d， J = 8. 3H z) , 7. 73 ( 1 H, d d， J = 2. ,4, 8. 3Hz) , 8. 58 (1H， d, J = 2. 4Hz) ；
マススペクトル （ES I) : 428 (M+H)
実施例 42 - 4- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] —1— (4一 {2— [ (3 S) 一 3'—メ トキシピロリジン一 1一ィル] チノレ} フエ-ル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
- (3 S) —3—メトキシピロリジンを用いて表題ィヒ合物を合成した。
^NMR (40 OMHz, CDC 13, δ p. p m) ： 1； 75-3. 08 (1 OH, m) ， 3. 31 (3H, s) ， 3. 88— 4. 02 (1H, m) , 5. 1
5 (2H, s) ， 6. 02 (1H， d, J = 2. 9 Hz) 6. 08 ( 1 H, d d, J = 2. 9， 7. 6H z) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 25 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 43 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 73 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 3Hz) ， 8. 58 (1 H, d , J = 2. 4H z) ； .
マススペクトル （ES I) : 440 (M + H)
実施例 43
4一 [ (4一フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 R) —ピロリジ ン一 3—ィルォキシ]—メチル} フエニル） ピリジン一 2 (1H) —オン (1) 4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [4— (ヒ ドロキシメチ ル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 14一 CD で得られた化合物 '（1. 21 g、 3. 42mmo 1 ) の T FH (15 OmL) 懸濁液に水素化リチウムアルミニウム （200mg、 5. 2 7mmo 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 1規 定塩酸酸性としてクロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒 を減圧下濃縮して得られた 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー.（c一 2
00、 メタノール： クロ口ホルム =3 ： 97〜1 ： 19) で精製することにより 表題化合物 （0. 74 g、 66%) を得た。
(2) 4— [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 [4 - (メタンスルフォ ニルォキシメチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 21- (3) において、 実施例 21— (2) で得られた化合物を実施例 42- (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 21- (3) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。 - .
(3) t e r.t—ブチル 3— ( {4一 [4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキ シ] 一 2,—ォキソピリジン一 1 (2H) —ィル] ベンジル } ォキシ） ピ リジ ン一 1一力ルポキシレートの製造
実施例 42— (2) で得られた化合物 （1 10mg、 0. 587 mm o 1 ) の
DMF (2mL) 溶液に水素化ナトリウム （60%油性， 4 Omg, 0. 833 mmo 1 ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 t e r t—プチル （3R) —
3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—力ノレボキシレート （79riig、 0. 1 96mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルム抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C—200、 メタノール：クロ口ホルム =1 ： 99〜3 ： 97) で精製することにより表題化 合物 （42mg、 43%) を得た。
(4) 4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 （4一 { [ (3R) ーピ 口リジン一 3—ィルォキシ] メチル } フエ-ノレ） ピリジン一 2 (1 H) 一オンの 製造 .実施例 14- (5) において、 実施例 14一 （4) で得られた化合物を実施例 43- (3) で得られた化合物に替える以外は実施例 14- (5) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。 '
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 85— 1. 99 (2 H, m) ， 2. 82-2. 93 (2H, m) , 3. 08-3. 19 ( 2 H, m) ,
4. 1 1 -4. 18 (lH， m) , 4. 52 (2H, s) , 5. 00 (2H, s ) , 6. 03 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 04 (1H， s) , 7. 1
0 (2H, t , J = 8. 8Hz) , 7. 21 (l H, d, J = 7. 8 Hz) ， 7.
33 (2H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4， 8. 8Hz) ， 7. 44 (2H, d, J = 8. 8Hz) ；
マススペクトル （E S.I ) : 395 (M+H)
実施例 44 .
