WO2005095432A1

WO2005095432A1 - ５α－プレグナン誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2005095432A1
Application number: PCT/JP2005/006819
Authority: WO
Inventors: Kenichi Koyakumaru
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2005-10-13
Also published as: CN1938331A; JPWO2005095432A1; EP1731526A4; CN100509839C; EP1731526A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の混合物中の一般式（ＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の炭素−炭素二重結合を選択的に還元することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の製造方法に関する。本発明によれば、スクアラミンの合成中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を、入手容易な原料より、高収率に製造し得る方法が提供できる。　（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）

Description

明細書

5 a—プレダナン誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、スクァラミンの合成中間体として有用な 5 a—プレダナン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

式（V I I I)

で示されるスクァラミン（squalamine) は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。

従来、スクァラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が 0. 0 0 1〜0. 0 02 w t %ときわめて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（V I I )

で示される（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 CK—プレグナ一 3—オン（WO O 1/79 2 5 5, Organic Letters, Vol.2, p.2921(200 0)) およぴ式 ( I X)

ヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナー 3—オン（WO 0 3/5 1 9 04 ) は比較的短工程でスクァラミンに導くことができる有用な中間体であることが知られている。

従来、 (20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチノレ一 5 α—プレダナー 3—オンを製造する方法としては、 5位を α体に立体選択的に還元することを目的として（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルプレダナー 4一ェン一 3—オンを液体アンモエア中で 3 0当量以上の金属リチウムを用いる、いわゆるパーチ還元に付する方法（WO O 1/7 9 2 5 5) 、あるいは（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1， 4一ジェン一 3 —オンを液体アンモニア中で 1 0当量の金属リチウムを用いてパーチ還元する方法（WO02Z20 55 2) などが開発されてきた。

また、（2 O S) — 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オンを製造する方法としては、 (20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1, 4ージェン一 3—オンを上記と同様に還元して（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20ーメチルー 5 a—プレダナー 3—オンを得た後、 2 1位の水酸基を t e r t ーブチルジメチルシリル基で保護する方法 (WO 0 3/5 1 9 04) が知られている。

発明の開示

しかしながら、上記の方法の収率は高いものでも 7 1 %にとどまり、プレダナン誘導体が高価な原料であることを考えれば、好適な製造方法とは言えず、工業的な実施を行うにはなお改良の余地がある。前記した従来の反応は、少なくとも 4 , 5位に炭素一炭素二重結合を持つ不飽和ケトンを原料ィヒ合物として、立体選択的に 5 α体に変換されたケトン誘導体を得ており、不飽和ケトンを飽和ケトンに変換する、いわゆる部分還元に相当する。しかし、従来の反応では、副反応として飽和ケトンがさらに還元されることによりアルコール体を生成することが判明している。この副反応を抑制するためには、部分還元に必要なだけの当量に近い量の還元剤を使用して反応を行うことが重要であるが、従来の反応では金属リチウムが大過剰で使用されている。

本発明者は、従来法が低収率である原因が、原料プレダナン誘導体の 2 1位に水酸基が存在すること、すなわち、還元剤である金属リチウムが 2 1位に存在する反応性の高い 1級水酸基によって分解して還元能力を失うため、過剰の金属リチウムを使用せざるを得ず、また、該 1級水酸基は還元反応の際にプロトン供給体としても作用するため、結果として反応がさらに進行してしまうことによるァルコール体の副生を引き起こしていたことによることを突き止めた。

この知見に基づき、本発明者は、 2 1位の水酸基を保護した化合物を原料ィ匕合物として還元反応を行うことにより、該水酸基による還元剤の分解およびプロトン供給体としての作用が抑制され、還元剤の使用量を従来法よりも大幅に低減でき、飽和ケトンの還元を有意に抑制して、目的物の 5 a—飽和ケトンを高収率で得ることができることを見出した。しかしながら、一方で、目的物である 5 α— 飽和ケトンとの化学構造が酷似する 5 α— 1一ェンー 3—オン体が不純物として残存し、その分離除去が再結晶やカラムクロマトグラフィーなどの通常の精製方法では極めて困難であることが問題として判明した。このことは、通常高純度品を要求される医薬品中間体の製造方法としては非常に問題である。

