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WO2006064826A1 - FBPase阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

FBPase阻害剤を含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2006064826A1
WO2006064826A1 PCT/JP2005/022916 JP2005022916W WO2006064826A1 WO 2006064826 A1 WO2006064826 A1 WO 2006064826A1 JP 2005022916 W JP2005022916 W JP 2005022916W WO 2006064826 A1 WO2006064826 A1 WO 2006064826A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmacologically acceptable
acceptable salt
methoxy
benzyl
ylmethoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022916
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Taishi Yoshida
Akira Okuno
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority to BRPI0519015-0A priority Critical patent/BRPI0519015A2/pt
Priority to CA002591416A priority patent/CA2591416A1/en
Priority to EP05816808A priority patent/EP1825854A1/en
Publication of WO2006064826A1 publication Critical patent/WO2006064826A1/ja
Priority to US11/818,534 priority patent/US20070287685A1/en

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 5- [4_ (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione, which is an FBPase inhibitor and an insulin resistance improving agent Diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, hypertrophy, diabetic complications (eg, retinopathy, cataract, nephropathy, peripheral nerve disorders, etc.), or a combination thereof with a pharmacologically acceptable salt, Treatment of stellate diabetes, glycogenosis, surgical diabetes-like pathology, glycotoxicity, knee / 3 cell dysfunction, etc. (preferably diabetes, diabetic complications, glycotoxicity, knee / 3 cell dysfunction) or The present invention relates to a medicine for treatment or prevention that is effective for prevention.
  • Diabetes hyperglycemia, glucose intolerance, hypertrophy, diabetic complications (eg, retinopathy, cataract, nephropathy, peripheral nerve disorders, etc.), or a combination thereof with a pharmac
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for producing the above-mentioned medicine, or a method for preventing or treating the above-mentioned disease, wherein the above-mentioned medicine is administered to a warm-blooded animal (preferably a human).
  • Diabetes is one of the chronic metabolic diseases whose main feature is hyperglycemia, and the number of patients was estimated to be about 6.9 million in Japan and about 150 million in the world in 1999. Furthermore, there is an increasing trend year by year, and the development of treatment methods is an important issue.
  • FBPase inhibitors are known to reduce blood glucose levels by inhibiting FBPase and suppressing gluconeogenesis.
  • insulin resistance improvers are known to improve blood glucose levels and improve knee i3 cell dysfunction such as decreased insulin content observed in diabetic conditions by improving insulin dysfunction. (See, eg, Non-Patent Documents 3 and 4). However, the degree of improvement is never in the treatment of diabetes. Not enough.
  • Patent Document 1 discloses an action of lowering blood glucose level by a combination of an insulin resistance improving agent and an FBPase inhibitor.
  • an insulin resistance improving agent and an FBPase inhibitor.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/52015 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 “Endocrine Reviews” (USA), 13 ⁇ , ⁇ ⁇ 415_3 1 (1992)
  • Non-patent document 2 “Diabetes” (USA) 43 ⁇ , p.1085-89 (1994)
  • Non-patent document 3 “Metabolism” (USA) 53 ⁇ , 4, p.488-494 (2004)
  • Non-Patent Document 4 "Diabetes” (USA) 50 ⁇ , ⁇ ⁇ 1021-29 (2001) Disclosure of the Invention
  • the present invention provides:
  • the FBPase inhibitor is 2-amino-5-isobutyl-4- ⁇ 2- [5- (N, N, -bis ((S) -l-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl ⁇ thiazole or its
  • the FBPase inhibitor is 2-amino-5-isobutyl-4- ⁇ 2- [5- (N, N'-bis ((S) -l-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamide] furanyl ⁇ thiazole or A preventive or therapeutic agent for diabetes according to the above (7) or (8), which is a pharmacologically acceptable salt;
  • Diabetes preventive or therapeutic agent according to any one of (6) to (10) above, which is a preparation for a combination drug
  • the 8-? 36 inhibitor is 2-amino-5-isobutyl-4- ⁇ 2- [5-(-bis () -1-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl ⁇ thiazole or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (21) 8- & 36 inhibitor is 2-amino-5-isobutyl-4- ⁇ 2- [5-(-bis () -1-ethoxyca (Luponyl) ethyl) phosphonamido] furanyl ⁇ thiazole or a pharmacologically acceptable salt thereof, the use according to (19) or (20) above,
  • FBPase inhibitory homogeneity is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits the action of FBPase (fructose 1,6-bisphosphatase), but for example, in WO 01/4 7935 pamphlet Phosphate esteramide compounds having a phosphoric ester amide prodrug skeleton, WO 00/14095, Journal of Medicinal Chemistry 45ist 3865-3877 2002, Bio Organic and Medicinal Chemistry Letters 11-17 pages 17-21 The compounds described in 2001 and the like are preferable, and phosphoric ester amide compounds are preferable, and 2-amino-5 is particularly preferable.