4— C (4—フルォロベンジル） ォキシ] —1— (4一 { [ (2 S) —ピロリジ ンー 2—ィルメ トキシ] メチル } フエニル） ピリジン _ 2 (1H) —オン
(l) t e r.t—ブチル （ 2 S ) — 2— [ ( { 4一 [ 4— [ ( 4 _フルォ口べ ンジル） 'ォキシ] _2—ォキソピリジン一 1 .(2H) —ィル] ベンジル } 'ォキ 'シ） メチル] ピロリジン一 1一カルボキシレートの製造
実施例 42— （2) で得られた化合物 （100mg、 0. 248 mm o l) 及 ぴ t e r t—ブチル （2 S) — 2— （ヒドロキシメチル） ピロリジン一 1—力 ルポキシレート （250mg、 1. 24mmo 1 ) の DMF (5mL) ^液に水 素化ナトリウム （60 %油生， 60 m g， 1. 25 mm o 1 ) を一気に加え、， 室 温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルム抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （C— 200、 メタノーノレ ： クロロホノレム = 1 ： 99〜 3 : 97) で精製することにより表題化合物 （ 126 m g、. 100%) を得た。 (2) 4- [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1— (4一 { [ (3 R) —ピ 口リジン一 3—ィルォキシ] メチル } フエニル) ピリジン一 2 (1 H) 一オンの 製造
実施例 43- (4) において、 実施例 43— (3) で得られた化合物を実施例 44- (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 43- (4) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。 '
1HNMR (40 OMH z , C D C 13, ' δ p p m) ： 1. 36-2. 1 3 (4
H， m) ， 2. 86-3. 04 (2H, m) , 3. 31-3. 39 (1H, m) , 3. 42 (1 H, t , J = 7. 8Hz) ，' 3. 49— 3. 55 (1 H, m) ， 4. 58 (1 H, d, J = 1 2. 2Hz) , 4. 59 (lH， .d， J = 1 2. 2H z) , 5. 00 (2H， s) , 6. 03 ( 1 H, d , J = 7. 8Hz) , 6. 0 4 (1H, s) ， 7. 10 (2H, t , J = 8. 8Hz) , 7. 22 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 33 (2H, d, J = 8. 3Hz) ,· 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4, 8. 8Hz) ， 7. 45 (2H, d, J = 8. 3Hz) ； マススペクトル （ES I) : 409 (M+H)
実施例 45〜 49
実施例 44- ' (1) において、 （2 S) —2— （ヒ ドロキシメチル） ピロリジ ン一 1一カルボキシレートを対応する化令物に替える以外は実施例 44と同様の 操作を行い、，実施例 45〜49の化合物を得た。
実施例 45 '
4一 C (4—フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 （4一 { [ (2 R) —ピロリジ ンー 2—ィルメ トキシ] メチル } フエ-ル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
t e r t—ブチル （2R) — 2— (ヒ ド pキシメチル） ピロリジン一 1一力 ルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 1·' 39— 1. 49. (1 Η， m) , 1. 69-1. 94 (3Η， m) ， 2·. 86-2. 94 ( 1 Η, m) ， 2. 96 -3. 04 ( 1 Η, m) , 3. 29-3. 38 ( 1 Η, m) , 3. .3 9— 3. 44 (1Η, m) , 3. 49— 3. 55 (1Η， m) ， 4. 57 ( 1 Η, d, J = 12. 7Hz) , 4. 59 (1Η， d, J = 12. 7Hz) , 5. 00 (2Η， s) , 6. 03 (1 Η, d, J = 7. 8Hz) ， 6. 04 (1 Η, s) , 7. 10 (2Η, t , J = 8. 8Ηζ) ， 7. 22 ( 1 Η， d, J = 7. 8 Η ζ) , 7. 33 (2Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 40 (2Η， d d, J = 5. 4， 8. 8Hz) ， 7. 44 (2Η, d, J = 8. 3Hz) ； マススペクトル （E S I ) ： 4 0 9 (M+H)
'実施例 4 6 '
4一 [ (4一フルォロベンジル) ォキシ 1 一 1一 [4— ( { [ (3 S， 5 S) — 5—イソプロピルピロリジン一 3—ィル] ォキシ } メチル） フヱ-ル] ピリジ ン一 2 (1 H) 一オン
t e r t—ブチル （2 S， 4 S) 一 4ーヒドロキシー 2—イソプロピルピロ リジン一 1—カルボキシレートを用いて表題化合物を合成した。 .
^NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) : 0. 94 (3 H, d, J = 6. 8 H z) , 1. 0 1 (3H， d, J = 6. 8H z) , 1. 44— 1. 54 (1 H, m) , 1. 6 0 - 1. 7 2 ( 1 H， m) , 2. 1 6 - 2. 22 ( 1 H, m) , 2. 6 9 ( 1 H， q, J = 8. 1 H z) ， 2. 8 3 (1 H， d d, J = 5. 4, 1 2. 2H z) ， 3. 1 8 ( 1 H, d, J = l 2. 2H z) ， 4. 0 8— 4. 1 5 ( 1 H, m) , 4. 5 0 (2 H, s ) , 5. 0 0 (2 H, s ) ， 6. 0 2 (1 H, d， J = 7. 8H z) ， 6. 04 ( 1 H, s ) , 7. 1 0 (2H, t， J = 8. 8H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) ， 7. 3 3 (2H， d, J = 8. 3H z) , 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4， 8. 8H z) ， 7. 44 (2H, d, J = 8. 3 H z) ；
マススペクトル （E S I ) : 4 3 7 (M+H)
実施例 4 7
4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 S) 一ピロリジ ン— 3一ィルォキシ] メチル } フエ-ル） ピリジン一 2 ( 1 H) —オン
t e r t—プチル （3 S) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一カルボキシ レートを用いて表題化合物を合成した。
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ ρ ρ m) ： 1. 8 8— 1. 9 6 (2 Η, m) ， 2. 84 - 2. 9 3 (2Η, m) , 3. 08 - 3. 1 8 (2Η, m) , 4. 1 2 - 4. 1 7 ( 1 Η, m) , 4. 5 2 (2 Η， s ) ， 5. 0 0 (2 Η, s) ， 6. 0 3 (1 Η, d, J = 7. 8H z) , 6. 04 (1 H, s) ， 7. 1 0 (2H， t , J = 8. 8H z) ' 7. 2 1 (1 H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 3 3 (2H， d, J = 8. 3H z) , 7. 4 0 (2H, d d, J = 5. 4， 8. 8H z) , 7. 44 (2H d, J = 8. 3 H z) ；
マススぺクトル （E S I ) : 3 9 5 (M+H)
実施例 4 8 '
4 - Γ (4一フルォロベンジル）—ォキシ] - 1 - [4 ( { [ (3 R, 5 S) —
5 f ソプロピルピロリジン一 3—ィル Ί ォキシ }_メチル） フエ-ル]—ピリジ ン一 2 (1 H) 一才ン .
t e r t—ブチル （2 S, 4.R) — 4ーヒ ドロキシー2—イソプロピルピロ リジン一 1一力ルポキシレートを用いて表題化合物を合成した。 '
NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) : 0. 9 0 (3 H, d J = 6. 3H z) , 0. 9 8 (3H, d, J = 6. 3H z) , 1. 44— 1. 5 6
(2H, m) , 2. 00 - 2. 0 8 (1 H, m) 2. 9 3 - 3. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 9 8— 3. 04 (1 H, m) ， 3. 1 7 - 3. 24 (1 H, m) ， 4. 0 9— 4. 1 7. (1 H, m) , 4. 5 1 (1 H d , J = 1 2. 2Hz) , 4. 5 3 (1 H, d , J = 1 2. 2 H z-) , 5. 0 0 (2H s) , 6. 0 3 ( 1 H, d ' J = 7. .8H z) , 6. 04 ( 1 H, s ) 7. 1 0 (2H, t , J = 8. 8H z) 7. 2 1 (1 H, d, J = 7. 8H.z) , 7. 3 3 (2H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 4 0 (2H, d d , J = 5. 4 8. 8H z) ， 7. 4 4
(2H, d, J = 8. 3H z) ；
マススペクトル （E S I ) 4.3 7 (M+H).
実施例 4 9
4— [ (4—フルォロベンジル） ォキシ 1 一 1 { 4 - [ (2—ピロリジン-
1一^ fルエトキシ） メチル] フエ二ル} ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
2—ピロリジン一 1ーィルエタノールを用いて表題ィ匕合物を合成した。
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3 δ ρ ρ m) : 1. 7 8 - 2. 0 6 (4 H m) , 2. 54— 2. 9 5 (6H m) ， 3. 6 3 - 3. 7 9 (2H m) , 4. 5 9 (2H, s ) 5. 0 0 (2H, s ) 6. 0 3 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) , 6. 04 (1 H, s) 7. 1 0 (2H, t J = 8. 3H z) 7. 2 2 ( 1 H d, J = 7. 3H z) 7. 3 3 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 40 (2H d d, J = 5. 4, 8. 3H z) 7. 4 5 (2H d, J = 8.. 3H z) ；
マススペクトル （E S I ) : 4 2 3 (M+H)
実施例 5 0 . '
4一 C (4一フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 [4— (2—ピロリジン一 1一 ィルプロピル） フエニル] ピリジン _ 2 (1 H) —オン