し力して、本発明の目的は、スクァラミンの中間体として有用である（2 0 S ) — 7 α , 2 1—ジヒドロキシ _ 2 0—メチルプレダナ一 3—オン誘導体の製造方法において、除去精製が困難な不純物である 5 ο;— 1—ェンー 3—オン体を除去不要にする方法を提供することにある。

本発明者は、目的物である 5 a—飽和ケトン体および不純物である 5 α— 1一ェンー 3—オン体の混合物を還元反応に付すことにより、該混合物中における 5 α—飽和ケトン体を損なうことなく、 5 _α— 1—ェンー 3—オン体の炭素一炭素二重結合のみを還元して、目的物である 5 α—飽和ケトン体に変換することが可能であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。

(1) 一般式（I)

(式中、 R ¹および R ²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I) と呼ぶことがある。）および一般式（I I)

(式中、 R¹および R ²は前記定義のとおりである。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I I) と呼ぶことがある。）の混合物中の化合物（I I) の炭素一炭素二重結合を選択的に還元することを特徴とする、一般式（I I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 a—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I I I) と呼ぶことがある。）の製造方法。 (2) R²および R¹²が水素原子である上記（1) 記載の製造方法。

(3) R ¹および R ¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である上記（ 2) 記載の製造方法。

(4) R¹および R¹¹が t e r t一プチルジメチルシリル基である上記（3) 記載の製造方法。

(5) R¹および R¹¹が水素原子である上記（2) 記載の製造方法。

(6) (a) 一般式（IV)

(式中、 R ²¹は水酸基の保護基を表し、 R ²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（ I V) と呼ぶことがある。）および一般式（V)

(式中、 R²¹および R²²は前記定義のとおりである。）で示される 5 a—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（V) と呼ぶことがある。）の混合物中の化合物（V) の炭素一炭素二重結合を選択的に還元して、一般式（V I)

(式中、 R ³¹は水酸基の保護基を表し、 R³²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（ V I) と呼ぶことがある。）を得る工程；および

(b) 前記工程で得られる化合物 (V I ) の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（V I I )

で示される（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルー 5 一プレグナ一 3—オン（以下、本明細書において化合物（V I I ) と呼ぶことがある。 ) の製造方法。

(7) R²²および R³²が水素原子である上記（6) 記載の製造方法。

(8) R²¹および R³¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）である上記（7) 記載の製造方法。

(9) R²¹および R³¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である上記（8) 記載の製造方法。

本発明の方法によれば、（20 S) — 7 CK， 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 ο;—プレダナー 3—オン誘導体（5 α—飽和ケトン体）に混入し、分離除去が困難であった（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 α —プレダナー 1一ェン一 3—オン誘導体を、混合物のまま還元反応に付すことにより、該混合物中における目的物である該 5 _α—飽和ケトン体を損なうことなく、該 5 _α— 1一ェンー 3—オン体の炭素一炭素二重結合のみを還元して、目的物である 5 α—飽和ケトン体に変換して有効に利用することができる。また、本発明により、プレダナー 1, 4一ジェン誘導体を立体選択的に還元して 5 α—プレダナン誘導体を製造する方法の際、 21位水酸基を保護した化合物を原料化合物として使用することで還元剤の使用量を低減でき、さらに反応が進行してしまうことによるアルコール体の副生を抑制して、スクァラミンの製造中間体として有用な 5 a—プレダナン誘導体を高収率で製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