  • the “insulin resistance improving agent” is a general term for drugs that improve insulin resistance and enhance insulin sensitivity.
  • 5- [4- (6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione and salts thereof are preferably 5- [4- (6-Methoxy-1-methyl-1H-benzoimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrochloride.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, obesity, diabetic complications (eg, retinopathy, cataract, nephropathy, peripheral nerve disorder, etc.), steroid diabetes It is useful for the treatment or prevention of glycogenosis, surgical diabetes-like pathology, glycotoxicity, sputum cell dysfunction, etc. It is effective. Preferably, it is effective for the treatment or prevention of diabetes, diabetic complications, glucotoxicity, knee j3 cell dysfunction.
  • one or more FBPase inhibitors can be used.
  • an FBPase inhibitor 5- [4_ (6_methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione and pharmacologically acceptable salts thereof
  • each single agent can also be administered simultaneously.
  • each single agent can be administered in succession at an appropriate interval. The dosing interval allowed to achieve the effect brought about by the administration of such drugs can be confirmed clinically or by animal experiments.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in various forms.
  • the dosage form is determined according to various dosage forms, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of disease, etc. For example, it is orally administered in the case of tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, condyles and capsules.
  • a conventionally known carrier can be widely used as a carrier.
  • a carrier for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, key Excipients such as acids, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polybulurpyrrolidone, dry starch , Sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., white sugar, stearin, cacao Disintegration inhibitors such as butter and hydrogenated oil, Class 4 Absorption accelerators such as ammonium base and sodium lauryl sulfate, humectants
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc
  • examples thereof include binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran strength.
  • a coloring agent if necessary, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals may be contained.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected in a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. The quantity is appropriate.
  • each antidiabetic agent used in the present invention can vary greatly depending on various conditions such as activity of individual substances, patient symptoms, age, body weight and the like.
  • the amount of the FBPase inhibitor contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 40% by weight in the total composition. It is appropriate that
  • the dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but is usually 1 day for adults, and the lower limit is O.OOlmg (preferably 0.01 mg, more preferably O.lmg).
  • the upper limit is 2000 mg (preferably 200 mg, more preferably lOO mg).
  • the dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but is usually 1 day for adults, and the lower limit is O.OOlmg (preferably 0.01 mg, more preferably O.lmg).
  • the upper limit is 2000 mg (preferably 200 mg, more preferably 20 mg).
  • an FBPase inhibitor and 5_ [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole] (Nor-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof the above dose is divided into once or several times a day, respectively, simultaneously or Are administered separately at different times.
  • 5_ [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzoimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione, which is an insulin resistance improving agent
  • a pharmacologically acceptable salt and an FBPase inhibitor provides an excellent hypoglycemic effect on hyperglycemia in diabetes and an excellent ameliorating effect on knee cell dysfunction. Can be effectively prevented and treated.
  • the medicament is also effective for diabetic complications caused by hyperglycemia.
  • rapid improvement of hyperglycemia, stable hypoglycemic effect even after long-term administration, and side effects are also expected. It can be a preventive and therapeutic drug for the above-mentioned diseases with very few.
  • the FBPase inhibitory activity of a test compound can be measured according to the method of WO 00/14095.
