WO2006080323A1

WO2006080323A1 - ヘテロ６員環化合物及びその用途

Info

Publication number: WO2006080323A1
Application number: PCT/JP2006/301093
Authority: WO
Inventors: Motoshi Shoda; Toshinori Ishizuya
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corporation
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2006-08-03
Also published as: CA2596003C; JPWO2006080323A1; EP1847533B1; KR100890490B1; CA2596003A1; JP5014978B2; HK1116181A1; EP1847533A4; AU2006209543B2; AU2006209543A1; CN101133037A; KR20070106535A; EP1847533A1; CN101133037B

Description

明細書

ヘテロ 6員環化合物及びその用途

技術分野

[0001] 本発明は新規なヘテロ 6員環化合物に関する。さらに詳しく述べれば、医薬の有効成分として有用なヘテロ 6員環化合物及び該化合物の製造用中間体に関する。背景技術

[0002] 骨粗鬆症は、骨が病的に老化し脆弱化する疾患である。一般に骨粗鬆症の病態自体は無症状又は軽微な症状であることが多、が、ひとたび骨折を生じればその部位や程度によって重篤な症状を呈する場合がある。骨折は四肢骨の骨幹端部や脊椎に好発し、特に大腿骨頸部骨折、脊椎椎体圧迫骨折、橈骨遠位端骨折、及び上腕骨近位端骨折は骨粗鬆症における 4大骨折と位置付けられる。骨粗鬆症に伴う骨折はその骨脆弱性のために一般に治療の際の整復が困難であり、骨接合術を施しても充分な固定性が得られ難いという問題がある。また、骨折に伴って全身の廃用が容易に進行し、筋力低下、関節拘縮、褥創、痴呆、尿路感染症、心肺機能低下など多様且つ重篤な合併症を起こしやすい。さらに、廃用性骨萎縮も同時に進行して骨粗鬆症が一層重症化すると!、う悪循環に陥りやす、。

[0003] このように骨粗鬆症に伴う骨折は患者の生命の質 (QOL)を低下させ、生命予後にも大きな影響を与えると共に、介護負担、医療費用の増大など極めて深刻な社会問題となっている。従って、骨粗鬆症に対する治療の目標は、骨形成を速やかに促進させることで骨量を増やし、骨折を予防すること、また既に骨折の存在する患者に対しても同様に骨量を速やかに増加させて早期離床を促し、寝たきりの状態に起因する合併症の危険性から開放することにある。

[0004] さらに骨折という病態自体も、骨粗鬆症以外の様々な原因により世代を越えて生じ得る障害であり、骨粗鬆症を伴わずともその治癒には比較的長期間を要する。このため患者の日常生活動作 (ADL)に大きな支障を与えるほか、骨癒合不全、遷延治癒、変形治癒のように正常な回復の見られない症例も発生する。従って、骨折に対しても受傷後の骨形成を速やかに促進させて骨量を増やし、骨折部位の固定又は病臥期間を短縮することが治療目標となる。

[0005] これまでに骨粗鬆症、骨折を始めとする骨疾患の予防剤及び Z又は治療剤として、カルシウム製剤、エストロゲン製剤、選択的エストロゲン受容体調節薬 (SERM)、活性型ビタミン D3製剤、ビタミン K製剤、イブリフラボン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤、副甲状腺ホルモン製剤、蛋白同化ホルモン製剤、骨形態誘導因子 (BMP)、又は線維芽細胞増殖因子 (FGF)などが臨床的に使用され、あるいは臨床応用が試みられてきた。し力しながら、このように多数の薬剤が使用されているにも関わらず、骨疾患の患者数は年々増加の一途を迪つており、例えば大腿骨頸部骨折の患者数は 1990年現在、世界中で 170万人と推定され、 2050年には 630万人まで増加すると予測されている。従って、従来の医薬による骨疾患の予防及び Z又は治療効果は充分に満足できるものでなぐそれらの効果をさらに上回る画期的新薬の開発が望まれている。

[0006] 一方、プロスタグランジン E (以下、 PGEと略す）は発痛作用ゃ子宫収縮作用など

2 2

多彩な生理作用を持つことが知られているが、骨代謝調節作用も報告されており、実際に PGEをラットなどの実験動物やヒトに投与すると、骨形成が亢進して骨量が増

2

加することが報告されている。また PGE

2を徐放剤の形で骨に局所投与しても、当該部の骨形成が促進されることも報告されている。さらに PGE

2を骨髄細胞培養系に添加すると石灰化骨様結節形成と骨芽細胞の分ィ匕マーカーであるアルカリホスファターゼ活性が上昇することが報告されているため、 PGEには骨形成を積極的に促進

2

する薬効が期待できる。このため、骨疾患の進行を遅らせることはできても回復させることは難し力つた従来の医薬に対して、 PGEは極めて有用性の高い医薬となる可能

2

'性がある。

[0007] し力しながら、 PGEには前述の通り、発痛作用や子宮収縮作用など長期間継続し

2

て投与するには回避すべき副作用が存在することから、骨に選択的に作用する PGE 誘導体の取得を目指した研究が活発に行われてきた。例えば、 PGEの受容体とし

2 2

て現在までに 4種類の異なる受容体サブタイプ (EP、 EP、 EP、 EP )がヒトで報告さ

1 2 3 4

れており、それぞれの発現部位や活性ィ匕する細胞内情報伝達系が異なるため、各サブタイプ特異的な作動薬を創出することで、骨選択的な PGE誘導体を創出しようとする試みが挙げられる。

[0008] これまでに骨芽細胞で発現している PGEの受容体としては少なくとも EPと EPの 2

2 2 4 種類が報告されているが、特に EPは、その拮抗剤が骨髄細胞培養系における石灰

4

化骨様結節の形成を抑制することから骨形成機能に重要に関与していることが報告されており（M. WEINEB, A.ら、 Am. J. Physiol. 276. E376— E383. 1999)、 EP作動薬は骨疾患治療薬として有望である。また、 EPと同様に EPも Gs蛋白質と

4 4 2

共役して骨芽細胞内 cAMPを増加させるメカニズムを持つことから、 EP作動薬にも

2

骨疾患治療薬としての期待が寄せられている。もっとも、実際に EP

2作動薬と EP

4作動薬がそれぞれ骨疾患治療薬として臨床応用が試みられているが、徐放的局所投与、点滴静注などの投与方法に限定されるなど、臨床現場での利便性は決して高くない。

[0009] 本発明の化合物と同様の作用を有するヘテロ環化合物としては、以下の特許文献：国際公開第 WO02Z24647号パンフレット、国際公開第 WO02Z42268号パンフレット、国際公開第 WO03Z007941号パンフレット、国際公開第 WO03Z0350 64号パンフレット、国際公開第 WO04Z63158号パンフレット、国際公開第 WO04 Z85430号パンフレット、及び米国特許第 6747037号パンフレットに記載されたィ匕合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造上の特徴が異なる。

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[ooio] 本発明の課題は、骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び Z又は治療に極めて有効な医薬の有効成分として利用可能な新規化合物を提供することにある。本発明の別の課題は、 EP作動薬として有用な新規ィ匕合物を提供することにある。また、本

4

発明のさらに別の課題は該化合物を有効成分として含有する医薬を提供すること〖こある。本発明のさらに別の課題は、該化合物を製造するための中間体を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0011] 前記課題を解決するために、本発明者らは骨形成を促進する物質を鋭意探索した結果、新規化合物である後記一般式で示されるヘテロ 6員環化合物が優れた骨形成促進作用を有していること、及び該化合物が骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。さらに本発明者らは、該化合物が EP作動薬であることを見出し、該化合物が緑内障、潰瘍

4

性大腸炎等の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち、本発明は以下に関するものである。

< 1 > 一般式 (I) :

[化 1]

[式中、 Tは（1)酸素原子、又は（2)硫黄原子を示し；

Vは、 (1) C (R°⁵) ( ⁶)、（2)酸素原子、又は（3)硫黄原子を示し；

1、 R°²、 ³、 R°⁴、 R°⁵、及び R°⁶は、それぞれ独立に（1)水素原子又は (2)炭素数

1〜4個のアルキル基を示し；

Aは A¹又は A²を示し；

A¹は、（1) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜8個の直鎖アルキレン基、（2) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜8個の直鎖ァルケ二レン基、又は（3) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもょ、炭素数 2〜8個の直鎖アルキニレン基のヽずれかを示し； A²は、 G¹— G²— G³ 基を示し；

G¹は、 (1) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基、（2) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜4個の直鎖ァルケ二レン基、又は（3) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもょ、炭素数 2〜4個の直鎖アルキニレン基のヽずれかを示し； G²は、（1)— Ar¹ 基、（2)— Y— Ar¹ 基、（3)— Ar¹— Y—基、又は (4)— Y—基のいずれかを示し、 Yは、 (1) S 基、 (2) - S (O) -基、 (3)— S (O) —基、（4)

2

— O 基、又は（5)— N (R^G1)—基のいずれかを示し； R^G1は、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)炭素数 2〜6個のァシル基の、ずれかを示し；

基 Ar¹は、（1)炭素環化合物の残基 (cal)、又は（2)ヘテロ環化合物の残基 (qal)を示し;基 Ar¹は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の基 R¹で置換されてもよく；基 R¹は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、又は (3)ハロゲン原子の!/、ずれかを示し；

G³は、（1)単結合、（2) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基、（3) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜4個の直鎖ァルケ二レン基、又は (4) 1〜2個の炭素数 1〜 4個のアルキル基で置換されてもよ!、炭素数 2〜4個の直鎖アルキ-レン基の!/、ずれかを示し (ただし、 G²が— Ar¹— Y—基、又は— Y—基を示すとき、 G³は、単結合以外を示す）；

Dは、

又は D²を示し；

D¹は、（1)— COOR^D1基、（2)テトラゾール— 5—ィル基、又は（3)— C (0) N (R^D2) S O R^D3基のいずれかを示し；

2

R^D1は、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、（3)フニル基、（4)フエ二ル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（5)ビフエニル基の、ずれかを示し；

R^D2は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

R^D3は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（2)フエ-ル基を示し；

D²は、（1)— CH OR^D4基、（2)— OR^D4基、（3)ホルミル基、（4)— C (0) NR^D5R^D6基

2

、（5)—じ(0) ?^ ( ⁵) 30 ⁷基、（6)— C (O)— M —OH基、（7)— O— M — H基

2 m m

、 (8)— COOR^D8基、 (9)— OC (O)— R^D9基、 (10)— COO— Z¹— Z²— Z³基、又は ( 11)次式の置換基群：

[化 2] 、0 丫 OH

HN ΗΝ· ₀

j)2al jj2a2 jj2a3 jj2a4 jj2 5 で表される基 D^2al、 D^2a2、 D^2a3、 D^2a4、及び D^2a5 (式中の矢印は基 Aとの結合を示す)からなる群力も選ばれるいずれか 1つの置換基を示し；

R^D4は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

R^D5及び R^D6は、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示すか、あるいは、（3) R^D5が R^D6と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和へテロ環 (qbl)を形成してもよく；

R^D7は、フエニル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

R^D8は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、及びハロゲン原子力もなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよいビフエ-ル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、及びハロゲン原子力なる群力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよ、ビフエ-ル基を示し；

R^Mは、（1)フエ-ル基、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

Mは、アミノ基及びカルボキシル基を有する化合物から該ァミノ基の水素原子及び該カルボキシル基の水酸基を除、て得られる 2価基を示し；

mは、整数 1、又は 2を示し；

Z¹は、（1)炭素数 1〜8個のアルキレン基、（2)炭素数 2〜8個のァルケ-レン基、又は（3)炭素数 2〜8個のアルキニレン基を示し；

Z²は、（1)— C(O)—基、 (2) - OC(O) -基、 (3)— COO 基、（4)— C(0)N(R^zl )一基、（5)— N(R^Z2)C(0)—基、（6)— O 基、（7)— S 基、（8)— S(O) —基、 (

2

9) S(O) N(R^Z2)—基、 (10)— N(R^Z2)S(0) —基、 (11)—N(R^Z3)—基、 (12)

2 2

— N(R^Z4)C(0)N(R^Z5)—基、（13)— N(R^Z6)C(0)0 基、（14)— OC(0)N(R^Z7 )一基、又は（15)— OC (O)O 基のいずれかを示し；

Z³は、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、（3)炭素数 2〜4個のァルケニル基、（4)炭素数 2〜4個のアルキニル基、（5)環 Z、又は（6)炭素数 1〜4個のァルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、 N(R^Z8) (R^Z9)基、又は環 Zで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを示し；

環 Zは、（1)炭素環化合物の残基 (ca2)、又は（2)ヘテロ環化合物の残基 (qa2)を示し；

R^zl、 R^Z2、 R^Z3、 R^Z4、 R^Z5、 R^Z6、 R^Z7、 R^z8、及び R^z9は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

また、 R^Z1と Z³は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和へテロ環 (qb2) を形成してもよく；

Xは、（1)エチレン基、（2)トリメチレン基、又は（3)— CHCH = CH—基のいずれか

2

を示し；

Eは、 (1) -CH(OH)一基、又は（2) -C(O)一基のいずれかを示し；

Wは、 (1)次式:

[化 3]

。W1 pW2

-*-U¹^ 、U²— U³ (Wa) で表される基 Wa (式中の矢印は基 Eとの結合を示す)を示すか、又は（2)基 Ar²を示し；

R^W1及び R^W2は、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)フッ素原子の、ずれかを示すか、あるいは (4) R^wlが R^W2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともに 3〜7員環の飽和シクロアルカン (cb)を形成してもよく；飽和シクロアルカン (cb)は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよく；

U¹は、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基、（3)炭素数 2〜4個のァルケ二レン基、又は (4)炭素数 2〜4個のアルキ-レン基を示し；

U²は、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基、（3)炭素数 2〜4個のァルケ二レン基、（4)炭素数 2〜4個のアルキニレン基、（5)— O—基、（6)— S—基、（7)— S(O)—基、 (S)-S(O) —基、（9)— N(R^U1)—基、（10)— C(O)—基、（11)— C(

2

0)N(R^U2)—基、（12)— N(R^U2)C(0)—基、（13)— S(O) N(R^U2)—基、又は（14

2

)-N(R^u2)S(0) —基を示し；

2

R^ulは、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)炭素数 2〜6個のァシル基の、ずれかを示し；

R^U2は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

U³は、（1)炭素数1〜4個のァルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のァルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び—N (R^U3) (R^U4)基力なる群から選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜8個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^u ⁴)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜8個のァルケ-ル基、（3)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜8個のアルキニル基、（4)基 Ar³で置換されて!、る炭素数 1〜8個のアルキル基、又は（5)基 Ar³のいずれかを示し；

R^U3及び R^U4は、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示すか、（3) R^U3が R^U4と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和ヘテロ環 (qb3)を形成してもよく；

基 ΑΛ及び基 Ar³は、それぞれ独立して（1)炭素環化合物の残基 (ca3)又は（2)へテロ環化合物の残基 (qa3)を示し；

基 Ar²、及び基 Ar³は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R²で置換されてもよく； R²は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、（4)ハロゲン原子、（5)水酸基、（6)ニトロ基、（7)— N (R^A1) (R 基、（8)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 ( 10) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（11)—N (R^A1) (R 基で置換された炭素数 1〜4 個のアルキル基、（12)基 Ar⁴、（13) O Ar⁴基、（14)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（ 15)基 Ar⁴で置換された炭素数 2〜4個のァルケ-ル基、（1 6)基 Ar⁴で置換された炭素数 2〜4個のアルキニル基、（ 17)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（18)— O— Ar⁴基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（19) COOR^A3基、（20) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 4個のアルコキシ基、（21)ホルミル基、（22)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のァルキル基、（23)炭素数 2〜6個のァシル基、（24)ォキソ基、又は（25)チォキソ基のいずれかを示し；

R^A1及びは、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示すか、あるいは（3) R^A1が R^A2と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和へテロ環 (qb4)を形成してもよく；

R^A3は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

基 Ar⁴は、（1)炭素環化合物の残基 (ca4)、又は（2)ヘテロ環化合物の残基 (qa4)を示し；

炭素環化合物の残基 cal、 ca2、 ca3、及び ca4は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて、てもよ、炭素数 3〜11個の単環式ィ匕合物の残基を示すか、あるいは炭素数 8〜11個の縮合二環式の炭素環化合物の残基を示し；

基 Ar⁴は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R³で置換されてもよく；

R³は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 2〜4個のアルケニル基、（3)炭素数 2〜4個のアルキニル基、（4)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（5)炭素数 1〜4 個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（6)ハロゲン原子、 (7 )水酸基、（8) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

ヘテロ環化合物の残基 qal、 qa2、 qa3、及び qa4は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて!、てもよ!/、環構成原子数 3〜11個の単環式化合物の残基 (該単環式化合物は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上含む)を示す力ある!/、は環構成原子数 7〜11個の縮合二環式のへテロ環化合物（qa)の残基を示し、ヘテロ環化合物 (qa)は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜4個含み；

単環式飽和へテロ環化合物の残基 qbl、 qb2、 qb3、及び qb4は、それぞれ独立して 5〜7員環の含窒素単環式飽和へテロ環化合物（qb)の残基を示し、ヘテロ環化合物 (qb)は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる環構成へテロ原子をさらに 1個含んでもよぐまた 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数 1〜 4個のアルキル基で置換されてもよい。 ]で表される化合物〔以下、単に「本発明化合物 (I)」と称することがある〕又はその塩。

< 2 > 一般式 (I A) :

[化 4]

(式中、 Τ、 Α²、

X、 Ε、及び Wは前記と同義である）で表される上記く 1 >に記載の化合物又はその塩。

< 3 > 一般式 (I Α— 1) :

[式中、 A^2aは、（1)— G^la— Ar¹— G^3a—基、（2)— G^la— Y— Ar¹— G^3a—基、（3)— G^la — Ar¹— Y— G^3a—基、又は (4)— G^la— Y— G^3a—基のいずれかを示し；

G^laは、炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基を示し；

G^3aは、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基、又は（3)炭素数 2〜4 個の直鎖ァルケ二レン基の!/ヽずれかを示し；

D^laは（1)— COOR^D1基、又は（2)テトラゾールー 5—ィル基を示し；

W¹は、 (1)次式:

[化 6] -*-U^{1 a}'^ U^2a-U^3a (W a で示される基 Wa¹ (式中の矢印は基 Eとの結合を示す)を示すか、又は（2)基 Ar²を示

R^wla及び R^w2aは、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)フッ素原子であるか、あるいは (4)R^wlaが R^w2aと繋がってそれらが結合する炭素原子とともに 3〜7員環の飽和シクロアルカン (cb)を形成する置換基を示し； U^laは、（1)単結合、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基を示し；

U^2aは、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基、（3)—0 基、（4)—S 基、（5)— S (O)—基、 (6) -S (0) —基、又は（7)— N (R^U1)—基のいずれかを示し；

2

U^3aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜8個のアルキル基、（2)基 Ar³で置換されている炭素数 1〜8個のアルキル基、又は（3)基 Ar³のいずれかを示し；

T、

R^ul、 R^u3、 R^u4、及び Ar³は前記と同義である。 ]で表される上記 < 1 >又は < 2>のいずれかに記載の化合物又はその塩。

<4> 一般式 (I A— la) :

[化 7]

[式中、 A^2bは、（1)— G^lb— Ar^la— G^3b 基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^la— G^3b 基、（3)— G^lb— Ar^la— Y^a— G^3e—基、又は (⁴) G^lb— Y^a— G^3e—基のいずれかを示し； G^lbは、（1)メチレン基、（2)エチレン基、又は（3)トリメチレン基のいずれかを示し；基 Ar^laは、（1)完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数 3 〜7の単環式炭素環化合物の残基 (calm)、あるいは（2)環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜3個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数 3〜7個の単環式へテロ化合物の残基 (qalm)を示し；

Y^aは、（1)— O 基、又は（2)— S 基を示し；

G^3bは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、又は (4)ェテニレン基のいずれカゝを示し；

G^3cは、（1)メチレン基、（2)エチレン基、又は（3)エテュレン基のいずれかを示し； D^lbは、 COOR^Dlb基、又はテトラゾールー 5—ィル基を示し；

R^Dlbは（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を示し；

W²は、 (1)次式:

[化 8]

rsW1 b DW2b

-<-U^{1 b}'^ U^2b-Ar^3a (w a ² ) で示される基 Wa² (式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す)を示すか、又は (2)基 Ar^2aを示し；

R^Wlb及び R^W2bは、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)メチル基を示すか、あるいは（3) R^wlbが R^w2bと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロへキサンのいずれかを形成する置換基を示し

U^lbは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、又は (4)トリメチレン基のいずれカゝを示し；

U^2bは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、（4)トリメチレン基、（5)— O— 基、（⁶)—S 基、又は（⁷) -N (R^U1')一のいずれかを示し；

R^ul'は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを示し；基 Ar^2a、及び基 Ar^3aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン

、シクロヘプタン、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ァダマンタン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、クロマン、 4H—クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔 b〕チォフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、 1H—インダゾール、 2H—インダゾール、 1H べンズイミダゾール、 1, 3 ジヒドロべンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ジヒドロー 3H—べンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロー 3H—べンゾチアゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾール、ベンゾ〔1, 2, 5〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロー 1H—キノリン、イソキノリン、ジヒドロー 2H—イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 Ar^2a、及び基 Ar^3aは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^2aで置換されていてもよく；

R^2aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ノ、ロゲン原子、（4)水酸基、 (5) -N (R^A1°) (R^)基、（6)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（7) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（8) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（10)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（11)基 Ar^½、（12) O Ar^4a基、（13)基 Ar^4aで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（14) O Ar^4a基で置換された炭素数 1 〜4個のアルキル基を示し；

R^A1Q及びは、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)メチル基、又は（3)ェチル基を示すか、あるいは（3) R^A1Qがと繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、又はモルホリンのいずれかを形成する置換基を示し；

基 Ar^½は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 ΑΛま、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3aで置換されていてもよく；

R^3aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基、（5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（6) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基のヽずれかを示す。 ]で表される上記く 1 >から < 3 >の!ヽずれかに記載の化合物又はその塩。

< 5 > 一般式 (I A - lb) :

[化 9]

[式中、 A^2cは、（1)— G^lb— Ar^lb— G^3b 基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^lb— G^3b 基、又は（ 3)— G^lb— Ar^lb— Y^a— G^3c—基のいずれかを示し；

基 Ar^lbは、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

W³は、 (1)次式:

[化 10]

で示される基 Wa³ (式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す)を示すか、又は (2)基 Ar^2bを示し；

R^wle及び R^W2 ま、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)メチル基を示すか、あるいは（3) R^wleが R^w2eと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパンを形成する置換基を示し；

U^leは、（1)単結合、（2)メチレン基、又は（3)エチレン基のいずれかを示し；

U^2cは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、（4) O 基、又は（5) S— 基のいずれかを示し；

基 Ar^2b、及び基 Ar^3bは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、ィソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、ィンダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾール、ベンゾ〔c〕イソォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジン力もなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 Ar^2b、及び基 Ar^3bは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^2bで置換されていてもよく；

R^2bは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（6) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（7)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（8)基 Ar^4b、（9) O— Ar^4b基、（10)基 Ar ^4bで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（11) O— Ar^b基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを示し；

基 Ar^4bはベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 Ar^4bは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3aで置換されていてもよく；

G^lb、 G^3b、 G^3c、 Y 及び R^3aは前記と同義である。 ]で表される上記く 1 >からく 4>の

Vヽずれかに記載の化合物又はその塩。

< 6 > 一般式（I—A—lbl)：

[化 11]

[式中、 A^2dは、（1)— G^lb— Ar^lc— G^3b 基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^lc— G^3b 基、又は（ 3)— G^lb— Ar^lc— Y^a— G^3c—基のいずれかを示し；

基 A 、次式：

[化 12]

で表される置換基群 (矢印は、隣接した原子との結合を示し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であれば、ずれでもよヽ)から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 Ar^3eは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チ才フェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔 b〕チォフェン、インダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—ベンズイミダゾール、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；基 Ar^3eは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R で置換されていてもよく； R^2eは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシェチル基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はヒドロキシェチル基のいずれかを示す力、あるいは基 Ar^4e、又は O—Ar ^4e基のいずれかを示し；

基 Ar^4eは 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3bで置換されていてもよいフエニル基を示し；

R^3bは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はトリフルォロメチルォキシ基の!/ヽずれかを示し；

G^lb、 G^3b、 G^3e、 Y R^Dlb、 U^le、 U^2e、 R^wle、及び R^w2eは前記と同義である。 ]で表される上記 < 1 >から < 5 >の、ずれかに記載の化合物又はその塩。

< 7> 一般式（I A— lb2)：

[化 13]

[式中、基 Ar は、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チォフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 Ar^2eは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^2eで置換されていてもよく； A^2d、 R^Dlb、及び R^2eは前記と同義である。 ]で表される上記く 1 >からく 5 >のいずれかに記載の化合物又はその塩。

< 8 > 一般式（I—A—lb3)： [化 14]

- Ar^ld— G^3b—基、 (2)— G^lb— Y^a— Ar^ld— G^3b—基、又は ( —基のいずれかを示し；

G^lb、 G^3b、 G^3e、 Y R^Dlb、 U^le、 U^2e、 Ar^3e、 Ar^4e、 R^m 及び R^w2eは前記と同義である。 ]で表される上記 <1>から <6>のいずれかに記載の化合物又はその塩。

<9> 一般式（I A— lb4)：

[化 16]

[式中、 P Av R^Dlb、及び R は前記と同義である。 ]で表される上記く 1 >力く 6 >の、ずれかに 1項記載の化合物又はその塩。

<10> 一般式 (la— 6):

[化 17]

(式中、 R^Dlb、及び W²は前記と同義である）で表される上記 <1>から <4>のいずれかに記載の化合物又はその塩。

<11> 一般式 (la— 8):

[化 18]

<12> 一般式（la— 10):

[化 19]

<13> 一般式（la— 16):

<14> 一般式 (Ial— l):

[化 21]

(式中、 R^Dlb、及び W³は前記と同義である）で表される上記 <1>から <5>のいずれかに記載の化合物又はその塩。

<15> 一般式（Ial— 2):

[化 22]

<16> 一般式 (Ial— 7):

[化 23]

OH ( I a 1 - 7) (式中、 R^Dlb、及び W³は前記と同義である）で表される上記 <1>から <5>のいずれかに記載の化合物又はその塩。

く 17〉一般式 (Ia2 - 1):

[化 24]

(式中、 R^Dlb、 R^wle、 R^w2e、及び Ar は前記と同義である)で表される上記く 1>力も < 6〉のレ、ずれかに記載の化合物又はその塩。

く 18〉一般式（Ia2— 2):

[化 25]

(式中、 R¹ R 、 R 、及びま前記と同義である)で表される上記く 1>力く 6〉のレ、ずれかに記載の化合物又はその塩，

く 19〉一般式（Ia2— 3):

[化 26]

(式中、 R^Ui R ^e、 R^w 、及び Ar^3eは前記と同義である)で表される上記く 1>力も < 6〉のレ、ずれかに記載の化合物又はその塩。

く 20〉一般式 (I E): [化 27]

(式中、 Τ、 Α Ό X、 Ε、及び Wは前記と同義である）で表される上記く 1>に記載の化合物又はその塩。

<21> 一般式 (Ie— 1):

[化 28]

(式中、 R^Dlb及び W²は前記と同義である）で表される上記く 1>又は上記く 20> 記載の化合物又はその塩。

<22> 一般式（Iel— 1):

[化 29]

(式中、 R^Dlb及び W³は前記と同義である）で表される上記く 1>、く 20>又は上記く 21 >のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

<23> 一般式（Ie2— 1):

[化 30]

(I e 2— 丄）

(式中、 R^Dlb、 R^wle、 R^w2e、及び Ar^3eは前記と同義である)で表される上記く 1 >又は < 20 >から< 22 >の!、ずれ力 1項に記載の化合物又はその塩。

[0034] <24> 一般式（I F):

[化 31]

S人 ¹

N、 ^X _x一 W ( I— F)

(式中、 T、 Α²、

X、 Ε、及び Wは前記と同義である）で表される上記く 1>に記載の化合物又はその塩。

[0035] <24-2> 一般式（I— F)において、 Τが酸素原子であり、— A²— D¹が— CHCH

：

-Ph-CO R^Dlbであり、 X— E— Wが— CH CH— CH(OH)—W²である化合物又はその塩。但し、 R^Dlb及び W²は前記と同義であり、 -CH CH -Ph-CO R^Dlbにおいて、 -CH CH—基と一 CO R^Dlb基とはパラ位の関係にある。

<24-3> 一般式 (I—F)において、 Tが酸素原子であり、—A² D^^ CHCH

：

-Ph-CO R^mbであり、 X— E— Wが— CH CH— CH(OH)—W³である化合物又はその塩。但し、 R^Dlb及び W³は前記と同義であり、 -CH CH -Ph-CO R^Dlbにおいて、 -CH CH—基と一 CO R^Dlb基とはパラ位の関係にある。

<24-4> 一般式 (I—F)において、 Tが酸素原子であり、—A² D^ CHCH

：

-Ph-CO R^Dlbであり、 X— E— Wが— CH CH— CH(OH)— C(R^Wlc) (R^W2c) (

R^w3e)である化合物又はその塩。但し、 R^Dlb、 R^wle、 R^W及び R^W3ま前記と同義であり、一 CH CH -Ph-CO において、 CH CH—基と一 CO R^Dlb基とはパラ位の関係にある。

[0036] <25> 一般式（Iael) [化 32]

(式中、 V²は、（1)メチレン基、又は（2)酸素原子を示し；

Y"は、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)酸素原子、又は (4)硫黄原子を示し；

Jは、（1)酸素原子、又は（2)硫黄原子を示し、

R^Dlb及び W³は前記と同義である）で表される上記く 1 >に記載の化合物又はその塩

< 26 > 一般式（Iae2) :

[化 33]

(式中、 V²、 Y " R^Dlb、 R^Wle、 R^W2e、及び Ar³ 前記と同義である)で表される上記 < 1 >に記載の化合物又はその塩。

本発明の別の観点からは、

< 27 > 上記の一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含有する医薬が提供される。

上記の医薬は、骨形成促進剤として用いることができる。本発明の医薬は、骨疾患の予防及び Z又は治療に適応可能であり、例えば、骨粗鬆症、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、腫瘍に起因する骨量減少症、薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシゥム血症、骨ベージット病、硬直性脊椎炎、骨欠損 (歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など)、骨折、再骨折、慢性関節リウマチ、並びに変形性関節症等の予防及び Z又は治療剤として有用であり、さらにはそれらの類似疾患における関節組織の破壊等の予防及び Z又は治療にも有用である。

[0039] また、本発明の医薬は、外科的医療行為の際に骨再生促進剤として使用することが可能であり、例えば医療行為として例示される関節置換術、脊柱管修復術 (脊椎融合術、脊柱管固定術、脊柱後方固定術 (PLIF) )、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スぺーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、又は骨移植代替療法、さらに原発性悪性腫瘍又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術及び Z又は骨再建術などにおける骨再生促進剤としての適応が可能である。

[0040] さらに、本発明の医薬は、 EP作動薬として種々の疾患に対する適応が可能であり

4

、例えば、緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全)、 P内炎、胃潰瘍 ·十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患 (慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シエーダレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、 Still病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宫頸管障害、睡眠異常、禿頭症、又は脱毛症などの予防及び Z又は治療剤として有用である。特に、緑内障、眼圧亢進症、胃潰瘍'十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎の予防及び Z又は治療剤として有用であり、なかでも緑内障、潰瘍性大腸炎の予防及び Z又は治療剤として大変に有用である。

[0041] 本発明のさらに別の観点からは、

< 28 > 上記の医薬の製造のための上記の一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の使用；並びに、

< 29 > 骨形成を促進させる方法であって、上記の一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；

< 30 > 骨粗鬆症又は骨折などの骨疾患の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；

< 31 > 外科的医療行為の際に骨再生を促進させる方法であって、上記の一般式 ( I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；

[0042] < 32 > 緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全)、口内炎、胃潰瘍 ·+二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患 (慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シエーダレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など)、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、 Still病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、又は脱毛症などの疾患の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式（1)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；

< 33 > 緑内障、眼圧亢進症、胃潰瘍 ·十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式（1)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；

< 34 > 緑内障、潰瘍性大腸炎の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式（1)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；

< 35 > 上記く 32>〜く 34>の各疾患力 EPが関与している疾患である、上記

4

の一般式（1)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法

が提供される。

[0043] また、本発明のさらに別の観点からは、下記

< 33 > 一般式 (Π) :

