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WO2006061446A1 - Composiciones farmaceuticas - Google Patents

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Publication number
WO2006061446A1
WO2006061446A1 PCT/ES2004/000547 ES2004000547W WO2006061446A1 WO 2006061446 A1 WO2006061446 A1 WO 2006061446A1 ES 2004000547 W ES2004000547 W ES 2004000547W WO 2006061446 A1 WO2006061446 A1 WO 2006061446A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hypericum
solution
extract
oil
treatment
Prior art date
Application number
PCT/ES2004/000547
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Angel Sanchez-Covisa Villa
Mª José SÁNCHEZ GALLEGO
José PARDO ZAPATA
Alberto BROTÓNS OLIVER
José Fernando VILLALBA GARCÍA
José Antonio TOVAR OLIVA
David PÁMIES MIRA
Original Assignee
Asac Pharmaceutical International Aie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asac Pharmaceutical International Aie filed Critical Asac Pharmaceutical International Aie
Priority to PCT/ES2004/000547 priority Critical patent/WO2006061446A1/es
Publication of WO2006061446A1 publication Critical patent/WO2006061446A1/es

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • the present invention describes a process for making a solution with a viscosity between 40-180 cp at 20 0 C and a surface tension greater than 25 * 10 "3 N / m at 20 0 C.
  • the process comprises the steps of dissolving a therapeutically Effective of an active ingredient with dermatological activity in pharmaceutically acceptable diluents
  • the invention describes the compositions obtainable by said process when the active ingredients are extracts of Hypericum and the use of the compositions as medicaments.
  • excipients used in pharmaceutical formulations influence the stability of the formulations, their form of administration, and even the effectiveness of the formulations.
  • the same concentration of active ingredient with different excipients can produce different biological responses.
  • Vegetable extracts are known for their pharmacological activity. Turmeric extracts, Hypericum perforatum extracts, Polypodium extracts, extracts of
  • European waves for example, have shown dermatological activity.
  • the extracts can be used for the manufacture of pharmaceutical specialties, but sometimes it is necessary to use means to stabilize the markers of the extracts that possess the pharmacological activity.
  • Hyperforins which are responsible for the pharmacological activity of. Hypericum extracts. Hyperforins are degraded in some solvents by the action of light or heat. In this way, it is necessary to use means to stabilize the extracts. Hypericum oil, obtainable by maceration of Hypericum leaves in an oil, does not present hyperforins because they degrade.
  • EP 1345614 describes gels that comprise a stabilized Hypericum extract and its use as a dermatological agent for the treatment of different dermatological pathologies such as psoriasis, acne or chickenpox.
  • WO 01/66121 describes a stabilized Hypericum oleoresin, its use for the manufacture of water-soluble gels, its healing activity and its regulatory activity, the expression of the extracellular matrix components.
  • the viscosity of the gels made according to WO 01/66121 is about 40,000 cp at 20 0 C.
  • the healing compositions used in the state of the art have a high viscosity to ensure contact of the active ingredient with the epidermis. If the viscosity decreases the composition does not contact the epidermis and the composition loses effectiveness.
  • viscous formulations are not useful when applied to hair tissue. Creams, gels or ointments do not reach the epidermis, therefore, the effectiveness of the medication is reduced. This problem is increased when the medicine is applied to animals with hair: dogs, horses, cats.
  • the application of a topical product in injured animals is difficult and dangerous. The animal is scared and may injure the veterinarian.
  • aerosols the medicine is packaged in a pressure vessel along with a liquid that has a vaporization point below room temperature.
  • the valve When the valve is opened, the medicine is expelled under pressure forming micro-drops with a typical diameter of 5 microns, but due to the small size of the drop the formulation is retained in the animal's hair.
  • the noise produced when spraying produces a great nervousness that is accentuated by performing several applications in a row.
  • the noise produced damages the animal's ear and the propellants produce allergies in horses.
  • aerosols are not useful for the treatment of large wounds such as surgical scars.
  • Incision wounds are common in both animals and humans. To know the internal extent of the lesions and the evolution of the healing it is necessary to perform scanning endoscopies by qualified personnel and with suitable material.
  • the treatment of wounds in farm animals has different associated problems: infection of the wounds, infestation by larvae of insects and even in the case of horses or animals of great value, the transfer of the animal to an operating room to be operated surgically.