  • 5_ (4-((6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman_2-yl) methoxy) benzyl) -2,4_thiazolidinedione (troglitazone), which is an insulin resistance improving agent ;
  • Compound T can be produced according to the methods described in US Pat. No. 4,572,912 and Japanese Patent Publication 2-31079. it can.
  • ZDF Eight-week-old male Zucker diabetic obese (ZDF) rats (sold by Nippon Chiyar Suriba Co., Ltd.) exhibiting diabetes, control group, Compound A administration group (Group A), Compound B administration group (Group B), Compound The group was divided into 6 groups: T administration group (T group), Compound B and A combination group (B + A group), Compound T and A combination group (T + A group).
  • powdered feed FR-2 powdered feed, Funabashi Farm Co., Ltd.
  • Compound A is 0.2% in Group A, B + A, and T + A
  • Compound B is 0.4 ppm in Group B and B + A
  • the insulin resistance improver troglitazone is used in Group T and T + A
  • Compound (T) was mixed with powdered feed to a concentration of 0.1% and allowed to freely ingest during the same period. During the observation period, no decrease in food consumption was observed in any group.
  • HbA glycated hemoglobin rate
  • Insulin in the knee is extracted by the hydrochloric acid ethanol method (“Diabetelogia”, 27 ⁇ , ⁇ ⁇ 454_459 (1984)), and the insulin concentration in the extract is determined using a rat 'insulin RIA kit from Linco Research.
  • the insulin content of the knee was widely used as an indicator of the state of knee cells, which are insulin-secreting cells, and is known to decrease with the worsening of diabetes.
  • a drug generally called an insulin sensitizer is a ligand of PPAR y, which is a nuclear receptor, and is not limited to sugar metabolism and lipid metabolism, but also various proteins involved in adipocyte differentiation and proliferation. It is thought that hyperglycemia is improved by activating or inactivating transcription, but it remains unclear as to which protein transcriptional activation or inactivation is important in improving hyperglycemia. Many.
  • 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione, or a pharmacologically acceptable drug thereof is an insulin resistance improving agent.
  • the combination of the salt and the FBPase inhibitor can improve the knee cells and control the blood glucose level well, making it an unprecedented therapeutic method for diabetic patients. It can be considered.
  • FIG. L shows blood glucose hemoglobin ratio 6 weeks after compound administration in the combined use of FBPase inhibitor (Compound A) and insulin sensitizer (Compound B or Compound T). It is a figure. (Test Example 1)
  • FIG. 2 is a graph showing the presumed insulin content 6 weeks after compound administration in the combined use of an FBPase inhibitor (Compound A) and an insulin resistance improving agent (Compound B or Compound T). (Test Example 1)

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Abstract

　優れた血糖低下能を発揮し、かつ膵β細胞機能不全に対する改善作用を有する糖尿病の治療方法を提供すること。 　FBPase阻害剤とインスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる医薬。

Description

明 細 書
