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WO2005110450A1 - 医薬組成物及び治療方法 - Google Patents

医薬組成物及び治療方法 Download PDF

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WO2005110450A1
WO2005110450A1 PCT/JP2005/008944 JP2005008944W WO2005110450A1 WO 2005110450 A1 WO2005110450 A1 WO 2005110450A1 JP 2005008944 W JP2005008944 W JP 2005008944W WO 2005110450 A1 WO2005110450 A1 WO 2005110450A1
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WO
WIPO (PCT)
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pharmaceutical composition
inflammatory disease
interleukin
concentration
inflammatory
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/008944
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Aikawa
Seitaro Fujishima
Kazuhiko Sekine
Original Assignee
Keio University
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Publication date
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20Interleukins [IL]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • compositions and methods of treatment are provided.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing, ameliorating or treating an inflammatory disease and a method for treating the same.
  • Interleukin-18 is a gram-positive bacillus
  • Propionibacterium acnes was found as an interferon ⁇ (IFN ⁇ or interferon ⁇ ) production inducer that appeared in blood when a small amount of lipopolysaccharide (LPS) was intravenously injected into mice pre-administered with heat-killed bacteria .
  • IFNy enhances cellular immunity by activating macrophage NK cells, and increases resistance to infection by pathogens such as bacteria.
  • LPS lipopolysaccharide
  • IL-18 induces IFNy production by activating CD8 cells, NK cells, and TH-1 cells.
  • IL-18 is expressed at low levels even in normal times. However, for infection by pathogens (viruses, prokaryotes, eukaryotes), expression is increased, rendering cells resistant to pathogens. For example, administering IL-18 before infecting mice with HSV can significantly improve mouse survival. In addition, administration of IL-18 suppresses the growth of the fungal Cryptococcus neoformans, which is a cause of the disease, and makes it resistant to Candida infection.
  • mice with anti-IL-18 antibody impairs resistance to the intracellular microorganism Salmonella typhimurium.
  • IL-18 administration to mice lethally infected with the toxic strain Salmonella Decreases bacterial counts and lethality in tissues (Joost J. Oppenheim, Marc Feldmann, Scott K. Durum, eds.), “Site Force in 'Reference: Sites in Host Defense” Overview of Force-In and Other Mediators (Cytokine Reference: A ompendium of cytokines and Other Mediators of Host Defense), (USA), / Academic Press, 2000, p.338-350 " ).
  • IL-18 is known to induce cytokines other than IFN ⁇ , chemokines, among which inflammatory IL-8, TNF, and IL-6.
  • IL-18 knockout mice are resistant to LPS administration that induces inflammatory cytokines, it can be seen that IL-18 is an essential factor for LPS-induced inflammatory site force-in.
  • IL-18 is known as a mediator of the immune response, and was considered to have an important role in inducing inflammatory cytotoxicity.
  • the present inventors have discovered a new action of IL-18 to suppress inflammation. Therefore, the present invention, based on the discovery of this new action of IL-18, contains IL-18 and contains s ⁇ RS (systemic inflammatory response syndrome: systemic inflammatory response syndromeE
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and a therapeutic method for preventing, ameliorating or treating sexual diseases.
  • IL-18 Low levels of expression of IL-18 are also observed in normal times.
  • the present inventors have found that the expression level of IL-18 decreases when serious burns are inflicted, and that when a small amount of IL-18 is administered to mice with severe burns, the survival rate is reduced. It has been found that significant improvements are seen.
  • the mouse spleen The isolated spleen cells secrete inflammatory site force-in in response to LPS under culture conditions, but found that secretion was suppressed in IL-18-administered mice. It came to success.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for preventing, ameliorating or treating an inflammatory disease, characterized by containing interleukin-18.
  • the inflammatory disease may be SIRS, sepsis syndrome, or sepsis.
  • the inflammatory disease may be acute lung injury or multiple organ failure secondary to SIRS. Moreover, it may act independently of interferon ⁇ .
  • the inflammatory disease to be treated by the pharmaceutical composition may be one that reduces interleukin-18 concentration in the liver.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention does not increase the interleukin-18 concentration in the liver, which has been reduced in the inflammatory disease, above a normal value.
  • the normal value is measured in a healthy person. It is a fixed value and usually has a certain range.
  • the therapeutic method of the present invention is characterized by administering an effective amount of IL-18 to a patient suffering from an inflammatory disease.
  • the inflammatory disease may be SIRS, sepsis syndrome, or sepsis.
  • the inflammatory disease may be acute lung injury or multiple organ failure secondary to SIRS. Further, it may act independently of interferon ⁇ .
  • the inflammatory disease that is the subject of the treatment method may decrease interleukin-18 concentration in plasma or in the liver.
  • the interleukin-18 concentration in either the plasma or the liver, which has been reduced in the inflammatory disease is not increased to a value higher than the normal value.
  • the treatment method according to the present invention is a treatment method for treating a human or a non-human vertebrate individual suffering from an inflammatory disease, wherein the vertebrate individual contains interleukin-18. And administering a pharmaceutical composition.
  • the inflammatory disease may be one that reduces interleukin-18 levels in either the plasma or the liver. Further, it is possible to administer an amount of the pharmaceutical composition containing interleukin-18 in such a manner that the concentration of interleukin-18 in either the plasma or the liver, which has been reduced in the inflammatory disease, is not increased to a normal value or higher. preferable.