  • psoriasis is a proliferative pathology. Psoriasis is characterized by an inflammatory process and symmetrical squamous lesions in elbows and knees The symmetry of the lesions allows comparing the efficacy of different drugs on the same patient.
  • the established treatment for psoriasis and other proliferative pathologies is corticosteroids, but corticosteroids have associated important side effects and do not prevent recurrence.
  • EB 1345614 describes the use of a gel comprising an extract of
  • EP 1131063 describes "creams and ointments characterized by the presence of hyperforin, said compositions show an anti-proliferative and anti-inflammatory activity. This document describes that the oil of
  • Hypericum (obtained by maceration) shows no activity in psoriatic lesions and the lesions worsened.
  • the problem that solves the first aspect of the invention is to improve the application of active ingredients in topical formulations in animals without injuring the animals' ear and without anesthetizing the animal in a safe way for the veterinarian.
  • the solution found by the inventors, as described in claim 1, is a process for the manufacture of pharmaceutical composition comprising an active ingredient with dermatological activity in a pharmaceutically acceptable solvent, characterized in that the viscosity is between 40 and 180 cp at 20 0 C and the surface tension of the solution is greater than 25 * 10 ⁇ 3 N / m at 20 0 C.
  • the process according to claim 1 comprises conditioning the solution in containers containing drip discharge means, as described in claim 2.
  • the pharmaceutical composition obtained is applied homogeneously, quickly. and safe of the product in the desired area.
  • the process comprises conditioning in a container having volume measuring means, according to claim 3.
  • the problem solved by the formulations obtainable according to the process of claim 3 is to avoid performing endoscopies to evaluate wounds.
  • incised Measuring the administered volume of the pharmaceutical composition assesses the extent of the injury and the healing process.
  • the active ingredient is an extract of Hypericum perforatum, according to claim • 4. More specifically, the active ingredient is a Hypericum oleoresin obtainable by extraction with apolar solvents, as described in claim 5.
  • the solvent used in the manufacture of the pharmaceutical composition is olive oil.
  • compositions obtained according to the process described in claim 6 show greater efficacy than the Hypericum gels described in the prior art.
  • Healing of psoriatic lesions was faster using Hypericum extract in olive oil than using corticosteroids or Hypericum gels.
  • In addition, in patients treated with Hypericum extract in olive oil there were no recurrences at the end of treatment. On the contrary, in patients treated with corticosteroids or with Hypericum gels, recurrences appeared at the end of treatment.
  • Another advantage of the solutions obtainable according to claim 6, is its antiseptic and healing activity in highly microbiologically contaminated environments, such as stables, stables or pig farms. Therefore, it is not necessary to move the animals to a clean area for treatment, the intervention can be performed in the stable without risk of infection or infestation.
  • compositions comprising an extract of Hypericum in olive oil have shown a new pharmacological activity in trauma injuries: tendonitis, sprains, etc.
  • the present invention aims to develop pharmaceutical compositions for topical use of improved application.
  • active substance refers to any substance or combination of substances that have a pharmacological action.
  • plant extract refers to a combination of chemical substances obtainable by means of extraction, purification and / or concentration from a plant matrix.
  • plant extract does not refer to products obtainable by maceration of a matrix in a solvent, for example, in an oil. Therefore, Hypericum oil is not an object of the present invention.
  • agent for dermatological disorders refers to the active ingredients indexed in the international patent classification with entry A61P17 / 00, these active ingredients include agents for the treatment of ulcers, burns, surgical wounds, acne, herpes, healing , etc.
  • Viscosity and surface tension are physical properties that depend on the measuring temperature. Usually, they are determined at a temperature between 20-25 0 C. Pharmaceutically acceptable solvents having a viscosity between 40-180 cp at 20 0 C and a surface tension
  • SUBSTITUTE SHEETS (RULE 26) greater than 25 * 10 "3 N / m at 20 0 C mainly comprise vegetable oils such as olive oil, sunflower oil, jojoba oil, evening primrose oil, palm oil, coconut oil, rapeseed oil.
  • Containers with drip discharge means include syringes, washing bottles, bottles with shutter, etc. Compositions conditioned in the containers with drip-pouring means can be applied at a distance of 0.75-1 meters from the patient in a precise manner on the lesions without anesthetizing the patient.