FBPase阻害剤を含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 FBPase阻害剤とインスリン抵抗性改善剤である 5-[4_(6-メトキシ- 1 -メチ ル -1H-ベンゾイミダゾール- 2_ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2，4-ジオン又はそ の薬理上許容される塩とを組み合わせてなる、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥 満症、糖尿病合併症 (例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、ステロ イド糖尿病、糖原病、外科的糖尿病様病態、糖毒性、膝 /3細胞機能不全等 (好適に は、糖尿病、糖尿病合併症、糖毒性、膝 /3細胞機能不全である）の治療又は予防に 有効であるの治療又は予防のための医薬に関する。
[0002] 更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を 温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関 する。
背景技術
[0003] 糖尿病は高血糖を主徴とする慢性代謝疾患の一つであり、その患者数は 1999年の 段階で、 日本国内に約 690万人、世界においては約 1.5億人とも言われ、さらに年々 増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となってレ、る。
[0004] 糖尿病による慢性的な高血糖の持続は、血糖値の制御に重要な役割を果たしてレ、 るインスリンを合成 ·分泌する陴 細胞の減少等の機能不全をもたらし、高血糖の遷 延化 '重篤化を招く (例えば、非特許文献 1及び 2を参照)。そこで近年、糖尿病の重 篤化を防ぐという観点から、膝 /3細胞を保護しつつ糖尿病の治療ができるような薬剤 の開発が、特に強く望まれている。
[0005] FBPase阻害剤は、 FBPaseを阻害して糖新生を抑制することにより、血糖値を低下さ せることが知られている。また、インスリン抵抗性改善剤は、インスリンの作用不全を改 善することにより、血糖値を低下させると共に、糖尿病状態で観察されるインスリン含 量減少などの膝 i3細胞機能不全を改善することが知られている (例えば、非特許文 献 3及び 4を参照)。し力しながら、その改善の程度は、糖尿病の治療において決して 十分なものではない。
[0006] また既に、インスリン抵抗性改善剤と FBPase阻害剤の組合せによる血糖値低下作 用について特許文献 1に開示されている。し力 ながら、インスリン抵抗性改善剤と FB Pase阻害剤の併用による、糖尿病における顕著な膝 細胞機能改善作用について は全く知られていない。
特許文献 1：国際公開第 00/52015号パンフレット
非特許文献 1 :「エンドクリン'レビューズ（Endocrine Reviews)」（米国）， 13卷， ρ·415_3 1 (1992年)
非特許文献 2 :「ダイアビーテイス（Diabetes)」， （米国） 43卷， p.1085-89 (1994年） 非特許文献 3 :「メタボリズム（Metabolism)」，（米国） 53卷， 4号， p.488- 494 (2004年） 非特許文献 4 :「ダイアビーテイス（Diabetes)」， （米国） 50卷， ρ· 1021-29 (2001年） 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明者らは、優れた血糖低下能を発揮し、かつ陴 β細胞機能不全に対する改善 作用を有する糖尿病の治療方法の開発を目的として鋭意研究を行った結果、インス リン抵抗性改善剤である 5-[4-(6_メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメ トキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、 FBPase阻 害剤とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した 課題を解決するための手段
[0008] 本発明は、
(1) 5-[4_(6 -メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有する医薬組成物、
(2) FBPase阻害剤力 人間の FBPaseを阻害する薬剤である上記（1)に記載の医薬 組成物、
(3) FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である上記（1)に記載の医薬組成 物、 (4) FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(N，N，-ビス ((S)-l-エトキシカル ボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩であ る上記（1 )に記載の医薬組成物、
(5) 5-[4_(6 -メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5_[4-(6-メトキシ _1_メチル _1 H-ベンゾイミダゾール- 2_ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2，4-ジオン 塩酸塩で ある上記（1 )乃至 (4)に記載の医薬組成物、
(6) 5-[4_(6 -メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有する糖尿病予防剤又は治療剤、
(7) 5-[4_(6 -メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有し、膝 i3細胞の機能を改善することを特徴とする、糖尿病予防剤又は治療 剤、
(8) FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である、上記（6)又は（7)に記載 の糖尿病予防剤又は治療剤、
(9) FBPase阻害剤が2-ァミノ-5-ィソブチル-4-{2-[5-(N，N'-ビス((S)-l-ェトキシカル ボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩であ る、上記（7)又は（8)に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
( 10) 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1 H-ベンゾイミダゾール- 2_ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2，4-ジオン 塩酸塩で ある上記（7)乃至（9)に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
( 1 1 )配合剤用の製剤である、上記（6)乃至（10)に記載の糖尿病予防剤又は治療 剤、
