WO2006033422A1

WO2006033422A1 - キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用

Info

Publication number: WO2006033422A1
Application number: PCT/JP2005/017556
Authority: WO
Inventors: Motohide Satoh; Hisateru Aramaki; Hiroshi Nakamura; Masafumi Inoue; Hiroshi Kawakami; Hisashi Shinkai; Yuji Matsuzaki; Kazunobu Yamataka
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 2004-09-21
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2006-03-30

Description

明細書

キノリジノン化合物、およびその H I Vィンテグラーゼ阻害剤としての利用

技術分野

本発明は、抗 H I V剤として有用な新規なキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩に関する。また本発明は、ある種のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の抗 HI V剤としての新規な用途に関する。更に詳しくは、特にインテグラーゼ阻害活性により抗 H I V作用を示すキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を含む抗 H I V剤に関する。

背景技術

レトロゥイノレスに属する H I V (Huma n I mmu n o d e f i c i e n c y V i r u s (t y e 1) ：ヒト免疫不全症ウィルス）は、エイズ（A I D S : A c q u i r e d I mm u n o d e f i c i e n c y Sy n d r ome ：後天性免疫不全症候群）の原因ウィルスである。

HIVは、ヘルパー T細胞、マクロファージ、樹状細胞といった CD 4陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壌し、免疫不全症を引き起こす。

. 従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内の H I Vを根絶する或いは増殖を抑制する薬剤が有効である。

HIVは、 2分子の RN A遺伝子を殻内に有し、更にその殻を外皮蛋白質で覆ってレ、る。 RN Aにはウィルス特有の複数の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ）等がコードされ、殻内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼが、殻内外にはプロテアーゼが存在する。

H I Vは宿主細胞内に接触 ·侵入後、脱殻を起こし、細胞質内に RNAとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該 RN Aからは逆転写酵素により DNAが転写され、完全長の二本鎖 DNAが生成される。該 DNAは宿主細胞核内に移行し、インテグラ一ゼにより宿主細胞 DN Aに組み込まれる。組み込まれた DN Aは宿主細胞のポリメラーゼによって mRNAに変換され、該 mRNAからは HI Vプロテアーゼ等により、ウィルス形成に必要な種々蛋白質が合成され、最終的にウィルス粒子が形成され、出芽■遊離する。 H I Vの増殖にはこれらウィルス特異的酵素が必須とされており、抗ウィルス剤開発のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗 H I V剤が開発されている。例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドプジン、ジダノシン、ラミブジン等、プロテアーゼ阻害剤として、ィンジナビル、ネルフィナビル等が既に巿販されて、る。また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法も用いられ、例えば、'逆転写酵素阻害剤（ジドブジンとジダノシン）の 2剤併用、逆転写酵素阻害剤（ジドプジンとラミブジン）とプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル）との 3剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている (例えば、 Gu i d e 1 i n e s f o r t h e U s e o f An t i r e t r o v i r a l A g e n t s i n H I V— I n f e c t e d Ad u l t s a n d Ad o l e s c e n t s . Au g s t 1 3, 200 1 参照。）。

しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示す H I Vの出現も知られている。

この様な状況下、更なる新規の薬剤の開発、特に新しいメカュズムによる抗 H I V 剤の開発が望まれており、レトロウィルスに特徴的なィンテグラーゼが H I Vの増殖に必須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤の開発が期待されている。

しかしながら、未だ有効なインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。

次に本発明の抗 H I V剤に比較的類似の既知抗ウィルス剤について述べる。

W02004/046 1 1 5号には、ィンテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、下記化合物 A等が記載されている（WO 2004/046 1 1 5号パンフレット（ 1 34頁、実施例 1— 9 9) 参照。）。

し力 >し、当該公報には本発明明細書中に開示のキノリジノン化合物は含まれておらず、またそれを示唆する記載も見られない。

また、特表 2004— 502771号（特許フアミリー： WO 2002/0044 45号）には、抗ウィルス剤、特にへ/レぺス科のウィルスに対する薬剤として、下記化合物 B等が記載されており、その中間体として下記化合物 Cが開示されている（特表 2004— 502771号公報（85頁、実施例 7) 参照。）。

化合物 B 化合物 C

また、特表 2004— 502770号（特許フアミリー： WO 2002/0044 44号）には、抗ウィルス剤、特にへルぺス科のウィルスに対する薬剤として、下記化合物 D等が記載されている（特表 2004-502770号公報（57頁、式 A I . 8) 参照。）。 WO 2004/019933号にはまた、ァテローム性動脈硬化症及び再狭窄の治療剤として、下記化合物 D等が記載されている（WQ 2004/019 933号パンフレツト（64頁、化合物 (52) ) 参照。）。

化合物 D

し力し、これら公報には、いずれにも本発明明細書中に開示のキノリジノン化合物は含まれておらず、またそれを示唆する記載も見られない。

次に、本発明の化合物に比較的類似の既知化合物について述べる。

WO 2003/029253 (特許フアミリー： EP 1437354号）には、抗菌活性を有する化合物として、下記の化合物 E等が記載されている（WO2003ノ 029253号パンフレツト（54頁、実施例 1 19) 参照。）。

当該公報には本発明明細書中に開示のキノリジノン化合物は記載されておらず、当該キノリジノン化合物が抗ウィルス活性を有することも、それらを示唆する記載も見られない。

またこの他にも、キノリジノン骨格の 8位に環状の置換基 (例えば、ピロリジン一 1ーィル基）を有する抗菌剤は多く見られるものの、当該抗菌剤は本発明明細書中に開示のキノリジノン化合物とは、化学構造もその用途も異なるものである。

また、特公平 6— 49701号（特許ファミリ一： EP 157346号）には、ァレルギ一及び潰瘍に対する阻害活性を有する化合物として、下記の化合物 F、化合物 G等が記載されている（特公平 6— 49701号公報（15— 16頁、実施例 3の (1) 、（4) ) 参照。 ) 。

また、 WO 2000/17197号には、インテグリン阻害作用を有する抗ガン剤、血管新生阻害剤として、下記の化合物 H、化合物 i等が記載されている（WO200 0/17197号パンフレツト（71—74頁化合物 X I I I、 102頁化合物 XL I) 参照。）。

これら公報には、いずれにも本発明明細書中に開示のキノリジノン化合物は記載されておらず、当該キノリジノン化合物が抗ウィルス活性を有することも、それらを示唆する記載も見られない。発明の開示

これまでの薬理研究及び臨床結果から得られた知見より、抗 H I V剤はエイズ発症の予防及び治療に有効であり、特にィンテグラーゼ阻害作用を有する化合物は有効な抗 H I V剤に成り得る。

従って、本発明は、抗 H I V作用を有する薬剤、特にインテグラーゼ阻害作用を有する薬剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、抗 H I V作用、特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

本発明は、以下の通りである。

( 1 ) 下記一般式 [ I ] で表されるキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。

[式中、

環 Cyは、

下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃— ₁₀炭素環基、又は、

下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環基である。）であり、

ここで、グループ Aは、

シァノ基、フエニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、 Ci—₄アルキル基、

ノヽロ ₄アルキル基、ハロ C ₄アルキルォキシ基、

— OR^al、一 SR^{a l}、一 NR^alR^a2、

一 CONR^alR^a2、 — S〇₂NR^alR^a2、一 COR^a3、

一 NR^alCOR^a3、 — S〇₂R^a3、 — NR^alS0₂R^a3、

— COOR^{a l}、及び、一 NR^a2COOR^a3

からなる群であり、

(ここで、 1 ³¹及び1^²は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 — ₄アルキル基、又は、ベンジル基であり、 R^a3は、。卜アルキル基である。）

R¹は、

水素原子、

下記グループ Bから選ばれる基、又は、

ハロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。。アルキル基であり、

ここで、グループ Bは、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃_₁₀炭素環基、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (当該複素環基は上記の定義の通りである。 ) 、シァノ基、一 OR^a4、一 SR^a4、一 NR^a4R^a5、

一 CONR^a4R^a5、一 S0₂NR^a4R^a5、 — COR^a6、

一 NR^a4COR^a6、 — S0₂R^a6、一 NR^a4S0₂R^a6、

一 COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、

一 NR^a4CO— NR^a5R^al2、 — NR^a4CO— COOR^{a 5}、

一 O— W— OR^a5、 -NR^a4-W-OR^a5 _s

— NR^a4— W— S0₂NR^a5R^al2、 — NR^a4CO— W— R^a5、

— NR^a4CO— W— OR^a5、一 NR^a4CO— W— COOR^a5、及び、

— NR^a4CO— W— NR^a5COR^a6

からなる群であり、

{ここで、 R^a4、 R ^{a 5}及ぴ R ^{a 12}は、それぞれ同一又は異なづて、水素原子、〇一 ₄アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い。炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 R^a6は、アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃_₁₀炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 Wは、 Ci— ₁₀アルキレン基である。 }

R²は、水素原子又はじアルキル基であり、

Zは、 C一 R ³¹又は窒素原子であり、

(ここで、 R³¹は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 Ci—4アルキル基、 Ci— ₄アルコキシ基、。 ₄アルキルスルファニル基、ハロアルキル基、又は、ハロアルキルォキシ基である。）

Xは、 C— R ³²又は窒素原子であり、

Yは、 C一 R ³³又は窒素原子である。

{ここで、 R ³²及び R ³³は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C ₃ _ i 0炭素環基、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (当該複素環基は上記の定義の通りである。 ) 、

ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。。アルキル基、

一 OR^a7、一 SR^a7、 — NR^a7R^a8、 — NR^a7COR^a9、

— COOR^{a l0}、又は、一 N = CH— NR^al0R^{a 11}

(ここで、 R ^{a 7}及ぴ R ^{a 8}は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記グループ Bから選ばれる基、又は、ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基により置換されても良い C _ ₀アルキル基であり、 R ^{a 9}は C _ ₄アルキノレ基であり、 R^{a 1<3}及び R ^{a 11}は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はアルキル基である。）である。 } ]

(2) Xが C一 R³²であり、かつ Zが C一 R³¹である、上記（1)記載の抗 H I V剤。 (3) 環 Cyが、式：

[式中、 R⁶は、グループ Aから選ばれる基（グループ Aは上記 (1) の定義の通りである。）で表される基であり、

1 ⁴及ぴ1 ⁵は、それぞれ同一又は異なって、水素原子及びグループ Aから選ばれる基（グループ Aは上記 (1) の定義の通りである。）であり、

或いは R⁴と R ⁵は、それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成してもよく、

mは 0又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、お互いの R ⁶は、それぞれ同一又は異なっていてもよい。 ]

で表される基である、上記 (1) 記載の抗 HI V剤。 (4) 下記一般式 [I I] で表されるキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

[式中、

R⁶は、下記グループ Aから選ばれる基であり、 .

ここで、グノレープ Aは、

シァノ基、フエニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、〇 ₄アルキル基、 ' ハロ C — ₄アルキノレ基、ハロ C _ ₄アルキルォキシ基、

— OR^al、 — SR^al、一 NR^alR^a2、

— CONR^alR^a2、 — S0₂NR^alR^a2、一 COR^a3、

— NR^alCOR^a3、 — S0₂R^a3、 — NR^alS0₂R^a3、

— COOR^{a l}、及び、 — NR^a2COOR^a3

からなる群であり、

(ここで、 ³¹及ぴ1 ³²は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 Ci— 4アルキル基、又は、ベンジル基であり、 R^a3は、アルキル基である。）

1 ⁴及ぴ1 ⁵は、それぞれ同一又は異なって、水素原子及ぴ上記グループ Aから選ばれる基であり、

或いは R⁴と R⁵は、それらが置換するベンゼン環と一緒になって縮合環を形成してもよく、

mは 0又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、お互いの R ⁶は、それぞれ同一又は異なっていてもよく、

R¹は、

水素原子、下記グループ Bから選ばれる基、又は、

ノ、ロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじ。アルキル基であり、

ここで、グループ Bは、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃一 ₁₀炭素環基、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基

(ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環基である。）、シァノ基、

一 OR^A4、一 SR^A4、一 NR^A4R^A5、

一 CONR^A4R^{A 5}、一 S0₂NR^A4R^{A 5}、一 COR^{A 6}、 ' — NR^A4COR^{A 6}、一 S0₂R^{A 6}、一 NR^A4S0₂R^{A 6}、

— COOR^A4、 — NR^{A 5}COOR^{A 6}、

一 NR^A4CO— NR^{A 5}R^{A L 2}、 — NR^{A 4}CO— COOR^{A 5}、

一 O— W—OR^{A 5}、 — NR^A4— W— OR^{A 5}、

— NR^A4— W— S0₂NR^{A 5}R^{A L 2}、一 NR^{A 4}CO— W— R^{A 5}、

一 NR^A4CO—W— OR^{A 5}、 — NR^A4CO— W— COOR^{A 5}、及び、

~NR^A4CO-W-NR^{A 5}COR^A6

からなる群であり、

{ここで、 R^{A 4}、 R ^{a 5}及ぴ R ^{a 12}は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、じェ — ₄アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い。炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 R^{A 6}は、 C アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い。炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 Wは、。ト ₁₀アルキレン基である。 } R²は、水素原子又はアルキル基であり、

Zは、 C— R ³¹又は窒素原子であり、

(ここで、 R³¹は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 ₄アルキル基、 C — ₄アルコキシ基、 C卜 ₄アルキルスルファニル基、ハロじ ₄アルキル基、又は、ノヽロ。アルキルォキシ基である。）

Xは、 C一 R ³²又は窒素原子であり、

Yは、 C— R ³³又は窒素原子である。

{ここで、 R³²及び R³³は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、シァノ基、ニトロ基、.ハロゲン原子、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C 3^。炭素環基、，

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (当該複素環基は上記の定義の通りである。）、

ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により厚換されても良い C 。アルキル基、

一 OR^a7、 _SR^a7、一 NR^a7R^a8、一 NR^a7COR^a9、

一 COOR^al0、又は、一 N = CH— NR^al0R^a11

(ここで、 1 ³⁷及ぴ1 ³⁸は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記グループ Bから選ばれる基、又は、ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基により置換されても良い C卜。アルキル基であり、 R^a9は C^ ₄アルキル基であり、！^^及び！^^は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はアルキル基である。）である。 } ]

(5) Xが C一 R³²であり、かつ Zが C一 R³¹である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(6) R³¹が、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、又は、 Ci—4アルコキシ基である、上記（4) または（5) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。 (7) R³¹が、水素原子である、上記（4) または（5) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(8) R³²が、

水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、

グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基およびグループ Aは上記（4) の定義の通りである。）、

ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじ ₁₀アルキル基（グループ Bは上記 (4) の定義の通りである。）、一 OR^a7、 — SR^a7、一 NR^a7R^a8、一 NR^a7COR^a9、

一 COOR^al。、又は、一 N = CH— NR^al。R^a11

(R^a7、 R^a8、 R^a9、 R^al0及び R^al1は上記 (4) の定義の通りである。）である、上記（4) または（5) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(9) R³²が、

水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、

ハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基（グループ Bは上記（4) の定義の通りである。）、

_OR^a7、一 SR^a7、 — NR^{a 7}R^a8、 — NR^{a 7}COR^a9、

又は、一 COOR^a10

(R^{a 7}、 R^a8、 R^a9及ぴ R^{a l0}は上記（4) の定義の通りである。）

である、上記（4) または（5) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(10) R³²が、

水素原子、 — OR^a7、一 SR^a7、又は、一 NR^a7R^a8 (R^a7及ぴ R^a8は上記（4) の定義の通りである。）

である、上記 (4) または（5) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。 (1 1) Yが C一 R³³である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(12) R³³が、

水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、

ハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。卜^アルキル基（グループ Bは上記（4) の定義の通りである。）、

— OR^a7、 — SR^a7、一 NR^a7R^a8、 — NR^a7COR^a9、

一 COOR^{a l0}、又は、一 N = CH— NR^al0R^{a 11}

(R^a7、 R^a8、 R^a9、 R^{a l0}及ぴ R^al1は上記（4) の定義の通りである。）である、上記（4) または（11) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(13) R³³が、

水素原子、

ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い Ci— ioアルキル基（グループ Bは上記（4) の定義の通りである。）、

— OR^a7、又は、一 NR^a7R^a8 (R^a7及び R^a8は上記（4) の定義の通りである。 )

である、上記（4) または（11) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(14) R³³が、

水素原子、一 OR^a7、又は、一 NR^a7R^a8 (R^a7及び R^a8は上記（4) の定義の通りである。）

である、上記（4) または（1 1) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(15) R^a7及ぴ R^a8が、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子及びグノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじ。アルキル基 (グループ Bは上記（4) の定義の通りである。）である、上記 (8) 乃至（14) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(16) R⁴及ぴ R⁵が、それぞれ同一又は異なって、

水素原子、シァノ基、フエニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、

Ci— ₄アルキル基、ハロアルキル基、ノヽロ Ci—₄アルキルォキシ基、

一 OR^al、一 SR^{a l}、 — NR^alR^a2、 — CONR^alR^a2、

一 S〇₂NR^alR^a2、一 NR^alCOR^a3、 — S0₂R^a3、

— NR^alS0₂R^a3、一 COOR^al、又は、一 NR^a2COOR^a3

(R^al、 R^a2及び R^a3は上記（4) の定義の通りである。）

である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(17) が、

水素原子、フエニル基、ハロゲン原子、アルキル基、 ' ハロ Cト ₄アルキルォキシ基、

— OR^al、一 NR^{a l}R^a2、一 CONR^{a l}R^a2、 — S0₂NR^alR^a2、

— NR^alCOR^a3、一 S0₂R^a3、一 NR^alS0₂R^a3、

又は、一 COOR^al

(R^al、 R^a2及ぴ R^a3は上記（4) の定義の通りである。：)

(18) R⁴が、水素原子又はハロゲン原子である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(19) が、

C ₄アルキル基、ハロ C ₄アルキル基、

— OR^al、一 SR^al、一 NR^alR^a2、一 CONR^alR^a2、

— S0₂NR^alR^a2、又は、 — NR^alCOR^a3

(R^al、 R^a2及び R^a3は上記（4) の定義の通りである。）

である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。 (20) R⁶が、ハゲン原子である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(21) mが、 0又は 1である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(22) R¹が、

水素原子、

グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C ₃ _ i。炭素環基（グループ Aは上記（4) の定義の通りである。）、シァノ基、

— NR^a4R^a5、一 NR^a4COR^a6、一 NR^a4S0₂R^a6、

_COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、 — O— W— OR^a5、

一 NR^a4— W— OR^a5、 -NR^a4-W-S0₂NR^a5R^al2

(R^a4、 R^a5、 R^a6及び R^{a l2}は上記（4) の定義の通りである。）、又は、ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。ト ₁₀アルキル基（グループ Bは上記（4) の定義の通りである。 )

である、上記 (4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(23) R¹が、

水素原子、シァノ基、一 NR^a4COR^a6、一 NR^a4S0₂R^a6、

— COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、 — O— W— OR^a5、

一 NR^a4— W— OR^a5、一 NR^a4— W— S0₂NR^a5R^al2、

(R^a4、 R^a5、 R ^{a 6}及び R ^{a 12}は上記（4) の定義の通りである。）、又はハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C — ₁₀アルキル基（グループ Bは上記（4) の定義の通りである。）

(24) R²が水素原子である、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(25) 下記一般式 [I I一 1] 又は [I 1— 2] で表される、上記 (4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

[式中、 R ³²及び R ³³は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は一 OR^a7 (R ³⁷は上記（4) の定義の通りである。）であり、その他の各記号は上記（4) の定義の通りである。 ]

(26) 7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4—ォキソ一4H—キノリジン一 3 _カルボン酸（実施例 2) 、

7 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一 1—ェチノレ一 4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 4) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一（2—ヒドロキシェチル）一4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 7) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 ( (R) —1ーヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル）一8—メトキシー4_ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 10) 、

7—べンジルー 4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 1 1) 、 7 - (3—クロロー 2—フルォロべンジル）一 4—ォキソ一 1—プロピノレ一 4H— キノリジン一 3—力ノレボン酸（実施例 12) 、

7— （3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一1—イソプロピノレー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 13) 、 7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 ( (R) 一 2— ドロキシ一 1 —メチルェチル）一 4—ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 14) 、 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— (1—ヒドロキシメチノレー 2— メチルプロピル）一4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 15) 、 7 - (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) 一 1一 ( (R) 一 1ーヒドロキシメチノレ一 2, 2—ジメチルプロピル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 16) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一（（R) — 1ーヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル）一 8—メトキシ一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸（実施例 17) 、

7 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一 1—ヒドロキシメチノレ一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 18) 、 .

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1—メトキシメチル一 4ーォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 19) 、

1—アミノメチルー 7— (3 _クロロー 2—フルォロベンジル) 一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸塩酸塩（実施例 20) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1—メチルアミノメチルー 4ーォキソー 4 H—キノリジン— 3—力ルボン酸（実施例 21) 、

1一 (ァセチルァミノメチル) 一 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） - 4 一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 22 ) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— (メチルスルホニルアミノメチル）一4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 23) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— (メトキシカルボ-ルアミノメチル）一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 24 ) 、

1— (ァミノカルボニル）メチルー 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 26) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一（2—ヒドロキシェチルアミノ）一4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 27) 、 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1ーメチルスルホニルァミノ一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 2 9) 、

7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1—シァノ一4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 3 3) 、

3— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 9一（2—ヒドロキシェチル） - 6 —ォキソ一 6 H—ピリド [ 1， 2— a] ピリミジン一 7—力ルポン酸（実施例 3 4) 、

1— ( t e r t—プトキシカルボニルアミノメチル）一7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸 (実施例 3 5 ) 、

1一カノレポキシメチノレー 7— （3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル）一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 3 6) 、

7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— [ (2, 2—ジメチルプロピオニルァミノ）メチル] —4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 3 7) 、

7— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1ージメチルァミノメチル一4»—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 3 8) 、

7- (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) — 1一 [ (2—ヒドロキシァセチルァミノ）メチノレ] 一 4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 3 9) 、 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 [ (2—メトキシァセチルアミノ）メチル] —4—ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 40) 、 1一 [ (N— ( t e r t—ブトキシカルボニル）一 N—メチルァミノ）メチル] - 7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3— カルボン酸（実施例 4 1) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1一（プロピオニルァミノメチル）一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 4 2 ) 、

1一（プチリルアミノメチル） - 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 4 3) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1— (イソプチリルアミノメチル） —4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 44) 、 1― (ベンゾィルアミノメチル) -7~ (3—クロロー 2—フルォロベンジル) - 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 45) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ）一 1一（エトキシカルポニルアミノメチル） —4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 46) 、

7一（3—クロロ一 2—フルォロベンジル) 一 1— { [ (モルホリノカルボニル）ァミノ] メチル }一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 47) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） - 1 - [ (3—ェチルウレイド）メチル] 一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 48) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1一（フエニルァセチルアミノメチル）一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 49) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (ォキサリルァミノ）メチル] —4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 50) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1— [ (2—フエノキシァセチルァミノ) メチル] 一 4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸 (実施例 51 ) 、 7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一1— [ ( (S) —2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル] 一 4—ォキソ一 4H—キノリジンー3—力ルボン酸（実施例 52) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）ー1一 [ ( (R) —2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル] — 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 53 ) 、

1— [ (3—カルボキシプロピオニルァミノ）メチル] 一 7— （3—クロ口一 2— フルォロベンジル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 5 4) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—エトキシァセチルアミノ）メチル] —4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 55) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—メトキシ一 2—メチルプロピオニルァミノ）メチル] —4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 56) 、 1一 [ (2—ァセチルアミノアセチルァミノ）メチル] -7- (3—クロロー 2— フルォロベンジル) 一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 5 7) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1ーメトキシメトキシー 4一ォキソ — 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 58) 、

1— (t e r t—プトキシカノレポニルァミノ）一 7— （3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル）一4—ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 59) 、

1—ァセチルァミノ一 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 61) 、

7- (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 1， 3—ジカルボン酸 1一 t e r t—ブチルエステル (実施例 62) 、

7- (2, 3—ジクロ口ベンジル）一1— ( (R) — 1ーヒドロキシメチル一 2'— メチルプロピル）一4—ォキソ一4H—キノリジン一3—カルボン酸（実施例 63) 、 7 - (2, 3—ジクロ口ベンジル）一1— ( (R) — 1ーヒドロキシメチル一 2， 2 ージメチルプロピル）一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 6 4) 、及び

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）ー1一（（R) —1—ヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル）一9ーメトキシ一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3一力ノレボン酸（実施例 65 )

からなる群より選択される、上記（4) 記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

(27) 上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。

(28) 上記（1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるインテグラーゼ阻害剤。

(29) 上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗ウイルス剤。 (30) 上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。

(31) 上記（1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及び他の一種類以上の抗 H I V活性物質を有効成分として含有してなる抗 HI V組成物。

(32) 他の抗 HI V剤との多剤併用療法のための、上記 (1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。

(33) 抗 H I V剤を製造するための上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。

(34) インテグラーゼ阻害剤を製造するための上記（1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。 '

(35) 抗ウィルス剤を製造するための上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。

(36) 上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における H I V感染症の予防又は治療方法。

(37) 該哺乳動物に他の一種類以上の抗 H I V活性物質を投与することをさらに含む、上記（36) 記載の HI V感染症の予防又は治療方法。

(38) 上記（1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるィンテグラーゼの阻害方法。

(39) 上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるウイルス感染症の予防又は治療方法。

(40) 上記（4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有する抗 H I V組成物。 (41) 上記（1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有するインテグラーゼ阻害用組成物。

(42) 上記 (4) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有する抗ウィルス組成物。

(43) 上記（40) 記載の組成物、及び該組成物を H I V感染症の予防又は治療用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

(44) 上記（41) 記載の組成物、及ぴ該組成物をインテグラーゼの阻害用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

(45) 上記（ 42 ) 記載の組成物、及び該組成物をゥィルス感染症の予防又は治療用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該耝成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

(46) 上記 (1) 乃至（26) のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩と他の抗ウィルス剤とを組み合わせてなる抗 H I V剤。

本発明の化合物は、 H I Vィンテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、ェィズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗 H I V剤との併用により、更に有効な抗 H I V剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い P且害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。

発明を実施するための最良の形態

本明細書において使用する各基及び各部位の定義は、次の通りである。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。

R³¹、 R³²、 R³³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁶'、 R⁶' '、 R⁶' ' ' (R⁶'、 R⁶' '及ぴ R⁶' "は後述する）及びグループ Aとして特に好ましくはフッ素原子及び塩素原子であり、 R ³²及ぴ R ⁵として更に好ましくは塩素原子であり、 R³¹、 R³³、 R⁴、 R ⁶、 R⁶'、 ⁶' '及び1 ⁶' ' ' として、また「ハロゲン原子及ぴグノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじ。アルキル基」のハロゲン原子として更に好ましくはフッ素原子である。

「。^4アルキル基」とは、炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 s e c一プチル基、 t e r t一ブチル基が挙げられる。

R R ³¹及び R^{a 6}として好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基及び t e r t—プチル基であり、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁶'、 R⁶' '、 R⁶' ' '及びグループ Aとして好ましくは、メチル基、ェチル基及びィソプロピル基であり、更に好ましくはメチル基であり、 R^{a l}及び R^a2として好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基及びイソプロピル基であり、更に好ましくはメチル基であり、 R^{a 3}、 R^{a 9}、 R^{a l()}及ぴ R^{a l 1}として好ましくは、メチル基であり、 R^a4、 R^{a 5}及び R^{a l 2} として好ましくは、メチノレ基、ェチル基及び t e r t一プチル基である。

「ハロ Ci— ₄アルキル基」とは、 1乃至 9個、好ましくは 1乃至 3個の上記定義の「ハロゲン原子」で置換された上記定義の「じ ₄アルキル基」である。

具体的には、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 4一フルォロブチル基， 4一クロ口ブチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 3 , 3, 3—トリフルォロプロピル基、 4, 4， 4一トリフルォロブチル基、ペンタフルォロェチル基、 2， 2, 2—トリフルォロ一 1一トリフルォロメチル一ェチル基等が挙げられる。

R³¹、 R R⁵、 R⁶、 R⁶'、 R⁶' '、 R ⁶' ' '及びグループ Aとして好ましくは、トリフノレオ口メチ /レ基である。

「。 ₄アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「。^4アルキル基」であるアルキルォキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基等が挙げられる。

R³¹において好ましくは、メトキシ基である。「。アルキルスルファュル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の

アルキル基」であるアルキルスルファニル基であり、具体的にはメチルスルファュル基、ェチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチノレスルファル基、イソプチノレスノレファニノレ基、 t e r t—ブチルスノレファニノレ基等が挙げられる。

R ^{3 1}において好ましくは、メチルスルファニル基である。

「ハロアルキルォキシ基」とは、そのハロアルキル部位が上記定義の「ハロ C i— ₄アルキル基」であるハロ C i— ₄アルキルォキシ基である。

具体的には、 2—フルォロェチルォキシ基、 2—クロ口ェチルォキシ基、 2—プロモェチルォキシ基、 3—フルォロプロピルォキシ基、 3—クロ口プロピルォキシ基、 4―フルォロプチルォキシ基、 4—クロ口ブチルォキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルォキシ基、 3， 3， 3—トリフルォロプロピルォキシ基、 4， 4， 4一トリフルォロプチルォキシ基、ペンタフルォロェチルォキシ基、 2， 2 , 2—トリフルォロ _ 1一トリフルォロメチル一ェチルォキシ基等が挙げられる。

R ^{3 1}、 R R ⁵、 R ⁶、 R ⁶'、 R ⁶ ' '、 R ⁶， ' '及ぴグループ Aにおいて好ましくは、トリフルォロメチルォキシ基である。

「 C ₃_ i。炭素環基」とは、炭素数 3乃至 1 0の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、ァリール基、シクロアルキル基、シクロアルケュル基、或いはそれらの縮合環を意味する。

「ァリール基」として、具体的には、フエニル基、ナフチル基、ペンタレニル基、ァズレニル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基及びナフチル基であり、特に好ましくはフエ二ノレ基である。

「シクロアルキル基」として、具体的には、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチノレ基、シクロへキシノレ基、シクロへプチノレ基、シクロォクチル基、ァダマンチル基、ノルポルナニル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロプチル基、シク口ペンチル基及ぴシク口へキシル基である。「シク口ァノレケニル基」とは、少なくとも 1個、好ましくは 1又は 2個の二重結合を含み、具体的にはシクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテ-ル基、シクロペンタジェニル基、シクロへキセニル基、シクロへキサジェニル基（2, 4 - シクロへキサジェン一 1—イノレ基、 2, 5—シクロへキサジェン一 1—イノレ基等）、シク口ヘプテニル基及びシクロオタテュル基等が挙げられる。

これら「ァリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した環として具体的には、インデュル基、インダニル基、 1, 4—ジヒドロナフチル基、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフチル基（1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 2—ナフチル基、 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。好ましくはフエュル基とその他環の縮合環であり、より好ましくはインデニノレ基、インダニル基、 1， 4—ジヒドロナフチル基、 1, 2， 3， 4一テトラヒドロナフチル基等であり、特に好ましくはィンダニル基である。 '

「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C 0炭素環基」とは、下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の置換基により置換されても良い上記定義の「C₃— 。炭素環基」であり、無置換の「C₃ — i。炭素環基」を含む。

「グループ A」とは、シァノ基、フエニル基、ニトロ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「じト ₄アルキル基」、上記定義の「ハロ ₄アルキル基」、上記定義の「ハロ ₄アルキルォキシ基 J 、一 OR^{a l}、一 SR^{a l}、 — NR^{a l}R^a2、 _CONR^{a l}R^a2、 —S0₂NR^alR^a2、一 COR^a3、一 NR^alCOR^a3、一 SO ₂R^a3、一 NR^alS〇₂R^a3、一 COOR^al、及び、一 NR^{a 2} COOR^{a 3}からなる群であり、ここで、及ぴ！^^は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記定義の ₄アルキル基」、又は、ベンジル基であり、 R^a3は、上記定義の「じ — ₄アルキル基」である。

「一 OR^{a l}」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基等が挙げられる。「一 SR^al」として、具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、ェチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、 t e r t一プチルスルファニル基等が挙げられる。

「一 NR^{a l}R^a2」として、具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミノ基、プロピルァミノ基、イソプロピルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチル一 N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一N—メチルァミノ基、 N—ベンジル一 N —メチノレアミノ基等が挙げられる。

「一 CONR^alR^a2」として、具体的には、力ルバモイル基、メチルカノレバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 t e r t—ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモィル基、 N—メチルー N—ェチルカルバモイル基等が挙げられる。 '

「一 S0₂NR^{a l}R^a2」として、具体的には、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ェチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、 t e r t—ブチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジェチノレスノレフ了モイノレ基、 N—メチルー N—ェチルスルファモイノレ基等が挙げられる。

「一 COR^{a 3}」として、具体的には、ァセチル基、プロピオュル基、プチリル基、イソプチリノレ基、 2， 2—ジメチルプロピオ二ノレ基等が挙げられる。

「一NR^{a l}COR^a3J として、具体的には、ァセチルァミノ基、プロピオ-^/ァミノ基、ブチリルァミノ基、イソプチリルアミノ基、 2， 2—ジメチルプロピオニルアミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基等が挙げられる。

「一 S0₂R^a3」として、具体的には、メチルスルホュル基、ェチルスルホュル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基等が挙げられる。

「一 NR^{a l} S0₂R^a3J として、具体的には、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホ二/レアミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、ィソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基、 N—メチルー N— （メチルスルホニル）アミノ基等が挙げられる。「一 C O O R ^{a l} J として、具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

「一 N R ^{a 2} C O O R ^{a 3}」として、具体的には、メトキシカルボニルァミノ基、ェトキシカルボエルアミノ基、プロポキシカルボ-ルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、 t e r t一ブトキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。

グノレープ Aとして、好ましくは、シァノ基、フエ二ノレ基、エトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルスルファニル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルアミノ基、 N—メチルー N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—ベンジルー N—メチルァミノ基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ァセチル基、ァセチルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、メチルスルホ-ノレ基、メチルスルホニルァミノ基、 N—メチル一 N— （メチルスルホニル）アミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボ二ル基、カルボキシァミノ基及びメトキシカノレポ-ゾレアミノ基である。