  • Containers with volume measuring means include specimens, syringes, droppers or graduated containers. Analyzing the volume of fluid administered in the traumatic cavity during the healing process, these processes are evaluated and endoscopy is avoided.
  • Hypericum extracts valued in hyperforins, (Hyperforin and Adhiperforin), can be obtained by different means of extraction and purification.
  • hyperforin stabilization media can be added in the extracts, as described in EP 1345614.
  • Hypericum extracts are obtainable according to the method described in WO 01/66121, extraction by apolar solvents to produce an oleoresin. This extraction method allows to obtain stabilized Hypericum extracts with a hyperforin content greater than 10%.
  • the formulations that are the subject of the invention are solutions comprising a Hypericum extract dissolved in olive oil. The preferable concentration of the solutions are solutions
  • Gentamicin 1.6 grams every 12 hours and Flunixin meglumine 500 mg IV only administered the first day. This treatment was performed for 14 days.
  • the size of the internal wound (known only by the decrease in the volume administered) was progressively decreasing without the presence of infection, infestation or signs of pain.
  • a 1-year-old foal has an incised wound on the lateral region of the quarter (proximal falangiana) of the right posterior limb.
  • the wound was 5 cm long, affecting the skin and vascular package (lateral digital artery and vein).
  • the wound was surgically intervened and sutured with surgical staples.
  • the usual antibiotic and anti-tetanus treatment was administered.
  • the wound was covered with a dressing impregnated in a solution of Hypericum extract (10% hyperforins) in 1.5% olive oil.
  • the dressing changed every 48 hours. At 5 days, there is no inflammation or infection. After 15 days, the staples are removed, the wound being completely healed.
  • the filly was treated with antibiotics, plus a solution of a Hypericum extract was topically administered
  • Example 4 Treatment of incised wounds. Anti-inflammatory, healing and antiseptic activity.
  • a mare produced an incised wound that affected the skin, subcutaneously, completely split the right cleidoscapular pectoral, having a depth of 20 cm and a cranio-caudal length of 30 cm.
  • the axillary plexus was not affected.
  • the wound is washed internally with a 1.5% solution (weight / weight) of Hypericum extract in olive oil.
  • the wound was closed with 100 centimeters of suture, leaving a drain in the elbow region.
  • the mare was given the prophylactic tetanus treatment, the usual antibiotic treatment and 20 ml of a 1.5% stabilized Hypericum extract solution (15% hyperforins) in olive oil was administered daily by drainage. No analgesics or anti-inflammatories were administered.
  • the Hypericum gel described in WO 01/66121 (GeI containing 0.5% (w / w) of a Hypericum perforatum oleoresin and where the oleoresin has a concentration of 15% in hyperforins) was administered three times a day on the right elbow. .
  • a corticosteroid specifically 0.1% methylprendisolone, was administered once daily to the right knee.
  • the treatment was the topical administration of an extract of Hypericum (15% hyperforins) at 1% in Olive oil. No simultaneous treatment was administered.

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Abstract

Se describe un proceso para fabricar una disolución con una viscosidad entre 40-180 cp a 20°C y una tensión superficial mayor a 25*10-3 N/m a 20°C. El proceso comprende los pasos de disolver una cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo con actividad dermatológica en diluyentes farmacéuticamente aceptables y, en un modo preferente, el proceso incluye el acondicionnamiento en recipientes que tienen medios de vertido por goteo. Se describen composiciones obtenibles por dicho proceso cuando los principios activos son extractos de Hypericum perforatum y los disolventes son aceites vegetales. Se describe el uso de las composiciones como medicamentos, especialmente, como agentes cicatrizantes, antisépticos y antiinflamatorios.

Description

Título de la invención
Composiciones farmacéuticas
Campo técnico de la invención
La presente invención describe un proceso para fabricar una disolución con una viscosidad entre 40-180 cp a 200C y una tensión superficial mayor a 25*10"3 N/m a 200C . El proceso comprende los pasos de disolver una cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo con actividad dermatológica en diluyentes farmacéuticamente aceptables. La invención describe las composiciones obtenibles por dicho proceso cuando los principios activos son extractos de Hypericum y el uso de las composiciones como medicamentos .