( 12)経口投与用の製剤である、上記（6)乃至（1 1 )に記載の糖尿病予防剤又は治 療剤、
( 13) 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有する膝 β細胞機能改善剤、
(14) ?8?&36阻害剤が2-ァミノ-5-ィソブチル-4-{2-[5-( -ビス( )-1-ェトキシカ ルポニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩 である上記（13)に記載の膝 細胞機能改善剤、
(15) 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有する糖毒性の予防剤又は治療剤、
(16) 8?&36阻害剤が2-ァミノ_5-ィソブチル-4-{2-[5-( -ビス( )-1-ェトキシカ ルポニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩 である上記（15)に記載の糖毒性の予防剤又は治療剤、
(17) 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有する糖化ヘモグロビン率低下剤、
(18) ?8?&36阻害剤が2-ァミノ-5-ィソブチル-4-{2-[5-( -ビス( )-1-ェトキシカ ルポニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩 である上記（17)に記載の糖ィヒヘモグロビン率低下剤、
(19) 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分と して含有する医薬を製造するための、 5-[4-(6_メトキシ-トメチル -1H -ベンゾイミダゾ ール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される 塩、及び FBPase阻害剤の使用、
(20) 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン及びその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを同時に或い は時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を製造するための、 5-[4_(6-メト キシ- 1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール- 2_ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン -2,4 -ジ オン及びその薬理上許容される塩並びに FBPase阻害剤の使用、
(21) 8?&36阻害剤が2-ァミノ_5-ィソブチル-4-{2-[5-( -ビス( )-1-ェトキシカ ルポニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩 である上記（19)又は（20)に記載の使用、
(22) 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チ ァゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを組み合わせ て投与することにより、膝 細胞機能を改善しつつ糖尿病が治療できることを特徴と する、糖尿病の治療方法である。
本発明において、「FBPase阻害斉^とは、 FBPase (フルクトース 1，6-ビスホスファタ ーゼ）の作用を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、国際公開第 01/4 7935号パンフレットに記載のリン酸エステルアミドのプロドラッグ骨格を有するリン酸ェ ステルアミド化合物、国際公開第 00/14095号パンフレット、ジャーナル ォブ メディ シナル ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry) 45卷 3865-3877頁 2002年、バイ ォオーガニック アンド メディシナノレ ケミストリー レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 11卷 17-21頁 2001年に記載の化合物などが挙げられ、好適には リン酸エステルアミド化合物であり、特に好適には、 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-( Ν,Ν'-ビス ((S)-l-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラエル }チアゾール及び その塩である。
[0009] 本発明において、「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善しインス リン感受性を増強する薬剤の総称である。
[0010] 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン及びその塩は、好適には、 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾ イミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩である。 5-[4 -(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン -2，4-ジオン及びその塩は、特開平 9-295970号、 EP第 0745600号、米国特許第 5,886 ，014号及び国際公開第 00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造す ること力 Sできる。
[0011] 本発明の医薬組成物は、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿 病合併症 (例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、ステロイド糖尿病、 糖原病、外科的糖尿病様病態、糖毒性、陴 細胞機能不全等の治療又は予防に有 効である。好適には、糖尿病、糖尿病合併症、糖毒性、膝 j3細胞機能不全の治療又 は予防に有効である。
[0012] 本発明において、 FBPase阻害剤は、 1種又は 2種以上用いることができる。
[0013] FBPase阻害剤と、 5- [4_(6_メトキシ- 1-メチル- 1 H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキ シ)ベンジル]チアゾリジン- 2，4 -ジオン及びその薬理上許容される塩とは、配合剤の 形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。 また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かか る薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床 上又は動物実験により確認することができる。