1. 記号の説明

上記一般式中、 ¹、 R²、 ¹¹, R¹²、 R²¹、 R²²、 R³¹および R³²が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよく、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基.を有していてもよいァシル基（例えばホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル力ルポエル基、置換基を有していてもよいァルケ-ルカルポニル基、置換基を有していてもよぃァリールカルボニル基など）；置換基を有していてもよいアルコキシ力ルポニル基；置換基を有していてもよいァリールォキシカルボ-ル基；カルパモィル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基で置換されていてもよいカルパモイル基）；三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）などが挙げられる。

I ¹、 R²、 R¹¹, R¹²、 R²¹、 R²²、 R ³¹および R ³²が表す水酸基の保護基としてのアルキル基；ァシル基の部分としてのアルキル基おょぴァシル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；アルコキシカルボニル基の部分としてのアルキル基；カルパモイル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；三置換シリル基が有するアルキル基、ならびに三置換シリル基が有するアルコキシル基の部分としてのアルキル基、三置換シリル基が有するァリール基おょぴァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 1〜 1 2であるのが好ましく、 1〜8であるのがより好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t— プチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

上記のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない力 1〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエニル基、トリル基、メトキシフエ-ル基、 -ト口フエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；ビュル基などの炭素数が 2〜1 2、好ましくは 2〜1 0であり、置換基を有していてもよいアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、イソプトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基（当該アルコキシル基は、水酸基の保護基であるアルキル基と一緒になつて環構造（例えばテトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環など）を形成していてもよい。）；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜 1 2、好ましくは 7〜 1 1のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜1 2、好ましくは 2〜8のァルケ-ルォキシ基；フエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6〜1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。

R i、 R ² 、 R ^{1 1} R ^{1 2}、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}、 R ^{3 1}および R ^{3 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのァルケ-ル基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；ァリールォキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基おょぴァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 2〜1 2であるのが好ましく、 2〜 8であるのがより好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビュル基、 1ーメチルビ-ル基、 1一プロぺニル基、 1—オタテニル基、 1一ドデセニル基、 1ーシクロペンテュル基、 1ーシク口へキセ -ル基などが挙げられる。

上記のァルケ-ル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、 1〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエニル基、トリル基、メトキシフエ二ル基、二トロフエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r tープトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜 1 2、好ましくは 1〜 8のアルコキシル基；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜1 2、好ましくは 7〜1 1のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜 1 2、好ましくは 2〜 8のァルケ-ルォキシ基；フエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。

R ¹ , R ²、 R ^: \ R ^{1 2}、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}、 R ^{3 1}および R ^{3 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのァリール基おょぴァシル基が有していてもよい置換基としてのァリ一ル基；ァリールォキシカルボニル基の部分としてのァリール基およびァリールォキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；力ルバモイル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；三置換シリル基が有するァリール基、三置換シリル基が有するァリールォキシ基の部分としてのァリール基ならびに三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およぴァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのァリール基は、炭素数 6〜1 0であることが好ましく、例えばフエニル基、ナフチル基などが拳げられる。

上記のァリ一ル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない 1S 1〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基

、プチル基、イソプチル基、 t e r t—プチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜12、好ましくは 1〜8であるアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、.プロポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜12、好ましくは 1〜8であるアルコキシル基；ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、パレリルォキシ基、イソパレリルォキシ基、ピパロィルォキシ基、へキサノィルォキシ基、ォクタノィルォキシ基、ドデカノィルォキシ基、シクロペンタンカノレポニノレオキシ基、シク口へキサンカノレボ二/レオキシ基、ベンゾィルォキシ基、メトキシベンゾィルォキシ基、ニトロベンゾィルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜12、好ましくは 1〜8であるァシルォキシ基；ニトロ基；シァノ基などが挙げられる。

R¹ , R² 、 R¹¹ R¹²、 R²¹、 R²¹、 R²²、 R ³¹および R ³²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 t e r t一プチル基、メトキシメチル基、 t e r tープトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 2—テトラヒドロビラ二ル基、 2—テトラヒドロフラニノレ基、 1一エトキシェチル基、 1一べンジルォキシェチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基などが挙げられ、メチル基、ェチル基、メトキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロフラエル基、 1一エトキシェチル基が好ましい。