[化 34] 入' D，

％ ( I I )

[式中、 D'は、前記の Dと同義である力、あるいは Dがカルボキシル基を示す場合には、そのカルボキシル基は基 Rp¹で保護されてもよぐ Dが水酸基を含む場合には、その水酸基は基 Rp²で保護されてもよぐ又は Dがホルミル基を含む場合には、そのホルミル基は基 Rp³で保護されてもよく； Qは、水素原子を示すか、又はアミノ基の保護基 Rp⁴を示し; T、 V、及び Αは前記と同義である。 ]で表される化合物〔以下、単に「本発明化合物 (II)」又はその塩が提供される。

発明を実施するための最良の形態

[0044] 本発明について、以下具体的に説明する。

本明細書において、炭素原子を単に" C"で、水素原子を" H"で、酸素原子を" O" で、ィォゥ原子を" S"で、また窒素原子を" N"で表すことがある。またカルボ-ル基を単に"— C (O)—"で、カルボキシル基を"— COO "で、スルフィエル基を"— S (O) "で、スルホ -ル基を" S (O) で、エーテル結合を" O "で、チォエーテル

2

結合を" s "で表すことがある（この場合の"― "は結合を表す)。

[0045] 本明細書中、炭素数 1〜4個のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、及びそれらの異性体 [ノルマル (n)、イソ（iso)、セカンダリー (sec)、ターシャリー (t)など]を示す。

本明細書中、炭素数 2〜8個の直鎖アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、又はオタタメチレン基等が挙げられる。

本明細書中、炭素数 2〜8個の直鎖ァルケ-レン基としては、基中に 1個以上の二重結合を有して、る直鎖ァルケ二レン基であれば特に限定されな、が、基中に 1個又は 2個の二重結合を有している直鎖ァルケ-レン基が好ましぐ例えば、エテュレン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ブタジェ-レン基、ペンテ-レン基、ペンタジェニレン基、へキセ-レン基、へキサジェ-レン基、ヘプテ-レン基、ヘプタジェ-レン基、オタテ-レン基、又はォクタジェ-レン基等が挙げられる。

[0046] 本明細書中、炭素数 2〜8個の直鎖アルキ-レン基としては、基中に 1個以上の三重結合を有して、る直鎖アルキニレン基であれば特に限定されな、が、基中に 1個又は 2個の三重結合を有している直鎖アルキ-レン基が好ましぐ例えば、ェチユレン基、プロピニレン基、プチ-レン基、ブタジィ-レン基、ペンチ-レン基、ペンタジィ二レン基、へキシュレン基、へキサジィ-レン基、へプチ-レン基、ヘプタジィ-レン基、ォクチ-レン基、又はォクタジィ-レン基等が挙げられる。

本明細書中、炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、及びテトラメチレン基を示す。

本明細書中、炭素数 2〜4個の直鎖ァルケ-レン基とは、基中に 1個又は 2個の二重結合を有している、エテュレン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、及びブタジェ- レン基を示す。

本明細書中、炭素数 2〜4個の直鎖アルキ-レン基とは、基中に 1個又は 2個の三重結合を有している、ェチ-レン基、プロピニレン基、プチ-レン基、及びブタジィ- レン基を示す。

[0047] 本明細書中、炭素数 2〜6個のァシル基とは、エタノィル基、プロパノィル基、ブタノィル基、ペンタノィル基、へキサノィル基、及びそれらの異性体を示す。

本明細書中、炭素数 1〜4個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びそれらの異性体を示す。

本明細書中、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基、及びそれらの異性体を示す。

本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。

本明細書中、ビフエ-ル基とは、 2 フエ-ルフエ-ル基、 3 フエ-ルフエ-ル基、及び 4 フヱニルフヱ二ル基を示す。

[0048] 本明細書中、—C (O)—M —OH基、及び—O— M —H基中の Mとは、アミノ基 m m

とカルボキシル基とを有する化合物力アミノ基の水素原子及びカルボキシル基の水酸基を除いて得られる 2価の残基である。基 M中のアミノ基は隣接する— C (O)—基 (又は水素原子）と結合し、基 M中の— C (O)—基は隣接する— O—基 (又はアミノ基 )と結合する。

ァミノ基とカルボキシル基とを有する化合物としては、構造式内に少なくとも一つのァミノ基と一つのカルボキシル基とを有する化合物であれば特に限定されな、。好適な例としてアミノ酸が挙げられる。アミノ酸は、天然のアミノ酸又は異常アミノ酸のいずれであってもよぐ例えば、グリシン、ァラニン、ノリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システィン、メチォニン、プロリン、ァスパラギン、グルタミン、フエ-ルァラニン、チロシン、トリプトファン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、 13ーァラニン、シスタチォニン、シスチン、ホモセリン、ノルロイシン、ランチォニン、ノルパリン、オル-チン、ザルコシン、又はチロニン等が含まれる。また、これらアミノ酸が保護基によって保護されたものも例として挙げられる。

[0049] 本明細書中、 cbで表される、 3〜7員環の飽和シクロアルカンとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、又はシクロヘプタン等が挙げられる。

本明細書中、「環状化合物の残基」としては、 1又は 2価以上の基が挙げられる。具体的には、任意の環の環構成原子に結合する任意の位置の 1又は 2個以上の水素原子を、これらの基の価数に応じて除くことにより形成される 1又は 2以上の価数の残基が挙げられる。具体的な例としては、 1価の Ar基「Ar―」の場合には、 Ar環力ゝら任意の位置の水素原子 1個を除けばよぐ 2価の Ar基「一 Ar—」の場合には、 Ar環から任意の位置の水素原子 2個を除けばよい。

[0050] 本明細書中、 cal、 ca2、 ca3及び ca4で表される、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて、てもよ、炭素数 3〜11個の単環式化合物の残基、ある、は炭素数 7〜 11個の縮合二環式の炭素環化合物の残基、あるいは三環性の脂環式炭化水素の残基を構成する炭素環化合物の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ァズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ [4, 4]ノナン、スピロ [4, 5]デカン、スピロ [5, 5]ゥンデカン、ビシクロ [2, 2, 1]ヘプタン、ビシクロ [2, 2, 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3, 1, 1]ヘプタン、ビシクロ [3, 1, 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [2 , 2, 2]オクタン、ァダマンタン、又はノルァダマンタンなどが挙げられる。

本明細書中、 qal、 qa2、 qa3、及び qa4で表される、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜 4個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数 3〜11個の単環式ィ匕合物の残基 (該単環式ィ匕合物は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上含む）、あるいは環構成原子数 7〜11個の縮合二環式のへテロ環化合物の残基、あるいは三環性のへテロ脂環式炭化水素の残基を構成するへテロ環化合物の具体例としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、キヌタリジン、ォキソラン、チオラン、ォキサチアン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、ィソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリァジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、 1, 3 ジォキサインダン、クロマン、 4H クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、 1H—インダゾール、 2H—インダゾール、 1H べンズイミダゾール、 1, 3 ジヒドロべンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ジヒドロー 3H—べンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロー 3H—べンゾチァゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾール、ベンゾ〔1, 2, 5〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロー 1H—キノリン、イソキノリン、ジヒドロー 2H—イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリジン、 1H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン、 1H—ピロ口〔3, 2— b〕ピリジン、 1, 3—ジヒドロピロ口〔2, 3— b〕ピリジン、 1H—ピロ口〔3, 2— c〕ピリジン、 1H— ピロ口〔2, 3— c〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔4, 3— b〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔4, 3— c 〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔3, 4— c〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン、〔1, 2 , 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕ピリジン、チエノ〔3, 2— c〕ピリジン、チエノ〔3, 2— b〕ピリジン、 1H—チエノ〔3, 2—。〕ピラゾール、 1H—ピラゾ口〔3, 4— d〕チアゾール、〔1, 2, 4〕トリァゾロ〔1, 5— a〕ピリミジン、 1H—ピラゾ口〔3, 4— 1)〕ピラジン、 1H—イミダゾ〔4 , 5— 1)〕ピラジン、 7H—プリン、〔1, 8〕ナフタリジン、又は〔1, 5〕ナフタリジンなどが挙げられる。

[0052] 本明細書中、 qbl、 qb2、 qb3、及び qb4で表される、 5〜7員環の含窒素単環式飽和へテロ環化合物 (該ヘテロ環は、さらに窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群力選ばれる環構成へテロ原子を 1個含んでもょ、）の残基を構成するへテロ環化合物の具体例としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、モノレホリン、又はチォモノレホリンなどが挙げられる。また、単環式飽和へテロ環である qbl、 qb2、 qb3、及び qb4は、環を構成して!/、る炭素原子、及び Z又は環を構成する窒素原子 (該窒素原子が 2級窒素原子である場合に限る）上に、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数 1〜4個のアルキル基を有して、てもよ！/、。

本明細書中、 calmで表される、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて Vヽてもよヽ炭素数 3〜7の単環式炭素環化合物の残基を構成する炭素環化合物の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、又はベンゼンなどが挙げられる。

[0053] 本明細書中、 qalmで表される、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜3個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて、てもよ、環構成原子数 3〜7個の単環式ヘテロ化合物の残基を構成するへテロ環化合物の具体例としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピペラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チォフェン、ピロ一ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はビラジンなどが挙げられる。

[0054] 本発明にお、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、ァルケ-レン基、及びアルキ-レン基には直鎖状のもの及び分枝鎖状のものが含まれる。さらに、二重結合、環、又は縮合環に基づく異性体 (E又は Z異性体、あるいはシス又はトランス異性体）、不斉炭素の存在などに基づく異性体 (R—又は S 異性体、 a一又は j8—配置に基づく異性体、ェナンチォマー、あるいはジァステレオマーなど）、旋光性を有する光学活性体 (D—又は L—体、又は d—又は 1—体）、クロマトグラム分離による極性の違いに基づく異性体 (高極性体又は低極性体）、平衡化合物、回転異性体、又はこれら任意の割合の混合物、あるいはラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。

[0055] 本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号

[化 35]

ノ

は紙面の向こう側（すなわち a 配置）に結合していることを表し、記号

[化 36]

ノ

は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表し、記号

[化 37]

Ζ

は α—配置又は j8—配置のいずれ力、あるいはそれらの混合物であることを表し、記号

[化 38] は a 配置及び 13 配置の混合物であることを表す。

[0056] 本発明化合物 (I)の塩としては、薬学上許容される塩が好ましぐ化合物中にプロトン供与性の置換基、例えば、カルボキシル基、フエノール性水酸基、又はテトラゾール基などを含むとき、それらの酸性基の数に応じて任意の個数の塩基が付加した塩を形成することができる。例えば、ナトリウム等の金属、アンモニア等の無機塩基、又はトリエチルァミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。また、化合物が置換又は無置換のアミノ基を含むとき、あるいはピリジン環又はキノリン環などのような塩基性の環状構造を含むとき、それらの塩基性置換基の数に応じて任意の個数の酸が付加した塩を形成することを意味する。例えば塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又は酢酸若しくはクェン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。

[0057] 一般式 (I)について以下詳細に説明する。

Tは、（1)酸素原子又は（2)硫黄原子を表し、これらはいずれも好ましぐ特に好ましくは酸素原子である。また、硫黄原子が好ましい別の態様もある。

Vは、 ( 1) C (R°⁵) ( ⁶)、（2)酸素原子、又は (3)硫黄原子を表し、いずれも好ましぐ特に好ましくは C ( ⁵) ( ⁶)である。また酸素原子も特に好ましい。

R°⁵、及び R°⁶は、それぞれ独立に（1)水素原子、又は (2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表す。このうち、水素原子、メチル基、又はェチル基が好ましぐ水素原子、又はメチル基が特に好ましぐ水素原子が最も好ましい。

Aは、 A¹又は A²を表し、これらはいずれも好ましい。 A¹は、（1) 1〜2個の炭素数 1 〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜8個の直鎖アルキレン基、（2) 1〜 2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜8個の直鎖ァルケ二レン基、又は（3) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜8個の直鎖アルキ-レン基の!/、ずれかを表す。 A¹のうち好まし!/、例としては、炭素数 5〜7個の直鎖アルキレン基、又は炭素数 5〜7個の直鎖ァルケ二レン基が挙げられ、特に好ましい例としては、へキサメチレン基、又はへキセ-レン基が挙げられる。

[0058] A²は、 Gi— GS—G³ 基を表す。

G¹は、 ( 1) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 1〜4 個の直鎖アルキレン基、（2) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜4個の直鎖ァルケ二レン基、又は（3) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよ!、炭素数 2〜4個の直鎖アルキ-レン基の!/、ずれかを表す。 G ¹のうち好ましい例としては、炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基が挙げられ、特に好ましい例としては、メチレン基、エチレン基、又はトリメチレン基が挙げられる。

G²は、（1)— Ar¹—基、（2)— Y— Ar¹—基、（3)— Ar¹— Y—基、又は (4)— Y—基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。基 Ar¹は、（1)炭素環化合物の残基 (cal)、又は（2)ヘテロ環化合物の残基 (qal)を表し、これらはいずれも好ましい例である。特に好ましい例としては、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて、てもよ、炭素数 3〜7の単環式炭素環化合物の残基 (calm)、あるいは環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜3個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて V、てもよ、環構成原子数 3〜7個の単環式へテロ化合物の残基 (qalm)が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピペラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの環状化合物の残基が挙げられる。基 Ar ¹のうちさらに好ましい例としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジン等のいずれかの環状ィ匕合物の残基が挙げられ、なかでもベンゼン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、又はチアゾールなどの環状ィ匕合物の残基は非常に好ましい例である。さらには、ベンゼン、フラン、又はチォフェンなどの環状ィ匕合物の残基はさらに非常に好ましい例として挙げられ、なかでもベンゼンの残基は最も好まし、例である。フランの残基が最も好ま、別の態様、チォフェンの残基力 Sもっとも好ま、別の態様もある。

[0059] 基 Ar¹は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の基 R¹で置換されてもよい。基 R¹は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、又は（3)ノ、ロゲン原子のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。基 Ar¹に、環構成原子として-級窒素原子が存在する場合、その窒素原子に R¹のうちのアルキル基が置換してちょい。

Yは、 (1) S 基、 (2) - S (O) -基、 (3)— S (O) —基、 (4) O 基、又は（5)

2

-N (R^G1)—基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。 R^G1は、 (1) 水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)炭素数 2〜6個のァシル基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。 Yのうち特に好ましい例としては、— O 、又は— S 等が挙げられる。

G³は、（1)単結合、（2) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基、（3) 1〜2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよい炭素数 2〜4個の直鎖ァルケ二レン基、又は (4) 1〜2個の炭素数 1 〜4個のアルキル基で置換されてもよ!、炭素数 2〜4個の直鎖アルキ-レン基の!/、ずれカを表すが、 G³が結合する G²が Αι^-Υ—基、又は— Y—基を示す場合、すなわち G³が Yと結合する場合、 G³は単結合以外の置換基を表す。 G³のうち好ましい例としては、単結合、炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基、又は炭素数 1〜4個の直鎖ァルケ-レン基などが挙げられる。 G²が— Ar¹ 基、又は— Y— Ar¹—基のいずれかを示すとき、 G³のうち単結合、メチレン基、エチレン基、又はエテュレン基が特に好ましい例として挙げられ、 G²が— Ar¹— Y—基、又は— Y—基のいずれかを示すとき、 G 3のうちメチレン基、エチレン基、又はトリメチレン基が特に好ましい例として挙げられる

[0060] Dは、 D¹又は D²を表し、これらはいずれも好ましい例であり、特に好ましくは、 D¹である。また、 D²が好ましい別の態様もある。

D¹は、（1)— COOR^D1基、（2)テトラゾール— 5—ィル基、又は（3)— C (0) N (R^D2) SO R^D3基のいずれかを表す。ここで R^D1は、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のァ

2

ルキル基、（3)フエ二ル基、（4)フエニル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（5)ビフヱ-ル基のいずれかを表し、水素原子、又は炭素数 1〜4個のアルキル基等が好ましい。

R^D2は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表し、水素原子、又はメチル基が好ましく、水素原子が特に好まし、。

R^D3は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（2)フエ二ル基を表し、メチル基、又はフエニル基が好ましぐフエニル基が特に好ましい。また、メチル基が好ましい別の態様もある。

D¹として好ましくは、 COOR^D1基、又はテトラゾールー 5—ィル基等が挙げられ、特に好ましくは、テトラゾールー 5—ィル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、力ルポキシェチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、又はそれらの異性体が挙げられ、さらに好ましくはカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、又はそれらの異性体等が挙げられる。

D²は、（1)— CH OR^D4基、（2)— OR^D4基、（3)ホルミル基、（4)— C (0) NR^D5R^D6

2

基、（5)—じ(0) ?^ ( ⁵) 30 ⁷基、（6)— C (O)— M —OH基、（7)— O— M — H

2 m m 基、 (8)— COOR^D8基、 (9) OC (O)— R^M基、 (10)— COO— Z¹— Z²— Z³基、又は（11)次式の置換基群：

[化 39]

jj2al jj2a2 D ,2a3 ひ 2a4 D 2a5 で表される基 D^2al、 D^2a2、 D^2a3、 D^2a4、及び D^2a5 (式中の矢印は基 Aとの結合を示す)からなる群力選ばれるいずれか 1つの置換基を表し、

R^D4は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表し；

R^D5及び R^D6は、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表すか、あるいは、（3) R^D5が R^D6と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和へテロ環 (qbl)を形成してもよく；

R^D7は、フエニル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基を表し； R^U8は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、及びハロゲン原子力もなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよいビフエ-ル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、及びハロゲン原子力なる群力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよ、ビフエ-ル基を表し；

R^Mは、（1)フエ-ル基、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表し；

Mは、ァミノ基とカルボキシル基を有する化合物力該ァミノ基の水素原子とカルボキシル基の水酸基を除いて得られる 2価基を表し；

mは、整数 1、又は 2を表し；

Z¹は、（1)炭素数 1〜8個のアルキレン基、（2)炭素数 2〜8個のァルケ-レン基、又は（3)炭素数 2〜8個のアルキニレン基を表し；

2

2 2

— N(R^Z4)C(0)N(R^Z5)—基、（13)— N(R^Z6)C(0)0 基、（14)— OC(0)N(R^Z7 )一基、又は（15)— OC (O)O 基のいずれかを表し；

Z³は、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、（3)炭素数 2〜4個のァルケニル基、（4)炭素数 2〜4個のアルキニル基、（5)環 Z、又は（6)炭素数 1〜4個のァルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、 N(R^Z8) (R^Z9)基、又は環 Zで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを表し；

R^zl、 R^Z2、 R^Z3、 R^Z4、 R^Z5、 R^Z6、 R^Z7、 R^z8、及び R^z9は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数 1〜4個のアルキル基を表し；

また、 R^Z1と Z³は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和へテロ環 (qb2) を形成してもよい。

D²として好ましくは COO— Z¹— Z²— Z³基である。

Z¹として好ましくは、炭素数 1〜8個のアルキレン基であり、特に好ましくは、炭素数 1〜4個のアルキレン基である。

Z²として好ましくは、— C (O)—基、— OC (O)—基、— COO—基、— C (0) N (R^zl )—基、— OC (0) N (R^Z7)—基、—OC (O) O—基であり、特に好ましくは、— 0C (0 )—基、— OC (0) N (R^Z7)—基、又は— OC (O) O—基である。

Z³として好ましくは、炭素数 1〜4個のアルキル基、環 Z、環 Zで置換された炭素数 1 〜4個のアルキル基であり、特に好ましくは、炭素数 1〜4個のアルキル基である。

R^Z1及び R^Z7は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数 1〜4個のアルキル基を表し、これらはいずれも好ましい例である。 R^zlと Z³は、それらが結合している窒素原子とともに単環式飽和へテロ環（qb2)を形成してもよぐヘテロ環のうち好ましい例としては、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、又はモルホリンなどが挙げられる。環 Zは、（1)炭素環化合物の残基 (ca2)又は（2)ヘテロ環化合物の残基 (qa2)を表し、好ましい環状ィ匕合物の例としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ィミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はビラジンなどが挙げられる。

Xは、（1)エチレン基、（2)トリメチレン基、又は（3)—CH CH = CH—基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例であり、エチレン基は特に好ましい例として挙げられる。

Eは、（1) -CH (OH)一基、又は（2) -C (O)一基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例であり、 -CH (OH)—基は特に好ましい例である。

Wは、（1)次式：

[化 40]

pW1 2

-*-U¹' 、U²— U³ (W a ) で表される基 Wa (式中の矢印は基 Eとの結合を示す)を表すか、又は（2)基 Ar²のヽずれかを表し、これらは、ずれも好まし、例である。

R^W1及び R^W2は、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)フッ素原子のいずれかを表す力あるいは (4)R^W1が R^W2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともに 3〜7員環の飽和シクロアルカン (cb)を形成してもよく；飽和シクロアルカン (cb)は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよ、。

R^wl及び R^W2として、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、又はフッ素原子が挙げられ、特に好ましくは、水素原子、又はメチル基が挙げられる。また R^wlが R^W2と繋がって、それらが結合する炭素原子とともに 3〜7員環の飽和シクロアルカン基 (_cb)を形成する場合も好ま U、例として挙げられ、飽和シクロアルカン基（cb)のうち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロへキサンなどが特に好ましい例として挙げられる。 R^wl及び R^W2としてさらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子、又はメチル基を表すカゝ、あるいは R^W1が R^W2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成する場合が挙げられる。

U¹は、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基、（3)炭素数 2〜4個のアルケニレン基、又は（4)炭素数 2〜4個のアルキニレン基を表す。

U¹として好ましくは、単結合、又は炭素数 1〜4個のアルキレン基が挙げられ、特に好ましくは、単結合、メチレン基、エチレン基、又はトリメチレン基が挙げられ、さらに好ましくは、単結合、メチレン基、又はエチレン基が挙げられる。

U²は、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基、（3)炭素数 2〜4個のアルケ-レン基、（4)炭素数 2〜4個のアルキニレン基、（5)— O—基、（6)— S—基、（7) — S (O)—基、 (S) -S (O) —基、（9)— N (R^U1)—基、（10)— C (O)—基、（11)—

2

C (0) N (R^U2)—基、（12)— N (R^U2) C (0)—基、（13)— S (O) N (R^U2)—基、又は（

2

14) -N (R^U2) S (0) —基を表す。ここで R^ulは、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個の

2

アルキル基、又は（3)炭素数 2〜6個のァシル基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例であり、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基などは特に好ましい例である。

R^U2は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表す。

U²として好ましくは、単結合、炭素数 1〜4個のアルキレン基、— O—基、— S—基、

— S (O)—基、— S (O) —基、又は— N (R^U1)—が挙げられ、特に好ましくは、単結

2

合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、— O—基、— S—基、又は— N (R^U1) - が挙げられ、さらに好ましくは、単結合、メチレン基、エチレン基、 O 基、又は S 一基が挙げられる。

[0065] U³は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜8個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) ( R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜8個のァルケ-ル基、（3)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び— N (R^U3) (R^U4)基力もなる群力も選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜8個のアルキニル基、（4)基 Ar³で置換されて、る炭素数 1〜8個のアルキル基、又は（5)基 Ar³のいずれかを表し、好ましくは、炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチォ基、及び N (R^U3) (R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもょ、炭素数 1〜8個のアルキル基、基 Ar³で置換されている炭素数 1〜8個のアルキル基、又は基 Ar³であり、特に好ましくは、基 Ar³である。

R^U3及び R^U4は、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表すか、あるいは（3) R^U3が R^U4と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和へテロ環 (qb3)を形成してもよぐこれらは、ずれも好まヽ例である。

[0066] 基 Ar²、及び基 Ar³は、それぞれ独立して（1)炭素環化合物の残基 (ca3)又は（2) ヘテロ環化合物の残基 (qa3)を表し、これらはいずれも好ましい例である。基 Ar²、及び基 Ar³の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ぺンタレン、ノーヒドロペンタレン、インデン、ノーヒドロインデン、インダン、ァズレン、ノーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ [4, 4]ノナン、スピロ [4, 5]デカン、スピロ [5, 5]ゥンデカン、ビシク口 [2, 2, 1]ヘプタン、ビシクロ [2, 2, 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3, 1, 1]ヘプタン、ビシクロ [3, 1, 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2, 2, 2]オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、キヌタリジン、ォキソラン、チオラン、ォキサチアン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、 1, 3—ジ才キサインダン、クロマン、 4H—クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、 1H—インダゾール、 2 H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、 1, 3—ジヒドロべンズイミダゾール、ベンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロー 3H—ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソォキサゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロー 3H—べンゾチアゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾーノレ、ベンゾ〔1, 2, 5〕チアジアゾーノレ、キノリン、ジヒドロー 1H—キノリン、イソキノリン、ジヒドロー 2H—イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリジン、 1H—ピロ口〔2, 3— b〕ピリジン、 1H—ピロ口〔3, 2— b〕ピリジン、 1 , 3—ジヒドロピロ口〔2, 3— b〕ピリジン、 1H—ピロ口〔3, 2— c〕ピリジン、 1H—ピロ口〔 2, 3— c〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔4, 3— b〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔4, 3— c〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔3, 4— c〕ピリジン、 1H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン、〔1, 2, 4〕トリアゾロ〔4, 3— a〕ピリジン、チエノ〔3, 2— c〕ピリジン、チエノ〔3, 2— b〕ピリジン、 1H ーチエノ〔3, 2—。〕ピラゾール、 1H—ピラゾ口〔3, 4— d〕チアゾール、〔1, 2, 4〕トリァゾロ〔1, 5— a〕ピリミジン、 1H—ピラゾ口〔3, 4— 1)〕ピラジン、 1H—イミダゾ〔4, 5— 1)〕ピラジン、 7H—プリン、〔1, 8〕ナフタリジン、又は〔1, 5〕ナフタリジンなどの環状化合物の残基が挙げられる。

特に好ましい例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ァダマンタン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、クロマン、 4H—クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チ才フェン、インダン、インドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、 1H—インダゾール、 2H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、 1, 3—ジヒドロべンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ジヒドロー 3H—べンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロー 3H—べンゾチァゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾール、ベンゾ〔1, 2, 5〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロー 1H—キノリン、イソキノリン、ジヒドロー 2H—イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、又はフタラジンなどの環状化合物の残基が挙げられ、さらに好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾール、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾ一ノレ、 1H—べンゾトリァゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、又はフタラジンなどの環状ィ匕合物の残基が挙げられ、なかでもベンゼン、インダン、ナフタレン、フラン、チォフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、又はフタラジンなどの環状ィ匕合物の残基は非常に好ま、例である。基 Ar³の最も好まヽー例として、ベンゼン、又はナフタレンの残基が挙げられ、特に最も好ましい一例としては、ベンゼンの残基が挙げられる。

[0068] 基 Ar²、及び基 Ar³に 1個又は同一若しくは異なり 2〜4個置換してもよい R²は、（1) 炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)炭素数 1〜4 個のアルキルチオ基、（4)ハロゲン原子、（5)水酸基、（6)ニトロ基、（7)— N (R^A1) ( 基、（8)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（10) 1 〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（11)—N (R^A1) (R^A2)基で置換された炭素数 1〜4個のァルキル基、（12)基 Ar⁴、（13) O Ar⁴基、（14)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（15)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルケニル基、（16)基 Ar⁴ で置換された炭素数 1〜4個のアルキニル基、（17)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4 個のアルコキシ基、（18) O Ar⁴基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（1 9) COOR^A3基、 (20) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（21)ホルミル基、（22)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（23)炭素数 2〜6個のァシル基、（24)ォキソ基、又は（25)チォキソ基のいずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。

[0069] R²として特に好ましい例としては、炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、 N (R^A1) (R 基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、基 Ar⁴、—O—Ar⁴基、基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は—O— Ar⁴基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基などが挙げられる。 R²としてさらに好ましい例としては、炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1 〜4個のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、基 Ar⁴、—O—Ar⁴基、基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 O Ar基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基などが挙げられ、なかでもメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソプチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシェチル基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、ヒドロキシェチル基、基 Ar⁴、又は O—Ar⁴基は好ましい例である。

[0070] R^A1及び R^A2は、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表すか、あるいは（3) R^A1が R^A2と繋がってそれらが結合する窒素原子とともに単環式飽和へテロ環（qb4)を形成してもよ、。これらは、ずれも好まし、例である。また、特に好ましくは、それぞれ独立して水素原子、メチル基、ェチル基である力、又は、 R^A1がと繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、又はモルホリンなどを形成する場合が挙げられる。

R^A3は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表し、これらはいずれも好ましい例である。

基 ΑΛ及び基 Ar³に、環構成原子として-級窒素原子が存在する場合、その窒素原子に R²としてアルキル基、ホルミル基、ァシル基、又は基 Ar⁴などが置換してもよい基 Ar⁴は、（1)炭素環化合物の残基 (ca4)又は（2)ヘテロ環化合物の残基 (qa4)を表し、これらはいずれも好ましい例である。

炭素環化合物の残基 cal、 ca2、 ca3及び ca4は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて、てもよ、炭素数 3〜11個の単環式ィ匕合物の残基、又は炭素数 8〜11個の縮合二環式の炭素環化合物の残基を表す。

[0071] 基 Ar⁴の特に好ましい例としては、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて!、てもよ!/、炭素数 3〜7の単環式炭素環化合物の残基、あるいは環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なるへテ口原子を 1〜4個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数 3〜7個の単環式へテロ環化合物の残基が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はビラジンなどの環状ィ匕合物の残基が挙げられる。基 Ar⁴ のうちさらに好ましい例としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はビラジンなどの環状ィ匕合物の残基が挙げられ、なかでもフエ-ル基は非常に好ましい例である。

基 Ar⁴は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R³置換されてもよい。 R³は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 2〜4個のアルケニル基、（3)炭素数 2〜4個のアルキニル基、（4)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（5)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（6)ハロゲン原子、（7)水酸基、 (8) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基の、ずれかを表し、これらはいずれも好ましい例である。このうち特に好ましい例としては、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基、 ( 5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（6) 1〜3 個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基などが挙げられ、具体的な例としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はトリフルォロメチルォキシ基などが挙げられる。基 Ar⁴に環構成原子として-級窒素原子が存在する場合、その窒素原子上には R³のうちのアルキル基、アルケニル基、又はアルキ-ル基などが置換してもよ！/、。

[0073] ヘテロ環化合物の残基 qal、 qa2、 qa3、及び qa4は、それぞれ独立して完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されて、てもよ、環構成原子数 3〜11個の単環式化合物の残基 (該単環式化合物は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上含む)を表す力ある!/、は環構成原子数 7〜11個の縮合二環式のへテロ環化合物（qa)の残基を表し、ヘテロ環化合物 (qa)は環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜4個含む。

単環式飽和へテロ環化合物の残基 qbl、 qb2、 qb3、及び qb4は、それぞれ独立して 5〜7員環の含窒素単環式飽和へテロ環化合物（qb)の残基を表し、ヘテロ環化合物 (qb)は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる環構成へテ口原子をさらに 1個含んでもよぐまた 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数 1 〜4個のアルキル基で置換されてもよ!、。

[0074] 本発明化合物 (I)のうち好ま、ィ匕合物としては、

一般式 (I A) :

[化 41]

(式中、 Α²、

X、 E、 W、及び Tは前記と同義である）で表される化合物、一般式 (I

[化 42]

(式中、 Α²、

X、 Ε、 W、及び Τは前記と同義である）で表される化合物、一般式 (I C) :

[化 43]

(式中、、 D¹, X、 E、 W、及び Tは前記と同義である）で表される化合物、一般式 (I D) :

[化 44]

及び Tは前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

一般式 (I— Α)で表される化合物のうち好ま、ィ匕合物としては、一般式 (I— A— 1

[化 45]

( I - A - 1 )

[式中、 A^2aは、（1)— G^la— Ar¹— G^3a—基、（2)— G^la— Y— Ar¹— G^3a—基、 (3) — Ar¹— Y— G^3a—基、又は (4)— G^la— Y— G^3a—基のいずれかを表し；

G^laは、炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基を表し；

G^3aは、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基、又は（3)炭素数 2 個の直鎖ァルケ二レン基の!/ヽずれかを表し；

D^laは（1)— COOR^D1基、又は（2)テトラゾールー 5—ィル基を表し；

W¹は、 (1)次式: [化 46]

RW1a RW2a

-*-U ^a' 、U^2a_U^3a (W a ! ) で表される基 Wa¹ (式中の矢印は基 Eとの結合を表す)を表すか、又は（2)基 Ar²を表し；

R^wla及び R^w2aは、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)フッ素原子であるか、あるいは (4)R^wlaが R^w2aと繋がってそれらが結合する炭素原子とともに 3〜7員環の飽和シクロアルカン基 (cb)を形成する置換基を表し； U^laは、（1)単結合、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基を表し；

