WO2007021032A1

WO2007021032A1 - 正確な用量分割機能を有する製剤

Info

Publication number: WO2007021032A1
Application number: PCT/JP2006/316542
Authority: WO
Inventors: Masahiko Narasaki; Tomoya Akutagawa; Reiko Oku
Original assignee: Teijin Pharma Limited
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-08-17
Publication date: 2007-02-22
Also published as: EP3205337A1; JPWO2007021032A1; CA2619744A1; HK1153120A1; KR20080034517A; EP1915989A4; CN102008392A; CN101291656A; TWI415632B; JP5059611B2; AU2006280656A1; EP1915989A1; HK1124529A1; CN101291656B; TW200800297A; CA2619744C; CN102008392B; JP5336553B2; JP2011173932A; US9028867B2

Abstract

　本発明によれば、複数の薬物含有部と、それらと固着している一つ以上の連結部とからなり、該連結部に錠剤全体を分割することができる一つの割線を有する錠剤、このうち連結部および被覆層が同一または異なる薬物放出制御機能を有する被覆錠、割線を有する薬物含有部に不溶性の被覆を施した錠剤であって、該薬物含有部は割線に従って分割して服用すると薬物が実質的に放出される構造または組成になっている錠剤、さらには複数の薬物含有部と、それらと固着している一つ以上の連結部とからなり、少なくとも二つの薬物含有部はその組成が相違している錠剤が提供される。　さらに、本発明によれば、同一断面の複数の柱状医薬組成物層が柱の軸方向に連なってなる柱状物を圧縮成型し、次に柱の軸方向とは異なる方向から圧縮成型することを特徴とする錠剤の製造方法が提供される。

Description

明細書正確な用量分割機能を有する M¾iJ 技術分野

本発明は、難の量を正確に分割できる錠剤、分割によりその特が変ィはる繊 I 分割じてもマスキング機能力 ¾ ^される!^ IJ、酉己合 I生の悪い複数の難を安勺にする錠剤、およびチャイルドフ ~フ機能を有する！^、ならびにそれらの,の S¾t法 ίこ関する。背景技術

害 ij艇は月翻量に応じて薬剤師または患者によって分割される繊 ijであり、月量管理を ¾ にし、処方の際の Ki性を高める（例えば特開平 9— 1 0 4 6 1 9号公報、米国特許第 5 5 2 0 9 2 9 照）。しカゝし、歸 IJ全体に難が均一に分散した趟では、害蠊を A lただけでは分害帱に常に均等に割ることは難し月量の誤差が問題となっている。また、これら従来の割繊定は、健常人が正確な操作で正確に分割したは、レヽずれの断片も正確な難量が含まれる力実際の医療現場でさまざまな ί ^において、さまざまな疾病の患者や医療従事者が取り扱うのヒユーマンエラーを軽減させるような工夫はなされてレヽなレ、。

また、正確な用量分割を目的として、活¾ ^分を含む複数の核を猫 i」内に配置した害定、いわゆる有核錠が知られている（例えば 3 Ζ Ο 2 6 5 6 0号 ^細書、 WO O 3 / 0 5 1 3 3 9号明細書、 Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 7, July 2004, 'ρ1177- 1183参照）。

しカゝし、有核錠は製造工程が複雑なためロスが多く、また製造速度を上げられないため、製造コストが高くなるという問題点があった。

なお、カゝかる有核錠は、核の部分の ~¾または全部が外層に包埋されている点で、外層を不要とする本発明とは異なる。

一方、薬剤の活' |¾¾分の 1ϋによっては不快な臭いや味を有するものがあり、それらをマスクするためにフィルムコーティングを施すことがある（例えば特開平 8— 5 3 3 4 5号公報参照）。また、光、水分、湿気、あるいは月後に接する胃液等の体内成分に不安定な活'賊分の安定化のためにフィルムコーティングがなされることがある。さらには、例えば腸溶性を確保するなど、特能付与のためフィルムコーティングされた歸 I」も知られている。し力し、これら機能 ¾ 斉リは、分割することによってこれらの機能が失われる問題があった。さらに、複数の麵を一錠中に含有させることが患者にとって便宜であることが少なくないが、難の中には配合性が悪ヽために合剤とすることが困難なものもする。発明の開示

本発明の第一の目的は、正確に β量を分割することが可能な害«を^することである。本発明の第二の目的は、分割の前後で放出制職能力賺される被覆割線凝、または分割の前後で難放出制御機能が変 ittる被覆割繊定を赚することである。

本発明の第三の目的は、一錠中に配合 I生の悪 ϋ数の,を安定的に保持しうる! ¾¾uを ¾ttヰすることである。

本発明の第四の'目的は、小児 «知症患者等が誤飲しても薬効を発現せずに安全が保たれるが、一定以上の知力を有する者が分割することにより効を発現する歸 IJを亂することである。そして本発明の第五の目的は、上記目的を達)^する錠剤の t^法を樹共することである。これらの ΐ廳は、以下に述べる本発明によって解決される。

第一の本発明は、複数の、医画物を含んでいてもよい難含摘と、それらと連接しており、麵学的に許容される成分で構成され、難を含んでいてもよい一つ以上の連 βとからなり、該連, に錠剤全体を分割することができる一つの害 iJ線を有する歸 IJである。すなわち、薬物含有部が同種または異種の薬物を含有し、該薬物含有部における薬物含有量が同一または異なつており、害蠊に従って分割すれば、難あるいは藤含有量が同一または異なる複数の断片が得られる!^ |Jである。

第二の本発明は上記第一発明の錠剤のうち、被一定であって、 ¾ ^およひ皮覆層が同一または異なる難放出制 ί赚能を有する錠剤である。

第三の本発明は、複数の、医薬添口物を食んでいてもよい,含 ¾ ^と、それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成され、難を含んでいてもよい一つ以上の連¾とからなり、少なくとも二つの含はその ¾¾¾カ湘違している錠剤である。

第四の本発明は、害麟を有する β含. ^に不溶性の被覆を施した錠剤であって、含 ¾¾5 は害蠘に従つて分割して月 (^すると ,が実質的に放出される構造または糸!^になってレ ^u \ である。

第五の本発明は、同一断面の複数の柱状医物層が柱の軸方向に連なってなる柱状物を圧縮成型し（第一段成、次に柱の軸方向とは異なる方向から IH宿成型（第二段成型）するこ,とを铜敷とする錠剤の製^法である。図面の簡単な説明

図 1は第一発明の具体例である。上から平面図、側面図である。割線が両面にある。

図 2は第一発明の具体例である。上から平面図、側面図である。割線が片面にある。

図 3は第一発明または第二発明の具体例である。上から平面図、側面図である。周囲の破線は被躍を表す。 '