グループ Aとして、特に好ましくは、シァノ基、フエニル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルスルファニル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチルー N—プロピノレアミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—べンジルー N—メチルァミノ基、ジメチルカルバモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ァセチルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ基、メチルスルホニル基、 N—メチルー N— (メチルスルホニル）アミノ基及ぴカルボキシル基であり、更に好ましくはフッ素原子及び塩素原子である。置換基の個数は 1乃至 3個であることが好ましく、「C ₃- _{1 0}炭素環基」がフエ二ル基の場合、環 C yにおいて、好ましくは、 2位モノ置換、 3位モノ置換、 2， 3位ジ置換、 2， 4位ジ置換、 2， 5位ジ置換、 2 , 6位ジ置換、 2 , 3， 4位トリ置換、 2， 3 , 5位トリ置換、 2， 3， 6位トリ置換であり、特に好ましくは 2， 3位ジ置換である。

「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C ₃ _ i 0炭素環基」として、具体的には、フエニル基、ナフチル基、 2—フルオロフェ-ル基、

2—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエ-ル基、 3—フルオロフェ-ル基、 3—クロ口フエニル基、 3—プロモフエエノレ基、 4—フノレオロフェニノレ基、 2—二トロフエ二ル基、 3—二トロフエニル基、 2—シァノフエ二ノレ基、 3—シァノフエニル基、 2— メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフエエル基、 2—ェチルフエ -ル基、 3—ェチルフエ-ル基、 2—イソプロピルフエニル基、 3—イソプロピルフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエュル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4—ヒドロキシフエ二ノレ基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—エトキシフエニル基、 3— エトキシフエ二ノレ基、 2 _プロポキシフエ二ノレ基、 3—プロポキシフエ二ノレ基、 2— (トリフルォロメチノレオキシ) フエ二ノレ基、 3— (トリフノレオ口メチルォキシ) フェニル基、 2— (メチルスルファニル）フエニル基、 3— （メチルスルファ二ノレ）フエニル基、 2—ァミノフエエル基、 3—ァミノフエニル基、 2— （メチルァミノ）フエニル基、 3— （メチルァミノ）フエニル基、 2— (ジメチルァミノ）フエニル基、 3 一（ジメチルァミノ）フエニル基、 2— （ジェチルァミノ）フエニル基、 2— (N— ェチル一N—メチルァミノ）フエニル基、 2— (N—イソプロピル一N—メチルアミノ）フエニル基、 2— (N—ベンジル一 N—メチルァミノ）フエニル基、 2— (N— ァセチルー N—メチルァミノ）フエニル基、 2—カルボキシフエ-ル基、 2— (ァセチルァミノ）フエニル基、 3— （ァセチルァミノ）フエニル基、 2—ビフエ二ル基、

3—ビフエ-ル基、 2— （メチルスルホニル）フエニル基、 3— (メチノレスノレホ- ル）フエニル基、 2 - (スノレファモイル）フエニル基、 3— (スルファモイル）フエニル基、 2— （メチルスルファモイル）フエニル基、 3— (メチルスルファモイル）フエ二ノレ基、 2 - (ジメチルスルファモイル) フエ二ノレ基、 3— （ジチノレスノレファモイル）フエュル基、 2 - (メチルスルホニルァミノ）フエニル基、 3― (メチルスルホニルァミノ）フエニル基、 2— （N—メチルー N—メチルスルホ -ルァミノ）フェニル基、 2 - (力ルバモイル）フエニル基、 3— （カノレバモイル）フエニル基、 2 ― (メチルカルバモイル）フエニル基、 3 - (メチルカノレバモイル）フエニル基、 2 一 (ジメチルカルバモイル) フエニル基、 3一 (ジメチルカルバモイル) フエニル基、 2 , 3—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 3， 4ージクロロフェニノレ基、 2 , 3—ジブロモフエ二ノレ基、 2， 4—ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 4— ジクロロフエ二ノレ基、 2 , 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 3—フノレオロフェニノレ基、 2—クロ口一 4ーフノレオロフェニノレ基、 2— クロロー 5—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロロー 6—フノレオロフェニノレ基、 3—クロロー 2—フノレオロフェニノレ基、 5—クロロー 2—フノレオロフェニノレ基、 5—ブロモ一 2 _クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—二トロフエ二ノレ基、 2—クロロー 3—メチルフエ二ノレ基、 2—クロロー 5—メチノレフェニル基、 3—クロ口一 2—メチルフエュノレ基、 2—クロ口一 3— （トリフルォロメチル）フエニル基、 2—クロ口一 5— （トリフノレオロメチノレ）フエエノレ基、 2 _クロロー 3—ヒドロキシフエュノレ基、 2—クロ口一 5—ヒドロキシフエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—メトキシフエ-ノレ基、 2—クロ口一 5—メトキシフエ二ル基、 3—クロロー 2—メトキシフエ二ル基、 2—クロロー 3 一（メチルスルファモイル）フエニル基、 2—クロロー 5— (メチルスルファモイノレ）フエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—ァミノフエ二ノレ基、 2—クロロー 5—ァミノフエ二ノレ基、 2—クロロー 3— (メチノレアミノ）フエ二ノレ基、 2—クロロー 5— (メチノレァミノ）フエニル基、 2—クロロー 3— (ジメチノレアミノ）フエニル基、 2—クロ口ー 5— （ジメチルァミノ）フエニル基、 2—クロロー 3— （ァセチルァミノ）フエ二ル基、 2—クロロー 5— （ァセチノレアミノ）フエ-ノレ基、 2—クロ口一 3— (メチノレスルホニル）フエニル基、 2—クロロー 5— (メチルルホュノレ）フエニル基、 2— クロロー 3— (メチルスルホニルァミノ）フエ-ル基、 2—クロ口一 5— (メチルスルホニルァミノ）フエニル基、 2—クロロー 5—メチルスルファユルフェ-ル基、 2 , 3， 4一トリフルオロフェニル基、 2—クロ口一 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 —クロ口一 3 , 5—ジフルオロフェュノレ基、 2—クロ口一 3 , 6—ジ.フノレオロフェニノレ基、 2—クロロー 4， 5—ジフルオロフェニノレ基、 2—クロ口一 4， 6—ジフルォ口フエ二ノレ基、 3—クロロー 2 , 4—ジフノレオロフェュノレ基、 3 _クロ口一 2 , 5— ジフノレオロフェニノレ基、 3—クロ口一 2， 6—ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 3—ジクロロー4ーフノレオロフェニノレ基、 3—クロロー 2—フノレオロー 5—トリフノレオロメチノレフエニル基、 2—クロ口一 3 , 5 , 6—トリフノレオロフェニル基、 3—クロロー 2， 4 , 5—トリフノレオロフェニノレ基、 3—クロ口一 2 , 4， 6—トリフルオロフェニノレ基、 2， 3—ジクロ口一 4， 5， 6—トリフルオロフェニノレ基、 3 , 5—ジクロ口一 3， 4， 6—トリフノレオロフェニノレ基、 2 , 6—ジクロ口一 3 , 4， 5—トリフゾレオ口フエニル基、ペルフルオロフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク口ぺンチノレ基、シクロへキシル基、 2—ヒドロキシシク口プロピノレ基、 2—ヒドロキシシク口プチル基、 3—ヒドロキシシク口ブチル基、 2—ヒドロキシシク口ペンチル基、 3—ヒドロキシシクロペンチ/レ基、 2—ヒドロキシシクロへキシノレ基、 3—ヒド口キシシク口へキシル基、 4—ヒドロキシシク口へキシル基、 4—ィンダニノレ基、 1 H—インデン一 4—ィル基等が挙げられる。

環 C yとして、好ましくは、フエニル基、ナフチル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3 一クロ口フエ-ノレ基、 2—ブロモフエ二ノレ基、 3—プロモフエ二ノレ基、 2—ェチノレフェニル基、 3—ェチルフエ-ル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 2—エトキシフエ二ル基、 3— (トリフルォロメチルォキシ）フエニル基、 3— (メチルスルホニル）フェニル基、 2， 3—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロロフェニル基、 2—クロロー 3—フノレオロフェニノレ基、 2—クロロー 4—フスレオ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—フノレオロフェニノレ基、 2—クロ口一 6—フルオロフェニル基、 3 _クロ口一 2— フノレオロフェニノレ基、 5—プロモー 2—クロ口フエエノレ基、 2 _クロロー 5—メチノレフエ二ノレ基、 2—クロロー 5—ヒドロキシフエ-ノレ基、 2—クロロー 5— （メチノレスノレホニノレ）フエ二ノレ基、 2 _クロロー 3 , 6—ジフノレオロフェニノレ基、 3—クロロー 2， 4ージフルオロフェニノレ基、 3—クロ口一 2 , 6—ジフルオロフェニノレ基、 2— クロロー 3—メチルフエニル基、 3—クロ口一 2—メチルフエニル基、 2—クロ口一 3—メトキシフエ二ル基、 3—クロロー 2—メトキシフエニル基、 3—二トロフエ二ル基、 3一シァノフエニル基、 4—メチルフェニル基、 2—トリフルォ口メチルフェ -ル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 2— (トリフルォロメチルォキシ）フェニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 3—エトキシフエ二ノレ基、 3—ァミノフエ二ル基、 2 - (メチルァミノ）フエ二ノレ基、 2— (ジメチノレアミノ）フエ二ノレ基、 2— (ジェチルァミノ）フエニル基、 2— （N—ェチル一N—メチルァミノ）フエニル基、 2— (N—イソプロピル一 N—メチルァミノ）フエ-ル基、 2 - (N—ベンジル一 N ーメチルァミノ）フエニル基、 2— （N—ァセチルー N—メチルァミノ）フエ二ノレ基、 2— (N—メチルー N—メチルスルホュルァミノ）フエニル基、 3— (メチルアミノ）フエ二ノレ基、 2—力ルポキシフエニル基、 3— (ジメチルカルバモイル) フエ二ル基、 3— (ァセチルァミノ）フエニル基、 2—ビフエュル基、 2— （メチルスルホェノレ）フエ二ノレ基、 2 _クロロー 5—メチノレスノレファニノレフエ二ノレ基、 2 _クロロー 5—メチ/レフェニノレ基、 2― (メチルスルファモイル) フエニル基、 2一 (ジメチノレスルファモイル）フエニル基及び 3— (ジメチルスルファモイル) フエ二ノレ基である。より好ましくは、フエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 2—プロモフエュル基、 2 —ェチルフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 2—エトキシフエニル基、 2， 3 —ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 3—フノレオ口フエニル基、 3—クロロー 2—フノレオロフェニル基、 2—クロ口一 4—フノレオロフェ二ノレ基、 2—クロロー 5—フルオロフェニノレ基、 2—クロロー 6—フノレオロフェニノレ基、 5—プロモー 2—クロ口フエニノレ基、 2—クロロー 5—ヒドロキシフエ二ノレ基、 2—クロロー 5— (メチルスルホニル）フエ-ル基、 2—クロロー 3， 6—ジフルォ口フエニル基、 3—クロロー 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口一 3—メチルフエ二ル基、 2—クロロー 3—メトキシフエエル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2― (メチルスルホニル) フエニル基、 2—クロロー 5—メチルスルファ二ルフエ二ル基、 2—クロロー 5—メチルフエ-ル基及ぴ 2— （ジメチルスルファモイル）フエ二ノレ基である。

特に好ましくは、フエニル基、 2， 3—ジクロロフェニル基、 2， 3—ジフルォロフエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—フノレ才ロフエ二ノレ基及ぴ 3—クロ口一 2—フノレ才ロフェニノレ基である。 R ¹及ぴグループ Bとして、好ましくは、フエニル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 2—ビフェ二ノレ基、シクロプロピル基、 2—ヒドロキシシク口プロピノレ基、シク口ブチノレ基、 2—ヒドロキシシク口プチノレ基、 3—ヒドロキシシク口プチノレ基、シク口ペンチル基、 2—ヒドロキシシクロペンチル基、 3—ヒドロキシシクロペンチル基、シク口へキシノレ基、 2—ヒドロキシシク口へキシノレ基、 3—ヒドロキシシク口へキシル基及ぴ 4―ヒドロキシシク口へキシル基であり、特に好ましくは、フエニル基、 3 , 4ージクロロフェニル基、 2—ビフエニル基、シクロプロピル基、シクロプチル基、シク口ペンチル基及ぴシク口へキシル基である。

R ^{a 4}、 R ^{a 5}及び R ^{a l 2}として、好ましくは、フエニル基であり、 R ^{a 6}として、好ましくは、フエ二ノレ基である。

R ^{3 2}および R ^{3 3}として、好ましくは、フエニル基及びシクロへキシル基である。「複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環の 5員或いは 6員の複素環基、それら複素環同士の縮合環基、又は、それら複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシク口へキサンから選ばれる C ₃ _ i。炭素環との縮合環基を意味する。

「飽和の単環である複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェ二ノレ基、ィミダゾリジニノレ基、ビラゾリジニノレ基、 1， 3—ジォキソラニノレ基、 1， 3—ォキサチオラニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロビラ -ル基、テトラヒドロチォビラニル基、ジォキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、 2—ォキソピロリジニル基、 2—ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジュル基、 2， 6—ジォキソピぺリジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基、ピぺリジニル基、モルホリニル基及びテトラヒドロビラニル基である。

「不飽和の単環である複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリノレ基、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソイミダゾリノレ基、ビラゾリノレ基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1 , 2 , 4 一トリァゾリル基、 1 , 2， 3—トリァゾリル基、テトラゾリル基、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル基、 1， 2 , 4—チアジアゾリノレ基、フラザュル基、ピリジノレ基、ピリミジニル基、 3， 4ージヒドロー 4一ォキソピリミジニノレ基、ピリダジニノレ基、ピラジニル基、 1 , 3， 5—トリアジニル基、ィミダゾリニル基、ピラゾリエル基、ォキサゾリニル基 ( 2—ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル基、 4一ォキサゾリュル基）、イソォキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラエノレ基、 2—ォキソピラニノレ基、 2—ォキソ一2， 5—ジヒドロフラニル基、 1， 1ージォキソ一 1 H—ィソチアゾリル基が挙げられる。好ましくは、ピロリル基、フリル基、チェ-ノレ基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、 2—ォキソ一 2 , 5—ジヒドロフラニル基及ぴ 1， 1—ジォキソー 1 H—イソチアゾリル基である。

「縮合環である複素環基」としては、インドリル基（例えば、 2—インドリル基、 3—インドリル基、 4—インドリル基、 7—インドリル基等）、イソインドリル基、 1， 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジォキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば， 2—べンゾフラニル基、 4一べンゾフラニル基、 7—ベンゾフラ二ノレ基等）、インダゾリノレ基、イソべンゾフラニル基、ベンゾチォフエュル基（例えば、 2—ベンゾチォフエニル基、 4—ベンゾチオフェニル基、 7 _ベンゾチォフエ二ノレ基等）、ベンズォキサゾリル基（例えば、 2—べンズォキサゾリル基、 4一べンズォキサゾリル基、 7 一べンズォキサゾリノレ基等）、ベンズイミダゾリノレ基（例えば、 2—ベンズイミダゾリル基、 4—ベンズイミダゾリノレ基、 7—べンズイミダゾリノレ基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、 2—べンゾチアゾリル基、 4—ベンゾチアゾリル基、 7—ベンゾチァゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、ィソインドリエノレ基、 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロキノリル基、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリル基、 2—ォキソ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリル基、ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソリル基、 3 , 4—メチレンジォキシピリジル基、 4 , 5—ェチレンジォキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマ二ル基等が挙げられる。好ましくは、単環の 5員或いは 6員の複素環とベンゼン環との縮合環であり、具体的には、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチォフエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基及びべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソリル基等である。

「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」とは、上記定義の「グループ A」から選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の置換基により置換されても良い上記定義の「複素環基」であり、無置換の「複素環基」を含む。

当該「複素環基」として、好ましくは、 1又は 2個のへテロ原子を含む単環の複素環基、若しくはそれらとベンゼン環との縮合環である複素環基である。

「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」として、具体的には、 1—ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジ -ル基、 1ーピペリジニル基、 2—ピペリジニル基、 3—ピペリジニル基、 4—ピベリジ二ノレ基、モノレホリノ基、 1一ピロリル基、 2—ピロリル基、 3—ピロリル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基、 3—チェュル基、 4， 5—ジクロロチオフェン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 2， 5—ジヒドロフラン一 3—ィノレ基、 1 , 1ージォキソ一 1 H—ィソチアゾールー 5— ^ fル基、 4ーメチルチアゾールー 5— ^ ル基、 1一イミダゾリル基、 2—イミダゾリル基、 3—イミダゾリル基、 4一イミダゾリル基、 1一ビラゾリノレ基、 3—ピラゾリル基、 4—ピラゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 3一^ f ソォキサゾリル基、 2—チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 3—フノレオ口ピリジン一 2—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 2—ィル基、 3—クロロー 4—フルォ口ピリジン一 2—ィル基、 3， 5—ジクロロピリジン一 2—ィル基、 3—ピリジル基、 2—フスレオ口ピリジン一 3—イノレ基、 2—クロ口ピリジン一 3—イノレ基、 2—クロ口一 4一フノレオ口ピリジン一 3—ィ /レ基、 2—クロロー 5—フノレオ口ピリジン一 3—^ f ノレ基、 2 , 5—ジクロ口ピリジン一 3—ィル基、 2— ロロー 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 2 , 6—ジクロロピリジン一 3—ィル基、 4一ピリジル基、 2—フノレォロピリジン一 4 fル基、 2—クロ口ピリジン一 4ーィル基、 2—クロロー 3—フルォロピリジン一 4—ィル基、 2， 3—ジフルォロピリジン一 4ーィル基、 2 , 3— ジクロロピリジン一 4ーィノレ基、 2, 5—ジクロ口ピリジン一 4—イノレ基、 2—クロ口一 6—フルォロピリジン一 4ーィル基、 2, 6—ジクロ口ピリジン一 4ーィノレ基、 2—クロロー 3, 6—ジフルォロピリジン一 4ーィノレ基、 2—クロ口一 3， 5—ジフノレォロピリジン一 4—イノレ基、 2, 3, 6—トリフノレオ口ピリジン一 4—イノレ基、 2, 3， 5, 6—テトラフルォロピリジン一 4ーィル基、 2—インドリル基、 3—インドリル基、 4一インドリル基、 7—インドリル基、 2—ベンゾフラニル基、 4—ベンゾフラニノレ基、 7—ベンゾフラ二ノレ基、 2—べンゾチオフェニル基、 4一べンゾチオフェニル基、 7—ベンゾチォフエ-ル基、 2—ベンズィミダゾリル基、 4一べンズィミダゾリル ¾、 2—べンズォキサゾリル基、 4一べンズォキサゾリノレ基、 7—ベンズォキサゾリノレ基、 2—べンゾチアゾリル基、 4—ベンゾチアゾリル基、 7 ベンゾチアゾリル基、 2—べンゾ [1， 3] ジォキソリノレ基、 4一べンゾ [1， 3] ジォキソリル基、 5—べンゾ [1， 3] ジォキソリル基、 2—ピリジル基及ぴテトラヒドロビラン一 2—ィノレ基等が挙げられる。

環 C yとして、好ましくは、 2—ピリジル基及ぴ 4一ピリジル基であり、

R ¹及びグループ Bとして、好ましくは、 1一イミダゾリル基、 2—ピリジル基、 2—べンゾチオフェニル基、モルホリノ基及ぴ 4—メチルチアゾールー 5一^ fル基である。

R^a4、 R^a5及び R^al2として、好ましくは、テトラヒドロピラン一 2—ィノレ基であり、 R^a6として、好ましくは、モルホリノ基である。

R ³²及び R³³として、好ましくは 1一ピロリジュル基である。

「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い Ci— アルキル基」とは、上記定義の「ハロゲン原子」及ぴ下記定義の「グループ B」から選ばれる置換基群により置換されても良い C i一 0アルキル基であり、無置換のアルキル基であっても良い。当該アルキル部分は、炭素数 1乃至 10の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピノレ基、プチノレ基、イソプチノレ基、 s e c—プチル基、 t e r t一プチノレ基、ペンチル基、イソペンチル基、 1一メチルブチル基、 1一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 t e r t 一ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1, 2—ジメチノレブチル基、 1, 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルプチル基、 1—ェチノレ一 1ーメチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基. 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチル一 1ーメチノレプロピル基、ヘプチル基、ィソヘプチル基、 1—メチルへキシル基、 1， 1ージメチノレペンチル基、 1， 2—ジメチルペンチル基、 1 , 3—ジメチルぺンチル基、 1， 4ージメチルペンチル基、 1， 1， 2—トリメチルブチル基、 1， 1， 3—トリメチルプチル基、 1， 2, 2—トリメチルプチル基、 1, 2, 3—トリメチルブチル基、 1 , 3, 3—トリメチルプチル基、 1ーェチルペンチル基、 1一ェチル一 2—メチルブチル基、 1—ェチルー 3—メチルブチル基、 2ーェチルー 1ーメチルプチノレ基、 1一プロピルプチル基、 1ーェチル一 2, 2—ジメチルプロピル基、 1一イソプロピル一 2—メチルプロピル基、 1 f ソプロピル一 1ーメチルプロピル基、 1， 1—ジェチルプロピル基、 1， 1, 2， 2—テトラメチルプロピル基、 1一イソプロピルプチル基、 1ーェチルー 1一メチルブチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、特に好ましくは炭素数 1乃至 6の分岐鎖アルキル基である。

「グループ B」とは、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃_₁₀炭素環基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1 乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」、シァノ基、

一 OR^a4、一 SR^a4、一 NR^a4R^a5、

— CONR^a4R^a5、 — S0₂NR^a4R^a5、 — COR^a6、

一 NR^a4COR^a6、 — S0₂R^a6、一 NR^a4S〇₂R^a6、

一 COOR^a4、 — NR^a5COOR^a6、

一 NR^a4CO— NR^a5R^al2、 —NR ^{a 4} CO— CO OR ^{a 5}、

一 O—W— OR^a5、 — NR^a4— W— OR^a5、

-NR^a4-W-S0₂NR^a5R^al2 _s — NR^a4CO— W—R^a5、

— NR^a4CO— W—OR^a5、 — NR^a4CO— W—COOR^a5、及び、

一 NR^a4CO— W— NR^a5COR^a6 からなる群である。

ここで、 R^a4、 1 ³⁵及び1^¹²は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記定義の「。^4アルキル基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い。炭素環基」、又は、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」を示し、 R^{a 6}は、上記定義の「じアルキル基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C 3^ 0炭素環基」、又は、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」を示し、 Wは C!_₁₀アルキレン基を示す。

。アルキレン基」とは、炭素数 1乃至 10の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表し、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、

等が挙げられ、好ましくは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、特に好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキレン基である。

「一 OR^a4」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基、テトラヒドロピラン一 2— ィルォキシ基等が挙げられる。

「一 SR^a4」として、具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、ェチノレスノレファニノレ基、プロピノレスノレファニノレ基、イソプロピノレスノレファ-ノレ基、 t e r t—プチルスルファニル基等が挙げられる。

「一 NR^a4R^a5」として、具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピノレアミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—メチルー N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一N—メチルァミノ基、 N—べンジルー N 一メチルァミノ基等が挙げられる。

「一 CONR^a4R^a5」として、具体的には、力ルバモイ基、メチルカ/レバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 t e r t—ブチルカルバモイル基、ジメチノレカノレバモイル基、ジェチルカルバモィル基、 N—メチル一N—ェチルカルバモイル基、フエ二ルカルバモイノレ基等が挙げられる。

「一 S0₂NR^a4R^a5」として、具体的には、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ェチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、 t e r t—ブチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基、 N—メチル一N—ェチルスルファモイル基等が挙げられる。

「一 COR^{a 6}」として、具体的には、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチリル基、 2, 2—ジメチルプロピオニル基等が挙げられる。

「一 NR^a4COR^a6」として、具体的には、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基、イソプチリルアミノ基、 2， 2—ジメチルプロピオニルアミノ基、 N—ァセチ^/一 N—メチノレアミノ基、ベンゾイノレアミノ基、モノレホリノ力ルポニルァミノ基等が挙げられる。

「一 S0₂R^a6」として、具体的には、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスノレホニル基、イソプロピルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基等が挙げられる。

「一 NR^a4S0₂R^a6」として、具体的には、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホ -ルァミノ基、 N—メチルー N— (メチルスルホエル）アミノ基等が挙げられる。

「一 COOR^a4」として、具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボエル基、エトキシカルポニル基、プロポキシ力ルポ-ノレ基、イソプロポキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等が挙げられる。「一 NR^a5COOR^a6」として、具体的には、メトキシカノレポニノレアミノ基、ェトキシカルボュルァミノ基、プロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボュルァミノ基、 t e r t—ブトキシカルポニルァミノ基、 N— （t e r t—プトキシカルボニル）一 N—メチルァミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a4CO— NR^a5R^{a l2}」として、具体的には、 3—メチルウレイド基、

3ーェチルゥレイド基等が挙げられる。

「一 NR^a4CO— COOR^a5J として、具体的には、ォキサリルアミノ基等が挙げられる。

「ー0— W— OR^{a 5}」として、具体的には、メトキシメトキシ基等が挙げられる。「一 NR^a4— W— OR^a5」として、具体的には、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、

N— （2—ヒドロキシェチル）一N—メチルァミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a4— W—SO₂NR^a5R^al2J として、具体的には、（スルファモイルメチル）アミノ基、 N—メチル一 N— （スルファモイルメチル）アミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a4CO— W— R^a5」として、具体的には、フエエルァセチルァミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a4CO— W— OR^a5」として、具体的には、 2—ヒドロキシァセチノレアミノ基、 2—メトキシァセチルァミノ基、 2—ェトキシァセチルァミノ基、 2—フエノキシァセチルァミノ基、（R) — 2—メトキシプロピオニルァミノ基、（S) —2 ーメトキシプロピオニルァミノ基、 2—メトキシー 2—メチルプロピオニルァミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a4CO— W— COOR^a5」として、具体的には、 3—カルボキシプロピォニルァミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a4CO—W— NR^a5COR^a6J として、具体的には、 2—ァセチルアミノアセチルァミノ基等が挙げられる。

「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基」として、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ /レ ^、プチノレ、イソプテノレ、 s e cーブチノレ基、 t e r t—ブテノレ基、ペンチル基、イソペンチル基、 1一メチルブチル基、 1一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 t e r t—ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 1， 1一ジメチルプチル基、 1， 2—ジメチルプチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルプチル基、 1ーェチルー 1一メチルプロピル基、 1 _ェチル一2—メチルプロピル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1 一ェチル一 1—メチルプロピル基、ヘプチル基、イソへプチル基、 1一メチルへキシル基、 1， 1一ジメチルペンチル基、 1 , 2—ジメチルペンチル基、 1， 3—ジメチルペンチル基、 1， 4—ジメチルペンチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルブチル基、 1 , 1， 3—トリメチルブチル基、 1 , 2， 2—トリメチルプチル基、 1， 2 , 3—トリメチルブチル基、 1， 3 , 3—トリメチルブチル基、 1—ェチルペンチル基、 1—ェチルー 2—メチルプチル基、 1—ェチルー 3—メチルプチル基、 2—ェチルー 1 メチルプチル基、 1 _プロピルプチル基、 1ーェチルー 2， 2—ジメチルプロピル基、 1ーィソプロピル一 2—メチルプロピル基、 1一^ {ソプロピル一 1一メチルプロピル基、 1 , 1—ジェチルプロピル基、 1， 1 , 2 , 2—テトラメチルプロピル基、 1一イソプロピルブチル基、 1ーェチルー 1—メチルプチル基、フルォロメチル基、トリフルォロメチノレ基、クロ口ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロロェチノレ基、 3—フルォロプロピル基、 2—クロ口プロピル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル '基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル基、 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル基、 1— (ヒドロキシメチル）プロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシブチル基、 4—ヒドロキシプチノレ基、 2—ヒドロキシぺンチノレ基、 5—ヒドロキシぺンチノレ基、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプチル基、 2—ヒドロキシ一 1一（ヒド口キシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル基、 1— (ヒドロキシメチル）プチル基、 1— (ヒドロキシメチノレ) — 2—メチルプロピル基、 1一

(ヒドロキシメチル）一2 , 2—ジメチルプロピル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2—メチルブチル基、 2—ヒドロキシー 1一フエ -ルェチル基、 2—ヒドロキシ一 2 —フエニノレエチノレ基、 1一（ヒドロキシメチノレ）一 2—フエニノレエチノレ基、 1— (ヒドロキシメチル）一 3—メチルブチル基、 2—ェチルー 1一（ヒドロキシメチノレ）ブチル基、 3—ヒドロキシー 1一メチルプロピル基、 1， 1—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピル基、 1 , 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピル基、 1一^ f ソプロピル一 3—ヒドロキシプロピル基、 2 , 2—ジメチルー 1一 ( 2—ヒドロキシェチノレ) プロピル基、 1—ェチノレー 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1一イソプロピルプロピル基、 1—ェチノレー 1— (ヒドロキシメチル）プロピル基、 1， 1一ジメチル一 2—ヒドロキシプロピル基、 1， 2—ジメチルー 2—ヒドロキシプロピル基、 1 —ェチルー 2—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシ一 1—メチルブチル基、 2— ェチルー 1一（ヒドロキシメチノレ）一 2—メチルプチル基、 3 , 3—ジメチルー 1― (ヒドロキシメチノレ）プチノレ基、 1— (ヒドロキシメチノレ) ペンチル基、 4ーメチノレ一 1一（ヒドロキシメチノレ）ペンチル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基, メチルスルファニルメチル基、 2— (メチルスルファニル) ェチル基、 2—アミノエチル基、 2— (ジメチルァミノ) ェチル基、カルボキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 2—力ルポキシプロピル基、 3—カルポキシプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2 - (カノレバモイノレ) ェチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2— （フエ二ルカルバモイル）ェチル基、 2—ォキソプロピル基, メチルスルホ-ルメチノレ基、 2 - (メチルス/レホニル）ェチル基、スルファモイルメチル基、メチルスルファモイルメチル基、ジメチルスルファモイルメチル基、 t e r t一プチルスルファモイルメチル基、 2 _ (ァセチルァミノ）ェチル基、 2— (メチルスルホエルァミノ）ェチル基、 2 - (エトキシカルポニルァミノ）ェチル基、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4一フエニルブチル基、 2—ビフェュルメチル基、 3 , 4—ジクロ口べンジル基、 2—ヒドロキシ一 2—フエ二ルェチノレ基、シク口ペンチルメチル基、シク口へキシルメチル基、 2—シク口へキシルェチル基、 1—シク口へキシノレ一 2—ヒドロキシェチル基、 1ーシク口へキシルメチノレ一 2—ヒドロキシェチル基、フエ二ルカルバモイルメチル基、 2—ピリジン一 2—ィルェチル基、 2—イミダゾール一 1—ィ /レエチル基、 2—ベンゾチォフェン一 2—ィルェチル基、 2—モルホリノェチル基、 2 - ( 4—メチルチアゾリン一 5—ィル）ェチノレ基、 1—カルボキシェチル基、 1— (カルパモイル）ェチル基、 1一カルボキシー 2—メチルプロピル基、 1一（カノレバモイル）一 2—メチルプロピル甚、 2—ヒドロキシー 1一（ヒドロキシメチル）プロピル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2—メノレカプトェチル基、 1— (ヒドロキシメチル）一3— (メチルスルファニル）プロピル基、 2—カノレポキシー 1— (ヒドロキシメチル）ェチル基、 2一力ルバモイルー 1 - (ヒドロキシメチノレ) ェチル基、 2— (インドールー 3—^ fノレ）一 1— (ヒドロキシメチル）ェチル基、 2— （イミダゾールー 4ーィノレ）一1— (ヒドロキシメチル）ェチル基、 2— （4ーヒドロキシフエエル）一1— (ヒドロキシメチル）ェチル基、 3 —力ルバモイルー 1一（ヒドロキシメチル）プロピル基、 5—アミノー 1— (ヒドロキシメチル）ペンチル基、 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）ェチル基、 1一（メトキシメトキシメチル）一 2—メチルプロピル基、ヒドロキシメチル基、ァミノメチル基、メチルァミノメチル基、ァセチルァミノメチル基、メチノレスルホニルアミノメチル基、メトキシカルボニルァミノメチル基、スルファモイルメチル基、

( t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノ）メチル基、 ( 2 , 2—ジメチルプロピオ二ルァミノ）メチル基、ジメチルァミノメチル基、 ( 2—ヒドロキシァセチノレアミノ ) メチル基、 ( 2—メトキシァセチルァミノ）メチル基、 (N - t e r t一ブトキシカルポニル一 N—メチルァミノ）メチル基、プロピオニルァミノメチル基、プチリルァミノメチル基、イソブチリルアミノメチル基、ベンゾィルァミノメチル基、エトキシ力ルポニルァミノメチル、（モルホリノカルボニルァミノ）メチル基、（3—メチルゥレイド）メチル基、 ( 3—ェチルゥレイド）メチル基、フエニノレアセチ /レアミノメチル基、（ォキサリルァミノ）メチル基、（2—フエノキシァセチルァミノ）メチル基、（2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル基、（3—力ルポキシプロピオ二ルァミノ）メチル基、（2—エトキシァセチルァミノ）メチル基、（2—メトキシ一 2—メチルプロピオュルァミノ）メチル基、 ( 2ーァセチノレアミノァセチノレアミノ ) メチル基が挙げられる。

R ¹として、好ましくは、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t—ブチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2， 2— トリフルォロェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3 - ヒドロキシプロピル基， 4—ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル基、. 2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルェチル基、 2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチル基、 1— (ヒドロキシメチル）プロピル基、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル基、

1 - (ヒドロキシメチル）ブチル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2—メチルプロピル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 - (ヒドロキシメチル）一 2—メチルブチル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 3—メチルブチル基、

2—ヒドロキシー 1一フエニルェチル基、 2—ヒドロキシ一 2—フエニルェチル基、 1一（ヒドロキシメチル）一2—フエニルェチル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチノレ基、メチルスルファ二ルメチノレ基、 2 - (メチルスルファニル）ェチル基、 2—アミノエチノレ基、 2 - (ジメチルァミノ）ェチル基、カルボキシメチル基、 2 - カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、（カノレバモイル）メチル基、 2— (力ルバモイル) ェチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2— （フエ二ルカルバモイル）ェチル基、 2—ォキソプロピノレ基、メチルスノレホュルメチル基、 2— (メチルスルホニル）ェチル基、スルファモイルメチル基、メチルスルファモイルメチル基、ジメチルスルファモイルメチル基、 t e r t—プチ