( 1) 4― [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— [4— (2—ォキソプロ ピル） フエニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造 ·
実施例 1- (1 ) において、 （2 E) — 3— （4—ブロモフエニル） 一 2—プ 口ペン _ 1一オールを 1一 （4—プロモフエニル） アセトンに替える以外は実施 例 1- (1) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(2) 4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 一 1 ― [4一 （2—ピロリジ ン一 1—ィルプロピル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 1 6において、 実施例 1 5で得られた化合物を実施例 5 0— ( 1 ) で得 られた化合物に替え、 3 7 %ホルマリン水溶液をピロリジンに替える以外は実施 例 1 6と同様の操作を行い、 '表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 OMH z , CD C ", δ p p m) ： 1. 3 7 ( 3Η, d, J = 6. 3H z) , 1. 9 8 - 2. 1 7 (2H， m) , 2. 1 7 - 2. 3 5 (2H, m) ， 2. 8 3— 3. 04 (3H, m) , 3. 3 2- 3. 54 (2H, m) ， 3. 64 - 3. 9 0 (2H, m) , .'5. 0 1 (2B, s ) , 6. 04 ( 1 Η, s ) ，
6. 0 5 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ) , 7. 1 0 (2 H， t , J = 8. 7H z) ， 7, 2 3 ( 1 H， d, J = 7. 2H z) ， 7. 34 (4H, s) , 7.. 4 0 (2H, d d, J = 5. 1 , 8. 7H z) ；
マススぺクトル （E S I ) : 40 7 (M+H)
実施例 5 1
4 - J (4—フルォロベンジル） ォキシ] — 1— [4 (1ーメ トキシー 2—ピ 口リジン一 1一ィルェチル) フエニル Ί ピリジン一 2 ( 1 H) —オン
(1) 1— (4—プロモフエニル） 一 2—ピロリジン一 1ーィルエタノンの製造 2—プロモー 1一 (4一ブロモフエ二ノレ) エタノン （5. 0 g、 1 8. 0 mm o 1 ) の THF (9 OmL) にジイソプロピルェチルァミン （6. 2mL、 3 6. 0. mm o 1 ) 及びピロリジン （2. 3mL、 27· 6 mm o 1 ) を加え室温で 2 時間撹拌した。'反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （C一 200、 メタノ一ノレ：クロロホノレム = 1 ： 99〜 3 ： 9 7) で精製することにより表題化合物 （2. 35 g、 49%) を得た。
(2) 1一 （4一プロモフエ二ル） 一 2—ピロリジン一 1 ィルエタノールめ製 造 .
実施例 51— (1) で得られた化合物 （2. 35 g、 18. 0 mm o 1 ) のェ タノール （10 OmL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （50 Omg、 13. 2 mmo 1 ) を加え室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液にアセトンを加え、 溶媒を 減圧下濃縮して得られた残渣に飽和食塩水を加え、、クロロホルム抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （C一 200、 メタノール： クロロホノレム = 3 ： 97〜 1 ： 19〜1 ： 10) で精製することにより表題化合物- (1. 17 g、 49%) を得た。 . '
(3) 1一 [2— （4一ブロモフエニル） 一 2—メ トキシェチノレ] ピロリジンの '製造
実施例 43— (3) において、 実施例 43— (2) で得られた化合物を実施例 51- (2) で得られた化合物に替え、 t e r t—プチル (2 S) 一 2— （ヒ ドロキシメチル） ピロリジン一 1—カルボキシレートをョードメタンに眷える以 外は実施例 43— (3) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(4) 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [4一 （1ーメ トキシ一 2—ピロリジン一 1一ィルェチル） フエニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製 造
実施例 1一 （1) において、 （2E) — 3— （4—ブロモフエニル） 一 2—プ 口ペン一 1一オールを実施例 51— (3) で得られた化合物に替える以外は実施 例 1— (1) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た.。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13， δ p p m) ： 1. 74— 1. 90 (4 H， m) , 2. 44-2. 93 (6H， m) , 3. 29 (3H， s) , 4. 3 0— 4. 5 0 ( 1 H, m) ， 5. 0 0 (2H, s ) , 6. 04 ( 1 H, d, J = 7: 8H z) ， 6. 0 5 (1 H， s ) .， 7. 1 0 (2H， t， J = 8. 8 H z) , 7. 2 4 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) ., 7. 3 5 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 40 (2H， d d, J = 5. 4, 8. 8 H z) ， 7. 4 3 (2H, d， J = 8. 3H z) ； '
マススぺクトル （E' S I.) : 4 2 3 (M+H) .