Antecedentes de la invención
Los excipientes utilizados en las formulaciones farmacéuticas influyen en la estabilidad de las formulaciones, en su forma de administración, e incluso, en la eficacia de las formulaciones. Una misma concentración de principio activo con diferentes excipientes puede producir respuestas biológicas diferentes.
Los extractos vegetales son conocidos por su actividad farmacológica. Los extractos de Cúrcuma, extractos de Hypericum perforatum, extractos de Polypodium, extractos de
Olea europea, por ejemplo, han mostrado actividad dermatológica. Los extractos se pueden utilizar para la fabricación de especialidades farmacéuticas, pero a veces es necesario utilizar medios para estabilizar los marcadores de los extractos que poseen la actividad farmacológica. Las hiperforinas, que son los responsables de la actividad farmacológica de . los extractos de Hypericum. Las hiperforinas se degradan en algunos disolventes por la acción de la luz o del calor. De esta forma, es necesario utilizar medios para estabilizar los extractos. El aceite de Hypericum, obtenible por maceración de las hojas de Hypericum en un aceite, no presenta hiperforinas porque se degradan.
EP 1345614 describe geles que comprenden un extracto de Hypericum estabilizado y su uso como agente dermatológico para el tratamiento de diferentes patologías dermatológicas tales como psoriasis, acné o varicela.
El documento más cercano a la invención, WO 01/66121, describe una oleorresina de Hypericum estabilizada, su uso para la fabricación de geles hidrosolubles, su actividad cicatrizante y su actividad reguladora la expresión de los componentes de la matriz extracelular. La viscosidad de los geles fabricados según WO 01/66121 es aproximadamente 40000 cp a 200C.
Las composiciones cicatrizantes utilizadas en el estado de la técnica poseen una elevada viscosidad para garantizar el contacto del principio activo con la epidermis. Si la viscosidad disminuye la composición no contacta con la epidermis y la composición pierde efectividad. Sin embargo, las formulaciones viscosas no son de utilidad cuando se aplican sobre tejido piloso. Las cremas, geles o ungüentos no alcanzan la epidermis, por consiguiente, la eficacia del medicamento queda reducida. Este problema está incrementado cuando el medicamento se aplica en animales con pelo: perros, caballos, gatos. Además, la aplicación de un producto tópico en animales heridos es dificultosa y peligrosa. El animal se asusta y puede lesionar al veterinario.
La solución a los problemas anteriores es el uso de aerosoles. En los aerosoles, el medicamento está envasado en un recipiente a presión junto con un líquido que posee un punto de vaporización por debajo de la temperatura ambiente. Cuando se abre la válvula, el medicamento es expulsado a presión formándose micro-gotas con un diámetro típico de 5 mieras, pero debido al reducido tamaño de la gota la formulación queda retenida en el pelo del animal. Así, para conseguir una correcta aplicación del producto es necesario realizar varias pulverizaciones. El ruido producido al pulverizar produce un gran nerviosismo que se acentúa al realizar varias aplicaciones seguidas. El ruido producido lesiona el oído del animal y los propelentes producen alergias en los caballos. Además, los aerosoles no son utilidad para el tratamiento de grandes heridas como son las cicatrices quirúrgicas.
Las heridas por incisión son habituales tanto en animales como en humanos. Para conocer el alcance interno de las lesiones y la evolución de la cicatrización es necesario realizar endoscopias de exploración por personal cualificado y con material idóneo. El tratamiento de heridas en animales de granja tiene diferentes problemas asociados: infección de las heridas, infestación por larvas de insectos e incluso en el caso de los caballos o animales de gran valor, el traslado del animal a un quirófano para ser intervenido quirúrgicamente.
Por otra parte, la psoriasis es una patología proliferativa. La psoriasis está caracterizada por un proceso inflamatorio y lesiones escamosas simétricas en codos y rodillas. La simetría de las lesiones permite comparar la eficacia de diferentes fármacos sobre un mismo paciente. Actualmente, el tratamiento establecido para la psoriasis y otras patologías proliferativas son los corticoides, pero los corticoides tienen asociados importantes efectos secundarios y no evitan la aparición de las recidivas.