2— （ァセチルァミノ）ェチル基、 2— (メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2 - (エトキシカルボニルァミノ）ェチル基、ベンジル基、フエネチ 7レ基、 3—フエエルプロピノレ基、 4—フエ二ノレプチノレ基、 2—ビフエニノレメチル基、 3 , 4—ジクロ口べンジル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、 1—シク口へキシル一 2—ヒドロキシェチル基、 1—シク口へキシルメチル — 2—ヒドロキシェチル基、 2—ピリジン一 2—ィルェチル基、 2—イミダゾール一 1ーィルェチル基、 . 2—モルホリノェチル基、 2 - ( 4ーメチルチアゾリンー 5—ィル）ェチル基、 2—ベンゾチォフェン一 2—ィルメチル基、 2— （テトラヒドロビランー 2—ィォキシ）ェチル基、 1— (メトキシメトキシメチル）一2—メチルプロピル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルァミノメチル基、ァセチルァミノメチル基、メチルスルホニルァミノメチル基、メトキシカルポエルアミノメチル基、スルファモイルメチル基、（t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）メチル基、 ( 2， 2—ジメチルプロピオニルァミノ）メチル基、ジメチルァミノメチル基、 ( 2 ーヒドロキシァセチルァミノ）メチル基、（ 2—メトキシァセチルァミノ）メチル基、 (N - t e r t一ブトキシカルポ二ルー N—メチルァミノ）メチル基、プロピオニルアミノメチル基、プチリルアミノメチル基、イソブチリルアミノメチル基、ベンゾィルァミノメチル基、ェトキシカノレポニノレアミノメチル基、 (モルホリノカルボニルァミノ）メチル基、（3—メチルウレイド）メチル基、（3—ェチルウレイド）メチル基、フエ二ルァセチルァミノメチル基、（ォキサリルァミノ）メチル基、（2—フエノキシァセチノレアミノ) メチル基、 ( 2—メトキシプロピオニルァミノ) メチル基、 ( 3一カルボキシプロピオニルァミノ ) メチル基、 ( 2—エトキシァセチノレアミノ ) メチル基、（2—メトキシ一 2 _メチルプロピオニルァミノ）メチル基、（2—ァセチルアミノアセチルァミノ）メチル基であり、更に好ましくは、ェチル基、プロピル基、イソプロピノレ基、 2—ヒドロキシェチノレ基、 2—ヒドロキシー 1—メチノレエチノレ基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2—メチルプロピル基、 1— (ヒドロキシメチル） - 2 , 2—ジメチルプロピル基、メトキシメチル基、カルポキシメチル基、（力ルバモイル）メチル基、 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）ェチル基、 1一 (メトキシメトキシメチル）一 2—メチルプロピル基、ヒドロキシメチル基、ァミノメチル基、メチルァミノメチル基、ァセチルァミノメチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシカルポニルァミノメチル基、（ t e r t—ブトキシカノレボニノレァミノ）メチル基、（2， 2—ジメチルプロピオニルァミノ）メチル基、ジメチルァミノメチル基、 ( 2—ヒドロキシァセチルァミノ）メチル基、 ( 2—メトキシァセチルァミノ）メチル基、（N— t e r t—プトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）メチル基、プロピオニルァミノメチル基、プチリルアミノメチル基、イソブチリルアミノメチル基、ベンゾィルァミノメチル基、エトキシカルボニルァミノメチル基、（モルホリノカルボュルァミノ）メチル基、（3—ェチルウレイド）メチル基、フエニルァセチルァミノメチル基、（ォキサリルァミノ）メチル基、（2—フエノキシァセチルァミノ）メチル基、（2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル基、（3—カルボキシプロピオニルァミノ）メチル基、（2—ェトキシァセチルァミノ）メチル基、

( 2—メトキシ一 2—メチルプロピオニルァミノ）メチル基、 ( 2ーァセチルァミノァセチノレアミノ）メチノレ基である。特に好ましくは、 1位で分岐するアルキル基、及ぴ/又はヒドロキ基で置換されたアルキル基であり、具体的には 2—ヒドロキシ一 1一メチルェチル基、 1一（ヒド口キシメチル）一 2—メチルプロピル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2， 2—ジメチルプ口ピル基、 1一（ヒドロキシメチル）一 2—メチルブチル基、 2—ヒドロキシ一 1一（ヒドロキシメチル）ェチル基及ぴ 2—フエュル一 1一（ヒドロキシメチル）ェチル基が挙げられる。これら特に好ましい置換基が光学活性体である場合には、 S 体であることがより好ましい。

R ³²及び R³³として、好ましくは、メチル基、ェチル基及ぴトリフルォロメチル基である。

R^a7及び R^a8として、好ましくは、メチル基、ェチノレ基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプ口ピル基及ぴシク口へキシルメチル基であり、更に好ましくはメチル基、ェチル基及びイソプロピル基であり、特に好ましくは、メチノレ基である。

「ベンゼン環と一緒になつて形成する縮合環」とは、ベンゼン環と、 C₃_₁₀炭素環または複素環との縮合環を意味する。

「C₃— i。炭素環」とは、上記定義の「C₃_₁₀炭素環基」を構成する環を意味する。「複素環」とは、上記定義の「複素環基」を構成する環を意味する。

R⁴と R⁵がベンゼン環と一緒になつて形成する縮合環として、好ましくは、ベンゼン環と C ₃一 ₆シクロアル力ン若しくは C ₃_ ₆シク口アルケンとの縮合環、又はベンゼン環と単環の 5員或いは 6員の複素環との縮合環であり、具体的には、「C₃_₁₀ 炭素環基」及び「複素環基」で定義されたもののうち、ベンゼン環を含む縮合環基を構成する環が挙げられる。

「一 OR^a7」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基、テトラヒドロピラン一 2— ィルォキシ基等が挙げられる。

「一 SR^a7」として、具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、ェチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、 t e r tーブチルスルファ二ノレ基等が挙げられる。「一 NR^a7R^a8」として、具体的には、アミノ基、メチルァミノ基.、ェチルアミノ基、プロピルァミノ基、イソプロピルァミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチルー N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—ベンジルー N ーメチルァミノ基等が挙げられる。

「一 NR^a7COR^a9」として、具体的には、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基、イソプチリルアミノ基、 2, 2—ジメチルプロピオニルアミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基等が挙げられる。

「一 COOR^{a l}°」として、具体的には、力ルポキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルポニル基、イソプロポキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基等が挙げられる。

「一 N = CH— NR^{a l0}R^{al l}J として、具体的には、.アミノメチレンアミノ基、ジメチ^/ァミノメチレンァミノ基等が挙げられる。

一般式 [I] において環 Cyとして、好ましくは、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃_₁₀炭素環基」であり、更に好ましくは、式：

(式中、 R⁴、 R⁵、 R ⁶及ぴ mは上記の定義の通りである。）で表される基であり、即ち、下記一般式 [I I] :

(式中、各記号は上記の定義の通りである。）

で表されるキノリジノン化合物が好ましい。

環 C yにおけるグループ Aとして、好ましくは、

シァノ基、フエニル基、ニトロ基、

上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「じト ₄アルキル基」、上記定義の「ハロ Ci ₄アルキル基」、

上記定義の「ハロ C — ₄アルキルォキシ基」、

上記定義の「一 OR^{a l}」、上記定義の「一 SR^{a l}」、

上記定義の「一 NR^{a l}R^a2」、上記定義の「一 CONR^{a l}R^a2」、上記定義の「一 S0₂NR^alR^a2J 、上記定義の「一 NR^{a l}COR^a3」上記定義の「一 S0₂R^a3」、上記定義の「一 NR^al S0₂R^a3J 、上記定義の「一 COOR^alJ 及び上記定義の「一 NR^a2COOR^a3」であり、更に好ましくは、

シァノ基、フエエル基、ニトロ基、

上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「じ ₄アルキル基」、上記定義の「ハロ Ci— ₄アルキル基」、

上記定義の「ハロ Ci— ₄アルキルォキシ基」、

上記定義の「_OR^alJ 、上記定義の「一 SR^{a l}」、

上記定義の「一 NR^alR^a2」、上記定義の「一 S0₂NR^alR^a2J 、上記定義の「― NR^alC.OR^a3」及ぴ上記定義の「一 S0₂R^a3J であり、特に好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子」である。

ここで環 Cyとして、更に好ましくは、式：

(式中、 R⁶'、 R⁶' '及び R⁶' ' 'は、水素原子及び上記定義の「グループ AJ 力ら選ばれる置換基であり、 R⁴及び R⁵は上記定義の通りである。）で表される基である。

R⁴及び R⁵として、それぞれ同一又は異なって、好ましくは、

水素原子、シァノ基、フエニル基、ニトロ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義のアルキル基」、上記定義の「ハロ ₄アルキル基」、上記定義のハロアルキルォキシ基」、

上記定義の一 OR^{a l}」、上記定義の「一 SR^alJ 、

上記定義の -NR^{a l}R^a2J 、上記定義の「一 CONR^{a l}R^a2J 、

上記定義の — S〇₂NR^alR^a2」、上記定義の「一 NR^{a l}COR^a3」

上記定義の一 S0₂R^a3」、上記定義の「一 NR^al S0₂R^a3J 、

上記定義の — COOR^al」及び上記定義の「一 NR^a2COOR^a3」

である。

R⁴として、好ましくは、

水素原子、フエニル基、

上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「じ ₄アルキル基」、

上記定義の「ハロ ₄アルキルォキシ基」、

上記定義の「一 OR^{a l}」、上記定義の「一 NR^{a l}R^a2J 、

'上記定義の「一 CONR^{a l}R^a2」、上記定義の「一 S0₂NR^alR^a2」、上記定義の「一 NR^alCOR^a3」、上記定義の「一 S0₂R^a3J 、

上記定義の「一 NR^alSO₂R^a3」及び上記定義の「一 COOR^{a l}」

であり、更に好ましくは、

水素原子、上！？定義の「ハロゲン原子」、

上記定義の「じ卜 ₄アルキル基」、

上記定義の「ハロ C — ₄アルキルォキシ基」、

上記定義の「一 OR^al」及び上記定義の「一 NR^alR^a2」

であり、特に好ましくは、水素原子及ぴ上記定義の「ハロゲン原子」である _t R⁵として、好ましくは、水素原子、シァノ基、フエ二ノレ基、ニトロ基、

上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「〇 ₄アルキル基」、

上記定義の「ハロ ₄アルキル基」、

上記定義の「一 OR^{a l}」、上記定義の「一 SR^al」、

上記定義の「一 NR^{a l}R^a2」、上記定義の「― CONR^alR^{a 2}J 、

上記定義の「一 S0₂NR^alR^a2」及ぴ上記定義の「一 NR^alCOR^a3」

であり、更に好ましくは、

水素原子、上記定義の「ハロゲン原子」及び上記定義の「じ ₄アルキル基」であり、特に好ましくは、水素原子及び上記定義の「ハロゲン原子」である。

R⁶として、好ましくは、

上記定義の「一 OR^{a l}」、上記定義の「一 SR^al」及び ' 上記定義の「― S0₂R^a3」

であり、更に好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子」である。

mとして、好ましくは、 0又は 1であり、更に好ましくは 0である。

R⁶'及び R⁶' ' ' として、それぞれ同一又は異なって、好ましくは、水素原子及ぴ上記定義の「ハロゲン原子」である。

R⁶' ' として、好ましくは、水素原子、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「アルキル基」、上記定義の「一 S0₂R^a3」、上記定義の「― OR^{a l}」及ぴ上記定義の「一 SR^{a l}」であり、更に好ましくは、水素原子、上記定義の「ハログン原子」、上記定義の「Ci_₄アルキル基」及び上記定義の「一 SR^al」であり、特に好ましくは水素原子である。

R¹として、好ましくは、

水素原子、

上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C

₃一; t O灰基」、

上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」、シァノ基、

上記定義の「一 OR^a4」（ここで、具体的に好ましくは、メトキシ基である。）、上記定義の「一 NR^a4R^a5」（ここで、具体的に好ましくは、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基及びジメチルァミノ基である。）、

上記定義の「一 NR^a4COR^a6」（ここで、具体的に好ましくは、ァセチルァミノ基である。）、

上記定義の「一 NR^a4S0₂R^a6」（ここで、具体的に好ましくは、メチルスルホニルァミノ基及び N—メチ — N— （メチルスルホニル）アミノ基である。）、上記定義の「一 COOR^a4」（ここで、具体的に好ましくは t e r t一ブトキシカルポニル基である。）、

上記定義の「一NR^a5COOR^{a 6}J (ここで、具体的に好ましくは、メトキシカルポニルァミノ基及び t e r tープトキシカルボニルァミノ基である。 ) 、 ' 上記定義の「一 O— W— OR^a5」（ここで、具体的に好ましくはメトキシメトキシ基である。）、

上記定義の「一 NR^a4— W—OR^aS」（ここで、具体的に好ましくは 2—ヒドロキシェチルァミノ基及び N—メチルー N— （2—ヒドロキシェチル）アミノ基である。）、

上記定義の「一 NR^a4—W— S0₂NR^a5R^{a l 2}J (ここで、具体的に好ましくは (スルファモイルメチル) アミノ基、 N—メチル一 N— (スルファモイルメチル）ァミノ基である。）及び

上記定義の「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C — i。アルキル基 J

である。

更に好ましくは、

水素原子、

₃_₁₀炭素¾ 、

シァノ基、上記定義の一 NR^a4R^a5」、

上記定義の — NR^a4COR^a6」、

上記定義の -NR^a4 SO₂R^a6J ヽ

上記定義の COOR^a4」、

上記定義の一 NR^a5COOR^a6」、

上記定義の -O-W-OR^a5J 、

上記定義の一 NR^a4— W— OR^a5」、

上記定義の -NR^a4-W-S0₂NR^a5R^al2j 及び

上記定義の「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじアルキル基」

であり、特に好ましくは、

水素原子、シァノ基、

上記定義の「一 NR^a4COR^a6」、

上記定義の「― NR^a4S0₂R^a6」、

上記定義の「一 COOR^a4J 、

上記定義の「一 NR^a5COOR^a6J 、

上記定義の「—O— W_OR^a5J 、

上記定義の「一 NR^a4— W— OR^a5」、

上記定義の「一 NR^a4— W— S0₂NR^a5R^{a l2}」及び

上記定義の「ハ口ゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C — ₁₀アルキル基」である。

こごで、「ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじト^アルキル基」中のグループ Bとしては、

上記定義の「一 OR^a4J 、

上記定義の「― NR^a4R^a5」、

上記定義の「一 CONR^a4R^a5」、

上記定義の「一 S0₂NR^a4R^a5J 、

上記定義の「一 NR^a4COR^a6l 、上記定義の「一 NR^a4S0₂R^a6」、

上記定義の「一 COOR^a4」、

上記定義の「一 NR^a5COOR^a6」、

上記定義の r-NR^a4CO-NR^a5R^{a l2}J 、

上記定義の「一 NR^a4CO— COOR^a5J 、

上記定義の r-0-W-OR^a5J 、

上記定義の r-NR^a4-W-S0₂NR^a5R^{al 2}J 、

上記定義の r-NR^a4CO-W-R^a5J 、

上記定義の r-NR^a4CO-W-OR^a5J 、

上記定義の r-NR^a4CO-W-COOR^a5J 、及び、

上記定義の r-NR^a4CO-W-NR^a5COR^a6J

が好ましい。

R²として、好ましくは、水素原子である。

Xとして、好ましくは C一 R ³²である。

Yとして、好ましくは C— R³³である。

Zとして、好ましくは C一 R³¹である。

R³¹として、好ましくは、

水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、上記定義の「ハロゲン原子」及ぴ

上記定義の「じアルコキシ基」

であり、更に好ましくは、

水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基及ぴ上記定義の「Ci_₄アルコキシ基 j であり、特に好ましくは、水素原子である。

R³²として、好ましくは、

水素原子、シァノ基、上記定義の「ハロゲン原子」、

上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」、

上記定義の「ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても^いじアルキル基」、上記定義の「一 OR^a7」（ここで、具体的に好ましくはメトキシ基である。）、上記定義の「一 SR^a7」、上記定義の「一 NR^a7R^a8」、

上記定義の「一 NR^a7COR^a9J 、

上記定義の「一 COOR^alC)」及び

上記定義の「一 N = CH— NR^al0R^all」

であり、更に好ましくは、

水素原子、シァノ基、上記定義の「ハロゲン原子」、

上記定義の「ハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじアルキル基」、

上記定義の「一 OR^a7j 、上記定義の「一 SR^a7」、

上記定義の「一 NR^a7R^a8」、上記定義の「一 NR^a7COR^a9J 及び

上記定義の「― COOR^al0」

であり、特に好ましくは、

水素原子、上記定義の「一 OR^a7J 、

上記定義の「一 SR^a7J 及び上記定義の「一 NR^a7R^a8」

であり、最も好ましくは、水素原子及ぴ上記定義の「一 OR^a7J である。

R³³として好ましくは、

水素原子、シァノ基、上記定義の「ハロゲン原子」、

上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 J 、

上記定義の「ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いアルキル基」、

上記定義の「一 OR^a7」（ここで、具体的に好ましくはメトキシ基である。）、上記定義の「一 SR^a7」、上記定義の「一 NR^a7R^a8」ヽ

上記定義の「一 NR^a7COR^a9」、

上記定義の「一 COOR^al。」及び

上記定義の「一 N=CH— NR^al0R^allJ

であり、更に好ましくは、水素原子、

上記定義の「ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基」、

上記定義の「一 OR^a7」及ぴ上記定義の「一 NR^a7R^a8」

であり、特に好ましくは、

水素原子、上記定義の「一 OR^a7」及び上記定義の「一 NR^a7R^a8J

であり、最も好ましくは、水素原子及び上記定義の「一 OR^a7」である。

R³²と R³³は、いずれか一方が水素原子、他方が上記定義の「一 OR^a7」である場合が好ましい。

R ³¹が水素原子であって、 R³²又は R³³が水素原子以外である場合が好ましレ、。 R^a7及ぴ R^a8として、それぞれ同一又は異なって、好ましくは、上記定義の「ノヽ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C -i。アルキル基」である。

化合物 [ I I ] として、好ましくは、下記一般式 [ I I— 1 ] 又は [ I I— 2] ：

(式中、各記号は上記の定義の通りである。）

で表されるキノリジノン化合物である。

—般式 [I] で表される化合物又は製薬上許容されるその塩としては、好ましくは、 7 - (3—クロロ一 2—フノレ才ロベンジノレ) —4一ォキソ一4H—キノリジン一 3 一力ルボン酸ェチル（実施例 1) 、

7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3 —カルボン酸（実施例 2) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） _ 1ーェチルー 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸ェチル（実施例 3 ) 、

7— (3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル）一 1—ェチノレー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 4) 、

7 - (3—クロ口 _ 2—フルォロベンジル）一1— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）ェチル] ― 4—ォキソー 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸ェチル (実施例 5) 、

7— （3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ）一1— (2—ヒドロキシェチノレ） 4 —ォキソー 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸ェチル (実施例 6 ) 、

7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— (2—ヒドロキシェチル）一 4 一ォキソ一4H—キノリジン _ 3—力ルボン酸 (実施例 7 ) 、

7— （3—クロ口 _ 2—フルォロベンジル）一 1一 ( (R) — 1—メトキシメトキシメチルー 2—メチルプロピル）一 8—メトキシ一 4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸ェチル（実施例 8) 、

7 - (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル）一 1一（（R) — 1—ヒドロキシメチル一2—メチルプロピル）一8—メトキシ一 4—ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸ェチル（実施例 9) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一1— ( (R) 一 1—ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル）一8—メトキシー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 10) 、

7—べンジルー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 11) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1—プロピル一 4H— キノリジン一 3一力ノレボン酸 (実施例 12) 、 7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一イソプロピル一 4—ォキソ—4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 13) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一1— ( (R) 一 2—ヒドロキシ一 1 ーメチルェチル）一4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 14) 、 7 - (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ）一1— (1ーヒドロキシメチノレー 2— メチルプロピル) — 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 15 ) 、 7— （3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - ( (R) 一 1—ヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル) — 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 16) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— ( (R) —1—ヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル）一 8—メトキシー4_ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カノレポン酸（実施例 17) 、 '

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1ーヒドロキシメチルー 4 _ォキソ — 4H—キノリジン一 3—カルポン酸（実施例 18) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1—メトキシメチノレ一 4ーォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 19) 、

1—アミノメチルー 7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸塩酸塩（実施例 20) 、

7 - (3—クロロー 2_フルォロベンジル）一 1—メチルアミノメチル一 4—ォキソー 4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸 (実施例 21) 、

1一（ァセチルアミノメチル）一7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4 一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 22) 、

7- (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) —1— (メチルスルホニルアミノメチノレ）一4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 23) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1— (メトキシカルポニルアミノメチル）一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸 (実施例 24 ) 、

7― (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一 1—スノレファモイノレメチノレ一 4ーォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 25) 、 1—カノレバモイルメチルー 7— (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) 一 4ーォキソ— 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 26) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) - 1 - (2—ヒドロキシェチルアミノ） —4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 27) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1ース /レファモイルメチルァミノ一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 28) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) — 1—メチルスルホニルアミノー 4— ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 29) 、

7— （3—クロロー 2—フノレオ口べンジル） - 1 - [N— (2—ヒドロキシェチル）一N—メチルァミノ] 一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 30) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— [N—メチル一 N— （スルファモイノレメチノレ）ァミノ] —4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 31) 、

7— （3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル） - 1— [N—メチノレ一 N—メチノレスルホニルァミノ] —4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 32) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一シァノ一4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3一力ルボン酸（実施例 33) 、

3— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 9一（2—ヒドロキシェチノレ）一6 —ォキソー 6H—ピリド [1， 2— a] ピリミジン一 7—力ルボン酸（実施例 34 ) 、 1一（t e r t—プトキシカルボニルァミノ）メチル一7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 35 ) 、 1一カルボキシメチル一 7— （3—クロロー 2—フノレオ口べンジル）一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 36) 、

7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一（2, 2—ジメチルプロピオ二ルァミノ）メチル一4一ォキソ一4H—キノリジンー3—力ルボン酸（実施例 37) 、 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1—ジメチルアミノメチルー 4ーォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 38) 、 7 - ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) - 1 - [ (2—ヒドロキシァセチルァミノ）メチル] —4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 39) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一1— [ (2—メトキシァセチルアミノ）メチル] 一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 40) 、 1— [ (N— (t e r t—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ）メチノレ] 一 7- (3—クロロー 2—フスレオ口べンジノレ）一4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3— カルボン酸（実施例 41) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一4—ォキソ一 1— (プロピオニルァミノメチノレ) 一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 42) 、

1 - (ブチリルァミノメチル) —7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) -4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 43) 、

7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— (イソブチリルアミノメチル） —4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 44) 、

1— (ベンゾイノレアミノメチル）一 7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルポン酸（実施例 45) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) —1— (エトキシカルポ-ルァミノメチル）一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 46) 、

7— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 1— { [ (モルホリノ力ルポ二ノレ）ァミノ] メチル }一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 47) 、 7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） - 1 - [ (3—ェチルウレイド）メチル] —4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 48) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一1— (フエニルァセチルアミノメチル）一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 49) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル） -1- [ (ォキサリルァミノ）メチノレ] —4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 50) 、

7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1— [ (2—フエノキシァセチルァミノ）メチル] — 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 51) 、 7― (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 [ ( (S) 一 2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル] —4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 52) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ ( (R) —2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル] 一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 53) 、

1 - [ (3—カルボキシプロピオニルァミノ) メチル] -7- (3—クロ口一 2— フルォロベンジル）一 4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 5 4) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— [ (2—エトキシァセチルアミノ）メチル] —4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 55) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—メトキシー 2—メチルプロピオニルァミノ）メチル] 一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 56) 、

1— [ (2—ァセチノレアミノァセチルァミノ) メチル] -7- (3—クロ口—2— フルォロベンジル）一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 5 7) 、

7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1—メトキシメトキシ一 4—ォキソ — 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 58) 、

1— (t e r t—ブトキシカノレボニルァミノ）一7— ( 3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3 _カルボン酸（実施例 59) 、

1— (t e r t—プトキシカルボニルァミノ）一7— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸ェチル（実施例 60) 、 1ーァセチルアミノー 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 61) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 1， 3—ジカノレボン酸 1— t e r tーブチノレエステノレ（実施例 62) 、 7― (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1— ( (R) 一 1—ヒドロキシメチル一 2 - メチルプロピル）一4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 63) 、

7— （2， 3—ジクロロべンジル）一1— ( (R) —1—ヒドロキシメチルー 2， 2 ージメチルプロピル）一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 6 4) 、及び

7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1— ( (R) —1—ヒドロキシメチノレ一 2, 2—ジメチルプロピル）一9ーメトキシー 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 65)

である。

より好ましくは、

7 - (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) —4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3 一力ノレボン酸（実施例 2) 、 '

7― (3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル）一 1—ェチノレー 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 4) 、

7― (3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル） - 1— (2—ヒドロキシェチノレ）一 4 一ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 7) 、

7 - (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - ( (R) —1—ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 10) 、

7—ベンジル一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 11) 、

7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一4—ォキソ一 1一プロピル一 4 H— キノリジン一 3—カノレポン酸（実施例 12) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） _ 1—イソプロピル一 4ーォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルポン酸（実施例 13) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ） - 1 - ( (R) 一 2—ヒドロキシ一 1 ーメチルェチル）一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 14) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一1— (1—ヒドロキシメチルー 2— メチルプロピル）一4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 15) 、 7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一（（R) — 1—ヒドロキシメチル一2， 2—ジメチルプロピル）ー4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 1 6) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一（（R) —1—ヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル）一 8—メトキシー 4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ノレボン酸（実施例 1 7) 、

7— (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ）一 1ーヒドロキシメチル一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン—3—カルボン酸（実施例 1 8) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1ーメトキシメチル一 4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 1 9) 、

1—アミノメチノレー 7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4ーォキソー 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸塩酸塩（実施例 20) 、 '

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一メチルアミノメチルー 4ーォキソー 4 H—キノリジン一3—カルボン酸（実施例 2 1) 、

1— (ァセチノレアミノメチノレ） — 7— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 22 ) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1— (メチルスルホニルアミノメチル）一4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 23) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォ口ベンジル) — 1一（メトキシカルボニノレアミノメチル）一4—ォキソ—4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 24) 、

1—カノレノモイノレメチノレー 7— （3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル）一 4ーォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 26) 、

7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— (2—ヒドロキシェチルアミノ） — 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 27) 、

7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1ーメチルスルホニルアミノー 4— ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 29) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1ーシァノー 4—ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ノレボン酸（実施例 3 3) 、 3— (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ）一 9一（2—ヒドロキシェチノレ） - 6 一ォキソ一6 H—ピリド [1， 2— a] ピリミジン一 7—力ルボン酸（実施例 34) 、

1— (t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノ）メチノレ一 7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 35) 、 1一カルボキシメチルー 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 36 ) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一（2， 2—ジメチルプロピオ二ルァミノ）メチルー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 37 ) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1ージメチルアミノメチルー 4—ォキソー 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 38) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—ヒドロキシァセチルァミノ）メチノレ] 一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 39) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—メトキシァセチルアミノ）メチル] —4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 40) 、 1一 [ (N— (t e r t—ブトキシカルボニル）一 N—メチルァミノ）メチル] 一 7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3— カルボン酸（実施例 41) 、

7 - ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 4一ォキソ一1一（プロピオニルァミノメチノレ）一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 42) 、

1一（プチリルァミノメチル） - 7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 43) 、

7 - (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) 一 1一（イソプチリルアミノメチル） —4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 44) 、

1 - (ベンゾィルアミノメチル）一 7— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） - 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 45) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— (エトキシカルボニルアミノメチル） —4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 46) 、 7- (3—クロ口一 2—フルォ口ベンジル) — 1一 { [ (モルホリノカルボニル）ァミノ] メチル }一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 47) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォ口ベンジル) — 1一 [ (3—ェチルウレイド）メチル] 一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 48) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1一（フエニルァセチルアミノメチル）一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 49) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）ー1一 [ (ォキサリルァミノ）メチル] —₄一ォキソ—4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 50) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一1一 [ (2—フエノキシァセチルァミノ) メチル] — 4H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 51 ) 、

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一 [ ( (S) — 2—メトキシプロピオニルァミノ）メチノレ] 一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 52) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） - 1 - [ ( (R) —2—メトキシプロピオ-ルァミノ）メチル] —4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 53 ) 、

1一 [ (3—力ルポキシプロピオ-ルァミノ）メチル] —7— （3—クロ口一 2— フルォロベンジル) — 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 5 4) 、

7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—エトキシァセチルアミノ）メチル] —4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 55) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 [ (2—メトキシ一 2—メチルプロピオニルァミノ）メチル] —4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 56) 、 .

1一 [ (2—ァセチルアミノアセチルァミノ）メチル] 一 7— （3—クロロー 2— フルォロベンジル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 5 7) 、 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1ーメトキシメトキ.シ一 4—ォキソ — 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 58) 、

1 - (t e r t—プトキシカノレポニノレアミノ）一7— (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル）一4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 59) 、

1—ァセチルァミノ一 7— （3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 61) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4一ォキソ一4H—キノリジン一 1, 3—ジカルボン酸 1 _ t e r t—プチルエステノレ（実施例 62) 、

7― (2, 3—ジクロ口べンジル） — 1— ( (R) 一 1ーヒドロキシメチルー 2— メチルプロピル）一4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 63) 、

7- (2, 3—ジクロロベンジル) —1— ( (R) — 1—ヒドロキシメチルー 2， 2 ージメチルプロピル） - 4ーォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 6 4) 、及ぴ

7- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） - 1 - ( (R) — 1—ヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル）一 9ーメトキシ一 4_ォキソ一4H—キノリジン一 3一力ルボン酸（実施例 65 )

である。

また、「製薬上許容されるその塩」とは、上記一般式 [I] 、 [I I] 、 [I I - 1] 及び [I I一 2] で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；シュゥ酸、マロン酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コノ、ク酸、酒石酸、酢酸、トリフスレオ口酢酸、ダルコン酸、ァスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ァンモニゥム等の無機塩基；メチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノールァミン、エチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、グァニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；リジン、アルギニン、ァラニン等のアミノ酸等と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物又は水和物及び溶媒和物も包含される。また、上記一般式 [ I ] 、 [ I I ] 、 [ I 1 - 1 ] 及び [ I 1—2 ] で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体として E体及び Z体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオマーが存在し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすベての異性体及びそれらの混合物が包含される。本発明化合物においては、種々の異性体、副産物、代謝物、プロドラッグから単離'精製されたものが好ましく、純度が 9 0 %以上のものが好ましく、 9 5 %以上のものが更に好ましい。

なお、本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。

「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の化合物であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。 ' プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲテイングのために利用される。

修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。

水酸基の修飾基として、具体的には、ァセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾィノレ基、 4—メチノレべンゾィノレ基、ジメチノレカノレバモイノレ基、スルホ基等が挙げられる。カルボキシル基の修飾基として、具体的には、ェチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1— (ァセチルォキシ）ェチル基、 1一（エトキシ力ルポニルォキシ）ェチル基、 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基、カルボキシルメチル基、 ( 5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4一ィノレ）メチル基、フエ二ノレ基、 o—トリル基等が挙げられる。ァミノ基の修飾基として、具体的には、へキシルカルバモイル基、 3—メチルチオ一 1一（ァセチノレアミノ）プロピルカルボニル基、 1一スルホ一 1— ( 3—エトキシ一 4—ヒドロキシフェニル）メチル基、（5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキール一 4—ィル）メチル基等が挙げられる。本発明化合物は、抗 H I V剤、インテグラーゼ阻害剤、抗ウィルス剤等として、哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル等）に投与することができる。

本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセローノレトリアセテート、ゼラチン、ラタトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。 ' 投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、 1回に 0 . 0 l m g乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が、経口或いは静脈注射等の注射剤の形等で投与される。

抗 H I V剤は、一般に、一時的なウィルス増殖の抑制のみでなく、再びウィルスが増殖しない様にその効果を持続させることが必要である。従って、長期投与が必要とされ、また、夜間等の長時間に渡り効果を持続させるためには一回の投与量を多くせざるを得なくなる場合も多い。これらの長期 '大量投与は、副作用が生じる危険性を増加させる。

従って、本発明のキノリジノン化合物においては、好ましい態様の一つとして経口投与による吸収性が高いものが挙げられ、また、投与された化合物の血中濃度が長時間維持されるものが挙げられる。

「エイズの予防」とは、例えば検查等により H I Vが検出された人であってエイズの症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること；エイズの治療後、その症状が改善された人であって H I Vが根絶されておらずエイズの再発が懸念される人に対し薬剤を投与すること；感染の危険性を危惧して H I V感染前に薬剤を投与することが挙げられる。多剤併用療法に用いられる「他の抗 HI V剤」及ぴ「他の抗 HI V活性物質」としては、抗 HI V抗体、 H I Vワクチン、インタ一フエロン等の免疫増強剤、 HI Vリポザィム、 H I Vアンチセンス薬、 H I V逆転写酵素阻害剤、 H IVプロテアーゼ阻害剤、 HI Vインテグラーゼ阻害剤、ウィルスの認識する宿主細胞の結合レセプター (CD4、 CXCR4、 CCR5等）とウィルスとの結合阻害剤等が挙げられる。

H I V逆転写酵素阻害剤として具体的には、レトロビル (R) (ジドブジン）、ェピビル（R) (ラミブジン）、ゼリット（R) (サ -ルブジン）、ヴアイデックス (R) (ジダノシン）、ハイビッド（R) (ザルシタビン) 、ザィアジヱン（R) (硫酸アバ力ビル）、ビラミューン (R) (ネビラピン) 、ストックリン (R) (ェフアビレンツ）、レスクリプター (R) (メシル酸デラビルジン) 、コンビビル