  • FIG. 1 is a graph showing IL-18 content in liver and lung of each mouse group of a control group and a burn group over time after burn treatment in one example of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the IL-18 content in human plasma with time after burns in one example of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing the survival rate after LPS administration in each mouse group of a control group, a non-administration group, and an IL-18 administration group over time in one example of the present invention.
  • FIG. 4 is an image of a tissue section of a lung after LPS administration in a mouse group of a control group, a non-administration group, and an IL-18 administration group in one example of the present invention.
  • FIG. 5 In one example of the present invention, various sites obtained by stimulating in vitro spleen cells isolated from each of a control group, a non-administration group, and an IL-18 administration group with an anti-CD3 antibody It is the figure which showed the secretion amount of force in.
  • FIG. 6 In one example of the present invention, in vitro, spleen cells isolated from a control group, a non-administration group, and an IL-18 administration group of various spleen cells were stimulated with LPS in various cytoplasmic forces. It is a figure showing the secretion amount of.
  • FIG. 7 is a graph showing the secretion amount of pulmonary cytokin after LPS administration in each mouse group of a control group, a non-administration group, and an IL-18 administration group in one example of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing IL-18 for preventing, ameliorating, or treating an inflammatory disease.
  • inflammatory diseases include SIRS (systemic inflammatory response syndrome). This is the concept of the inflammatory response jointly defined by the American Society of Thoracic Diseases and the Intensive Care Society in 1991. SIRS is defined as meeting two or more of the following four items. 1) Body temperature 38 ° C or more or 36 ° C or less, 2) Pulse 90 / min or more, 3) Respiratory rate 20 / min, or PaCO
  • SIRS Systemic inflammation without infection, such as trauma, burns, knee inflammation, and highly invasive post-operative, and systemic inflammation with infection;! Positive, sepsis syndrome). Furthermore, sepsis syndrome is classified into those with bacterial infection in the blood (sepsis) and others.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can treat all these inflammatory diseases.
  • the affected area is infected with bacteria, and the proliferated bacteria enter the blood, leading to sepsis.
  • Sepsis causes acute lung injury (ALI) and may also lead to multiple organ failure (MODS).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also treat such serious injuries by exerting an anti-inflammatory effect.
  • IL-18 or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to humans, for example, at a dose of about 8 mg / kg (body weight) per day, the dose may be administered once or several times It is preferable to administer, but the dose and the frequency of administration can be appropriately changed depending on the symptoms, age, administration method and the like.
  • IL-18 and its pharmacologically acceptable salt can be administered orally in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups, liniments, etc., or administered directly to the affected area. Or in the form of injections, suppositories, etc., intraperitoneally, intravenously, intraarterially, intramuscularly, subcutaneously, etc. Parenteral administration can also be achieved by injection into the parent. It may be made into a liquid form and applied or sprayed on the skin, mucous membranes, affected areas, etc., or inhaled through the nasal mucosa or throat mucosa.
  • the content of IL-18 or a pharmacologically acceptable salt thereof (active ingredient) in the preparation can be varied between 1 and 90% by weight.
  • the active ingredient in the case of tablets, capsules, granules, powders and the like, the active ingredient is preferably contained in an amount of 5 to 80% by weight.
  • liquid preparations such as syrup preparations, it is preferable to contain 1-30% by weight of the active ingredient.
  • parenteral injection it is preferable to contain 1 to 10% by weight of the active ingredient.
  • Formulation of IL-18 and its pharmacologically acceptable salts can be carried out using excipients (sugars such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, starch such as potato, wheat, corn, calcium carbonate).
  • excipients such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, starch such as potato, wheat, corn, calcium carbonate.
  • Inorganic substances such as calcium sulfate, sodium hydrogen carbonate, crystalline cellulose, etc.
  • Binders starch paste, gum arabic, gelatin, sodium alginate, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, carmellose, etc.
  • lubricants magnesium stearate, talc, hydrogenated
  • Vegetable oil macrogol, silicone oil
  • disintegrant starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, CMC'Na, CMC'Ca, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium alginate, etc.
  • flavoring agent lactose, Sucrose, glucose, mannitol, aromatic essential oils, etc.
  • solvents water for injection, sterile purified water, sesame oil, soybean oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil, etc.
  • stabilizers nitrogen, carbon dioxide, etc.
  • Chelating agents such as inert gas, EDTA, thioglycolic acid, sulfite water Sodium, sodium, sodium, sodium,
  • the pharmacologically acceptable salt of IL-18 is, for example, an organic salt such as a quaternary ammonium salt, or a metal salt such as an alkali metal. There is no restriction.
  • an organic salt such as a quaternary ammonium salt
  • a metal salt such as an alkali metal.
  • mice Seven-week-old male Balb / c mice (weighing 23-28 grams) were placed in a cage and allowed free access to water and food for approximately one week. Then, it divided into the control group and the burn group.
  • Day 0 One day before the experiment (Day 0), the mice were shaved on the back under pentobarbital anesthesia (50 mg / kg).
  • Day 1 On the following day (Day 1), all mice were anesthetized with ether, and for the burned mice, hot steam was applied to the shaved spine for 5 seconds to remove about 15% of the total body surface area. The layer was burned. Control mice were not exposed to hot steam. Thereafter, all mice immediately regained consciousness with 4 ml of saline.
  • IL-12 is a site power-in classified as a Th-1 site power-in involved in Th-1 cell sorting.