図 4は第三発明の具体例である。上から平面図、側面図である。

図 5は第四発明の二つの具体例である。 D層は,が実質的に放出される構造または糸滅となつている。周囲のは被覆層を表す。発明を実施するための最良の形態

第一の本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい含.^と、それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成され、を含んでいてもよい一つ以上の連とからなり、該連には诠体を分割することができる一つの害蠘を有する繊 IJである。すなわち、 ,含. t¾5が同種またはのを含有し、含 ¾¾における含有量が同じまたは異なっており、割線に従って分割すれば、薬物あるいは薬物含有量が同じあるいは異なる複数の断片が得られる歸 I」である。第一発明の!^全体は被覆されていてもよい。

第一の本発明麵の大きさは、割鍵として分割するのに不適当なほど小さくな \ して服用するのに不便なほど大きくなレ、かぎり、特に限定されない。厚みにっレ、ても分割を妨げるほどでなければよい。形状についても、通常の製雜置により、またはそれ.に手を加えた製;^ 置により困難なく製造できるものである限り特に限定されなレ、が、一般的なリの Sfcgである、円盤状のものが典型例として例示できる。他に、高さの低い三ないし六角状のもの、献のものも典型例として挙げることができるが、以下に述べるような各部の- 本能が害されない限り、形状は特に問題とならない。

連;^の形状は、基本的には上下面が平面的であることが望ましいが、含をしうるような形態である限り、そして割線部位のみでの切断に支障がなレ、かぎり、起伏や凹凸があつてもよレ、。 '

—つの連, には一つの割線がつけてある。害搬購と表現されることもあるが、本明細書では割溝も含めて「割線」と総^ る。该リに割線をつけること、およびその一般的形状にこの分野の技術^ iとなっている。したがって、患者や薬剤師らが鍵剤全体を困難なく分割できるものである限り本発明における割線の形状は特に限定されず、当業者であれば技贫識に基づき容易に形成することができる。具体的には上許文献中に開示された害線の形状を例示することができる。例えば、の形状が平面的なものであれば、線はその両面にあっても片面のみにあってもよい。また、連が円概のには、害 ij線はそのに付けることができる。難含摘は、活分たる難のみで構成されていても、医卩物を含んでいてもよいが、本発明多筋 IJの ~¾をなすものであり、一定の形状を保つ固形のものでなければならなレ、。なお、医薬添口物力 S含まれるにも、当該難は均一に分散してレ、ることが望ましレ、。

力かる活分たる,は、通常の法で本発明の!^となしうるものである限り特に限

' 定はないが、例えば中枢神経系用薬、 '肖神縣用薬、循環器官用薬、'消官用薬、ホノン剤、泌尿生殖器官用薬、血液 · ίお細薬、代謝生医薬品、痛風治療薬、 m, アレルギー用薬、気管支拡翻、抗生物質、抗細菌薬、抗ウィルス薬、創傷治癒物質、鎮 J^IJ、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗コレステロール血剤、抛旨歸 IJ、 ^制剤、興奮剤、剤、制酸剤、化学療細、栄養補給剤、診断薬、麻薬 -覚酉崩、 m t 喀赚嘮から選ばれる 1種または 2種以上の活 # ^分が挙げられる。さらに具 ί柳には、例えば、ァスコルビン酸、ァセトァミノフェン、ェテンザミド、アンプロキソール、ァレ,ンドロネート、フエブキソスタツト、； ^クレンブテロール、ィコサペント酸ェチル、タカルシトール、ピコスルファート、アルファカルシドール、国際公開 WO 9 9 2 6 9 1 8号記載の化合物、国際公開 WO 0 1 ' 5 3 2 9 1記載の化^、国!^公開 W0 9 9 / 2 5 6 8 6号言の化合物およびこれらの塩および Ζまたは水和物からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の活分が挙げられる。また、複数の麵含 *¾のはそれぞれ異なっていてもよい。ここで、難含'摘の難と連結部が,を含むの連,^の ¾ ^は、相互に擬虫しても不都合を生じなヽ組^：であることが望ましい。なお、典型的には、連は難を含まない。

また、連に含まれる医薬添物や難含摘力 S含んでいてもよい医薬添物は、纏勺に許容されるものであり、錠剤の形状を安定に保つことを妨げなヽものである限り、特に限定されない。具 ίΦ6勺には、苦みや刺激等のマスキングのためには、例えば、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチノ Hルロース、部分アルファ一化デンプン、デンプン、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール'、トレ.'、ロース、軽質無水 ¾| またはこれらの混合物や離物力用いられ、さらに製造 &、成形性、製斉蟣能を向上させる目的で、滑沢剤、崩 ¾¾ij、 ¾化剤などを含んでもよい。腸麵能の,膽または発現の目的のためには、メタァクリノコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルェチノ Hルロース、ヒドロキシプロピルメチノ Hrルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、ヒドロキシプロピノレメチルセルロースまたはこれらの混合物に可讓が添カロされたものが用いられ、徐«能の維持または発現の目的のためにはヒドロキシェチルセノレロース、ェチノ Hrルロース、ヒドロキシプロピルメチノ H ノレロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチノ H ノレロースァセテ一トサクシネート、カル'ボキシビュル'ポリマーまたはこれらの混合物に可雄 IJが添口されたもの力 s用いられる。

また、分割後の光安定性の,婦を目的として、酸化チタンなどを上言の成分に加えてもよい。

¾¾含¾ ^の連との接合面以外の部分の形状は、製造に支障がなく、割線での分割を妨げず、被覆錠の！ ^には被覆が可能である限り、全く自由といってよい。例えは直方^、半状、. あるレ、は円職である。また複数の ^摘の形状は一财る必要はなレ、。