El estado de la técnica describe el uso de los extractos de Hypericum para el tratamiento de la psoriasis. EB 1345614 describe el uso de un gel que comprende un extracto de
Hypericum estabilizado, pero este documento guarda silencio sobre las recidivas. EP 1131063 describe" cremas y pomadas caracterizadas por la presencia de hiperforina, dichas composiciones muestran una actividad antiproliferativa y a antiinflamatoria. Este documento describe que el aceite de
Hypericum (obtenido mediante maceración) no muestra actividad en las lesiones psoriaticas y las lesiones empeoraron.
Objeto de la invención
El problema que resuelve el primer aspecto de la invención es mejorar la aplicación de principios activos en formulaciones tópicas en animales sin lesionar el oído de los animales y sin anestesiar al animal de una forma segura para el veterinario.
La solución encontrada por los inventores, como describe la reivindicación 1, es un proceso para la fabricación de composición farmacéutica que comprende un principio activo con actividad dermatológica en un disolvente farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la viscosidad está comprendida entre 40 y 180 cp a 200C y la tensión superficial de la solución es mayor de 25* 10~3 N/m a 200C.
En un modo preferente, el proceso según la reivindicación 1 comprende el acondicionamiento de la disolución en recipientes que contienen medios de vertido por goteo, como se describe en la reivindicación 2. De esta forma, la composición farmacéutica obtenida se aplica de forma homogénea, rápida y segura del producto en la zona deseada.
En otro modo preferente, el proceso comprende el acondicionamineto en un recipiente que tiene medios de medida de volumen, según la reivindicación 3. El problema resuelto por las formulaciones obtenibles según el proceso de la reivindicación 3 es evitar la realización de endoscopias para evaluar las heridas incisas. Midiendo el volumen administrado de la composición farmacéutica se evalúa el alcance de la lesión y el proceso de cicatrización.
En un modo particular, el principio activo es un extracto de Hypericum perforatum, según la reivindicación • 4. Más concretamente, el principio activo es una oleorresina de Hypericum obtenible mediante extracción con disolventes apolares, como se describe en la reivindicación 5.
En otro modo particular y de acuerdo con la reivindicación 6, el disolvente utilizado en la fabricación de la composición farmacéutica es aceite de oliva.
Las composiciones obtenidas según el proceso descrito en la reivindicación 6 muestran una mayor eficacia que los geles de Hypericum descritos en el estado de la técnica. Existe un efecto sinérgico entre los extractos de Hypericum y el aceite de oliva. La curación de las lesiones psoriáticas fue más rápida usando el extracto de Hypericum en aceite de oliva que usando corticoides o geles de Hypericum. Además, en los pacientes tratados con el extracto de Hypericum en aceite de oliva no se produjeron recidivas al finalizar el tratamiento. Por el contrario, en los pacientes tratados con corticoides o con geles de Hypericum aparecieron recidivas al finalizar el tratamiento.
Otra ventaja más de las soluciones obtenibles según la reivindicación 6, es su actividad antiséptica y cicatrizante en ambientes muy contaminados microbiológicamente, como establos, cuadras o explotaciones porcinas. Por consiguiente, no es necesario trasladar a los animales a una zona limpia para su tratamiento, la intervención se puede realizar en el establo sin riesgo a sufrir infecciones o infestaciones.
Otra ventaja de utilizar el aceite de oliva como excipiente en las formulaciones tópicas de Hypericum es que la curación es más rápida de lo esperado por el experto para cada tipo de lesión. Además, las composiciones que comprenden un extracto de Hypericum en aceite de oliva han mostrado una nueva actividad farmacológica en las lesiones traumatológicas: tendinitis, esguinces, etc.
Otros aspectos de la invención son las soluciones obtenibles cuando el proceso incluye el acondicionado en envases con medios de vertido por goteo, y especialmente, las disoluciones de extractos de Hypericum en aceite de oliva.
El último aspecto ,de la invención relata el uso de las composiciones como medicamento. Descripción detallada de la invención
La presente invención tiene por objeto desarrollar composiciones farmacéuticas para uso tópico de aplicación mejorada.
El término "principio activo" se refiere a cualquier sustancia o combinación de sustancias que tienen una acción farmacológica.
El término "extracto vegetal" se refiere a una combinación de sustancias químicas obtenibles por medios de extracción, purificación y/o concentración a partir de una matriz vegetal.