[0014]
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限 定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて 決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆 粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
[0015] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
[0016] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等 の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の 吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等 が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること ができる。
[0017] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0018] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
[0019] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0020] 本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個 々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
[0021] 上記医薬製剤中に含まれる FBPase阻害剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜 選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜40重量％含まれる量と するのが適当である。
[0022] その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1日、下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01mg、更に好ましくは O. lmg)であり、上限とし て 2000mg (好ましくは 200mg、更に好ましくは lOOmg)を投与することができる。
[0023] 上記医薬製剤中に含まれる 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2- ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4 -ジオン又はその薬理上許容される塩の量は 、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ま しくは 1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
[0024] その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1日、下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01mg、更に好ましくは O. lmg)であり、上限とし て 2000mg (好ましくは 200mg、更に好ましくは 20mg)を投与することができる。
[0025] 本発明において、 FBPase阻害剤と 5_[4-(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾー ノレ- 2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と は、それぞれ上記の投与量を 1日 1回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は 時間を異にして別々に投与される。
発明の効果
[0026] 本発明によれば、インスリン抵抗性改善剤である 5_[4-(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベ ンゾイミダゾール- 2_ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2，4-ジオン又はその薬理上 許容される塩と FBPase阻害剤を組み合わせて使用することにより、糖尿病における 高血糖に対して優れた血糖低下作用を示すとともに、優れた膝 細胞機能不全に 対する改善作用を発揮し、糖尿病を効果的に予防及び治療することができる。また、 該医薬は高血糖に起因する糖尿病合併症にも有効である。さらに、症状に応じて各 薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択することにより、速やかな高血糖の改善 と、長期投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少な い上記疾患の予防及び治療薬となりうる。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例
[0028] 被験化合物の FBPase阻害活性は、国際公開第 00/14095号パンフレットの方法に 準じて測定することができる。 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν，Ν'-ビス ((S)-l-エト キシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール (ィ匕合物 A)は、国際公開 第 01/47935号パンフレットの方法に準じて製造することができる。
[0029] インスリン抵抗性改善剤である、 5_[4-(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン -2,4 -ジオンの塩酸塩 (ィ匕合物 B)は、特開平 9 -295970号、 EP第 0745600号、米国特許第 5,886,014号及び国際公開第 00/71540号 パンフレットに記載の方法にしたがって、製造すること力できる。
[0030] インスリン抵抗性改善剤である、 5_(4-((6-ヒドロキシ -2，5，7,8 -テトラメチルクロマン _2 -ィル)メトキシ)ベンジル) -2，4_チアゾリジンジオン（トログリタゾン；ィ匕合物 T)は、米国 特許第 4，572，912号、特公平 2-31079号に記載の方法にしたがって、製造することが できる。
[0031] <試験例 1 >