R¹ , R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹、 R²¹、 R²²、 R³¹および R³²が表す水酸基の保護基のうち、ァシル基の具体例としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピォニル基、プチリル基、イソプチリル基、パレリル基、イソパレリル基、ピパロィル基、へキサノィル基、オタタノィル基、ドデカノィル基、シクロペンタン力ルポニル基、シク口へキサンカルボニル基、メトキシァセチル基、クロトノィル基、シンナモイル基、フエエルァセチル基、フエノキシァセチル基、ベンゾィル基、メトキシベンゾィル基、ニトロベンゾィル基などが挙げられ、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ピパロィル基が好ましい。

R¹ , R² 、 R¹¹, R¹²、 R²\ R²²、 R ³¹および R ³²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ二ノレ基、プロポキシ力ルポ-ル基、ィソプロポキシ力/レポ二ノレ基、プトキシカノレポ二/レ基、イソプトキシカノレポ二/レ基、 t e r tープトキシカルポエル基、へキシルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルポニル基、ドデシルォキシカルボ二ノレ基、シク口ペンチルォキシカルポエル基、シクロへキシルォキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基、 —メトキシベンジルォキシカルボ二ル基、フルォレニルメトキシカルポニル基、 p一-トロべンジルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシ力/レポュル基、ェトキシカノレポ二ノレ基、イソプトキシカノレポ二ノレ基、ァリルォキシカルポニル基が好ましい。

R¹ , R² 、 ¹¹、 R¹²、 R²¹、 R²²、 R ³¹および R ³²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいァリールォキシ力ルポエル基の具体例としては、フエノキシカルポニル基、 p—二トロフエノキシカルポニル基などが挙げられ、フエノキシカルポニル基が好ましい。

R¹ , R² 、 ¹¹、 R¹²、 R²¹、 R²²、 R ³¹および R ³²が表す水酸基の保護基のうち、カルパモイル基の具体例としては、窒素原子が有する任意の水素原子力例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t—プチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1 〜1 2であるアルキル基、ベンジル基などの炭素数が 7〜 1 2であるァラルキル基、ァリル基などの炭素数が 2〜 1 2であるアルケニル基またはフエュル基、メ 'トキシフエ-ル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数が 6〜 1 0であるァリール基で置換されていてもよいカルパモイル基などが挙げられる。

R¹ _s R² , R¹¹, R¹²、 R²¹、 R²²、 R³¹および R³²が表す水酸基の保護基のうち、三置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t—ブチルジフエニルシリル基、トリベンジルシリル基、 t e r t—プチルメトキシフエニルシリル基などが挙げられ、 t e r t—プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基が好ましく、 t e r t—プチルジメチルシリル基がより好ましい。

R¹ , R¹¹, R²¹および R³¹としては、三置換シリル基が好ましく、中でも t e r t一プチルジメチルシリル基がより好ましい。

化合物（I) および化合物（I I) の混合物、または化合物（I V) およぴ化合物（V) の混合物における 7位水酸基は保護されていても保護されていなくてもどちらでもよいが、保護基の導入反応を省略できるという観点からは保護されていないことが好ましい。すなわち、 R²、 R¹²、 R²²および R³²としては、水素原子が好ましい。 '

2. 還元方法、反応条件

化合物（I) および化合物（I I) の混合物中の化合物（I I) を還元して化合物（I I I) を製造する方法、あるいは化合物（I V) および化合物（V) の混合物中の化合物（V) を還元して化合物（V I) を製造する方法に適用することができる還元方法は、例えば遷移金属触媒を用いた接触還元、ヒドリド還元剤による還元、およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属を作用させる還元方法などが挙げられる。これらのうち、ケトンの還元を抑制し、炭素一炭素二重結合のみを選択的に還元するという観点から、遷移金属触媒を用いた接触還元が好ましい。以下、好ましい態様である遷移金属触媒を用いた接触還元について説明するが、還元工程はこれに限定されるものではない。