U^2aは、（1)単結合、（2)炭素数 1〜4個のアルキレン基、（3)—0 基、（4)—S 基、（5)— S (O)—基、 (6) -S (0) —基、又は（7)— N (R^U1)—基のいずれかを表し；

2

U^3aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜8個のアルキル基、（2)基 Ar³で置換されている炭素数 1〜8個のアルキル基、又は（3)基 Ar³の!、ずれかを表し；

T、

R^ul、 R^u3、 R^u4、及び Ar³は前記と同義である。 ]で表される化合物が挙げられる。

一般式 (I A— 1)で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式 (I A— la)：

[化 47]

OH ( I 一 A— 1 a )

[式中、 A^2bは、（1)— G^lb— Ar^la— G^3b 基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^la— G^3b 基、（3)— G^lb - Ar^la— Y^a— G^3c -基、又は (4)— G^lb - Y^a— G^3c -基のいずれかを表し； G^lbは、（1)メチレン基、（2)エチレン基、又は（3)トリメチレン基のいずれかを表し；基 Ar^laは、（1)完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数 3 〜7の単環式炭素環化合物の残基 (calm)、あるいは（2)環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜3個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数 3〜7個の単環式へテロ化合物の残基 (qalm)を表し；

Y^aは、（1)— O 基、又は（2)— S 基を表し；

G^3bは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、又は (4)ェテニレン基のいずれかを表し；

G^3cは、（1)メチレン基、（2)エチレン基、又は（3)エテュレン基のいずれかを表し； D^lbは、 COOR^Dlb基、又はテトラゾールー 5—ィル基を表し；

R^Dlbは（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基を表し；

W²は、 (1)次式:

[化 48]

oW1 RW2b

\<

-*-U^{1 b} 、U^2b_Ar^3a (W a ² ) で表される基 Wa² (式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を表す)を表すか、又は (2)基 Ar^2aを表し；

R^Wlb及び R^W2bは、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)メチル基を表すか、あるいは、（3) R^wlbが R^w2bと繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロへキサンのいずれかを形成する置換基を表し； U^lbは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、又は (4)トリメチレン基のいずれかを表し；

U^2bは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、（4)トリメチレン基、（5)— O— 基、（⁶)—S 基、又は（⁷) -N (R^U1')一のいずれかを表し；

R^ul'は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを表し；基 Ar^2a、及び基 Ar^3aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン

、シクロヘプタン、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ァダマンタン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、クロマン、 4H—クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔 b〕チォフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、 1H—インダゾール、 2H—インダゾール、 1H べンズイミダゾール、 1, 3 ジヒドロべンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ジヒドロー 3H—べンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロー 3H—べンゾチアゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾール、ベンゾ〔1, 2, 5〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロー 1H—キノリン、イソキノリン、ジヒドロー 2H—イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；

R^2aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ノ、ロゲン原子、（4)水酸基、 (5) -N (R^A1°) (R^)基、（6)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（7) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（8) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（10)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（11)基 Ar^½、（12) O Ar^4a基、（13)基 Ar^4aで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（14) O Ar^4a基で置換された炭素数 1 〜4個のアルキル基を表し；

R^A1Q及びは、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)メチル基、又は（3)ェチル基を示すか、あるいは（3) R^A1Qがと繋がってそれらが結合する窒素原子とともにピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、又はモルホリンのいずれかを形成する置換基を表し；

基 Ar^½は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；

基 ΑΛま、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3aで置換されていてもよく； R^3aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基、（5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（6) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基のヽずれかを表す。 ]で表される化合物が挙げられる。

一般式 (I A— 1)で表される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、一般式（I—A—lb)：

[化 49]

[式中、 A^2cは、（1)— G^lb— Ar^lb— G^3b 基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^lb— G^3b 基、又は（ 3)— G^lb— Ar^lb— Y^a— G^3c—基のいずれかを表し；

基 Ar^lbは、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；

W³は、 (1)次式:

[化 50]

(w a ³ ) で表される基 Wa³ (式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を表す)を表すか、又は (2)基 Ar^2bを表し；

R^Wle及び R^W2eは、それぞれ独立して（1)水素原子、又は (2)メチル基を表すか、あるいは（3) R^wleが R^w と繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成する置換基を表し；

U^leは、（1)単結合、（2)メチレン基、又は（3)エチレン基のいずれかを表し；

U^2cは、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)エチレン基、（4) O 基、又は（5) S— 基のいずれかを表し；

基 Ar^2b、及び基 Ar^3bは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、ィソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、ィンダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾール、ベンゾ〔c〕イソォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジン力もなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；

R^2bは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（6) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（7)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（8)基 Ar^4b、（9) O Ar^4b基、（10)基 Ar ^4bで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（11) O Ar^b基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを表し；

基 Ar^4bはベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；

基 Ar^4bは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3aで置換されていてもよく； G^lb、 G^3b、 G^3c、 Y 及び R^3aは前記と同義である。 ]で表される化合物が挙げられる。なかでも一般式 (I—A—lbl)：

[化 51]

_Ar^lc— G^3b 基、 (2)— G^lb— Y^a— Ar^lc— G^3b 基、又は ( 一基のいずれかを表し；

で表される置換基群 (矢印は、隣接した原子との結合を表し、結合部位は環構成原子の結合可能な位置であれば、ずれでもよ、)から選ばれる環状化合物の残基を表し；

基 Ar^3eは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チ才フェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔 b〕チォフェン、インダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—ベンズイミダゾール、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；基 Ar^3eは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R で置換されていてもよく； R^2eは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシェチル基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はヒドロキシェチル基のいずれかを表す力、あるいは基 Ar^4e、又は O—Ar ^4c基のいずれかを表し；

基 Ar^4eは 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3bで置換されていてもよいフエニル基を表し；

R^3bは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はトリフルォロメチルォキシ基の!/、ずれかを表し；

G^lb、 G^3b、 G^3e、 Y R^Dlb、 U^le、 U^2e、 R^wle、及び R^w2eは前記と同義である。 ]で表される化合物が好ましい。

また、一般式 (I A— lb2) :

[化 53]

[式中、基 Ar は、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チォフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—べンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を表し；

基 Ar^2eは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R で置換されていてもよく； A^2d、 R^Dlb、及び R^2eは前記と同義である。 ]で表される化合物は好ましい例である。さらに、一般式 (I A— lb3)：

G^lb、 G^3b、 G^3e、 Y R^Dlb、 U^le、 U^2e、 Ar^3e、 Ar^4e、 R^m 及び R^w2eは前記と同義である。 ]で表される化合物は非常に好ま、例である。

また、一般式 (I— A— lb3)において、基 Ar^ldをベンゼンの残基に限定したィ匕合物は大変に好ましい例である。別の態様として、基 Ar^ldをフランの残基に限定したィ匕合物も大変に好ましい例として挙げられる。さらに別の態様として、基 Ar^ldをチォフェンの残基に限定した化合物も大変に好ましい例として挙げられる。中でもさらに、 A がベンゼン、又はナフタレンの残基を表すィ匕合物は好ましぐ特に、 Ar^3eがベンゼンの残基を表す化合物が大変に好ましい。

また、一般式 (I— A— lb4) :

[式中、 A^2e、 Ar^2e、 R^Dlb、及び R^2eは前記と同義である。 ]で表される化合物は好ましい例である。

[0083] 一般式 (I)で示される化合物のうち特に好ま、ィ匕合物としては、以下の表 1〜表 3 の一般式 (la— 1)〜 (la— 32) (各式中の記号 R^Dlb、及び W²は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

[0084] [表 1]

[0085] [表 2]

[0086] [表 3]

[0087] 最も好まし!/、ィ匕合物としては、以下の表 4の一般式 (lal— 1) (lal— 10) (各式中の記号 R^Dlb、及び W³は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

[0088] [表 4]

[0089] 最も好ましい化合物のなかでも、以下の表 5の一般式 (Ia2— l)〜（Ia2— 5) (各式中の記号 R^Dlb、 R^wle、 R^w2e及び Ar^3eは前記と同義である)で表される化合物は非常に好ましい例である。

[0090] [表 5]

[0091] 一般式 (I B)で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式 (I B

-la):

[化 57]

[式中、 Z^laは、炭素数 1〜4個のアルキレン基を表し；

Z^2aは、 (1) OC(O)—基、 (2)— 0C(0)N(R^Z7)—基、又は（3)— 0C(0)0 -基のいずれかを表し；

Z^3aは、炭素数 1〜4個のアルキル基を表し；

A^2b、及び W²の記号は前記と同義である。 ]で表される化合物が挙げられる。

[0092] 一般式 (I - C)で表される化合物のうち好ま、ィ匕合物としては、一般式 (I— C— 1 )：

[化 58]

( I 一 C一 1 )

[式中、 A^laは、（1)炭素数 5〜7個の直鎖アルキレン基、又は（2)炭素数 5〜7個の直鎖ァノレケニレン基を表し；

T、 D^la、及び W¹は前記と同義である。 ]で表される化合物が挙げられる。

[0093] 一般式 (I C)で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式 (I C

- la) :

[化 59]

[式中、 A^lbは、（1)へキサメチレン基、又は（2)へキセ-レン基を表し；

D^lb、及び W²は前記と同義である。 ]で表される化合物が挙げられる。

[0094] 一般式 (I— D)で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては、一般式 (I D- la)：

[化 60]

[式中、 A^lb、 Z^la、 Z^2a、 Z^3a、及び W²は前記と同義である。 ]で表される化合物が挙げられる。

また、本発明化合物 (I)のうち好ましいィ匕合物としては、一般式 (I— E)：

(式中、 Τ、 Α Ό X、 Ε、及び Wは前記と同義である）で表される化合物が挙げられ、このうち特に好ましい化合物としては、一般式 (I Ε— 1) ：

[化 62] 人 Α 一

、X - E. ,

^X W¹ ( I - Ε - 1 )

(式中、 T、 A^2a、 D^la、 X、 E、及び W¹は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

[0096] 本発明化合物 (I)のうち好ましい化合物としては、一般式 (I F) ：

[化 63]

(式中、 Τ、 Α²、

X、 Ε、及び Wは前記と同義である）で表される化合物が挙げられ、このうち特に好ましい化合物としては、一般式 (I F— 1) ：

[化 64]

Ji Δ2

S八 N'^A

k 、 X一 E巳 W W1¹ ( I F _ 1 )

(式中、 T、 Α² D^la、 X、 Ε、及び W¹は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

[0097] 一般式 (I Ε)及び一般式 (I F)で表される化合物のうち非常に好ま U、化合物としては、以下の表 6の一般式 (Ie—：!）〜（Ie— 6)及び (If一：!）〜（If—6) (式中の記号 D^lb、及び W²は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

[表 6]

また別の態様として、本発明化合物のうち、特に好ましい置換基の組み合わせを持つ化合物として、一般式 (Iael) ： COOR^D1b

NI 〜^Y"t>

OH ( I a e 1 )

(式中、 V²は、（1)メチレン基、又は（2)酸素原子を示し；

Y"は、（1)単結合、（2)メチレン基、（3)酸素原子、又は (4)硫黄原子を示し;

Jは、（1)酸素原子、又は（2)硫黄原子を示し、

R^Dlb及び W³は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。

[0100] さらに、一般式 (Iael)で表される化合物のうち、一般式 (Iae2)：

[化 66]

(式中、 V²、 Y " R^Dlb、 R^Wlc、 R^W 、及び Ar³ま前記と同義である)で表される化合物が非常に好ましい置換基の組み合わせを持つ化合物として挙げられる。

また、一般式 (Iae2)において、 Jが酸素原子である化合物はさらに非常に好ましい例として挙げられる。中でもさらに、 Ar^3eがベンゼン、又はナフタレンの残基を表す化合物は好ましぐ特に、 Ar がベンゼンの残基を表すィ匕合物が大変に好ましい。

[0101] ところで、一般式 (I— A— lb3)において、ォキソテトラヒドロピリダジン環の替わりにチォキソテトラヒドロピリダジン環を用いる以外は一般式 (I—A—lb3)と同一構造である化合物も大変に好ましい。さらに該化合物において、基 Ar^ldをベンゼンの残基に限定した化合物はさらに好ましい例として挙げられ、中でもさらに、 Ar^3eがベンゼンの残基を表すィ匕合物がさらに大変に好ましい例として挙げられる。

[0102] 本発明の具体的な化合物としては、以下の表 7〜表 72で示される化合物、実施例に記載の化合物及びそれらの薬学上許容される塩が挙げられる。

[0103] [表 8]

[0104] [表 9]

[0105] [表 10]

[0106] [表 11]

[0107] [表 12]

[0108] [表 13]

[0109] [表 14]

[0110] [表 15]

[0111] [表 16]

[0112] [表 17]

[0113] [表 18]

[0114] [表 19] 、COOH

(IA )

[0116] [表 21]

[0117] [表 22]

[0118] [表 23]

[0119] [表 24]

[0120] [表 25]

[0121] [表 26]

[0122] [表: 27]

[0123] [表 28]

[0124] [表 29] COOH

(IA13)

[0126] [表 31]

[0127] [表 32]

[0128] [表 33]

[0129] [表 34]

[0130] [表 35]

[0131] [表 36]

[0132] [表 37]

[0134] [表 39]

[0135] [表 40]

[0136] [表 41]

[0137] [表 42]

[0138] [表 43]

[0139] [表 44]

[0140] [表 45]

[0141] [表 46]

[0142] [表 47]

[0143] [表 :'48]

[0144] [表 49]

[0145] [表 50]

[0146] [表 51]

[0147] [表 52]

£60T0C/900Zdf/X3d 0 ε 080/900Z OAV

[0149] [表 54]

[0150] [表 55]

[0151] [表 56]

[0152] [表 57]

[0153] [表 58]

[0154] [表 59]

[0155] [表 60]

[0156] [表 61]

[0158] [表 63]

[0159] [表 64]

[0160] [表 65] [ΐ9ΐο]

£60T0C/900Zdf/X3d ε 080/900Z OAV

[0162] [表 67]

[0163] [表 68]

[0164] [表 69]

[0165] [表 70]

[0166] [表 71]

[0167] [表 72]

一般式 (Π)における、 D，は、前記の Dと同義である力、あるいは Dがカルボキシル ( COOH)基の場合には、そのカルボキシル基は基 Rp¹で保護されてもよぐ Dが水酸 (OH)基を含む場合には、その水酸基は基 Rp²で保護されてもよぐまたホルミル (C HO)基を含む場合には、そのホルミル基は基 Rp³で保護されてもょヽ。 Qは、水素原子を表すか、又はアミノ基 (NH)の保護基 Rp⁴を表し、これらはいずれも好ましい例であり、水素原子が好ましい場合もあれば、 Rp⁴が好ましい場合もある。

Rp¹は、例えば炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 2〜4個のアルケニル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、ェチル基、 t ブチル基、ァリル基、メトキシェチル基、トリクロ口ェチル基などが挙げられる。また、 Rp¹として例えば、基一 Ap¹— Rp⁵なども挙げられる。基一 Ap¹— Rp⁵の Ap¹は単結合、メチレン基、又は—CH C (O) を表し、 Rp⁵は 1個又は同一若

2

しくは異なる 2個以上の Xpで置換されて、てもよ、フエ二ル基を表す。置換基 Xpは炭素数 1〜4個のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、ニトロ基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、又は炭素数 1〜4個のモノ若しくはジアルキルアミノ基を表す。—Api—Rp⁵の具体的な例としては、フエ-ル基、メチルフエ-ル基、クロ口フエ-ル基、ベンジル（Bn)基、メチルベンジル基、クロ口べンジル基、ジクロロベンジル基、フルォ口べンジル基、トリフルォロメチルベンジル基、ニトロべンジル基、メトキシフエ-ル基、 N—メチルァミノべンジル基、 N, N ジメチルァミノべンジル基、又はフエナシル基などが挙げられる。このうち炭素数 1〜4個のアルキル基などは特に好ま、例として挙げられる。

Rp²は、例えば、炭素数 1〜4個のアルキル基、炭素数 2〜4個のァルケ-ル基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜 3個のノ、ロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 3個の同一又は異なる炭素数 1〜4個のアルキル基あるいはフエ-ル基により置換されたシリル基、テトラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、基— Ap¹— Rp⁵、基— CH -Ap²

2

— Rp⁶、基— C (0)Rp⁶、又は基— COORp⁶などを表す。 Ap²は酸素原子又は硫黄原子を表し、 Rp⁶は水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、トリメチルシリルェチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルォロメチル基、 9 フルォレ -ルメチル基、ァダマンチル基、ァリル基、又は基— Ap¹— Rp⁵などを表す。 Rp²として具体的には、メチル基、ェチル基、 t ブチル基、ァリル基、メトキシメチル（MOM)基、メトキシェチル（MEM)基、トリクロ口ェチル基、フエ-ル基、メチルフエ-ル基、クロ口フエ-ル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロ口べンジル基、ジクロロべンジル基、フルォ口べンジル基、トリフルォロメチルベンジル基、ニトロべンジル基、メトキシフエ-ル基、 N—メチルァミノべンジル基、 N, N ジメチルァミノべンジル基、フエナシル基、トリチル基、 1 エトキシェチル (EE)基、テトラヒドロビラ-ル (THP)基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 t ブチルジメチルシリル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル (Ac)基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基、又は 2 , 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)基などが挙げられる。

[0170] Rp³は、例えばァセタール基などを表し、具体的には、ジメチルァセタールなどが挙げられる。

Rp⁴は、例えば 1個又は同一若しくは異なる 2個以上の基—Ap¹— Rp⁵、基—C (O) Rp⁶、基—COORp⁶などを表す。具体的にはべンジル基、メチルベンジル基、クロ口ベンジル基、ジクロロべンジル基、フルォ口べンジル基、トリフルォロメチルベンジル基、ニトロべンジル基、メトキシフエ-ル基、 N—メチルァミノべンジル基、 N, N—ジメチルァミノべンジル基、フエナシル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 t—ブトキシカルボ-ル（Boc)基、 1 メチル — 1— (4 ビフエ-ル）エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボニル基、ベンジルォキシメチル（BOM)基、又は 2— (トリメチルシリル）エトキシメチル (SEM)基などが挙げられる。

もっとも、カルボキシル基、水酸基、ホルミル基、及びアミノ基の保護基はこれらに限定されるものではなぐ通常の化学文献、例えばプロテクティブ'グループ 'イン'ォーガ-ック ·シンセシス三； ¾X (Protective Groups In Organic Synthesis THI RD EDITION) (John Wiley&Sons社出版）、又は当文献記載の参考文献などカゝら保護基の導入及び脱保護方法を参照し検討することで選択することができる。

[0171] 化合物 (Π)のうち特に好ましい化合物としては、以下の表 73の一般式 (Ila— 1〜11 a— 10) (式中の R^1Qは炭素数 1〜4個のアルキル基を表す。）で示される化合物が例示される。 [0172] [表 73]

[0173] <本発明化合物の製造方法 >

本発明化合物 (I)及び本発明化合物 (Π)は、例えば、下記の諸方法の反応を用いて製造することができる。ただし、本発明化合物、あるいはその製造中間体の構造中にカルボキシル（COOH)基、水酸（OH)基、チオール（SH)基、ホルミル（CHO)基を含むケトン又はカルボニル (C (O) )基、あるいはァミノ (NH)基が含まれる場合、必要に応じてそれらの置換基は保護基によって保護されてもよい。本発明化合物、あるいはその製造中間体の構造中に、例えばインドール環やインダゾール環のように環中に NHを含む複素環が含まれる場合、該 NHも保護されてもょヽァミノ基である。

[0174] それら保護基の種類については、例えば前記のものが挙げられるが、これらに限定されるものではなぐ保護基の種類、選択、導入については、通常の化学文献、例えば前記のプロテクティブ ·グループ ·イン ·オーガニック ·シンセシスある、は当文献記載の参考文献など参照し検討することで選択することができる。またこれら保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化すること〖こより目的化合物に変換することができる。カルボキシル基、水酸基、チオール基、ホルミル基を含むケトン又はカルボ-ル基、あるいはァミノ基の脱保護反応はよく知られており、例えば、（1)アルカリ加水分解、（2)酸性条件下における脱保護反応、（3)加水素分解による脱保護反応、（4)シリル基の脱保護反応、（5)金属を用いた脱保護反応、 (6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。

[0175] これらの方法は具体的には、

(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば極性溶媒中塩基と反応せしめることで行われる。ここで用いる塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウム t—ブトキシドなどのアルカリ金属塩基や、トリェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。これらの使用量は反応物に対し、アルカリ金属塩基の場合、通常は 1〜20倍モル量、好ましくは 1〜： LO倍モル量が例示され、また、有機塩基の場合、 1倍モル〜大過剰量が例示される。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応せしめることが好ましい。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジォキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば一 10°C〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は 0. 5〜72時間で、好ましくは 1〜48時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は 5時間〜 14日間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー (TLC) 、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は目的化合物の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

[0176] (2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、又はァ-ソール等）中、有機酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、又は p トルエンスルホン酸等）、又は無機酸 (塩酸、又は硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素 Z酢酸等）中、—10〜100°Cの温度で行なわれる。

(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒 [エーテル系（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、又はジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、又はトルエン等）、ケトン系（アセトン、又はメチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸ェチル等）、水、酢酸、又はそれらの 2種類以上の混合溶媒等]中、触媒 (パラジウム炭素粉末、酸化白金 (PtO )、活性化ニッケル等)の存在下

2

、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモ-ゥム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、 10〜60°Cでの温度で行なわれる。

(4)シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、又はァセトニトリル等）中、テトラ一 n—ブチルアンモ -ゥムフルオリド等を用いて、 10 〜60°Cの温度で行なわれる。

(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば酸性溶媒 (酢酸、 pH4. 2〜7. 2の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかける力、又は超音波をかけないで、 10〜60°Cの温度で行なわれる

(6)金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、又はエタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、又はピロリジン等）、有機酸 (酢酸、ギ酸、又は 2—ェチルへキサン酸等)及び Z又は有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、又は 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体 [テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0)、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π) 、又は塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等]を用いて、 10〜60°Cの温度で行なわれる。

また上記以外にも通常の化学文献、例えば前記のプロテクティブ ·グループ'イン' オーガニック ·シンセシスあるいは当文献記載の参考文献など参照し検討することで脱保護反応を行うことができる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの保護一脱保護反応を組み合わせ、また使い分けることにより、目的とする本発明化合物に容易に誘導することができる。

〔製造法 1〕

[化 67]

(II-p) (Il-h)

(Γ-Α-ο2) (I，-A-h2)

( S c h e m e 1 )

本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 D及び Z又は Wが保護されて、てもよ!/、一般式 (Γ A— o2)又は一般式 (Γ -A-h2)で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物 (Γ A— o2)」、「化合物 (Γ A— h2)」と称する〕、及び本発明化合物 (Π)の一部であるか、その置換基 Dが保護されて、てもよ、一般式 (Π p)あるいは一般式 (Π— h)で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物 (Π— p )」、「ィ匕合物 (II— h)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 Schemelに従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。これら化合物 (Γ A— o2)又はィ匕合物 (Γ -A-h2)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。また、同様に、化合物 (Π— p)又は化合物 (Π— h)はそのままで本発明化合物 (Π)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (Π)とすることができる。 Sche mel中、 W，は前記の Wと同義である力、あるいは Wが力ノレボキシノレ基の場合には、そのカルボキシル基は基 Rp¹で保護されてもよぐ Wが水酸基を含む場合には、その水酸基は基 Rp²で保護されてもよぐ Wがホルミル基を含む場合には、そのホルミル基は基 Rp³で保護されてもよぐまた Wがアミノ基を含む場合には、そのアミノ基は基 Rp⁴で保護されてもよぐ Lは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシラート基、トリフラート基、又は芳香環部分が 1個又は同一若しくは異なる 2個以上のアルキル基、又はハロゲン原子などで置換されて、てもよヽァレーンスルホネート基を示し、 R 〜R⁰ A、 D'、

及び Rp⁴は前述と同義である。

工程（1 al) :

目的化合物の中間体である一般式 (V)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (V) 」と称する〕の製造方法としては、一般式 (ΠΙ)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (III)」と称する〕を不活性溶媒中、一般式 (IV)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (IV)」と称する〕と必要に応じて塩基の存在下、縮合する方法が挙げられる。化合物（IV)の使用量は、化合物（III)に対し、通常は 0. 9〜10倍モル量、好ましくは 1〜 3倍モル量が例示される。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はジェチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルムアミド、あるいはァセトニトリル等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属化合物、あるいはピリジン、トリメチルァミン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、又は N メチルモルフオリン等の有機第 3級ァミンが例示される。これらの使用量は化合物 (III)に対し、通常は 1〜20倍モル量、好ましくは 1〜10倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜120°C、好ましくは— 20〜50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 0. 5〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (V)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

[0180] 工程（1 a2) :

化合物 (Π—ρ)の製造方法としては、化合物 (V)を不活性溶媒中必要に応じて塩基の存在下反応せしめる方法が挙げられる。ここで用いられる不活性溶媒及び塩基については前工程（1— al)と同様のものを用いることができる。反応温度は、一般的には 0〜120°C、好ましくは 20〜80°Cが例示される。反応時間は一般的には 1〜72 時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Π— p)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。この反応は、工程（1— al)により得られる化合物 (V)を単離した後行ってもよいが、同条件のまま、あるいは反応温度を昇温して、又は Zさらには塩基を追加して、反応時間を延長することで行ってもよ、。

[0181] 工程（1 b) :

化合物 (Π— h)の製造方法としては、化合物 (Π— p)におけるァミノ基の保護基 Rp⁴ を脱保護する方法が挙げられる。脱保護の方法としては、前述した例が挙げられるが、例えば Rp⁴が t—ブトキシカルボ-ル (Boc)基である場合、化合物（Π—ρ)をジクロロメタンなどの不活性溶媒下、トリフルォロ酢酸で反応せしめることで化合物 (Il—h) を得ることができる。トリフルォロ酢酸の使用量は化合物 (Π—ρ)に対し、通常は 0. 1 倍〜大過剰量、好ましくは 1〜20倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には — 30°C〜室温が例示される。反応時間は一般的には 0. 2〜24時間、好ましくは 0. 5〜1時間であるが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HP LC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Π— h)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

[0182] 工程（1 c) :

化合物 (Γ A— o2)の製造方法としては、化合物 (Π h)を不活性溶媒中必要に応じて塩基又は酸の存在下、一般式 (VI)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (V I) Jと称する〕と反応せしめる方法が挙げられる。化合物 (VI)の使用量は化合物 (II -h)に対し、通常は 1〜20倍モル量、好ましくは 1〜10倍モル量が例示される。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、又はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、メタノール、又はエタノール等のアルコール系、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はジェチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、 N, N- ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、あるいは水等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応にぉ、て塩基が用いられる場合の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属化合物、あるいはピリジン、トリメチルァミン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、又は N— メチルモルフォリン等の有機第 3級ァミンが例示される。また、酸が用いられる場合、酸としては、酢酸、あるいは酢酸銅 (Π)又は塩ィ匕第二鉄等のルイス酸が例示される。これらの使用量は化合物 (Π— h)に対し、通常は触媒量〜 20倍モル量、好ましくは 1 〜 10倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜120°C、好ましくは— 20〜50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48 時間であるが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Γ A— o2)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

[0183] 工程（1 d) :

化合物 (Γ A— h2)の製造方法としては、化合物 (Γ A— o2)中のケトン又は力ルポ二ル基を極性溶媒中、適当な還元剤を用いて還元する方法が挙げられる。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジォキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。上記の反応において、用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、又は水素化ホウ素トリェチルリチウムなどが例示される。これらの使用量は化合物 (Γ -A- o2)に対し、通常は触媒量〜 10倍モル量、好ましくは 0. 5〜3倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 50〜50°C、好ましくは— 20°C〜室温が例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜24時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Γ A— h2)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればょヽ。

[0184] 化合物 (Γ A— h2)のうち所望の化合物が光学活性な異性体の場合、化合物 (Γ

A— o2)中のケトン又はカルボ-ル基を不斉還元することにより目的物を得ることができる。不斉還元反応はよく知られており、例えば（1)光学活性ホスフィン配位子一口ジゥム錯体による方法、（2) BINAP—ルテニウム錯体による方法、（3)不斉ヒドロシリルイ匕による方法、（4)不斉修飾水素化アルミニウムリチウムによる方法、（5)ボレート及びボランを用いる方法、又は（6)酵素や微生物を用いる方法等が挙げられる。

[0185] 具体例としては、化合物 (Γ A— o2)を不活性溶媒中、巿販であるか、又は公知の方法で得られるォキサボ口リジン [例えば (R)— 2—メチルー CBS—ォキサボロリジン試薬やその（S)—体など]の存在下、 BHで還元する方法が挙げられる。ここで用

3

いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、又はトルエン等が例示され、これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。ォキサボ口リジンの使用量は化合物 (Γ A— o2)に対し、通常は触媒量〜 2倍モル量、好ましくは 0. 01〜1倍モル量、特に好ましくは 0. 02〜0. 1倍モル量が例示される。反応に用いる BHはボロン THFコンプレックスやボロンジメチルスルフイド

3

コンプレックスなどが好ましい例として挙げられ、これらの使用量は通常は 0. 8〜10 倍モル量、好ましくは 1〜2倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には 100 〜50°C、好ましくは— 100〜0°C、特に好ましくは— 70〜― 10°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であり、また不斉カラムを用いた HPLC等により生成物の光学純度を確認することが可能であることから、通常は化合物 (Γ A— h2)の収量及び光学純度が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

不斉還元についてはこれらの方法に限定されるものではなぐ通常の化学文献、例えば第 4版実験化学講座（日本ィ匕学会編、丸善株式会社出版)、 26卷、 23〜68頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて製造することがでさる。

化合物 (ΠΙ)、（IV)及び (VI)は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。

[0186] 〔製造法 2〕

[化 68]

(IX) (I'-A-h3)

( S c h e m e 2 )

本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 D及び Z又は Wが保護されて、てもよ!/、一般式 (Γ A— h3)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ A — h3)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 Scheme2に従って、以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物 (Γ -A-h3)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（ I)とすることができる。 Scheme2中、 R^Q1〜R°⁶、 A、 D'、 L、 Rp²、及び W，は前述と同義である。

[0187] 工程（2— a) :

目的化合物の中間体である、一般式 (VIII)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (vm)」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物 (n—h)を不活性溶媒中、一般式 (νπ)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (νπ)」と称する〕と必要に応じて塩基の存在下、縮合する方法が挙げられる。縮合反応としては前記の製造法 1の工程 ( l -al)と同様の方法が例として挙げられる。

化合物 (VII)は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。

[0188] 工程（2— b) :

一般式 (IX)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (IX)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (vm)の三重結合について例えば通常の化学文献記載の還元反応を行い単結合に変化せしめる方法が挙げられる。例えば、メタノールなどのアルコール系溶媒や酢酸ェチルなどのエステル系溶媒の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素粉末、酸化白金 (PtO )、又は活性化ニッケルなどの触媒存在下、水素ガス、ギ酸

2

アンモ-ゥム、又はヒドラジン水和物などの水素源を用いて水素添カ卩し、化合物 (VII I)の三重結合を単結合に変化せしめる方法などがある。

工程（2— c) :

化合物 (Γ A— h3)の製造方法としては、化合物 (IX)の水酸基の保護基である R P²基を脱保護する方法が挙げられる。脱保護方法については前述と同様の方法が例として挙げられる。

[0189] 〔製造法 3〕

[化 69]

(S c h e m e 3)

本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 D及び Z又は Wが保護されて、てもよ!/、一般式 (Γ -A-h2c)又は一般式 (Γ -A-h2t)で表される化合物〔以下、それぞれ単に「ィ匕合物 (Γ A— h2c)」、「化合物 (Γ A— h2t)と称する」の製造方法としては、例えば、 S_Cheme3に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。これら化合物 (Γ A— h2c)又は化合物 (Γ -A-h2t)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（I)とすることができる。 Scheme3中、 R^Q1〜R°⁶、 A、 D'、