El término "extracto vegetal" no se refiere a los productos obtenibles mediante maceración de una matriz en un disolvente, por ejemplo, en un aceite. Por consiguiente, el aceite de Hypericum no es objeto de la presente invención.
El término "agente para los trastornos dermatológicos" se refiere a los principios activos indexados en la clasificación internacional de patentes con la entrada A61P17/00, estos principios activos comprenden agentes para el tratamiento de úlceras, quemaduras, heridas quirúrgicas, acné, herpes, cicatrizantes, etc.
La viscosidad y tensión superficial son propiedades físicas que dependen de la temperatura de medida. Habitualmente, se determinan a una temperatura entre 20-25 0C. Los disolventes farmacéuticamente aceptables que tienen una viscosidad entre 40-180 cp a 200C y una tensión superficial
HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26) mayor a 25*10"3 N/m a 200C comprenden principalmente aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de jojoba, aceite de onagra, aceite de palma, aceite de coco, aceite de colza.
Los recipientes con medios de vertido por goteo incluyen las jeringas, frascos lavadores, botellas con obturador, etc. Las composiciones acondicionadas en los recipientes con medios de vertido- por goteo pueden ser aplicadas a una distancia de 0.75 - 1 metros del paciente de una forma precisa sobre las lesiones sin anestesiar al paciente.
Los envases con medios de medida de volumen incluyen probetas, jeringas, cuentagotas o recipientes aforados. Analizando el volumen de líquido administrado en la cavidad traumática durante el proceso de cicatrización se evalúan dichos procesos y se evita realización de las endoscopias.
Los extractos de Hypericum, valorados en hiperforinas, (Hiperforina y Adhiperforina) , pueden ser obtenidos por diferentes medios de extracción y purificación. Opcionalmente, medios de estabilización de las hiperforinas pueden ser adicionados en los extractos, como se describe en EP 1345614.
En un modo preferente, los extractos de Hypericum son obtenibles según el método descrito en WO 01/66121, extracción mediante disolventes apolares para producir una oleorresina. Este método de extracción permite obtener extractos de Hypericum estabilizados con un contenido hiperforinas superior al 10%. Las formulaciones que son de objeto de la invención son disoluciones que comprenden un extracto de Hypericum disuelto en aceite de oliva. La concentración preferible de las soluciones son soluciones
HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26) saturadas del extracto de Hypericum en aceite, dichas disoluciones tienen una concentración aproximada del 1,5%
(peso/peso) del extracto en el aceite. Así, una oleorresina con un contenido del 10% en hiperforinas disuelta al 1,5 % en aceite rinde una concentración 1.5 mg/ml de hiperforinas. Sin embargo, concentraciones más bajas también son efectivas. Como se describe en el ejemplo 5, soluciones al 0.5% de extracto de Hypericum (15% en hiperforinas) en aceite mostraron actividad terapéutica mayor que los geles de Hypericum con la misma concentración de hiperforinas, y más activos que los corticoides. Las disoluciones al 0.5% de los extractos de Hypericum en aceite de oliva evitaron la aparición de las recidivas en pacientes psoriáticos.
Las disoluciones de extractos de Hypericum en aceite de oliva también fueron efectivas después de almacenarlas durante 6 meses a 40 0C. Ejemplos Ejemplo 1.Tratamiento heridas inciso contusas
Caballo de tres años se clava un hierro. El hierro produce una herida inciso contusa con gran traumatismo en región pélvica. El hierro se dobla al sacarlo y se observa una mancha de sangre que alcanza los 22 cm. No se realiza endoscopia exploratoria por lo que no se sabe el alcance interno del traumatismo. El tratamiento seguido fue:
- Profilaxis antitetánica
- Antibioterapia: Bencilpenicilina 4M cada 12 horas IM; Dihidroestreptomicina sulfato 5 g. cada 12 horas IM;
Gentamicina 1,6 gramos cada 12 horas y Flunixin meglumine 500 mg IV sólo administrado el primer día. Este tratamiento se realizó durante 14 días.
HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26) -Aceite de Oliva con extracto Hypericum perforatum por vía intra traumática administrada con una jeringa.