第一の本発明の錠剤における薬物含有郁の数は 2ないし 6であるものが好ましく、なかでも 2 ないし 4、特に 2のもの力好ましい。この二つの ¾t^¾ ^が同種のを含む H そのの量比は Sid;匕、例えば 1 : 1、 ί： 2、 1 : 3、または 1： 4であるものが好ましい。 · さらに、第一の本発明の厳、ネ皮¾ を有していてもよい。力かる被 ffi®は、口腔内もしくは食道での ¾ ^の撤虫が患者の益になることを避ける機能を有するものが例示される。このような患者の不利益としては、例えば、苦み、刺激、口腔内での意図し.なレ、難吸収による副作用、または口腔内もしくは食道での難の溶解による副作用が挙げられる。なかでも苦み等の不快な不快臭のマスキングが典型例である。このほ力例えば、腸溶性ゃ徐放性の付与、水分や湿気にる安定化、投に接する胃液等の生体内成分に,财る安定化、あるいは光にる安定†4Wの目的で施される。不快な^不快臭のマスキングのためには、例えばヒドロキシプロピノ Hrルロース、ヒドロキシプロピノレメチノルロースが用いられる。月昜溶性の付与のためには、例えばメタアクリル酸コポリマー、酢酸フタノセルロース、カルボキシメチルェチルセノレロース、ヒドロキシプロピルメチノ Hrルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチノレ . セルロースアセテートサクシネ一ト、ヒドロキシプロピノレメチノ Hrルロースまたはこれらの混合物に可讓 IJが添力 Dされたものが用いられる。徐放性の付与のためには、例えばヒドロキシェチノレセルロース、ェチノ!/ :ノレロース、ヒドロキシプロピル'メチルセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチノ H ルロースァセテ一トサクシネート、カルボキシビ二ルポリマ一またはこれらの混合物に可麵 IJが添カロされたもの力;用いられる。水 ^に. ¾ "る安定化のためにはェチノルロース、メタアタリノ^コポリマー、セラック、ポリビニノレアセタ一.ルジェチノレアミノァセテ一ト力 s用いられる。また、胃液^!素などの生体内成分に ¾ "る安定化のためにはマスキング、腸溶性、徐放赚能をもつ医薬品添卩物を璃虫あるいは祖み合わせて翻し、艘定性の目的のためにはこれらのコーティング基材の中に酸化チタンなどを ¾¾¾する。もっとも、これらは例示であつて、第一の本発明における被はこれらのものに限られない。また、力る被はの異なるもの複！ yiであってもよレヽ。

なお、割を割線に従つて分割しても割れ,方に一定のばらつきが生ずるの ίά®けられなレ、が、第一の本発明の害 ij においては、分割面が常に ¾ ^の範囲に留まるよう、の形状が定められる。さらに、被職にづいては、分割後においても難含'摘が一部でも露出しないよう、分割後も連！^に被 ¾/!'が残つて被覆の効果が糸鹏されるべく連の形状が設計される。

また、第一の本発明の翻は、それぞれ住状の難含摘層と遷層が、妊に、カゝっ両端力,含 ¾¾5であ？)ように柱の軸方向に連なってなる複¾ の ft;伏物を、柱の軸方向とは異なる方向から成型し、該 ra成型の際、あるいはその後に割線を作成することによって製造されるものを包含する。なかでも、 3層の柱状物を圧縮成型して製造する、薬物含有部が二つの錠剤が好ましい。

すなわち、第一段階として順に含^と連が、'交互に、カゝっ両端が,含であるように柱の軸方向に連なってなる複数層の柱状物を通常の方法で打錠して作製する。つまり、この段階では柱の軸方向から ΙΞ ϋ"·ることになる。その ¾ 錠の形態は、例えば円概、四角 ft状が典型例であるが、製造に支障のない限り他の形の滅物であってもよい。次に、第^ ¾階として、この m 錠を打錠機カゝら取り出し、再度打^!で向とは異なる方向、好ましくは柱の軸方向と垂直な方向から jBi成型する。この第 ¾階の打錠は、打錠機の構造によっては、例えば打錠機内で ϋ宜回転させるなどの機構により打錠機から取り出さずに行うこともできる。さらには直交する二つの方向からの打錠機構をもつ打錠機によれば、打錠機内で成■中の錠剤を回転させることなく打錠することもできる。割線は、第階の打錠と同時に、またはその後作成する。なカゝでも、 3層の; ¾状物を ff¾趣する製法が好ましい。

第一の本発明たる錠剤の具体的形態を図 1ないし図 3に例示列挙する。ここでは薬物含有部および連;^が直方 TOになっている。しかし、 ± ζϋのように各部 I^U全体の形状は、第一の本発明の機能を損なわなレ、限り制限されなレ、。例えば図 1の歸 Uの鋭角部分に丸みがあってもよいし、全体が楕円状であってもよい。また、難含摘と連の接合面は図 1では平面になつているが、なだら力な曲面であってもよい。また、製造可能である限り、難含摘の一部が連結部の中に突出していてもよいし、連結部の一部が薬物含有部の中に突出していてもよい。なお、図 2では片面のみに割線がある点が図 1と異なる。また、図 3の^ で示される被覆層を^ 1"る点で図 1の!^ 11と異なる。第二の本発明は、第一の本発明のうち、被覆錠であって、連結部および被覆層が同一または異なる難放出制 ί纏能を有する Uである。したがって、第二の本発明の猫 ljにおいても、第一の本発明のうち被,につレヽて前述したことがそのまま妥当する。具網には、 I^IJ全体の大きさ状、連; や難含^ ¾の形状、割線の形状、活' I'fei分たる難、 ¾ ^に含まれる医薬添加物や難含摘が含ん,でレ、てもよレ、医薬添物、複数の翻含における難の量比、被覆層の目的やその構«分などである。

力かる難放出制 ί職能としては、例えば不溶性、速溶性、繊壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性が挙げられる。 '

連およひ羅が同一の娜放出制嶋能を有する歸 I」であれば、分割後もその各麵能が糸勝される。例えば腸溶性、徐放性、または時隨出性の糸麟である。また、連; ^およ υ¾皮 « の難放出制職能が同一でなくても、例えば、連!^が不溶'賊分で構成され、被覆層が口腔内もしくは食道でのの繊虫が患者の不利益になることを避ける機能を有するものであるには、麵の分割後もその被の機能力 s觸される。カゝかる患者の不利益としては、例えば、苦み、刺激、口腔内での意図しなレ、麵吸収による副作用、または口腔内もしくは食道での薬物の溶解による副作用が挙げられる。なかでも苦みマスキングが典型例である。

一方、第二の本発明のうち、連;^およ皮 9 力；異なる放出制 ί«能を有する^ Uの中には、分割操作の前後で麵放出制雜能が変化するもの力 S含まれる。例えば、被蘭が通常フイルムコーティングであり、力っ連が壊性である錠剤、被 « が徐放性であり、力つ連結部が速溶性もしくは時限放出性である錠剤、被覆層が腸溶性であり、カゝっ連結部が不溶性、速溶性、もしくは時 11¾出性である^^、被 ¾ カ塒 1¾½出性であり、力'つ連;！^が速溶性もしくは腸溶性である赚リが挙げられる。ここで、「通常フィルムコーティング」とは、マスキングやタ！ ^保護を目的とした水溶性のフィルムコーティングを意味する。

第二の本発明における、連と被 ¾ の好適な組^:を次表に例示する。表中、符号「一」は^; でない組合せ、符号「厶」は好適な組合せ、符号「〇」は特に好適な組合せを示す。また、表中の語句はその組合せの意義を略説したものである。艮層が通常被觀が性被翻が徐放 14 被翻が腸灘被 ¾Sが時 TO フィ D インク" 出性 iii^が不溶性 o m ― 〇〇 o