(R) (ジドブジン +ラミプジン）、 Tr i z i V i r (R) (硫酸アバ力ビル +ラミプジン +ジドブジン）、また、 Co a c t i n o n (R) (エミビリン）、 P h o s p h o n o v i r (R) 、 Co v i r a c i 1 、 a 1 o vu d i n e 、3 —フルオロー 3，ーデォキシチミジン) 、 Th i o V i r (チォホスホノギ酸) 、力プラビリン（5— [ (3， 5—ジクロ口フエ二ノレ）チォ] —4一^ ソプロピノレー 1— (4—ピリジスレメチル）イミダゾールー 2—メタノール力ルバミン酸）、 Te n o f o v i r d i s o p r o x i 1フマノレ酸塩 ( (R) — [ [2— （6—ァミノ一 9 H—プリン一 9—ィル）一 1—メチルエトキシ] メチル] ホスホン酸ビス（イソプ口ポキシ力ルポニルォキシメチル）エステルフマル酸塩）、 DPC-083 ( (4 S) —6—クロ口一 4— [ (1 E) —シクロプロピノレエテュル] 一 3, 4—ジヒドロ —4—トリフルォロメチルー 2 (1H) —キナゾリノン）、 D PC— 961 ( (4 S) —6—クロ口一 4— (シクロプロピノレエチニノレ）一3， 4ージヒドロー 4— (トリフルォロメチル） - 2 (1 H) —キナゾリノン）、 DAPD ( (一） -J3-D-2, 6ージァミノプリンジォキソラン）、 I mmu n o c a 1、 MS K— 055、 MS A— 254、 MSH— 143、 NV— 01、 TMC— 120、 DPC— 817、 G S -7340, TMC- 125、 SPD— 754、 D— A4 F C, c a p r a v i r i n e、 UC— 781、 emt r i c i t a b i n e、 a 1 o vu d i n e P h o s ph a z i d、 UC— 781、 BCH— 10618, DPC— 083, E t r a v i r i n e、 BCH- 1 35 20、 MI V— 2 10, Ab a c a v i r s u 1 f a t eZl am i v u d i n e GW- 5634 GW— 6 95634等が挙げられる。ここで、（R) は登録商標を示し（以下同様）、その他薬剤名称は一般名を示す。また、 H I Vプロテアーゼ阻害剤として具体的には、クリキシバン（R) (硫酸ィンジナビルエタノール付加物）、サキナビル、インビラーゼ（R) (メシル酸サキナビル）、ノービア（R) (リトナビル）、ビラセプト（R) (メシル酸ネルフィナビノレ）口ピナビル、プローゼ（R) (アンプレナビル）、カレトラ（R) (リトナビノレ +口ピナビノレ) 、また、： mo z e n a v i r d i me s y l a t e ( L4 R— (4 a, 5 a, 6 ) ] — 1, 3—ビス [ (3—ァミノフエニル）メチノレ] へキサヒドロー 5, 6—ジヒドロキシ一4, 7—ビス（フエニノレメチノレ） - 2H- 1 , 3—ジァゼピン一 2—オン二メタンスノレホン酸塩）、 t i p r a n a v i r (3，一 [ (1 R) —1— [ (6 R) —5, 6—ジヒドロ一 4ーヒドロキシ一 2—ォキソ 6 一フエ二ルェチルー 6—プロピル— 2 H—ピラン一 3—ィル] プロピル] —5— (トリフノレオロメチノレ）一 2—ピリジンスノレホン酸アミド）、 l a s i n a v i r (N— [5 (S) — （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）一 4 (S) —ヒドロキシー 6 一フエニノレー 2 (R) ― (2， 3 4ートリメトキシベンジル）へキサノィル] -L ーバリン 2—メトキシエチレンアミド）、 KN 1— 272 ( (R) — N— t e r t 一プチルー 3— [ (2 S, 3 S) —2—ヒドロキシー 3— N— [ (R) -2-N- (ィソキノリン一 5—イノレオキシァセチル) アミノー 3—メチルチオプロパノィル] アミノー 4—フエニルブタノィル ] — 5, 5—ジメチルー 1 3—チアゾリジン一 4 一カルボキサミド）、 GW— 433908、 TMC— 1 26、 DPC—68 1 b u c km i n s t e r f u l l e r e n e MK— 944 A (MK 944 (N— (2 (R) —ヒドロキシ一 1 (S) —インダニノレ） - 2 (R) —フエニノレメチルー 4 (S) ーヒドロキシ一 5— [4— (2—ベンゾ [b] フラニルメチル） -2 (S) - (t e r t一プチルカルバモイル) ピぺラジン一 1一ィル] ペンタナミド） +硫酸ィンジナビル）、 J E- 2 1 47 ( [2 (S) —ォキソー 4一フエニルメチル一 3

(S) — [ (2—メチルー 3—ォキシ）フエ二ルカルポニルァミノ] 一 1—ォキサブチル] —4— [ (2—メチノレフエ二ノレ) メチルァミノ] カルボ二ルー 4 (R) 一 5 5—ジメチルー 1, 3—チアゾーノレ) 、 BMS- 232632 ( (3 S, 8 S, 9 S, 12 S) 一 3， 12—ビス（1， 1一ジメチルェチノレ）一 8—ヒドロキシ一 4， 1 1 —ジォキソ一 9一（フエニノレメチノレ）一6— [ [4- (2—ピリジ-ル）フエニル] メチル] -2, 5， 6, 10, 13—ペンタァザテトラデカンジカルボン酸ジメチルエステル）、 DMP-850 ( (4R, 5 S, 6 S, 7 R) — 1— (3—アミノー 1H—インダゾール一 5—ィルメチル）一 4, 7—ジベンジルー 3—プチル一 5， 6 —ジヒドロキシペルヒドロー 1 , 3—ジァゼピン一 2—オン）、 DMP— 851、 R 0—0334649、 Na r— DG— 35、 R— 944、 VX— 385、 TMC— 1 14、 T i p r a n a v i r_s Fo s amp r e n a v i r s o d i u m、 F o s amp r e n a v i r c a l c i u m、 Da r un a v i r、 G W— 0385、 R 一 944、 RO— 033— 4649、 AG— 1859等が挙げられる。

また、 H I Vインテグラーゼ阻害剤として、 S— 1360、 L一 870810等、 DN Aポリメラーゼ阻害剤或いは DN A合成阻害剤として、ホス力ビル (R) 、 AC H- 126443 (L— 2， , 3，一ジデヒドロ一ジデォキシ一 5—フルォロシチジン）、ェンテ力ビル（（1 S, 3 S, 4 S) —9— [4—ヒドロキシー 3— （ヒドロキシメチノレ）一 2—メチレンシク口ペンチノレ] グァニン) 、 c a 1 a n o 1 i d e A ( [1 OR- (10 a, 1 1 /3， 12ひ） ] — 1 1， 12—ジヒドロ一 12—ヒド口キシ一 6， 6, 10, 1 1—テトラメチルー 4—プロピル一 2H, 6 H, 10H- ベンゾ [1, 2— b : 3， 4-b ' : 5， 6-b' ' ] トリピラン一 2-オン）、 c a l a n o l i d e B、 NSC— 674447 (1, 1' —ァゾビスホルムアミド) 、 I s c a d o r (v i s e um a l ubm 抽出物) 、 Rub i t e c a n 等、 H I Vアンチセンス薬として、 HGTV—43、 GEM— 92等、抗 H I V抗体或いはその他の抗体として、 NM— 01、 PRO— 367、 KD—247、 Cy t o 1 i n (R) 、 TNX—355 (CD4抗体）、 AGT— 1、 PRO— 140 (CC R5抗体）、 An t i— CTLA—4 MAb等、 H I Vワクチン或いはその他のヮクチンとして、 ALVAC (R) 、 A I DS VAX (R) 、 R emu n e (R) 、 H IV g p 41 ワクチン、 HI V g 120 ワクチン、 HI V g 140 ワクチン、 HI V g 160 ワクチン、 HI V p 17 ワクチン、 HI V p 24 ワクチン、 HI V p 55 ワクチン、 A 1 p h a V a x Ve c t o r Sy s t em、 c a n a r y p o x g 160 ワクチン、 A n t i T a t、 MVA— F 6 Ne f ワクチン、 HI V r e v ワクチン、 C4— V 3ペプチド、 p 2249 f、 V I R— 201、 HGP— 30W、 TBC— 3B、 P ART I CLE—3 B等、 An t i f e r o n (インターフェロン一ひワクチン）等、インターフェロン或いはインターフェロンァゴニストとして、スミフエロン（R) 、 Mu l t i Fe r o n (R) 、インターフェロン一て、 Re t i c u l o s e、ヒト白血球インターフェロン α等、 CCR 5アンタゴニストとして SCH— 351125 等、 H I Vp 24に作用する薬剤として、 GPG— NH2 (グリシループ口リルーグリシンアミド）等、 H IV融合阻害剤として、 FP— 21399 (1， 4一ビス [3 一 [ (2, 4—ジクロロフエニル）カルボニルァミノ] 一 2—ォキソ一5, 8—ジナトリウムスルホ二ノレ] ナフチルー 2， 5—ジメトキシフエ二ルー 1, 4ージヒドラゾン) 、 T— 1249、 Syn t h e t i c P o l yme r i c Co n s t r u e t i o n No 3、 p e n t a f u s i d e、 FP—21399、 PRO—542、 En f uv i r t i d e等、 I L— 2ァゴニスト或いはアンタゴニストとして、インターロイキン一 2、ィムネース（R) 、 P r o 1 e u k i n (R) 、 Mu 1 t i k i n e (R) 、 On t a k (R) 等、 TNF— αアンタゴニストとして、 T h a 1 o m i d (R) (サリドマイド）、レミケード（R) (インフリキシマプ）、硫酸化カードラン等、ひ一ダルコシダーゼ阻害剤として、 Bu c a s t (R) 等、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤として、ぺノレデシン（2—アミノー 4—ォキソ一3 H， 5H-7- [ (3—ピリジル）メチル] ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン）等、アポトーシスァゴニスト或いは阻害剤として、アーキン Z (R) 、 P a n a V i r (R) , Co e n z yme Q 10 (2—デカ（ 3—メチル一 2—ブテ-レン）一 5, 6—ジメトキシ一 3—メチル _p—ベンゾキノン）等、コリンエステラーゼ阻害剤として、 C o g n e X (R) 等、免疫調節薬として、 I mu n o x (R) 、 P r o k i n e (R) 、 Me t— e nk e p h a l i n (6— d e— Lーァノレギニン一 7— d e 一 Lーァノレギニン一 8— d e—L—バリンアミドーァドレノノレフィン）、 WF— 10 (テトラクロロデカオキシドの 10倍希釈液）、 P e r t h o n、 PRO— 542、 SCH— D、 UK— 427857、 AMD— 070、 AK— 602等が挙げられる。その他、ノイロトロピン（R) 、ライダコーノレ (R) 、アンサー 20 (R) 、 Am p i i g e n (R) 、 An t i c o r t (R) 、 I n a c t i v i n (R) 等、 PR O— 2000、. Re v Ml 0遺伝子、 H I V特異的細胞障害性 T細胞 (C T L免疫治療、 ACTGプロトコ一ノレ 080治療、 CD4— 遺伝子治療）、 SCA結合蛋白、 RB C-CD 4複合体、 Mo t e a f i n g a d o l i n i um, G EM— 92、 CN I— 1493、（土）一 FTC、 Us h e r c e l 1、 D2S、 Bu i f e r G e 1 (R) 、 V i v a G e 1 (R) _s G 1 y m i n o x v a g i n a l g e l、ラウリル硫酸ナトリウム、 2F5、 2 F 5/2G 12 VRX— 496、 Ad 5 g a g 2、 BG— 777、 I G IV— C、 B I L R— 255等が挙げられる。

本発明化合物との多剤併用療法に用いられる「他の抗 HI V剤」及び「他の抗 HI V活性物質」として好ましくは、 HI V逆転写酵素阻害剤及ぴ H I Vプロテアーゼ阻害剤である。 2剤若しくは 3剤、或いはそれ以上の薬剤を併用することができるが、この時、作用メカニズムの異なる薬剤の組合せは好ましい態様の一つである。また、副作用の重複しない薬剤の選択が好ましい。

具体的な薬剤の系且合せとしては、エフアビレンツ、テノブオビル、ェムトリシタビン、インジナビル、ネルフィナビル、ァタザナビル、リトナビノレ +インジナビル、リトナビル +口ピナビル、リトナビル +サキナビル、ジダノシン +ラミブジン、ジドプジン +ジダノシン、スタブジン +ジダノシン、ジドブジン +ラミブジン、スタブジン +ラミブジン、ェムトリーバからなる群と本明のキノリジノン化合物 [I] の組み合わせが挙げられる（Gu i d e l i n e s f o r t h e Us e o f An t i r e t r o v i r a l Ag e n t s i n HI V— I n f e c t e d Ad u 1 t s a n d Ad o l e s c e n t s. Au g u s t 13， 2001) 。特に好ましくは、エフアビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、テノフォビル、ェムトリシタビン、ジドブジン、ラミブジンとの組み合わせによる 2剤併用、及ぴ、ジドブジン +ラミブジン、テノフォビル +ラミプジン、テノフォビル +ジドブジン、ンジナビノレ、テノフォビル +ェムトリシタビン、ェムトリシタビン +ラミブジン、ェムトリシタビン +ジドプジン、ェムトリシタビン +エフアビレンツ、ェムトリシタビン +ネルフィナビル、ェムトリシタビン +インジナビル、ネルフィナビル +ラミプジル +インジナビル、エフアビレンツ +ラミプジン、エフアビレンツ +ジドブジン、ェフアビレンツ +ィンジナビルとの組み合わせによる 3剤併用である。

次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。

本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で除去を行う、官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する、各製法及び工程の順序を入れ替える等の工夫により効率よい製造を実施すればよい。 ' また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取 H P L C等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。

(式中、 Ha I ¹は、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子等のハロゲン原子を表し、ここで臭素原子及ぴヨウ素原子が好ましく、 R^2Aは、それぞれ独立して、上記定義の

₄アルキル基」であり、ここでメチル基及びェチル基が好ましく、その他の記号は前述の通りである。）

<第 1工程 >

化合物 [1] を、テトラヒドロフラン溶媒中、アルゴン又は窒素雰囲気下、冷却乃至室温下、 n—プチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチノレジシラジド、ナトリウムへキサメチノレジシラジド等の強塩基と混合し、次いで、冷却乃至室温下、ィ匕合物 [2] と反応させることにより、化合物 [3] を得ることができる。

各化合物の混合は、令却下、滴下により徐々に行うことが好ましい。

く第 2工程 >

化合物 [3] を、溶媒中、加熱下、反応させることにより、化合物 [4] を得ることができる。

ジフエニノレエーテノレ、ジフエニノレエーテノレとビフエ二ノレとの混合物、例えば Dow t h e rm A (商標登録名）若しくはそれらの混合溶媒等の高沸点溶媒中、 180 〜250°Cで反応させることが好ましい。

また、化合物 [3] を、トルエン溶媒中、加熱還流することにより、化合物 [4] を得ることもできる。

製法 1 -2

Ha 第 1工程第 2工程

(式中、 Ha I ²は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及ぴヨウ素原子のハロゲン原子を表し、ここでフッ素原子及び塩素原子（特にフッ素原子）が好ましく、 R^eiは水素原子又はアルキル基であり、その他の各記号は前述の通りである。）

<第 1工程〉

化合物 [6] を、テトラヒドロフラン溶媒中、アルゴン又は窒素雰囲気下、冷却乃至室温下、 n—プチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド等の強塩基と混合し、次いで、冷却乃至室温下、化合物 [5] と反応させることにより、化合物 [7] を得ることができる。

各化合物の混合は、冷却下、滴下により徐々に行うことが好ましい。く第 2工程〉

化合物 [7] のシァノ基を、常法により、カルボン酸若しくはカルボン酸エステルに変換することにより、化合物 [8] を得ることができる。

例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、濃硫酸等の酸の存在下、化合物 [7] を加熱還流することにより、化合物 [8] (ここで R^C1は、上記のァルコール系溶媒由来のアルキル基である。）を得ることができる。

また、エチレングリコーノレ溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、高温で加熱することにより、化合物 [8] (ここで R^C1 は、水素原子である。）を得ることもできる。

く第 3工程 >

化合物 [8] の一 C0₂R^C1基を、常法により還元することにより、化合物 [9] を得ることができる。

例えば、溶媒中、冷却乃至室温下、アルゴン又は窒素雰囲気下、水素化ジィソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の還元剤の存在下、化合物 [8] を反応させればよい。溶媒としては、 1 , 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、ェタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物 [ 8 ] がカルボン酸化合物であるとき、例えば、ハ口ゲン系溶媒又はテトラヒドロフラン溶媒中、トリェチルァミン存在下、ィソプチルク口口ホルメート、イソプロピルクロ口ホルメート等のクロロギ酸エステルと化合物 [8] を反応させて混合酸無水物とし、次いで、上記の反応を行うことにより、ィ匕合物 [9] を得ることもでさる。

く第 4工程 >

化合物 [9] の水酸基を、常法により酸化することにより、化合物 [10] を得ることができる。例えば、ジメチルスルホキシド、又は、ジメチルスルホキシドとジクロ口メタンの混合溶媒中、冷却乃至室温下、ォキサリルクロリドを用い、次いで、トリェチルアミン等の三級アミンを加えることにより、ィ匕合物 [9] を酸化させればよい。

ォキサリルク口リドの代わりにジシク口へキシルカルポジィミド、酸無水物、三酸化硫黄、塩素等を用いてもよい。

<第 5工程 >

化合物 [10] を、溶媒中、加熱下、塩基又は酸の存在下、化合物 [11] と反応させることにより、化合物 [12] を得ることができる。

塩基としては、ピリジン、ピペリジン、トリェチルァミン、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、酸としては、酢酸、塩酸、硝酸、硫酸等が挙げられる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1, 4—ジォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてピぺリジンを用いる場合には、反応促進のため酢酸を加えてもよい。 <第 6工程 >

化合物 [12] を、製法 1—1の第 2工程と同様にして反応させることにより、化合物 [13] を得ることができる。

製法 1一 3

(式中、 Ha 1は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子であり、一 B (OR^C2) (OR^C3) は、 —B (OH) ₂、 — B (OMe) ₂、一 B (O i P r o) ₂、 4， 4,

5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィノレ基等であり、その他の記号は前述の通りである。）

<第 1工程 >

アルゴン又は窒素雰囲気下、溶媒中、加熱下、亜鉛末と 1， 2—ジブロモェタンを反応させた後、トリメチルシリルクロリドを加えて反応させ、次いで、反応液に化合物 [14] 溶液を加えて反応させることにより、ィ匕合物 [15] を得ることができる。溶媒としては、 1， 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。

く第 2工程 > 化合物 [15] を溶媒中、触媒の存在下、必要に応じてトリフエ二/レホスフィン、トリ（2—フリル）ホスフィン等の配位子の存在下、アルゴン又は窒素雰囲気下、冷却乃至加熱下で化合物 [16] と反応させることにより、化合物 [1 -1] を得ることができる。

化合物 [16] は、上記製法 1— 1及び 1— 2と同様にして得ることができる。触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリノレ）パラジウム、ジクロロエチレンジァミンパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒；二ッケル触媒等が挙げられる。

溶媒としては、 1, 4一ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。

く第 3工程 >

化合物 [16] を、アルゴン又は窒素雰囲気下、加熱下、塩基及び触媒の存在下、ホウ酸またはホウ酸エステルと反応させることにより、化合物 [17] を得ることができる。

ホウ酸エステルとしては、ピナコールボラン、ビス (ピナコラト) ジボロン等が挙げられる。

触媒としては、 Pd (PPh₃) ₄、 P dC 1₂ (d p p b) 、 P dC 1₂ (d p p f ) 、 P d C 1₂ (d p p f ) CH₂C 1₂、 P d C 1₂ (P P h₃) ₂、 P d (OA c) ₂、 P dC l ₂、パラジウムブラック、パラジウム炭素等のパラジウム触媒等が挙げられる。

塩基としては、通常、エチレンジァミン、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム t e r t—ブトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド、トリェチルァミン、酢酸カリウム等が挙げられる。また、 n—プチルリチウムの存在下、化合物 [16] とホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチル等のホウ酸エステルを反応させてもよい。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、 1， 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシェタン、水等が挙げられる。

く第 4工程 >

化合物 [17] と化合物 [18] を、鈴木反応に供することにより、化合物 [I - 1] を得ることができる。

例えば、ジメチルホルムァミド、ァセトニトリル、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール）、 DME、テトラヒドロフラン、トルエン、水、若しくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、テトラキストリフ土ニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（1 1) 、酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒や、塩ィ匕ニッケル、塩化 1， 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパンニッケル（I I) 等のニッケル触媒、及ぴ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素力リウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリェチルァミン、フッ化力リゥム、フッ化セシウム、リン酸水素ナトリゥム、炭酸セシウム等の塩基存在下、室温乃至加熱条件で反応させることにより、化合物 [I一 1] を得ることができる。塩ィ匕リチウム等を加えることで、反応性を上げてもよい。

く第 5工程 >

化合物 [1 -1] を、溶媒中、室温乃至加熱下、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の塩基性条件下、或いは、塩酸、硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより、化合物 [1 -2] を得ることができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒； 1, 4一ジォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒；水若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。

製法 2_

(式中、 R^P1は水酸基の保護基であり、その他の記号は前述の通りである。）

<第 1工程 >

製法 1一 2の第 3工程と同様にして得られる化合物 [9] の水酸基に、常法によつて保護基を導入することにより、化合物 [1 9] を得ることができる。

水酸基の保護基としては、ァセチル基、メトキシカルボ二ル基、メトキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、トリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエュルシリノレ基、テトラヒロピラン一 2—ィル基等が挙げられる。例えば、 R^P1が t e r t—プチルジメチルシリル基の場合、化合物 [9] をジメチルホルムァミド又はトルエン溶媒中、ィミダゾール存在下、 t e r t—ブチルジメチルシリルクロリドと.室温で反応させればよい。

また、 R^P1がメトキシカルボニル基の場合、化合物 [9] をクロロホノレム溶媒中、冷却乃至室温で、ピリジン存在下、クロ口炭酸メチルと反応させればよい。

また、 R^P1がテトラヒドロピラン一 2—ィノレ基の場合、化合物 [9] をクロロホルム溶媒中、冷却下、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム存在下、ジヒドロピランと反応させればよい。

また、 R^P1がメトキシメチル基の場合、化合物 [9] をクロ口ホルム溶媒中、冷却下、ジメトキシメタン及ぴ五酸ィヒニリンを加え、室温で反応させればよい。

<第 2工程 >

製法 1一 3の第 1工程と同様にして得られる化合物 [15] と化合物 [19] を、製法 1—3の第 2工程と同様にして反応させることにより、化合物 [20] を得ることができる。

<第 3工程 >

化合物 [20] の水酸基の保護基を、常法により除去した後、製法 1—2の第 4ェ程と同様にして反応させることにより、化合物 [21] を得ることができる。

保護基の除去は、例えば、 R^P1が t e r t—プチルジメチルシリル基である場合、室温下、テトラヒドロフラン溶媒中、テトラプチルァンモニゥムフルォリドで処理をする、或いは室温乃至加温下、酢酸—水一テトラヒドロフランで処理をする等の方法を用いて行えばよい。

<第 4工程 >

化合物 [21] を、製法 1—2の第 5工程と同様にして、化合物 [11] と反応させることにより、化合物 [1— 1] を得ることができる。 '

環化反応を促進させるため、次いで、製法 1_ 2の第 6工程と同様の反応を行うこともできる。

<第 5工程 > 化合物 [I -1] を、製法 1—3の第 5工程と同様にして反応させることにより化合物 [1 -2] を得ることができる。

製法 3— 1

[5] [22]

(式中、各記号は前述の通りである。）

<第 1工程 >

製法 1一 3の第 1工程と同様にして得られる化合物 [15] と化合物 [5] を、製法 1—3の第 2工程と同様にして反応させることにより、化合物 [22] を得ることができる。

く第 2工程〉化合物 [22] を、製法 1一 2の第 1工程と同様にして、化合物 [6] と反応させることにより、化合物 [23] を得ることができる。

く第 3工程 >

化合物 [23] のシァノ基を、常法によりホルミル基に変換することにより、化合物 [24] を得ることができる。

本工程においては、水素化ジイソプチルアルミニウム等の還元剤を用いた還元、パラジウム炭素、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、室温乃至還流温度で水素ガスにて接触還元を行う等、通常の還元法を用いればよい。

例えば、化合物 [23] を、ピリジン、水、酢酸による混合溶媒等の有機溶媒中、冷却下、ラネーニッケル等の金属触媒及びホスフィン酸ナトリゥムを加えて反応させることにより、ィ匕合物 [24] を得ることができる。

く第 4工程 > ' 化合物 [24] を、製法 1一 2の第 5工程と同様にして化合物 [11] と反応させることにより、化合物 [1— 1] を得ることができる。

<第 5工程 >

化合物 [1 -1] を、製法 1—3の第 5工程と同様にして反応させることにより、化合物 [1—2] を得ることができる。

製法 4 シァノ化合物 [6] の製造例

製法 4一 1

Ha I - (C_n1H_2n1) -OH Ha I - (G_n1H_2n！)一 OR"

[25] 第 ¹工程 [26] NG— (C_n1H_2n1)— OR"

第 2工程 _[27]

(式中、 n 1は 1乃至 10の整数であり、各記号は前述の通りである。）上記製法において、水酸基の保護基 R^P1は、適当な時点で、常法により除去すればよい。

例えば、 R^P1がテトラヒドロピラン一 2—ィル基の場合、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラトルエンスルホン酸若しくは塩酸を加え、室温乃至加熱条件で反応させることにより除去すればよい。

<第 1工程 >

化合物 [25] を、製法 2の第 1工程と同様にして反応させることにより、化合物 [26] を得ることができる。

<第 2工程 >

化合物 [26] を、常法によりシァノ化することにより、化合物 [27] を得ることができる。

例えば、化合物 [26] と、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、加熱下、シアン化カリウム、シアン化ナトリゥム等のシァノィ匕剤を；またはシァノトリメチルシランおよびテトラブチルァンモニゥムフルオリドを反応させることにより、化合物 [27] を得ることができる。製法 _4 - 2_

[33] [34]

(式中、 n 2及ぴ n 3は、それぞれ独立して 1以上の整数で、 n 2 + n 3は 2乃至 1 0の整数であり、基 A (ベンジノレ基）と基 B (— (C_n3H_2n3) 一 OR^pl) は互いに逆の立体配置であり、例えば、基 Bが d ownである化合物 [34] を得るには、基 Aは up (この場合、化合物 [29] は R体となる。）であり、その他各記号は前述の通りである。）

本製法は、 He l v e t i c a Ch im i c a Ac t a, 2003， 86, 2 848 ； J o u r n a 1 o f t h e Am e r i c a n Ch em i c a l ¾ o c i e t y, 1990, 112， 5290 ； J o u r n a 1 o f t h e Am e r i c a n Ch em i c a l S o c i e t y, 1982， 104， 1737に記載の方法と同様にして行うことができる。

く第 1工程 > 化合物 [29] を、テトラヒドロフラン溶媒中、アルゴン又は窒素雰囲気下、冷却乃至室温下、 n—プチノレリチウム、リチウムジイソプロピ^/アミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の強塩基と混合し、次いで、冷却乃至室温下、化合物 [28] と反応させることにより、化合物 [30] を得ることができる。

各化合物の混合は、冷却下、滴下により徐々に行うことが好ましい。

また、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ク口口ホルム等のハ口ゲン系溶媒中、冷却乃至室温下、トリェチルァミン及びジメチルアミノビリジンの存在下、化合物 [28] と化合物 [29] を反応させてもよい。 <第 2工程〉

化合物 [30] を、溶媒中、冷却乃至室温下、四塩化チタン及びジイソプロピルェチルァミンの存在下、化合物 [31] と反応させることにより、化合物 [32] を得ることができる。

各化合物の混合は、冷却下、滴下により行うことが好ましい。

溶媒としては、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。ここで、化合物 [32] の水酸基の保護基を、常法により次工程以降により適した保護基へ変換することもできる。

く第 3工程 >

化合物 [32] を、溶媒中、冷却乃至室温下、アルゴン又は窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することにより、化合物 [33] を得ることがで含る。

溶媒としては、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒等；ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。

<第 4工程 > 化合物 [33] の水酸基を、常法によりメタンスルホエルォキシ基等の脱離基に変換し、次いで、製法 4—1の第 2工程と同様にしてシァノ化することにより、化合物

[34] を得ることができる。

製法 5 化合物丄 5] の製造例

[35] [36]

(式中、各記号は前述の通りである。）

ここで、 Ha 1¹は臭素又はヨウ素であることが好ましく、化合物 [35] を、 '常法によりハロゲン化することにより、化合物 [36] を得ることができる。

例えば、化合物 [35] を、室温乃至加熱下、トリフルォロメタンスルホン酸、酢酸、濃硫酸、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 N—プロモスクシンイミド、 N—ョ一ドスクシンイミド等のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物 [36] を得ることができる。

製法 3— 2

(式中、 R¹' は、ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C 。アルキル基であり、その他の記号は前述の通りであ。ノ

<第 1工程 >

化合物 [5] を、製法 1一 3の第 2工程と同様にして、化合物 [15] と反応させることにより、化合物 [22] を得ることができる。

く第 2工程〉

化合物 [22] を、製法 1一 2の第 1工程と同様にして、ァセトニトリルと反応させることにより、化合物 [37] を得ることができる。ァセトニトリルに替えて、 NC— CH₂— COOR^a13 (R^al3は、メチル基、ェチル基、 t e r t一ブチル基等のアルキル基）を用いて反応させ、その後

一 COOR^a13基を脱離してもよい。

く第 3工程 >

化合物 [37] を、溶媒中、加熱下、塩基の存在下、化合物 [38] と反応させることにより、化合物 [39] を得ることができる。

塩基としては、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸ィ匕リチウム等が挙げられる。

溶媒としては、メタノー Λ^、エタノール、 η—プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロ口メタン、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4—ジォキサン、ジェチノレエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒；水若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。

<第 4工程 >

化合物 [39] を、製法 3—1の第 3工程と同様にして反応させることにより、化合物 [40] を得ることができる。

<第 5工程 >

化合物 [40] を、製法 1—2の第 5工程と同様にして、化合物 [1 1] と反応させることにより、化合物 [1 -3] を得ることができる。

環化反応を促進させるため、次いで、製法 1一 ²の第 6工程と同様の反応を行うこともできる。

<第 6工程 >

化合物 [1 -3] を、製法 1—3の第 5工程と同様にして反応させることにより、化合物 [1—4] を得ることができる。

製法 6—1

(式中、 n4は、 1乃至 10の整数であり、その他の記号は前述の通りである。）上記製法によって得られる化合物 [1-5] を、 1， 4一ジォキサン、テトラヒド口フラン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、トリェチルァミン及びジフエ二ルホスホリルアジドの存在下、化合物 [41] と反応させることにより、化合物 [1 -6] を得ることができる。

反応途中で単離することにより、化合物 [42] を得ることもできる。

製法 6— 2

-10]

(式中、 R^C4は、メチル基、ェチル基、 t e r t—プチル基等のアルキル基（好ましくは、 t e r t—プチノレ基）であり、一 COR^C5基は、ァセチノレ基、トリフノレオ口メチルカルボニル基、ベンゾィル等の水酸基から脱離可能なァシル基であり、その他の記号は前述の通りである。）

<第 1工程 >

化合物 [1 -6] を、製法 1一 3の第 5工程と同様にして反応させることにより、化合物 [1— 7] を得ることができる。

く第 2工程 > 化合物 [1 -7] を、常法により処理することにより、化合物 [1-8] を得ることができる。

例えば、 R^a^St e r t—プチル基の場合、室温下、トリフルォロ酢酸で処理をする；室温下、酢酸ェチル又はメタノール溶液中、塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理をする；室温下、テトラヒドロフラン中、塩酸で処理をする；室温下、メタノール中、塩化水素一ジォキサンで処理をする等の方法を用いることができる。

<第 3工程 >

化合物 [1—6] を、製法 6— 2の第 2工程と同様にして反応させることにより、化合物 [ I一 9 ] を得ることができる。

く第 4工程 >

化合物 [1— 9] ,を、トルエン等の溶媒中、室温乃至加熱下、化合物 [43] 及びィ匕合物 [44] と反応させることにより、化合物 [45] を得ることができる。 ' <第 5工程 >

化合物 [45] を、製法 1一 3の第 5工程と同様にして反応させることにより、化合物 [1— 10] を得ることができる。

製法 7

(式中、 R^P2は、水酸基の保護基であり、 R^al4は、 _W— OR ^{a 5}又は一R ^{a 4}であり、その他の記号は前述の通りである。）

く第 1工程 >

化合物 [5] を、アルゴン又は窒素雰囲気下、溶媒中、冷却乃至室温下、イソプロピルマグネシウムクロリド等のダリエヤール試薬を用いて、化合物 [46] と反応させることにより、化合物 [47] を得ることができる。

溶媒としては、 1， 4一ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。

<第 2工程 >

化合物 [47] を、溶媒中、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N 一メチルモルホリン等の三級ァミンゃ炭酸力リウム、炭酸ナトリゥム等の無機塩基等の存在下、加熱下で化合物 [48] と反応させることにより、化合物. [49] を得ることができる。

溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、テトラクロロェチレン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒； 1， 4一ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェ.タン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、ァセトン等の極性溶媒等が挙げられる。

<第 3工程 >

化合物 [49] を、製法 1一 3の第 2工程と同様にして、化合物 [15] と反応させることにより、化合物 [50] を得ることができる。

<第 4工程 >

化合物 [50] の水酸基の保護基 R^{p 2}を、製法 2の工程 3に記載の方法と同様に常法で除去することにより、化合物 [51] を得ることができる。

R^P2は、 R ^{a 14}に与える影響が少ないものが好ましく、例えば、 t e r t—プチルジメチルシリル基等が挙げられる。

<第 5工程 >

化合物 [51] を、製法 1—2の第 4工程と同様にして反応させることにより、化合物 [52] を得ることができる。

く第 6工程〉

化合物 [52] を、製法 3—1の第 4工程と同様にして、化合物 [1 1] と反応させることにより、 '化合物 [1- 1 1] を得ることができる。

製法 8

[1-12]

(式中、 R^P3は、メチル基、ェチル基等のアルキル基、 2つの一OR¹" ³がー緒になつて形成するァセトニド基、メチレンァセタール等の水酸基の保護基であり、

一 OR c ⁶は、メシルォキシ基等の脱離基であり、 R^c7は、ァミノ基の保護基であり、その他の記号は前述の通りである。）

<第 1工程 > 化合物 [5] を、製法 7の第 1工程と同様にして、化合物 [53] と反応させることにより、化合物 [54] を得ることができる。

く第 2工程〉

化合物 [54] の水酸基を、常法により脱離基に変換することにより、化合物 [5 5] を得ることができる。

例えば、 R^c6がメシル基の場合、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム等の溶媒中、アルゴン雰囲気下、トリエチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン等の塩基の存在下でメシルクロリドと処理する等の方法を用いればよい。

く第 3工程 >

化合物 [55] を、アルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド溶媒中、アジ化リチゥム等の金属アジ化物塩と反応させることにより、ィ匕合物 [56] を得ることができる。 ' <第 4工程〉

化合物 [56] を、 1, 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒及ぴ水溶媒中、トリフエニルホスフィンレジンの存在下で反応させることにより、化合物 [57] を得ることができる。

く第 5工程 >

化合物 [57] のァミノ基に、常法により保護基を導入することにより、化合物 [58] を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、 t e r t—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルポ二ル基、トリフルォロアセチル基等が挙げられる。例えば、 Rc⁷が t e r t— ブトキシカルボニル基である場合、室温乃至冷却下、 t e r t—ブトキシカルポニルクロリドで処理する、或いは、テトラヒドロフラン溶媒中、ジ一 t e r t—プチルジカーボネートで処理をすればよい。

く第 6工程 >

化合物 [58] を、製法 1—3の第 2工程と同様にして、化合物 [1 5] と反応させることにより、化合物 [59] を得ることができる。

く第 7工程 > 化合物 [59] の水酸基の保護基を、常法により除去することにより、化合物 [6 0] を得ることができる。

例えば、 2つの一OR^P3が一緒になつてァセトニド基を形成する場合、メタノール及び水溶媒中、加温下、トリフルォロ酢酸で処理する、或いは、加熱下、酢酸—水で処理すればよい。

く第 8工程 >

化合物 [60] を、冷却下、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム等の過ョゥ素酸塩で処理することにより、ィ匕合物 [61] を得ることができる。

く第 9工程 >

化合物 [61] を、製法 1一 2の第 5工程と同様にして、化合物 [1 1] と反応させることにより、化合物 [62] を得ることができる。

環化反応を促進させるため、次いで、製法 1一 2の第 6工程と同様の反応を行うこともできる。

ぐ第 10工程 >

化合物 [62] のァミノ基の保護基を、常法により除去することにより、化合物 [1 -12] を得ることができる。

例えば、 R^c st e r t—プトキシカルボニル基である場合、室温下、テトラヒドロフラン中で塩酸で処理をする、或るいは、室温下、メタノール中で塩酸一ジォキサンで処理をする等の方法を用いて保護基を除去すればよい。

製法

98 (式中、 M¹は、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属 .（ここで、好ましくはナトリウム）であり、 M²は、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属（ここで、好ましくはリチウム）であり、 R^P4は、水酸基の保護基であり、 R^c8は、メチル基、ェチル基等のアルキル基であり、その他記号は前述の通りである。）

く第 1工程 >

化合物 [22] を、製法 1—2の第 1工程と同様にして、ィ匕合物 [34] と反応させることにより、化合物 [63] を得ることができる。

<第 2工程 >

化合物 [63] を、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、濃塩酸、濃硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより、化合物 [64] を得ることができる。エチレンダリコール溶媒中、水酸化ナトリウム、本酸化力リウム、水酸化リチウム等の塩基を用いたアルカリ加水分解の際には、化合物 [63] 力ら、化合物 [65] 若しくは水酸基が R^P1で保護された化合物 [65] を得ることもできる。

く第 3工程 >

化合物 [64] を、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物 [6 5] を得ることができる。

塩基としては、炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リウム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等が挙げられる。

溶媒としては、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；水若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。 <第 4工程 >

化合物 [65] の水酸基に、常法により保護基を導入することにより、化合物 [6 6] を得ることができる。

ここで、導入される保護基は、化合物 [70] を得るために、高負荷又は特殊条件で除去される保護基が好ましく、例えば、 t e r t一プチルジメチルシリル基等が挙げられる。

く第 5工程 > 第 4工程において化合物 [66] のカルボキシル基に導入された基を、塩基性条件下で加水分解することにより、化合物 [67] を得ることができる。

例えば、製法 9の第 3工程と同様にして反応させればよく、 R^P4に影響を与えない条件が好ましい。

く第 6工程 >

化合物 [67] を、溶媒中、化合物 [68] と反応させることにより、化合物 [6 9] を得ることができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒； 1， 4一ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒等が挙げられる。 ' <第 7工程 >

化合物 [69] を、製法 1—2の第 3工程と同様にして反応させることにより、化合物 [70] を得ることができる。

く第 8工程 >

化合物 [70] を、製法 1一 2の第 4工程と同様にして反応させることにより、化合物 [71] を得ることができる。

く第 9工程〉

化合物 [71] を、製法 1一 2の第 5工程と同様にして、化合物 [1 1] と反応させることにより、化合物 [1 -13] を得ることができる。

環化反応を促進させるため、次いで、製法 1—2の第 6工程と同様の反応を行うこともできる。

ぐ第 10工程 >

化合物 [1— 13] の水酸基の保護基を、常法により除去することにより、化合物 [1 - 14] を得ることができる。

製法 10

(式中、各記号は前述の通りである。）

く第 1工程 >

化合物 [37] を、製法 1—1と同様にして、化合物 [2] と反応させることにより、化合物 [1 -15] を得ることができる。 .