FBPase阻害剤である 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν,Ν'-ビス ((S)-l-エトキシカ ルポニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩（ 化合物 A)と 5-[4-(6_メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベン ジル]チアゾリジン- 2,4-ジオンの塩酸塩 (ィ匕合物 B)との併用効果
糖尿病を呈する 8週齢の雄性 Zucker糖尿病肥満 (ZDF)ラット（日本チヤ一ルスリバ一 (株)販売)を、対照群、化合物 A投与群 (A群）、化合物 B投与群 (B群）、化合物 T投与 群 (T群）、化合物 B及び A併用群（B+A群）、化合物 T及び A併用群 (T+A群）の 6群に 分けた。対照群は粉末飼料 (FR-2粉末飼料、船橋農場 (株)製)を 6週間自由摂取さ せた。 A群、 B+A、 T+A群には化合物 Aを 0.2%、 B群、 B+A群には化合物 Bを 0.4ppm、 T 群および T+A群にはインスリン抵抗性改善剤トログリタゾン (ィ匕合物 T)を 0.1%の濃度に なるように粉末飼料に混合して同期間自由摂取させた。なお、観察期間を通じて、ど の群においても摂餌量の低下は見られなかった。
[0032] 化合物投与開始 6週間後に尾静脈より血液を採取し、糖化ヘモグロビン率 (HbA )
1C を、バイエルメディカルネ土製 DCA2000を使用して測定した。糖化ヘモグロビンは、血 中のグルコースとヘモグロビンが非酵素的に結びついて生成し、高血糖の持続によ りその割合が高くなることから、糖尿病患者の長期間の治療（血糖コントロール）の指 標として広く用いられている（「ニュー'イングランド 'ジャーナル'ォブ 'メデイシン (N. E ng. J. Med.) J , 310卷， p.341-346 (1984))。
[0033] 投与終了後、膝臓を摘出し、そのインスリン含量を測定した。膝臓中のインスリンは 塩酸エタノール法により抽出し (「ダイアベトロジァ（Diabetelogia)」， 27卷， ρ·454_459 ( 1984》、抽出液中のインスリン濃度を、 Linco Research社製ラット 'インスリン RIAキット を使用して測定することにより、膝インスリン含量を算出した。陴インスリン含量は、ィ ンスリン分泌細胞である膝 細胞の状態を示す指標として広く用いられ、糖尿病の悪 化と共に減少することが知られてレ、る。（「プロシーディンダス 'ォブ ·ザ'ナショナル'ァ 力デミ一'ォブ ·ザ ·サイェンシズ 'ォブ ·ザ ·ユナイテッド ·ステーッ ·ォブ ·アメリカ（Proc • Natl. Acad. Sci. U.S.A.)」， 96卷， p.10857-10862 (1999)、「ダイアビーテイス（Diabet es)」， 48卷， p.2398-2406 (1999)など)。
[0034] 測定した糖化ヘモグロビン率、勝インスリン含量を各群ごとに平均値、標準誤差を 算出し、化合物投与 6週間後の血中の糖化ヘモグロビン率を図 1に示し、化合物投与 6週間後の瞎インスリン含量を図 2に示した。
[0035] 図 1より、化合物 Aと化合物 Bの併用群及び化合物 Aと化合物 Tの併用群において、 どちらの場合においても、互いの効果を弱めることなく顕著に血中の糖化へモグロビ ン率が低下した (二元配置分散分析法による)。したがって、インスリン抵抗性改善剤 と FBPase阻害剤の併用は糖尿病治療法として有用であることがわかる。
[0036] 図 2より、 FBPase阻害剤（化合物 A)と化合物 Bを併用することにより、膝インスリン含 量の相乗的な増加を示した（二元配置分散分析法による）。これに対し、化合物 Aと 化合物 Tの併用においては、互いの効果を弱めることなく瞎インスリン含量を増加さ せたものの、相乗的ではなぐ相加的な増加作用に過ぎなかった（二元配置分散分 析法による)。
[0037] 以上より、化合物 Aと化合物 Bを併用した場合 (B+A群）と、化合物 Aと化合物 Tを併 用した場合 (T+A群）で、糖ィ匕ヘモグロビン率の低下は同程度であるにもかかわらず（ 図 1， p=0.4108(t検定による)）、化合物 Aと化合物 Bを併用した場合 (B+A群）には、膝 臓のインスリン含量が相乗的に増加したことから、化合物 Bというインスリン抵抗性改 善剤と、 FBPase阻害剤の組み合わせは、膝 細胞機能の改善作用を発揮する極め て有効な糖尿病の治療方法であると考えられる。
糖尿病状態にぉレ、てインスリン含量減少などの膝 β細胞機能が悪化する理由は必 ずしも明らかではないが、その原因の一つとして、糖尿病状態における慢性高血糖 そのものが指摘されている（「エンドクリン.レビューズ（Endocrine Reviews)」（米国）， 1 3卷， p.415-31 (1992年))。慢性高血糖が持続すると、全身の多くの組織'臓器で様 々な蛋白質の糖ィ匕が誘導され、また、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで 、多くの組織で酸化ストレスが増加する。膝 /3細胞も例外でなぐむしろ陴島には抗 酸化系酵素の発現が極めて弱い (肝臓の 0〜15%程度)ために、他の組織'臓器に比し 、酸化ストレスの影響を強く受けやすい。このこと力 結果として膝 細胞機能の悪化 をもたらすと考えられており、この概念は「糖毒性」と呼ばれている。インスリン抵抗性 改善剤と FBPase阻害剤の併用により、血中の糖ィ匕ヘモグロビン率の改善と共に膝 β 細胞のインスリン含量が増加を示したという本実施例の結果が生じた理由には、糖毒 性の解除によるところが大きいと考えられる。
[0038] 一般にインスリン抵抗性改善剤と呼ばれる薬剤は、核内受容体である PPAR yのリ ガンドであり、糖代謝や脂質代謝のみならず、脂肪細胞の分化や増殖などに関わる 様々な蛋白の転写を活性化あるいは不活性化することにより高血糖を改善すると考 えられているが、どの蛋白の転写活性化あるいは不活性化が高血糖の改善において 重要なのかについては依然、不明な点が多い。また、同じインスリン抵抗性改善剤で あっても、現在上市されているァクトス (武田薬品工業 (株)）とァバンディア（ダラクソ · スミスクライン (株)）の 2剤の臨床における結果は、脂質代謝への作用等に差異が見ら れている（「ドラッグ（Drug)」， 63卷， p.1373-405 (2003))。
[0039] 以上のことから考えると、インスリン抵抗性改善剤である化合物 Tと FBPaseを併用し た時に比べて、化合物 Bと FBPaseを併用した時の方力 同程度に高血糖を改善した にもかかわらず、特に優れた膝 細胞機能の改善作用を発揮した理由として、膝 細胞機能の改善にかかわる作用の強さの違いがあるためだと考えられる。
[0040] 以上より、インスリン抵抗性改善剤である 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミ ダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2, 4-ジオン又はその薬理上許容さ れる塩と、 FBPase阻害剤とを組み合わせることは膝 細胞を積極的に改善しつつ、 血糖値を良好にコントロールすることができるため、糖尿病の患者に対する、今まで に無い極めて優れた治療方法になり得ると考えられる。