実施例 5 2
4— [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] — 1— [4— (3—ピロリジン一 1一 ィルシクロプチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) —オン
(1) 1— [3— (4—ブロモフエニル） シクロブチル] ピロリジンの製造 実施例 5 0— (2) において、 実施例 5 0— (1 ) で得られた化合物を 3— (4一プロモフエニル） シクロプタノンに替える以外は実施例 5 0— （2) と同 様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(2) 4一 [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] ー 1一 [4一 （3—ピロリジ ン一 1—ィルシクロブチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例' 1一 (1) において、 （2 E) — 3— .（4一ブロモフエニル） 一 2—プ 口ペン一 1—オールを実施例 5 2— (1 ) で得られた化合物に替える以外は実施 例 1一 （1 ) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 '
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ .ρ m) ： 1. 7 5 - 1. 9 2 (4 Η, m) ， 2. 04- 2. 6 6 ( 8 H, m) , 2. 8 3— 3. 0 0 ( 1 H， m) ,
3. 1 3 - 3. 2 7 ( 1 H， m) ， 4. 9 9 ( 2 H, s ) , 6. 0 2 ( 1 H，. d d, J = 2. 9， 7. 3H z) ， 6. 04 ( 1 H, d, J = 2. 9H z) , 7.
1 0 (2H, t， J = 8. 8 H z) ， 7. 2 1 (1 H, d , J = 7. 3 H z) ,
7. 2 6 (2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 3 6 (2 H, d， J = 8. 8 H z) ， 7. 4 0 (2H, d d, J = 5. 4， 8. 8H z) ；
マススぺクトル （E S I ) : 4 1 9 (M+H)
実施例 5 3
4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 「4一 _ (トランス一 3—ピロリ ジン一 1一イノレシクロブチノレ) フエニル] ピリジン一 2 _( 1 H) 一オン (1) シス一 3— (4—ブロモフエ-ル） シクロブタノールの製造
3 - (4一ブロモフエ-ル) シクロブタノン （4. 53 g、 20. 1 mmo 1) の THF (2 OmL) 溶液に 1. 0M水素化トリ （t e r t—ブトキシ） リ チウムアルミニウム （24 mL、 24 mmo 1 ) を一 78度で加え、 同温で 1 · 5時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水及び 1規定塩酸を加え、 酢酸 ェチル抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィー （C—200、 酢酸ェチル：へキ サン = 1 ： 4〜3 ： 7) で精製することにより表題化合物 （3. 04 g、 6 6%) を得た。 '
(2) 2 - { [シス一 3— (4—プロモフエ二ル) シクロブチル] ォキシ } テト ラヒドロ一 2H—ピランの製造
実施例 1 7— (1) において、 3— （4—ョードフエニル） プロパン— 1一 オールを実施例 5 3— (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 1 7— ( 1 ) と同様の操作を行い、.表題ィヒ合物を得た。
(3) 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] - 1 - {4一 [シス一 3— (テ トラヒドロー 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） .シクロブチル] フエ二ル} ピリジ ンー 2 (1H) 一オンの製造
実施例 1— (1) において、 （2E.)' — 3— （4一ブロモフエニル） 一2—プ 口ペン一 1一オールを実施例 5:3— （2) で得られた化合物に替える以外は実施 例 1一 （1) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(4) 4一 [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 1— ['4― (シス一 3— （ヒ ドロキシシクロブチル) フエニル) ピリジン一 2. ( 1 H) 一オンの製造
実施例 17— (4) において、 実施例 17— (3) で得られた化合物を実施例 53- (3) で得られた化合物に替える以外は実施例 1 7— （4) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
(5) 4一 [ (4一フルォロべンジル） ォキシ] — 1— [4一 （トランス一 3— ピロリジン一 1一ィルシクロプチノレ） フエ二ノレ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの 製造
実施例 21— (3) 、 (5) において、 実施例 21— (2) で得られた化合物 を実施例 53— （4) で得られた化合物に替える以外は実施例 21— (3) 、 (5) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 .
XHNMR (40 OMH z , C D C 13, ' δ p p m) ： 1. 78— 1. 96 (4
H, m) , 2. 26-2. 36 (2H, m) , 2. 47— 2. 68 (6H, m) ， 3. 01— 3. 15 (1H， m) ， 3. 64-3. 76 (1 H, m) ， 5. 00 (2H， s ) , 6.' 03 (1 H, d d， J = 2. 9， 7. 3Hz) ， 6. 05 (1 H, d, J = 2. 9Hz) , 7. 10 (2H， t， J = 8. 5 Hz) , 7.