¾¾¾が速溶性 △ 〇チャイルドフフ〇徐放—通常〇腸溶→通常 o時限—通常

3¾¾が聽馳 o通常→鶴〇チヤ .|ドフ' ) 7 徐放→蹦 Δ腸溶厶時!^^

®鶴 15が腸溶性 ― Ofャィルドプ 'トフ ― 〇腸灘瞧 O時 [¾→腸溶が徐放 f生 ― O ト"フ · ' フ〇徐漏能鶴 ― △時 [¾→徐放 a ^が時 is¾出 - oチャイルド, 'トフ o徐放→時限〇月溶—時限 O時限機能鶴性時限放出が短い時限放出が短いここで、「不溶性」とは、被に関しては、誤飲してもその対処のための時間が十分取れる禾¾¾のものであり、消化管内に入ってから 2から 5時間以上を想定している。「速溶性」とは通常製剤に用いられる成分で構成されているため、通勺 1 5 ~ 3 0分以内にはほとんど崩壊、溶解が起こっていることを針。「谢生」とは、 3 0秒から 1分以内に崩壊がほとんど完了してレヽる状態を指す。「徐放性」とはある一定時間内に一定量の ¾«分を一^ W合で放出すること、「腸溶性」とは胃内で^を放出 ¾rf\ 腸に入って p Hが上昇してから,放出が起こる機能をいう。

このように連を速溶性とするためには、その構分として、例えば、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピノ Mrノレロース、ヒドロキシプロピル.メチノ Hルロース、部分アルファ一化デンプン、デンプン、籠無 τΚ¾酸またはこれらの混合物^ S物に、崩歸 Uとして、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、デンプン、部分アルファ一化デンプンなどを混合したものが用いられる。また、崩麼性を与えるためには、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシゥ厶、部分アルファ一化デンプン、デンプンなどの崩翻 (Iを賦形剤に添カロすればよい。第三の本発明は、複数の、医薬添口物を含んでいてもよい難含械と、それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成され、難を含んでいてもよい一つ以上の連とからなり、少なくとも二つの ¾ )含はそのが相違している I筋 ϋである。すなわち、第一の本発明の録 IJから害 |J線を除くとともに、少なくとも二つの難含摘はその糸滅が相違しているといぅ彻敦を加えたものである。したがって、第三の本発明においても、その歸 U全体の大きさ^ 状、連^ ¾ゃ難含^の形状、活 ¾^分たる難、連!^に含まれる医^ ¾D物や難含摘力；含んでいてもよい医麵 D物、複数の難含辩 (5における難の量比、被翻がある:^の目的やその構«分などは、第一の本発明の猫 IJにつレヽて前述したことが基本的に妥当する。もつとも、第三の本発明の湖は割線を有 ·¾τΤ、歸 IJ全体を分割しうるような構造とする必要がない' ため、織 Uの形状の自由度は第一の本発明の綱より高い。

かる第三の本発明錠剤の効果は、次のように難することができる。

まず、 »含 ¾¾5の«の相違がの βの相違であり、カゝっそれらの,の酉己合性が悪い ¾ ^でも、ひとつの合剤にできる利点がある。

また、異なる »の合剤とする、互いの添卩物のために配合性が悪いでも合剤化が可能となる利点がある。

また、それぞれもとの ¾の処方成分のまま合剤化が可能であり、相乗効果の期待できる薬物を簡単に合剤化できる。

さらに、異なる難の含有量が大きく異なる: ϋ^、混合型では含量均一 I'生や、それぞれの

第三の本発明の錠剤であればこれらを確保することができる。このように、異なるの合剤であっても、それぞれの »に適した^)含の; とすることができるのである。

.こうした合剤の例としては、ムコソルバンと各 (具体的には抗生物霞剤、抗ァレルギー菌剤、気管支拡張難剤、鎮咳去剤）の合剤（これらは配合性が悪い場合がありうる）、ヮンアルファとボナ口ンの合剤（含有量が μ gと m g単位で大きく異なる）、ムコソノレバンとホノレモテロ一ノレの合剤、ムコソノレバンとテオフィリンの徐放化合剤、フイブラート系»と HMG— C o A還元酵素剤またはワンアルファの時間 ¾出製剤（同時放出すると薬効力 S増強される）、ムコソルバンとムコダインの合剤（相乗効果がある）が挙げられる。 .'

このほ力 \ 異なる間で放出制御機能が違うでもコンタミネーション~¾^に合剤とできる利点がある。

また、工程が単純なため、同じ »で速放性と徐放性等を組み合わせた放出制御製剤でつても、有核のコーティングとその充填位置制御などが不要となる利点がある。これは、薬物含有部の組成の相違力 ^s放出特性の相違のみである場合の効果である。第三の本発明の錠剤は、第一の本発明にっレ、て前述した去を適用することによっても容易に製造することができる。ただし、割線を作成する工程は不要である。したがって、第三の本発明!^ |Jの製造法は、特に実施例としては記載しないが、後る割線凝の製造例におレ、て、単に割線を作成する工程を省、た製方法を採用することによって容易に製造することができる。 . 第四の本発明は、害赚を有する,含に性の被覆を施した^」であって、該¾¾含有部は割線に従って分割して B すると難が実質的に放出される構造また (ぉ滅になってレヽる錠剤である。これにより、小児等がそのまま誤飲しても薬効を発現^に^:が保たれるが、一定以上の知力を有する者力 s分割して用レ、れば、本来の猶を発現する。

ここで、「難含摘」は、何らかの難のみで構成されていても、何らかのに加え、前述したような医薬添口物をさらに含有していてもよい。さらに、全体が均一であっても、何ら力の内繊造を有していても、害リ線に従って分割して月すると難が実質的に放出されるものであればよい。例えば、前記第二の本発明において、被覆層が不溶性であり、連結部が即溶性または崩壊性である i親」が挙げられる。また、第四の本発明における被 ®iの不溶性の itsは、そのままその錠剤を誤飲しても害をもたらさなレ、禾でなければならなレ、。これは用いる猶勿の有害性にも依存する。第五の本発明は、同一断面の複数の柱状医薬 ¾¾¾物層が柱の軸方向に連なってなる柱状物を圧縮成型し（第一段成 M) 、次に柱の軸方向とは異なる方向から IB!成型 (M^ ) することを糊敫とする筋 Uの製法である。ここで、第: 型の際、あるいはその後に、割線を作成すれば割,繊定を製造することができる。

力かる「医 ¾¾¾物層」とは、レヽずれも ¾ ^および/または医薬添ロ物により構成されるが、難する医 ;城物層は同一ではな少なくとも難もしくは医薬添加物の有無、種類、糸賊、もしくは濃度のレ、ずれかは異なっている。

ここで、「医薬添カロ物」および「割線」の意味は、第一の本発明等につレヽて ±iiしたとおりである。

かかる医 ¾§ ^物層の数は、 3なレヽし 5力好ましく、特に 3が好ましレ、。

' 「同一断面」における断面は、柱の軸方向と垂直な面による断面を意味する。柱状物の形状は、打«で製造できるものであるかぎり限定されなレヽが、典型的には円状、楕円状、正多角开^状のものが挙げられる。なかでも円 ft¹状が好ましい。