<第 2工程 >

化合物 [37] を、製法 1—2の第 2工程と同様に、塩基の存在下、加熱下、反応させることにより、化合物 [72] を得ることができる。

若しくは、製法 1—2の第 2工程と同様にして、アルコール系溶媒中、酸の存在下、反応させることにより、直接化合物 [74] を得ることもできる。

<第 3工程 >

化合物 [72] と化合物 [73] を、常法によりエステル化反応させることにより、化合物 [74] を得ることができる。例えば、ジクロロメタン溶媒中、冷却下、 1， 3—ジ、:

ド及び 4—ジメチルァミノピリジン存在下、化合物 [72] と化合物 [73] を反応させればよい。

く第 4工程〉

化合物 [74] を、製法 1—1と同様にして、化合物 [2] と反応させることにより、化合物 [1— 16] を得ることができる。

実施例

次に、本発明に係る一般式 [I] で表されるキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩及びその製造方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。

実施例 1

第 1工程

リチウムジイソプロピノレアミドモノ（テトラヒドロフラン）（1. 5Mシク口へキサン溶液） (3. 2m 1 , 4. 8 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（ 2 m 1 ) 溶液に、アルゴン気流下、一 60°C以下で 5—ブロモ一 2—メチルピリジン（750mg, 4. 4mmo 1) のテトラヒドロフラン (8ml) 溶液を滴下した。同温で 1時間撹拌した後、一 60°Cでエトキシメチレンマロン酸ジェチル（881 1 , 4. 4 mm o 1) を滴下した。一 20°Cまで昇温し 1時間撹抻後、反応液に飽和食塩水および酢酸ェチルを加え分層した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で粗精製し、黄色油状の目的物（536mg) を得た。

第 2ェ蓮

第 1工程で得た化合物 (536mg) を Dow t h e rm A (3m l) に溶解し、 200°Cで 2時間加熱撹拌した。冷却後、反応液にへキサンを加え、室温で 20分間撹挣した。ろ過後、減圧乾燥し茶色固体の目的物（23 lmg, 収率 18% 2ェ程）を得た。

¾ NMR(DMS0-d₆400ΜΗζ) (δ) pptn: 1.42 (3H， t, J=7. lHz)， 4.42 (2H， q, J=7.1Hz), 6.65 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.45 (1H, d, J=9.3Hz) , 7.61 (1H, dd， J=2.0, 9.2Hz) , 8.41 (1H, d， J=8.4Hz) , 9.50 (1H， s)

MS (ESI)： M+ 296

第 3工程

アルゴン気流下、ビス（ビナコラト) ジボロン (75mg, 0. 29mmo 1 ) 、酢酸力リウム（79mg, 0. 8 Ommo 1 ) および P d C 1₂ (d p p f ) (7m g, 0. 0086 mm o 1 ) の混合物にジメチルスルホキシド（1ml) および第 2 工程で得た化合物（ 79 m g， 0. 27 mm o 1 ) を加えた。 80でで 3時間加熱撹拌した後、反応液に水および酢酸ェチルを加え分層した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し褐色固体の粗生成物 (76mg) を得た。

工程

第 3工程で得た化合物 (76mg) をジメトキシェタン（0. 76 l) に溶解し、アルゴン気流下 3—クロロー 2—フルォロベンジルブ口ミド（ 189 m g， 1. 1 m mo 1 ) 、テトラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム（8mg， 0. 0069m m o 1 ) 、 1. 2 M炭酸水素ナトリゥム水溶液 (1. lml , 0. 92 mm o 1 ) おょぴエタノール（0. 38m l) を加え、 80°Cで 30分間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、分層した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをへキサンでスラリー洗浄した。得られた固体を PTLCで精製し、褐色固体の目的物（1 4 m g，収率 15 % 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.43 (3H， t, J=6.8Hz) , 4.10 (2H， s), 4.43 (2H, q, J=6.8Hz) , 6.63 (1H， d, J=8.8Hz)， 7.02-7.13 (2H, ra)， 7.31-7.35 (1H, m)， 7.46-7.54 (2H， m), 8.38 (1H, d, J=8.3Hz), 9.28 (1H， s) ' 実施例 2

CI

実施例 1で得た化合物（ 14 m g， 0. 039 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (2ml ) 、エタノール（lml) および水 (lml) に溶解し、水酸化リチウム■ 1水和物（4mg， 0. 098mmo 1 ) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをへキサンおよびァセトンの混合溶媒でスラリ一洗浄した。ろ過後減圧乾燥し、黄色固体の目的物（ 8 mg, 収率 62%) を得た。

¾ NMR(DMS0-d₆400ΜΗζ) (δ) ppm: 4.28 (2H, s)， 7.18—7.26 (2H, m)， 7.37-7.42 (1H， ra), 7.48-7.53 (1H, m)， 7.90 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.09 (1H, d, J=9.3Hz), 8.37 (1H， d， J=8.3Hz), 9.17 (1H， s), 14.13 (1H， s)

MS (ESI)： M+ 332

実施例 3

第 1工程

プチロニトリル（1. 47 g, 21. 31 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (1 5 m 1 ) 溶液にアルゴン気流下、一 78 °Cでリチウムジイソプロピルァミド（ 2. 0 M ヘプタン Zテトラヒドロフラン /ェチルベンゼン溶液） (1 1. 37m l , 22. 7 4mmo l) を滴下し、 15分間撹拌した。次に一 78°Cで 5—プロモ一 2—フルォ口ピリジン（2. 50 g, 14. 2 lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン（15m 1 ) 溶液を滴下し、 1時間撹拌後、室温に昇温し 1. 5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水およぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 1) で精製し、淡黄白色油状の目的物（2. 11 g，収率 66%) 得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (S) ppm: 1.10 (3H， t， J=7.4Hz), 1.97-2.14 (2H， m), 3.91 (1H, dd, J=6.0, 8.3Hz)， 7.36 (1H, d， J=8.3Hz), 7.87 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz)， 8.65 (1H, d, J=2.3Hz)

第 2工程

第 1工程で得た化合物（2. O O g， 8. 89 mm o 1 ) をエタノーノレ（18m 1) に溶解し、濃硫酸（6ml) を加え 45時間加熱還流した。氷水に反応液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し淡黄色油状固体の目的物（2. 12 g, 収率 88 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppra: 0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.87-1.97 (1H， ra), 2.08—2.18 (1H, m), 3.68 (1H， t, J=7.9Hz), 4.09—4.21 (2H, ra)， 7.24 (1H， d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.8, .8.3Hz), 8.61 (1H， d， J=2.3Hz) 第 3工程

リチウムアルミニウムヒドリド（2 1 Omg， 5. 5 lmmo 1 ) をテトラヒドロフラン（7m l ) に懸濁させ、アルゴン気流下、一 78°Cで第 2工程で得た化合物

(1. 50 g, 5. 5 lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン（7m 1 ) 溶液を滴下した。 0°Cに昇温し、 40分間撹拌後、反応液に水（0. 2 1m l ) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 21m l) および水 (0. 63m l ) の順で加え、室温で 10分間撹拌した。酢酸ェチルを加え、セライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、無色油状の目的物

(7 1 3mg, 収率 56 %) を得た。 ' ¾ NMR(CDC1₃ 400MHz) (6) ppra: 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.68-1.86 (2H， m), 2.73- 2.79 (1H， ra), 3.33 (1H, br)， 3.86—3.98 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz)， 7.76 (1H， dd, J=2.3, 8.3Hz)， 8.59 (1H, d， J=2.3Hz)

第 4工程

ジメチルスルホキシド（414 /χ 1， 5. 8 3 mm o 1 ) のジクロロメタン（2m 1 ) 溶液に、一 78 °Cでォキサリルクロリド（254 /^ 1， 2. 9 1 mm o 1 ) のジクロロメタン（2m l ) 溶液を滴下し、 10分間撹拌した。次に第 3工程で得た化合物（106mg， 0. 441111110 1) のジクロロメタン（11111) 溶液を一78でで滴下し、 10分間撹拌した。さらにトリェチルァミン（1. 35m l， 9. 72 mm o 1 ) を一 78°Cで滴下し、 10分間撹拌した後、一 i 0°Cに昇温し 1 0分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し赤橙色油状の粗生成物（426m g) を得た。第 5工程

第 4工程で得た化合物 (426mg) をエタノール (13ml) に溶解し、酢酸 (0. 45ml) 、ピぺリジン（0. 45ml) およびマロン酸ジェチル（1. 47 ml， 9. 72mmo 1) を加え、 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さを酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) で粗精製し、淡明黄色油状の目的物（1. 55 g) を得た。

第 6工程

第 5工程で得た化合物 (1. 55 g) をジフエニルエーテル (2. 5ml ) に溶解し、 245°Cに加熱したジフエュルエーテル（7. 5ml ) に滴下した。同温で 1. 5時間加熱撹拌し、反応液をシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1から 1 ： 2) で精製することにより、黄色固体の目的物（284mg，収率 57% 3工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (6) ppra: 1.27 (3H, t, J=7.7Hz), 1.41 (3H， t, J=7.0Hz), 2.79 (2H, q, J=7.7Hz) , 4.41 (2H， q, J=7.0Hz) , 7.61 (2H, s), 8.30 (1H, s), 9.57 (1H, s)

第 7工程

第 6工程で得た化合物 (15 Omg, 0. 463mm o 1 ) をジメチルスルホキシド（3ml) に溶解し、アルゴン気流下、ビス（ピナコラト）ジボロン（129mg， 0. 5 lmmo 1) 、酢酸カリウム（136mg， 1. 39 mm o 1 ) および P d C 12 (d p p f ) (12mg, 0. 014mmo 1 ) を加えた。 80°Cで 2時間加熱撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し茶褐色固体の粗生成物（ 207 m g ) を得た。

第 8工程

第 7工程で得た化合物 (207mg) をジメトキシェタン（2ml) に溶解し、ァノレゴン気流下 3—クロ口一 2—フルォロベンジルブロミド（517m g, 2. 32m mo 1 ) のエタノール (lm l) 溶液を加え、その後テトラキストリフエニルホスフインパラジウム（27mg, 0. 023 mm o 1 ) 、 1. 2M炭酸水素ナトリム水溶液（2. 30m l, 2. 78 mm o 1 ) を加え、 80°Cで 30分間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) で粗精製し、さらに P T L Cで精製することにより黄色固体の目的物（ 15 m g，収率 8 % 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.28 (3H, t, J=7.4Hz), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 4.11 (2H， s), 4.43 (2H， q, J=7.0Hz) , 7.05 (1H, dd，

J=7.9, 7.9Hz), 7.11 (1H， ddd, J=l.4, 7.0, 7.9Hz), 7.31 (1H， ddd, J=l.4, 7.9， 8.3Hz), 7.52 (1H, d, J=9.3Hz), 7.70 (1H, d, J=9.3Hz), 8.28 (1H, s), 9.38 (1H, s)

実施例 4

実施例 3で化合物（15m g， 0. 039mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（2 m 1) およびエタノール（1ml) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（4mg， 0. 097mmo 1 ) および水（1ml) を加え、室温で 15. 5時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し H PLCで精製した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解し、水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し黄色固体の目的物（6m _g，収率 43%) を得た。 ¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.32 (3H, t, J=7.4Hz), 2.89 (2H， q, J=7.4Hz), 4.18 (2H, s)， 7.09 (1H， dd， J=7.9, 7.9Hz), 7.16 (1H， ddd, J=l.9, 6.0, 7.9H'z), 7.36 (1H, ddd, J=1.9， 7.0, 7.9Hz), 7.66 (1H, dd, J=l.9, 9.3Hz), 7.87 (1H， d, J=9.3Hz), 8.51 (1H, s)， 9.31 (1H, s), 14.20 (1H， br)

MS (ESI)： M+ 360

実施例 5

第 1工程

3—プロモー 1一プロパノール（2. 00 g, 14. 39mmo 1 ) のクロ口ホルム（20ml) 溶液に氷冷下ジヒドロピラン（1. 44ml， 15. 83 mm o 1 ) および p—トルエンスノレホン酸ピリジニゥム（181mg, 0. 72mmo 1 ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホノレムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲ^^クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) で精製し、淡黄色油状の目的物（2. 54 g, 収率 79%) を得た。 ¾ N R(CDC1₃400MHz) (δ) ppm: 1.50—1.61 (4H, m)， 1.67-1.85 (2H, m), 2.10- 2.17 (2H, m), 3.49—3.57 (4H, m), 3.83-3.91 (2H, m), 4.60-4.63 (1H, m)

第 2工程

第 1工程でた化合物（2. 54 g, 11. 4 Ommo 1 ) をァセトニトリル（2 3m 1 ) に溶解し、シァノトリメチルシラン（3. O Oml , 22. 8 Ommo 1) およびテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1Mテトラヒドロフラン溶液）（22. 80ml, 22. 80 mm o 1 ) を加え、 80。Cで 3. 5時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（1. 67 収率 87 %) を得た。

¾ MR(CDC1₃400MHz) (6) ppm: 1.51-1.61 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m)， 1.92-1.99 (2H， ra), 2.48-2.52 (2H, m)， 3.48-3.56 (2H, m), 3.82-3.89 (2H， m), 4.59—4.61 (1H， ra)

第 3工程

第 2工程で得た化合物（1. 67 g, 4. 93mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (8ml ) 溶液にアルゴン気流下、一 60°C以下で n—ブチルリチウム (2. 59M n—へキサン溶液）（3. 8ml , 9. 86mmo 1 ) を滴下し 30分間撹拌した。次に 5—ブロモ一2—フルォロピリジン（867m g， 4. 93 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（8ml) 溶液を一 70 °C以下で滴下し、滴下終了後室温に昇温し 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧乾燥し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で粗精製し、黄色油状の目的物（ 1. 67 g ) を得た。

第 4工程

第 3工程で得た化合物（ 1. 67 g) のェチレングリコール (17m l) 溶液に 8 N水酸化カリウム水溶液（2. 70ml, 21. 45 mm o 1 ) を加え、 150°Cで 2時間加熱撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1から 1 : 1) で粗精製し、淡褐色油状の目的物（898m_g) を得た。

第 5工程

第 4工程で得た化合物 (898mg) のテトラヒドロフラン（9ml) 溶液に水冷下、イソプロピルクロ口ホルメート（439 μ 1， 3. 38mmo 1 ) およぴトリエチルァミン（471 μ 1， 3. 38mmo l) を加え、 1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をナトリウムポロヒドリド（382mg， 10. l lmmo l) の水（2 ml) 溶液に滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1から 1 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（153mg，収率 9% 3工程）を得た。雇 R(CDC1₃400MHz) (S) ppm: 1.48-1.61 (4H, m), 1.65-1.85 (2H, m)， 1.99- 2.14 (2H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.28-4.01 (6H, ra)， 4.50-4.57 (1H, m), 7.11- 7.16 (1H, ra), 7.75-7.77 (1H, m), 8.59 (1H, s)

第 6工程

第 5工程で得た化合物（1 96mg, 0. 59mmo 1 ) をジメチノレホノレムアミド (2. 4m 1) に溶解し、 tーブチルジメチルシリルクロリド（108mg, 0. 7 2mmo 1 ) およびイミダゾール（53mg， 0. 78mmo 1) を加え、室温で 1 0分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサンからへキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（178mg，収率 75%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (S) ppm: -0.11 (3H， s)， -0.07 (3H， s), 0.80 (9H, s), 1.44-1.82 (6H， ra), 1.98-2.05 (2H, ra), 3.04-3.83 (7H， m), 4.43-4.52 (1H, m)， 7.08—7.11 (1H， m), 7.67-7.71 (1H, ra), 8.60 (1H, s)

第 7工程

(臭化 3-ク口口- 2-フルォ口べンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液の調製）

ァノレゴン気流下、亜鉛末（1 1 g, 175mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（30 ml) に懸濁させ、 60°0で1， 2—ジプロモェタン（0. 1ml, 1. 2 Ommo 1 ) およびトリメチルシリルクロリド (0. 29ml , 2. 4mmo 1 ) を加え、 3 0分間加熱攪拌した。臭化 3—クロ口一 2—フルォ口べンジル（ 27 g， 119mm o 1) のテトラヒドロフラン（60ml) 溶液を 60°Cで滴下し、 1時間加熱攪拌し放冷した後、本工程に使用した。

(本工程）

第 6工程で得た化合物（689mg， 1. 55 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (5ml ) に溶解し、アルゴン気流下、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（I I) (55mg， 0. 078mmo 1) および 1M臭化 3—クロ口一 2 —フルォ口べンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（2. 30ml, 2. 3 Ommo 1) を滴下し、 30分間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、'減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で粗精製し、黄色油状の目的物（859mg) を得た。

第 8工程

第 7工程で得た化合物（859mg) をテトラヒドロフラン（8ml) に溶解し、テトラプチルアンモユウムフルオリド（1Mテトラヒドロフラン溶液）（2. 54m 1， 2. 54mmo 1) を加え、 50°Cで 5分間カロ熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1からクロ口ホルム：アセトン =4 ： 1) で精製し褐色油状の目的物（4 02 m g，収率 66 % 2工程）を得た。 NMR(CDC1₃400MHz) (δ) ppm: 1.47-1.60 (4H, m), 1.64-1.84 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.28—4.06 (6H, ra), 3.98 (2H, s), 4.51-4.56 (1H, m), 7.01—7.16 (3H, ra), 7.23-7.32 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, ra), 8.41 (1H， s)

ジメチルスルホキシド（ 108 1， 1. 52mmo 1) のジクロロメタン（2 m 1 ) 溶液に、一 70°C以下でォキサリルクロリド（ 66 μ 1 , 0. 76 mm o 1 ) のジクロロメタン（1ml) 溶液を滴下し、 10分間撹拌した。次に第 8工程で得た化合物（200m g， 0. 5 lmmo 1 ) のジクロロメタン（3m 1 ) 溶液を一 70°C 以下で滴下し、 15分間撹拌し、さらにトリェチルァミン（354μ 1 , 2. 54m mo 1) を滴下し、 5分間撹拌した後、一 10°Cに昇温し 20分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し黄色ガム状の粗生成物（201mg) を得た。

第 10工程

第 9工程で得た化合物（ 201 m g ) をエタノール (6ml) に溶解し、ピぺリジン（0. 1 lm 1 ) およびマロン酸ジェチル（386 / 1， 2. 54mmo l) を加え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さをトルエン（6ml) に溶解し、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さを酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチノレ = 3 ： 1力、ら 1 ： 1その後クロロホノレム：アセトン = 3 ： 1) で精製し、黄色ガム状の目的物（9 7mg, 収率 3 9%) を得た。

¾ MR(CDC1₃ 400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.40—1.73 (6H, ra), 1.43 (3H， t, J=6.8Hz), 3.07 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.40-3.46 (1H， m), 3.62 (1H, dt, J=6.8, 9.6Hz), 3.62—3.69 (1H， ra), 3.95 (1H， dt, J=6.8, 9.6Hz), 4.11 (2H, s)， 4.43 (2H, q, J=6.8Hz), 4.55-4.57 (1H， m), 7.03-7.12 (2H， m), 7.30—7.35 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.84 (1H, d， J=9.6Hz) , 8.32 (1H， s), 9.37 (1H， s)

実施例 5で得た化合物 (97mg, 0. 2 Ommo 1 ) をエタノール（2ml) に溶角军し、 p—トノレエンスノレホン酸' 1水和物（2mg, 0. 010 mm o 1 ) をカロえ、 50 °Cで 1. 5時間加熱撹拌した。反応液に水およびクロ口ホルムを加え分層し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し黄色固体の目的物（4 9mg，収率 6 1 %) を得た。 ¾删 R(CDC1₃ 400MHz) (δ) ppm: 1.43 (3H， t， J=6.8Hz), 3.05 (2H， t, J=6.8Hz), 3.88-3.93 (2H， m)， 4.11 (2H, s)， 4.43 (2H, q, J=6.8Hz), 7.03-7.14 (2H, m) , 7.31-7.35 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.79-7.82 (1H， m)， 8.30 (1H, s), 9.37 (1H， s)

実施例 7

実施例 6で得た化合物（49mg， 0. 12mmo 1) をテトラヒドロフラン（3 ml) 、エタノール（1ml) およぴ水 (lml) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（ 25 m g， 0. 60 mm o 1 ) を加え、室温で 6時間撹拌した。反応液に 1 N 塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さにジェチルエーテルを加えソニケーシヨンした。ろ過後減圧乾燥し、黄色固体の目的物（40mg，収率 8 8%) を得た。，

¾應 R(DMS0-d₆400MHz) (δ) ppm: 3.03 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.64 (2H, dt, J=5.6, 6.8Hz)， 4.30 (2H， s), 4.62 (1H, t, J=5.6Hz), 7.19-7.23 (1H, ra), 7.39—7.43 (1H_: m)， 7.49-7.53 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, m)， 8.21—8.23 (1H, ra), 8.28 (1H, s),

9.24 (1H, s), 14.28 (1H， s)

MS (ESI)： M+ 376

実施例 8

第 1工程

(R) 一（+) — 4一べンジルー 2—ォキサゾリジノン（7. 00 g, 39. 50 mmo 1) をテトラヒドロフラン（70ml) に溶解し、アルゴン気流下一 60°C以下で n—ブチルリチウム（2. 6M n—へキサン溶液） (15. 20ml , 39. 50 mm o 1 ) を滴下し、 20分間撹拌した。次に一 60 °C以下でィソバレリルクロリド（5. 40ml , 43. 45 mm o 1 ) を一 60°C以下で滴下し、 30分間撹拌後室温に昇温し、 19時間撹拌した。反応液にメタノールを加え減圧濃縮し、残さを酢酸ェチルに溶解し、水、 1 N塩酸および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し、白色固体の目的物（10. 34 g，収率定量的）を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppra: 1.00 (3H, d, J=4.8Hz), 1.02 (3H， d, J=4.8Hz), 2.22 (1H, ra)， 2.71-2.93 (3H， ra), 3.29-3.34 (1H, m), 4.09-4.22 (2H, ra)， 4.66- 4.71 (1H, m), 7.20-7.36 (5H, ra)

第 2工程

第 1工程で得た化合物（ 10. O O g, 38. 27mmo 1 ) をジクロロメタン (150ml) に溶解し、 0°Cで四塩化チタン（4. 41ml , 40. 17mmo 1 ) を滴下し、 10分間撹拌した。次にジィソプロピルェチルァミン（ 6 · 92ml , 40. 17 mm o 1 ) を 0°Cで滴下し、 1時間撹拌した後、さらにべンジクロロメチルエーテル（10. 61ml , 76. 52mmo 1 ) を滴下し 16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧乾燥し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製して固体をジェチルエーテルに溶解し、へキサンを加え再結晶することにより白色固体の目的物（9. 48 g, 収率 6 5%) を得た。

¾删 R(CDC1₃300MHz) (δ) ppra: 0.97 (3H, d, J=8.1Hz), LOO (3H, d, J=8.1Hz), 2.02 (1H， m), 2.63-2.69 (1H, ra), 3.21—3.24 (1H, ra), 3.72 (1H, ra), 3.85-3.87 (1H, m)， 4.11-4.20 (3H, m)， 4.49—4.57 (2H， m)， 4.73-4.75 (1H， m), 7.20—7.31 (匪， m)

第 3工程

第 2工程で得た化合物（9. 18 g, 24. 06mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (30ml) およびメタノール（30ml) に溶解し、水酸化パラジウム（20w t%パラジウム一炭素含水）（900mg) を加え、 3気圧で水素を添加し室温で 2. 5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し白色固体の目的物（ 7. 09 g ) を得た。

第 4工程

第 3工程で得た化合物 (7. 09 g) をクロ口ホルム（120ml) に溶解し、氷冷下ジメトキシメタン（4 Om 1， 452mmo 1 ) およぴ五酸化二リン（28 g， 197mmo 1) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリゥム水溶液 (150ml) に滴下し撹拌後、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲノレクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（6. 85 g，収率 85% 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 2.05 (1H, m)， 2.77-2.85 (1H, ra), 3.24-3.29 (1H， m)， 3.35 (3H， s), 3.74-3.79 (1H, m), 3.93 (1H, ra), 4.09-4.18 (3H, ra), 4.62 (2H， m), 4.72-4.77 (1H, m)， 7.24-7.35 (5H, m)

第 5工程

リチウムアルミニウムヒドリド（2. 12 g, 55. 87mmo 1 ) をテトラヒド口フラン（20ml) に懸濁させ、ァルゴン気流下 0 °Cで第 4工程で得た化合物 ( 6. 24 g， 18. 62mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（3 Om 1 ) 溶液を滴下し、 3 0分間撹拌した。反応液に水（2. 2ml) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (2. 2 ml) 、水（6. 6ml ) およびジェチルエーテル（50m l) の順で加え、室温で 1時間撹拌した。セライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（2. 20 g，収率 73%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (5) ppm: 0.93 (3H, d, J=2.5Hz), 0.96 (3H, d， J=2.5Hz), 1.58 - 1.67 (111, m), 1.73—1.84 (1H, m), 2.36，2.40 (1H， m), 3.40 (3H, s)， 3.61— 3.79 (4H, ra), 4.63 (2H, s)

第 6工程

第 5工程で得た化合物（2. 38 g, 14. 7 Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン (15ml) に溶解し、 0°Cでトリエチルァミン（2. 46ml, 17. 64mmo 1) を滴下し、さらにメタンスルホエルクロリド（1. 25ml， 16. 16mmo 1) のテトラヒドロフラン（10ml) 溶液を滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し無色油状の目的物（2. 90 g) を得た。第 7工程

第 6工程で得た化合物 (2. 90 g) をァセト-トリル（25ml) に溶解し、シァノトリメチルシラン（3. 22ml , 24. 12mmo 1) およびテトラブチルァンモユウムフルオリド（1Mテトラヒドロフラン溶液）（24. 12m l , 24. 1 2mmo 1) を滴下し、 80 °Cで 13時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（1. 82 g, 収率 72% 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (δ) ppm: 0.98 (3H, d， J=1.8Hz), 0.99 (3H, d, J=L8Hz), 1.73-1.91 (2H， ra), 2.49-2.52 (2H, ra), 3.38 (3H, s), 3.47-3.53 (1H, m), 3.61- 3.69 (1H， ra), 4.63 (2H, s)

第 8工程

2—クロロー 4—メトキシピリジン.（13. 3 g， 92. 6mmo l) を濃硫酸 (65m 1 ) に溶解し、氷冷下 N—プロモスクシンイミド（16. 5 g, 92. 6m mo 1) を加え、 55でで 3時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ 8 N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1から 5 ： 1) で精製し白色固体の目的物（9. 3 g , 収率 45%) を得た。

¾ MR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 3.97 (3H, s)， 6.84 (1H， s)， 8.34 (1H， s) 第 9工程

第 8工程で得た化合物（2. 82 g, 12. 68 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (10ml) に溶解し、アルゴン気流下、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（I I) (445mg， 0. 63 mm o 1 ) および 1 M臭ィ匕 3—クロロー 2—フルォロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（17. 75ml , 17. 75 mmo 1 ) を滴下し、 80 °Cで 2時間加熱還流した。反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、白色固体の目的物（2. 19 g, 収率 60%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 3.86 (3H， s), 3.91 (2H， s), 6.79 (1H, s), 6.94— 7.01 (2H， m), 7.23—7.28 (1H， m), 8.03 (1H, s)

第 10—工程

ナトリウムビストリメチルシリルアミド（1. 1Mテトラヒドロフラン溶液）（8. 00ml, 8. 8 Ommo 1 ) に 0。Cで第 9工程で得た化合物（ 840 m g， 2. 9 4 mmo 1 ) およぴ第 7工程で得た化合物 (50 Omg, 2. 94 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（9ml) 溶液を滴下し、室温で 2. 5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 2) で粗精製し、淡橙色油状の目的物 (89 Omg) を得た。

第 1 1工程

第 10工程で得た化合物 (40 Omg, 0. 95 mm o 1 ) をピリジン（4m l) 、酢酸（2ml) および水（2ml) に溶解し、ホスフィン酸ナトリウム ' 1水和物

(504mg， 4. 75mmo 1 ) およぴラネーエッケル（ 1 m 1 ) を加え、 60°C で 2. 5時間加熱撹拌した。上澄みをセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し残ざを酢酸ェチルに溶解し、水、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し明橙色油状の目的物（314mg) を得た。

第 1 2工程

第 1 1工程で得た化合物 (314mg) をエタノール (8ml) に溶解し、ピぺリジン（0. 11ml) 、酢酸（0. 17m 1 ) およびマロン酸ジェチル（386 μ 1，

2. 54mmo 1) を加え、 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さをトルェン（8ml) に溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さを酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から

1 ： 3その後クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で粗精製し、明黄色油状の目的物（ 219 m g ) を得た。

実施例 9

実施例 8で得た化合物 (219mg) をエタノール（2ml) に溶解し、 4 N塩酸 —ジォキサン溶液（1. 00ml , 0. 25mmo 1) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さに酢酸ェチル（1ml) およびへキサン（2ml) を加え、ソュケーシヨンした。ろ過後、減圧乾燥し明黄色固体の目的物（l l Omg, 収率 17% 4工程）を得た。 ' ¾ NMR(CDC1₃300MHz) (5) ppm: 0.81 (3H, d, J=6.6Hz), 1.07 (3H, d, J=6.6Hz), 1.41 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.98-2.11 (1H, ra), 2.84—2.93 (1H， m)， 3.90 (1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 4.00-4.09 (1H， m)， 4.01 (3H， s), 4.04 (2H, s)， 4.40 (2H, q, J=7.3Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.07 (1H, s)， 7.11 (1H, ddd, J=L 8, 5.9， 8.1Hz), 7.30 (1H, ddd, J=l.8, 6.6， 8.1Hz), 8.22 (1H, s)， 9.22 (1H， s) 実施例 10

実施例 9で得た化合物 (10 Omg, 0. 21 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (2ml) 、メタノーノレ (lml ) および水 (0. 5ml ) に溶解し、水酸化リチウム - 1水和物（18mg， 0. 42mmo 1) を加え、室温で 15時間撹拌した。反応液に 1 N硫酸水素力リゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを酢酸ェチル（lml) に溶解し、へキサン（3ml) を加え再結晶することにより明黄色固体の目的物 (84mg, 収率 89%) を得た。

¾删 R(CDC1₃300MHz) (6) ppm: 0.80 (3H， d, J=6.5Hz), 1.08 (3H， d, J=6.5Hz), 1.83 (1H， br), 2.03-2.13 (1H， m), 2.92-2.98 (1H, m)， 3.90—3.96 (1H， m), 4.06-