及び W，は前述と同義である。

工程（3— a): 目的化合物の中間体である一般式 (X—c)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (X— c)」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物 (VIII)の三重結合について、例えば通常の化学文献記載の還元反応を行ってシス型二重結合に変換する方法が挙げられる。例えば、メタノールなどのアルコール系溶媒や酢酸ェチルなどのエステル系溶媒の単独又は混合溶媒中、パラジウム Z炭酸バリウム、パラジウム Z炭酸カルシゥム、又はパラジウム Z炭酸カルシウム—酢酸鉛 (Lindler触媒）、パラジウム Z炭酸バリウムキノリンなどの触媒存在下、水素ガス、ギ酸アンモ-ゥム、又はヒドラジン水和物などの水素源を用いて水素添加し、化合物 (VIII)の三重結合をシス型二重結合に変換する方法などがある。

[0191] 工程（3— a，）：

一般式 (X— t)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (X— t)」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物 (VIII)の三重結合について、例えば通常の化学文献記載の還元反応を行いトランス型二重結合に変換する方法が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、又はトルエンなどの単独又は混合溶媒中、水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (Red— A1)などと反応することにより化合物 (VIII)の三重結合をトランス型二重結合に変換する方法などがある。

工程（3— b) :

化合物 (Γ A— h2c)又は化合物 (Γ A— h2t)の製造方法としては、化合物 (X c)又は化合物 (X— t)を前記の製造法 2の工程 (2-c)と同様の方法で水酸基の保護基である Rp²基を脱保護する方法が挙げられる。

[0192] 〔製造法 4〕

[化 70]

( S c h e m e 4 ) 本発明化合物 (I)の一部である力、あるいはその置換基 D、 E、及び Z又は Wが保護されて!ヽてもよ、一般式 (Γ A)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ A)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 Scheme4に従って以下に記載した反応ェ程を行う方法が挙げられる。化合物 (Γ A)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。 Scheme4中、 E'は前記の Eと同義である力さらに Eが水酸基を含む場合には、その水酸基は基 Rp²で保護されてもよぐ ¹〜 R°⁶、 A、 D'、

X、 W'、及び Lは前述と同義である。

工程 (程 4 a) :

目的化合物の中間体である一般式 (ΧΙΠ)で表される化合物〔以下、単に「化合物（ ΧΙΠ)」と称する〕の製造方法としては、前記の化合物 (XI)を不活性溶媒中、一般式 ( XII)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (ΧΠ)」と称する〕と必要に応じて塩基の存在下で縮合する方法が挙げられる。縮合反応としては前記の製造法 1の工程（1 al)と同様の方法が例として挙げられる。

工程 (4 b) :

一般式 (XIV)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XIV)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (ΧΠΙ)のァミノ基に通常の化学文献記載の-トロソ化反応を行う方法が挙げられる。ニトロソ化反応としては、例えば、酢酸、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどの単独又は混合溶媒中、酢酸、硫酸、硝酸、又は塩酸など酸の存在下、化合物 (ΧΠΙ)を亜硝酸ナトリウム等と反応させる方法が挙げられる。

工程（4 c) :

一般式 (XV)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XV)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (XIV)のニトロソ基に通常の化学文献記載のニトロソ基に対する還元反応を行う方法が挙げられる。ニトロソ基に対する還元反応としては、例えば酢酸、あるいは酢酸と水、メタノールなどの極性溶媒との混合溶媒中、亜鉛末により還元する方法が挙げられる。

工程 (4 d) :

一般式 (XVI)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XVI)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (XV)を極性溶媒中、塩基の存在下で閉環する方法が挙げられる。極性溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、又はァセトニトリル等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる塩基としては、アルカリ金属一アルコキシドなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラート、マグネシウムェチラート、カリウム t ブトキシドなどが例示される。これらの使用量は化合物（XV)に対し、通常は 0. 5〜10倍モル量、好ましくは 1〜5倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜100°C、好ましくは 0〜50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (XVI)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。 [0195] 工程（4 e) :

化合物 (Γ -Α)の製造方法としては、化合物 (XVI)を有機溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XVII)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XVII)」と称する〕と縮合する方法が挙げられる。化合物 (XVII)の使用量としては、化合物 (XVI)に対し、通常は 1 20倍モル量、好ましくは 1 5倍モル量が例示される。用いられる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルムアミド、又はァセトニトリル等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラート、又はカリウム t ブトキシドなどが例示される。これらの使用量としては、化合物（XVI)に対し、通常は 1 10倍モル量、好ましくは 1 3倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜： LOO°C、好ましくは 0 50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5 72時間、好ましくは 1 48時間であるが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Γ A)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

化合物 (XI)、化合物 (ΧΠ)、及び化合物 (XVII)は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。

[0196] 〔製造法 5〕

[化 71]

(XVIII) (XIX) (XX)

(xxi) (ΐ,-ν')

( S c h e m e 5 ) 本発明化合物 (I)の一部である力、あるいはその置換基 D、 E、及び Z又は Wが保護されて！、てもよ、一般式 (Γ V' )で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ V' )」と称する〕の製造方法としては、例えば、 S_Cheme5に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物 (Γ -V )は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。 Scheme5中、 V'は酸素原子、又は硫黄原子を示し、 Rp 'は水酸基、又はチオール基の保護基を示し、 R^Q1〜R°⁴、 A、 D'、 X、 W'、及び Lは前述と同義である。

[0197] 工程（5— a)及び（5— b)：

目的化合物の中間体である一般式 (XIX)で表される化合物〔以下、単に「化合物（ XIX)」と称する〕の製造方法としては、一般式 (XVIII)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XVIII)」と称する〕を前記の製造法 4の工程 (4-b)と同様の方法でニトロソ化した後、製造法 4の工程 (4 c)と同様の方法でニトロソ基を還元する方法が挙げられる。

化合物 (XVIII)は、公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる工程（5— c) :

一般式 (XX)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XX)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (XIX)の水酸基又はチオール基の保護基である Rp²'を前記の脱保護反応を行う方法が挙げられる。

[0198] 工程（5 d) :

一般式 (XXI)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XXI)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (XX)を有機溶媒中、塩基の存在下、カルボニル化剤で処理して環化する方法が挙げられる。用いられる有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、又はジメチルホルムアミド等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、又はピリジンなどが例示される。これらの使用量としては、化合物 (XX)に対し、通常は 1〜10倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量が例示される。用いられるカルボ-ル化剤としては、トリホスゲン、 1, 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI)、又はホスゲン等が挙げられ、これらの使用量としては、化合物 (XX)に対し、通常は 1〜： LO倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜： LOO°C、好ましくは 0〜50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (XXI)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

工程（5— e) :

化合物 (Γ -V )の製造方法としては、化合物 (XXI)を製造法 4の工程 (4 e)と同様の方法で化合物 (XVII)と縮合する方法が挙げられる。

[0199] 〔製造法 6〕

[化 72]

o

V'H HN' ^A"" ^D'

R°³ L N、，Ε'. R

R04 X' W 。³ 、 _F -

_R02 _R01 (6-_C)

R。² R。¹

(XXV) (I'-V)

( S c h e m e 6 ) 化合物 (Γ V' )の製造方法としては、前記の製造方法 5に示した方法以外に、例えば、 Schemaに従って以下に記載した反応工程を行う方法も挙げられる。本製造方法 6で得られる化合物 (Γ -V )は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もある力保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。 Sc heme6中、 V，、 R 〜R°⁴、 A、 D'、 X、 E'、 W'、及び Rp は前述と同義である。

[0200] 工程（6— a) : 目的化合物の中間体である一般式 (XXIV)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XXIV)」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物 (XIX)と一般式 (ΧΧΙΠ)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (ΧΧΠΙ)」と称する〕とを還元的アミノ化反応に付する方法が挙げられる。化合物 (ΧΧΙΠ)の使用量は化合物 (XIX)に対し、通常は 0. 5〜10倍モル量、好ましくは 0. 9〜2倍モル量が例示される。用いられる有機溶媒としてはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、又はジェチルエーテル等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。用いられる還元剤としては、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素化ナトリウム、又はピリジンボランなどが例示される。これらの使用量は化合物 (XIX)に対し、通常は 1〜5倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には—10〜100°C、好ましくは 0〜50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (XXIV)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

化合物 (ΧΧΠΙ)は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。

[0201] 工程（6— b) :

一般式 (XXV)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XXV)」と称する〕の製造方法としては、化合物 (XXIV)の水酸基又はチオール基の保護基である Rp²'を前記の脱保護反応を行う方法が挙げられる。

工程 (6— c) :

化合物 (Γ -V )の製造方法としては、化合物 (XXV)を製造法 5の工程（5— d)と同様の環化する方法が挙げられる。

[0202] 〔製造法 7〕

[化 73]

( -Ο) (r-s)

( S c h e m e 7 )

本発明化合物 (I)の一部である力、あるいはその置換基 D、 E、及び Z又は Wが保護されて!、てもよ!/、一般式 (Γ S)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ S)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 Scheme7に従って以下に記載した反応ェ程を行う方法が挙げられる。一般式 (Γ O)で表される化合物〔以下、単に「化合物 ( I'— 0)」と称する〕は、製造法 1〜製造法 6のいずれかの方法で合成できる。化合物 (I' -O)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。また、同様に、化合物 (Γ S)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。 Scheme7中、 V、 ¹〜 ⁴、 A、 D '、 X、 E'、及び W'は前述と同義である。

工程（7— a) :

化合物 (Γ S)の製造方法としては、化合物 (Γ O)を不活性溶媒中、チォカルボニルイ匕する方法が挙げられる。ここで用いられる不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、又はトルエン等が例示され、これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。チォカルボ -ル化試薬としては、ローソン試薬 [2, 4 ビス（4ーメトキシフエ-ル） 1, 3 ジチァ—2, 4—ジホスフエタン—2, 4—ジスルフイド]、又は五酸化二リン等が挙げられ、これらの使用量は化合物（Γ O)に対し、通常は 1〜20倍モル量、好ましくは 1〜5 倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間であるが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Γ S)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい

[0204] 〔製造法 8〕

[化 74]

(I'-Es) (I'-Hy)

(Γ-Α1)

( S c h e m e 8 )

本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 E及び Z又は Wが保護されていてもよい一般式 (Γ Hy)又は一般式 (Γ A1)で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物 (Γ—hy)」、「化合物 (Γ Al)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 S_Cheme8に従って以下に記載された反応工程を行う方法が挙げられる。一般式 (Γ Es)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ Es) ^称する〕は、製造法 1〜製造法 7のいずれかの方法で合成できる。化合物 (Γ -Es)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。また、同様に、化合物 (Γ Hy)又は化合物 (Γ -A1) は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（I)とすることができる。 Scheme8中、 T、 V、 ¹〜 R°⁴、 A、 R 1⁰, X、 E，、及び W，は前述と同義である。

[0205] 工程（8— a) :

化合物 (Γ Hy)の製造方法としては、一般式 (Γ Es)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ Es)」と称する〕を不活性溶媒中で還元する方法が挙げられる。上記還元反応は公知であり、例えば有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、ジォキサン、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール等）中又はその水溶液中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素リチウム等）の存在下、 10〜70°Cで反応させることにより行うことができる。

[0206] 工程（8— b) :

化合物 (Γ -A1)の製造方法としては、化合物 (Γ -Hy)を不活性溶媒中で酸化する方法が挙げられる。この酸化反応は公知であり、例えば（1)スワン (Swern)酸ィ匕を用いる方法、（2)デス—マーチン (Dess— Martin)試薬を用いる方法、又は（3)テンポ (TEMPO)試薬を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

(1)スワン酸ィ匕を用いる方法は、例えば有機溶媒 (クロ口ホルム、又はジクロロメタン等）中、ォキザリルクロリドとジメチルスルホキシドを 78°Cで反応させ、得られた溶液に化合物 (Γ—Hy)を反応させ、さらに三級アミン（トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N ェチルビペリジン、又はジァザビシクロ [5, 4

, 0]ゥンデセ 7—ェン等）と 78〜20°Cで反応させることにより行なわれる。

(2)デス—マーチン試薬を用いる方法は、例えば有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、又は t—ブチルアルコール等の単独、あるいは混合溶媒）中、デス—マーチン試薬 [1, 1, 1, —トリァセトキシ一 1, 1—ジヒドロ一 1, 2 ベンゾョードキソ一ルー 3— (1H)—オン]の存在下、塩基 (ピリジン等）の存在下又は非存在下、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

[0207] (3)テンポ試薬を用いる方法は、例えば有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ァセトニトリル、酢酸ェチル）、水等の単独、あるいは混合溶媒中、テンポ試薬（2, 2, 6, 6, —テトラメチル一 1—ピベリジ-ルォキシ，フリーラジカル)及び再酸化剤 (過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、 3—クロ口過安息香酸、ョードベンゼンジアセテート、又はカリウムパーォキシモノスルフェート等）の存在下、四級アンモ-ゥム塩 (テトラー n—ブチルアンモ -ゥムクロリド、又はテトラー n—ブチルアンモ-ゥムブロミド等）の存在下又は非存在下、 20〜60°Cで反応させることにより行なわれる。酸化反応としては、上記した以外にも容易に且つ選択的にアルコールをアルデヒドへ酸ィ匕できるものであれば特に限定されない。例えばジヨーンズ酸化、 PCCによる酸ィ匕、三酸化ィォゥ 'ピリジン錯体を用いる酸化等の諸反応や通常の化学文献、例えば第 4版実験化学講座（日本ィ匕学会編、丸善株式会社出版)、 23巻に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて検討を行、選択するができる。

[0208] 〔製造法 9〕

[化 75]

V人 _N'A、Dh _v人 _N'A、Dc

R⁰⁴ X ^{E ,}W R04 X一 ^E,_W，

_R02 _R。1 R02 _R01

(I'-Dh) (I'-Dc)

( S c h e m e 9 ) 本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 E及び Z又は Wが保護されて、てもよ、一般式 (I ' Dc)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ Dc)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 Scheme9に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。一般式 (Γ Dh)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (I ' -Dh)」と称する〕は、製造法 1〜製造法 8のいずれかの方法で合成できる。化合物 (Γ -Dh)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。また、同様に、化合物 (Γ Dc)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。 S_Cheme9中、基 Dhは、水酸基、又は— CH OH基を示し、基 Dcは、 -0-M — H基、又は— OC (O)— R^M基を示

2 m

し、 T、 V、 R^Q1〜R°⁴、 A、 X、 E'、 W'、 M、 m、及び R^Mは前述と同義である。

[0209] 工程（9 a) :

化合物 (Γ Dc)の製造方法としては、化合物 (Γ Dh)の水酸基を次式： HO- (M) H (Dc— I)

m (式中、 M、及び mは前記と同義である）で示される化合物（Dc— I)〔以下、単に「ィ匕合物（Dc— 1)」と称する〕、又は次式：

HO C-R^D9 (Dc-Il)

2

(式中、 R^Mは前記と同義である)で示される化合物 (Dc— Π)〔以下、単に「化合物 (D c-Il)」と称する〕を用いてエステル化する方法が挙げられる。

[0210] エステルイ匕反応は公知であり、例えば（1)酸ノ、ライドを用いる方法、（2)混合酸無水物を用いる方法、又は（3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、

(1)酸ノヽライドを用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はトルエン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、酸ノヽライド化剤 (ォキザリルクロリド、又は塩ィ匕チォ-ル等）と— 20°C〜溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させ、得られた酸ノ、ライドを塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、又はジイソプロピルェチルアミン等）の存在下、不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、— 10〜40°Cの温度でアルコールと反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒 (ジォキサン、又はテトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水又は水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと— 10〜40°Cの温度で反応させることにより行うこともできる。

[0211] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒 )中又は無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、又はジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルク口ライド、又はメシルク口ライド等）、又は酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、又はクロロギ酸イソブチル等）と、—10〜40°Cの温度で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、アルコールと一 10〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。

(3)縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールとを、有機溶媒 (クロ口ホノレム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフラン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、又はジイソプロピルェチルァミン等）の存在下又は非存在下、縮合剤 { 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1 , 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI) 、 2—クロロー 1 メチルピリジ-ゥムヨウ素、又は 1 プロピルホスホン酸環状無水物 (PPA)等を用い、必要に応じて 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (HOBT)等を用いて、 10〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。

[0212] これら（1)、（2)、及び（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。

その他のエステルイ匕反応として、通常の化学文献、例えば新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、 14卷、 1002頁に記載の「アルコールによるエステル化」、同書籍同卷、 1002頁に記載の「0—アルキル化剤によるエステル化」、同書籍同卷、 1008頁に記載の「ハロゲンィ匕アルキルによるエステル化」、同書籍 22卷、 4 5頁に記載の「脱水剤を用いるエステルイ匕反応」などが知られており、それらに記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて検討を行い選択するができる。

[0213] 〔製造法 10及び 11〕

[化 76]

( -Ca) (I'-De)

(I'-Da)

( S c h e m e 1 0 ) 本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 E及び Z又は Wが保護されて、てもよ!/、一般式 (I ' De)又は一般式 (I ' Da)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (I '—De)」、「ィ匕合物 (Γ Da)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 SchemelOに従って以下に記載された反応工程を行う方法が挙げられる。一般式 (I ' 一 Ca)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (Γ じ&)」と称する〕は、製造法 1〜製造法 7のいずれかの方法で合成できる。化合物 (Γ— Ca)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（ I)とすることができる。また、同様に、化合物 (Γ De)又は化合物 (Γ Da)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物（I)とすることができる。 SchemelO中、基 Deは、 COOR^D1 '、 —CO OR^D8、又は— COO— Z¹ '— Z²，— Z³，基を示し、基 R^D1，は、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、フエ-ル基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又はビフェ-ル基のいずれかを示し、 Z"、 Z²'、及び Z³'は、それぞれ z¹ z 及び Z³と同義であるが、さらに Z" -z²'—Z³，基によって表される基に水酸基、アミノ基、カルボキシル基、又はホルミル基が含まれる場合には、それらの置換基は保護されていてもよぐ基 Daは、—じ(0) ?^ ( ²) 30 ³基、 C (0) NR^D5R^D6基、 C (0) N (R^D5) SO

2 2

R^D7基、又は— C (O) - (M) — OH基を示し、 T、 V、 R⁰¹〜R⁰⁴、 A、 X、 E，、 W，ゝ R°⁸ m

、

R^D2、 R^D3、 R^D5、 R^D6、 R^D7、 M、及び mは前述と同義である。

工程（10— a) :

化合物 (Γ - De)の製造方法としては、化合物 (Γ - Ca)をエステル化する方法が挙げられる。化合物（Γ Ca)のカルボキシル基を次式：

R⁵⁰ - R^D1，（De - 1)

(式中、 R⁵°は水酸基、又はハロゲン原子を示し、 ¹'は前記と同義である)で示される化合物（De— I)〔以下、単に「ィ匕合物（De— 1)」と称する〕、次式：

R⁵⁰-R^D8 (De - II)

(式中、 R^5Q、及び ⁸は前記と同義である)で示される化合物 (De— Π)〔以下、単に「化合物（De -II)」と称する〕、又は次式：

R⁵⁰— Z¹ '— Z²， — Z³，（De— III) (式中、 R⁵°、 Z¹' Z²'、及び Z³'は前記と同義である)で示される化合物 (De-ΠΙ)〔以下、単に「ィ匕合物（De— III)」と称する〕とエステルイ匕反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

[0215] 化合物（De— I)、化合物（De— Π)、及びィ匕合物（De m)において R^5Qが水酸基を表わす場合のエステルィヒ反応については製造法 9の工程（9 a)と同様の方法が例示される。

化合物（De— 1)、化合物（De— Π)、及び化合物（De— III)において R^5Qがノヽロゲン原子を表わす場合のエステル化反応は、例えば、有機溶媒 (N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、又はジメチルァセトアミド等の単独、あるいは混合溶媒）中、塩基 (炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、又は水酸ィ匕ナトリウム等）の存在下、 0〜 150°Cで反応させることにより行うことができる。

[0216] 工程（11 a) :

化合物 (Γ -Da)の製造方法としては、化合物 (Γ -Ca)をアミド化する方法が挙げられる。化合物（Γ Ca)のカルボキシル基を次式：

H-N (R^D2) SO R^D3 (Da— I)

2

(式中、 R^D2、及び ³は前記と同義である)で示される化合物 (Da— I)〔以下、単に「化合物 (Da— I)」と称する〕、次式：

H-NR^D5R^D6 (Da -II)

(式中、 R^D5、及び ⁶は前記と同義である)で示される化合物 (Da— Π)〔以下、単に「化合物（Da - II)」と称する〕、次式：

H- (R^D5) SO R^D7 (Da -III)

2

(式中、 R^D5、及び R^D7は前記と同義である)で示される化合物 (Da-ΙΠ)〔以下、単に「化合物（Da-m)」と称する〕、又は次式：

H- (M) -OH (Da -IV)

m

(式中、 M、及び mは前記と同義である）で示される化合物（Da— IV)〔以下、単に「化合物 (Da— IV)」と称する〕とアミドィ匕反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 [0217] アミドィ匕反応は公知であり、例えば（1)酸ノ、ライドを用いる方法、（2)混合酸無水物を用いる方法、又は（3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、

(1)酸ノヽライドを用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はトルエン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、酸ノヽライド化剤 (ォキザリルクロリド、又は塩ィ匕チォ-ル等）と— 20°C〜溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させ、得られた酸ノ、ライドを塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、又はジイソプロピルェチルアミン等）の存在下、ァミンあるいはスルホンアミドと不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、—10〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒 (ジォキサン、又はテトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水又は水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、酸ノヽライドと一 10〜40°Cの温度で反応させることにより行うこともできる

[0218] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒 )中又は無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、又はジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルク口ライド、又はメシルク口ライド等）、又は酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、又はクロロギ酸イソブチル等）と、—10〜40°Cの温度で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフランの単独、あるいは混合溶媒）中、ァミン又はスルホンアミドと— 10〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。

(3)縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミン又はスルホンアミドとを、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、又はテトラヒドロフラン等の単独、あるいは混合溶媒）中又は無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、又はジイソプロピルェチルァミン等）の存在下又は非存在下、縮合剤 { 1, 3—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド (DCC)、 1 -ェチル - 3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、又は 1—プロピルホスホン酸環状無水物（PPA)等を用い、必要に応じて 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (H OBT)等を用いて、—10〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。

[0219] これら（1)、（2)、及び（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。

その他のアミドィ匕反応として、通常の化学文献、例えば新実験化学講座（日本ィ匕学会編、丸善株式会社出版）、 14卷、 1136頁に記載の「カルボン酸とアミン又はアンモユアの反応」、同書籍同卷、 1141頁に記載の「アミド化剤との反応」、同書籍同卷、 1142頁に記載の「酸ハロゲンィ匕物力もの合成」などが知られており、それらに記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて検討を行い選択するができる。

[0220] 〔製造法 12〕

[化 77]

( S c h e m e 1 1 ) 本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 D及び Z又は Wが保護されていてもよい一般式 (Γ -V—o2)又は一般式 (Γ -V—h2)で表される化合物〔以下、それぞれ単に「化合物 (Ι' -V—。2)」、「化合物 (Ι' -V -h2)」と称する〕、及び本発明化合物 (Π)の一部であるか、その置換基 Dが保護されて、てもよ、一般式 (Π— V'— p)あるいは一般式 (Π— V' -h)で表される化合物〔以下、それぞれ単に「ィ匕合物 (II— V'— p)」、「ィ匕合物 (II— V'—h)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 Schemel lに従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。これら化合物 (Γ -V— o2)又は化合物 (Γ -V -h2)は、そのままで本発明化合物 (I) となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。また、同様に、化合物 (Π— V'— p)又は化合物 (Π— V'— h)はそのままで本発明化合物 (II)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して

、04 本発明化合物（II)とすることができる。 Schemel l中、 W'、 V'、 L、 ¹〜 R^U4、 A、 D '、及び Rp⁴は前述と同義である。

[0221] 工程（l l—al) :

目的化合物の中間体である一般式 (V v' )で表される化合物の製造方法としては、前記の製造法 1の工程（l— al)と同様の方法が例として挙げられる。

化合物 (IV— ν' )は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。

工程（11— a2) :

化合物 (Π—V'—p)の製造方法としては、前記の製造法 1の工程（1 a2)と同様の方法が例として挙げられる。

工程（11 b) :

化合物 (π—ν'—h)の製造方法としては、前記の製造法 1の工程（l—b)と同様の方法が例として挙げられる。

工程（11 c) :

化合物 (Γ V'—。2)の製造方法としては、前記の製造法 1の工程（1 c)と同様の方法が例として挙げられる。

工程（11 d) :

化合物 (Γ V'—h2)の製造方法としては、前記の製造法 1の工程（l— d)と同様の方法が例として挙げられる。

[0222] 化合物 (Γ -V -h2)のうち所望の化合物が光学活性な異性体の場合、化合物 (I ， -V -o2)中のケトン又はカルボ-ル基を不斉還元することにより目的物を得ることができる。不斉還元反応はよく知られており、例えば（1)光学活性ホスフィン配位子ロジウム錯体による方法、（2) BINAP—ルテニウム錯体による方法、（3)不斉ヒドロシリルイ匕による方法、（4)不斉修飾水素化アルミニウムリチウムによる方法、（5)ボレート及びボランを用いる方法、又は（6)酵素や微生物を用いる方法等が挙げられる。

[0223] 具体例としては、化合物 (Γ -V -o2)を不活性溶媒中、巿販であるか、又は公知の方法で得られるォキサボ口リジン [例えば (R)— 2—メチルー CBS—ォキサボロリジン試薬やその（S)—体など]の存在下、 BHで還元する方法が挙げられる。ここで用

3

いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、又はトルエン等が例示され、これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる

。ォキサボ口リジンの使用量は化合物 (Γ -V -o2)に対し、通常は触媒量〜 2倍モル量、好ましくは 0. 01〜1倍モル量、特に好ましくは 0. 02〜0. 1倍モル量が例示される。反応に用いる BHはボロン THFコンプレックスやボロンジメチルスルフイド

3

コンプレックスなどが好ましい例として挙げられ、これらの使用量は通常は 0. 8〜10 倍モル量、好ましくは 1〜2倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には 100 〜50°C、好ましくは— 100〜0°C、特に好ましくは— 70〜― 10°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であり、また不斉カラムを用いた HPLC等により生成物の光学純度を確認することが可能であることから、通常は化合物 (Γ -V—h2)の収量及び光学純度が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

〔製造法 13〕

[化 78]

(I'-V-h4)

( S c h e m e 1 2 ) 本発明化合物 (I)の一部であるか、あるいはその置換基 Dが保護されて、てもよヽ一般式 (Γ -V-h4)で表される化合物〔以下、「化合物 (Γ -V-h4)」と称する〕の製造方法としては、例えば、 S_Chemel2に従って以下に記載した反応工程を行う方法が挙げられる。化合物 (Γ -V-h4)は、そのままで本発明化合物 (I)となる場合もあるが、保護基が存在する場合には脱保護して本発明化合物 (I)とすることができる。 Schemel2中、 Mtは、リチウム原子、又はハロゲン化されたマグネシウム原子を示し、 V、 R 〜R°⁴、 A、 D'、 U²、及び U³は前述と同義である。

工程（12— a) :

目的化合物の中間体である一般式 (XXVII)で表される化合物〔以下、単に「ィ匕合物 (XXVII)」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の製造法 1、及び製造法 12と同様の方法で製造できる化合物 (Π— V— h)〔以下、「ィ匕合物 (Π— V— h)」と称する〕と化合物 (XXVI)とを還元的ァミノ化反応に付する方法が挙げられる。化合物 (XXVI)の使用量は化合物（Π— V— h)に対し、通常は 0. 5〜10倍モル量、好ましくは 0. 9〜2倍モル量が例示される。用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、又はジェチノレエーテノレ類等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。用いられる還元剤としては、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素化ナトリウム、又はピリジンボランなどが例示される。これらの使用量は化合物（II V— h)に対し、通常は 1〜5倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量が例示される。必要に応じて、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス、テトラメチルオルソホルメート等の乾燥剤を用いることができる。反応温度は、一般的には— 10〜100°C、好ましくは 0〜50°Cが例示される。反応時間は一般的には 0 . 5〜72時間、好ましくは 1〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (XXVII)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよ!、。化合物 (XXVI)は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。

工程（12— b) :

一般式 (XXVIII)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XXVIII)」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物 (XXVII)を酸の存在下、脱保護反応に付する方法が挙げられる。ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はジェチルエーテル等のエーテル類、メタノール又はエタノール等のアルコール類が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられる酸としては、例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、又は p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸あるいは塩酸、又は硫酸等の無機酸が例示される。これらの使用量は化合物 (χχνπ)に対し、通常は

1〜20倍モル量、好ましくは 1〜10倍モル量が例示される。反応温度は、 10〜： LO 0°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 0. 5〜48時間であるが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (xxvm)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

[0227] 工程（12— c) :

一般式 (XXIX)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XXIX)」と称する〕の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物 (XXVIII)を（1)ホスフィン及びジァゾ力ルポ二ルイ匕合物の存在下で閉環する方法、又は（2)塩基及びスルホン酸ハロゲンィ匕物の存在下で閉環する方法が挙げられる。

(1)ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はジェチルエーテル等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、あるいはァセトニトリル等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられるホスフィンとしては、トリフエ-ルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が例示される。これらの使用量は化合物 (xxvm)に対し、通常は ι〜2

0倍モル量、好ましくは 1〜10倍モル量が例示される。反応に用いられるジァゾカルボ-ル化合物としては、 N, N, Ν' , Ν，ーテトラメチルァゾジカルボキサミド、ジー t— ブチルァゾジカルボキシレート、ジェチルァゾジカルボキシレート、又はジイソプロピルァゾジカルボキシレート等が例示される。これらの使用量は化合物（xxvm)に対し、通常は 1〜20倍モル量、好ましくは 1〜10倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜120°C、好ましくは— 20〜100°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 0. 5〜48時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (XXIX)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

[0228] (2)ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はジェチルエーテル等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、あるいはァセトニトリル等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。上記の反応においては、用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、又はナトリウムメチラート等のァルカリ金属化合物、あるいはピリジン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、又は N—メチルモルフォリン等の有機第 3級ァミンが例示される。これらの使用量は化合物 (XXVIII)に対し、通常は 1〜50倍モル量、好ましくは 1〜20 倍モル量が例示される。用いられるスルホン酸ハロゲン化物としては、メシルク口リド、又はトシルクロリド等のアレーンスルホン酸ハロゲン化物等が例示される。これらの使用量は化合物 (XXVIII)に対し、通常は 0. 8〜5倍モル量、好ましくは 0. 8〜2倍モル量が例示される。反応温度は、一般的には— 30〜120°C、好ましくは— 20〜80 °Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 5〜72時間、好ましくは 0. 5〜48時間であるが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (XXIX)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

工程（12 d) :

化合物 (Γ -V-h4)の製造方法としては、有機溶媒中、前記の化合物 (XXIX)を一般式 (XXX)で表される化合物〔以下、単に「化合物 (XXX)」と称する〕で開環する方法が挙げられる。ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はジェチルェ一テル等のエーテル類等が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。化合物 (XXX)の使用量は化合物 (XXIX)に対し通常は 1〜10倍モル量、好ましくは 1〜5倍モル量が例示される。必要に応じて、ヨウ化銅 (1)、塩化銅 (I )、シアン化銅、四塩化銅酸リチウム等の銅試薬を触媒として用いることができる。反応温度は、一般的には— 50〜50°C、好ましくは— 30〜30°Cが例示される。反応時間は一般的には 0. 25〜48時間、好ましくは 0. 5〜24時間である力薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は化合物 (Γ V—h4)の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。

化合物 (XXX)は、巿販であるか、又は公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成することができる。 [0230] 本発明化合物 (I)及び本発明化合物 (Π)の製造方法はここに記載された方法に限定されるものではない。例えば本発明化合物は、その前駆体となる化合物の置換基を通常の化学文献等に記載の反応を一つ又は複数を組み合わせ、修飾 '変換すること〖こより製造することができる。

本発明化合物 (I)のうち Eに不斉炭素を含む化合物、又は E以外の部分に不斉炭素を含む化合物の製造法の例としては、先にあげた不斉還元による製造方法以外に、不斉炭素にあたる部分があら力じめ光学活性である市販の（あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能な)原料ィ匕合物を用いる方法が挙げられる。また本発明化合物又はその前駆体を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。その方法としては、例えば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトダラフィー (HPLC)によるもの、光学活性な試薬と塩を形成して分別結晶化等を用いて分離した後、該塩の形成を解除する古典的な光学分別結晶法、又は光学活性な試薬と縮合し生成するジァステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法などがある。前駆体を分離し光学活性体とした場合、その後に先に示した製造法を実施することにより光学的に活性な本発明化合物 (I)を製造することができる。