23 (1H， d， J = 7. 3Hz) , 7. 29 (2H, d, J = 8. 3Hz) ，
7. 36 (2H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 40 (2H, d d, J = 5. 4, 8. 5Hz) ；
マススペクトル （ES I) : 419 (M+H) 、
実施例 54 .
4一 C (4一フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 [4一 （シス一 3—ピロリジ ンー 1一ィルシクロプチル） フエニル] ピリジン _ 2 (1 H) 一オン'
(1) 4一 [. (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [4— (トランス一 3— (ヒ ドロキシシクロプチル) フエニル) ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 53— (4) で られた化合物 （195mg、 0. 534 mm o 1 ) 、 トリフエニルホスフィン （42 Omg、 1. 6 Ommo 1 ) 酢酸 （90 μ L、 1.
57mmo 1 ) の THF ( 2 OmL) 溶液にジイソプロピノレ ァゾジカルボキシ レート （0. 32mL、 1. 63 mm o 1 ) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲ.ルカラムクロ トグラフィー （C一 200、 メタノール： クロ口ホルム =1 ： 99〜·3 ： 97) で精製することによ り粗アセテート （1. 01 g) を得た。 粗アセテート （1. O l g) のメタノー ル （ 20 m L ) 溶液に 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 5 m L ) を加え 9◦度で 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 クロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （C一 200、 メタノール：クロ口ホルム =3 ： 97〜1 ： 19) で精製することにより表題化合物 （122mg、 63%) を得た。
(2) 4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [4一 （シス一 3—ピロ リジン一 1—ィルシクロプチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 5 3— (5) において、 実施例 5 3— （4) で得られた化合物を実施例 54- (1) で得られた化合物に替える以外は実施例 5 3— (5) と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
'HNMR (400MH z , C D C 1 3, ' δ p p m) ： 1. 8 0— 1. 9 5 (4 H, m) ， 2. 05 -2. 80 (&H, m) , 2. 8 7— 3.. 09 (1H, m) ， 3. 2 1 (1 H, t t， J =4. 3, 1 0. 0Hz) , 4. 9 9 (2H, s) , 6. 0 2 (1 H, d d, J = 2. 9, 7. 3H z) , 6. 04 ( 1 H, d, J = 2. 9 H z ) , 7. 1 0 (2H, t, J = 8. 3H z) , 7. 2 1 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 2 7 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 3 9 (2H， d d, J = 5. 4, 8. 3Hz) ； マススぺク トル （E S I ) : 4 1 9 (M+H) t e r t—プチル （2 S， 4R) — 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルピロリ ジン一 1一力ノレポキシレート
( 1 ) t e r t—プチル （2 S， 4R) — 4— { [t e r t—ブチル （ジメチ ル） シリル] 才キシ } 一 2— ( 1ーヒ ドロキシー 1ーメチルェチル) ピロリジ ン一 1—カルボキシレートの製造
1一 t e r t—プチル 2—メチル （2 S， 4 R) — 4一 { [t e r tーブ チル （ジメチル） シリル] ォキシ } ピロリジン一 1一カルボキシレート'（1. 0 g、 2. 79 mm o 1 ) のエーテル （1 5m.L) 溶液に 3.' 0M メチルマグネ シゥムプロミド （2. 0mL、 6. Ommo 1 ) を加え、 室温で 45分間撹拌し た。 反応液に飽和塩化アンモェゥム水を加え、 酢酸ェチル抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮することにより表題ィヒ合物 （0. 97 g、 9 7 %) を得た。
(2) t e r t—ブチル (2 S, 4R) —4— { [t e r t一ブチル （ジメチ ル） シリル] ォキシ } — 2—イソプロぺニルピロリジン一 1一カルボキシレート の製造
参考例 1一 （ 1 ) で得られた化合物 （ 0. 9 7 g、 2. 70 mm o 1 ) のクロ 口ホルム （30mL) 溶液にピリジン （0. 44mL、 5. 44 mm o 1 ) 及ぴ 塩化チォニル （0. 30mL、 4. 1 1 mm o 1 ) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （C—200.、 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 9〜1 ： 4) で精製すること により表題化合物 （ 258 m g、 28%) を得た。 .
(3) t e r t—ブチル (2 S, 4 R) 一 4一 { [t e r t—ブチル . (ジメチ ル） シリル] 才キシ } — 2—ィソプロピルピロリジン一 1一カルボキシレートの 製造
実施例 19一 (1) において、 実施 ¼1 7— (1) で得られた化合物を参考例 1一 （ 2 ) で得られた化合物に替える以外は実施例 19— ( 1 ) と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
(4) t e r t.—ブチル （2 S， 4 R) — 4—ヒドロキシー 2—イソプロピル ピロリジン一 1—カルボキシレートの製造 .