  • Th-1 site power-in involved in Th-1 cell sorting.
  • mice Twenty-four hours after the burn treatment, the mice were anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital, and the lungs and liver were excised. To the removed lung and liver, 10 or 50 times their weight of PBS (phosphate buffered saline) was added, homogenized, centrifuged, and the supernatant was collected.
  • PBS phosphate buffered saline
  • Figure 1 shows the results.
  • the site force-in concentration was compared after analysis of variance (ANOVA) by using the Scheffe's comparison test (the significant difference was judged as p ⁇ 0.05. The following comparison of the site force-in concentration was also performed).
  • IL-18 levels in humans with severe burns were measured at several time points after burns.
  • the animals were classified into divided groups on days 3, 6-8, and 9-11.
  • the measurement was performed using an ELISA kit (BD Biosciences) in the same manner as in Example 2.
  • the average value of the measured values of a plurality of IL-18 concentrations measured in each divided group was also calculated for each divided group.
  • the IL-18 concentration in each divided group was subjected to statistical processing using Fisher's PLSD method after analysis of variance using this average value (significant difference was judged by p ⁇ 0.05).
  • the IL-18 concentration significantly decreases on the second to third days after the burn, and reaches a peak of the decrease on the 6th to 8th days.
  • the kinetics of this IL-18 concentration is the same as the change in IL-18 content in the liver of the burn group mice of Example 2. In this way, it was confirmed that the IL-18 concentration decreased in humans after burns.
  • Example 2 and 3 indicate that the ability to reduce the concentration of Th-1 site force-in after burns may have an important role in inflammatory diseases such as sepsis and acute lung injury caused by severe burns. it was thought. Therefore, using inflammation model mice in which acute inflammation was induced by administering endotoxin (LPS) to mice after burns, administration of a small amount of IL-18 was performed using the survival rate by LPS administration as an index. The effect was investigated.
  • LPS endotoxin
  • mice in the burn group prepared according to Example 1 were divided into an IL-18 administration group and a non-administration group,
  • mice in the IL-18 administration group received 0.2 ⁇ g of recombinant IL-18 (MBL) every other day for 10 days after the burn, and no administration in the non-administration group.
  • MBL recombinant IL-18
  • dayl2 eleventh day of the burn treatment
  • all mice in the three groups were intravenously administered with a saline solution containing 3 mg / kg body weight of LPS (Escherichia coli 0111: B4 endotoxin; Sigma) in 10 ml of saline. Induced inflammation. Thereafter, surviving individuals in each group were examined every 12 hours up to 72 hours.
  • Figure 3 is a graph showing the results. The survival rates between groups were compared by the Wilcoxon-Gehan test (significant difference was judged by p ⁇ 0.05).
  • IL-18 has an anti-inflammatory effect, and is considered to be useful as a pharmaceutical composition for preventing, ameliorating, or treating inflammatory diseases such as systemic inflammatory response syndrome including sepsis.
  • inflammatory diseases such as systemic inflammatory response syndrome including sepsis.
  • Example 5 Effect of IL-18 administration on pulmonary edema
  • Example 4 In the inflammation model mouse of Example 4, the lung was excised, the upper lung lobe was fixed with a 4% formaldehyde solution, a noraffin section was prepared, stained with hematoxylin-eosin, and pathological examination was performed. As shown in FIG. 4, in the non-administration group (FIG. 4B), severe pulmonary edema (severe pulmonary edema) was induced and neutrophils were increased as compared with the control group (FIG. 4A). This is a condition similar to acute lung injury and can be a model. On the other hand, in the IL-18 administration group (Fig. 4C), improvement of these symptoms such as pulmonary edema and neutrophil increase was observed.
  • IL-18 is useful for preventing, ameliorating or treating diseases such as acute lung injury and multiple organ failure secondary to SIRS.
  • the spleen cells were isolated from the inflammation model mouse capilla of Example 4 and administered under culture conditions with an anti-CD3 antibody or LPS to activate the spleen cells and reduce the amount of secreted cytokin. It was measured. Stimulation of spleen cells with an anti-CD3 antibody activates the immune response through T cells, and stimulation of spleen cells with LPS activates mainly macrophages and secretes inflammatory cytokines.
  • the spleen taken out was subdivided into RPMI 1640 containing 5% fetal calf serum (FCS) and filtered through a nylon mesh.
  • FCS fetal calf serum
  • the cells were treated with a 0.84% salt blood ammonia solution for removing red blood cells.
  • the spleen cells were resuspended in RPMI 1640/5% FCS, and 1 ⁇ g / mL anti-CD3 antibody (MAb clone 145-2C11, BD Biosciences) or 10 g / mL LPS was added. Soak and add 5% CO, 37 ° C for 24 hours or
  • Example 4 revealed that the administration of IL-18 significantly improved the survival rate of inflammation model mice. Therefore, the following experiment was conducted to examine the power of IL-18 in relation to the secretion amount of cytoforce in inflammation model mice.
  • lungs of an inflammatory model mouse 12 hours after LPS administration in Example 4 were isolated, and PBS (phosphate-buffered saline) 10 or 50 times the weight of the lung was added. After homogenization and centrifugation, the supernatant was recovered. TNF a, IFN y, IL-4, IL-10, IL-12, IL-18, MIP-2 sandwich ELISA using ELISA kit (BD Biosciences or Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used to determine the concentration of each cytokine in the supernatant of the lung.