接触還元は、化合物（I) および化合物（I I) の混合物、または化合物（I V) および化合物（V) の混合物を、遷移金属触媒の存在下、還元剤と反応させることにより行なう。

接触還元に用いる遷移金属触媒の金属種としては、例えばルテニウム、ロジゥム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金などが挙げられる。これらの中でも、ニッケル、パラジウム、白金が好ましく、パラジウムが最も好ましい。遷移金属触媒の形態は、反応系で溶解する錯体触媒 (例えばテトラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム）、反応系に溶解しない不均一系触媒（例えばパラジウムカーボン、水酸化パラジウム、パラジウム黒、酸化白金）のどちらでもよいが、反応系からの分離が容易な不均一系触媒、中でもパラジウム力一ボン、パラジウム黒が好ましい。

遷移金属触媒の使用量は、原料混合物に混入する化合物（I I I) または化合物（V) の割合にもよるが、通常、原料混合物の全質量に対して 0. 01〜1 0 0質量％の範囲であり、好ましくは 0. 1〜10質量％の範囲である。

還元剤としては、分子状水素、ギ酸およびその塩などが挙げられ、分子状水素が好ましい。

分子状水素を還元剤に用いる場合の水素分圧は、 l X l 0⁴〜l X 10⁷P aの範囲であるのが好ましく、 1 X 10⁵〜1 X 10⁶P aの範囲であるのがより好ましい。

接触還元の反応温度は、好ましくは 0 °C〜 1 50 °Cの範囲であり、より好ましくは 20°C〜100°Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、好ましくは 0. 1〜20時間の範囲であり、より好ましくは 1〜 10時間の範囲である。

また、接触還元反応は通常、溶媒の存在下で行なわれる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルー t e r t一プチノレエーテノレ、シク口プロピルメチルエーテノレ、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プチル、安息香酸メチルなどのエステル；メタノール、ェタノ一ノレ、 1一プロ/くノ一ノレ、 2—プロパノーノレ、 1ープタノ一ノレ、 2—プタノーノレ、 1ーォクタノールなどのアルコール；ァセトニトリルなどの二トリノレ； N， N ，ージメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらは単独あるいは組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテノレ、メチノレー t e r t一プチノレエーテノレ、シクロプロピノレメチノレエ一テノレ、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは原料混合物の全質量に対して 1〜 200質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 50質量倍の範囲である。当該還元反応で得られる化合物 (I I I) または化合物（V I) の単離.精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、触媒の除去、抽出操作などの後、再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどにより、化合物（I z I) または化合物（V I) を単離

•精製できる。

当該還元反応において、化合物（I) および化合物（I I) の混合物における R¹および R ²で表される水酸基の保護基は、化合物（I I I) における R ¹¹および R ¹²で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。同様に、化合物（I V) および化合物（V) の混合物における R²¹および R²² で表される水酸基の保護基は、化合物 (V I) における R³¹および R³²で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。すなわち、 R R²、 R ²¹および R ²²が表す水酸基の保護基は、脱保護可能な範囲において還元工程を実施することにより任意に変化してもよい。例えばクロトノィル基は、還元反応によってプタノィル基に変化してもよい。

また、 R R²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基は当該還元工程を実施することによって脱保護を受けてもよレ、。

3. 水酸基の保護基の脱保護方法、反応条件

水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は特に限定されるものではない力保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することがでさる。例えば、水酸基の保護基が好ましい態様である三置換シリル基である場合は、化合物（V I ) を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。

酸の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。フッ化物塩としては、例えばフッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどが挙げられる。