第一段の翻物の製造法としては、例えばそれぞれの医頻喊物層となるべき粉状物を順に積層し、それを打により IB!成型する方法が挙げられる。

第成型は柱の »向とは異なる方向から Ιΐ¾成型するのであるが、好ましくは柱の軸方向と垂直方向から ]£宿する。 ' 第:^成型は、上 1¾お伏物を打錠機から取り出し、改めて第二の打錠機に装填して Ε¾成型するのが一般的である。カかる取り出し工程 ±真工程は人力によっても自動化してもよい。また、異なる方向、例えば柱の軸方向と垂直方向からの打錠を可能にする打錠機を製造すれば、一つの打錠機で第五の本発明を^^することができる。

さらに、二時には前述のように割線を作るほか、オーバ.ノ^、カブレット錠など製剤の形を自由に変えることが可能である。

なお、ひとたび i¾i成型した粉状物を再度 isf成型すると、成型物はいつたん破壊されたうえで再 IBfされるが、カゝかる破壊は均一には起きないため、階の成型では実用に耐える成型物は得られないのが技 «t であった。しカゝし、第五の本発明によれば、意外にも実用上問題のなレ、錠剤が得られるのである。

第五の本発明の製法は、第一な V、し第三の本発明细を製造するのに適している。すなわち、複数の ¾;伏医麟滅物層を、第一な、し第三の本発明 ί にレ、う難含摘または連に対応させ、カゝかる含摘と連;^が交互になるようにし、カゝっ両端が難含摘となるように配置することで、第一ないし第三の本発明を製造することができる。要するに、第五の本発明は、第一の本発明等の赚 IJにつレヽて前述した製駄法をより一般化したものである。もっとも、第一ないし第三の本発明の i筋 Uは、この製法で製造されるものには限定されない。

また、両端のネ掀医 «物層を難無添加層もしくは難濃度が低レヽ層とし、それ以外の層の少なくとも一つを当該難の濃度が相対的に高い層とすることにより、スティッキングなどの打錠障害のある^^であっても容易に錠剤を製造することができるようになる。本発明には、カゝかる製 it^方法で得られる錠剤も包^ る。

ここで、難無添口層または難 ® 度層の量をコントロールすることにより、錠剤サイズ、勿層の処^ fij合を変更に難の含量を変えることもできる。

さらに、第二段成型工程は、この第一段 β品の側面からの IBI成型であるため、粉体に比べ表面積が非常に少なレヽので、滑沢剤が不要かもしくはごく微量で打錠可能となる利点がある。これにより、打錠障害を起こし易い »でも、滑沢剤の剰混合による ¾¾t低下や溶出 «を防ぐことができる。

また、第一段の多層錠打錠を行う：^ において、通常の多層錠打錠よりも充填深さを深く ¾^るので、充度が高まる利点もある。

また、通常の 1回 ]£縮だけでは調製される錠剤の形状が制限されるが、さらなる異なる方向からの iH成型により自由な形状の錠剤力 S調製可能となるがある。細列

次に、本発明を ¾Ks例を用レ、て説明するが、本発明はこれらによつて限定されるものではなレ、。魏例 1 ： w 錠蝶法 1 ) 下層充填→ - → 成型→ コ一ティング

打錠機 m x HT-AP 6 S SU) に楕円型杵臼（富士薬品 M F-J O 392-

1上杵割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクトーズ R (フロイント ) に 0. 5%ステアリン酸マグネシウムを混合したものを 8 Omg充填し下層とした。下層の長径の両端に直径 3m m、重量 15mgの R錠（HPC— Lと青色 1号で.^ したダイラクトーズ Rを |¾§成型したもの）を一つずつ充填し、圧縮成型した。圧縮成型時の与圧杵先間隔は 1. 10nim、本圧杵先間隔は 0. 92mm、 5¾K深さは 2. 95 mmとした。

この錠剤を、コーティング機（ハイコーターミニフロイト製）を用いてフイルムコーティングを行つ ffi条件は、吸気 68から 74°C、気 ¾¾44から 50°C、パン回転数 20から 30 r pm、アトマイズエアー 6 ONL./'m i n、パターンエア一 3 ONL/m i nで、コーティング ί床（6 %H PMC TC-5, 0. 12%PEG 6000 P水赚）を 233 g 後、乾燥した。実施例 2 ： (小型錠充填法 1 ) 下層充填→ -m → 成型→コーティング

打錠機 CM鉄 HT-AP6SSU) に楕円型杵曰（富士薬品機 « F-J 0392- 1上杵割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクトーズ R (フロイント製）に 0. 5%ステアリン酸マグネシウムを混合したものを 80 m g ϊ¾±真し下層とした。下層の長径の両端に直径 3 m m、重量 15 m gの R錠（ァスコノレビン酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムとダイラクトーズ Rを ]3 &縮成型したもの）を一つずつ充填し、成型した。縮成型時の与圧杵先間隔は 1. 1 Omm、本圧杵先間隔は 0. 92 mm、充填深さは 2. 95 mmとした。この纖 Uを、コーティング機（ハイコータ一ミニフロイント製）を用いてフィルムコーティングを行つ '¾ ^件は、吸気 68から 74°C, ^ί¾¾44から 50°C、パン回 fe¾20から 30 r pm、アトマイズエアー 60NLZm i n、パターンエア一 3 ONL./m i nで、コ一ティング液（6%HPMC TC— 5 0. 12%PEG 6000 P水辯夜）を 233 gP簾後、喿した。 m i3 -. (,j 真法 2)中心錠充填→ 充填→中心錠充填→歸成型— コーティング

打錠機 Offl鉄 HT-AP6 SSU) に楕円型杵臼（富士薬品機婦 F- J 0392- 1上^ FfiJ線入り）を装着した。この臼の中心に短^向と ¥ίϊに直径 3mm、重量 45mgの R 錠（ダイラクトーズ Rに 0. 5%ステアリン酸マグネシウム混合し、成型したもの）を 5¾ί真し、長向に生じる隙間に、直径 3mm、重量 15111_§の1¾錠（HP C— Lと青色 1号で着色したダイラクトーズ Rを J¾t成型したもの）を真した。さらに、最初に充填した筋 I」の上に同じ錠剤を充填し、回を回転させ圧縮成型した。圧縮成型時の与圧杵先間隔は 1. 07mm, 本圧杵先間隔は 1. 02 mm、充填'深さは 2. 95 mmとした。