[0231] 本発明化合物（I)のうち、化合物中にカルボキシル基、フノール性水酸基、あるいはテトラゾール環などの酸性官能基を含む場合、公知の手段によって薬学上許容される塩 (例えばナトリウム、アンモニア等との無機塩又はトリェチルァミン等との有機塩 )とすることも可能である。例えば、無機塩を得る場合、本発明化合物 (I)を所望の無機塩に対応する少なくとも 1当量の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などを含有する水中に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジォキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混和してもよい。例えば、水酸化ナトリゥム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムを用いることによりナトリウム塩の溶液が得られる。

また、本発明化合物 (I)のうち、化合物中に含まれるァミノ基と、あるいはそれ以外に塩基性官能基を含む場合、又はそれ自体塩基性の性質を持つ芳香環 (例えばピリジン環など)を含む場合、それらを公知の手段によって薬学上許容される塩 (例えば塩酸、硫酸等の無機酸との塩又は酢酸、クェン酸等の有機酸との塩）とすることも可能である。例えば、無機酸との塩を得る場合、本発明化合物 (I)を所望の少なくとも 1当量の無機酸を含有する水溶液に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジォキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混合してもよい。例えば、塩酸を用いることにより塩酸塩の溶液が得られる。

固形塩が所望の場合、該溶液を蒸発させるか、又はさらに n—ブタノール、ェチルメチルケトンなどのようなある程度極性のある水混和性有機溶媒を加え、その固形塩を得ればよい。

本発明に記載の種々の化合物は、公知の方法、例えば、各種クロマトグラフィー (力ラム、フラッシュカラム、薄層、高速液体）により精製を行うことができる。

[0232] 本発明の化合物及び薬学上許容される塩は、後述の実施例で示されるように毒性が認められず、骨形成促進作用を有しているので、医薬の有効成分として有用である。

本発明の化合物又は薬学上許容される塩は、全身性に骨密度増加及び骨強度増加作用を示し、又は局所的な骨誘導 Z骨再生を促進する作用を示すことが期待し得る。本発明の化合物又は薬学上許容される塩が有する骨形成促進作用は、例えばラットなどの実験動物又はヒトから採取され培養された骨髄細胞を用いて、形成される石灰化骨様結節数や骨芽細胞の分ィ匕マーカーであるアルカリホスファターゼ活性などを指標として評価することができる。また疾患モデル動物、例えば坐骨神経切除及び卵巣摘出術を施した骨量減少症モデルラットなどを用いて、四肢骨の骨密度や骨強度などを指標に評価することもできる。

[0233] 上記の一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容される塩を有効成分として含む本発明の医薬は、ヒトを含む脊椎動物、好ましくは哺乳類動物において骨形成を促進させることができ、例えば骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として有用である。さらに本発明の医薬は外科的医療行為の際に骨再生を促進させるための医薬として有用である。

骨疾患としては、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じ、結果として骨密度の低下、及び Z又は骨組織の劣化、及び Z又は骨強度の低下を示す疾患が挙げられる。このような骨疾患の代表的な例として骨粗鬆症が挙げられる。

骨粗鬆症とは骨量の減少、骨微細構造の崩壊、又は骨脆弱性の増大による易骨折性を特徴とする疾患で、 1996年世界骨粗鬆症会議 (開催地：アムステルダム)で定義された疾患を指す（山本吉蔵"骨粗鬆症の定義と我が国の診断基準" CLINIC AL CALCIUM.第 11卷. 19 24頁. 2001年)。骨粗鬆症は一般的に、基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。

[0234] 原発性骨粗鬆症としては、若年性骨粗鬆症と退行期骨粗鬆症が挙げられる。退行期骨粗鬆症としては、閉経後又は卵巣摘出後骨粗鬆症、及び老人性骨粗鬆症が挙げられる。

続発性骨粗鬆症としては、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、ある!、は原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎などの炎症性疾患が原因である骨粗鬆症、さらに骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが例示される。

[0235] さらに、骨粗鬆症以外の骨疾患として、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、多発性骨髄腫などの腫瘍に起因する骨量減少症、ステロイドなどの薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症及び関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページエツト病、硬直性脊椎炎、骨欠損 (歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損など)、慢性関節リウマチ、変形性関節症、並びに関節組織の破壊などが例示される。

さらにその他の骨疾患として、力学的負荷によって生じた骨組織の異常も含まれる。このような骨疾患としては例えば、骨折、再骨折などが挙げられる。骨粗鬆症を原因疾患とする大腿骨頸部骨折、脊椎椎体圧迫骨折、橈骨遠位端骨折、上腕骨近位端骨折なども上記範疇に含まれる。上記以外の疾患であっても、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のァンカップリングが生じ、結果として骨密度の低下、及び Z又は骨組織の劣化、及び Z 又は骨強度の低下を示す疾患であれば、全て本明細書にぉ、て用いられる「骨疾患

」の用語に包含され、本発明の医薬による予防及び Z又は治療の対象となる。

[0236] 本発明の医薬は、上記の疾患の予防及び Z又は治療以外に、種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるための医薬としても適用される。このような医療行為としては例えば、骨髄腫、骨肉腫、軟骨肉腫、 Ewing肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫などの原発性悪性腫瘍、又は肺癌、胃癌、乳癌、肝癌などの骨転移巣の外科摘出後の骨修復術及び Z又は骨再建術が挙げられる。

またさらに、関節置換術、脊柱管修復術 (脊椎融合術、脊柱管固定術、脊柱後方固定術 (PLIF) )、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スぺーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術なども外科的医療行為として例示される。また骨移植代替療法も該医療行為に包含される。本明細書において用いられる「外科的医療行為」という用語は、脳外科、胸部外科、又は腹部外科などの外科領域、整形外科領域、形成外科領域などにおいて行なわれる観血的手術 (例えば開胸手術や人工関節置換手術など）、非観血的処置 (例えば骨折部位のギプスによる固定など)などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。

さらに上記以外の医療行為であっても、骨形成を促進することで患者の生命予後や QOL、 ADLに改善が見込まれる医療行為であれば、全て本発明の医薬の適用対象となる。

[0237] 本発明の医薬は、骨形成促進薬として用いることが好ましい。また、本発明の医薬は、骨疾患の予防及び Z又は治療に用いることがさらに好ましぐ外科的医療行為の際に骨再生を促進させるために用いることもさらに好ましい。さらに、本発明の医薬は、骨粗鬆症及び Z又は骨折の予防及び Z又は治療に用いることが大変好ましぐ骨修復術及び Z又は骨再建術の際に骨再生を促進させるために用いることも大変好ましい。なお、本発明における予防及び Z又は治療のための医薬の範囲には、場合により病状の進行を阻止又は抑制するための医薬が包含されることは当業者に容易に理解できる。

[0238] 上記一般式 (I)で表される化合物は、ヒト EP受容体発現細胞にお!、て cAMP産生

4

を亢進すること、さら〖こヒト EP受容体に結合活性を示すこと、又さらにラット骨髄細胞

4

におヽてシクロォキシゲナーゼー 2 (COX- 2)阻害剤の存在下で cAMP産生の亢進を介して骨形成促進作用を示すことから、 EP作動薬であることが明らかである (E

4

Pに対する特異性 (選択性）は、例えばヒト EP、 EP、及び EP受容体をそれぞれ発

4 1 2 3

現させた細胞を使って作動薬活性測定及び受容体結合試験を行!ヽ、 Ki値の比率を算出することで評価することができる。

Ki値の比率 (倍） =各受容体に対する解離定数 KiZEPに対する解離定数 Ki。

4

PGEには発痛作用や子宮収縮作用など長期間継続して投与するには回避すべき

2

副作用が存在することから、本発明化合物としては EP

4に高い特異性を持つことが求められ、好ましくは Ki値の比率≥ 1000倍、さらに好ましい Ki値の比率は≥ 3000倍であり、さらに Ki値の比率≥ 10000倍であることがより大変好ましい。従って、本発明の医薬は、 EP作動薬として種々の疾患に対する適応が可能であり、例えば、緑内

4

障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全)、口内炎、胃潰瘍 ·+二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患 (慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シエーダレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など )、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、 Still病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、又は脱毛症などの予防及び Z又は治療剤として有用である。特に、緑内障、眼圧亢進症、胃潰瘍 ·十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎の予防及び Z又は治療剤として有用であり、なかでも緑内障、潰瘍性大腸炎の予防及び Z又は治療剤として大変に有用である。

[0239] 本発明化合物は苛酷試験、長期保存試験、及び加速試験における安定性評価で優れた安定性を示し、また種々の溶媒に対する溶解性にも優れて、ることから医薬の有効成分として有用である。

さらに本発明化合物は、優れた代謝安定性を示すことからも医薬の有効成分として有用である。

本発明の医薬は、一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包含される。

[0240] 本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、例えば、経口投与、皮下投与、皮内投与、筋肉注射、静脈内投与、経鼻投与、経膣内投与、経直腸内投与、又は患部への局所投与など力選ばれる。これらの投与経路のうち少なくとも 1種以上の投与経路で医薬として優れた効果を発現する。

本発明の医薬としては、一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩をそのまま用いてもょ、が、一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩に 1種又は 2種以上の薬学上許容される担体を添加して医薬組成物を調製して投与することが好ましい。また、本発明の医薬の有効成分としては一般式 (I)で表される化合物又は薬学上許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもょ、。

[0241] 上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、吸入剤、又は注射剤等が挙げられ、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、又は着色剤を挙げることができる。吸入剤としては、医薬組成物の粉末又は、医薬組成物を溶剤に溶カゝし又は懸濁した薬液をそのまま吸入するカゝ、又はアトマイザーゃネブライザ一と呼ばれる噴霧器を用いて霧状にして吸入する方法などが挙げられる。また、注射剤等とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、又は無痛化剤等を加えてもよい。本発明化合物をシクロデキストリンに包接させた包接ィ匕合物を調製して本発明の医薬として用いてもよい。 [0242] 上記の予防及び Z又は治療剤を投与する際には、適切な剤形を適宜選択して、適切な経路で投与すればよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、又はカプセル剤等の形で経口投与することができる。また、吸入剤の形で経気道的に投与することができる。また、点滴を含む注射剤の形で皮下、皮内、血管内、筋肉内、又は腹腔内に投与することができる。さら〖こは、舌下剤又は坐剤等の形で経粘膜的に投与することができ、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム、又はスプレー等の形で経皮的に投与することができる。また持続性製剤、例えば徐放性注射剤 (例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、又はナノスフエア製剤など)や埋め込み製剤 (例えば、フィルム製剤など）として投与することができる。

[0243] 本発明の医薬を、種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるために用いる場合には、骨折部位や骨修復術及び Z又は骨再建術などを施す局所に直接投与することができる。そのような場合には化合物を適切な非親水性溶媒と共に局所に直接注射するか、又は生体内分解性高分子重合物などの適当な担体に配合し、棒状、針状、球状、フィルム状などに整形した状態、あるいは軟膏、クリーム、又はゲル状の形態、さらには徐放型マイクロカプセルの形態 (例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、又はナノスフエア製剤など)の医薬として、骨折部位などの局所に包埋又は注入して使用することも可能である。生体内分解性高分子重合物としては、例えば、脂肪酸ポリエステル（ α—ヒドロキシカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、乳酸力プロラタトン、バレロラタトンなどの 1種以上の重合物又は共重合物、又はこれらの混合物）、及びその誘導体 (ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリエチレングリコールのブロック重合物など）、ポリシァノアクリル酸エステル、ポリ 13ーヒドロキシ酪酸、ポリアルキレンォキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリカーボネート類、ポリアミノ酸類、ヒアルロン酸エステル類、ポリスチレン基、ポリメタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸の共重合物、ポリアミノ酸、デキンステアレート、ェチノレセノレロース、ァセチノレセノレロース、ニトロセノレロース、無水マレイン酸系共重合物、エチレンビニールアセテート系共重合物、ポリビニールアセテート、ポリアクリルアミド、コラーゲン、ゼラチン、フイブリン、骨粉、骨セメントなどが挙げられる。生体内分解性高分子重合物は 1種でもよぐまた 2種以上の共重合物 (例えばポリ D, L 乳酸 Zグリコール酸共重合体 (PLGA)など）、あるいは複合体 (PLGAZゼラチンスポンジ複合体)や単なる混合物でもよぐ重合の形式もランダム、ブロック、グラフトの何れでもよ!/、。

また本発明の医薬を適当な溶媒又は適当な担体と共に、生体適合性に優れた素材 (金属、カルシウム、セラミックス、高分子材料など)力もなる人工骨 (インプラント）や骨補填材料 (ハイドロキシアパタイト、 β—リン酸三カルシウムなど）などに塗布又は吸着させることによって、又はその中に包埋させることによって局所に投与することも可能である。

[0244] 本発明の医薬は ΕΡ受容体に選択的に作用又は結合し、 ΕΡ受容体、 ΕΡ受容体

4 1 2

、 ΕΡ受容体、 DP受容体、 FP受容体、 IP受容体、 TP受容体、 PPAR a受容体、 PP

3

AR δ受容体、 PPAR y受容体、 S1P受容体 (例えば S1P1受容体、 S1P2受容体、 S1P3受容体など）、 LTB受容体 (例えば BLT1、 BLT2など）、 LPA受容体 (例えば

4

LPA1受容体、 LPA2受容体、 LPA3受容体など）、カンナピノイド受容体 (例えば C B1受容体、 CB2受容体など）に対しては作用又は結合せず、あるいは EP受容体に

4 対する作用又は結合よりも弱く作用又は結合する。従って、本発明の医薬は、 EP

4受容体以外の受容体に起因する副作用が少なぐヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。

[0245] 本発明の医薬は急性毒性試験、亜急性及び慢性毒性試験、生殖毒性試験等により極めて低毒性であることが証明されており、抗原性試験、変異原性試験、局所刺激性試験、溶血性試験、及び hERG試験等においても極めて低毒性であることが証明されている。従って、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。

さらに本発明の医薬は薬物代謝酵素に与える影響 (阻害または誘導)が極めて低く、また複数の代謝経路を有することから、併用薬との相互作用において問題がなぐヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。

さらに本発明の医薬は一般薬理試験における諸症状 (一般症状及び行動、中枢神経系、自律神経系及び平滑筋、呼吸器及び循環器系、消化器系、水及び電解質代謝)の観察によって高い安全性を有することが証明されており、ヒトを含む脊椎動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に対して安全に用いることができる。

[0246] 本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、疾患の臨床症状が発現していると判断される期間に投与することを原則とし、数週間から 1年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに投与期間を延長することも可能であり、あるいは臨床症状の回復後もさらに継続して投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していない状態であっても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば経口投与の場合、一般的には成人 1 日あたり 0. 01〜2000mgの有効成分を 1回から数回に分けて投与することができる。その場合の投与頻度は月 1回力連日投与が可能であり、好ましくは 1回 Z週から 3回 Z週、又は 5回 Z週、若しくは連日投与である。

また、例えば外科的医療行為の際の骨再生を促進させるために、骨折部位ゃ骨修復術、骨再建術などの局所に本発明の医薬を直接投与する場合には、一般的には成人 1回あたり 0. 01〜： LOOOmgの有効成分を投与することができる。その場合の投与頻度は 6ヶ月に 1回力連日投与が可能であり、好ましくは 1回 Z3ヶ月から 1回 Z 月、若しくは 1回 Z週である。

1日及び Z又は 1回投与量、投与期間、投与頻度は患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患の種類や重篤度、投与経路、剤型 (担体の持つ有効成分の徐放性など)などの条件に応じて適宜増減させてよい。

[0247] 本発明の医薬で骨疾患を予防及び Z又は治療する場合、又は本発明の医薬を種々の外科的医療行為の際に骨再生を促進させるために用いる場合には、本発明の医薬を、骨活性化薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬、骨代謝改善薬、性ホルモン製剤、及びカルシウム製剤力もなる群力も選ばれる 1又は 2種以上の薬剤と同時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬は、上記に例示した薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。該合剤としては、典型的な組成物のように活性成分の完全な混合物としての投与形態のみならず、各活性成分を配した複数の容器から別々に投与する非混合的組み合わせによる投与形態、キット、ノッケージングも包含している。本発明の医薬と併用できる骨活性化薬としては、例えば、 calcitriol、 alfacalcidol 、 OCT, 2MD、又は ED— 71などのビタミン D又はビタミン D誘導体が挙げられ、骨形成促進薬として ίま、 f列 XJ¾、 menatetrenone、 teriparatiae^ somatropm、 msu lin— like growth factor— I (IGF— I)、 Bone Morphogenetic Proteins (BM Ps)、 basic Fibroolast growth factor (bFGF)、 Transforming growth fac tor— β (TGF— j8 )、 EP作動薬、 LRP5作動薬、抗 SOST抗体、 GSK—3阻害剤

2

、 Dkkl|¾_ "^剤、し alcilytics、又 ίま growth hormone secretagoguesなど »爭られ、骨吸収抑制薬としては、例えば、 elcatonin、 calcitonin salmon, etidronat e、 pamidronate、 clodronate、 alendronate ^ mcadronate、 risedronate、 mmo dronate、 ibandronate、カテブシン K阻害薬、 osteoprotegerin、又は抗 RANKL 抗体などが挙げられ、骨代謝改善薬としては、例えば、 fluoride, strontium ranel ate,又は ipriflavoneなどが挙げられ、性ホルモン製剤としては、例えば、 estriol、 e straaioU conjugated estrogen^ progesterone^ medroxyprogesterone^ test osterone、 metyltesto sterone ^ mestanolone、 stanozolol、 metenolone、 nan drolone、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM :raloxifen、 lasofoxifene、 ba zedoxifene、 ospemifene、 arzoxifeneゝ CHF4227、 PSK— 3471など）、又は選択的アンドロゲン受容体調節薬 (SARM)などが挙げられ、カルシウム製剤としては、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ダルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、クェン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、又は Lーァスパラギン酸カルシウムなどが挙げられる。さらに将来的に創製される各種の骨疾患用薬剤と併用することもできる。これらの併用薬は、臨床的に意義のある組み合わせであれば何ら限定されるものではない。

本発明の医薬を EP作動薬として用いる場合には、対象とする種々の疾患、例えば

4

緑内障、眼圧亢進症、涙腺関連疾患、心筋虚血、高血圧、気管支炎、肺線維症、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、血栓症、肝炎、腎炎（腎不全)、口内炎、胃潰瘍 · + 二指腸潰瘍などの消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、神経細胞死、関節炎、免疫疾患 (慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シエーダレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など)、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、 Still病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、多臓器不全、ショック、子宮頸管障害、睡眠異常、禿頭症、脱毛症などの疾患の予防及び Z又は治療を目的として一般に用いられる薬剤の 1又は 2種と同時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬は、上記薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。該合剤としては、典型的な組成物のように活性成分の完全な混合物としての投与形態のみならず、各活性成分を配した複数の容器から別々に投与する非混合的組み合わせによる投与形態、キット、ノッケージングも包含している。

例えば消化管潰瘍を予防及び Z又は治療する目的では、本発明の医薬は、ステロイドホルモン、サラゾスルフアビリジン、免疫抑制剤、あるいは将来的に創製される各種の消化管潰瘍用薬剤と併用することができる。また、例えば緑内障を予防及び Z 又は治療する目的では、本発明の医薬は、キサラタンなどのプロスタグランジン F2 a 誘導体、）8遮断剤、炭酸脱水酵素阻害剤、《1遮断剤、 a |8遮断剤、アンジォテンシン II拮抗剤、あるいは将来的に創製される各種の緑内障用薬剤と併用することができる。これらの併用薬は、臨床的に意義のある組み合わせであれば何ら限定されるものではない。

本発明の医薬は、本発明の医薬の予防及び Z又は治療の目的以外の、種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬とともに投与できることは言うまでもない。

実施例

以下、本発明を実施例及び試験例等によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例等に限定されることはない。

実施例中、薄層クロマトグラフィー（TLC)は Precoated silica gel 60 F254 (メルク社製、製品番号 5715— 1M)を使用した。クロロホルム：メタノール（1 : 0〜1 : 1) 、ァセトニトリル：酢酸：水（200 : 1 : 1〜： L00 : 4 : 4)、又は、酢酸ェチル：へキサン（1： 0〜0： 1)により展開後、 UV (254nm)照射、ニンヒドリン又はジニトロフエ-ルヒドラジン塩酸溶液による呈色により確認した。

カラムクロマトグラフィーのうち「Quad」と記載したものについては「Quadl分取システム」（Biotage社製）を用い、カラムは同社製 KP— Sil— 12M、 40S又は 40Mのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて 1本又は数本使用したことを示す。また「Flash」と記載したものにっヽては「Flashカラムシステム」（Biotage社製）を用い、カラムは前記の同社製カラムを試料の量に応じて 1本又は数本使用したことを示す。また「フラッシュカラムクロマトグラフィー」と記載したものにっヽては通常のカラムク口マトグラフィーをシリカゲル 60N (球状、中性、 40〜： ί00 /ζ πι、関東ィ匕学社製）をサンプル量に応じて使用して行ったことを示す。

分取薄層クロマトグラフィー（以下、「PTLC」と略す）は PLCプレート silica gel 60

F254、 20 X 20cm,層厚 2mm、濃縮ゾーン（4cm)付 (メルク社製、製品番号 137 93 - 1M)を試料の量に応じて 1枚又は数枚使用して行った。

質量分析は、以下に示した A法、又は B法にて測定した。測定データとして「RT」値は液体クロマトの保持時間（分)を示す。なお液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ LCMS)のデータ値に溶出条件を記載しな!、場合は A法で測定を行、、それ以外の条件で測定した場合はその条件を記す。

A法;液体クロマトグラフ質量分析スペクトル (LCMS)にて測定した。質量分析装置として Platform— LC型質量分析装置 [マイクロマス（Micromass)社製]を用いェレクトロスプレー（ESI)法により測定した。液体クロマト装置としてウォータース (Wate rs)社製の装置を使用した。分離カラムは Develosil C30—UG— 5 (50 X 4. 6mm ) (野村ィ匕学社製)を用いた。溶出は一般には、流速 2mlZ分、溶媒として A液 =水[ 0. 1% (νΖν)酢酸含有]、液=ァセトニトリル [0. 1% (νΖν)酢酸含有]を用いた。溶出条件は、 0分力も 4分まで B液を 5〜98% (v/v)直線グラジェントしたのち 6分まで B液を 98%で溶出した。

B法；質量分析装置として Platform— LC型質量分析装置 [マイクロマス（Microm ass)社製]を用いエレクトロスプレー（ESI)法により測定した。液体クロマト装置としてギルソン（GILSON)社製の装置を使用した。分離カラムは Develosil C30— UG - 5 (50 X 4. 6mm) (野村ィ匕学社製)を用いた。溶出は、流速 2mlZ分、溶媒として八液=水 [0. 1% (νΖν)酢酸含有]、液=ァセトニトリル [0. 1% (νΖν)酢酸含有] を用い、 0分から 5分まで B液を 5〜98% (v/v)直線グラジェントしたのち 5分まで B 液を 98%で溶出した。 C法;質量分析装置として JEOL-JMS— SX102 (日本電子社製)を用い、高速原子衝突マススペクトラム (FAB— MS)により測定した。

有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「TCI」、アルドリッチ社製；「ALD」、関東化学社製；「KANT」、和光純薬社製；「WA KO」、国産化学社製「KOKUSAN」、ランカスター社製；「LANC」、 Maybridge社製；「MAYB」、 OAKWOOD社製；「OA」、 Matrix Scientific社製；「MS」、 Alfa

Aesar社製；「ALF」、 ASDI社製；「ASDI」、 Asta Tech社製；「AST」。

使用した試薬、溶媒などの名称は以下の略号で示す場合がある。テトラヒドロフラン； THF、 N, N ジメチルホルムアミド； DMF、ジメチルスルホキシド； DMSO、トリエチルァミン； TEA、ジイソプロピルェチルァミン； DIEA、トリフルォロ酢酸； TFA、 N— ェチル N，— 3 ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩； WSC · HC1、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ； HOBTo

<実施例 II a01 >

4一（2 プロモェチル)安息香酸メチル（中間体 ia— 01)の合成 (製造法 ia— 1)

4一（2 ブロモェチル）安息香酸（4. 58g、 TCI)のジクロロメタン（50ml)とメタノール（50ml)の混合溶液に（トリメチルシリル）ジァゾメタン Zへキサン 2. 0M溶液（11. Oml、 ALD)を室温にて 10分間かけて滴下し 2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Flash、へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1)で精製し、標記化合物（中間体 ia— 01 ;4. 32g)を得た。

t—ブチル 2— {2— [ (4ーメトキシカルボ-ル）フエ-ル]ェチル }ヒドラジンカルボキシレート（中間体 ia— 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 01 (4. 28g)のァセトニトリル（50ml)溶液に、カルバジン酸 t—ブチル（ 11. 64g、 WAKO)、炭酸水素ナトリウム（7. 40g)、及びヨウ化ナトリウム（700mg) を加え、 24時間加熱還流した。不溶物をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチル（150ml)をカ卩え、精製水（75ml)、及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash、へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（中間体 ia— 02 ; 3. 67g)を得た。

[0251] t ブチル 2— { 2— [ (4ーメトキシカルボ-ル）フエ-ル]ェチル } 3 ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—カルボキシレート（ィ匕合物番号 Π— aOl)の合成 (製造法 1— la )

中間体 ia— 02 (1. Og)のァセトニトリル（20ml)溶液に氷冷下、炭酸カリウム（939 mg)、及び 4 クロロブチリルクロリド（419 1、 WAKO)を順次に加え、室温まで昇温し 30分間攪拌した。反応混合液に水（50ml)を加え、酢酸ヱチル（50ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣の DMF (20ml)溶液に氷冷下、 60%水素化ナトリウム（89mg、 KANTO)の D MF (10ml)溶液をカ卩え、室温まで昇温し 30分間攪拌した。反応混合液に水（100m 1)を加え、酢酸ェチル（50ml X 3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物 (ィ匕合物番号 II al； 995mg)を得た。 Mass (LCMS)： 363 (M++ 1)、 RT=4. 60。

[0252] <実施例 II a02>

4— [2— (6—ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 II a02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 Π— aOl (200mg)のジクロロメタン（2ml)溶液に氷冷下、 TFA(2ml) を加え、室温まで昇温し 1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和重曹水をカ卩えて酢酸ェチル（50ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物 (ィ匕合物番号 II a2 ; 140mg) を得た。 Mass (LCMS) : 263 (M++ 1)、RT= 3. 55。

[0253] <実施例 IAO— E001 >

N—メトキシ一 N—メチル 2— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトアミド（中間体 pa— 01)の合成 (製造法 pa— 1)

3 （トリフルォロメチル）フニル酢酸（1. 00g、 TCI)の DMF (15ml)溶液に WS C -HCKl. 28g、 KOKUSAN)、 HOBT(794mg、 KOKUSAN)、及び DIEA (1 . 02ml, ALD)をカ卩ぇ室温にて 30分攪拌した。反応混合液にあらカゝじめ N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（956mg、 WAKO)の DMF (5ml)溶液に DIEA(1. 7 4ml)をカ卩ぇ室温にて 20分攪拌したものをカ卩え、室温にて 16時間攪拌した。反応混合液に酢酸ェチル（150ml)をカ卩え、 1規定塩酸水、精製水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（中間体 pa— 01； 89 3mg)を得た。

[0254] 4- [2- (2- {3-ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAO— E001)の合成 (製造法 1 lc)

中間体 pa -01 (542mg)の無水 THF ( 15ml)溶液にアルゴンガス雰囲気下— 40 °Cに冷却してビュルマグネシウムブロミド ZTHF1M溶液（2. 4ml、 ALD)を 10分間力けて滴下し 10分間撹拌し室温まで昇温しさらに 30分間攪拌した。反応混合液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (40ml)に注ぎ酢酸ェチル (40ml X 3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のェタノール（5ml)溶液に化合物番号 Π— a2 (115mg)、及び TEA(0. 12ml)を加え、室温で 20分間攪拌した後、 2時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Flash、へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物（ィ匕合物番号 IAO— E001 ; 120mg)を得た。 Mass (LCMS) :477 (M⁺+ 1) 、 RT=4. 83。

[0255] <実施例 IAH— E001 >

4 [2— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAH E001)の合成 (製造法 1 Id)

化合物番号 IAO— E001 (HOmg)のメタノール (3ml)溶液に塩化セリウム · 7水和物（86mg、 Wako)の精製水（lml)溶液をカ卩え— 15°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（l lmg、 WAKO)を加え 15分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水（25ml )を加え、酢酸ェチル（50ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash,へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、標記化合物 (ィ匕合物番号 IAH— E001； 90mg)を得た。 Mass (LCMS) :475 (M++ 1)、 RT=4. 71。

[0256] <実施例 IAH— HOO 1 >

4— [2— (2— {3 ヒドロキシ—4— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }—6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸 (ィ匕合物番号 IAH— HO 01)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH—EOOl (80mg)のメタノール（lml)及び THF ( lml)の混合溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (418 μ 1)を加え、窒素ガス雰囲気下室温で 16時間撹拌した。反応混合液に氷冷下 1規定塩酸水（940 μ 1)を加え、酢酸ェチル（50ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去して標記化合物（ィ匕合物番号 IAH— H001 ; 76mg)を得た。 Mass (LCMS) :465 (M++ 1)、R T=4. 23。

[0257] <実施例 IAH - HOO 1 a及び IAH— HOO lb >

4— [2— (2— {3 ヒドロキシ—4— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }—6 一才キソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸の光学活性体 (ィ匕合物番号 IAH— HOOla及び化合物番号 IAH— HOOlb)の HPLC分取（製造法 1 If) 化合物番号 IAH— H001 (13. 6mg)をエタノールに 1. Omlで溶解した溶液を一回当たり 25 1づっ用いて CHIRALCEL AD (4. 6mm X 250mm、ダイセル化学工業社製)カラムを用いた HPLCによる分取を行、標記化合物 [化合物番号 IAH— H001a; 5. 3mg (HPLC保持時間 21. 83分、光学純度 100ee%)、及び化合物番号 IAH—H001b ; 5. 4mg (HPLC保持時間 25. 50分、光学純度 96. 5ee%) ]を得た。 HPLCの条件としては、カラム温度は 40°C、 254nmにおける UV吸収でモニタ一、溶出溶媒はノルマルへキサン [0. l% (vZv)TFA含有] :ェタノール[0. 1% (ν Zv)TFA含有] =85 : 15、流速 0. 5mlZ分にて行った。

[0258] <実施例 IAO— E002>

4— {2— [2— (3—ォキソ 3 フエ-ルプロピル） 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル]ェチル }安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAO—E002)の合成 (製造法 1 lc，）

化合物番号 Π— a2 (100mg)、のァセトニトリル（2ml)溶液に j8—クロ口プロピオフェノン（64mg、 TCI)、及び炭酸カリウム（105mg)をカ卩え、 50°Cで 16時間攪拌した。反応溶液の不溶物をろ取した後、精製水 10mlを加え、酢酸ェチル（30ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash,へキサン:酢酸ェチル = 7 : 1)で精製し、標記化合物 (化合物番号 IAO— E002 ; 29mg)を得た。 Mass (LCMS)： 395 (M++ 1)。

[0259] <実施例 IAH— E002>

4- {2- [2- (3 ヒドロキシ一 3 フエ-ルプロピル） 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル]ェチル }安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAH—E002)の合成 (製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— EO 01の替わりに化合物番号 IAO—E002 (28mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 IAH— E002； 28mg)を得た。ただし反応は氷冷下にて 30 分間、室温にて 30分間行った。 Mass (LCMS) : 397 (M++ l)。

[0260] く実施例 IAH— H002>

4— {2— [2— (3 ヒドロキシ一 3 フエ-ルプロピル） 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル]ェチル }]安息香酸 (ィ匕合物番号 IAH—H002)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— H 001の替わりに化合物番号 IAH— E002 (28mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAH— H002 ; 13mg)を得た。 Mass (LCMS) : 383 ( M++ 1)、RT= 3. 83。

[0261] <実施例 IAO— E003 >

4— (2— {2— [3—ォキソ 3— (4 フルオロフェ -ル）プロピル]— 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェチル）安息香酸メチル（ィ匕合物番号 IAO—E003)の合成 (製造法 1 1 ）

化合物番号 IAO—E002の合成法に記載の手順に従って、 β クロ口プロピオフエノンの替わりに 3 クロ口一 4，一フルォロプロピオフエノン（64mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAO— E003； 50mg)を得た。 Mass (L CMS) :413 (M++ 1)。