4.12 (1H, ra), 4.07 (3H, s)， 4.11 (2H， s)， 7.06 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz)， 7.13

(1H, ddd, J=L 9, 6.5, 7.9Hz), 7.23 (1H, s), 7.34 (1H， ddd, J=l.9, 7.0, 7.9Hz),

8.34 (1H, s)， 9.16 (1H， s), 13.94 (1H, s)

MS (ESI)： M+ 448

実施例 16 第 1工程

(R) — （+) —4—ベンジル一 2—ォキサゾリジノン（50. 00 g, 0. 28 mo 1) をテトラヒドロフラン（ Oml) に溶角率し、トリェチノレァミン（87. 00ml, 0. 62mo 1 ) およぴメチノレアミノピリジン（3. 40 g, 0. 02 8mo 1 ) を加えた。水冷下 t e r t—プチルァセチルクロリド（43. 00ml， 0. 3 lmo 1) のテトラヒドロフラン（250ml) 溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 2 N塩酸、水および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸工ル =4： 1) で精製し、白色固体の目的物（68. 7 g，収率 89%) を得た。

¾麗 R(CDC1₃400MHz) (δ) ppra: 1.10 (9H, s), 2.72 (1H, dd, J = 13.0, 10.0 Hz), 2.87 (1H， dd, J = 14.8, 1.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.8, 1.4 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 12.9， 3.1 Hz), 4.13-4.19 (2H， m), 4.67—4.73 (1H， m)， 7.23-7.36 (5H， m)

第 2工程

第 1工程で得た化合物 (6. 00 g, 21. 79mmo 1 ) をジクロロメタン（9 0m l) に溶解し、 0°Cで四塩化チタン（2. 50ml , 22. 88mmo 1 ) を滴下し、 20分間撹抨した。次にジィソプロピルェチルァミン（4. 00ml , 40. 17 mm o 1 ) を 0 °Cで滴下し、 5分間撹拌した後、さらにベンジルク口ロメチルェ一テル（6. 10ml, 43. 58 mm o 1 ) を滴下し 2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモェゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧乾燥し残さをジイソプロピルエーテル（1 20ml) から再結晶することにより白色固体の目的物（2. 78 g, 収率 32%) を得た。さらに残さをへキサン：ジィソプロピルェチルエーテル = 1 ： 1から再結晶することにより二次晶（1. 67 g, 収率 19%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (6) ppra: 0.99-1.05 (9H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13.6， 9.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 10.7, 8.6 Hz) , 4.09-4.16 (2H, ra), 4.46-4.61 (3H, m)， 4.73-4.79 (1H， ra), 7.20-7.34 (10H, ra)

第 3工程

第 2工程で得た化合物（2. 78 g, 7. 03 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (22ml) およびメタノール (22m l) に溶解し、水酸化パラジウム (20 w t%パラジウム一炭素含水）（556mg) を加え、常圧で水素を添加し室温で 3 時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し白色固体の目的物（2. 15 g 収率定量的）を得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (5) ppra: 1.05 (9H, s), 2.84 (1H， dd, J = 13.6， 9.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 10.2, 4.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 10.1, 10.1 Hz), 4.17 (2H, d， J = 4.6 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 10.0, 4.2 Hz), 4.72-4.77 (1H， m), 7.26-7.36 (5H, m)

第 4工程

第 3工程で得た化合物 (7. 09 g) をテトラヒドロフラン（27ml) および水 (9ml ) に溶解し、氷冷下 30 %過酸化水素水（1. 30ml , 42. 12mmo 1 ) および水酸化リチウム ' 1水和物（589mg, 14. 04mmo 1 ) を加え、室温で 4時間撹拌した。 8 N水酸化力リゥム水溶液（1. 76ml， 14. 04mm o 1) を加え、 3時間加熱還流した。放冷後、反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層に 6 N塩酸 (5ml) を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層をあわせて水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し白色固体の目的物（684mg，収率 67%) を得た。， ¾ MR(CDC1₃400MHz) (δ) ppm: 1.05 (9H, s), 2.53 (1H， dd, J = 10.1, 4.1 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 10.8， 4.1 Hz), 3.98 (1H, ' dd， J = 10.8， 10.1 Hz)

第 5工程

第 4工程で得た化合物 (2. 57 g, 17. 58mmo 1 ) をクロ口ホルム（10 Om l) に溶解し、ジヒドロピラン（4. O Oml , 43. 95mmo 1 ) およびピリジユウム p—トノレエンスノレホネート（221mg, 0. 88 mm o 1 ) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =10： 1) で精製し、無色油状の目的物（3. 79 g, 収率 69%) を得た。 '

工程

丫ヽ OH

THPOノ- アルゴン気流下、リチウムアルミニウムヒドリド（915mg， 24. 12mmo 1) のテトラヒドロフラン（38ml) の溶液に、第 5工程で得た化合物（3. 79 g, 12. 06 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（30ml) 溶液を氷冷下で滴下し、 1時間撹拌した。反応液に水（915 1) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶液および水 (2. 75ml) の順で加え、撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し残さをシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、無色油状の目的物（2. 63 g，収率定量的）を得た。

第 7工程

第 6工程で得た化合物（2. 90 g) をテ.トラヒドロフラン（26m l) に溶解し、トリェチルァミン（2. 04ml , 14. 59 mm o 1 ) を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド（1. 04ml， 13. 38mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（8m 1) 溶液を滴下し、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し淡黄色油状の粗生成物（3. 70 g) を得た。 ¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.00-1.03 (9H, m), 1.53-1.82 (7H， m)， 3.03 (3H, ra), 3.40-3.56 (2H， m), 3.84-4.00 (2H, m), 4.37—4.49 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, 第 8工程

第 7工程で得た化合物 (3. 70 g) をァセトニトリル（37ml) に溶角し、シァノトリメチルシラン（3. 30m l , 24. 32 mm o 1 ) および 1 Mテトラプチルアンモウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（24. 32m l , 24. 3 2m mo 1) を加え、 80°Cで 5時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（1. 86 g，収率 68% 2工程）を得た。

删 R(CDC1₃ 400MHz) (6) ppm: 1.00-1.01 (9H, m), 1.51-1.88 (7H， m), 2.51-2.55 (2H， m)， 3.34-3.60 (2H, m)， 3.82-4.06 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, ra)

第 9工程

1. 1Mナトリウムへキサメチルジシラジドテトラヒドロフラン溶液（8. 05m 1， 8. 85mmo 1) に 0 °Cで第 8工程で得た化合物（ 665 m g， 2. 95 mm o 1 ) および実施例 1の第 1工程で得た化合物 (707mg, 2. 95 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（7m l ) 溶液を滴下し、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1力ら 5 ： 1) で精製し、黄色油状の目的物（ 77 5 m g，収率 59 %) を得た。

第 1 0工程

第 9工程で得た化合物（775mg, 1. 74 mm o 1 ) をメタノール（ 6 m 1 ) に溶解し、濃塩酸（1. 45m l) を加え、 70°Cで 30分間撹拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをトルエンで 2回共沸し、黄色油状の目的物（623mg，収率 99%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (6) ppm: 0.89 (9H, s)， 3.00 (1H, m), 3.74 (1H， d, J=7.9Hz), 3.99 (2H, s), 4.22 (1H, dd, J=9.1Hz, 7.4Hz) , 4.54 (1H, dd, J=9.1Hz, J=9.1Hz), 7.01-7.05 (2H， m)， 7.16-7.29 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=7.9Hz, J=2.2Hz), 8.45 (1H, d, J=2.2Hz)

第 11工程

第 10工程で得た化合物（249m g, 0. ' 67 mm o 1 ) をメタノール（ 1. 2 ml) およびテトラヒドロフラン（2. 4m'l) に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（206 /X 1 , 0. 83mmo 1 ) を加え、室温で 13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをトルエンで 3回共沸し、ジメチルホルムアミド（2. 5 ml) に溶解した。氷冷下ィミダゾーノレ (14 lmg, 2. 06 mm o 1 ) および t e r t— ブチルジメチルシリノレクロリド（31 lmg, 2. 06mmo 1) を加え、室温で 2 0分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で²回おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをテトラヒドロフラン（2. 5ml ) および水 (0. 3m l) に溶解し、水酸化リチウム ' 1 水和物（29mg， 0. 69mmo 1 ) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをトルエンで 4回共沸し、ジメチルホルムアミド（2. 5ml) に溶解した。氷冷下炭酸カリウム（95mg， 0. 69mmo 1 ) およぴョードエタン (55 μ 1 , 0. 69 mm ο 1 ) を加え、室温で 22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、水および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、黄色油状の目的物

(162mg, 収率 45 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (δ) ppm: -0.12 (3H， s)， —0.06 (3H， s), 0.84 (9H, s)， 0.92 (9H， s)， 1.22 (3H， t, J=7.2Hz) , 2.13 (1H, br), 3.89-4.00 (1H， m), 4.00 (2H, s)， 4.14 (2H， q, J=7.2Hz), 4.20 (1H, d, J=6.2Hz), 7.02-7.04 (2H, m)，

7.29-7.30 (1H, m)， 7.35 (1H， d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, d， J=8.1Hz), 8.46 (1H， s) S.12工程

第 1 1工程で得た化合物（404mg, 0. 77mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (4ml) に溶解し、アルゴン気流下、 ― 78,でで 1. 0 Mジィソプチルアルミニゥムヒドリドトルエン溶液 ( 2. 32m l , 2. 32 mm o 1 ) を滴下し、 0°Cまで昇温し 1時間撹拌した。反応液にロッシエル塩水溶液および酢酸ェチルを加え、室温で 30分間撹拌した後、分層した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回およぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し同様の方法で得た残さとあわせてシリカゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（359mg) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 0.05 (3H， s), 0.06 (3H， s), 0.88 (9H, s), 0.94 (9H, s), 2.00 (1H， ra), 3.26 (1H， m), 3.89-3.96 (4H， m), 4.00 (2H, s), 4.17 (1H， m), 7.01-7.07 (2H, m)， 7.25-7.33 (2H, m)， 7.46 (1H， dd， J=8.1Hz,

J=2.2Hz), 8.40 (1H, s)

簋 13工程

ジメチノレスノレホキシド（ 1 58 1 , 2. 22 mm o 1 ) のジクロロメタン（ 1 m 1 ) 溶液に，アルゴン気流下、一 70 °C以下でォキサリルクロリド（ 97 μ 1 , 1. 1 lmmo 1 ) のジクロロメタン（l_m l ) 溶液を滴下し、 10分間撹拌した。次に第 1 2工程で得た化合物 (284mg, 0. 8 7 mm o 1 ) のジクロロメタン（ 1 m 1 ) 溶液を一 70°C以下で滴下し、 1 5分間撹拌し、さらにトリェチルァミン（5 1 7 β \ , 3. 7 1 mm ο 1 ) を滴下し、 5分間撹拌した後、一 10°Cまで昇温し 20 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し黄色油状の粗生成物 (372mg) を得た。 .

第 14工程

第 1 3工程で得た化合物 (372mg) をエタノール（9m l ) に溶解し、ピペリジン（0. 22m 1 ) およびマロン酸ジェチノレ（59 1 z 1， 3. 89mmo l ) を加え、 2日間加熱還流した。ピぺリジン（ 0. 22m l) およびマロン酸ジェチル (5 9 1 μ 1 , 3. 89mmo 1 ) を追加し、さらに 21時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さを酢酸ェチルに溶解し、水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー

(へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1から 2 ： 1) で精製し、黄色油状の目的物（247 m g，収率 5 5 %) を得た。

¾應 R(CDC1₃ 300MHz) (δ) ppm: -0.15 (3H, s)， -0.03 (3H， s)， 0.67 (9H, s), 0.98 (9H， s), 1.45 (3H， t， J=7.1Hz), 3.18 (1H， m)， 4.11 (2H, s), 4.11-4.20 (2H, ra), 4.46 (2H, q, J=7.1Hz), 7.06—7.12 (2H， m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.46 (1H， d, J=9.4Hz), 7.93 (1H， d, J=9.4Hz), 8.43 (1H, s)， 9.40 (1H， s) 第 1 5工程

第 14工程で得た化合物 (247mg, 0. 43 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (2ml) に溶解し、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（0. 65ml , 0. 65mmo 1 ) を加え、室温で 40分間撹拌した。 1 Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（0. 21ml , 0. 2 1 mm o 1 ) を追加し、さらに 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1からクロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) で精製し、黄色アモルファスの目的物 (169mg, 収率 85 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (6) ppm: 0.94 (9H， s), 1.43 (3H， t, J=7.1Hz), 3.24 (1H, dd, J=10.7Hz, 5.4Hz), 4.07-4.20 (2H, m)， 4.09 (2H， s)， 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m)， 7.50 (1H， d, J=9.4Hz), 7.95 (1H, d， J=9.4Hz), 8.39 (1H， s), 9.39 (1H, s)

第 16工程

第 15工程で得た化合物（169mg, 0. 37mmo 1 ) をテトラビドロフラン (5. 6ml) 、メタノール（2. 8ml ) および水（1. 4ml) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（ 31 m g， 0. 74 mm o 1 ) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2 回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮および減圧乾燥し黄色固体の目的物（150mg, 収率 95%) を得た。 ¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 0.89 (9H， s), 3.31 (1H, m), 3.75-4.00 (2H, m)_: 4.30 (2H, s)， 4.37 (1H, m)， 7.20—7.30 (1H, ra), 7.40-7.60 (2H, m), 7.90 (1H， d_: J=9.4Hz), 8.35 (1H， s), 8.47 (1H， d， J=9.4Hz), 9.25 (1H， s), 14.30 (1H, br) MS (ESI)： M+ 432

実施例 18

第 1工程

実施例 37の第 8工程で得た化合物 (147mg, 0. 38 mm o 1 ) をトルエン (3ml) に懸濁し、酢酸（26μ1， 0. 45mmo 1) および亜硝酸 t e r t— プチル（ 54 / 1， 0. 45 mm o 1 ) を加え、 80 °Cで 1時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸チルで 3回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを PTL C (展開溶媒クロ口ホルム：酢酸ェチル = 4 ： 1で 3重展開）で精製し、黄色固体の目的物（77mg，収率 47%) を得た。

¾ MR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.42 (3H, t， J=7.1Hz), 2.06 (3H, s)， 4.13 (2H, s)， 4.42 (2H, q), 5.27 (2H， s)， 7.00—7.15 (2H, m), 7.30-7.40 (1H， m)， 7.60 (1H， d, J=9.2Hz) , 7.80 (1H, d， J=9.2Hz), 8.44 (1H, s) 9.39 (1H， s)

第 2工程

第 1工程で得た化合物（77mg, 0. 18mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（4. 3m l) および水（1. lml) に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物（22mg， 0. 54mmo 1) を加え、室温で 12時間撹拌した。反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより粗生成物 (65mg) を得た。

雇 R(DMS0- d₆300MHz) (δ) ppm: 4.33 (2Η, s), 4.77 (2H, d, J=5.4Hz), 5.42 (1H, t， J=5.4Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.40—7.55 (2H， m), 8.00 (1H, d, J=9.2Hz), 8.20 (1H， d, J=9.2Hz), 8.40 (1H, s)， 9.30 (1H, s)

MS (ESI)： M+ 362

実施例 19

第 1工程

実施例 18で得た化合物 (65mg) をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリゥム（115mg， 1. 08mmo 1 ) およぴョードメタン（50 μ 1， 0. 81m mo 1) を加え、室温で 4. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを残さに酢酸ェチル（ 0. 5 ml) およびへキサン（3m 1) を加え、スラリー撹拌した。ろ過後、減圧乾燥し黄色固体の目的物（31mg, 収率 46% 2工程）を得た。

¾ MR(DMS0-d₆300MHz) (6) ppm: 3.77 (3H, s), 4.26 (2H, s)， 4.65 (2H, d, J=5.4Hz), 5.24 (1H, t, J=5.4Hz), 7.20—7.25 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=9.1Hz), 8.04 (1H， d, J=9. lHz)， 8.25 (1H, s)， 9.20 (1H, s)

第 2工程

第 1工程で得た化合物 (3 lmg, 0. 082mmo 1 ) をクロ口ホルム（0. 5 ml) に溶解し、氷冷下ョードメタン（30 _μ1， 0. 49mmo l) 、 2， 6—ジ一 t e r t—ブチノレ一 4—メチノレピリジン（5 lmg， 0. 25mmo l) 、モレキユラーシーブス 4A (粉状）およびトリフルォロ酢難艮 (63mg, 0. 25 mm o 1) の順で加え、室温で 14時間撹拌した。ョードメタン（15 μ 1 , 0. 25mm o 1) を追加し、さらに 6. 5時間撹拌後、反応液をクロ口ホルムで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し残さに醉酸ェチルを加え、不溶物をセライトでろ過した。ろ液に 2 N塩酸を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し同様の方法で得られた粗生成物とあわせて P T L C (展開溶媒クロ口ホルム：齚酸ェチルニ 2 ： 1 で 2重展開）で精製し、黄色固体の目的物（23mg) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (6) ppra: 3.37 (3H， s), 3.96 (3H, s), 4.14 (2H, s)， 4.59 (2H， s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.26—7.30 (1H， ra), 7.60 (1H, d, J=9.1Hz), 7.90 (1H, d， J=9.1Hz) , 8.36 (1H, s)， 9.40 (1H， s)

第 3工程

第 2工程で得た化合物（ 23 m g， 0. 059mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (1ml) 、メタノール（0. 5ml) および水 (0. 4m l) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（5. Omg, 0. 12mmo 1) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さに酢酸ェチル（0. 5ml) およびへキサン（2ml) を加え、スラリー撹拌した。ろ過後、減圧乾燥し黄色固体の目的物（ 7 m g , 収率 32 %) を得た。

¾ MR(DMS0-d₆300MHz) (6) ppra: 3.29 (3H, s)， 4.33 (2H， s)， 4.70 (2H, s)， 7.20-7.25 (1H, ra), 7.42-7.52 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=9.1Hz), 8,18 (1H, d, J=9.1Hz), 8.39 (1H, s), 9.29 (1H, s)， 14.00 (1H， br)

MS (ESI)： M+ 376

実施例 34 第 1工程

5—プロモー 2—クロ口ピリミジン（965mg， 4. 98mmo 1) をテトラヒドロフラン（10ml) に溶解し，アルゴン気流下、ジク口口ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II) (175mg, 0. 25mmo 1 ) および 1M臭化 3—クロロー 2—フルォロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（5. 97ml , 5. 97m mo 1) を滴下し、 1時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 2) で精製し、白色固体の目的物（903mg，収率 71%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 3.99 (2H， s)， 7.04-7.09 (2H， ra), 7.32-7.37 (1H, m)， 8.49 (2H， s)

第 2工程

第 1工程で得た化合物 (903mg, 3. 51 mm o 1 ) をジメチルホルムァミド (1 Om 1 ) に溶解し、炭酸カリウム（1. 93 g， 14. 05mmo l) およびシァノ酢酸 t e r t—プチルエステノレ（992mg, 7. 02mmo l) を加え、 12 0°Cで 1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液にクェン酸水溶液を加え中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し同様の方法で得た残さとあわせ、酢酸ェチルおよびへキサンを加えソニケーシヨンした。ろ過後、減圧乾燥し明黄色固体の目的物（91 9mg) を得た。またろ液を減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、目的物（321mg) を得た。 ¾ NMR(CDC1₃300MHz) (S) ppm: 1.52 (9H， s)， 3.84 (2H, s), 7.05-7.11 (2H, m)， 7.33-7.38 (1H， ra), 7.54-7.57 (1H, m), 8.58 (1H, d， J=2.6Hz), 13.88 (1H, brs) 第 3工程

第 2工程で得た化合物（ 1. 24 g， 3. 43 mm o 1 ) をクロ口ホルム（12m 1) に溶解し、トリフルォロ酢酸（2. 4ml ) を加え、 60°Cで 13時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲノレク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 1 ) で精製し、黄色固体の目的物（ 733 m g，収率 82 %) を得た。

¾ MR(CDC1₃300MHz) (S) ppra: 4.01 (2H， s); 4.07 (2H， s)， 7.03—7.10 (2H, ra), 7.30-7.37 (1H, m), 8.60 (2H, s)

第 4工程

第 3工程で得た化合物 (60 Omg, 2. 29 mm o 1 ) をジメチルホルムァミド (12ml) に溶解し、水素ィ匕ナトリウム（92mg， 2. 29 mm o 1 ) を加え、室温で 10分間撹拌した。氷冷下 2— （ 2—プロモエトキシ）テトラヒドロー 2H— ピラン（346 μ 1， 2. 29mmo 1 ) を加え、室温まで昇温し 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、橙色油状の目的物（3.82mg, 収率 43%) を得た。 ¾ NMR(CDC1₃300MHz) (6) ppra: 1.42-1.81 (6H, m)， 2.25-2.70 (2H, m), 3.34-3.67 (2H, m), 3.74-3.99 (2H， m), 4.00 (2H, s)， 4.37-4.46 (1H, m), 4.57—4.62 (1H, ra), 7.05-7.07 (2H, m), 7.30—7.37 (1H， m)， 8.61 (2H， s)

第 5工程

第 4工程で得た化合物 (382mg, 0. 98 mm o 1 ) をピリジン（4ml) 、酢酸（2ml) およぴ水（2ml) に溶解し、ホスフィン酸ナトリウム ' 1水和物

(519mg, 4. 9 Ommo 1 ) およびラネーニッケル（lm 1 ) を加え、 60°C で 1. 5時間加熱撹拌した。放冷後、上澄みをセライトでろ過し、ろ液に酢酸ェチルを加え、水で 2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し橙色油状の粗生成物（349mg) を得た。

第 6 程

第 5工程で得た化合物 (349mg) をエタノール（10ml) に溶解し、ピペリジン（245 μ 1 ) およびマロン酸ジェチル（674 μ 1 , 4. 44mmo l) を加え、 14時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さを酢酸ェチルに溶解し、水で 2 回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 2) で粗精製後、さらに PTLC (展開溶媒へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製し、黄色油状の副生成物を含む目的物（38m_g) を得た。 ¾ NMR(CDC1₃ 300MHz) (δ) ppm: 1.41 (3H， t, J=7.2Hz), 1.45—1.83 (6H, m)， 3.23 (2H， t, J=6.6Hz)， 3.59-3.76 (2H, ra), 3.90-3.99 (2H, in), 4.11 (2H， s), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.58-4.61 (1H， m)， 7.05-7.17 (2H, m), 7.33—7.38 (1H， ra), 8.58 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=2.2Hz) , 9.34 (1H, d, J=2.2Hz).

第 7工程

第 6工程で得た化合物 (3 8mg) をメタノール（0. 7m l ) に溶解し、 p—トノレエンスルホン酸. 1水和物（7. Omg, 0. 0 3 9 mm o 1 ) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを PTLC (展開溶媒クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) で精製し、黄色固体の目的物（24mg，収率 6% 3工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃ 300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.02 (1H, brs), 3.19 (2H, t, J=6.2Hz), 3.91 (2H， t, J=6.2Hz), 4.12 (2H, s)， 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.06—7.18 (2H， m), 7.34-7.39 (1H， m)， 8.51 (1H， s)， 8.71 (1H， d, J=2.2Hz) , 9.36 (1H， d, J=2.2Hz)

第 8工程

第 7工程で得た化合物（ 1 7 m g， 0. 04 2mmo 1 ) を 2—トリメチルシリルエタノール（0. 6m l ) に溶解し、チタニウム（IV)エトキシド（9. 0 μ \ , 0. 04 2mmo 1 ) を加え、 1 00°Cで 5時間加熱撹拌した。反応液に 1 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを PTLC (展開溶媒クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、黄色固体の目的物（17mg, 収率 85%) を得た。 ¾删 R(CDC1₃300MHz) (δ) ppm: 0.07 (9H, s), 1.19 (2H， t, J=8.6Hz), 2.01 (1H, brs), 3.19 (2H， t, J=6.2Hz), 3.91 (2H, t， J=6.2 Hz), 4.11 (2H, s), 4.44 (2H, t, J=8.6Hz), 7.06-7.18 (2H, ra), 7.33-7.39 (1H, m), 8.51 (1H, s)， 8.70 (1H， d, J=2.2Hz), 9.36 (1H， d, J=2.2Hz)

第 9工程

第 8工程で得た化合物（17m g, 0. 036 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (0. 4ml ) に溶解し、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（71 1, 0. 071 mm o 1 ) を加え、室温で 16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残さを PTLC (展開溶媒クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し、明黄色固体の目的物（8mg，収率 60%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.85 (1H， br s), 3.27 (2H， t, J=6.1Hz) , 3.94 (2H， t, J=6.1Hz) , 4.19 (2H, s), 7.10—7.23 (2H， ra), 7.37—7.43 (1H, m), 8.75 (1H， s)， 8.84 (1H, d, J=2.2Hz), 9.31 (1H， d, J=2.2Hz), 13.57 (1H， br s) MS (ESI)： + 377

実施例 37

第 1工程 '

5—プロモー 2—フノレオ口ピリジン（16. 10 g, 0. 092mo l) をテトラヒドロフラン（160ml) に溶解し、アルゴン気流下、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（II) (1. 93 g, 2. 75mmo 1 ) および 1M臭ィ匕 3— クロロー 2—フルォロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（110. O Oml， 0. l lmo l) を滴下し、 1時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩ィ匕アンモユウム水溶液で 2回、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、褐色油状の目的物（ 16. 30 g，収率 74 %) を得た。

¾ N R(CDC1₃300MHz) (6) pptn: 4.00 (2H, s)， 6.87 (1H, dd, J=8.3Hz, J=3.0Hz), 7.02-7.05 (2H. m), 7.26—7.33 (1H， m), 7.60 (1H， ddd, J=8.0Hz, 8.0Hz, 2.6Hz), 8.10 (1H, s) "

第 2工程

ァセトニトリノレ（12. 56ml , 0. 24mo 1 ) のテトラヒドロフラン（60 m 1 )溶液にアルゴン気流下、 _ 78 °Cで 2. 71 Mリチウムジイソプロピルァミドへキサン溶液（75. 00ml, 0. 2 Omo 1 ) を滴下し、 20分間撹拌した。次に一 78 °Cで第 1工程で得た化合物（16. 30 g, 0. O 68mo l) のテトラヒドロフラン（60ml) 溶液を滴下し、室温に昇温後 30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、褐色油状の目的物（3. 64 g, 収率 21 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 3.91 (2H， s)， 4.02 (2H， s), 7.00-7.08 (2H. m), 7.28-7.37 (2H, m)， 7.55 (1H, d, J=8.0Hz, J=2.2Hz), 8.47 (1H， s)

第 3工程

第 2工程で得た化合物（3. 64 g, 13. 96mmo 1 ) をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（3. 87 g, 28. 00 mm o 1 ) およびブロモ酢酸 t e r t—プチルエステル（2. 73 g, 14. 00 mm o 1 ) を加え、 60°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1力、ら 1 ： 2) で精製し、赤色油状の目的物（1. 89 g, 収率 36%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.42 (9H, s)， 2.92—3.11 (2H, m), 4.01 (2H. s), 4.36 (1H， t, J=7.5Hz) , 7.03-7.04 (2H, m), 7.26—7.30 (1H， m), 7.41 (1H, d, J=8.0Hz), 7.54 (1H， d, J=8.0Hz) , 8.47 (1H, ' s)

第 4工程

第 3工程で得た化合物 (2. 33 g, 6. 22mmo 1) をピリジン（23m l) 、酢酸 (1 lml) および水 (1 lml) に溶解し、ホスフィン酸ナトリウム ' 1水和物（3. 29 g, 31. 08mmo 1 ) およびラネーニッケル（3. 1 1 m 1 ) をカロえ、 60°Cで 30分間加熱撹拌した。冷却後、上澄みをセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残さを酢酸ェチルに溶解し、水、飽和塩化アンモニア水溶液で 2回、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し粗生成物（2. 44 g) を得た。

第 5工程

第 4工程で得た化合物（2. 44 g) をエタノール（5. 5m l ) に溶解し、ピぺリジン（1. 1 m l ) 、酢酸（1. 7m l ) およびマロン酸ジェチル（4. 7 2m l , 3 1. 0 9mmo 1 ) を加え、 1 6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残さを酢酸ェチルに溶解し、水、飽和塩ィヒアンモニア水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から 1 ： 2) で精製し、黄色固体の目的物（ 1. 30 g，収率 44 % 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃ 300ΜΗζ) (δ) ppra: 1.42 (9H， s), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 3.68 (2H. s)， 4.11 (2H, s), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 7.05—7.10 (2H, m), 7.26-7.32 (1H， m)， 7.57 (1H, d, J=9.1Hz), 7.68 (1H, d, J=9.1Hz) , 8.29 (1H， s), 9.37 (1H， s) 第 6工程

第 5工程で得た化合物（1. 3 0 g, 2. 74mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 (1 3 m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで 2回共沸後、残さに酢酸ェチル（20m l ) およびへキサン（2 0m l ) を加え、室温で 1時間スラリー撹拌した。ろ過後、減圧乾燥し黄色固体の目的物（1. O l g, 収率 88%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃ 300MHz) (δ) ppm: 1.41 (3H, t, J=7. lHz), 3.80 (2H， s), 4.11 (2H. s), 4.40 (2H， q, J=7.1Hz), 7.04-7.11 (2H ,m), 7.32 (1H, m), 7.59 (1H， d, J=9.1Hz), 7.67 (1H, d， J=9.1Hz), 8.30 (1H， s)， 9.39 (1H， s)

簠 7工程

第 6工程で得た化合物 (1. 52 g, 3. 64mmo 1) を 1， 4一ジォキサン (30ml) に溶解し、トリェチルァミン（609 μ 1 , 4. 37mmo l) およびジフエニルホスホリルアジド（824 μ 1， 3. 82mmo 1 ) を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液に t e r tーブタノール（15ml) を加え、 22時間加熱還流した。放冷後反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 ： 1から 2 ： 1) で精製し、黄色固体の化合物（1) (759mg, 収率 48 %) およぴ黄色固体の化合物 (2) ( 86 m g，収率 5 %) を得た。 , 化合物（1)

¾ MR(CDC1₃400MHz) (6) ppm: 1.43 (3H, t, ' J = 6.8 Hz), 1.46 (9H， s)， 4.13 (2H, s), 4.43 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71—4.78 (1H， m), 7.05-7,14 (2H， m)， 7.32-7.36 (1H, ra), 7.62 (1H， dd, J = 9.2， 1.7 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.32 (1H, s)， 9.39 (1H， d, J = 0.9 Hz)

化合物 (2)

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (δ) ppm: 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.15 (2H， s)， 4.43 (2H， q, J = 14.1 Hz), 4.63 (2H， d, J = 6.2 Hz)， 5.40-5.44 (1H， ra), 7.07-7.17 (2H， m), 7.34-7.38 (1H， m), 7.67-7.69 (1H， m), 7.93-7.95 (1H, m)， 8.31 (1H， s)， 9.40 (1H, s)

第 8工程

第 7工程で得た化合物（1) (178mg， 0. 36 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸（1. 8ml) を加え、室温で 2時間撹袢した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し黄色アモルファスの目的物（13 4 m g，収率 95 %) を得た。

¾讓 R(CDC1₃300MHz) (δ) ppm: 1.40 (3H， t, J=7.1Hz), 4.11 (2H, s)， 4.11 (2H， s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7.01-7.13 (2H， ra)， 7.29-7.34 (1H, m)， 7.59 (1H, d, J=9.1Hz), 8.03 (1H， d, J=9.1Hz) , 8.34 (1H, s), 9.36 (1H, s)

第 9工程

第 8工程で得た化合物 (32mg, 0. 082mmo 1 ) をクロロホノレム（0.5m 1) に溶解し、氷冷下トリエチルァミン（23 μ 1, 0. 16mmo 1 ) および塩化ビバロイル（15μ 1， 0. 12mmo 1) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを PTLC (展開溶媒クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1)で精製し、黄色アモルファスの目的物（34mg，収率 88 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (δ) ppm: 1.19 (9H, s)， 1.42 (3H, t， J=7.1Hz), 4.11 (2H, s)， 4.42 (2H， q, J=7.1Hz), 4.63 (2H, d， J=5.7Hz), 5.80-5.90 (1H， br), 7.05— 7.12 (2H， ra), 7.30-7.35 (1H， m), 7.59 (1H， d， J=9.1Hz), 7.93 (1H， d, J=9.- 1Hz), 8.31 (1H, s), 9.36 (1H， s)

第 10工程

第 9工程で得た化合物（34m g， 0. 072mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (1. 7ml) 、メタノール (0. 8ml) および水 (0. 4ml) に溶解し、水酸ィ匕リチウム · 1水和物（6. Omg, 0. 14mmo 1 ) を加え、室温で 2時間撹拌した。水酸化リチウム · 1水和物（3. Omg, 0. 07 lmmo 1) を追加し、さらに 3時間撹拌した。反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回おょぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより黄色固体の目的物（20mg，収率 63%) を得た。

¾ MR(DMS0-d₆300fflz) (δ) ppm: 1.18 (9H, s)， 4.32 (2H， s)， 4.52 (2H， d， ' J=5.6Hz), 7.22 (1H， dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.42-7.52 (2H， m)， 8.01 (1H, d， J=9.2Hz), 8.10 (1H， br), 8.26 (1H, d， J=9.2Hz), 8.35 (1H， s), 9.25 (1H, s)， 14.11 (1H, s)

MS (ESI)： M+ 445

実施例 58

第 1工程

5—プロモー 2—ョードピリジン（1. 05 g, 3. 69mmo 1 ) をテトラヒド口フラン（8m l) に溶解し、ァルゴン気流下、 0 °C以下で 1 Mイソプロピルマグネシゥムクロリドテトラヒドロフラン溶液（4. 00ml, 4. 0 Ommo 1 ) を滴下し、同温で 1時間撹拌した。一 5 °C以下で t e r t—プチルジメチルシリルォキシァセトアルデヒド（1. 00 g， 5. 16mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（2m 1 ) 溶液を滴下し、滴下終了後室温まで昇温し、 14時間撹拌した。反応液に 1N塩酸 (4ml) を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、黄色油状の目的物（830mg，収率 68%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s)， 0.87 (9H, s), 3.64- 3.80 (2H， ra)， 4,72-4.80 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, ra)， 7.81—7.83 (1H， m), 8.60- 8.61 (1H, ra)

第 2工程

第 1工程で得た化合物 (476mg, 1. 43 mm o 1 ) をクロ口ホルム（5m 1 ) に溶解し，ジィソプロピルェチルァミン（1. 50ml , 8. 60 mm o 1 ) およびクロロメチルメチルエーテル（0. 49ml , 6. 44mmo 1 ) を加え、室温で 19時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、同様の方法で得た残さとあわせて、シリカゲノレク口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（454mg) を得た。

¾ MR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: - 0.04- - 0.02 (6H, ra), 0.83 (9H, s)， 3.35 (3H, s)， 3.83-3.96 (2H, m), 4.65 (1H， d, J=6.7Hz) , 4.73-4.80 (1H， ra), 4.79 (1H， d， J=6.7Hz), 7.35 (1H， d, J=8,3Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.3Hz, J=2.3Hz), 8.64 (1H, s)

第 3工程

第 2工程で得た化合物（259m g, 0. 69 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (2. 5ml) に溶解し、アルゴン気流下、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（II) (15mg, 0. 2 lmmo 1 ) および 1 M臭化 3—クロ口一 2—フルォ口べンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（0. 83ml， 0. 83 mm o 1 ) を滴下し、 30分間加熱還流した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ァンモユウム水溶液で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で粗精製し、無色油状の目的物（506 mg) を得た。

、

第 3工程で得た化合物 (50 lmg) をテトラヒドロフラン（4ml) に溶解し、 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（2. 28ml , 2. 28 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルで溶出した後、クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1で溶出）で精製し、無色油状の目的物 ( 284 m g , 収率 72 % 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (6) ppm: 3.42 (3H， s)， 3.86-3.96 (2H， m), 4.01 (2H, s)， 4.71-4.81 (3H， ra), 7.00-7.08 (2H, m)， 7.29 (1H, ddd, J=11.4Hz, 7.3Hz， 2.1Hz), 7.38 (1H， d, J=8.0Hz) , 7.54 (1H, dd, J=8.0Hz, 2.1Hz), 8.46 (1H， d, J=l.9Hz) 第 5工程

ジメチノレスノレホキシド（ 190 μ 1， 2. 62 mm o 1 ) のジクロロメタン（ 1 m 1 ) 溶液に、アルゴン気流下、一 70°C以下でォキサリルクロリド（ 1 14 /Z 1 , 1.