  • Figure 7 shows the results.
  • the site force-in concentration was compared by analysis of variance (ANOVA) and then using the Scheffe's comparison test (the significant difference was determined as p ⁇ 0.05).
  • the secretion amounts of all the inflammatory force, Th-1 force, and Th-2 force in the non-administration group were significantly increased as compared with the control group.
  • the IL-18 treatment group significantly reduced the secretion of inflammatory cytotoxicity (TNFa and MIP-2). I let you. This therefore indicates that IL-18 has an anti-inflammatory effect at the level of cytodynamic force.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing IL-18 for preventing, ameliorating, or treating inflammatory diseases such as SIRS.

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Abstract

 本発明は、IL-18の新しい作用の発見に基づき、IL-18を含有し、SIRS(systemic inflammatory response syndrome; 全身性炎症反応症候群)等の炎症性疾患を予防、改善又は治療するための医薬組成物及び治療方法を提供することを目的とする。炎症性疾患に対し、低下した血漿中又は肝臓のいずれかにおけるインターロイキン18濃度を、正常値以上に上昇させない量のIL-18を含有する本発明の医薬組成物を投与することで、インターフェロンγに非依存にSIRSなどの炎症性疾患を予防、改善又は治療できる。

Description

明 細 書
医薬組成物及び治療方法
技術分野
[0001] 本発明は、炎症性疾患を予防、改善又は治療するための医薬組成物及び治療方 法に関する。
背景技術
[0002] インターロイキン 18(interleukinl8又は IL-18)は、グラム陽性桿菌である
Propionibacterium acnes (P. acnes)加熱死菌を前投与したマウスに少量のリポ多糖( LPS)を静注した時に血中に出現するインターフェロン γ (IFN γ又は interferon γ )産 生誘導因子として発見された。 IFN yは、マクロファージゃ NK細胞を活性ィ匕させるこ とで、細胞免疫作用を亢進し、細菌など病原体の感染に対する抵抗性を上昇させる 。現在では、 IL-18は CD8細胞や NK細胞や TH-1細胞を活性ィ匕することにより、 IFN y産生を誘導することが明らかになつている。
[0003] IL-18は、多くのサイト力インと異なり、正常時においても低レベルの発現が認めら れる。しかし、病原体 (ウィルス、原核生物、真核生物)による感染に対しては、発現が 増大し、病原体に対する抵抗性を細胞に与える。例えば、マウスに HSVを感染させ る前に IL-18を投与しておくことにより、マウスの生存率が著しく改善される。また、 IL-18の投与は、真菌のタリプトコックス症の Cryptococcus neoformansの増殖を抑制 し、カンジダ感染に抵抗性を与える。さらに、マウスを抗 IL-18抗体で処理すると、細 胞内微生物である Salmonella typhimuriumに対する抵抗性が損なわれる力 逆に、有 毒株の Salmonellaを致死量感染させたマウスに IL-18を投与すると、組織中の細菌数 が減り、致死性が減少する(オッペンハイム(Joost J. Oppenheim)、フェルドマン( Marc Feldmann)、ドウラム(Scott K. Durum)編、「サイト力イン'リファレンス:宿主防御 におけるサイト力イン及び他のメデイエ一ターの概論(Cytokine Reference: A し ompendium of cytokines and Other Mediators of Host Defense)、 (米国)、 /'カア^ ックプレス(Academic Press)、 2000年、 p.338- 350」)。 IL- 18は、 IFN γ以外のサイト カインゃケモカインを誘導することが知られており、その中には、炎症性サイト力イン である IL-8、 TNF、 IL-6が含まれている。また、 IL- 18ノックアウトマウスは、炎症性サイ トカインを誘導する LPS投与に耐性を有することから、 IL-18は LPSが誘導する炎症 性サイト力インに必須の因子であることがわかる。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 以上のように、 IL- 18は免疫反応のメディエーターとして知られ、炎症性サイト力イン の誘導に重要な役割を有すると考えられていた。
[0005] し力しながら、本発明者により、炎症を抑制するという IL-18の新たな作用が発見さ れた。そこで、本発明は、この IL-18の新たな作用の発見に基づき、 IL-18を含有し、 s丄 RS (systemic inflammatory response syndrome :全身'性炎 ¾E反 ^ 正候群ノ等の炎 症性疾患を予防、改善又は治療するための医薬組成物及び治療方法を提供するこ とを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] IL-18は、正常時にも低レベルの発現が認められる。本発明者らは、重篤な熱傷を 負った際、 IL-18の発現レベルが低下すること、及び、重症な熱傷を負ったマウスに、 少量の IL-18を投与したところ、生存率に著しい改善が見られることを見出した。その マウス力 単離した脾臓細胞は、培養条件下で LPSに反応して炎症性サイト力インを 分泌するが、 IL- 18投与マウスでは、その分泌が抑制されることを見出し、本発明の完 成に至った。