参考例 1一 （3) で得られた化合物 （237mg、 0. 69 mm o 1 ) の TH F (5mL) 溶液に 1. OM テトラブチルア^モニゥムフルオリ ド （ 1 · ' 5 m L、 1. 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和食塩水を加 え、 酢酸ェチル抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 200、 酢酸ェチ ル：へキサン = 3 ： 7〜： I ： 1 ) で精製することにより表題化合物 （ 162 m g、 1 Ό 0 %) を得た。
参考例 2 .
t e r t—ブチル （2 S, 4 S) — 4—ヒドロキシー 2—イソプロピルピロリ ジン一 1一力ノレボキシレート
参考例 1_ (1) において、 1一 t e r t—プチル 2—メチル (2 S, 4 R) —4一 { [ t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } ピロリジン一 1一カルボキシレートを 1— t e r t—プチル 2—メチル （2 S， 4 S) 一 4一 { [ t e r t一プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } ピロリジン一 1一カル ポキシレートに替える以外は参考例 1と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 MC H— 1 R 抗作用を有し、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例え ば狭心症、 急性' う ό血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病 、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇 、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知 障害、 運動障害、 感覚異常、 '嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール 依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖 系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は 治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （I)
Figure imgf000094_0001
[式中、
, 1^及ぴ1 2は、 同一又は異なって、 水素原子若しくは場合により置換基 を有していてもよい低級アルキル基を表し、 は、 L、 ∑2及ぴ1 1が隣接する 窒素原子と一緒になって、 場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複 , 素環を形成してもよく、 そして 及び R2がー緒に.なってそれらが結合する窒 素原子とともに場合により置換基を有していてもよレ、脂肪族含窒素複素環を形成 してもよく、 .
X'は、 場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基又は窒素原子 を表し、
Yは、 一 CH2— O—、 一 CH=CH—又は一 CH2— CH2—を表し、 は、 単結合、 場合により置換基を有.していてもよい アルキレン 基、 場合により置換基を有していてもよい アルキレン一 0—、 場合により 置換基を有していてもよい Ci-3アルキレン一 O— Ci— 3アルキレン基、 場合に より置換基を有していてもよい C2_4アルケニレ 基又は一NR—を表し、 Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Z2は、 単結合又は場合により置換基を有していてもよい アルキレ ン基を表し、
Lは、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合によ り置換基を有していてもよい C3— 8のシクロアルキレン基を表すか、 又は、 Lは、 Z2、 及ぴ1^が隣接する窒素原子と一緒になって場合により置換基を有して いてもょ 、脂肪族含窒素複素環を形成し、 但し 及び Z 2が同時に単結合である場合、 Lがメチレン基となること はなく、
A rは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基又は場合に より置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す] で表されるフエニルピリ 5 ドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。 . .
2 . Xが、 場合によりハロゲンで置換されていてもよいメチン基である請 求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。 ·
3 . Yが、 一 C H 2— O—又は一 C H - C H—である、 請求項 1又は請求 項 2'に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
0 4 . が、 単結合、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基、 場合により置換基を有していてもよいエチレン基、、場合により置換基を有してい てもよぃメチレン一o—、 場合により置換基を有レていてもよいメチレン一 o— メチレン基、 場合により置換基を有していてもよいエチレン一 o—ヌは場合によ り置換基を有していてもよいビ-レン基である、 請求項 1〜 3のいずれかの請求5 項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
5 . Z 2が、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基 'である、 請求項 1〜4のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容され うるその塩。 ■'
6 . Lが、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は場合によ0 り置換基を有していてもよいシクロブチレン基である、 請求項 1〜5のいずれか の請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。'
' 7 . が、 L、 Z 2及び が隣接する窒素原子と一緒になつて、 場合に より置換基を有していてもよいァゼチジュル、 場合により置換基を有していても よいピロリジニル又は場合により置換基を有していてもよいピペリジニルを形成5 する、 請求項 1〜 5のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されう るその塩。
8 . ！^及ぴ尺^、 同一又は異なって、 水素、 メチル基、 ェチル基、 ィ ソプロピル基、 n—プロピル基、 n一ブチル基及ぴ 2—ピリジルメチル基よりな る群から選択される、 請求項 1〜 6のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学 的に許容されうるその塩。'
9. 及び R2が一緒になつて、 それらが結合する窒素原子とともに場 ' 合により置換基を有していてもよいァゼチジニル、 場合により置換基を有してい てもよいピロリジニル又は場合により置換基を有していてもよいピペリジニルを 形成する、 請求項 1〜 6のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的 許容さ れうるその塩。 ' ' .