31 mm o 1 ) のジクロロメタン（1ml) 溶液を滴下し、 15分間撹拌した。次に第 4工程で得た化合物 (284mg, 0. 87mmo 1 ) のジクロ.ロメタン（lm 1 ) 溶液を— 70 °C以下で滴下し、 15分間撹拌し、さらにトリェチルァミン（ 60 7 _μ \ , 4. 36mmo 1 ) を滴下し、 10分間撹拌した後、一 10。Cまで昇温し 1 5分間撹拌した。反応液に水を加え、齚酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し褐色油状の粗生成物（ 251 m g ) を得た。

第 6工程

第 5工程で得た化合物 (25 lmg) をエタノール（7m l) に溶解し、ピぺリジン（248 μ 1 ) およびマロン酸ジェチル (662 μ 1, 4. 36 mm o 1 ) を加え、 4日間加熱還流レた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から酢酸ェチルのみ）で粗精製し、さらに PTLC (展開溶媒クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 ： 1で 3重展開）で精製することによりオレンジ色ペースト状の目的物（26mg，収率 7% 2工程）を得た。

删 R(CDC1₃300MHz) (6) ppm: 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 3.55 (3H， s), 4.12 (2H， s), 4. 3 (2H, q, J=7.1Hz) , 5.18 (2H, s), 7.05-7.11 (2H， m), 7.30-7.35 (1H， m)， 7.53 (1H, d, J=9.0Hz) , 8.00 (1H， d, J=9.0Hz), 8.28 (1H， s)， 9.32 (1H， s) 第 7工程

第 6工程で得た化合物 (26mg, 0. 026 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (1. 5ml) および水（0. 4ml) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（5.

2mg, 0. 12mmo 1 ) を加え、室温で 17時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを残さに酢酸ェチル（0. 5ml) およびへキサン（2ml) を加え、スラリー撹拌した。ろ過後、減圧乾燥しォレンジ色固体の目的物（ 13 m g，収率 54 %) を得た。

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (5) ppm: 3.47 (3H， s)， 4.34 (2H， s), 5.32 (2H, s)， 7.23 (1H, dd, J=7.4Hz, J=7.4Hz) , 7.42-7.52 (2H, ra)， 7.99 (1H, d, J=9.1Hz), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H， d, J=9.1Hz) , 9.26 (1H, s), 14.53 (1H, s)

MS (ESI)： M+ 392

実施例 60 '

_i工程

5—プロモ一 2—ョードピリジン（3. 64 g, 12. 81 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン（14ml) に溶解し、アルゴン気流下、 0 °C以下で 1 Mイソプロピルマグネシゥムクロリドテトラヒドロフラン溶液（14. 00m l, 14. O Ommo 1) を滴下し、同温で 1時間撹拌した。一 5°C以下で（R) — （+) -2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4一カルボキシアルデヒド（2. O O g, 15. 37 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（7ml) 溶液を滴下し、滴下終了後室温まで昇温し、 13時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し褐色油状の粗生成物（1. 21 g) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.36-1.52 (6H, m), 3.59-4.75 (4H, m), 7.38-7.41 (1H, m)， 7.83-7.86 (1H, m)， 8.62-8.63 (1H， ra)

第 2工程

第 1工程で得た化合物（ 1. 21 g ) をクロ口ホルム（17ml) に溶解し，氷冷下ジメチルァミノピリジン（1. 42 g, 11. 62mmo 1) およびメタンスルホニルクロリド（628μ 1, 8. l lmmo l) を加え、室温まで昇温し 15時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、白色固体の目的物（1. 87 g, 収率 4 0% 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (6) ppm: 1.36-1.50 (6H， m), 3.02-3.14 (3H, m), 3.89-4.11 (2H， ra), 4.61-4.71 (1H， m), 5.54- 5.66 (1H, ra), 7.42-7.47 (1H, m)， 7.89-7.91' (1H， m)， 8.64-8.68 (1H， m)

第 3工程

第 2工程で得た化合物 (259mg, 0. 69 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド

(1. 9ml ) に溶解し、アルゴン気流下、アジ化リチウム（498mg, 10. 1

8mmo 1 ) を加え、室温で 3日間撹拌した。アジ化リチウム（498mg， 10. 18mmo 1) を追加し、さらに室温で 24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回およぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =10 ： 1) で精製し、無色油状の目的物（1. 79 g, 収率 82%) を得 †'

¾ NMR(CDC1₃300MHz) (δ) ppm: 1.35-1.54 (6H， m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.45-4.73 (1H, m)， 7.26-7.33 (1H, m), 7.83—7.88 (1H, m)， 8.63-8.66 (1H， m)

第 4工程

第 3工程で得た化合物（1. 3 1 g, 4. 1 8mmo 1) をテトラヒドロフラン (1 3m l ) および水（1. 3m l ) に溶解し、トリフエ二ノレホスフィンレジン（2. 80 g， 8. 3 6mmo 1 ) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し残さをトルエンで 3回共沸することにより、黄色油状の目的物（ 65 2 m g，収率 54 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃ 400MHz) (6) ppm: 1.37 (3H, s)， 1.45 (3H, s)， 3.79-3.98 (3H, m)， 4.29-4.34 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m)， 7.79-7.82 (1H， m)， 8.61-8.62 (1H, m) 工程

第 4工程で得た化合物（652mg， 2. 27mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (6. 5m l ) に溶角し、ジ一 t e r t—ブチノレジカーボネート（59 5mg， 2. 72mmo 1 ) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、淡黄色ガム状の目的物（744mg，収率 8 5%) を得た。

¾ N R(CDC1₃ 400ΜΗζ) (δ) ppm: 1.31 (3H, s)， 1.38 (3H, s)， 1.46(9H， s), 3.82- 3.85 (1H, m), 4.04-4.08 (1H， ra), 4.60-4.67 (1H, ra)， 4.83-4.89 (1H， m)， 5.60- 5.67 (1H, m), 7.25-7.28 (1H， m), 7.79-7.82 (1H， ra), 8.62—8.63 (1H， m) 第 6工程 '0_γΝΗ

第 5工程で得た化合物（744m g， 1. 92 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (4. 5ml ) に溶解し、アルゴン気流下、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（II) (67mg, 0. 096mmo 1) および 1M臭ィ匕 3—クロ口一 2— フルォロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（2. 88m l， 2. 88 mm o 1 ) を滴下し、 30分間加熱還流した。反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1から 2 ： 1) で精製し、淡褐色油状の目的物（655mg，収率 76%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.31 (3H, s), Ί.37 (3H， s), 1.45 (9H, s), 3.82— 3.86 (1H, m), 4.00 (2H， s), 4.04-4.07 (1H， ra), 4.61—4.69 (1H, m)， 4.83—4.90 (1H, m)， 5.64—5.73 (1H, ra), 7.01-7.08 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m)， 8.46-8.47 (1H， m)

第 6工程で得た化合物 (635mg, 1. 41 mm o 1 ) をメタノール（10m 1) および水（3ml) に溶解し、トリフルォロ酢酸（271 μ 1， 3. 52mmo 1) を加え、 50°Cで 5時間加熱撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 4 ： 1からクロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) で精製し、白色固体の目的物（496mg, 収率 86%) を得た。 NMR(CDC1₃400MHz) (6) ppm: 1.46 (9H, s), 3.52-3.56 (1H, m), 3.68-3.73 (1R ra), 4.02 (2H, s)， 4.09-4.13 (1H， m), 4.95-4.97 (1H, m)， 5.71—5.73 (1H, m), 7.01—7.10 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m)， 7.52—7.58 (1H, m), 8.42—8.43 (1H, ra) 第 8工程

第 7工程で得た化合物（378mg, 0. 92 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (3. 8ml) および水（1. 9ml.) に溶解し、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム（2 16mg, 1. O lmmo l) を加え 30分間撹拌レた。過ヨウ素酸ナトリウム（3 9mg, 0. 18mmo 1) を追カ卩し、さらに 30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し黄色アモルファスの粗生成物（367mg) を得た。

¾_9工程

第 8工程で得た化合物（367mg) をエタノール（3. 7ml) に溶解し、ピぺリジン（91 μ 1， 0. 92mmo 1 ) およびマロン酸ジェチル（700 1 , 4. 61 mm o 1 ) を加え、 48時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水でおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さに酢酸ェチルおよびへキサン（1 : 1) を加え、ソ-ケートした。ろ過後、減圧乾燥し黄色固体の目的物（89mg，収率 20% 2工程）を得た。 ¾ NMR(CDC1₃ 400MHz) (S) ppm: 1.43 (3H， t, J=7.4Hz), 1.51 (9H， s), 4.12 (2H， s), 4.43 (2H, q, J=7.4Hz), 6.08 (1H, br s), 7.01-7.13 (2H， m)， 7.32-7.36 (2H， m), 7.57-7.60 (1H, m)， 8.33 (1H, s)， 9.32 (1H， s )

MS (ESI)： M+ 474

実施例 59.

実施例 60で得た化合物（20mg, 0. 042mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (0. 6m l ) および水 (0. 2m l ) に溶解し、本酸ィヒリチウム ' 1水和物（5m g， 0. 1 3 mm o 1 ) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液に 1 0 %硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さにジェチルエーテルおよびへキサンを加え、ソニケートした。ろ過後、減圧乾燥し黄色固体の目的物（1 5mg，収率 80%) を得た。

¾ NMR(DMS0-d₆ 400MHz) (8) ppm: 1.48 (9H, s)， 4.33 (2H, s), 7.22-7.26 (1H, m)， 7.40-7. 4 (1H， m), 7.51—7.56 (1H， m), 7.96-8.02 (2H， m), 8.27 (1H， s )， 9.22 (1H, brs), 9.26 (1H, s)， 14.14 (1H, s)

MS (ESI)： M+ 446

実施例 65

第 1工程

3, 5—ジブロモピリジン（29. 4 1 g, 0. 1 2 mo 1 ) をジメチノレホルムァミド（30 Om 1 ) に溶解し、 28%ナトリウムメトキシド（40. 00m l , 0.

1 9mo 1 ) を加え、 40°Cで 1時間加熱撹拌した後、室温で 1 7時間撹拌した。反応液に水（500m l) を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1力、ら 4 ： 1) で精製し、白色固体の目的物（20. 28 g，収率 87%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (5) ppm: 3.87 (3H, s), 7.38 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz)

第 2工程

第 1工程で得た化合物 (20. 91 g, 0. 1 lmo 1) を濃硫酸（63ml) に溶解し、氷冷下硝酸（5. 2ml , 0. 12mo 1).を加え、 20時間撹抨した。反応液を氷水にゆつくり加え撹拌した後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。樽られた固体を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水 ¾ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過 f爱、減圧濃縮し淡黄色固体の目的物（2 1. 97 g, 収率 85%) を得た。

¾ MR(CDC1₃400MHz) (5) ppm: 4.01 (3H, s), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8.16 (1H， d, J = 1.9 Hz)

第 3工程

第 2工程で得た化合物 (21. 97 g, 94. 28 mm o 1 ) をジメチルホルムァミド（190m l) に溶解し、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒド口フラン溶液（190ml , 0. 19mo 1 ) を加え、 70°Cで 15時間加熱撹拌した。反応液を水に加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、白色固体の目的物（12. 21 g，収率 63 %) を得た。 ¾麗 R(CDC1₃400MHz) (δ) ppm: 3.92 (3H， s), 7.40 (1H， dd, J = 8.6, 2.1 Hz) 7.81 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz)

第 4工程

アルゴン気流下、

0g， 2. 95 mm o 1 ) に 1 M臭ィ匕 3—クロ口一 2—フルォロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液（70. 00ml, 70. O Ommo l) を滴下し、室温で 5分間撹拌した。続いて第 3工程で得た化合物（12. 21 g, 59. 27 mm o l) のテトラヒドロフラン（120ml) 溶液を滴下し、 60でで 1時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1から 4 ： 1) で精製し、白色固体の目的物（12. 57 g, 収率 7 9%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: 3.87 (3H, s), 3.99 (2H， s), 7.02—7.07 (2H, m)， 7.10 (1H, dd, J = 9.7, 1.9 Hz), 7.28-7.33 (1H, m)， 7.62—7.63 (1H, m)

第 5工程

1. 1Mナトリウムビストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液 (17. 00ml, 18. 55 mm o 1 ) に— 15 °Cで第 4工程で得た化合物（ 2. 00 g， 7. 42mmo 1 ) および実施例 16の第 8工程で得た化合物（1. 67 g, 7. 4 2mm o 1) のテトラヒドロフラン（17ml) 溶液を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1から 3 ： 1) で精製し、黄色ガム状の目的物（2. 81 g, 収率 80%) を得た。

第 6工程

第 5工程で得た化合物（2. 81 g, 5. 92mmo 1 ) をメタノール（28m 1) に溶解し、濃塩酸（4. 90ml , 58. 8 Ommo 1 ) を加え、 70°Cで 1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1力ら 2 ： 1) で精製し、淡黄色ガム状の目的物（2. 08 g，収率 9 0%) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (δ) ppm: 0.88 (9H, s), 2.87 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 3.84 (3H, s)， 4.00 (2H, s)， 4.20 (1H， dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 4.22 (1H， d, J = 8.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.00-7.06 (3H， m)， 7.31 (1H， dt， J = 10.0， 3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz)

第 7工程

第 6工程で得た化合物 (1. 01 g, 2. 58mmo 1 ) をメタノール（5ml) およびテトラヒドロフラン（10ml) に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 72ml, 2. 88 mm o 1 ) を加え、室温で 24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをトルエンで 3回共沸し、ジメチルホルムァミド（10ml) に溶解した。氷冷下ィミダゾール (49 Omg, 7. 20 mm o 1 ) および t e r t—ブチルジメチルシリルクロリド（1. 09 g, 7. 2 Ommo 1 ) を加え、室温で 13時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し'た。ろ過後、減圧濃縮し残さをテトラヒドロフラン（10ml) および水 (2ml) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（101 m g， 2. 40 mm o 1 ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをトルエンで 4回共沸し、ジメチルホルムアミド（10ml) に溶解した。氷冷下炭酸力リウム（331mg， 2. 4 Ommo 1 ) およびョードエタン（ 192 1 , 2. 4 Ommo 1) を加え、室温で 18時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さ^シリカゲルクロマトグラフィー

(へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、淡黄色油状の目的物（757mg，収率 57 %) を得た。

¾ NMR(CDC1₃400ΜΗζ) (δ) ppm: -0.31 (3H, s), -0.16 (3H, s), 0.74 (9H, s)， 0.95 (9H， s), 1,17 (3H, t, J = 7.2 Hz)， 1.92-1,95 (1H, m), 3.81 (3H， s)， 3.97 (2H, s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.46 (1H, d， J = 3.9 Hz), 6.94 (1H， d, J = 1.6 Hz), 6.98-7.06 (2H， m), 7.27-7.29 (1H， m), 8.05 (1H， d, J = 1.6 Hz)

第 8工程

第 7工程で得た化合物（757mg， 1. 37 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン (8ml) に溶解し、アルゴン気流下、 -70。。で 1. 5 Mジィソプチルアルミ二ゥムヒドリドトルエン溶液（2. 74ml , 4. 1 1 mm o 1 ) を滴下し、 0°Cまで昇温し 1時間撹拌した。反応液にロッシエル塩水溶液を加え、室温で撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し、無色油状の目的物（ 535 m g , 収率 77 %) を得た。 '

¾ NMR(CDC1₃ 400ΜΗζ) (δ) pptn: 0.01 (3H， s), 0.06 (3H， s)， 0.90 (9H, s)， 0.97 (9H， s), 2.01-2.05 (1H, ra), 3.69-4.12 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.98—7.35 (4H, m)， 8.04 (1H, s)

第 9工程

ジメチノレスノレホキシド（224 1， 3. 15mmo 1) のジクロロメタン（1. 5m l) 溶液に、アルゴン気流下、一 70°C以下でォキサリルクロリド (137 μ 1 , 1. 58mmo 1) のジクロロメタン（1. 5ml) 溶液を滴下し、 15分間撹拌した。次に第 8工程で得た化合物 (535mg, 1. 05 mm o 1 ) のジクロロメタン (2ml) 溶液を一 70 °C以下で滴下し、 15分間撹拌し、さらにトリェチルァミン (732μ 1 , 5. 25mmo 1 ) を滴下し、 5分間撹拌した後、一 10°Cまで昇温し 20分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後く硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し淡黄色油状の粗生成物 (5 2 7mg) を得た。

¾ NMR(CDC1₃ 400ΜΗζ) (δ) ppm: 0.01 (3H， s), 0.04 (3H, s)， 0.88 (9H， s), 0.92 (9H， s), 2.48-2.52 (1H， m), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 10.7, 5.8 Hz)， 4.00 (2H, s)， 4.04 (1H, dd, J = 10.7, 3.7 Hz), 4.26 (1H， dd, J = 5.4, 3.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.30—7.33 (1H, m)， 8.09 (1H， d， J = 1.6 Hz), 9.84 (1H， d， J = 3.7 Hz)

第 1 0工程

第 9工程で得た化合物（527mg) をエタノーノレ (13ml) に溶解し、ピペリジン（622 μ ΐ， 6. 3 Ommo 1 ) およびマロン酸ジェチル（1. 59 ml , 1 0. 47mmo 1) を加え、 7日間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1から 5 ： 1その後 2 ： 1) で精製し、黄色ガム状の目的物（270mg，収率 43% 2工程）を得た。

¾ NMR(CDC1₃ 400MHz) (6) ppm: -0.13 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.67 (9H, s), 0.91 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.90—3.95 (1H, m), 3.91 (3H, s),

- 1

6

4.01-4.05 (1H, m)， 4.03 (2H, s)， (3H, m), 6.73 (1H， d, J = 1.4 Hz), 7.00-7.11 (2H, ra), 7.29-7.33 (1H， m)， 8.40 (1H, s)， 9.12 (1H， d, J = 1.4 Hz) 第 1 1

第 10工程で得た化合物 (27 Omg, 0. 45mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (2. 7ml) に溶解し、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (900 μ 1 , 0. 9 Ommo 1) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回おょぴ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残さをシリカゲクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 10 ： 1から 5 ： 1その後クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、黄色油状の目的物（132mg, 収率 60%) を得た。第 1_2ェ择

C0₂Et C0₂H 第 11工程で得た化合物（132mg, 0. 27mmo 1) をテトラヒドロフラン (2ml ) および水 (lm l) に溶解し、水酸化リチウム ' 1水和物（23mg, 0, 54mmo 1) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液に 5 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残さを PTLC (展開溶媒クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) で精製し黄色アモルファスの目的物（91mg, 収率 73%) を得た。

¾ MR(DMS0-d₆400ΜΗζ) (δ) ppm: 0.86 (9H, s)， 3.76-3.81 (1H， m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, s)， 4.24 (2H, s), 4.53 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 7.21— 7.25 (1H， m)， 7.40-7.46 (2H， m), 7.51-7.55 (1H， m), 8.36 (1H, s), 8.91 (1H, s), 14.28 (1H, s)

MS (ESI)： M+ 461

上記実施例で得られた化合物およびそれらと同様の方法により合成した化合物を表 1一 3およぴ表 5— 7に示す。また、上記実施例と同様の方法により、表 4の化合物も合成することができる。

ı63 表 2

表 3

表 4

表 5

表 7

以下に、上記表の実施例化合物の NMR及ぴ M Sデータを記: 実施例 1 1 ¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (6) ppm: 4.21 (2H, s)， 7.23—7.35 (6H， m), 7.92 (IH, dd, J = 8.8, 1.9 Hz), 8.09 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (IH, d, J = 8.6 Hz), 9.19 (IH, s)， 14.20 (IH, brs)

MS (ESI) ： M+279

実施例 12

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 0.93 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.60 (2H， m)， 2.88 (2H, t， J = 7.7 Hz)， 4.31 (2H, s), 7.20—7.25 (IH, m)， 7.42-7.52 (2H, ra), 7.95 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.22 (IH, d， J = 9.2 Hz), 8.26 (1H， s)， 9.26 (1H， s)， 14.30 (IH, s)

MS (ESI) ： M+374

実施例 13

NMR(DMS0—d₆300MHz) (δ) ppm: 1.29 (6H, d， J = 6.8 Hz)， 3.45—3.55 (1H， m), 4.32 (2H, s), 7.23—7.25 (IH, m), 7.43— 7.52 (2H, m), 7.96 (IH, d， J = 9.2 Hz)， 8.30 (1H， s)， 8.34 (IH, d， J = 9.2 Hz), 9.30 (1H， s), 14.32 (IH, s)

MS (ESI) ： M+374

実施例 14

¾ MR(DMS0—d₆300MHz) (δ) ppm: 1.27 (3H, d， J = 6.6 Hz), 3.41-3.52 (IH, m)， 3.52-3.59 (2H, m)， 4.31 (2H, s), 4.67 (IH, t, J = 5.1Hz), 7.19—7.26 (IH, ra), 7.39—7.46 (IH, m), 7.48-7.55 (IH, m), 7.92 (IH, d, J = 9.5Hz), 8.30 (IH, s), 8.34 (IH, d, J = 9.5Hz) 9.27 (IH, s), 14.30 (IH, brs)

MS (ESI) ： M+ 390

実施例 15

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d， J=6.6Hz) , 1.02 (3H, d， J=6.6Hz), 1.98-2.11 (1H， m)， 3.09-3.16 (IH, m)， 3.66-3.78 (2H， m)， 4.30 (2H, s)， 4.47 (IH, t, J=5.1 Hz), 7.20-7.26 (1H， m), 7.41-7.46 (1H， m), 7.49—7.55 (1H， m), 7.87 (IH, d, J=9.5Hz), 8.33 (1H， s), 8.37 (IH, d， J=9.5Hz) , 9.25 (1H， s)， 14.35 (1H， brs)

MS (ESI) ： M+ 418 実施例 17

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (δ) pptn: 0.97 (9H， s), 3.20 (1H， dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.07 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.15—4.21 (2H， m)， 7.04—7.08 (1H， m), 7.09-7.14 (1H， m), 7.28 (1H， s)， 7.32-7.37 (IH, ra), 8.41 (1H， s), 9.17 (1H， s)， 13.93 (IH, brs)

MS (ESI) ： M+ 462

実施例 20

¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (6) ppm: 4.34 (2H, s)， 4.40 (2H, s)， 7.20-7.25 (IH, ra), 7. 2-7.47 (IH, m), 7.50—7.54 (1H， m), 8.07 (IH, d， J = 9.3 Hz), 8.26 (3H， br s)， 8.39 (IH, d, J = 9.3 Hz)， 8.57 (IH, s), 9.31 (IH, s), 13.83 (IH, brs) MS (ESI) ： M+ 361

実施例 21

¾ NMR(DMSO-d₆300MHz) (δ) ppm: 2.32 (3H， s), 3.96 (2H， s), 4.32 (2H, s), 7.20-7.25 (IH, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.98 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.37 (1H， s), 9.27 (IH, s)

MS (ESI) ： M+375

実施例 22

¾ MR(DMS0-d₆400MHz) (6) ppm: 1.82 (3H， s), 4.31 (2H， s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.19-7.24 (1H， ra), 7.39-7.44 (IH, m), 7.49-7.54 (IH, m), 8.01 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.23 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (IH, s)， 8.40 (IH, t, J = 6.0 Hz), 9.27 (1H， s)， 14.09 (IH, brs)

MS (ESI) ： M+ 403

実施例 23

¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (6) pptn: 2.98 (3H, s)， 4.32 (2H, s)， 4.45 (2H， d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.24 (IH, m), 7.39-7.43 (IH, m), 7.49-7.57 (2H， m), 8.07 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.20 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H， s)， 9.29 (IH, s), 14.03 (1H， brs)

MS (ESI) ： M+ 439 実施例 24 '

¾ N R(DMS0-d₆400MHz) (δ) ppm: 3.53 (3H, s), 4.31 (2H, s)， 4.46 (2H， d, J = 5.3 Hz) , 7.19-7.24 (IH, m), 7.39-7.43 (1H， m), 7.49-7.53 (IH, ra), 7.76 (IH, br s)， 8.01 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (IH, d， J = 9.0 Hz), 8.34 (IH, s), 9.27 (IH, s)， 14.09 (1H， brs)

MS (ESI) ： M+ 419

実施例 26

¾丽 R(DMSO_d₆300MHz) (δ) ppm: 3.77 (2H, s)， 4.32 (2H, s)， 7.04 (IH, br s), 7.19-7.26 (IH, ra), 7.38—7.55 (3H, m), 7.98 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.13 (IH, d, J = 9.2 Hz) , 8.35 (1H， s), 9.26 (1H， s), 14.17 (IH, brs)

MS (ESI) ： M+ 389

実施例 27

¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (δ) ppm: 3.23 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.64 (2H, q, J = 5.7 Hz) , 4.31 (2H, s)， 4.79 (1H， t, J = 5.6 Hz), 5.58-5.60 (IH, m), 7.21-7.26 (IH, m), 7.40-7.44 (1H， ra), 7.51-7.56 (IH, ra), 7.79 (IH, s)， 7.90 (IH, dd, J = 9.4, 1.7 Hz), 8.35 (IH, d， J = 9.3 Hz), 9.22 (IH, s), 15.09 (IH, s)

MS (ESI) ： M+390

実施例 29

¾ NMR(DMSO-d₆400MHz) (6) ppm: 3.03 (3H, s)， 4.34 (2H， s)， 7.22-7.27 (1H， ra), 7.42-7.46 (IH, ra), 7,52-7.56 (1H， m), 8.04 (IH, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.31- 8.33 (2H， ra), 9.28 (IH, s)， 9.65 (1H， s)， 13.96 (1H， s)

MS (ESI) ： M+424

実施例 33

¾ NMR(CDC1₃400MHz) (6) ppm: 4.25 (2H， s)， 7.12—7.21 (2H, m), 7.41 (IH, td, J = 7.5, 1.7 Hz) , 7.97 (IH, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), '8.20 (1H， d， J = 9.0 Hz)， 8.90 (IH, s), 9.34 (IH, s)， 12.89 (1H， s)

MS (ESI) ： M+356

実施例 35 删 R(DMS0-d₆400MHz) (δ) ppm: 1.39 (9H, s)， 4.33 (2H， s), 4.41 (2H, s), 7.21-7.26 (1H， m), 7.41—7.45 (1H， ra), 7.48-7.56 (2H, ra), 8.03 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H， s), 9.28 (1H， s)， 14.00 (1H, brs) MS (ESI) ： M+ 461

実施例 36

¾ MR(DMS0-d₆400MHz) (δ) ppm: 3.99 (2H, s), 4.31 (2H， s), 7.20—7.24 (1H, ra), 7.39-7.44 (1H， m)， 7.49—7.54 (1H， m)， 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz)， 8.08 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, s)， 9.27 (1H, s)， 12.63 (1H， br s)， 14.12 (1H, brs) MS (ESI) ： M+ 390

実施例 38

¾ MR(DMSO-d₆300MHz) (δ) ppm: 2.16 (6H, s)， 3.62 (2H， s)， 4.31 (2H， s)， 7.20-7.25 (1H, m)， 7.40-7.55 (2H， m), 7.95 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.23 (1H， s), 8.30 (1H， d, J = 9.2 Hz), 9.25 (1H, s)

MS (ESI) ： M+389

実施例 39

¾ NMR(DMSO-d₆300MHz) (5) ppm: 3.82 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.31 (2H， s)， 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.50-5.55 (1H， ra), 7.20-7.25 (1H, ra), 7.40-7.55 (2H, ra), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38-8.50 (3H, m)， 9.26 (1H, s), 14.10 (1H, s) MS (ESI) ： M+419

実施例 40

丽 R(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 3.28 (3H， s), 4.31 (2H, s), 4.57 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.20-7.25 (1H, m)， 7.42-7.52 (2H， ra), 8.01 (1H, d, J = 7.5 Hz)， 8.35 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H, s)， 8.48 (1H， br), 9.26 (1H, s)， 14.10 (1H， s) MS (ESI) ： M+433

実施例 41

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (6) ppm: 1.44 (9H, s), 2.71 (3H， s)， 4.32 (2H， s), 4.70 (2H， s)， 7.20-7.25 (1H, ra), 7.40—7.55 (2H, m)， 8.05 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.20 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.32 (1H, s)， 9.27 (1H, s) MS (ESI) ： M+475

実施例 42

¾ MR(DMS0-d₆300fflz) (6) ppm: 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.10 (2H， q, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, s)， 4.54 (2H, d， J = 6.1 Hz), 7.20-7.30 (1H， m), 7.40-7.55 (2H, m), 8.00 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.25 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.30-8.40 (1H， br), 8.35 (1H， s), 9.27 (IH, s)， 13.90-14.10 (1H， br)

MS (ESI) ： M+417

実施例 43

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) . ( δ ) ppm: 0.82 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 2.07 (2H, t， J = 7.3 Hz), 4.32 (2H， s), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.20-7.25 (IH, m), 7.40-7.55 (2H, m), 8.00 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.22 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.30-8.40 (IH, br), 8.35 (1H， s)， 9.27 (IH, s), 14.10 (1H， s)

MS (ESI) ： M+431

実施例 44

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 1.00 (6H， d， J = 6.8 Hz), 2.33-2.42 (1H， m), 4.32 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.20-7.25 (1H， ra), 7.40—7.55 (2H， m), 8.01 (1H， d， J = 9.2 Hz)， 8.22 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.31—8.34 (1H， br), 8.34 (IH, s)， 9.27 (IH, s)， 14.10 (1H， s)

MS (ESI) ： M+431

実施例 45

¾匿 (DMSO- d₆300MHz) (6) ppm: 4.32 (2H， s)， 4.76 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.19- 7.24 (IH, m)， 7.39-7.53 (5H, m), 7.85 (IH, d， J = 7.1 Hz), 8.04 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H， d， J = 9.0 Hz)， 8.45 (IH, s)， 9.00—9.07 (1H， m), 9.28 (1H， s)， 14.11 (1H， s)

MS (ESI) ： M+465

実施例 46

¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (δ) ppm: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.24 (1H， td, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.41-7.45 (IH, m), 7.51-7.55 (1H， m), 7.75 (IH, d, J = 20.4 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 8.26 (IH, d， J = 9.3 Hz), 8.35 (1H， s)， 9.29 (IH, s)， 14.13 (1H， s)

MS (ESI) ： M+432

実施例 47

¾ MR(DMSO-d₆400MHz) (δ) ppm: 3.25-3.28 (4H， ra), 3.52-3.54 (4H, m)， 4.33 (2H， s)， 4.52 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.15-7.18 (IH, m), 7.22-7.26 (1H， m)， 7.42-7.46 (IH, ra), 7.51-7.56 (1H， m)， 8.02 (1H， dd, J = 9.3, 1.9 Hz) , 8.37 (2H， d, J = 10.2 Hz), 9.28 (IH, s), 14.17 (IH, s)

MS (ESI) ： M+473

実施例 48

IH—丽 R(DMSO - d₆300MHz) (δ) ppm: 0.96 (3H， t, J = 5.4 Hz), 2.98—3.01 (2H, ra), 4.32 (2H, s), 4.47 (2H， d, J = 5.3 Hz), 6.00 (IH, t, J = 4.5 Hz), 6.46 (IH, t, J = 4.5 Hz) , 7.20-7.24 (1H， m)， 7.42-7.52 (2H, m)， 8.02 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.31 (1H， d, J = 9.0 Hz)， 8.35 (1H， s)， 9.27 (IH, s)

MS (ESI) ： M+432

実施例 49

lH-NMR(DMSO-d₆300MHz) (S)ppm: 3.42 (2H, s), 4.32 (2H， s), 4.56 (2H, d， J = 5.8 Hz), 7.16-7.26 (6H, m), 7.41—7.56 (2H， m), 7.94 (1H， d, J = 9.0 Hz)， 8.16 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.39 (1H， s)， 8.60—8.70 (1H， m), 9.28 (IH, s)， 14.00- 14.01 (IH, br)

MS (ESI) ： M+479

実施例 50

lH-NMR(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 4.32 (2H, s)， 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.20-7.25 (IH, m), 7.41—7.54 (2H, m), 8.03 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H， s)， 9.27 (1H， s)， 9.40-9.50 (IH, m), 14.08 (IH, s) MS (ESI) ： M+433

実施例 51 ¾画 R(DMS0_d₆400MHz) (δ) ppm: 4.33 (2H, s)， 4.51 (2H, s), 4.63 (2H， d, J = 5.8 Hz), 6.86—6.91 (3H, m), 7.17-7.21 (2H， m), 7.23-7.27 (IH, m), 7.43-7.47 (1H， m), 7.52-7.57 (IH, m), 7.97 (IH, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 8.28 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.44 (IH, s)， 8.71-8.74 (1H， m)， 9.29 (IH, s), 14.11 (1H， s)

MS (ESI) ： M+494

実施例 52

¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (S) ppm: 1.21 (3H， d， J = 6.7 Hz)， 3.22 (3H， s), 3.71 (IH, q, J = 6.7 Hz), 4.33 (2H， s), 4.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.21—7.26 (1H， m)， 7.41-7.45 (IH, m), 7.51-7.56 (IH, m)， 8.04 (IH, dd, J = 9.3, 1.9 Hz), 8.32 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (IH, s)， 8.53—8.56 (IH, m), 9.27 (1H， s)， 14.11 (IH, s)

MS (ESI) ： M+446

実施例 53

¾ MR(DMS0-d₆400MHz) (5) ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.22 (3H， s), 3.71 (1H， q, J = 6.7 Hz), 4.33 (2H, s)， 4.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.21-7.26 (IH, m)， 7.41-7.45 (1H， m), 7.51—7.56 (IH, m)， 8.03 (IH, dd, J = 9.2, 1.7 Hz),

8.32 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.40 (IH, s)， 8.53-8.56 (1H， m)， 9.27 (1H， s)，

14.11 (1H， s)

MS (ESI) ： M+446

実施例 54

lH-NMR(DMSO-d₆300MHz) (S)ppm: 2.32 (2H, t， J = 6.3 Hz), 2.43 (2H， t, J = 6.3 Hz) , 4.32 (2H, s) , 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.25 (1H， m)， 7.40-7.55 (2H, m)， 8.02 (IH, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H， d， J = 9.1 Hz), 8.36 (1H， s), 8.40-8.45 (IH, m)， 9.27 (1H， s), 11.90-12.10 (IH, br), 14.00-14.20 (1H， br) MS (ESI) ： M+461

実施例 55 .