El primer día de tratamiento se administraron 500 mi del aceite. La cantidad de aceite fue disminuyendo conforme la herida iba ~ cicatrizando. No se administraron antiinflamatorios.
No existió presencia de inflamación en la región de la grupa, nalga, muslo, pierna, región del periné, región testicular o pene ningún día desde el accidente. Las constantes fisiológicas se mantuvieron normales todos los días.
El tamaño de la herida interna (conocido sólo por la disminución del volumen administrado) fue disminuyendo progresivamente sin presencia de infección, infestación o signos de dolor.
A los 14 días la herida está prácticamente cerrada y no era posible inyectar más solución por la herida.
A los 18 días la herida está totalmente cicatrizada.
Ejemplo 2. Tratamiento heridas incisas en la cuartilla
Un potro de 1 año presenta una herida incisa sobre la región lateral de la cuartilla (falangiana proximal) de la extremidad posterior derecha. La herida tenía una longitud de 5 cm , afectaba a piel y paquete vascular ( arteria y vena digital lateral) . La herida fue intervenida quirúrgicamente y se suturó con grapas quirúrgicas. Se administró el tratamiento antibiótico y antitetánico habitual. La herida fue cubierta con un aposito impregnado en una solución de extracto de Hypericum (10% hiperforinas) en aceite de oliva al 1,5%. El aposito se cambiaba cada 48 horas. A los 5 días, no existe inflamación ni infección. A los 15 días se eliminan las grapas, estando completamente cicatrizada la herida.
Ejemplo 3. Tratamiento de las patologías de los tendones
Una potra de pura raza española presentaba al nacer una gran disminución de la longitud y elasticidad de los tendones flexores de ambas extremidades anteriores, llegando a apoyar la cara anterior de los menudillos
(región metacarpo falangiana) al estar plantada y caminar. La piel había desapareciendo en esa zona, quedando expuesta la vaina del tendón extensor digital común.
La potra fue tratada con antibióticos, además tópicamente se le administró una solución de un extracto de Hypericum
(10 % Hiperforinas) en aceite de oliva al 1.5% durante 40 días. A los 40 días la herida estaba completamente cicatrizada, no observándose infección en las extremidades. Al final de tratamiento se observó un aumento en la longitud y elasticidad de los tendones flexores y la potra caminaba sin el apoyo en los menudillos en el suelo. A los cuatro meses no se observan alteraciones en la locomoción.
Ejemplo 4. Tratamiento de heridas incisas. Actividad anti- inflamatoria, cicatrizante y antiséptica.
En una explotación porcina, una yegua se produjo una herida incisa que afectaba a piel, subcutáneo, partía completamente el pectoral cleidoescapular derecho, teniendo una profundidad de 20 cm y una longitud cráneo-caudal de 30 cm. No estuvo afectado el plexo axilar. La herida se lavó internamente con una solución al 1.5% (peso/peso) de extracto de Hypericum en aceite de oliva. Mediante cirugía de pie con sedación, se realizó el cierre de la herida con 100 centímetros de sutura, dejando un drenaje en la región del codo.
A la yegua se le administró el tratamiento antitetánico profiláctico, el tratamiento antibiótico habitual y se administró diariamente 20 mi de una solución de extracto de Hypericum estabilizado (15% hiperforinas) al 1.5% en aceite de oliva por el drenaje. No se administraron ni analgésicos ni antiinflamatorios.
No se observó inflamación, ni de infección, ni infestación. Tampoco se evidenció cojera ni dolores manifiestos, que eran los esperados por el tipo de lesión. Por consiguiente, la eficacia de la composición es superior a otros productos descritos en el estado de la técnica, en base al tiempo de curación y resultados obtenidos.
Ejemplo 5 Estudio comparativo en psoriasis
Sobre 6 humanos afectados de psoriasis vulgar se realizó el siguiente estudio comparativo.
Sobre el codo derecho se administró tres veces al día el gel de Hypericum descrito en WO 01/66121 ( GeI que contiene 0.5% (p/p) de una oleorresina de Hypericum perforatum y donde la oleorresina tiene una concentración del 15 % en hiperforinas) .
Sobre la rodilla derecha se administró una vez al día un corticoide, concretamente metil- prendisolona al 0,1 %.
HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26) Sobre las rodillas izquierda y sobre los codos izquierdos de los 6 pacientes se administró una solución al 0.5% (p/p) de un extracto estabilizado de Hypericum perforatum en aceite de oliva. El extracto de Hypericum tenía una concentración del 15% en hiperforinas y fue obtenido según WO 01/66121.
Figure imgf000014_0001
A los 7 días de tratamiento había desaparecido la inflamación y la placa psoriática en el lado izquierdo, tratado con aceite de Hypericum. Las lesiones del lado derecho, tratadas con gel de Hypericum o con corticoides, desaparecieron a los 15 días.
A los dos meses de finalizado el tratamiento, aparecieron recidivas én las rodillas y codos derechos de los pacientes tratados con corticoides o geles de Hypericum. Sin embargo, en las rodillas y codos izquierdos de los pacientes tratados con extractos de Hypericum en aceite de oliva no hubo recidivas.
Ejemplo 6 Tiempo de resolución de diferentes patologías
A continuación se describe el tiempo de evolución de diferentes patologías en humanos.
El tratamiento fue la administración tópica de un extracto de Hypericum ( 15 % hiperforinas) al 1% en aceite de Oliva. No se administró ningún tratamiento simultáneo.
N°pacientes Tiempo resolución
Picaduras de insectos 2 3 días
HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26) Dermatomicosis 1 2 semanas
Heridas incisas 3 3 días
Quemaduras 1° y 2o grado 2 1 semana
Hematomas y contusiones 1 2 semanas Esquince tobillo 1 3 días
Varicela 4 2 semanas Inflamación por desmitis en
La región tibitarsial 1 2 semanas
Otitis media 1 1 semana (tratamiento intra auricular)
Ejemplo 7 Tratamiento de una potra herida
Una potra sin domar de un año se lesionó las cuatro patas en un accidente. El alcance de las lesiones era similar en las cuatro patas. Las patas delanteras se trataron con una solución recién preparada y las patas traseras se trataron con una solución almacenada a 400C durante 6 meses. La concentración de ambas disoluciones era del 1% de un extracto de Hypericum estabilizado (15% hiperforinas) . El tratamiento fue de 7 días. La solución se administró mediante la ayuda de un frasco lavador a una distancia de 1 metro de las patas de la potra y no fue necesario anestesiar a la potra. A los 7 días de tratamiento había desaparecido el tejido exuberante de granulación en todas las patas de la potra.
Ejemplo 8. Tratamiento tumores cutáneos
Un caballo de 2 años padecía un melanoma melanocítico de 4 centímetro de diámetro y 1 centímetro de profundidad. Se le administró por vía intratumoral y subcutánea mediante jeringa durante 25 días 1 mi de solución al 1% de un extracto de Hypericum estabilizado (15% hiperforinas) en aceite de oliva. A los 25 días no había señales del tumor.
HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)

Claims

Reivindicaciones
1. Un proceso para obtener una disolución con una viscosidad entre 40-180 cP a 200C y una tensión superficial mayor a 25*10-3 N/m a 200C que comprende los pasos de disolver una cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo con actividad dermatológica junto excipientes farmacéuticamente.
2. Proceso según la reivindicación 1 caracterizado porque la disolución se acondiciona en recipientes que contienen medios de vertido por goteo.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque la solución se acondiciona en recipientes que contienen medios de medida de volumen.
4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por el principio activo es un extracto Hypericum perforatum.
5. Proceso según la reivindicación 4 caracterizado porque el extracto de Hypericum es una oleorresina obtenible mediante extracción con disolventes con una polaridad menor a 0.6
6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el disolvente es aceite de oliva.
7. Composiciones obtenibles según cualquiera de las reivindicaciones 2-6.
8. Disolución que comprende un extracto estabilizado de Hypericum perforatum disuelto en un aceite vegetal donde el extracto de Hypericum perforatum tiene un contenido en hiperforinas mayor al 2% (peso/peso) .
9. Disolución según la reivindicación 8 caracterizada porque el aceite es aceite de oliva.
10. Disolución según cualquiera de las reivindicaciones 8-9 caracterizada porque la disolución está saturada en extracto de Hypericum.
11. Venda empapada con cualquiera de las disoluciones según las reivindicaciones 8-10.
12. Uso de las composiciones según las reivindicaciones 8-10 como medicamento.
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