[0007] 本発明にかかる医薬組成物は、炎症性疾患を予防、改善又は治療するための医 薬組成物であって、インターロイキン 18を含有することを特徴とする。前記炎症性疾 患が SIRSや sepsis syndromeや敗血症であってもよい。前記炎症性疾患が SIRSに 続発する急性肺傷害又は多臓器不全であってもよい。また、インターフェロン γに非 依存的に作用してもよい。
[0008] また、前記医薬組成物の治療対象である前記炎症性疾患は、肝臓におけるインタ 一ロイキン 18濃度を低下させるものであってもよい。この場合、本発明にかかる医薬 組成物は、前記炎症性疾患において低下した肝臓におけるインターロイキン 18濃度 を、正常値以上に上昇させないのが好ましい。ここで正常値とは、健常人における測 定値のことで、通常ある程度の範囲を有する。
[0009] 本発明に力かる治療方法は、炎症性疾患を羅患した患者に、有効量の IL-18を投 与することを特徴とする。前記炎症性疾患が SIRSや sepsis syndromeや敗血症であ つてもょ ヽ。前記炎症性疾患が SIRSに続発する急性肺傷害又は多臓器不全であつ てもよい。また、インターフェロン γに非依存的に作用してもよい。
[0010] また、前記治療方法の対象である前記炎症性疾患は、血漿中又は肝臓の!/、ずれ かにおけるインターロイキン 18濃度を低下させるものであってもよい。この場合、前記 炎症性疾患において低下した血漿中又は肝臓のいずれかにおけるインターロイキン 18濃度を、正常値以上に上昇させな 、のが好ま U、。
[0011] 本発明にかかる治療方法は、炎症性疾患に羅患したヒト又はヒト以外の脊椎動物 個体を治療するための治療方法であって、前記脊椎動物個体に対し、インターロイ キン 18を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする。前記炎症性疾患は、血 漿中又は肝臓のいずれかにおけるインターロイキン 18濃度を低下させるものであつ てもよい。また、前記炎症性疾患において低下した血漿中又は肝臓のいずれかにお けるインターロイキン 18濃度を、正常値以上に上昇させな 、量の前記インターロイキ ン 18を含有する医薬組成物を投与することが好ましい。
[0012] = =関連文献とのクロスリファレンス = =
なお、本願は、 2004年 5月 17日付けで出願した日本国特願 2004-145971号に基づ く優先権を主張する。この文献を本明細書に援用する。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]本発明の一実施例において、対照群と熱傷群の各マウス群における肝臓と肺 における IL-18含有量を熱傷処理以後の時間の経過とともに示したグラフである。
[図 2]本発明の一実施例において、ヒトにおける血漿中の IL-18含有量を熱傷後の時 間の経過とともに示したグラフである。
[図 3]本発明の一実施例において、対照群、非投与群、 IL- 18投与群の各マウス群に おける LPS投与後の生存率を時間の経過とともに示したグラフである。
[図 4]本発明の一実施例において、対照群、非投与群、 IL- 18投与群の各マウス群に おける LPS投与後の肺の組織切片像である。 [図 5]本発明の一実施例において、 in vitroで、対照群、非投与群、 IL-18投与群の各 マウス群から単離した脾臓細胞を抗 CD3抗体によって刺激した場合の様々なサイト 力インの分泌量を示した図である。
[図 6]本発明の一実施例において、 in vitroで、対照群、非投与群、 IL-18投与群の各 マウス群から単離した脾臓細胞を LPSによって刺激した場合の様々なサイト力インの 分泌量を示した図である。
[図 7]本発明の一実施例において、対照群、非投与群、 IL- 18投与群の各マウス群に おける LPS投与後の肺のサイト力インの分泌量を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳 細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、 J. Sambrook, E. F. Fntsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. beidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの 標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を 用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い 場合、それらに添付のプロトコールを用いる。
[0015] なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、 当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を 再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発 明の好まし 、実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されて 、るので あって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発 明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾がで きることは、当業者にとって明らかである。
[0016] = = =本発明が対象とする疾病 = = =