[0262] <実施例 IAH— E003 >

4- (2- {2- [3 ヒドロキシ 3—（4 フルオロフェ -ル）プロピル ] 6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェチル）安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAH—E003 )の合成 (製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— EO 01の替わりに化合物番号 IAO— E003 (49mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 IAH— E003 ;48mg)を得た。ただし反応は氷冷下にて 30 分間、室温にて 30分間行った。 Mass (LCMS) :415 (M++ 1)。

[0263] <実施例 IAH—H003 >

4- (2- {2- [3 ヒドロキシ 3—（4 フルオロフェ -ル）プロピル ] 6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェチル）安息香酸 (ィ匕合物番号 IAH— H003)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— H 001の替わりに化合物番号 IAH— E003 (48mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAH— H003； 27mg)を得た。 Mass (LCMS) :401 ( M++ 1)、RT= 3. 89。

[0264] <実施例 IAO— E004 >

N—メトキシ一 N—メチル 2— [3— (4—フルオロフェ -ル）フエ-ル]ァセトアミド（中間体 pa— 02)の合成 (製造法 pa— 1)

中間体 pa— 01の合成法に記載の手順に従って、 3— (トリフルォロメチル)フエニル酢酸の替わりに 3—（4 フルオロフェ -ル）安息香酸（1. 0g、 Array— BioPharm, I nc.製)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 pa— 02 ; 758mg) を得た。

4— [2— (2— {3—ォキソ 3— [ 3— (4 フノレオ口フエ-ノレ）フエ-ノレ]プロピノレ } - 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IA O-E004)の合成（製造法 1 lc)

化合物番号 IAO— E001の合成法に記載の手順に従って、中間体 pa— 01の替わりに中間体 pa— 02 (492mg)を用い、反応させ処理し、さらに化合物番号 Π— a2 (1 OOmg)と反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 IAO— E004 ; 183m g)を得た。 Mass (LCMS) :489 (M++ 1)。

[0265] <実施例 IAH— E004 >

4 [2—（2— { 3 ヒドロキシ 3— [3—（4 フルオロフヱ-ル）フエ-ル]プロピル }一 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル (化合物番号 IAH E004)の合成（製造法 1 1 d)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— EO 01の替わりに化合物番号 IAO— E004 (50mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 IAH— E004 ;49mg)を得た。ただし反応は氷冷下にて 30 分間、室温にて 30分間行った。 Mass (LCMS) :491 (M++ 1)。

[0266] <実施例 IAH— H004 >

4 [2—（2— { 3 ヒドロキシ 3— [3—（4 フルオロフヱ-ル）フエ-ル]プロピル }一 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸 (ィ匕合物番号 IAH H004)の合成 (製造法 1 - le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— H 001の替わりに化合物番号 IAH— E004 (48mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAH— H004 ; 14mg)を得た。 Mass (LCMS) :477 ( M++ 1)、RT=4. 45。

[0267] <実施例 II b01 >

t ブチル 3— { 2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル）ェチル } 2 ォキソ 2H— テトラヒドロー 1, 3, 4ーォキサジァジン 4 カルボキシレート（化合物番号 II bOl )の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、 4—クロロブチリルクロリドの替わりにクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル（174mg、 TCI)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 Π— b01 ; 347mg)を得た。 Mass (LCMS)： 365 (M+ + 1)、 RT=4. 59。

[0268] <実施例 II b02> 4— { 2— (2—ォキソ 2H—テトラヒドロー 1 , 3, 4—ォキサジァジン一 3—ィル）ェチル }安息香酸メチル (ィ匕合物番号 Π— b02)の合成 (製造法 1 - lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに化合物番号 Π— bOl (347mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 Π— b02 ; 236mg)を得た。 Mass (LCMS)： 265 (M++ 1)、 RT= 3. 06

[0269] <実施例 II bs01 >

2 - [2 - ( 1 {4ーメトキシカルボ-ル}フエネチル） t ブトキシカルボ-ルヒドラジン 1 カルボ-ル]メルカプトェチルオタタノエート（中間体 ia— 02)の合成（中間体 ia— 06)の合成 (製法 id— 1)

2—メルカプトェチルオタタノエート（115. 6 1、 WAKO)のジクロロメタン（2. 75 ml)溶液を— 4°Cに冷却し、ピリジン（44 μ 1、 KANT)とトリホスゲン（53. 4mg、 TCI )を加え、 4°Cで 1時間攪拌した。その後、中間体 ia— 02 ( 147mg)を加え、 4°C で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（2ml)をカ卩え、ジクロロメタン（lOml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Flash、へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1)で精製し、標記化合物（ia— 06 ; 225. 8mg)を得た。

2 - [2—（1 {4ーメトキシカルボ-ル}フエネチル） t ブトキシカルボ-ルヒドラジンー 1 カルボニル]メルカプトエタノール（中間体 ia— 07)の合成（製法 id— 2) 中間体 ia— 06 (225. 8mg)のメタノール (4. 3ml)溶液を 0°Cに冷却し、ナトリウムメチラートメタノール溶液（10. 5 1、 28%メタノール溶液、 WAKO)をカ卩えて、 0°Cで 4 時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸水溶液（100 1)を加えて中和した後、精製水 (2ml)をカ卩え、クロ口ホルム（20ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（中間体 ia— 07)を得た。

[0270] t—ブチル 3— [4— (4—メトキシカルボ-ル）フエネチル—2—ォキソ 2H—テトラヒドロキシ 1 , 3, 4ーチアジアジンー4 カルボキシレート（化合物番号 Π—bsOl) の合成 (製法 1 lm)

中間体 ia— 07のジクロロメタン（4. 3ml)溶液に、トリェチルァミン（120 1、 TCI)、トシルク口ライド（164mg、 TCI)を加え、室温で 18時間攪拌した。反応混合物に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムク口マトグラフィー（Flash、へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、得られた化合物の DMF (3ml)溶液に氷冷下、 60%水素化ナトリウム（14. 3mg、 KANT)をカ卩え、室温まで昇温して 3時間攪拌した。反応混合液に水（lml)を加え、酢酸ヱチル（20ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（ィ匕合物番号 Π— bsOl ; 81. 7mg)を得た。 Mass (LCMS) : 381 ( M++ 1)、RT=4. 67。

[0271] <実施例 II bs02>

3— [4一（4ーメトキシカルボ-ル）フエネチルー 2 ォキソ 2H—テトラヒドロキシ —1, 3, 4 チアジアジン (ィ匕合物番号 II—bs02)の合成 (製造法 1— lb) 化合物番号 Π— a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 II aO 1の替わりに II bs01 (81. 7mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II—bs02 ;47mg)を得た。 Mass (LCMS) : 281 (M++ 1)、 RT= 3. 27。

[0272] <実施例 IAO— E005〜IAH— H056 >

化合物番号 IAO— E005〜IAH— H056の製造については Table— A— 1〜A— 9に示した。 Table中の記号の意味については以下に示すとおりである。「Exp.」；実施例化合物番号、「Syn.」；製造方法、「SM1」；原料化合物1、「SM2」；原料化合物 2。「SM2」については Table— CA— 1に対応する記号、試薬名及び製造元を示した。「製造元」の欄に「合成品」と示した原料は国際公開第 WO00Z03980号パンフレットに記載の手順に従って合成した。

「V」、「R^D1」、「E」、「W」は次式；

[化 79]

で示される一般式 (I Exp— A)の式中の置換基及び官能基を示す。「LCMS」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「RTime」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Mass」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Method」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。

<実施例 IAO—E005 >

4— (2- {2- [3—ォキソ 4— (3—メトキシフエ-ル）ブチル ]—6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェチル）安息香酸メチル（ィ匕合物番号 IAO— E005)の合成 (製造法 1 lg)

3—メトキシフエ-ル酢酸（665mg、 TCI) (Table中の「SM2」に相当する）の DCM ( 15ml)溶液に WSC'HCl(920mg、 KOKUSAN)、 N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（780mg、 WAKO)、ジメチルァミノピリジン（48mg、 TCI)、及び DIEA (1. 65g、 ALD)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応混合液を 1規定塩酸水、精製水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣の無水 THF ( 15ml)溶液にアルゴンガス雰囲気下— 40°Cに冷却してビ- ルマグネシウムブロミド ZTHF1M溶液（4. 8ml、 ALD)を 10分間かけて滴下し 10 分間撹拌し室温まで昇温しさらに 30分間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモ- ゥム水溶液 (40ml)に注ぎ酢酸ェチル (40ml X 3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のエタノール (5ml)溶液に化合物番号 Π— a02 (148mg) (Table中の「SM1」に相当する）、及び TEA (0

. 15ml)を加え、室温で 20分間攪拌した後、 2時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash、酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（ィ匕合物番号 IAO— E005 ; 190mg)を得た。 Mass (LCMS) :439 (M++ 1) 、 RT=4. 54。

<実施例 IAH— E005 >

4— (2— {2— [3 ヒドロキシ— 4— (3—メトキシフエ-ル）ブチル ]—6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェチル）安息香酸メチル（ィ匕合物番号 IAH—E005)の合成 (製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— E001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— E0 01の替わりに IAO—E005(190mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAH— E005;184mg)を得た。 Mass(LCMS) :441 (M++ 1)、 RT =3.89。

<実施例 IAH— H005>

[0274] 4一 (2-{2- [3 ヒドロキシー4一（3—メトキシフエ-ル）ブチル ]一 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェチル)安息香酸 (ィ匕合物番号 IAH—H005)の合成 ( 製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに IAH—E005 (200mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAH— H005;133mg)を得た。 Mass(LCMS) :426(M++1)、 RT=3.88。

[0275] [表 74]

TaweA— [9Z¾ [ZZ20]

3— V一⁹ |qe丄

C60T0C/900Zdf/X3d 361- £ 080/900Z OAV

TabeΑωl—-

/f 08090S CZ/ ε60ϊοε900ζ

〔〔608 [08挲] [Ϊ820]

₉— V— 9|qe丄

C60T0C/900Zdf/X3d 961· £ 080/900Z OAV [2820]

一 V— 9|qe丄

C60T0C/900Zdf/X3d 16 V £ 080/900Z OAV V S3Q (HO)HO H ³H0 Z903-HVI 390H-HVI

(HO)HO ^ZH0 3S03-OVI PL-l 3903-HVI

V SSS ,JOU 0=0 ²H0 iセ VO SO^B-II ^dxョ Sト _L 2S03-OVI

V 80' (HO)HO H ^ZH0 IS03-HVI 3L- L LSOH-HVI

』 (HO)HO β|ΛΙ ³H0 LS03-OVI PL-L IS03-HVI

V 乙 8 08 , 0=0 ^ZH0 ZOe_II—dxョ IS03-OVI

V 00'セ Ύ (HO)HO H ^ZH0 0903-HVI OSOH-HVI

(HO)HO Θ| 1 ^ZH0 0903-OVI PL-L 0S03-HVI

V 0=0 ¾0 9t-V0 SOe_II—dxョ ^i-l 0903-OVI

V LZV (HO)HO H ⁷H0 6W3-HVI 6tOH-HVI

'。 (HO)HO 3ΙΛ1 ⁷H0 6fr0ョ- OVI PL- 1 6tO3-HVI

V orセ 'ず 0=0 ^aIAI ⁷ 0 30^e-II "^dx3 H-l 6W3ョ- OVI

V ε 00 (HO)HO H ^JH0 8i?03-HVI -L 81OH-HVI

(HO)HO 3| 1 ¾0 8fr03-OVI PL- 1 8tO3-HVI

0=0 ³ΙΛΙ ^JH0 30^B-II ョ 3L-L 8W)ョ- OVI

V s οε (HO)HO H ^ZH0 0ョ- HVI SL-l 刚- HV1

(HO)HO H0 03- 0V1 PL-L 0ョ- HVI

V ζ.ει? 0=3 m ^ZH0 V3 20^B-II ^dxョ 3ト L ifroa-ovi

3LU!丄 y

M 3 Λ ■dxg

SViOl

8__V 9|qe丄

C60T0C/900Zdf/X3d 861- £ 080/900Z OAV

V £0 (HO)HO H ^ZH0 9S03-HVI at - L 990H-HVI

(HO)HO 31ΛΙ ^Z 0 9903-OVI PL- L 9S03-HVI a s a. 0=0 m ^ZH0 ZO^B-II .^dxョ n-i 9903-OVI

V iOS ZY^ (HO)HO H ^Z 0 5903-HVI S90H-HVI

(HO)HO s|Al ^ZH〇 SS03-OVI PL- L SS03-HVI a 6LS 9 'S 0=0 ⁹ΙΛΙ ^Z 0 ogvo gO^B-II '^dxョ -L S903-OVI

V L に (HO)HO H ^JH0 SOョ- HVI ^al-l ½0H- HVI

a- (HO)HO 3ΙΛΙ ^Z 0 ½0ョ -OVI PL-L frSOョ -HVI

V L0'9 a- 0=0 ^ZHD ZO^e-II d g §L-L ½03- OVI

V Ln OZ (HO)HO H ^ZH0 SSOョ- HVI n- 1 eSOH-HVI

CO. (HO)HO 9ΙΛΙ ^τΗ0 CS03-OVI PL-L SSOョ -HVI

V S6 0=0 ^ZH0 8W3 20^B-II 'dxョ SL-l SSOョ- OVI

sse^ sw!丄 y

°M 3|AI M 3 A 3I^IS ms •dxg

SWOT

6 - V_⁹iqe丄

C60T0C/900Zdf/X3d 661· £ 080/900Z OAV Table— CA—

<実施例 IAO— E057〜IAH—H074>

化合物番号 I AO— EO 57〜I AH— HO 74の製造については Table— A— 10〜 A —12に示した。 Table中の記号の意味について、「Exp. 」、「Syn. 」、「SM1」は前述と同義である。「SM2」については Table— CA—l〜CA—2に対応する記号、試薬名及び製造元を示した。「製造元」の欄に「合成品」と示した原料は国際公開第 W 000/03980号パンフレットに記載の手順に従って合成し、「合成品 2」と示した原料は下記の手順に従って合成した。

2- (2, 3—ジヒドロー 1H—インデンー1一ィル)酢酸 (原料ィ匕合物 CA52)の合成 2- (2, 3 ジヒドロインデンー 1ーィルーインデン）酢酸ェチル（中間体 pb— 01)の合成 (製造法 pb— 1)

水素化ナトリウム（2. 72g、 WAKO)の無水ジメトキシェタン（32. 5mL)溶液に氷冷下、ジェチルホスホノ酢酸ェチル（23. 4ml、 TCI)を滴下し、 10分間攪拌後 1—ィンダノン (TCI、 5. OOg)の無水 DME溶液（32. 5ml)を滴下した。 5分攪拌後加熱還流下にて 18時間攪拌した。反応液を濃縮後、反応溶液に水および酢酸ェチルでを加え、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサンのみから)で精製し標記化合物 (中間体 pb— 01 ; 5. 24g)を得た。

[0286] 2- (2, 3 ジヒドロー 1H—インデンー1 ィル）酢酸ェチル（中間体 pb— 02)の合成 (製造法 pb— 2)

中間体 pb— 01 (3. 28g)のエタノール（32ml)溶液に 10%パラジウム炭素（32mg 、 Merck)を加え、水素雰囲気下室温にて 3時間撹拌した。反応混合液を濾過し濾液の溶媒を減圧下留去することで標記化合物（中間体 pb— 02； 3. 32g)を得た。

2- (2, 3 ジヒドロ - 1H—インデン一 1—ィル)酢酸 (原料ィ匕合物 CA52)の合成 ( 製造法 pb— 3)

中間体 pb— 02 (3. 32g)のメタノール (82ml)溶液に 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（16. 4ml)を加え 60°Cで 1時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下 1 規定塩酸水で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去し標記化合物 (原料化合物 CA52 ; 2. 84g)を得た。

[0287] 2—（5 フルオロー 2, 3 ジヒドロー 1H インデンー 1 ィル）酢酸（原料化合物 CA53)の合成

2- (5 フルオロー 2, 3 ジヒドロインデンー1ーィルーインデン）酢酸ェチル（中間体 pb— 01)の合成 (製造法 pb— 1)

中間体 pb— 01の合成法に記載の手順に従って、 1—インダノンの替わりに 5 フルォロ 1—インダノン（5. 32g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 pc— 01 ; 5. 24g)を得た。

2—（5 フルォロ 2, 3 ジヒドロ 1H—インデンー 1 ィル）酢酸ェチル（中間体 pc— 02)の合成 (製造法 pb— 2)

中間体 pb— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 pb— 01の替わりに中間体 pc— 01 (2. 54g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 pc— 0 2 ; 2. 10g)を得た。

2—（ 5 フルォロ 2, 3 ジヒドロー 1H—インデン 1 ィル）酢酸（原料化合物 CA53)の合成 (製造法 pb— 3)

実施例 CA52の合成法に記載の手順に従って、中間体 pb— 02の替わりに中間体 pc— 02 (1. 09g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (原料化合物 CA 53 ; 890mg)を得た。

[0288] 2— [2 （トリフルォロメチル）フニルォキシ]酢酸 (原料化合物 CA54)の合成（製造法 pc - 1)

2 ヒドロキシベンゾトリフルオリド（3. 00g、TCI)の DMF (16. 5ml)—エタノール（ 1. 8ml)混合溶液に水酸ィ匕ナトリウム（1. 5g、 WAKO)及びブロモ酢酸（2. 6g、 TC I)を加え、 85°Cにて 24時間攪拌した。反応混合液にジェチルエーテル及び飽和食塩水を加え、 1規定塩酸水及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。水層と油層の間に生じた層を乾燥し標記化合物の粗生成物 (ィ匕合物番号 CA54 ; 2. 36g)を得た。

[0289] 3— [2 （トリフルォロメチル）フニル]プロピオン酸（原料化合物 CA55)の合成

3— [2 （トリフルォロメチル）フニル]アクリル酸ェチル（中間体 pd— 01)の合成（製造法 pb— 1)

中間体 pb— 01の合成法に記載の手順に従って、 1—インダノンの替わりに 2—トリフルォロメチルベンズアルデヒド (TCI、 3. 19ml)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 pd— 01 ; 5. 92g)を得た。

3— [2 （トリフルォロメチル）フニル]プロピオン酸ェチル（中間体 pd— 02)の合成 (製造法 pb— 2)

中間体 pb— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 pb— 01の替わりに中間 #:pd-01 (5. 92g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 pd— 0 2 ; 5. 95g)を得た。 3— [2—（トリフルォロメチル）フニル]プロピオン酸 (原料化合物 CA55)の合成（製造法 pb— 3)

原料ィ匕合物 CA52の合成法に記載の手順に従って、中間体 pb— 02の替わりに中間体 pd— 02 (5. 92g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (原料化合物 CA55 ; 5. OOg)を得た。「V」、「R^D1」、「E」、「W」は次式；

[化 80]

で示される一般式 (I— Exp— A)の式中の置換基及び官能基を示す。

「LCMS」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示し、「RTime」の欄には液体クロマトの保持時間を記した。「Mass」の欄にはマススペクトルのデータを記した。「Method」の欄には先述の液体クロマトグラフ質量分析スペクトルの測定条件を示した。

[表 84]

ae TblA 0丄— s〔〕ffi0293∞

TableAl-l

ae lblA21--. Table - CA - 2

[0295] <実施例 IAH— CEO 1 >

2- (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキソラン— 4—ィル）ァセトアルデヒド（中間体 ia — 03)の合成 (製法 ic— 03)

2- (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル）エタノール（530mg、 ALD) のジクロロメタン（50ml)溶液にデスマーチンペルョージナン [1, 1, 1—トリァセトキシ - 1, 1—ジヒドロ一 1, 2 ベンズョードキソール一 3 (1H)オン] (2. 23g、 LANC)を加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー、へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物 (ia— 03)を得た。

[0296] 4- [2- (2- {2- [2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソランー4 ]ェチル }ー6—才キソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル（中間体 ia— 04)の合成 (製法 ic- 2)

中間体 ia— 03のジクロロェタン（25ml)溶液に化合物番号 II a02 (655mg)、テトラメチルオルソホルメート（547 1、 ALD)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（1. 06g、 ALD)、酢酸（286 1)を加え、窒素雰囲気下、室温で 18時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（10ml)をカ卩え、中和した後、酢酸ェチル（20ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (ia— 04)を得た。

[0297] 4- [2- (2- {3, 4ージヒドロキシブチル }ー6—才キソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル（中間体 ia -05)の合成 (製法 3)

中間体 ia— 04のメタノール（25ml)溶液に p トルエンスルホン酸 1水和物（475. 5 mg、 WAKO)を加え、室温で 18時間攪拌した。飽和重曹水（10ml)をカ卩え、中和した後、酢酸ェチル（20ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash、クロ口ホルム：メタノール = 30 : 1)で精製し、標記化合物 (ia— 05、 683. 7mg)を得た。

[0298] 4 [2- (2- {2- [ォキシランー2 ィル]ェチル }ー6—才キソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAH— CE01)の合成 (製法 4)

中間体 ic 05 (683mg)のクロ口ホルム（65ml)溶液にトリフエ-ルホスフィン（562m g、 WAKO)とジェチルァゾジカルボキシレート（338 μ 1、 LANC)を加え、 80°Cで 1 8時間攪拌した。精製水 (40ml)を加え、クロ口ホルム（50ml)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Flash、クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)で精製し、標記化合物（IAH— C E01 ;483mg)を得た。 Mass (LCMS) : 333 (M++ 1)、 RT= 3. 88。

[0299] <実施例 IAH— E024b>

4 [2— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IAH -E024a)の合成 (製法 1― 11)

ヨウ化銅（82. 5mg、 WAKO)の無水 THF (1. 5ml)溶液に窒素雰囲気下 30°C に冷却して 3 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミド ZTHFO. 5M溶液（1. 73ml、AL D)を 5分間かけて滴下し 15分間撹拌した。その後化合物番号 IAH— CE01 (120m g)の無水 THF (0. 9ml)を 30°Cで 5分間かけて滴下し、 0°Cまで徐々に昇温しな力 Sら 2時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（2ml)を加えクロ口ホルム（10mlX 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（Flash、クロ口ホルム:メタノール = 200： 1)で精製し、標記化合物 (ィ匕合物番号 IAH— E024b； 146mg)を得た。 Mass (LCMS) :445 (M++ 1)、RT=4. 60。

[0300] く実施例 IAH— H024b>

4 [2— (2— {4— [3 クロ口フエ-ル ] 3 ヒドロキシブチル } 6—才キソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸 (ィ匕合物番号 IAH—H024b)の合成 ( 製造法 1 le)

化合物番号 IAH - HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH - EOO 1の替わりに IAH— E024b (143mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IAH—H024b ; 69. 6mg)を得た。 Mass (LCMS) :431 (M++ 1)、 RT=4. 11。

[0301] <実施例 IAH— E075〜IAH— H080>

化合物番号 IAH - E075〜IAH - H077の製造につ!ヽては Table—Ae - 1に示した。 Table中の記号の意味について、「Exp.」、「Syn.」、「SM1」は前述と同義である。「SM2」については Table— MG— 1に対応する記号、試薬名及び調製法を示した。調製法については以下に示した。

(ベンゾ [b]チォフェン 5—ィルー）マグネシウムブロミド（化合物番号 MGO 1 )の合成 (調製法 mr— 01)

マグネシウム（34mg、 WAKO)の脱水 THF (0. 7ml)溶液に、アルゴン雰囲気下 5 ブロモベンゾ [b]チォフェン（149. 2mg、 MAYB)とジブロモェタン（30 μ 1、 WA ΚΟ)の脱水 THF (0. 7ml)溶液を滴下し、室温で 2時間攪拌し、標記化合物の THF 溶液 (化合物番号 MG01)を得た。

[0302] (1ーメチルー 1H インダゾールー 5—ィルー）マグネシウムブロミド（化合物番号 M G02)の合成 (調製法 mr—02)

1H—インダゾールー 5 ァミン（15. 32g、 TCI)の氷水（300ml)溶液を 5°Cに冷却し濃塩酸（52. 5ml、KOKUSAN)を滴下した後、亜硝酸ナトリウム（8. 74g、 WAKO)の精製水 (45ml)溶液を滴下し、 - 5°Cで 20分攪拌した。ヨウ化カリウム (2 2. 9g、 WAKO)の精製水（75ml)溶液を— 5°Cで滴下し、 90°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ取した。得られた固体を酢酸ェチル (40 Oml)に溶解してろ過し、ろ液を 10%亜硫酸ナトリウム水溶液（300ml X 3)、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣の DMF (50ml)溶液を、脱水 THFで洗浄した水素化ナトリウム（1. 05g、脱水 THF洗浄前、 WAKO)の DMF (20ml)溶液に 0°Cで滴下し、 30分攪拌した。ヨウ化メチル（1. 87ml、TCI)を滴下し、 0°Cで 15分攪拌した後、室温まで昇温して 14. 5時間攪拌した。反応混合物に 0°Cで精製水（100ml)を加え、酢酸ェチル（150ml X 3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この粗物（129mg)の脱水 THF (5ml)溶液を 0°Cに冷却し、 i—プロピルマグネシウムブロミド（0. 76MTH F溶液、 855 1、 ALD)を滴下し、室温で 3時間攪拌して、標記化合物の THF溶液（化合物番号 MG02)を得た。

(シクロブチルメチル)マグネシウムブロミド (ィ匕合物番号 MG03)の合成 (調製法 mr 01)

化合物番号 MG01の合成法に記載の手順に従って、 5 ブロモベンゾ [b]チオフェンの替わりに（ブロモメチル）シクロブタン（104. 3mg、 ALD)を用い、反応させることにより標記化合物の THF溶液 (ィ匕合物番号 MG03)を得た。

「V」、「R^D1」、「W」は次式；

[化 81]

で示される一般式 (I Exp Ae)の式中の置換基及び官能基を示す。

[表 88] Table-Ae-1

[0305] [表 89]

Table-MG-1

[0306] <実施例 II c01 >

t—ブチル 2— { [3 （メトキシカルボ-ルメチルォキシ）フエ-ル]メチル } 3—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 カルボキシレート（ィ匕合物番号 Π—cOl)の合成

2— [ (3 ブロモメチル）フニルォキシ]酢酸メチル（中間体 ic 01)の合成（製造法 ia— 1)

中間体 ia— 01の合成法に記載の手順に従って、 4一（2—プロモェチル)安息香酸の替わりに 3— (ブロモメチル）フエノキシ酢酸（5. 0g、 LANC)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ic 01； 5. 2g)を得た。

t—ブチル 2— { [3 （メトキシカルボ-ルメチルォキシ）フエ-ル]メチル }ヒドラジン 1 カルボキシレート（中間体 ic 02)の合成 (製造法 ia—2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i c-01 (5. 2g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ic 02 ; 71 Omg)を得た。

[0307] t—ブチル 2— { [3 （メトキシカルボ-ルメチルォキシ）フエ-ル]メチル } 3—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 カルボキシレート (ィ匕合物番号 Π—cOl)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ic —02 (355mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— cO l ; 194mg)を得た。 Mass (LCMS) : 379 (M++ 1)、RT= 3. 93 (LCMS測定条件； B法)。

[0308] <実施例 II c02>

2— { 3— [ (6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ルォキシ}酢酸メチル (ィ匕合物番号 Π— c02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに Π— cOl (194mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 Π— c02 ; 143mg)を得た。 Mass (LCMS)： 279 (M++ 1)、 RT= 3. 33。

[0309] <実施例 II dO 1 >

3—（ 2 プロモェチルォキシ)安息香酸メチル (中間体 id—01)の合成 (製造法 ib 1)

1, 2 ジブロモェタン（15. 4g、 TCI)のアセトン（50ml)溶液に炭酸カリウム（13. 6g)をカ卩え、 3 ヒドロキシ安息香酸メチル（5. Og、TCI)のアセトン（20ml)溶液を滴下後 24時間加熱還流した。不溶物をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash、へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物（中間体 id— 01 ; 3. 18g)を得た。

[0310] t—ブチル 2— {2— [3 （メトキシカルボ-ル）フエ-ルォキシ]ェチル }ヒドラジン 1 カルボキシレート（中間体 id— 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i d-01 (3. 18g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 id— 02 ; 1 . 58g)を得た。

[0311] t—ブチル 2—{2—[3 （メトキシカルボ-ル）フエ-ルォキシ]ェチル } 3 ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—カルボキシレート (ィ匕合物番号 Π— dOl)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに id —02 (790mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— d0 l ; 693mg)を得た。 Mass (LCMS) : 379 (M++ 1)、RT=4. 59。

[0312] <実施例 II d02>

3— [2—（6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸メチル (化合物番号 II d02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに Π— dOl (693mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— d02 ; 511mg)を得た。 Mass (LCMS)： 279 (M++ 1)、 RT= 3. 57。

[0313] <実施例 II do01 >

t—ブチル 3— {2— [3 （メトキシカルボ-ル）フエ-ルォキシ]ェチル } 2—ォキソ 2H—テトラヒドロ 1, 3, 4ーォキサジァジン 4 カルボキシレート（化合物番号 II -doOl)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに id -02 (3. 5g)、 4 クロロブチリルクロリドの替わりにクロ口ぎ酸一 2 クロ口ェチル（1. 78g、 TCI)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II doOl ; 3. 73g)を得た。 Mass (FAB— MS) : 381 (M++ 1)、測定条件； C法。

[0314] <実施例 II do02>

3— [2— (2—ォキソ 2H—テトラヒドロー 1, 3, 4—ォキサジァジン一 3—ィル）ェチルォキシ]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 II— do02)の合成 (製造法 1 - lb) 化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II— do01 (3. 73g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II d02 ; 2. 9g)を得た。 Mass (LCMS) : 281 (M++ 1)、RT= 3. 55。

[0315] <実施例 II e01 >

4一（2 プロモェチルォキシ)安息香酸メチル (中間体 ie— 01)の合成 (製造法 ib - 1)

3—ヒドロキシ安息香酸メチルの替わりに 4ーヒドロキシ安息香酸メチル（5. Og、 TC I)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ie— 01 ; 3. 29g)を得た。

[0316] t ブチル 2— {2— [4 （メトキシカルボ-ル）フエ-ルォキシ]ェチル）ヒドラジン 1 カルボキシレート（中間体 ie— 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i e-01 (3. 29g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ie— 02 ; 1 . 97g)を得た。

[0317] t ブチル 2— [4 （メトキシカルボ-ル）フエ-ルォキシ]ェチルー 3—ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—カルボキシレート（ィ匕合物番号 Π— eOl)の合成 (製造法 1— la )

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ie —02 (985mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— eO l ; 911mg)を得た。 Mass (LCMS) : 379 (M++ 1)、RT=4. 54。

[0318] <実施例 II e02>

4 [2—（6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸メチル (化合物番号 II e02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II e01 (911mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 Π— e02 ; 624mg)を得た。 Mass (LCMS) : 279 (M++ 1)、 RT= 3. 52。

[0319] <実施例 II f01 >

3—（2 ホルミルェチル)安息香酸ェチル (中間体 if 01)の合成 (製造法 ib— 2) ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミストリー 57卷 11号 3218ページ記載の手順に従つて、 4 ョード安息香酸メチルの替わりに 3 ョード安息香酸ェチル (4. 0g、 TCI) を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 if— 01 ; 539mg)を得た。

[0320] t—ブチル 2— {3— [3 （エトキシカルボ-ル）フエ-ル]プロピル }ヒドラジンカルボキシレート（中間体 if 02)の合成 (製造法 ib— 3)

ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミストリー 68卷 18号 6899ページ記載の手順に従つて、 1— [ (t—ブチルジメチルシリルォキシ）—5—ォキソペンタン— 2—ィル]ァセテートの替わりに中間体 if— 01 (539mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 if— 02； 788mg)を得た。

[0321] t—ブチル 2—{3—[3 （エトキシカルボ-ル）フエ-ル]プロピル } 3—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 カルボキシレート (ィ匕合物番号 Π—fOl)の合成 (製造法 1 1 a)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに if —02 (788mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 Π— fO l ; 860mg)を得た。 Mass (LCMS) : 391 (M++ 1)、RT=4. 87 (LCMS測定条件； B法)。

[0322] <実施例 II f02>

3— [3—（6—ォキソテトラヒドロピリダジンー1 ィル)プロピル]安息香酸ェチル (ィ匕合物番号 II f02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II fOl (860mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 I I— f02 ; 638mg)を得た。 Mass (LCMS) : 291 (M++ 1)、 RT= 3. 41 (LCMS測定条件; B法)。

[0323] <実施例 II—g01 >

4一（ 2 ホルミルェチル)安息香酸ェチル (中間体 ig -01)の合成 (製造法 ib— 2) ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミストリー 57卷 11号 3218ページ記載の手順に従つて、 4 ョード安息香酸メチルの替わりに 4 ョード安息香酸ェチル (4. Og、 TCI) を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ig— 01 ; 2. 8g)を得た。