酸の使用量は、化合物（V I ) に対して 0 . 0 1〜1 0ギル倍の範囲であり、より好ましくは 0 . 1〜 5モル倍の範囲である。

フッ化物塩の使用量は、化合物（V I ) に含有される脱保護されるべき保護基の数によって決定される。好ましくは保護基 1つに対して 1〜 1 0モル倍の範囲であり、より好ましくは 1〜5モル倍の範囲である。

また、脱保護反応は溶媒の存在下で行ってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジィソプロピノレエ一テノレ、メチノレー t e r tーブチノレエーテノレ、シクロペンチ /レメチノレエーテ/レ、ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエ一テノレ、メチノレー t e r t一プチ/レエーテノレ、ジメトキシエタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ V I ) に対して 1〜 1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0質量倍の範囲である。

反応温度は、好ましくは一 2 0 °C〜 1 2 0。(：の範囲であり、より好ましくは 0 °C〜8 0 °Cの範囲である。反応時間は、好ましくは 0 . 1〜2 0時間の範囲であり、より好ましくは 1〜10時間の範囲である。

このようにして得られる化合物（V I I) の単離 ·精製方法は特に制限されず

、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行った後、再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどの操作により化合物 ' (V I I) を単離 ·精製できる。

4. 原料の確保

本発明における原料化合物である、化合物（I) および化合物（I I) の混合物、または化合物（I V) および化合物（V) の混合物を製造する方法は、例えば (20 S) -7 α, 21—ジヒドロキシー 20—メチルプレダナー 1， 4ージェンー 3—オンまたはその 21位水酸基を保護基で保護した誘導体（以下 1， 4 —ジェン一 3—オン誘導体と呼ぶ。）にリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属またはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアル力リ土類金属などの金属元素を作用させることにより製造することができる。これらの中でも、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属が好ましく、リチウムがより好ましい。

これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、 1， 4一ジェン一 3—オン誘導体の 4, 5位の炭素一炭素二重結合の還元はほぼ完結し、かつ 1， 2位の炭素一炭素二重結合が一部残存する程度に制御し得る量であれば特に限定はないが、ケトンの還元を有意に抑制するため、通常、 1， 4 _ジェン一3—ォン誘導体の上記 2つの炭素一炭素二重結合を還元するのに必要な量の 0. 8〜2 . 5倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、 1, 4一ジェン一 3—オン誘導体の 4， 5位の炭素—炭素二重結合の還元が完結しない傾向となり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元などの副反応が進行する傾向となる。

反応温度は、好ましくは一 100°C〜50°Cの範囲であり、より好ましくは一 50°C〜20°Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、工業的な観点からは、 0. 1〜20時間の範囲であるのが好ましく、 1〜10時間の範囲であるのがより好ましい。また、当該反応はアンモニアおよび zまたはァミンの存在下で行う。ァミンの種類に特に限定はなく、例えばメチルァミン、ェチルァミン、イソプロピルアミン、ブチルァミンなどの第 1級ァミン；ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジィソプロピルァミン、ピロリジン、ピぺリジンなどの第 2級ァミン；エチレンジァミン、ジァミノプロパン、 N， N，ージメチルエチレンジァミンなどの多価アミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜6のァミンが挙げられる力アンモニアの使用が好ましい。

アンモニアおよび Zまたはァミンの使用量は、好ましくは 1 , 4—ジェン一 3 一オン誘導体に対して 1〜1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0 質量倍の範囲である。

また、反応にはプロトン供給体を使用することが必要である。プロトン供給体の種類に特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸もしくはギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸またはそれらのアンモニゥム塩またはァミン塩；水；アルコールなどが挙げられ、アルコールの使用が好ましい。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、 1—プロパノール、 1ープタノ一ノレ、 1—ォクタノール、 1一ドデカノールなどの第 1級アルコール； 2—プロパノーノレ、 2—ブタノ一レ、 3—ペンタノ一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノール、 2—ォクタノールなどの第 2級アルコール； t e r t—プタノール、 t e r tーァミルアルコール、 2—メチルへキサノール、 1ーメチルシクロへキサノールなどの第 3級アルコール；エチレングリコール、 1 , 4ープタンジオール、 2 , 4—ペンタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数 1〜1 2のアルコールが挙げられる。これらの中でも、第 3級アルコールが好ましく、 t e r t—プタノールがより好ましい。