この鼓 I」を、コーティング機（ハイコーターミニフロイント製）を用いてフィルムコーティングを行った。 ¾条件は、吸気 6S力ら 74°C、気^ 44から 50°C、パン'回数 20から 30 r p m、アトマイズエアー 60 N L m i n、パタ.ーンエアー 30 N L/m i nで、コーティング液（6%HPMC TC— 5 0. 12%PEG 6000 P水激夜）を 233 g¾ 後、乾燥し m n：錠充填法 2) 中心錠充填→ /」，定充填→中心錠充填一 i i→ コ一ティング

打錠機鉄工製 HT-AP6 SSU) に楕円型杵臼（富士薬品機顯 F- J 0392- 1上杵割線入り）を装着した。この臼の中心に短方向と ΐに直径 3 mm、'重量 45m gの R 錠（ァスコルビン酸ナトリゥムとステアリン酸マグネシウムとダイラクトーズ Rを] ¾t成型したもの）を充填し、長 ί 方向に生じる隙間に、直径 3mm、重量 15m_gの R錠（HPC— Lと青色 1号で着色したダイラクト一ズ Rを ffi縮成型したもの）を充填した。さらに、最初に充填した錠剤の上に同じ錠剤を充填し、回 «を回転させ 1£縮成型した。 £縮成型時の与圧杵先間隔は 1. 07 mm、本圧杵先間隔は 1. 02mm、充填深さは 2. 95 mmとした。この錠剤を、コーティング機（ハイコータ一ミニフロイントを用いてフィルムコーティ ' ングを行った。； life条件は、吸気 68から 74°C、排-気 44から 50°C、ノン回 fe¾20から 30 r pm、ァトマイズエアー 6 ONL/m i n、パターン'エアー 3 ONL/ m i nで、コーティング液（6%HPMC TC-5 0. 12%PEG 6000 P水裔夜）を 233 gi¾P 後、乾燥した。実施例 5 ： (多層錠二 Ml法） 3層錠作成— 中間層を割線に Ψίϊに打錠

打赚 fl鉄 HT-P18) に、 6mm R腳杵臼を装着し、 _h 30mg、中層 6 Omg、下層 3 Omgの 3層錠を打錠した。 ±ϋ、下層はダイラクトーズ Rに 0. 5%ステアリン酸マグネシウムを混合したもの、中層はダイラクトーズ Rに H P C— Lと青色 1号で.^したものに 0. 5%ステアリン酸マグネシウムを混合したものをした。この!^を、打飽機（畑鐡 HT-AP6SS-U) で 8 mm割線杵臼に錠剤の中層力 S割線部分に当たるようにして打凝した。

この錠剤を、コーティング機（ハイコーターミニフロイント )を用いてフィルムコーティングを行った。件は、吸気 68から 74°C、排気' ag44から 50°C、ノヽ "ン回！ 5*20から 30 r pm、ァトマイズエアー 6 ONL/m i n、パターンエアー 30 N L,Zm i nで、コ一ティング液（6%HPMC TC-5 0. 12%PEG 6000 P水溜夜）を 233 g¾S 、後、乾燥した。実施例 6 _: (多層錠:^ IBI法） 3層錠作成— 中間層を害 U線に^ mこ打錠

.打錠機（畑鉄 HT-P 18) に、 6mm R錠用杵臼を装着し、 ±^3 Omg, 中層 6 Omg、下層 3 Omgの 3層錠を打錠した。上層、下層はタ "イラクト一ズ Rに 0. 5%ステアリン酸マグネシウムを混合したもの、中層はタ "イラクトーズ Rとァスコルビン'酸ナトリゥムと 0. 5%ステアリン酸マグネシウムを混合したものを使用した。この歸 Uを、打錠機（^鐡 M H T-AP 6 SS-U) で 8mm割線錠用杵臼に錠剤の中層が割線部分に当たるようにして打錠した。

この錠剤を、コーティング機（ハイコーターミニフロイント製）を用いてフィルムコーティングを行った。条件は、吸気 68から74°〇、！^ ¾¾44から 50°C、ノン'回聿云数 20力ら 30 r pm、アトマイズエアー 60 N L/m i n、パターンエアー 3 ONLZm i nで、コーティング液（6%HPMC TC-5 0. 12%PEG 6000 P水溜夜）を 233 _gng 後、乾燥した。実施例 7 _: (多層錠二! ¾¾ 法） 3層錠作成→中間層を割線に Ϊに打錠

打錠機（畑鉄 M HT-P18) に、 7mm R翻杵臼を装着し、 JJl50mg、中層 1 50mg、下層 50mgの 3層錠を打錠した。 ±Μ,下層はダイラクトーズ Rに 0. 5 %ステアリン酸マグネシウムを混合したもの、中層はダイラクトーズ Rに HPC— Lと青色 1号で着色したものに 0. 5 %ステアリン酸マグネシウムを混合したものを使用した。 '

この歸 IJを、打纖 mmrm HT— APeSS—U) で 8mm割驗用杵臼（富士薬品機械製 F— J 0379) に猫 ljの中層が割線部分に当たるようにして打錠した。実施例 8 ： (多層錠 Mf法） 3層錠作成→中間層を害 ij線に平行に打錠

打碇機（^鉄 X ΗΤ-Ρ 18) に、 7mm R錠用杵臼を装着し、 ±jf50mg、中層 1 50mg、下層 50mgの 3層錠を打錠した。 ±ϋ、下層はダイラクト一ズ Rに 0. 5 %ステアリン酸マグネシウムを混合したもの、中層はダイラクトーズ Rとァスコルビン酸ナトリウムと 0. 5 %ステアリン'酸マグネシウムを混合したものを棚した。

この錠剤を、打錠機 W鐡 ® HT-AP6SS-U) で 8 mm割維用杵臼（富士薬品機 i F- J 0379) に^^の中層力 S割線部分に当たるようにして打錠した。実施例 9 ： (多層錠法） 3層錠作成→中間層を害 ij線に Ϊに打錠

ァスコルビン'酸ナトリウム、乳糖、 -部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピノ Mrルロースからなる顆粒と乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピノ Wル'ロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリゥム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用粉体とした。

打錠機鐡 HT-AP6 SS-U) に、 4. 5 mm 3 R删杵臼（富士薬品機譲 H-JTR045) を装着し、ァスコルビン酸ナトリウムが ϋと下層にそれぞれ 1 Omg含まれるように打錠用粉体を充填し、中層にはァスコルビン酸ナトリゥムを含まなレヽ打錠用粉体を充填し、全体で約 125 m gになるように赚し^ 充填後、与圧杵先間隔 4. 16 mm、本圧杵先間隔 4. 12 mmで圧縮し 3層錠とした。次に、打繊 ttffl鐡 HT-AP6SS-U) に、赚オーバル棚杵臼（富士薬品機械製 F— J 0392— 1 Bタイフ。) を装着し、得られ.た 3層錠を横向きに杵臼内に充填し、中層が割線部分に当たるようにし与圧杵先間隔 1. 12 mm、本圧概間隔 1. 07 mmで打錠した。