図面の簡単な説明
[0041] [図 l]FBPase阻害剤（ィ匕合物 A)とインスリン抵抗性改善剤（化合物 B又は化合物 T)の 併用における、化合物投与 6週間後の血中の糖ィ匕ヘモグロビン率を示した図である。 (試験例 1)
[図 2]FBPase阻害剤 (ィ匕合物 A)とインスリン抵抗性改善剤 (化合物 B又は化合物 T)の 併用における、化合物投与 6週間後の勝インスリン含量を示した図である。 （試験例 1 )

Claims

請求の範囲
[1] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル _1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有する医薬組成物。
[2] FBPase阻害剤が、人間の FBPaseを阻害する薬剤である請求項 1に記載の医薬組 成物。
[3] FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である請求項 1に記載の医薬組成物
[4] FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν,Ν'-ビス ((S)_卜エトキシカルボ ニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である 請求項 1に記載の医薬組成物。
[5] 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1Η- ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩である 請求項 1乃至 4に記載の医薬組成物。
[6] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有する糖尿病予防剤又は治療剤。
[7] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有し、膝 /3細胞の機能を改善することを特徴とする、糖尿病予防剤又は治療剤。
[8] FBPase阻害剤力 リン酸エステルアミド化合物である、請求項 6又は 7に記載の糖 尿病予防剤又は治療剤。
[9] FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4- {2- [5-(Ν,Ν'-ビス ((S)-卜エトキシカルボ ニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である
、請求項 7又は 8に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
[10] 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1Η- ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩である 請求項 7乃至 9に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
[11] 配合剤用の製剤である、請求項 6乃至 10に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
[12] 経口投与用の製剤である、請求項 6乃至 11に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
[13] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有する陴 β細胞機能改善剤。
[14] FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4- {2- [5-(Ν,Ν'-ビス ((S)-卜エトキシカルボ ニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である 請求項 13に記載の膝 β細胞機能改善剤。
[15] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有する糖毒性の予防剤又は治療剤。
[16] FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν,Ν'-ビス ((S)_卜エトキシカルボ ニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である 請求項 15に記載の糖毒性の予防剤又は治療剤。
[17] 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有する糖化ヘモグロビン率低下剤。
[18] FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν,Ν'-ビス ((S)_卜エトキシカルボ ニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である 請求項 17に記載の糖化ヘモグロビン率低下剤。
[19] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを有効成分として 含有する医薬を製造するための、 5_[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン -2,4 -ジオン又はその薬理上許容される塩、及 び FBPase阻害剤の使用。
[20] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを同時に或いは 時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を製造するための、 5-[4-(6_メトキ シ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジ オン及びその薬理上許容される塩並びに FBPase阻害剤の使用。
[21] FBPase阻害剤が 2-ァミノ- 5-イソブチル -4- {2- [5-(Ν,Ν'-ビス ((S)-卜エトキシカルボ ニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である 請求項 19又は 20に記載の使用。
[22] 5-[4_(6-メトキシ _1_メチル -1H -ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と FBPase阻害剤とを組み合わせて 投与することにより、膝 /3細胞機能を改善しつつ糖尿病が治療できることを特徴とす る、糖尿病の治療方法。
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