¾ NMR(DMSO-d₆ 柳 MHz) (δ) ppm: 1,13 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3. 6 (2H， q, J = 7.0 Hz)， 3.86 (2H， s)， 4.33 (2H， s), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz)， 7.21—7.26 (1H， m), 7.41-7.45 (IH, m), 7.51-7.55 (IH, m), 8.03 (IH, dd， J = 9.2, 1.7 Hz), 8.36-8.46 (3H, m), 9.28 (IH, s), 14.13 (IH, s)

MS (ESI) ： M+446

実施例 56

¾ NMR(DMSO-d₆400MHz) (δ) ppm: 1.25 (6H， s)， 3.11 (3H, s), 4.33 (2H， s)，

4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.21-7.26 (IH, m)， 7.41-7.45 (IH, ra), 7.51-7.55 (IH, m)， 8.03 (IH, dd， J = 9.2， 1.7 Hz), 8.33 (1H， d, J = 9.3 Hz), 8.40 (IH, s), 8.48-8.51 (IH, m), 9.26 (IH, s), 14.12 (1H， s)

MS (ESI) ： M+460

実施例 57

¾丽 R(DMS0_d₆400MHz) (6) ppm: 1.91 (3H， s), 3.66 (2H, d， J = 5.6 Hz), 4.32 (2H， s)， 4.57 (2H, d， J = 5.6 Hz)， 7.20-7.28 (IH, m), 7.40-7.48 (IH, ra), ' 7.50-7.57 (IH, ra), 8.02 (IH, d, J = 9.6 Hz)， 8.08—8.15 (1H， m)， 8.28 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.42 (IH, s)， 8.38-8.47 (IH, m)， 9.28 (IH, s)， 14.11 (1H， brs) MS (ESI) ： M+ 460

実施例 61

¾ NMR(DMS0-d₆400MHz) (5) ppm: 2.14 (3H, s)， 4.34 (2H， s), 7.22-7.26 (1H， m), 7.40-7.44 (IH, m), 7.51—7.56 (IH, m), 7.96—8.05 (2H， m), 8.28 (IH, s), 9.24 (IH, s)， 9.91 (IH, s), 14.11 (IH, s)

MS (ESI) ： M+388

実施例 62

¾ NMR(DMS0-d₆300MHz) (S) ppm: 1.59 (9H, s), 4.33 (2H, s), 7.20-7.25 (1H， m), 7.35-7. 0 (1H， ra), 7.50-7.55 (IH, m), 8.15 (1H， d, J = 7.7 Hz), 8.89 (1H， s), 9.18 (1H， d, J = 9.2 Hz), 9.34 (1H， s)， 13.20-13.30 (1H， br)

MS (ESI) ： M+432

実施例 63

¾ MR(DMS0-d₆300MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.10 (IH, m), 3.10-3.20 (IH, ra), 3.70—3.80 (2H， m), 4.40 (2H， s)， 4.49 (1H, m), 7.37—7.42 (1H, m)， 7.49 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.38 (1H, d， J = 9.4 Hz), 9.18 (1H, s), 14.34 (1H, s)

MS (ESI) ： M+434

実施例 64

¾ NMR(DMSO-d₆400MHz) (δ) ppm: 0.90 (9H， s), 3.37-3.44 (1H， m)， 3.80-3.87 (1H, ra)， 3.93—4.00 (1H， m), 4.39-4.42 (3H, m), 7.39—7.43 (1H， m), 7.49—7.51 (1H， m)， 7.62-7.64 (1H, m)， 7.89 (1H, dd， J = 9.3, 1.9 Hz) , 8.36 (1H, s)， 8.51 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.19 (1H, s)， 14.33 (1H， s)

MS (ESI) ： M+447 試験例 1

次に、本発明ィ匕合物の H I Vインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。 ( i ) 組換え体ィンテグラーゼ遺伝子発現系の構築

H I Vィンテグラーゼ全長遺伝子（J. V i r o l . ， 67, 425—437 (1 993) ) の 185番目のコドンであるフエ二ルァラニンをヒスチジンに置き換え、プラスミド p E T 21 a (+) (ノバゲン製）の制限酵素 N d e Iと X h o I部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクター pET 21 a— I NHを構築した。

(i i) インテグラーゼ蛋白質の生産と精製

( i ) で得られたプラスミド p E T 21 a— I N Hで形質転換した大腸菌組換え体

BL 21 (DE 3) を、アンピシリンを含む液体培地で、 37°C、振盪培養し、対数増殖期になった時点で、ィソプロピル一 — D—チォガラタトビラノシド（ i s o p r o py l— j3— D— t h i o g a l a c t o p y r a n o s i d e) の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。続けて 3時間培養し、インテグラーゼ蛋白質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレツトとして集め、一 80°Cにて保存した。

この大腸菌を、 1M塩化ナトリウムを含む Ly s i s緩衝液（2 OmM HEPE S ( H 7. 5) 、 5mM DTT、 1 OmM CHAPS、 10%グリセロール）に懸濁、加圧 ·減圧処理を繰り返し破碎、 4°C、 40， 000 X.g、 60分の遠心分離により水溶性画分（上清）を回収した。これを、塩化ナトリウムを含まない L y s i s緩衝液で 10倍希釈した後、 SP— S e ph a r o s e (フアルマシア製）と混合、 4°Cにて 30分撹拌し、インテグラーゼ蛋白質をレジンに吸着させた。レジンを、 10 OmM塩化ナトリゥムを含む L y s i s緩衝液で洗浄後、 1 M塩化ナトリゥムを含む Ly s i s緩衝液でインテグラーゼ蛋白質を溶出した。

溶出したインテグラーゼ蛋白質溶液を S u p e r d e x 75 (フアルマシア製）力ラムに供し、ゲル濾過を行った。 1M塩ィヒナトリウムを含む Ly s i s緩衝液で蛋白質を溶出した。

得られたインテグラーゼ蛋白質の画分を集め、一 80°Cにて保存した。

( i i i) DN A溶液の調製

グライナ一にて合成された以下に示す DNAを TE緩衝液 (1 OmM Tr i s— 塩酸（pH8. 0) , ImM EDTA) に溶解、ドナー DNA、ターゲット DNA、それぞれの相補鎖（+と一鎖）を 1 Mとなるよう混合、 95°Cで 5分、 80°Cで 1 0分、 70°Cで 10分、 60°Cで 10分、 50°Cで 10分、 40°Cで 10分加温した後、 25 °Cで保温することにより二本鎖 DN Aとし、これを用いた。

ドナー DNA (—鎖は 5' 末端にピオチン付加）

D o n o r +鎖： 5' — B i o t i n— ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (配列番号 1 )

Do n o r—鎖： 5' — ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G— 3' (配列番号 2)

ターゲット DNA (十、一鎖共に 3，末端にジゴキシゲニン付加）

Ta r g e t+鎖： 5' — TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT — D i g— 3，（配列番号 3)

Ta r g e t—鎖： 5' —AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA -D i g-3' (配列番号 4)

(i v) 酵素（HIVインテグラーゼ） P且害活性の測定ドナー DNAを TE緩衝液で 10 nMとなるように希釈し、 50 _μ 1を、ストレプトァビジンをコートしたマイクロタイタープレート（ロシュ製）の各ゥエルに加え、 37 °Cで 60分吸着させた。次いで、 0. 1 %ツイーン 20を含むリン酸緩衝液（ダルべッコ PBS、三光純薬製）及びリン酸緩衝液で洗浄した後、下記組成の反応液 (70 μ 1) , 反応液で希釈した被験物質（ 10 μ 1 ) 及び 100 μ g/m 1インテグラーゼ蛋白質（ 10 1 ) を各ゥェルに加え、 37 °Cで 60分間反応させた。反応液の組成： 3 OmM MOPS (3—モルホリノプロパンスルホン酸）、 5 m M 塩化マグネシウム、 3mM DTT (ジチオスレィトール) 、 0. lmg m 1 BSA (ゥシ血清アルブミン）、 5%グリセロール、 10%DMSO (ジメチルスルホキシド）、 0, 01%ツイーン 20。

次いで、 50 nMターゲット DNA ( 10 μ 1 ) を加え、 37。C、 10分間反応させた後、 0. 1 %ツイーン 20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させた。' 次いで、 10 OmU/m 1パーォキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液（ロシュ製、 Ι Ο Ομ Ι) を加え、 37 °Cで 60分反応させた後、 0. 1%ツイーン 20を含むリン酸緩衝液で洗浄した。

次いで、パーォキシダーゼ呈色溶液（バイオラッド、 Ι Ο θ ί 1) をカロえ、室温で 4分間反応させた後、 1 Ν硫酸 (100/ζ 1) を加え発色を停止させた後、 450 η mにおける吸光度を測定した。

本発明化合物の HI Vインテグラーゼ阻害活性 (I C₅₀) は、以下に示す計算式から求めた阻害率より算出した。

阻害率（％) = [1— (Ob j e c t-B l a nk) / (Co n t r o l -B l a n k) ] X 100

Ob j e c t ；被検化合物存在下ウエノレの吸光度

Co n t r o l ；被検化合物非存在下ゥエルの吸光度

B l a nk ;被検化合物非存在下、ィンテグラーゼ蛋白質非存在下ゥエルの吸光度結果を表 8〜表 12に示す。 I C₅。は以下の範囲を示す。

+ ： 1 μ Μ以上 10 /i M未満

+ + : 0. l ^uM以上 1 //M未満 + + + : 0. 01 1^以上0. 1 / M未満 + + + + : 0. 01 μΜ未満

表 8 抗ィンテグラーゼ活性実施例 Ν ο .

(I c₅₀値）

2 ++

4 +++

7 +++

10 ++++

11 +

12 +++

13 +++

14 +++

15 +++

表 9

表 10

表 11

抗ィンテグラーゼ活性抗ィンテグラーゼ活性実施例 N o . 実施例 No. '

(I c₅₀値） (I c₅₀値）

45 +++ 51 +++

46 +++ 52 +++

47 +++ 53 +++

48 +++ 54 +++

49 +++ .55 +++

50 +++ 56 ++ 表 1 2

試験例 2 抗ウィルス活性の評価

本発明化合物と既知の抗 H I V剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。

例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、テノフォビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エフアビレンツ）あるいはプロテァーゼ阻害剤（インジナビル、ネルフィナビル）と被験物質 Aとの 2剤併用効果等を、 H I V- 1 I I I Bに感染した CEM— S S細胞を用いて XTT法により評価する。また、被験物質 A、ジドブジン、ラミプジンとの 3剤併用、又は、被験物質 A、テノフォビル、ラミプジンとの 3剤併用効果等を評価する。

併用試験の前に、各薬剤単独の I C₅₀および CC₅₀を測定する。この結果から決定された、 5濃度の薬剤 Aと 9濃度の薬剤 Bを組み合わせ、 2剤併用効果を評価する。また、 3剤併用では、高濃度の薬剤 Bおよび薬剤 Cを混合し、薬剤 Aと濃度を組み合わせ評価する。

被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、 P r i c h a r d a n d S h i p m a n Ma c Sy n e r g y I I v e r s i o n 2. 0 1および De l t a g r a p h v e r s i o n 1. 5 dのプログラムにより、解析する。 3回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より 95% (もしくは 68 %、 9 9 %) 信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出される μ Μ²°/₀の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。

相互作用の定義 μΜ²%

強い相乗作用〉100

わずかな相乗作用 + 5 1〜 + 100 相加作用 +50〜一 50

わずかな拮抗作用一 51〜一 100

強い拮抗作用 <ー100 上記結果から明らかな様に、本発明の化合物は H I Vインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。

よって、これら化合物は、 H I Vィンテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗 H I V剤との併用により、更に有効な抗 H I V剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。

以下に製剤例を挙げるが、これに限定されるものではない。

製剤例，

( a ) 実施例 2の化合物 10 g

(b) 乳糖 50 g '

(c) トウモロコシデンプン 15 g

(d) カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム 44 g

(e) ステアリン酸マグネシウム l g

(a) 、 (b) 、 (c) の全量及び（d) の 30 gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に 14 gの（d) 及ぴ l gの（e) を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、 1錠あたり 10mgの（a) を含有する錠剤 1000個を製造する。産業上の利用可能性

上記結果から明らかな様に、本発明の化合物は H I Vインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。

よって、これら化合物は、 H I Vィンテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗 H I V剤との併用により、更に有効な抗 H I V剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。本出願は、日本で出願された特願 2004-272820およぴ特願 2005— 2 34884を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。配列表フリーテキスト

配列番号 1 H I Vインテグラーゼ活性測定用 D o n o r +鎖

配列番号 2 HI Vインテグラーゼ活性測定用 D o n o r—鎖

配列番号 3 H I Vィンテグラーゼ活性測定用 T a r g e t +鎖

配列番号 4 H I Vィンテグラーゼ活性測定用 T a r g e t—鎖

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 [I] で表されるキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。

[式中、

環 Cyは、

下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃_₁₀炭素環基、又は、

ここで、グループ Aは、

シァノ基、フエニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、アルキル基、

ハロ C ₄アルキル基、ハロ C ₄アルキルォキシ基、

_OR^al、 — SR^al、 — NR^alR^a2、

一 CONR^{a l}R^a2、 —S0₂NR^alR^a2、 — COR^a3、

一 NR^alCOR^a3、 — S0₂R^a3、 — NR^alS0₂R^a3、

— COOR^{a l}、及ぴ、 — NR^a2COOR^a3

からなる群であり、

(ここで、尺^及ぴ！^^は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、じアルキル基、又は、ベンジル基であり、 R^a3は、アルキル基である。）

Riは、水素原子、

下記グループ Bから選ばれる基、又は、

ハロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基であり、

ここで、グループ Bは、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C ₃— 0炭秦基、

上記グループ Αから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (当該複素環基は上記の定義の通りである。）、シァノ基、

一 OR^a4、一 SR^a4、一 NR^a4R^a5、

一 CONR^a4R^a5、 —SO₂NR^a4R^a5、一 COR^a6、

一 NR^a4COR^a6、 _SO₂R^a6、 -NR^a4S0₂R^a6 _s

一 COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、

— NR^a4CO— NR^a5R^al2、一 NR^a4CO— COOR^a5、

— O— W— OR^a5、 _NR^a4— W— OR^a5、

一 NR^a4— W— S0₂NR^a5R^al2、 — NR^a4CO— W_R^a5、

一 NR^a4CO— W— OR^a5、一 NR^a4CO— W— COOR^a5、及び、

-NR^a4CO-W-NR^a5COR^a6

からなる群であり、

{ここで、 R^a4、 1^⁵及ぴ1 ³¹²は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、じ

_₄アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い。炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 R^a6は、アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃_₁₀炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。） 'であり、 Wは、

アルキレン基である。 }

R²は、水素原子又はアルキル基であり、 Zは、 C一 R ³¹又は窒素原子であり、

(ここで、 R³¹は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C — ₄アルキル基、じアルコキシ基、じ ₄アルキルスルファニル基、ハロ ₄アルキル基、又は、ハロアルキルォキシ基である。）

Xは、 C一 R ³²又は窒素原子であり、

Yは、 C一 R ³³又は窒素原子である。

{ここで、 R ³²及び R ³³は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、シァノ基、 -トロ基、ハロゲン原子、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (当該複素環基は上記の定義の通りである。）、 ' ハ口ゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基、

一 OR^a7、一 SR^a7、 — NR^a7R^a8、 — NR^a7COR^a9、

— COOR^{a l0}、又は、 — N = CH— NR^al0R^a11

(ここで、 R^a7及ぴ R^aSは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記グループ Bから選ばれる基、又は、ハロゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基により置換されても良い C i— 0アルキル基であり、 R ^{a 9}は C — ₄アルキル基であり、！^^及ぴ！^^は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はアルキル基である。）である。 } ]

2. Xが C一 R³²であり、かつ Zが C— R³¹である、請求項 1記載の抗 H I V剤。

3. 環 Cy力式：

[式中、 R⁶は、グループ Aから選ばれる基（グループ Aは請求項 1の定義の通りである。）で表される基であり、

1 ⁴及ぴ1 ⁵は、それぞれ同一又は異なって、水素原子及びグループ Aから選ばれる基（グループ Aは請求項 1の定義の通りである。）であり、

或いは R⁴と R ⁵は、それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成し

.1

てもよく、 9

mは 0又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、お互いの R⁶は、それぞれ同一又は異なっていてもよい。 ] ' で表される基である、請求項 1記載の抗 H I V剤。

4. 下記一般式 [I I] で表されるキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩,

[式中、

R⁶は、下記グループ Aから選ばれる基であり、

ここで、グループ Aは、

ハロアルキル基、ハロ Ci—4アルキルォキシ基、

— OR^al、一 SR^{a l}、 _NR^alR^a2、

一 CONR^{a l}R^a2、 —S〇₂NR^alR^a2、一 COR^a3、

一 NR^alCOR^a3、一 S0₂R^a3、一 NR^{a l}S0₂R^a3、一 COOR^{a l}、及び、 — NR^a2COOR^a3

からなる群であり、

(ここで、 1 ³¹及び1^²は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 Ci ₄アルキル基、又は、ベンジル基であり、 R^a3は、アルキル基である。）

1 ⁴及ぴ1^⁵は、それぞれ同一又は異なって、水素原子及ぴ上記グループ Aから選ばれる基であり、

或いは R⁴と R ⁵は、それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成し Tもよく、

R ¹は、

水素原子、

下記グループ Bから選ばれる基、又は、

ハロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじ。アルキル基であり、

ここで、グループ Bは、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環基である。）、シァノ基、

— OR^a4、一 SR^a4、一 NR^a4R^a5、

— CONR^a4R^a5、一 S〇₂NR^a4R^a5、 — COR^a6、

— NR^a4COR^a6、 —S0₂R^a6、 — NR^a4S〇₂R^a6、

一 COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、

-NR^a4CO-NR^a5R^al2 _N 一 NR^a4CO— CO〇R^a5、

— O— W—OR^a5、 -NR^a4-W-OR^{a 5}s 一 NR^a4— W— S0₂NR^a5R^al2、一 NR^a4CO— W— R^a5、

一 NR^a4CO—W_OR^a5、一 NR^a4CO— W—COOR^a5、及び、

一 NR^a4CO— W— NR^a5COR^a6

からなる群であり、

{ここで、 R^a4、 R ^{a 5}及び R ^{a 12}は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、〇一 ₄アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い Cs^。炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 R^a6は、 ₄アルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C^。炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）であり、 Wは、 C — 。アルキレン基である。 }

R²は、水素原子又は Ci— 4アルキル基であり、

Zは、 C— R ³¹又は窒素原子であり、

(ここで、 R³¹は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 Ci— ₄アルキル基、じ ₄アルコキシ基、 ₄アルキルスルファニル基、ハロ C卜 ₄アルキル基、又は、ハロ C ₄アルキルォキシ基である。）

Xは、 C一 R ³²又は窒素原子であり、

Yは、 C一 R³³又は窒素原子である。

{ここで、 R ³²及び R ³³は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、

上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C ₃一 0炭素環基、

ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。卜 i。アルキル基、

一 OR^a7、一 SR^a7、一 NR^a7R^a8、一 NR^a7COR^a9、一 COOR^{a l0}、又は、一 N=CH— NR^al()R^a11

(ここで、 1^⁷及び1^⁸は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記グループ Bから選ばれる基、又は、ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基により置換されても良い C — 0アルキル基であり、 R ^{a 9}は C _ ₄アルキノレ基であり、！^^及び！^^は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は。^4 アルキル基である。）である。 } ]

5. Xが C— R³²であり、かつ Zが C— R³¹である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

6. R³¹が、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 Xは、アルコキシ基である、請求項 4または 5記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。 '

7. R³¹が、水素原子である、請求項 4または 5記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

8. R³²が、

水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、

グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基おょぴグループ Aは請求項 4の定義の通りである。）、

ハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基（グループ Bは請求項 4の定義の通りである。）、

_OR^a7、 — SR^a7、一 NR^a7R^a8、 — NR^a7COR^a9、

— COOR^{a l0}、又は、一 N = CH— NR^al0R^a11

(R^a7、 R^a8、 R^a9、 R^{a 10}及ぴ R^{a 11}は請求項 4の定義の通りである。）

である、請求項 4または 5記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

9. R³²が、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、

ハ口ゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。アルキル基（グループ Bは請求項 4の定義の通りである。）、

— OR^a7、一 SR^a7、 — NR^a7R^a8、一 NR^a7COR^a9、

又は、一 COOR^a10

(R^a7、 R^a8、 R ^{a 9}及び R ^{a 10}は請求項 4の定義の通りである。）

10. R³²が、

水素原子、一 OR^a7、一 SR^a7、又は、一 NR^a7R^a8 (R ^{a 7}及び R ^{a 8}は請求項 4の定義の通りである。），

1 1. Yが C— R³³である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

12. R³³が、

水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、

グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基（当該複素環基およびグループ Aは請求項 4の定義の通りである。）、

ハ口ゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良いじ卜。アルキル基（グループ Bは請求項 4の定義の通りである。）、

一 OR^a7、一 SR^a7、一 NR^a7R^a8、一 NR^a7COR^a9、

一 COOR^{a l0}、又は、一 N = CH— NR^al0R^a11

(R^a7、 R^a8、 R^a9、 R^{a l0}及び R^al1は請求項 4の定義の通りである。 )

である、請求項 4または 11記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

13. R³³が、水素原子、

ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い Ci— ioアルキル基（グループ Bは請求項 4の定義の通りである。）、

一 OR^a7、又は、一 NR^a7R^a8 (R ^{a 7}及び R ^{a 8}は請求項 4の定義の通りである。）である、

請求項 4または 11記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

14. R³³が、

水素原子、一 OR ^{a 7}、又は、一 NR^a7R^a8 (R ^{a 7}及び R ^{a 8}は請求項 4の定義の通りである。）

15. R^a7及び R^a8が、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子及びグループ B から選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C — wアルキル基（ダループ Bは請求項 4の定義の通りである。）である、請求項 8乃至 14のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。に -

16. R⁴及び R⁵が、それぞれ同一又は異なって、

4アルキル基、ハロアルキル基、ノヽロじ ₄アルキルォキシ基、

一 OR^al、一 SR^al'、一 NR^alR^a2、一 CONR^alR^a2、

— S0₂NR^alR^a2、 — NR^alCOR^a3、 —S0₂R^a3、

一 NR^alSb₂R^a3、一 COOR^al、又は、一 NR^a2COOR^a3

(R^{a l}、 R ^{a 2}及ぴ R ^{a 3}は請求項 4の定義の通りである。）

である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

17. R⁴が、

水素原子、フエニル基、ハロゲン原子、 C，— ₄アルキル基、ハロ c ₄アルキルォキシ基、

一 OR^al、一 NR^alR^a2、 _CONR^{a l}R^a2、 —S0₂NR^alR^a2、

一 NR^alCOR^a3、 — SO₂R^a3、一 NR^alS0₂R^a3、

又は、一 COOR^al

(R^al、 R ^{a 2}及ぴ R ^{a 3}は請求項 4の定義の通りである。）

18. R⁴が、水素原子又はハロゲン原子である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

19. が、

Ci一 ₄アルキル基、ハロ。 ₄アルキル基、

一 OR^al、一 SR^{a l}、一 NR^{a l}R^a2、一 CONR^{a l}R^a2、

一 S0₂NR^alR^a2、又は、一 NR^alCOR^a3

(R^al、 R ^{a 2}及び R ^{a 3}は請求項 4の定義の通りである。）

20. R⁶が、ハロゲン原子である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

21. mが、 0又は 1である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

22. R¹が、

水素原子、

グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C₃— ₁₀炭素環基（グループ Aは請求項 4の定義の通りである。）、シァノ基、一 NR^a4R^a5、一 NR^a4COR^a6、 _NR^a4S0₂R^a6、

一 COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、一 O— W— OR^a5、

一 NR^a4—W— OR^a5、 —NR^a4—W—S0₂NR^a5R^al2、

(R^a4、 R^a5、 R^a6及ぴ R^{a 12}は請求項 4の定義の通りである。）、又は、ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C^ 。アルキル基（グループ Bは請求項 4の定義の通りである。）

23. R¹が、

水素原子、シァノ基、一 NR^a4COR^a6、一 NR^a4S〇₂R^a6、

— COOR^a4、一 NR^a5COOR^a6、一 O—W— OR^a5、

一 NR^a4—W— OR^a5、一 NR^a4— W—S0₂NR^a5R^al2、

(R^a4、 R^a5、 R^a6及び R^{a l2}は請求項 4の定義の通りである。）、又は

ハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い。ト ₁₀アルキル基（グループ Bは請求項 4の定義の通りである。 )

24. R²が水素原子である、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

25. 下記一般式 [I 1— 1] 又は [I 1—2] で表される、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

[式中、 R³²及び R³³は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は一 OR^a7 (R ^{a 7}は請求項 4の定義の通りである。）であり、その他の各記号は請求項 4の定義の通りである。 ]

26. 7- (3—クロロー 2—フルォ口ベンジル) 一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 2) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1—ェチルー 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 4) 、

7 - (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル）一1— (2—ヒドロキシェチノレ）一4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルポン酸 (実施例 7) 、

7— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）ー1一 ( (R) —1—ヒドロキシメチノレ一 2—メチノレプロピノレ）一 8—メ'トキシー 4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 10) 、

7—ベンジルー 4一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 11) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4_ォキソ一 1—プロピル一 4H— キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 12) 、

7 - (3—クロ口一2—フルォロベンジル）一 1一^ ソプロピル一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸 (実施例 13 ) 、

7- (3—クロロ一 2—フノレオ口べンジノレ) —1— ( (R) —2—ヒドロキシー 1 ーメチルェチル）一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 14) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一1— ( 1—ヒドロキシメチルー 2— メチルプロピル）一4—ォキソ一 4H—キノリジンー3—力ルボン酸（実施例 15) 、 7一 (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 1一（（R) — 1ーヒドロキシメチノレ一 2， 2—ジメチルプロピル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ノレボン酸 (実施例 16) 、

7一 (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) 一 1一 ( (R) 一 1—ヒドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 17) 、

7— (3—クロロ一 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1—ヒドロキシメチノレー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 18) 、

7― (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ）一 1ーメトキシメチノレー 4ーォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 19) 、

1—アミノメチルー 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸塩酸塩（実施例 20) 、

7— （3—クロロー 2—フルォロべンジル）一 1—メチルアミノメチルー 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ノレポン酸（実施例 21) 、

1 - (ァセチルァミノメチル) - 7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) ― 4 一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 22) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— (メチルスルホニルアミノメチル） —₄一ォキソ—4H—キノリジン一 3_カルボン酸（実施例 23) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— (メトキシカルボニルアミノメチル）一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 24) 、

1一（ァミノカルボニル）メチノレ一 7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） - 4一ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 26) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一（2—ヒドロキシェチルアミノ）一4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 27) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1—メチルスルホニルァミノ _4— ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 29) 、

7 - (3—クロロー 2-フノレオ口べンジノレ）一 1—シァノ一 4—ォキソ一4H—キノリジン一 3—カルボン酸 (実施例 33) 、 3 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 9一（2—ヒドロキシェチル）一 6 一ォキソ一6H—ピリド [1， 2— a] ピリミジン一 7—カルボン酸（実施例 34) 、

1一（t e r t_ブトキシカルポニルアミノメチル）一 7— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4—ォキソ一4H—キノリジン一3—カルボン酸（実施例 35) 、 1一力ルポキシメチノレー 7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ — 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 36) 、

7 - (3—クロロ一 2 _フルォロベンジル) - 1 - [ (2, 2—ジメチルプロピオニルァミノ）メチル] 一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 3 7) 、

7― (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) 一 1ージメチノレアミノメチノレー 4一才キソー 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 38) 、

7― (3—クロ口— 2—フルォロベンジル) — 1— [ (2—ヒドロキシァセチノレアミノ）メチノレ] —4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 39) 、 7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1— [ (2—メトキシァセチノレアミノ）メチル] 一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 40) 、

1一 [ (N— （t e r t一ブトキシカノレポ二ノレ) 一 N—メチノレアミノ) メチル] - 7- ( 3—クロ口一 2—フルォロベンジル) —4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3— カルボン酸（実施例 41) 、

7 - (3—クロロー 2 _フルォロベンジル）一 4一ォキソ一1— (プロピオニルァミノメチル）一 4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 42) 、

1 - (プチリルァミノメチル） - 7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) ― 4 一ォキソ一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 43) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）ー1一（イソプチリルアミノメチル）一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 44) 、

1一 (ベンゾイノレアミノメチル) —7— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 4 _ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 45) 、

7— (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— (エトキシカルボニルアミノメチル）一 4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 46) 、 7一 (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 { [ (モルホリノカルボニル）ァミノ] メチル }一 4一ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 47) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）ー1一 [ (3—ェチルウレイド）メチノレ] 一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—カルポン酸（実施例 48) 、

7 - (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル）一4—ォキソ一 1— (フエエノレアセチノレアミノメチノレ) 一 4H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 49 ) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (ォキサリルァミノ）メチル] 一 4—ォキソ一4 H—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 50) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 4一ォキソ一 1一 [ (2—フエノキシァセチルァミノ）メチル] 一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 51 ) 、

7- (3—クロロー 2—フルォロベンジル）ー1一 [ ( (S) —2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル] —4—ォキソ一 ·4Η—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 52) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）ー 1一 [ ( (R) —2—メトキシプロピオニルァミノ）メチル] — 4—ォキソ一 4 Η—キノリジン一 3—カルポン酸 (実施例 53) 、

1一 [ (3—カルボキシプロピオニルァミノ）メチル] -7- (3—クロロー 2— フルォロベンジル) 一 4一ォキソ一4 Η—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 5 4) 、

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—エトキシァセチルアミノ）メチル] 一 4—ォキソ一4Η—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 55) 、

7 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 1一 [ (2—メトキシー 2—メチルプロピオニルァミノ）メチル] 一 4一ォキソ一 4 Η—キノリジン一 3—力ルポン酸 (実施例 56) 、

1一 [ (2—ァセチルアミノアセチルァミノ）メチル] 一 7— （3—クロ口一 2— フルォロベンジル）一4—ォキソ一 4 Η—キノリジン一 3—カルボン酸（実施例 5 7) 、 7- (3—クロロー 2_フルォロベンジル）一 1—メトキシメトキシ一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 58) 、

1— (t e r t—プトキシカルボニルァミノ）一7— （3—クロロー 2 _フルォロベンジル）一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 59) 、

1ーァセチルアミノー 7— (3—クロロ一 2—フノレオ口べンジノレ) —4—ォキソ一 4H—キノリジン一 3_カルボン酸（実施例 61) 、

7一 (3—クロロ一 2—フノレオ口ベンジル) 一 4—ォキソ一 4 H—キノリジン一 1, 3—ジカルボン酸 1一 t e r t—プチノレエステル（実施例 62) 、

7- (2， 3—ジクロ口べンジノレ）一1— ( (R) — 1—ヒドロキシメチノレ一 2— メチルプロピル）一 4 _ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸 (実施例 63 ) 、

7 - (2， 3—ジクロロベンジル）一1— ( (R) 一 1ーヒドロキシメチル一 2， 2 —ジメチルプロピル）一4一ォキソ一4 H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 6 4) 、及ぴ

7 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル）一1— ( (R) 一 1—ヒドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル）一 9—メトキシー 4_ォキソ一4H—キノリジン一 3—力ルボン酸（実施例 65)

力らなる群より選択される、請求項 4記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩。

27. 請求項 4乃至 26のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。

28. 請求項 1乃至 26のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるィンテグラーゼ阻害剤。

29. 請求項 4乃至 26のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗ウィルス剤。

3 0 . 請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。

3 1 . 請求項 1乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及ぴ他の一種類以上の抗 H I V活性物質を有効成分として含有してなる抗

H I V組成物。

3 2. 他の抗 H I V剤との多剤併用療法のための、請求項 1乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。

3 3 . 抗 H I V剤を製造するための請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。

3 4 . ィンテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項 1乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。

3 5 . 抗ウィルス剤を製造するための請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。

3 6 . 請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における H I V感染症の予防又は治療方法。

3 7 . 該哺乳動物に他の一種類以上の抗 H I V活性物質を投与することをさらに含む、請求項 3 6記載の H I V感染症の予防又は治療方法。

3 8 . 請求項 1乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるィンテグラーゼの阻害方法。

3 9 . 請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるウィルス感染症の予防又は治療方法。

4 0 . 請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有する抗 H I V組成物。

4 1 . 請求項 1乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及ぴ製薬上許容される担体を含有するインテグラーゼ阻害用組成物。

4 2 . 請求項 4乃至 2 6のいずれかに記載のキノリジノン化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有する抗ウイルス組成物。

4 3 . 請求項 4 0記載の組成物、及ぴ該組成物を H I V感染症の予防又は治療用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

4 4 . 請求項 4 1記載の組成物、及ぴ該組成物をインテグラーゼの阻害用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する記載物を含む商業ノッケージ。

4 5 . 請求項 4 2記載の組成物、及ぴ該組成物をウィルス感染症の予防又は治療用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。