これにより得られた赚 I」をコ一ティング機（ハイコータ一ミニフロイント M).を用いてフィルムコーティングを行つ;^ »^条件は、吸気 68から 74° (：、排気 44力 50°C、パン' 回 5¾20から 30 r pm、アトマイズエアー 60 NL/'m i n、パターンエアー 3 ONLZm i nで、コ一ティング液（6%HPMC TC— 5 1. 2%PEG 6000P水激夜）を 1 50g¾»後、した。実施例 10： (分割パーツ法）主麵赚→分割パーツ投入→ 成型

ァスコルビン酸ナトリウム、 ¾¾、部分アルファ一化デンプン'、ヒドロキシプロピノ Hrルロースからなる顆粒と乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打細粉体とした。この主薬を含まない打錠用顆粒を用いて、直径 3mm、長さ 6 mmの円；) ΐ状の分割用ノ、。ーッを IB!成型により ί機した。

打錠機ひ鐵 ¾ HT-AP6SS-U) に、鶴オーバ.ノレ細杵臼（富士薬品機讓上杵 F— J 0375 下杵 F— J 0374) を装着し、ァスコノレビン酸ナトリゥムを含む打翻顆粒を 90mg充填し、さらにこの中心部に分割用パーツを挿入し、与圧杵先間隔 0. 88 mm, 本圧杵先間隔 0. 83 mmで IB'宿成型した。

これにより得られた錠剤をコーティング機（ハイコーターミニフロイント製）を用いてフィルムコーティングを行った。条件は、吸気 68カら74で、排気¾^44カら50°(：、パン回皐 20から 30 r pm、ァトマイズエアー 60 NL/m i n、パターンエアー 3 ONL/m i nで、コーティング液（6%HPMC . TC— 5 1. 2%PEG 6000P水激夜）を 1 50 g麵後、乾燥した。実施例 11

ァスコノレビン酸ナトリウム、乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒と乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピノ Hルロースからなる顆粒に、それぞれクロス力ノレメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシ'ゥムを混合し、打粉体とした。

ァスコルビン酸ナトリゥムを含む打錠¹粉体を用い、 2 Omgの 3mm糖衣型錠を作製した。打纖鐡 HT-AP6 SS-U) に» ^—バノ杵曰（富士薬品上杵 F— J 0374 下杵 F— J 0374) を装着した。この臼に、ァスコノレビン酸ナトリゥムを含まない打 ffl粉体 115 m g し、さらにァスコルビン酸ナトリウムを含む糖衣震を臼の長径の両端に一つずつ配置し、与圧杵先間隔 1. ' 78mm、本圧杵先間隔 1. 66 mmで箱成型し、 —体化させた。実施例 12

ァスコノレビン酸ナトリウム、乳糖、部分アルファ一化デンプン'、ヒドロキシプロピノルロースからなる顆粒と乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロビ Hルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリゥム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用粉体とした。

ァスコルビン酸ナトリウムを含む打錠粉体を用い、 4 Omgの 4mm平型錠を作製した。打錠機（^鐵 ' HT-AP6SS-U) に特殊オーバ.ノ杵臼（富士薬品 ¾Μ 上杵 F— J O 374 下杵 F— J 0374) を装着した。この臼に、ァスコルビン酸ナトリゥムを含まない打 ί细粉体を 75 m g充填し、さらにを含む ϋ£を臼の長径の両端に一つずつ配置し、与圧杆先間隔 1. 57 mm、本圧杵先間隔 1. 45 mmで成型し、一体化させ細列 13 : (多層錠法） 3層錠作成→中間層を割線に TOこ打錠

フエブキソスタツト、乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒と ¾H、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセノレロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリゥム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用粉体とした。，

打錠機（^鐵ェ製 HT-AP6SS-U) に、 4. 5 mm 3 R錠用杵臼（富士薬品機械製 H—JTR045) を装着し、フエブキソスタツトが ± と下層にそれぞれ 1 Omg含まれるように打錠用粉体を充填し、中層にはフエブキソスタツトを含まない打細粉体を充填し、全体で約 125 m gになるように調整した。充填後、与圧杵先間隔 4. 16mm, 本圧杵先間隔 4. 1 2 mmで縮し 3層錠とした。次に、打繊（^鐵 HT-AP6 SS-U) に、嘛オーバノ杵臼（富士薬品赚製' F— J 0392— 1 Bタイフ。) を装着し、得られた 3層錠を横向きに杵臼内に充填し、中層が割線部分に当たるようにし与圧杵先間隔 1. 12 mm, 本圧杵先間隔 1. 07 mmで打錠した。

これにより得られた歸リをコーティング機（ハイコーターミニフロイント製）を用いてフィルムコーティングを行った。件は、吸気 68から74° 排気 Sit 44力 50° (：、パン •回$¾20から301 pm、アトマイズエア一 6 ONL/m i パターンエアー？ ONLZm i nで、コーティング液（6%HPMC TC— 5 1. 2%PEG 6000 P水激夜）を 1 50 g噴霧後、率 ¾燥した。

- 実施例 14 ： (分割パーツ法） ±WM^ →分割パーツ ¾Λ→應成型

フエブキソスタツト、乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒と季 US、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピノルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打！^粉体とした。この主薬を含まない打 1£¾顆粒を用いて、直径 3mm、長さ 6 mmの円 ft状の分割用パーツを ΒΕ«成型によりィし ^

打赚（畑鐵！ ¾ ΗΤ-ΑΡ6 SS-U) に、辦ォ一バル杵臼（富士薬品上杵 F— J 0375 下杵 F— J 0374) を装着し、フエブキソスタツトを含む打錠用顆粒を 90mg充填し、さらにこの中心部に分割用パーツを挿入し、与圧杵先間隔 0. 88mm、本圧杵先間隔 0. 83mmで 1¾¾成型した。

これにより得られた錠剤をコーティング機（ハイコーターミニフロイント製）を用いてフィルムコ一ティングを行った。条件は、吸気 68から 7 ° ^: S¾44から 50°C、パン回 fc 20から 30 r pm、アトマイズエアー 6 ONLZm i n、パターン'エアー 30 N L./m i nで、コーティング液（6 %H PMC TC— 5 1. 2%PEG 6000P水激夜）を 1 50 乾燥した。細列 15

フエブキソスタツト、 ¾¾、部分アルファ—化デンプン、ヒドロキシプロピノ Hル 'ロースからなる顆粒と ¾»、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピ AHrルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメ口一スナトリゥム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打翻粉体とした。