[0324] t—ブチル 2— {3— [4 （エトキシカルボ-ル）フエ-ル]プロピル }ヒドラジンカルボキシレート（中間体 ig— 02)の合成 (製造法 ib— 3)

ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミストリー 68卷 18号 6899ページ記載の手順に従つて、 1— [ (t—ブチルジメチルシリルォキシ）—5—ォキソペンタン— 2—ィル]ァセテートの替わりに中間体 ig— 01 (2. Og)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ig— 02 ; 2. lg)を得た。

[0325] t—ブチル 2— {3— [4 （エトキシカルボ-ル）フエ-ル]プロピル } 3—ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—カルボキシレート (ィ匕合物番号 Π— gOl)の合成 (製造法 1 - 1 a)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ig -02 (2. lg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II gOl ; 2. 5g)を得た。 Mass (LCMS) : 391 (M++ 1)、RT=4. 85 (LCMS測定条件； B 法)。

[0326] <実施例 II—g02>

4 [3—（6—ォキソテトラヒドロピリダジンー1 ィル)プロピル]安息香酸ェチル (ィ匕合物番号 II g02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II g01 (2. 5g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II -g02 ; l . 8g)を得た。 Mass (LCMS) : 291 (M++ 1)、RT= 3. 33 (LCMS測定条件; B法)。

[0327] <実施例 II—go01 >

t -ブチル 3— { 3— [4 (エトキシカルボ-ル）フエ-ル]プロピル } 2 ォキソ 2 H—テトラヒドロ 1, 3, 4ーォキサジァジンー4 カルボキシレート（化合物番号 II—go 01)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ig -02 (8. 36g)、 4 クロロブチリノレクロリドの替わりにクロ口ぎ酸 2 クロロェチノレ（4 . 08g、 TCI)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II goOl ; 8. 42g)を得た。 Mass (FAB— MS) : 393 (M++ 1)、測定条件； C法。

[0328] <実施例 II—go02>

4— [3— (2—ォキソ 2H—テトラヒドロー 1, 3, 4—ォキサジァジン一 3—ィル）プ口ピル]安息香酸ェチル (ィ匕合物番号 Π— go02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに Π— go01 (8. 42g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 Π— g02 ; 6. 44g)を得た。 Mass (LCMS) : 293 (M++ 1)、 RT= 3. 89。

[0329] <実施例 II -h01 >

t—ブチル 2—{3—[5 （メトキシカルボ-ル）フランー2 ィル]プロピル）ー3—ォキソテトラヒドロピリダジン 1一力ノレボキシレート

5—（ 2 ホルミルェチル）フラン 2 カルボン酸メチル（中間体 ih -01)の合成（製造法 ib— 4)

5 -ブロモ 2—フランカルボン酸メチルエステル（816mg、 MAYB)の DMF (3ml )溶液にテトラ n—プチルアンモ-ゥムクロリド（1. lg、 TCI)、炭酸水素ナトリウム（68 8mg)、酢酸パラジウム（10. 4mg、 WAKO)、及びァリルアルコール（346mg、 TCI )を加え 60°Cで 20時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（30ml)、酢酸ェチル（20ml) をカロえ不溶物をろ取し、ろ液を酢酸ェチル（50ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ - (Flash,へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物（中間体 ih— 01 ; 20 4mg)を得た。

[0330] t—ブチル 2— {3— [5 （メトキシカルボ-ル）フランー2 ィル]プロピル }ヒドラジンカルボキシレート（中間体 ih— 02)の合成 (製造法 ib 3)

ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミストリー 68卷 18号 6899ページ記載の手順に従つて、 1— [ (t—ブチルジメチルシリルォキシ）—5—ォキソペンタン— 2—ィル]ァセテートの替わりに中間体 ih— 01 (204mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ih— 02； 118mg)を得た。 [0331] t—ブチル 2—{ 3—[5 （メトキシカルボ-ル）フランー2 ィル]プロピル }ー3—才キソテトラヒドロピリダジン一 1—カルボキシレート (ィ匕合物番号 Π— hO l)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ih — 02 ( 118mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— hO l ; 76mg)を得た。 Mass (LCMS) : 367 (M++ 1)、RT=4. 02 (LCMS測定条件； B法)。

[0332] <実施例 II—h02 >

5— (3— (6—ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル）プロピル）フラン一 2—カルボン酸メチル (化合物番号 II h02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II hOl (76mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II

— h02 ; 40mg)を得た。 Mass (LCMS) : 291 (M++ 1)、 RT= 2. 73 (LCMS測定条件; B法)。

[0333] <実施例 II i01 >

2 - [2—（ベンジルォキシ）エトキシ]イソニコチン酸ェチル（中間体 ii 01)の合成（製法 id - 1)

ェチル 2 ブロモイソ-コチネート（575mg、 MATRIX)の THF (25ml)溶液にェチレングリコールモノべンジルエーテル（710 μ 1、 TCI)を加え、 0°Cに冷却し、カリゥム— t—ブトキシド (420mg、 TCI)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に精製水（15ml)を加えて、酢酸ェチル（30ml X 2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (F1 ash,へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（中間体 ii— 01)を得た。

2—（2—ヒドロキシエトキシ)イソニコチン酸ェチル (中間体 ii— 02)の合成（製法 id 2)

中間体 ii— 01のメタノール（10. 8ml)、酢酸ェチル（2. 2ml)混合溶液に、 PdZC ( 39mg、 Merck)を加え、濃塩酸を 2滴滴下し、水素雰囲気下室温で 18時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（中間体 ii— 02)を得た。 [0334] 2- (2 ブロモエトキシ)イソニコチン酸ェチル（中間体 ii 03)の合成（製法 id— 3 )

中間体 ii— 02のジクロロメタン（26ml)溶液にトリフエ-ルホスフィンポリスチレン（3. 54g、 NOVABIOCHEM)、四臭化炭素（645mg、 TCI)をカ卩えて、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（中間体 ii 03) を得た。

t—ブチル 2— {2— [ (4ーメトキシカルボ-ル）ピリジル]ォキシェチル }ヒドラジン力ルボキシレート（中間体 ii 04)の合成（製法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i i— 03を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ii— 04)を得た。

[0335] t ブチル 2— { 2— [ (4ーメトキシカルボ-ル）ピリジル]ォキシェチル } 3 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 カルボキシレート (ィ匕合物番号 Il—iOl)の合成 (製法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに中間体 ii 04を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 II i01 ; 7 3. 4mg)を得た。 Mass (LCMS) : 394 (M++ 1)、RT= 3. 74 (LCMS測定条件； B 法)。

[0336] <実施例 II i02>

2- [2—（6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル）エトキシ]イソニコチン酸ェチル (化合物番号 Π— i02)の合成 (製法 1 lb)

化合物番号 Π— a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 II a01の替わりに化合物番号 II i01 (73. 4mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 Π— i02 ; 38. lmg)を得た。 Mass (LCMS) : 294 (M++ 1)、 RT= 3. 1 6 (LCMS測定条件; A法)。

[0337] <実施例 II j01 >

t—ブチル 2— [4 （ベンジルォキシ）ブチル]ヒドラジン 1 カルボキシレート（中間体 ij 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりにベンジル 4 ブロモブチルエーテル（1. 2g、 ALD)を用い、反応させ処理することにより標記化合物の粗生成物（中間体 ij 02； 1. 33g)を得た。

t—ブチル 2— [4 （ベンジルォキシ）ブチル ] 3—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 カルボキシレート（実施例 Π— jOl)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ij -02 (1. 33g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II jOl ; 704mg)を得た。 Mass (LCMS) : 363 (M++ 1)、RT=4. 76 (LCMS測定条件； B法)。

[0338] <実施例 II j02>

1一べンジルォキシー4一（6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル）ブタン（実施例 II j02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II— a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Ila— 01の替わりに II jOl (704mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 I I— j02 ; 391mg)を得た。 Mass (LCMS)： 263 (M++ 1)、 RT= 3. 22 (LCMS測定条件; B法)。

[0339] <実施例 II kO 1 >

2- [4- (ブロモメチル）フニル]酢酸（中間体 ik 00)の合成（製造法 1 In) 国際公開第 WO00Z03980号パンフレットに記載の手順に従って、 m—トリル酢酸の替わりに p—トリル酢酸（10g、 TCI)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ik—00 ;4. 7g)を得た。

2- [4 （ブロモメチル）フニル]酢酸メチル（中間体 ik 01)の合成（製造法 ia— 1)

中間体 ia— 01の合成法に記載の手順に従って、 4一（2—プロモェチル)安息香酸の替わりに中間体 ik 00 (4. 7g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ik 01 ;4. 7g)を得た。

t—ブチル 2— [4— (2—メトキシ一 2—ォキソェチル）ベンジル]ヒドラジン一 1—力ルポキシレート（中間体 ik— 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i k-01 (2. Og)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 ik 02 ; 61 lmg)を得た。

[0340] t—ブチル 2— [4— (2—メトキシ一 2—ォキソェチル）ベンジル]—3—ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—カルボキシレート（ィ匕合物番号 Π— kOl)の合成 (製造法 1 - la )

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに ik -02 (61 lmg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— kO l ; 219mg)を得た。 Mass (LCMS) : 363 (M++ 1)、RT=4. 26 (LCMS測定条件； B法)。

[0341] <実施例 II k02>

2— {4 [ (6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル (化合物番号 II k02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II kO 1 ( 219mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 Π— k02 ; 152mg)を得た。 Mass (LCMS)： 263 (M++ 1)、 RT= 3. 37。

[0342] <実施例 II 101 >

2- [3 （ブロモメチル）フニル]酢酸メチル（中間体 il 01)の合成（製造法 ia— 1)

中間体 ia— 01の合成法に記載の手順に従って、 4一（2—プロモェチル)安息香酸の替わりに国際公開第 WO00/03980号パンフレットに記載の手順に従って合成した 2— [3 （ブロモメチル）フニル]酢酸（500mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 il— 01； 47 lmg)を得た。

t—ブチル 2— [3— (2—メトキシ一 2—ォキソェチル）ベンジル]ヒドラジン一 1—力ルポキシレート（中間体 il— 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i 1—01 (47 lmg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 il— 02 ; 12 lmg)を得た。

[0343] t—ブチル 2— [3— (2—メトキシ一 2—ォキソェチル）ベンジル]—3—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 カルボキシレート (ィ匕合物番号 II— 101)の合成 (製造法 1 la) 化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに il — 02 (121mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— 10 l ; 58mg)を得た。 Mass (LCMS) : 363 (M++ 1)、RT=4. 09 (LCMS測定条件； B法)。

[0344] <実施例 II 102>

2— { 3— [ (6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル (化合物番号 Π— 102)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II 101 (58mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 II 102 ; 33mg)を得た。 Mass (LCMS) : 263 (M++ 1)、 RT= 2. 73 (LCMS測定条件; B法)。

[0345] <実施例 II mO 1 >

3— p トリルアクリル酸ェチル（中間体 im— 00)の合成 (製造法 pb— 1) 中間体 pb— 1の合成法に記載の手順に従って、 1—インダノンの替わりに p トルァルデヒド（3. Og、 ADL)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 im —00 ;4. 8g)を得た。

3— [4 （ブロモメチル）フニル]アクリル酸ェチル（中間体 im— 01)の合成（製造法 1 In)

国際公開第 WO00Z03980号パンフレットに記載の手順に従って、 m—トリル酢酸の替わりに中間体 im— 00 (4. 8g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 im— 01； 3. 45g)を得た。

t—ブチル 2— [4— (3 エトキシ一 3—ォキソプロプ一 1—ェ -ル）ベンジル]ヒドラジン 1—カルボキシレート（中間体 im— 02)の合成 (製造法 ia - 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i m-01 (3. 45g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 im— 02 ; 1. 17g)を得た。

[0346] t—ブチル 2— [4— (3 エトキシ— 3—ォキソプロプ— 1—ェ -ル）ベンジル]—3 —ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—カルボキシレート（実施例 Π— mOl)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに i m-02 (l. 17g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II— m01 ; l. 5g)を得た。 Mass (LCMS) : 389 (M++ 1)、RT=4. 66 (LCMS測定条件; B法)。

[0347] <実施例 II m02>

3— {4 [ (6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸ェチル (実施例 II—m02)の合成 (製造法 1 lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに II m01 (l. 5g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 II -m02 ; l. 2g)を得た。 Mass (LCMS) : 289 (M++ 1)、RT= 3. 36 (LCMS測定条件; B法)。

[0348] <実施例 II οθ 1 >

3— m—トリルアクリル酸ェチル（中間体 io— 00)の合成 (製造法 pb— 1) 中間体 pb— 1の合成法に記載の手順に従って、 1—インダノンの替わりに m—トルアルデヒド（3. 0g、 ALD)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 io —00 ;4. 8g)を得た。

3— [3 （ブロモメチル）フニル]アクリル酸ェチル（中間体 io— 01)の合成（製造法 1 In)

国際公開第 WO00Z03980号パンフレットに記載の手順に従って、 m—トリル酢酸の替わりに中間体 io— 00 (1. 0g)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (中間体 io— 01； 184mg)を得た。

t—ブチル 2— [3— (3 エトキシ— 3—ォキソプロプ— 1—ェ -ル）ベンジル]ヒドラジン 1 カルボキシレート（中間体 io— 02)の合成 (製造法 ia— 2)

中間体 ia— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 01の替わりに中間体 i o— 01 (184mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（中間体 io— 02 ; 1 16mg)を得た。 [0349] t—ブチル 2— [3— (3 エトキシ— 3—ォキソプロプ— 1—ェ -ル）ベンジル]—3 —ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—カルボキシレート（実施例 Π— οθΐ)の合成 (製造法 1 la)

化合物番号 Il— aOlの合成法に記載の手順に従って、中間体 ia— 02の替わりに io -02 (116mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 Π— οθ l ; 62mg)を得た。 Mass (LCMS) : 389 (M++ 1)、RT=4. 93 (LCMS測定条件； B法)。

[0350] <実施例 II o02>

3— { 3— [ (6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸ェチル (実施例 II—。02)の合成 (製造法 1 - lb)

化合物番号 II a02の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 Π— aOlの替わりに n o01 (62mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 II — o02 ;43mg)を得た。 Mass (LCMS) : 289 (M++ 1)、RT= 3. 84。

[0351] <実施例 ICO— E001 >

2- {3- [ (2- {3-ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ルォキシ}酢酸メチル (ィ匕合物番号 ICO— E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（524mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに II— c02 (143mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 ICO— E001 ; 92mg)を得た。 Mass (LCMS) :493 (M++ 1)、 RT=4. 33 (LCMS測定条件； B法)。

[0352] <実施例 ICH—E001 >

2— {3— [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ルォキシ}酢酸メチル (ィ匕合物番号 ICH— E001)の合成 (製造法 1 - Id)

化合物番号 IAH— E001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— E0 01の替わりに ICO— E001 ( 92mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 ICH— EOOl)を得た。 Mass (LCMS) :495 (M++ 1)、 RT=4. 26 (L CMS測定条件; B法)。

[0353] <実施例 ICH—H001 >

2— {3— [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—ィル)メチル]フエ-ルォキシ}酢酸 (化合物番号 ICH— H001 )の合成（製造法 1 1 e)

化合物番号 IAH— H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた ICH— E001を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 ICH— H001 ;4mg)を得た。 Mass (LCMS) :481 (M+ + 1)、 RT=4. 26。

[0354] <実施例 IDO— E001 >

3— [2—（2—{3 ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸メチル (化合物番号 I DO-E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（1. lg)、及び化合物番号 II a 02の替わりに Π— d02 (300mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号IDO—E001 ; 35mg)を得た。 Mass (LCMS) :493 (M++ 1)、 RT=4. 6 0 (LCMS測定条件； B法)。

[0355] <実施例 IDH— E001 >

3— [2— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸メチル (化合物番号 IDH— E001)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— E001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— E0 01の替わりに IDO— E001 ( 35mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 IDH— E001)を得た。 Mass (LCMS) :495 (M++ 1)、 RT=4. 48 (L CMS測定条件; B法)。

[0356] <実施例 IDH— H001 > 3— [2— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸 (ィ匕合物番号 IDH HOOl)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IDH— EOO 1を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IDH— H001 ; 9mg)を得た。 Mass (LCMS) :481 ( M++ 1)、RT=4. 27。

く実施例 IDO— E002〜IDH— H007 >

化合物番号 IDO - E002〜IDH - H007の製造につ!、ては Table— D— 1に示した。 Table中の記号の意味については前述と同義である。

「V」、「R^D1」、「E」、「W」は次式；

[化 82]

で示される一般式 (I Exp— D)の式中の置換基及び官能基を示す。

[表 90] 一 { Λ^ {Λί^ ^ ί^ fH )— S ]— 一 -£}-Ζ)-Ζ^→

<xooa-oaipi}¾?^> [6sso]

卜 a - 9|qe丄

C60T0C/900Zdf/X3d LZZ £ 080/900Z OAV ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸メチル (化合物番号 I EO-E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（1. lg)、及び化合物番号 II a 02の替わりに Π— e02 (300mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 IEO— E001 ; 122mg)を得た。 Mass (LCMS) :493 (M++ 1)、 RT=4. 49 (LCMS測定条件； B法)。

[0360] <実施例 IEH— EOO 1 >

4 [2— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸メチル (化合物番号 IEH— EOOl)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— EO 01の替わりに IEO— EOO 1 ( 122mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IEH— EOOl)を得た。 Mass (LCMS) :495 (M++ 1)、 RT=4. 44 ( LCMS測定条件； B法)。

[0361] く実施例 IEH— H001 >

4 [2—（2— { 3 ヒドロキシー 4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチルォキシ]安息香酸 (ィ匕合物番号 IE H— HOOl)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IEH— EOO 1を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IEH— H001 ; 76mg)を得た。 Mass (LCMS) :481 ( M++ 1)、RT=4. 18。

[0362] <実施例 IFO— E001 >

3—[3—（2—{3 ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)プロピル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IFO E001)の合成 (製造法 1 lg)

化合物番号 IAO— E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（822mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに II f02 (234mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 IFO— E001； 11 lmg)を得た。 Mass (LCMS)： 505 (M++ 1)、 RT= 5 . 08 (LCMS測定条件； B法)。

[0363] <実施例 IFH— EOO 1 >

3— [3— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)プロピル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IF H-EOOl)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— EO 01の替わりに IFO—E001 (11 lmg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IFH— E001)を得た。 Mass (LCMS) : 507 (M++ 1)、RT=4. 98

[0364] <実施例 IFH— HOO 1 >

3— [3— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)プロピル]安息香酸 (ィ匕合物番号 IFH— H0 01)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IFH— EOO 1を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IFH— H001 ; 92mg)を得た。 Mass (LCMS) :479 ( M++ 1)、RT=4. 33。

[0365] <実施例 IGO—E001 >

4 [3—（2—{3 ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)プロピル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IGO E001)の合成 (製造法 1 lg)

化合物番号 IAO— E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（822mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに Π— g02 (234mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 IGO— E001 ; 211mg)を得た。 Mass (LCMS)： 505 (M++ 1)、 RT= 5 . 04。

[0366] <実施例 IGH— E001 >

4 [3— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)プロピル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IG H-E001)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— E001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— E0 01の替わりに IGO— E001 (21 lmg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IGH— E001)を得た。 Mass (LCMS) : 507 (M++ 1)、RT=4. 96

[0367] <実施例 IGH— H001 >

4 [3— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)プロピル]安息香酸 (ィ匕合物番号 IGH— H 001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IGH— E001を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IGH— H001 ; 77mg)を得た。 Mass (LCMS) :479 (M++ 1)、RT=4. 25。

[0368] <実施例 IGO— E002〜IGH— H010>

化合物番号 IGO - E002〜IGH - H010の製造につ!、ては Table— G— 1〜G— 2に示した。 Table中の記号の意味については前述と同義である。

「V」、「R^D1」、「E」、「W」は次式；

[化 83]

で示される一般式 (I Exp— G)の式中の置換基及び官能基を示す。

[0369] [表 91]

Table— G— 1

[0370] [表 92] Table— G— 2

<実施例 IHO— E001 >

5- [3- (2- {3-ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1—ィル）プロピル]フラン 2—カルボン酸メチル (ィ匕合物番号 IHO— E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル酢酸（153mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに Π— h02 (40mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号 IHO— E001 ; 58mg)を得た。 Mass (LCMS) :481 (M++ 1)、 RT=4. 5 Ί。

[0372] <実施例 ΙΗΗ— Ε001 >

5— [3— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 —ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル）プロピル]フラン一 2—カルボン酸メチル（ィ匕合物番号 IHH— E001)の合成 (製造法 1 - Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— EO 01の替わりに IHO— EOO 1 (58mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 IHH— E001)を得た。 Mass (LCMS) :483 (M++ 1)、 RT=4. 46。

[0373] く実施例 IHH— H001 >

5— [3— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 ーォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル）プロピル]フラン 2—力ルボン酸 (化合物番号 IHH— H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IHH— EOO 1を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IHH— H001 ; 18mg)を得た。 Mass (LCMS) :469 (M++ 1)、RT=4. 07。

[0374] <実施例 ΠΟ— E001 >

2- (2— {2— [3—ォキソ—4— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）ブチル ]—6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェトキシ)イソニコチン酸ェチル (ィ匕合物番号 ΠΟ E001)の合成 (製造法 1 lg)

化合物番号 IAO— E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフヱ-ル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（476mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに II i02 (56. 4mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号ΠO— E001 ; 68. 5mg)を得た。 Mass (LCMS)： 508 (M++ 1)、 RT= 4. 16 (LCMS測定条件； B法)。

[0375] <実施例 ΠΗ— E001 > 2-(2-{2- [3 ヒドロキシ— 4— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）ブチル ]—6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェトキシ)イソニコチン酸ェチル (ィ匕合物番号 I IH-E001)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH - EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO - EOO 1の替わりに ΠΟ— E001(68.5mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 ΠΗ— E001;68.4mg)を得た。 Mass(LCMS) :510(M++1)、 R T=3.92(LCMS測定条件； Β法)。

[0376] <実施例 ΠΗ—Η001>

2- (2-{2- [3 ヒドロキシ— 4— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）ブチル ]—6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1ーィル }ェトキシ)イソニコチン酸 (ィ匕合物番号 ΠΗ—Η 001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わり〖こ ΠΗ— E001(68.4mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 ΠΗ— H001;25.6mg)を得た。 Mass(LCMS) :482(M++1)、 RT=3.64(LCMS測定条件； B法)。

[0377] <実施例 UO—E001>

2— [ (4 { 3 ォキソ 4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)ブトキシ]酢酸メチル（実施例 UO— E001)の合成 (製造法 1 lo)

3 トリフルォロメチルフヱ-ル酢酸（24.9g、 TCI)の DCM(240ml)溶液に WSC •HC1(27.6g、 KOKUSAN)、 N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（24. lg、 ALD)、ジメチルァミノピリジン（1.45g、 TCI)、及び DIEA(67.3ml、 WAKO)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応混合液に酢酸ェチルを加え 1規定塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣のうち 4.3gの無水 THF(36ml)溶液に窒素ガス雰囲気下 40°Cに冷却してビュルマグネシウムブロミド ZTHF1M溶液（20.9ml、 ALD)を滴下後室温まで昇温しさらに 60分間攪拌した。反応混合液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、エタノールで交換しながら減圧下溶媒を留去した。化合物番号 II j02 (38 lmg)のエタノール（20ml)溶液に TEA (0. 41ml)を加え、この残渣のエタノール（lml)溶液を約半分量加え、 1時間加熱還流した。 1時間後、残りの半分を加え更に 1時間半加熱還流した。反応溶液を放冷した後、この混合溶液に酢酸ェチルをカ卩ぇ 1規定塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (Flash、 n—へキサン Z酢酸ェチル = 1： 1から）で精製しカップリング生成物（466mg)を得た。 Mass (L CMS) :477 (M++ 1)、RT= 5. 00 (LCMS測定条件； B法）。

[0378] これのエタノール（5. 5ml)溶液に 10%パラジウム炭素（15mg、 Merck)をカロえ、水素雰囲気下室温にて 13時間撹拌した。反応混合液を濾過し濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣のうち 336mgの THF (2. 9ml)溶液に窒素ガス雰囲気下 0°Cに冷却してカリウム t—ブトキシド（149mg、 TCI)及びブロモ酢酸メチル（133 μ 1、 WAKO) を加え、室温まで昇温しさらに 20分間攪拌した。反応溶液を 0°Cに冷却し酢酸ェチル及び 1規定塩酸を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した後、残渣を PTLC (クロ口ホルム Zメタノール 12 : 1で 3回展開）で精製し、標記化合物（ィ匕合物番号 UO— E001 ; 108mg)を得た。 Mass (LCMS) :459 (M++ 1)、 RT= 3. 74 (LCMS測定条件； B法)。

[0379] <実施例 UH—E001 >

2— [ (4— { 3 ヒドロキシ— 4— [3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—ィル)ブトキシ]酢酸メチル (実施例 UH— E001)の合成 (製造法 1 Id)

化合物番号 IAH—E001の合成法に記載の手順の温度条件、 0でから室温をー5 0°Cから 0°Cへと変更し、これに従って化合物番号 IAO— E001の替わりに UO— E0 01の混合物 (4mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物の粗生成物 (ィ匕合物番号 UH— E001)を得た。 Mass (LCMS) :461 (M++ 1)、 RT= 3. 46 (LCM S測定条件; B法)。

[0380] <実施例 UH— H001 >

2— [ (4— { 3 ヒドロキシ— 4— [3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン— 1—ィル)ブトキシ]酢酸 (実施例 UH— E001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに化合物番号 UH— E001を用い、反応させ処理することにより標記化合物の粗生成物（ィ匕合物番号 UH— H001 ; l. 4mg)を得た。 Mass (LCMS) :447 (M++ 1)、 RT = 3. 04 (LCMS測定条件； B法）。

[0381] <実施例 IKO— E001 >

2- {4- [ (2- {3-ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル（ィ匕合物番号 IK O-E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（590mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに Π— k02 (152mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 IKO— E001 ; 195mg)を得た。 Mass (LCMS) :477 (M++ 1)、 RT=4 . 64。

[0382] <実施例 IKH— EOO 1 >

2— {4 [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル（化合物番号 IKO-H001)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— EO 01の替わりに IKO— EOO 1 ( 195mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IKH— E001 ; 198mg)を得た。 Mass (LCMS) :479 (M++ 1)、 RT =4. 49。

[0383] <実施例 IKO— HOO 1 >

2— {4 [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸（ィ匕合物番号 IKO H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH - HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH - E00 1の替わりに上記実施例で得られた IKH—E001 (198mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IKH— H001； 180mg)を得た。 Mass (LCMS ) :465 (M++ 1)、RT=4. 12。

[0384] <実施例 ILO— EOO 1 >

2- {3- [ (2- {3-ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル（ィ匕合物番号 IL O-E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（128mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに II 102 (33mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号ILO—E001 ; 29mg)を得た。 Mass (LCMS) :477 (M++ 1)、 RT=4. 4 8 (LCMS測定条件； B法)。

[0385] <実施例 ILH— EOO 1 >

2— {3— [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル（化合物番号 ILO-H001)の合成（製造法 1 1 d)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— E0 01の替わりに ILO -EOOl (29mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 ILH— E001 ; 30mg)を得た。 Mass (LCMS) :479 (M++ 1)、 RT=4 . 32 (LCMS測定条件； B法)。

[0386] <実施例 ILO— H001 >

2— {3— [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}酢酸（ィ匕合物番号 ILO H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH - H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH - E00 1の替わりに上記実施例で得られた ILH—E001 (30mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 ILH— H001 ; 24mg)を得た。 Mass (LCMS) :4 65 (M++ 1)、RT=4. 20。

[0387] <実施例 IMO— E001 > 3- {4- [ (2- {3-ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸ェチル (実施例 I MO-E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3—（トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（353mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに II m02 (lOOmg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（化合物番号 IMO— E001 ; 50mg)を得た。 Mass (LCMS)： 503 (M++ 1)、 RT=4 . 79 (LCMS測定条件； B法)。

[0388] <実施例 IMH— EOO 1 >

3— {4 [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸ェチル（実施例 IMH— EOOl)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— EO 01の替わりに IMO— EOO 1 ( 50mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IMH— E001 ;41mg)を得た。 Mass (LCMS) : 505 (M++ l)、 RT =4. 62 (LCMS測定条件； B法)。

[0389] <実施例 IMH— HOO 1 >

3— {4 [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸（実施例 IMH H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IMH— EOOl (20mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IMH— H001； 14mg)を得た。 Mass (LCM S) :477 (M++ 1)、RT=4. 17。

[0390] <実施例 INH— EOO 1 >

3— {4 [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}プロピオン酸ェチル（実施例 INH— EOO 1 )の合成（製造法 pb— 2) 中間体 pb— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 pb— 01の替わりに上記実施例で得られた IMH—EOOl (20mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 INH— E001； 20mg)を得た。 Mass (LCMS)： 507 (M++ 1)、 R T=4. 66 (LCMS測定条件； Β法)。

[0391] <実施例 INH— H001 >

3— {4 [ (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}プロピオン酸（実施例 IN H— HOOl)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— HOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた INH— EOOl (20mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 INH— H001； 12mg)を得た。 Mass (LCM S) :479 (M++ 1)、RT=4. 21。

[0392] <実施例 IOO—E001 >

3—{3—[ (2—{3 ォキソ 4 [ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6— ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸ェチル（実施例 IO O-E001)の合成 (製造法 1 - lg)

化合物番号 IAO—E005の合成法に記載の手順に従って、 3—メトキシフエニル酢酸の替わりに 3 （トリフルォロメチル）フ -ル酢酸（152mg)、及び化合物番号 II a02の替わりに Π— o02 (43mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (ィ匕合物番号IOO— E001 ; 67mg)を得た。 Mass (LCMS) : 503 (M++ l)、 RT=4. 9 8₀

[0393] <実施例 IOH—E001 >

3—{3—[ (2—{3 ヒドロキシー 4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸ェチル（実施例 IOH—E001)の合成（製造法 1 Id)

化合物番号 IAH— EOO 1の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAO— EO 01の替わりに IOO— EOO 1 (67mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物 (化合物番号 IOH— E001 ; 64mg)を得た。 Mass (LCMS)： 505 (M++ 1)、 RT=4 . 87。

[0394] <実施例 IOH— H001 >

3- {3- [ (2- {3-ヒドロキシー 4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}アクリル酸（実施例 IOH H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IOH— EOOl (32mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IOH— H001； 28mg)を得た。 Mass (LCM S) :477 (M++ 1)、RT=4. 22。

[0395] <実施例 IPH—E001 >

3—{3—[ (2—{3 ヒドロキシー 4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6—ォキソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)メチル]フエ-ル}プロピオン酸ェチル（実施例 IPH— E001 )の合成 (製造法 pb— 2)

中間体 pb— 02の合成法に記載の手順に従って、中間体 pb— 01の替わりに上記実施例で得られた IOH—E001 (32mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IPH— E001 ; 32mg)を得た。 Mass (LCMS) : 507 (M++ l)、 R T=4. 81。

[0396] <実施例 IPH— H001 >

3—{3—[ (2—{3 ヒドロキシー 4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 ォキソテトラヒドロピリダジン一 1—ィル)メチル]フエ-ル}プロピオン酸（実施例 IP H— H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替わりに上記実施例で得られた IPH— EOOl (32mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 IPH— H001； 24mg)を得た。 Mass (LCMS ) :479 (M++ 1)、RT=4. 26。

[0397] <実施例 IAH— H024a及び IAH— H024b>

4 [2— (2— {4— [3 クロ口フエ-ル ] 3 ヒドロキシブチル } 6—才キソテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸の光学活性体 (ィ匕合物番号 IAH— H0 24a及び化合物番号 IAH— H024b)の HPLC分取（製造法 1 If) 化合物番号 IAH— H024(10.6mg)をエタノールに 1. Omlで溶解した溶液を一回当たり 10 μ 1づっ用いて CHIRALCEL AS (4.6mm X 250mm,ダイセル化学工業社製)カラムを用いた HPLCによる分取を行、標記化合物 [化合物番号 IAH— H024a;0.9mg (HPLC保持時間 22.32分、光学純度 93.4ee%)、及びィ匕合物番号 IAH—H024b;l.3mg (HPLC保持時間 24.63分、光学純度 94.8ee%)]を得た。 HPLCの条件としては、カラム温度は 40°C、 254nmにおける UV吸収でモ- ター、溶出溶媒はノルマルへキサン [0.1%(VZV)TFA含有]:エタノール [0.1%( v/v) TFA-a-^"] = 80： 20,流速 0.5mlZ分にて行った。