10. Arが、 場合 より置換基を有していてもよいフヱニル又は場合に より置換基を有していてもよいピリジニルである、 請求項 1〜 9のいずれかの請 求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
11. 置換基が、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフル ォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基及びトリフルォロメ トキシ基よりなる群か ら選択される、 請求項 10に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
12. 式 （I) で表される化合物が、
• 4— [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ ] —1— (4- { (1 E) 一 3— [ェチ ル （メチル） ァミノ] — 1一プロペン一 1ーィル } フエニル） ピリジン _ 2 (1
H) -オン、 .
• 4一 [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] — 1— (4 - { ( 1 E) 一 3— [プロ ピル （メチル） ァミノ] 一 1—プロぺシ一 1—ィル } フエ-ル） ピリジン一 2
(1H) —オン、
· 4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] —1— (4— { (1 E) 一 3— [イソ プロピル （メチル） ァミノ] 一 1—プロペン一 1ーィル } ラエニル) ピリジン一 2 (1 H) —オン、
• 4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1一 （4— { (1 E) 一 3— [ブチ ノレ （メチル） ァミノ] 一 1—プロペン一 1—ィル } フエニル） ピリジン _ 2 (1 H) 一オン、
• 4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] —1— (4一 [ (1 E) 一 3— （ジメ チルァミノ） 一 1一プロペン一 1—ィル] フエニル） ピリジン一 2 (1 H) ーォ ン、
• 4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 {4一 [ (2—ピロリジン一 1一^ ルェチル） ァミノ] フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) 一オン、 . 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 （4一 { 2 - [ (3 S) 一 3—メ トキシピロリジン一 1一ィル] ェチル } フエ-ル） ピリジンー 2 ( 1 H) —オン、
· 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1— {4一 [2— （ジ ェチルァミノ） ェチル] フエ二ル} ピリジン一 2 (1 H) ，オン、
• 4一 [ (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） メ トキシ] — 1一 {4— し（2—シ クロペンチルァミノ） 工チル] フエエル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン、 及ぴ . 4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— [4一 (トランス一 3—ピロ リジン一 1一^ fルシクロブチル） フエニル] ピリジン一 2 (1 H) —オンよりな る群から選択される、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
13. 式 ( I) で表される化合物が、 4— [ (4一クロ口ベンジル) ォキ シ] —1— (4一 { (1 E) 一 3— [プロピル （メチル） ァミノ] _1ープ ぺ ンー 1—ィル } フエニル） ピリジン一 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載 の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
14. 式 （I) で表される化合物が、 4— [ (4—クロ口ベンジル) 'ォキ シ] ー 1一 （4一 { ( 1 E) — 3— [ブチル （メチル） ァミノ] — 1一プロぺ ン一 1ーィル } フヱ-ル） ピリジン一 2 (1 H) 一オンである、 請求項 1に記載 の化合物又は薬学的に許容され'うるその塩。 .
15. 式 (I ) で表される化合物が、 4一 [ (4—フルォロベンジル) ォ キシ] 一 1一 {4- [ (2—ピロリジン一 1ーィルェチル)' ァミノ] フエ二ル} ピリジン— 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容 されうるその塩。
16. 式'（I) で表される化合物が、 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2— ィル） メ トキシ] — 1— {4一 [ (2〜シクロペンチルァミノ） ェチル] フエ二 ル} ピリジン一 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に 許容されうるその塩。
17. 式 (I) で表される化合物が、 4— [ (4—フルォロベンジル) ォ キシ] — 1一 [4一 （トランス一 3—ピロリジン一 1一^ fルシクロプチル） フエ ニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的 に許容されうるその塩。
' 1 8 . 請求項 1〜1 7のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されう るその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
1 9 . 医薬上許容される担体及び請求項 1〜 1 7のいずれかに記載の化合 物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物。'
2 0 . 請求項 1〜1 7のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されう るその塩を有効成分として含有することを特徴とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモ ン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾 患；狭心症、 急性' うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓 病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 . 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアル コール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障 害に代表される生殖系疾患；'消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予 防、 処置又は治療剤。 .
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