7ェブキソスタットを含む打錠粉体を用い、 20 m _gの 3 mm糖衣雖をィ 1嚷した。打錠機 (^鐵 HT-AP6SS-U) に' ^一バル錠杵臼（富士薬品機讓上杵 F— J 03 74 下杵 F— J 0374) を装着した。この臼に、フエブキソスタットを含まない打細粉体を 115 m g充填し、さらにフエブキソスタツト ^^む糖錠を臼の長径の両端に一つずつ配置し、与圧杵先間隔 1. 78^111、本圧杵先間隔1. 66mmで成型し、一体化させた。実施例 16

フエブキソスタツト、 ¾lf、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒と ¾IS、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリゥム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打翻粉体とした。

フェブキソスタットを含む打錠粉体を用レヽ、 40 m gの 4 mm平難をィ懷した。打錠機 (M 鐡ェ製 HT-AP6SS-U) に特歹财一バル錠杵臼（富士薬品機讓上杵 F— J 0374 下杵 F— J 0374) を装着した。この臼に、フエブキソスタットを含まない打錠用粉体を 75 m g充填し、さらにフエブキソスタツトを含むを臼の長径の両端に一つずつ配置し、与圧杵先間隔 1. 57 mm、■本圧杵先間隔 1. 45 mmで成型し、一体化させ産業上の利用分野

本発明の錠剤は医薬品であり、本発明は医薬品製造業にぉレヽて利用される。

Claims

' 請求の範囲

1 . 数の、医薬添カロ物を含んでいてもよい難含と、それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成され、 ,を含んでいてもよい一つ以上の連とからなり、該連 β には!^ IJ全体を分割することができる一つの割線を有する繊1

2. 含'^が同種または雞の ¾ ^を含有し、該 »含^ 1における¾ ^含有量が同一または異なっており、害 ij線に従って分割すれば、難あるいは麵含有量が同一または異なった断片が得られる請求項 1に記載の i¾¾ij。

3. 難含摘が二つで、連；^がーつである請求項 1または 2に言識の纏。

4. 全体が被で被覆された請求項 1から 3のレ、ずれ力に記載の鼓リ。.

5. 連結部およ ϋ號覆層が同一または異なる薬物放出制御機能を有する請求項 4に記載の錠剤。

6 . 被 ¾ϋが通常フィルムコーティングであり、力連！^が ^^性、速溶性、もしくは ¾ 壊性であるカゝ、または

被 ¾ϋが徐放性であり、力連； 1¾¾が？ R§性、速溶性、繊腐生、徐放性、もしくは時 (5賺出性である力または

被觀が腸溶性であり、力連が不溶性、速溶性、繊謝生、腸溶性、もしくは時限放出性である力または

被 a が時 [5赚出性であり、かつ連が不溶性、速溶性、

腸溶性、徐放、もしくは時限放出性である請求項 4に記載の錠剤。

7 . 被 ¾ が通常フイルムコーティングであり、力連^ ¾が不溶性もしくは ¾ ^壊性であるか、または

被が徐放性であり、力連 βが不溶性、速溶性、徐放性、もしくは時限放出性である力、または被 « が腸溶性であり、力ゝっ連が不溶性、速溶性、腸溶性、もしくは時 1¾¾出性であるカゝ、または

被覆層が時限放出性であり、力連結部が不溶性、速溶性、腸溶性、もしくは時限放出性である請求項 4に言の錠剤。

8. 複数の、医薬添口物を含んでいてもよい難含摘と、それらと連接しており、纏勺に許容される成分で構成され、難を含んでいてもよい一つ以上の ¾1 ^とからなり、少なくとも二つの,含;^はその；が相違している^!」。 '9 . . 薬物含 ¾5の組成の相違が薬物の種類の相違である請求項 8に記載の錠剤。

1 0. 相違する»が、それらを混合することが適当でなレヽ薬吻である請求項 9に記載の錠剤。

1 1 . 薬物含有部の組成の相違が薬物濃度である請求項 8に記載の錠剤。

1 2. 薬物含有部の組成の相違が放出特注の相違のみである請求項 8に言の lj。 ,

1 3. 難含摘が二つで、連!^がーつである請求項 8から 1 2のレ、ずれかに記載の歸 lj。 1 4. 全体が被 ¾ϋで被覆された請求項 8から 1 3のレヽずれかに言識の多該 II。

1 5. 被 S が、口腔內もしくは食道での,の翻虫が患者の不利益になることを避ける機能を有する、請求項 4または 1 4に記載の錠剤。 1 6. 口腔内もしくは食道での難の繳虫による患者の不利益が、苦み、刺激、口腔内での意図しない薬物吸収による副作用、または口腔内もしくは食道での薬物の溶解による副作用である請求項 1 5に記載の lj。

1 7. 猶勿含'^が含んでレヽるの少なくとも一つが苦みを有するものである請求項 4または 1 4に記載の錠剤。

1 8. »含^力 S含んでいる,の少なくとも一つが体内で不安定なものである請求項 4または 1 4に言己載の錠斉 IJ。 1 9. 連に麵を含まな、請求項 1カら 1 8のレ、ずれ力に言の歸 IJ。

2 0. それぞれ . 状の翻含赫と連が、妊に、力両端が難含.摘であるように柱の軸方向に連なってなる複 1¾の住状物を、柱の軸方向とは異なる方向から圧縮成型し、必要により該 ¾t成型の際、あるいはその後に割線を作财ることによって製造される、請求項 1から 1 9のいずれかに言 B«の!^ IJ。

2 1 . iH宿成型する複数層の柱状物が 3層の柱状物である請求項 2 0に記載の筋 IJ。

2 2. 同一断面の複数の柱状医物層が柱の軸方向に連なつてなる柱状物を圧縮成型し、次に柱の軸方向とは異なる方向から縮成型することを ¾教とする,の製^方 ¾o

2 3 . 状物の両端が、ずれも ¾ ^を含有しな、医 ¾a ^物層である請求項 2 2に記載の製造方法。 ' 2 4. それぞれ餘の難含摘と連が、妊に、力両端が難含であるように柱の軸方向に連なってなる複の状物を、柱の軸方向とは異なる方向から I成型することを糊敫とする歸 ijの製;^

2 5. それそ': 状の薪勿含摘と連^が、交互に、力つ両端が^ 1含 ¾¾5であるように柱 , の軸方向に連なってなる複■の柱状物を、柱の軸方向とは異なる方向から成型し、必要により該 |¾成型の際、あるいはその後に割線を作成することを敫とする請求項 1から 1 9のいずれかに記載の!^ Uの製

2 6 . 柱の軸方向とは異なる方向が柱の軸方向に垂直な方向である請求項 2 2力ら 2 5のいずれかに記載の製造方 ¾

2 7. 圧縮成型する柱状物が 3層の：^状物である請求項 2 2から 2 6のレ、ずれかに記載の製造方 2 8 . 割線を有する難含に不溶性の被覆を施した歸 I」であって、含は割線に従って分割して月すると難が実質的に放出される構造また ίお威になっている繊