[0398] <実施例 ITH— E001 >

4 [2— (2— {3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル }ー6 -チォキソテトラヒドロピリダジン 1—ィル)ェチル]安息香酸メチル (ィ匕合物番号 IT H-E001)の合成（製造法 1 -lh)

化合物番号 IAH— E001(23.9mg)のトルエン（500 1)溶液にローソン試薬 [2, 4 ビス（4ーメトキシフエニル） 1, 3 ジチア 2, 4 ジホスフエタン 2, 4 ジスルフイド] (20.2mg)を加え、窒素ガス雰囲気下 60°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して、溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (F lash,クロ口ホルム：メタノール =100:1)で精製し、標記化合物（ITH— E001;24. 8mg)を得た。 Mass(LCMS) :495 (M++ 1)、 RT=5.23 (LCMS測定条件； B法）

[0399] <実施例 ITH— H001 >

4 [2—（2— { 3 ヒドロキシー4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } 6 チォキソルテトラヒドロピリダジン 1 ィル)ェチル]安息香酸 (ィ匕合物番号 ITH— H001)の合成 (製造法 1 le)

化合物番号 IAH— H001の合成法に記載の手順に従って、化合物番号 IAH— E 001の替ゎり〖こITH—E001(24.8mg)を用い、反応させ処理することにより標記化合物（ィ匕合物番号 ITH— H001;8.5mg)を得た。 Mass(LCMS) :481(M++1)、 RT=4.53 (LCMS測定条件； B法)。 [0400] 以下に製剤例を具体的に説明する力以下の例によって限定されるものではない。 <製剤例 1 >

試験例 2で用いる被験化合物をそれぞれ適切な溶媒（20〜50%PEG400、又は 1 5%シクロデキストリンなど）に溶解した溶解液を調製した。

[0401] <試験例 1 ラット骨髄細胞における骨様結節形成作用 >

本発明の化合物の骨形成促進作用を調べるために、培養されたラット骨髄細胞に化合物を作用させて、形成された骨様結節数を計測した。

( 1)測定方法

ラット骨髄細胞として大日本製薬より購入したラット骨髄由来間葉系細胞 (KEM10 0)を用いた。液体窒素中で保存された細胞を 37°Cで融解後、リン酸緩衝生理食塩水中に懸濁し、 900rpm、 5分間遠心した。上清を除去し、 10%ゥシ胎児血清 (GIB CO社製)を含む oc MEM培養液 (GIBCO社製）中に細胞を再度懸濁した。細胞数を計測後、 1X10⁴細胞 /cm²の細胞密度で 12ゥエルプレート (IWAKI社製）に播種し、 37°C、 5%COインキュベータ一中で培養した。

2

播種翌日より 2又は 3日毎に 10%ゥシ胎児血清を含むひ MEM培養液で培地交換し、細胞がコンフルェントに到達するまで増殖させた。化合物の添カ卩は細胞がコンフルェントに到達した翌日より実施した。化合物は全てジメチルスルホキシドに 100m M濃度で溶解し、 10%ゥシ胎児血清、 5mM— |8グリセ口リン酸 (Sigma社製）、 50 μ gZml—ァスコルビン酸（和光純薬製）を含む a MEM培養液中に 0. 01nM〜10 0 M濃度でさらに溶解させた。 2又は 3日毎に培地交換を行い、化合物添加 21〜2 8日後に細胞をリン酸緩衝ホルマリン溶液で固定し、 von Kossa染色を施した後に検鏡、形成された石灰化骨様結節数を計測した。

(2)測定結果

被験化合物 (ィ匕合物番号 IAH— H001)は InM〜： L0 μ Μ濃度で骨様結節形成促進作用を容量依存的に示し、骨形成促進作用を有することが確認された。また被験化合物は、この濃度で細胞障害作用は示さなかった。

[0402] <試験例 2 骨粗鬆症モデルラットにおける骨量増加作用 >

本発明の化合物の骨量増加作用を調べるために、骨粗鬆症モデルラットに投与して骨密度測定を行った。

(1)測定方法

7週齢の雌性 SD—IGSラット（日本チヤ一ルスリバ一社）に、エーテル麻酔下で卵巣摘出術と左坐骨神経切除術を同時に行った。

製剤例 1に準じて、化合物はそれぞれ適切な溶媒（20〜50%PEG400、 15%シクロデキストリンなど）に溶解し、術後直ちに適切な投与量 (0. lmg/kg,又は lmgZ kg、又は 10mgZkg、又は lOOmgZkg)を経口投与した。化合物投与は以後、連日 1回行った。

実験開始 3週間後にラットを安楽死させ、左脛骨を摘出、筋肉などの周囲組織を除去した後、骨塩量測定装置 DCS— 600EX(ALOKA社製）にて骨密度を測定した。

(2)測定結果

擬似手術群に対して手術 +溶媒投与群では骨密度は平均 15%低下した。一方、本明細書に記載した目的化合物 (I)の代表的化合物投与群 (実施例化合物番号 IA H— H001a、 IAH— H010)では全て擬似手術群に対して、 10%低下〜 15%増加の範囲内で骨密度を維持又は増加させた。この結果力本発明中の化合物は骨疾患の予防剤及び Z又は治療剤として有用であることが確認された。また、ずれの化合物投与群でも死亡例は観察されず、また PGE様副作用も観察されず、本発明化

2

合物は安全に投与できることが示された。

<試験例 3 頭蓋骨部分欠損モデルラットにおける骨再生促進作用 >

本発明の化合物の骨再生促進作用を調べるために、頭蓋骨部分欠損モデルラットに局所投与して病理学的評価を行った。

(1)測定方法

化合物はジメチルスルホキシド又はエタノールに溶解した後、 100mg/ml フイブリノ一ゲン、 0. 2mg/ml ァプロチュンを含むリン酸緩衝生理食塩水中にさらに溶解させて被験液とし、氷冷保存した。

8週齢の雄性 SD—IGSラット（日本チヤ一ルスリバ一社)の左頭頂骨中央部に、ネンブタール麻酔下、トレパンバー（ミクロ精工株式会社製）にて 4. Ommの穴を開け、部分欠損を作成した。その直後、被験液 25 1を欠損部に滴下し、ここにさらに 100 NIH単位 Zml スロンビンを含む 5mM 塩化カルシウム水溶液を滴下してゲル状に固化させた後、表皮を縫合した。

実験開始 3週間後にラットを安楽死させ、右側頭頂骨中央部に同様の欠損を作成後、頭蓋骨を摘出、周囲組織を除去した後に軟 X線写真を撮影した。画像解析装置 Vidas (Zeiss)にて閾値 50で 2値ィ匕し、全欠損領域 (右側欠損面積）に対する骨再生領域 (左側欠損部の淡影領域の面積)の割合を求めた。

(2)測定結果

溶媒投与群では平均 15%増の骨再生が見られた。一方、本明細書に記載した目的化合物 (I)の代表的化合物投与群（実施例化合物番号 IAH— H001a、 IAH— H 010、 IAH— H057 ;各化合物 1 μ gZ個体）では 20%〜60%増の範囲内で骨再生を促進させた。この結果から本発明中の化合物は外科的医療行為に伴う骨再生促進剤として有用であることが確認された。また、ずれの化合物投与群でも死亡例は観察されず、また PGE

2様副作用も観察されず、本発明化合物は安全に投与できることが示された。

<試験例 4 ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験 >

薬物の血中持続性に大きな影響を及ぼすと考えられている肝臓での被代謝能を評価するため、ヒト肝ミクロソームを用いた本発明化合物の代謝安定性を検討した。

(1)測定方法

被験化合物をバッファー（lOOmM Tris— HC1緩衝液 (pH7. 4) )中に溶解希釈し、ヒト肝ミクロソーム（5mgZmL : )と、 NADPH再生系として 13. 2mM NADP : 320 mM G6P : 8U/mL G6Pdase : 240mM 塩化マグネシウム： 200mM UDP— G A: 6. 6mM j8— NAD= 1 : 1 : 1 : 1 : 2 : 2を添カ卩し、 37°Cでインキュベートした。 20 分後、 100%ァセトニトリルで反応を停止させ、 LCZMS又は LCZMSZMSで測定を行った。代謝安定性は肝固有クリアランス (CLint)値で示した。

(2)測定結果

本明細書に記載した目的化合物 (I)の代表的化合物の典型的な CLint値は、ずれも 30mLZminZkg以下の数値を示し、ヒト肝臓での代謝を受けにくく極めて安定な化合物であると考えられた。 [0405] <試験例 5 ヒト EP受容体発現細胞を使ったァゴニスト活性測定 >

4

本発明の化合物の EP受容体ァゴニスト活性を調べるために、ヒト EP受容体を安

4 4

定発現させた HEK293を用いて cAMPの産生の測定を行なった。

(1)測定方法

Refseq Databaseを禾 lj用し、 Prostaglandin E Receptorを検索した結果、ヒト EP (NM— 000958)受容体の遺伝子情報が得られた。これらの配列情報をもとに、

4 一

ヒト cDNAを铸型とした PCR法により、常法に従ってヒト EP受容体遺伝子のクロー-

4

ングを行い、ヒト EP受容体を安定発現させた HEK293を榭立した。本細胞を 96wel

4

1 Poly— D— Lysineコートプレートに 2xl0⁴細胞/ wellで播種し、 1日間培養した。各 wellの培地を吸引除去後、 Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium80 μ L を加え、 37°Cで 15分間インキュベーションした。その後、 PGEまたは試験化合物（

2

最終濃度の 5倍濃度）入りの assay medium (lOOmM HEPES, ImM IBMXを含む Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium) 20 Lを添カ卩し反応を開始し、 37°Cで 30分間反応した後、 mediumを吸引除去し、 cAMP Screen Kit (Applie d Blosystems社製）に含まれる Assay /Lysis Buffer 100 μ Lを添加して反応を停止させた。その後 37°Cで 30分間インキュベーションさせたものを cAMP定量用サンプルとした。このサンプルを用いて、 cAMP Screen Kitに記載されている方法に準じ、サンプル中の cAMP量を定量した。

[0406] (2)測定結果

以下に実施例化合物番号で示した化合物は、試験化合物濃度 Mで cAMP の上昇が認められた。

IAH— H001、 IAH— H001a、 IAH— H001b、 IAH— E001、 IAH— H002、 IA H— H003、 IAH— H004、 IAH— H005、 IAH— H006、 IAH— H009、 IAH— H 010、 IAH -HO 12, IAH— H013、 IAH -HO 14, ICH— H001、 IDH— H001、 I EH— H001、 IAH— H015、 IAH— H016、 IAH -HO 17, IAH— H018、 IAH— H019、 IAH—H020、 IAH—H021、 IAH—H022、 IAH—H023、 IAH—H024 、 IAH— H024a、 IAH— H024b、 IAH— H025、 IAH— H026、 IAH— H027、 I AH— H028、 IAH— H029、 IAH— H030、 IAH— H031、 IAH— H032、 IAH— H033、 IAH— H034、 IAH— H035、 IAH— H036、 IAH— H037、 IAH— H038 、 IAH— H039、 IAH— H040、 IAH— H041、 IFH— H001、 IGH— H001、 IAH — H042、 IAH— H043、 IAH— H044、 IAH— H045、 IAH— H046、 IAH -HO 47、 IAH— H048、 IAH— H049、 IAH— H050、 IHH— H001、 IAH— H051、 I AH— H052、 IAH— H053、 IAH— H054、 IAH— H055、 IAH— H056、 IAH— H060、 IAH— H058、 ITH— H001、 IKH— H001、 IOH— H001、 IPH— H001 、 IGH— H002、 IAH— H061、 IDH— H006、 ILH— H001、 IAH— H063、 IAH — H064、 IGH— H003、 IGH— H004、 IGH— H005、 IDH— H002、 IDH -HO 03、 IDH— H004、 IDH— H005、 IAH— H057、 IGH— H006、 IAH— H059、 I GH—H007、 IGH— H008、 IGH—H009、 IGH—H010、 IDH—H007、 IAH— H062、 IAH— H065、 IAH— H066、 IAH— H067、 IAH— H068。

[0407] <試験例 6 ヒト EP受容体発現細胞を使った受容体結合試験 >

薬物の副作用に大きな影響を及ぼすと考えられて、る各 EP受容体サブタイプへの選択性を評価するため、ヒト EP、ヒト EP、ヒト EP、及びヒト EP受容体を安定発現さ

1 2 3 4

せた HEK293に対する試験化合物の [3H]PGE結合阻害活性の測定を行なった。

2

(1)測定方法

Refseq Databaseを禾 lj用し、 Prostaglandin E Receptorを検索した結果、ヒト EP (NM 000955)、ヒト EP (NM 000956)、ヒト EP (NM 198719)、ヒト EP

1 ― 2 ― 3 ―

(NM 000958)の各受容体の情報が得られた。これらの配列情報をもとに、ヒト c

4 一

DNAを铸型とした PCR法により、常法に従って各受容体遺伝子のクローユングを行なった。まず、該ヒト EP受容体の遺伝子を用いてヒト EP受容体を安定発現させた H

4 4

EK293を榭立し、膜画分を調製した。その膜画分を試験化合物及び [3H]PGEを

2 含む反応液（200 /z LZwell)と共に 30°Cで 90分間インキュベートした。反応後、減圧下吸引ろ過して膜画分に結合した [3H]PGEを UnifilterPlate GF/C (Packa

2

rd社製）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレ一ターで測定した。

[0408] Kd値は Scatchard plotから求めた。非特異的結合は過剰量（10 μ Μ)非標識 Ρ GEの存在下での結合として求めた。試験化合物による [3H]PGE結合阻害活性

2 2

の測定は、 [3H]PGE (InM)および試験化合物を各種濃度で添加して行った。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。

バッファー； 10mM MES/NaOH (pH6. 0)、 10mM MgCl、 ImM EDTA、 0

2

. 1% BSA

各化合物の解離定数 Kiは次式により求めた。なお、 [C]は結合阻害試験に用いた [ 3H] PGEの濃度（本試験では InM)を表す。

2

Ki=IC Z(l + [C]ZKd)。

50

また、ヒト EP、ヒト EP、およびヒト EP受容体をそれぞれ安定発現させた HEK293

1 2 3

を榭立し、膜画分を調製した。それぞれの膜画分を用いて、ヒト EP、ヒト EP、および

1 2 ヒト EP受容体に対する試験化合物の Ki値を上記 EPの方法と同様にして求めた。ヒ

3 4

ト EPに対する Ki値と、ヒト EP、ヒト EP、ヒト EPのそれぞれに対する Ki値の比率を

4 1 2 3

算出した。すなわち、該比率の値が大きいほどヒト EP受容体に選択的に結合するこ

4

とを示す。

(2)測定結果

実施例化合物番号 IAH— HOOlaの各受容体間での Kiの比率は、ヒト EP Zヒト E

1

Pで 80000以上、ヒト EP Zヒト EPで 15000、ヒト EP Zヒト EPで 45000以上であつ

4 2 4 3 4

た。したがって、本発明化合物は EPに選択的に作用することが証明された。

4

<試験例 7デキストラン硫酸誘導マウス炎症性腸疾患モデルにおける作用 > (1)測定方法

8週齢雌性 C57BLZ6Jマウスに 7%デキストラン硫酸 (以下 DSSと略記する）溶液を飲料水として 10日間自由に摂取させ、炎症性腸疾患モデルを作製した。 DSS摂取開始から 10日間にわたり、実施例化合物番号 IAH— H001a、 IAH— H010および IAH—H057をそれぞれ製剤例 1に準じて適切な溶媒（20〜50%PEG400、あるいは 15%シクロデキストリンなど）に溶解し、適切な投与量 (0. lmg/kg, lmg/k g、 10mg/kg,又は lOOmgZkg)で 10日間連日投与した (以下薬物投与群と表記する)。また、 DSSを摂取させたマウスに、本発明化合物を溶解した溶媒のみを投与し (以下溶媒群と表記する）、さらに DSSを含まない蒸留水を飲料水として自由に摂取させたマウスに、本発明化合物を溶解した溶媒のみを連日投与した (以下、正常群と表記する)。 n数は各群で 10匹とした。飲水開始から 1日おきに体重およびタリ- カルスコアを測定した。タリ-カルスコアは下痢スコア（正常：0、軟便： 2、下痢: 4)および血便スコア（正常: 0、出血： 2、大出血: 4)の合計で算出した。 DSS飲水開始後 10日目にマウスを屠殺し、大腸の腸管の重量を測定した。

(2)測定結果

実施例化合物番号 IAH - H001 a、 IAH - HO 10および IAH - H057の化合物をそれぞれ投与した薬物投与群は、溶媒群に対して有意に下痢スコアおよび血便スコァが改善し、大腸重量の減少を抑制した。よって、本発明化合物は炎症性腸疾患である潰瘍性大腸炎またはクローン病の予防及び/又は治療のための医薬品として有用であることが確認された。

[0410] <試験例 8 眼圧降下作用 >

(1)測定方法

体重 5〜7. 5kg (5〜： LO才齢)の雄性力-クイザルを実験に供した。実施例化合物番号 IAH— H001a、 IAH— H010、および IAH— H057をそれぞれ種々の濃度で、化合物と当量の水酸ィ匕ナトリウムを含む水あるいは生理食塩水に溶解した。被験化合物投与直前の眼圧を測定後、それぞれの試験化合物を含む溶液 50 w Lを点眼し、点眼後 6時間までの眼圧をそれぞれ経時的に測定した。眼圧測定は、ケタミン (5〜 10mg/kg,筋肉内投与)麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。各試験化合物で 3匹のサルを用い点眼前の眼圧と点眼後の眼圧を比較した。

(2)測定結果

実施例化合物番号 IAH— HOO 1 a、 IAH HO 10および IAH— H057を点眼投与した眼圧はそれぞれ、点眼前の眼圧に対して有意な眼圧降下作用を示した。よって、本発明化合物は緑内障の予防及び Z又は治療のための医薬品として有用であることが確認された。

産業上の利用可能性

[0411] 本発明の化合物は、遊離状又はその塩の形でヒトゃ動物に投与した場合、強力な骨形成促進作用を有しており、例えば骨粗鬆症や骨折などの骨疾患の予防及び Z 又は治療のための医薬や、外科的医療行為の際に骨再生を促進するための医薬などの有効成分として有用である。さらに本発明の化合物は、緑内障、潰瘍性大腸炎等の予防及び z又は治療のための医薬などの有効成分として有用である。

Claims

請求の範囲一般式 (I) : [化 1] VAN'A-D R03 N、v一 E (I) R。2 R01 [式中、 Tは（1)酸素原子、又は（2)硫黄原子を示し； Vは、 (1) C (R°5) ( 6)、（2)酸素原子、又は（3)硫黄原子を示し；

1〜4個のアルキル基を示し；

Aは A¹又は A²を示し；

2

— O 基、又は（5)— N (R^G1)—基のいずれかを示し；

R^G1は、（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)炭素数 2〜6個のァシル基の、ずれかを示し；

Dは、

又は D²を示し；

2

2 m m

、 (8)— COOR^D8基、 (9) OC (O)— R^M基、 (10)— COO— Z¹— Z²— Z³基、又は ( 11)次式の置換基群：

[化 2] 、0 N丫 0_H

HN

^{ΗΝ ΗΝ}。、、。

D^2al J)2a2 D^2a3 J 2a4 p2a5 で表される基 D^2al、 D^2a2、 D^2a3、 D^2a4、及び D^2a5 (式中の矢印は基 Aとの結合を示す)からなる群力も選ばれるいずれか 1つの置換基を示し；

mは、整数 1、又は 2を示し；

2

2 2

2

を示し；

Eは、 (1) -CH(OH)一基、又は（2) -C(O)一基のいずれかを示し；

Wは、 (1)次式:

[化 3]

。W1 pW2

+ U¹^^U²— U³ (Wa) で表される基 Wa (式中の矢印は基 Eとの結合を示す)を示すか、又は（2)基 Ar²を示し；

R^wl及び R^W2は、それぞれ独立して（1)水素原子、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（3)フッ素原子の、ずれかを示すか、あるいは (4) R^wlが R^W2と繋がってそれらが結合する炭素原子とともに 3〜7員環の飽和シクロアルカン (cb)を形成してもよく；飽和シクロアルカン (cb)は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されてもよく；

2

)-N(R^u2)S(0) —基を示し；

2

U³は、（1)炭素数1〜4個のァルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のァルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び—N(R^U3) (R^U4)基力なる群から選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 1〜8個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルコキシ基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^u ⁴)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜8個のァルケ-ル基、（3)炭素数 1〜4個のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、及び N (R^U3) (R^U4)基力なる群力選ばれる 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の置換基で置換されてもよい炭素数 2〜8個のアルキニル基、（4)基 Ar³で置換されて!、る炭素数 1〜8個のアルキル基、又は（5)基 Ar³のいずれかを示し；

基 Ar²、及び基 Ar³は、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R²で置換されてもよく； R²は、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)炭素数 1〜4個のアルキルチオ基、（4)ハロゲン原子、（5)水酸基、（6)ニトロ基、（7)— N (R^A1) (R 基、（8)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、 ( 10) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（11)—N (R^A1) (R 基で置換された炭素数 1〜4 個のアルキル基、（12)基 Ar⁴、（13)— O— Ar⁴基、（14)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（ 15)基 Ar⁴で置換された炭素数 2〜4個のァルケ-ル基、（1 6)基 Ar⁴で置換された炭素数 2〜4個のアルキニル基、（ 17)基 Ar⁴で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（18)— O— Ar⁴基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（19) COOR^A3基、（20) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 4個のアルコキシ基、（21)ホルミル基、（22)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のァルキル基、（23)炭素数 2〜6個のァシル基、（24)ォキソ基、又は（25)チォキソ基のいずれかを示し；

単環式飽和へテロ環化合物の残基 qbl、 qb2、 qb3、及び qb4は、それぞれ独立して 5〜7員環の含窒素単環式飽和へテロ環化合物（qb)の残基を示し、ヘテロ環化合物 (qb)は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる環構成へテロ原子をさらに 1個含んでもよぐまた 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の炭素数] 4個のアルキル基で置換されてもょヽ。 ]で表される化合物又はその塩。

[2] 一般式 (I A) :

[化 4]

(式中、 Τ、 Α²、

X、 Ε、及び Wは前記と同義である）で表される請求項 1に記載の化合物又はその塩。

[3] 一般式 (I A— 1) :

[化 5]

G^laは、炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン基を示し；

W¹は、 (1)次式:

[化 6] -*-

(W aリで示される基 Wa¹ (式中の矢印は基 Eとの結合を示す)を示すか、又は（2)基 Ar²を示し；

2

T、

R^ul、 R^u3、 R^u4、及び Ar³は前記と同義である。 ]で表される請求項 1又は 2に記載の化合物又はその塩。

一般式 (I A— la) :

[化 7]

[式中、 A^2bは、（1)— G^lb— Ar^la— G^3b 基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^la— G^3b 基、（3)— G^lb— Ar^la— Y^a— G^3e—基、又は (⁴) G^lb— Y^a— G^3e—基のいずれかを示し； G^lbは、（1)メチレン基、（2)エチレン基、又は（3)トリメチレン基のいずれかを示し；基 Ar^laは、（1)完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい炭素数 3 〜7の単環式炭素環化合物の残基 (calm)、あるいは（2)環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力なる群力選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を 1〜3個含む、完全不飽和、又は一部若しくは全部が飽和されていてもよい環構成原子数 3〜7個の単環式へテロ環化合物の残基 (qalm)を示し；

Y^aは、（1)— O 基、又は（2)— S 基を示し；

W²は、 (1)次式:

[化 8]

pW1 b pW2b

-*-U^{1 b}'^ U^2b-Ar^3a (w a ² ) で示される基 Wa² (式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す)を示すか、又は (2)基 Ar^2aを示し；

R^ul'は、（1)水素原子、又は（2)炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを示し；基 Ar^2a、及び基 Ar^3aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ァダマンタン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、クロマン、 4H—クロメン、ベンゾフラン、ベンゾ〔 b〕チォフェン、インダン、インドール、イソインドール、インドリジン、 1H—インダゾール、 2H—インダゾール、 1H べンズイミダゾール、 1, 3 ジヒドロべンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ジヒドロー 3H—べンゾォキサゾール、ベンゾ〔d〕イソォキサゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロー 3H—べンゾチアゾーノレ、ベンゾ〔d〕イソチアゾーノレ、ベンゾ〔c〕イソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾール、ベンゾ〔1, 2, 5〕チアジアゾール、キノリン、ジヒドロー 1H—キノリン、イソキノリン、ジヒドロー 2H—イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

R^2aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基、 (5) -N (R^A1°) (R^)基、（6)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（7) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（8) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（10)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（11)基 Ar^½、（12) O Ar^4a基、（13)基 Ar^4aで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（14) O Ar^½基で置換された炭素数 1 〜4個のアルキル基を示し；

基 Ar^4aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ァゼピン、ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びビラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；

基 Ar^4aは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3aで置換されていてもよく； R^3aは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基、（5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（6) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基のいずれかを示す。 ]で表される請求項 1から 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (I A - lb) :

[化 9]

W³は、 (1)次式:

[化 10]

(w aつで示される基 Wa³ (式中の矢印は隣接する炭素原子との結合を示す)を示すか、又は (2)基 Ar^2bを示し；

R^Wle及び R^W2eは、それぞれ独立して（1)水素原子、又は（2)メチル基を示すか、あるいは（3) R^wleが R^w と繋がってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパンを形成する置換基を示し；

R^2bは、（1)炭素数 1〜4個のアルキル基、（2)炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)炭素数 1〜4個のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（5) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（6) 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜4個のアルコキシ基、（7)水酸基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、（8)基 Ar^4b、（9) O Ar^4b基、（10)基 Ar ^4bで置換された炭素数 1〜4個のアルキル基、又は（11) O Ar^b基で置換された炭素数 1〜4個のアルキル基のいずれかを示し；

G^lb、 G^3b、 G^3c、 Y 及び R^3aは前記と同義である。 ]で表される請求項 1から 4のいずれ力 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (I A - lbl) :

[化 1 1]

o

基 ΑΛま、次式：

[化 12]

基 Ar^3eは、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チ才フェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ〔 b〕チォフェン、インダン、インドール、 1H—インダゾール、 1H—ベンズイミダゾール、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選ばれる環状化合物の残基を示し；基 Ar^3eは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^2eで置換されていてもよく； R^2eは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、メトキシェチル基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はヒドロキシェチル基のいずれかを示す力、あるいは基 Ar^4e、又は O—Ar ^4e基のいずれかを示し；

基 Ar^4eは 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^3bで置換されていてもよいフエニル基を示し； R は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 t プチルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、トリフルォロメチル基、ジクロロェチル基、又はトリフルォロメチルォキシ基の!/ヽずれかを示し；

G^lb、 G^3b、 G^3e、 Y R^Dlb、 U^le、 U^2e、 R^wle、及び R^w2eは前記と同義である。 ]で表される請求項 1から 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (I A— lb2) :

[化 13]

基 Ar^2eは、 1個又は同一若しくは異なる 2〜4個の R^2eで置換されていてもよく；

A^2d、 R^Dlb、及び R^2eは前記と同義である。 ]で表される請求項 1から 5のいずれ力 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (I A— lb3) :

[化 14]

[式中、 A^2eは、（1)— G^lb— Ar^ld— G^3b—基、（2)— G^lb— Y^a— Ar^ld— G^3b 基、又は（ ^lb— Ar^ld— Y^a— G^3c—基のいずれかを示し;

は、次式：

G^lb、 G^3b、 G^3e、 Y R^Dlb、 U^le、 U^2e、 Ar^3e、 Ar^4e、 R^m 及び R^w2eは前記と同義である。 ]で表される請求項 1から 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (I A— lb4) :

[化 16]

[式中、 A^2e、 Ar^2e、 R^Dlb、及び R は前記と同義である。 ]で表される請求項 1から 5のいずれかに 1項記載の化合物又はその塩。

一般式 (la— 6) :

[化 17]

(式中、 R^Dlb及び W²は前記と同義である）で表される請求項 1から 4のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (la— 8) :

[化 18]

一般式 (la— 10) :

[化 19]

一般式 (la— 16) :

[化 20]

[14] 一般式 (Ial— 1) :

[化 21]

(式中、 R^Dlb及び W³は前記と同義である）で表される請求項 1から 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (la 1— 2) :

[化 22]

一般式 (la 1— 7) :

[化 23]

一般式 (Ia2— 1) :

[化 24]

( I a 2 - 1 )

(式中、 R^Dlb、 R^wle、 R^w2e、及び Ar^3eは前記と同義である)で表される請求項 1から 6のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

一般式 (Ia2— 2) :

[化 25]

一般式 (Ia2— 3) :

[化 26]

一般式 (I E) :

[化 27]

(式中、 Τ、 Α²、

[21] 一般式 (Ie— 1) :

[化 28]

(式中、 R^Dlb及び W²は前記と同義である）で表される請求項 1又は請求項 20に記載の化合物又はその塩。

[22] 一般式 (Iel— 1) :

[化 29]

(式中、 R^Dlb及び W³は前記と同義である）で表される請求項 1、

21のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

[23] 一般式 (Ie2— 1) :

[化 30]

(式中、 R^Dlb、 R^wle、 R^w2e、及び Ar^3eは前記と同義である)で表される請求項 1又は請求項 20から 22のいずれ力 1項に記載の化合物又はその塩。

[24] 一般式 (I F) : [化 31]

(式中、 Τ、

一般式 (Iael) :

[化 32]

COOR^{D1 b}

V 〜 ^Υ""1Τ

^N、 - -W3

OH ( I a e l )

(式中、 V²は、（1)メチレン基、又は（2)酸素原子を示し；

Jは、（1)酸素原子、又は（2)硫黄原子を示し、

R^Dlb及び W³は前記と同義である）で表される請求項 1に記載の化合物又はその塩。

[26] 一般式 (Iae2) :

[化 33]

(式中、 V²、 Y，， R^Dlb、 R^Wle、 R^W2e、及び Ar³ 前記と同義である)で表される請求項 1に記載の化合物又はその塩。

[27] 請求項 1から 26のいずれか 1項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む医薬。

[28] 骨形成促進剤である請求項 27に記載の医薬。 [29] 骨疾患の予防及び Z又は治療のために用いる請求項 27に記載の医薬。

[30] 骨疾患が原発性骨粗鬆症及び Z又は続発性骨粗鬆症である請求項 29に記載の医薬。

[31] 骨疾患が骨折及び Z又は再骨折である請求項 27に記載の医薬。

[32] 骨疾患が、骨軟化症、線維性骨炎、無形成骨、透析性骨症、腫瘍に起因する骨量減少症、薬剤投与に起因する骨量減少症、炎症に起因する骨量減少症若しくは関節炎、歯周病、癌骨転移、高カルシウム血症、骨ページエツト病、硬直性脊椎炎、歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損、慢性関節リウマチ、変形性関節症、又は関節組織の破壊である請求項 27に記載の医薬。

[33] 外科的医療行為の際の骨再生促進のために用いる請求項 27に記載の医薬。

[34] 外科的医療行為が骨修復術及び Z又は骨再建術である請求項 33に記載の医薬。

[35] 外科的医療行為が、関節置換術、脊柱管修復術 (脊椎融合術、脊柱管固定術、若しくは脊柱後方固定術 (PLIF) )、脊柱管拡大術、骨切り術、骨延長術、歯科再建術、頭蓋欠損補填術、頭蓋形成術、骨性支持による腸骨スぺーサー固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自家骨移植術、骨移植代替療法、原発性悪性腫瘍、又は骨転移巣の外科摘出後の骨修復術若しくは骨再建術である請求項 33に記載の医薬。

[36] 請求項 1から 26のいずれか 1項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩を有効成分として含む EP作動薬。

4

[37] 請求項 36に記載の EP作動薬を含む、緑内障又は潰瘍性大腸炎の予防及び

4 Z又は治療のための医薬。

[38] 一般式 (II) :

[化 34]

V人 N' D'

％ ( I I ) [式中、 D'は、前記の Dと同義である力、あるいは Dがカルボキシル基を示す場合には、そのカルボキシル基は基 Rp¹で保護されてもよぐ Dが水酸基を含む場合には、その水酸基は基 Rp²で保護されてもよぐ又は Dがホルミル基を含む場合には、そのホルミル基は基 Rp³で保護されてもよく； Qは、水素原子を示すか、又はアミノ基の保護基 Rp⁴を示し; T、 V、及び Αは前記と同義である。 ]で表される化合物又はその塩。