本発明の医薬組成物は、 IL-18を含有し、炎症性疾患を予防、改善又は治療する ための医薬組成物である。 [0017] 炎症性疾患の例として、 SIRS (全身性炎症反応症候群)が挙げられる。これは 1991 年にアメリカの胸部疾患学会と集中治療学会によって共同で定義された炎症反応の 概念であり、以下の 4項目のうち 2項目以上を満たす場合を SIRSとする。 1)体温 38 °C以上、又は 36°C以下、 2)脈拍 90/分以上、 3)呼吸数 20/分、又は PaCOく 32
2 torr、 4)白血球 12,000/mm3以上、又は 4,000/mm3以下、又は未熟型 10%以上。 SI RSは、外傷、熱傷、膝炎、侵襲の強い術後など感染を伴わない全身性炎症と、感染 を伴つ全身'性炎;!正、 sepsis syndrome)に分類 れる。さらに、 sepsis syndromeには、血 中に細菌の感染が見られるもの (敗血症)とそれ以外に分類される。本発明の医薬組 成物は、これら全ての炎症性疾患を治療対象としうる。
[0018] 例えば、重症の熱傷では、患部が細菌に感染し、増殖した細菌が血中に入り敗血 症に至る。敗血症は、急性肺傷害 (ALI : Acute Lung Injury)の原因となり、さらに、多 臓器不全 (MODS :Multi Organ Dyslunction Syndrome)に至ることもある。本発明の医 薬組成物は、抗炎症作用を発揮することにより、こうした重篤な傷害も治療対象としう る。
[0019] 重症の熱傷、敗血症、急性肺傷害などでは、血漿中又は肝臓における IL-18濃度 の減少を伴うことが、発明者らの研究によって明らかになった。これらの疾患に IL-18 を投与しても、炎症を引き起こす刺激に対して脾臓細胞カゝら分泌される IFN yの濃度 は上昇しない。従って、これらの疾患に対しての IL- 18の投与は、 IFN y非依存的に 炎症を抑制する効果があると考えられる。しかし、過度の投与は、 IFN yを誘導するこ とが考えられるので、正常時の IL- 18のレベル以上に増加させな!/、ように IL-18を投与 することが好ましい。
[0020] = = =本発明にかかる医薬品の形状及び投与方法 = = =
IL-18又はその薬理学的に許容される塩をヒトに投与する場合には、例えば、 1日あ たり約 8mg/kg (体重)の投与量で、 1回又は数回に分けて静脈内投与するとよいが、 その投与量や投与回数は、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。
[0021] IL-18及びその薬理学的に許容される塩は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ ロップ剤、塗布剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、直接患部に塗布してもよ いし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下など への注射により非経口投与することもできる。また、液状にして、皮膚、粘膜、患部な どに塗布したりスプレーしたりしてもよぐ鼻粘膜やのど粘膜などから吸入してもよ 、。
[0022] 製剤中の IL-18又はその薬理学的に許容される塩 (有効成分)の含有率は、 1〜90 重量%の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤な どの形態をとる場合には、有効成分を 5〜80重量%含有させるのが好ましい。シロッ プ剤などの液剤の場合には、有効成分を 1〜30重量%含有させるのが好ましい。さ らに、非経口投与する注射剤の場合には、有効成分を 1〜10重量%含有させるのが 好ましい。
[0023] IL-18及びその薬理学的に許容される塩の製剤化は、賦形剤 (乳糖、白糖、ブドウ 糖、マン-トールなどの糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシなどのデンプン、炭酸 カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機物、結晶セルロースなど
)、結合剤(デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセ ルロース、ェチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ プロピルセルロース、カルメロースなど)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、 水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油)、崩壊剤(デンプン、寒天、ゼラチン 末、結晶セルロース、 CMC 'Na、 CMC 'Ca、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ァ ルギン酸ナトリウムなど)、矯味矯臭剤 (乳糖、白糖、ブドウ糖、マン-トール、芳香性 精油類など)、溶剤 (注射用水、滅菌精製水、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリ ーブ油、綿実油など)、安定剤(窒素、二酸化炭素などの不活性ガス、 EDTA、チォグ リコール酸などのキレート剤、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、 L-ァスコル ビン酸、ロンガリットなどの還元物質など)、保存剤 (パラォキシ安息香酸エステル、ク ロロブタノール、ベンジルアルコール、フエノール、塩化ベンザルコ -ゥムなど)、界面 活性剤(水素添加ヒマシ油、ポリソルベート 80、 20など)、緩衝剤(タエン酸、酢酸、リ ン酸のナトリウム塩、ホウ酸など)、希釈剤などの製剤添加物を用いて、公知の方法で 行われる。
[0024] なお、 IL- 18の薬理学的に許容される塩としては、例えば、第 4級アンモ-ゥム塩な どの有機塩、あるいはアルカリ金属などの金属塩を用いることができる力 これらに制 限されるものではない。 実施例
[0025] ヒト及びヒト以外の脊椎動物において、熱傷を起因とする炎症性疾患に対しての免 疫反応及び IL-18の投与効果を確認するため、以下の実験を行った。
[0026] <実施例 1 > 熱傷マウスモデルの作製
7週令の雄の Balb/cマウス(体重 23〜28グラム)をかごに入れ、約一週間自由に水 と餌を与えた。その後、対照群、熱傷群に分けた。マウスは実験の一日前 (Day 0)に ペントバルビタール麻酔(50mg/kg)下にて背の部分の毛を剃った。翌日 (Day 1)、全 てのマウスにエーテル麻酔をし、熱傷群のマウスに対しては、毛を剃った背の部分に 5秒間熱蒸気を当て、体全体の表面積の約 15%の全層熱傷を負わせた。対照群の マウスは、熱蒸気には曝さなかった。その後、全てのマウスはただちに 4mlの生理食 塩水で意識を回復させた。
[0027] く実施例 2> 肺及び肝臓における IL-18濃度及び IL-12濃度の測定
IL-12は、 IL- 18とともに、 Th-1細胞分ィ匕に関与する Th-1サイト力インに分類される サイト力インである。重傷の熱傷の後のこれら Th-1サイト力インの動態を調べるため、 実施例 1に従って作製した熱傷群及び対照群のマウスの肺及び肝臓における IL-18 及び IL-12の含有量を測定した。
[0028] 熱傷処理の 24時間後、腹腔内にペントバルビタールを投与してマウスを麻酔し、肺 及び肝臓を切除した。取り出した肺及び肝臓に対し、それらの 10又は 50倍重量の P BS (リン酸緩衝生理食塩水)を加えてホモゲナイズし、遠心分離した後、上清を回収 した。 IL- 18及び IL- 12に対し、 ELISAキット(BDバイオサイエンス社)を用いたサンドィ ツチ ELISA法によって、肺及び肝臓の上清に含まれる各サイト力イン濃度を決定した 。その結果を図 1に示す。なお、サイト力イン濃度は、分散分析 (ANOVA)後、 Scheffe の比較テストを用いることにより、比較した (有意差は pく 0.05で判定した。以下のサイト 力イン濃度の比較も同様。)。
[0029] 肺における Th-1サイト力インの濃度は、肝臓における濃度より、はるかに低力つた。
熱傷群のマウスの肝臓においては、 IL- 18の含有量は特に 7日目において著しく低 下し、 IL-12の濃度は 11日目まで一様に低下していた。このように、重傷の熱傷の後 は、肝臓において、 Th-1サイト力インの濃度が低下することが明らかになった。 [0030] く実施例 3 > ヒトにおける熱傷後の IL-18濃度測定
ヒトにおける IL-18濃度の熱傷後の変化を観察するため、重症の熱傷を負ったヒトの 血漿中の IL-18濃度を熱傷後いくつかの時点で測定し、熱傷後 1日目、 2— 3日目、 6 —8日目、 9— 11日目の分割群に分類した。測定は、実施例 2と同様に ELISAキット( BDバイオサイエンス社)を用いて行った。なお、各分割群で測定した複数の IL- 18濃 度の測定値力も分割群毎の平均値を算出した。各分割群における IL-18濃度は、こ の平均値を用い、分散分析後、 Fisherの PLSD法を用いて統計処理を行った (有意差 は p〈0.05で判定した)。
[0031] 図 2に示すように、熱傷後、 2— 3日目に IL- 18濃度が有意に減少し、 6— 8日目に はその減少のピークに達する。この IL-18濃度の動態は、実施例 2の熱傷群マウスの 肝臓における IL-18含有量の変化と同一である。このようして、ヒトにおいても熱傷後 は IL-18濃度が減少することを確認した。
[0032] く実施例 4 >エンドトキシン処理後の生存率に対する IL-18投与の効果
実施例 2及び 3の結果より、熱傷後の Th-1サイト力インの濃度の低下力 重傷の熱 傷を起因とする敗血症や急性肺傷害などの炎症性疾患に重要な関わりがある可能 性が考えられた。そこで、熱傷後のマウスにエンドトキシン (LPS)を投与することによ り急性の炎症を生じさせた炎症モデルマウスを用い、 LPS投与による生存率を指標と して、少量の IL-18の投与の効果を調べた。
[0033] 実施例 1に従って作製した熱傷群のマウスを、 IL-18投与群と非投与群に分け、
IL- 18投与群のマウスには、熱傷後 10日間、 1日おきに組み換え IL- 18(MBL社) 0.2 μ gを投与し、非投与群には、なにも投与しなかった。熱傷処理の 11日目(Dayl2)に、 3 つのグループの全てのマウスに対し、 LPS 3mg/kg体重 (Escherichia coli0111:B4 endotoxin; Sigma社)を含有した生理食塩水 lOml/kg体重を静脈投与し、炎症を誘導 した。その後、 72時間まで、 12時間おきに各グループの生存個体を調べた。図 3は その結果を示したグラフである。なお、グループ間の生存率は、 Wilcoxon-Gehan検 定によって比較した (有意差は pく 0.05で判定した)。
[0034] 熱傷 72時間後に、対照群の生存率は 100%で、非投与群は 42. 9%であるのに対 し、 IL-18投与群では 91. 7%であった。このように、非投与群の生存率は、対照群に 比べてかなり低下しているが、 IL-18の投与はその生存率を著しく改善することが明ら カゝになった。
[0035] このことから、 IL-18は抗炎症作用を有することが示され、敗血症を含む全身性炎症 反応症候群などの炎症性疾患を予防、改善又は治療する医薬組成物として有用で あると考えられる。
[0036] く実施例 5 > 肺水腫に対する IL-18投与の効果
実施例 4の炎症モデルマウスにおいて、肺を切除し、上肺葉を 4%ホルムアルデヒド 溶液で固定し、ノラフィン切片を作製して、へマトキシリン—ェォシンで染色し、病理 検査を行った。図 4に示すように、対照群 (図 4A)に比べ、非投与群(図 4B)において は、重度の肺水腫 (severe pulmonary edema)が誘導され、好中球が増加していた。こ れは、急性肺傷害と同様の病態であり、そのモデルとなりうる。一方、 IL-18投与群( 図 4C)では、これら肺水腫や好中球の増加といった症状の改善が観察された。
[0037] このことから、 IL-18の投与は SIRSに続発する急性肺傷害や多臓器不全などの疾 患を予防、改善又は治療するのに有用であると考えられる。
[0038] <実施例 6 > 活性化脾臓細胞によるサイト力インの分泌
本実施例では、実施例 4の炎症モデルマウスカゝら脾臓細胞を単離し、培養条件下 において抗 CD3抗体又は LPSを投与することで、脾臓細胞を活性化し、分泌される サイト力インの量を測定した。脾臓細胞を抗 CD3抗体で刺激すると、 T細胞を通じて 免疫反応が活性化され、脾臓細胞を LPSで刺激すると、主にマクロファージが活性 化され、炎症性サイト力インが分泌される。
[0039] まず、取り出した脾臓を細分ィ匕して 5%胎児牛血清 (FCS)を含有した RPMI 1640に 入れ、ナイロンメッシュでろ過した。混入した赤血球を溶血させるため、 0.84%赤血球 除去用塩ィ匕アンモ-ゥム溶液で処理した。遠心分離した後、脾臓細胞を RPMI 1640/5%FCSに再懸濁させ、 1 μ g/mLの抗 CD3抗体(MAb clone 145- 2C11、 BDバイ ォサイエンス社)又は 10 g/mLの LPSを添カ卩して、 5%CO、 37°Cで、 24時間又は
2
48時間培養した。培養上清に対し、 ELISAキット (BDバイオサイエンス社)を用いて、 炎症性サイト力インである TNF a及び MIP- 2、 Th- 1サイト力インである IFN γ、 Th- 2サ イト力インである IL-4及び IL-10の各濃度を測定した。 [0040] 抗 CD3抗体で脾臓細胞を刺激した場合(図 5)、対照群に比べ、非投与群では、炎 症性サイト力イン、 Th-1サイト力イン、 Th-2サイト力インの分泌量は全て低下した。 IL-18投与群においても、それらサイト力イン分泌量は低下している。以上より、 IL-18 は T細胞の活性ィ匕によるサイト力インの分泌の低下に関与できないことがわかる。
[0041] 一方、 LPSで脾臓細胞を刺激した場合(図 6)、非投与群では炎症性サイト力インの 分泌量は増加する一方、 Th-1サイト力インの分泌量は著しく低下し、 Th-2サイトカイ
Figure imgf000011_0001
、ても検出できず)。 IL-18投 与群では、非投与群に比べ、炎症性サイト力インの一つ MIP-2が減少し、 Th-2サイト 力インである IL-10は非投与群よりさらに増加した。このことは、 IL-18が、サイト力イン のレベルで抗炎症作用を有していることを示す。また、 IFN yの分泌量は増加しない ことから、個体に対する IL-18投与の効果は、 IFN yに非依存的であり、従来知られて いた病原体の感染に対する IL-18増強の際の IL-18の効果とはメカニズムが異なると 考えられる。
[0042] く実施例 7 > エンドトキシン処理後のサイト力インの分泌
実施例 4の結果により、 IL-18の投与が炎症モデルマウスの生存率を著しく改善す ることが明らかになった。そこで、 IL- 18が炎症モデルマウスにおけるサイト力インの分 泌量とどのような関係にある力調べるために以下の実験を行った。
[0043] 本実施例では、実施例 4において LPSを投与してから 12時間経った炎症モデルマ ウスの肺を単離し、その 10又は 50倍重量の PBS (リン酸緩衝生理食塩水)を加えてホ モゲナイズし、遠心分離した後、上清を回収した。 TNF a、 IFN y , IL-4、 IL-10, IL-12、 IL-18, MIP-2に対し、 ELISAキット(BDバイオサイエンス社または和光純薬ェ 業株式会社)を用いたサンドイッチ ELISA法によって、肺の上清に含まれる各サイト力 イン濃度を決定した。その結果を図 7に示す。なお、サイト力イン濃度は、分散分析 (ANOVA)後、 Scheffeの比較テストを用いることにより、比較した (有意差は pく 0.05で判 定した。)。
[0044] 図 7に示すように、非投与群における炎症性サイト力イン、 Th-1サイト力イン、 Th-2 サイト力インの全ての分泌量は、対照群に比べ、著しく増加した。これに対して、 IL-18投与群は、炎症性サイト力イン (TNF aおよび MIP-2)の分泌量を有意に低下さ せた。従ってこのことは、 IL-18がサイト力インのレベルで抗炎症作用を有していること を示す。
産業上の利用可能性
本発明は、 IL- 18を含有し、 SIRS等の炎症性疾患を予防、改善又は治療するため の医薬組成物を提供する。

Claims

請求の範囲
[I] 炎症性疾患を予防、改善又は治療するための医薬組成物であって、インターロイキ ン 18(Interleukin-18又は IL-18)を含有することを特徴とする医薬組成物。
[2」 目 iJ C炎 ¾E†fe矢患が SIRS (systemic inflammatory response syndrome:全身'性炎症 反応症候群)であることを特徴とする請求項 1に記載の医薬組成物。
[3] 前記炎症性疾患力 epsis syndromeであることを特徴とする請求項 2に記載の医薬 組成物。
[4] 前記炎症性疾患が敗血症であることを特徴とする請求項 3に記載の医薬組成物。
[5] 前記炎症性疾患が SIRSに続発する急性肺傷害又は多臓器不全であることを特徴 とする請求項 1に記載の医薬組成物。
[6] インターフェロン γ (Interferon- γ又は IFN- γ )に非依存的に作用することを特徴と する請求項 1に記載の医薬組成物。
[7] 前記炎症性疾患は、血漿中又は肝臓におけるインターロイキン 18濃度を低下させ ることを特徴とする請求項 1に記載の医薬組成物。
[8] 前記炎症性疾患において低下した血漿中又は肝臓におけるインターロイキン 18濃 度を、正常値以上に上昇させないことを特徴とする請求項 7に記載の医薬組成物。
[9] 炎症性疾患に羅患したヒト以外の脊椎動物個体を治療するための治療方法であつ て、
前記脊椎動物個体に対し、インターロイキン 18を含有する医薬組成物を投与する ことを特徴とする治療方法。
[10] 前記炎症性疾患は、血漿中又は肝臓のいずれかにおけるインターロイキン 18濃度 を低下させることを特徴とする請求項 9に記載の治療方法。
[II] 前記炎症性疾患において低下した血漿中又は肝臓のいずれかにおけるインター口 ィキン 18濃度を、正常値以上に上昇させな 、量の前記インターロイキン 18を含有す る医薬組成物を投与することを特徴とする請求項 10に記載の治療方法。
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