プロトン供給体の使用量は、通常、還元される炭素一炭素二重結合 1つあたり 1 . 5〜 3モル倍の範囲である。

プロトン供給体を反応系に添加する時期は特に制限されず、例えば 1 , 4—ジェン— 3—オン誘導体がアル力リ金属またはアル力リ土類金属と反応する前に反応系に添加する方法、あるいは 1 ， 4一ジェン一 3—オン誘導体がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に添加する方法などから任意に選択でき、中でも前者の方法が好ましい。

また、当該反応は溶媒の存在下で行ってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、メチルー t e r t一プチノレエーテノレ、シク口ペンチルメチルェ一テル、ジメトキシェタン、 1 ， 4—ジォキサンなどのェ一テル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテノレ、メチ/レー t e r t—プチノレエーテノレ、ジメトキシエタン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは 1， 4— ジェンー3—オン誘導体に対して 1〜 1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0質量倍の範囲である。

当該反応により、 1， 4—ジェン _ 3—オン誘導体は、プレダナン 5位の水素原子が 0!配置となるように立体選択的に還元される。ここで、立体選択的とは、プレダナン 5位の水素原子が /3配置となる異性体よりも、化合物（I ) および化合物（I I ) が多く生成することを意味する。

当該反応後の生成物の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 · 精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、必要に応じて水酸基の保護基の脱保護を行った後に、抽出操作などを行い、濃縮することによって化合物（I ) および化合物（I I ) の混合物、あるいは化合物（I V ) およぴ化合物 (V ) を得ることができる。

また、 1， 4—ジェン一 3—オン誘導体の原料となる、（2 0 S ) — 7 o;， 2 1ージヒドロキシ一 2 0—メチルプレダナー 1， 4一ジェン一 3—オンは、 3 a ， 7 α—ジヒドロキシ一 5 )3—コラン酸および Ζまたはその塩を微生物を用いた変換反応に付す（J P— Β— 2 5 2 5 0 4 9 ) ことにより 7 ーヒドロキシー 3 ーォキソープレグナ一 1， 4一ジェン _ 2 0 α—カルパルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムで 20位を還元する（WO02Z20552) ことにより容易に得ることができ、また（2 O S) -7 a, 21—ジヒドロキシ一 20 一メチルプレダナー 4一ェンー 3—オンは、 3 α， 7 α—ジヒドロキシ一 5 一コラン酸を微生物を用いた変換反応に付すことにより 7 _α—ヒドロキシー ₃—ォキソープレグナ一 4一ェンー 20 ¾—カルパルデヒドに誘導し、さらに水素化ホゥ素ナトリウムでアルデヒド基を還元する（WO03Z23047) ことにより容易に得ることができる。これらの化合物の 2 1位おょぴ 7位の水酸基をそれ自体公知の方法により必要に応じて保護することにより、本発明の原料化合物とすることができる。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。 .

参考例 1

(20 S) -21- t e r t—プチルジメチルシリルォキシー 7 α—ヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1， 4一ジェン一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 20 Om 1のフラスコに、（20 S) — 7 ο;， 21—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナー 1， 4—ジェン一 3—オン（8. 79 g、 2 5. 5mmo 1 ) 、ィミダゾール（2. 60 g、 38. 3 mmo 1 ) およぴテトラヒドロフラン（100m l ) を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、 t e r t—プチノレジメチノレクロロシラン（5. O O g、 33. 2 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（20m l ) に溶解した溶液を内温が 0°C〜10°Cに保たれるように滴下し、添加終了後、室温まで昇温してさらに 1時間攪拌した。反応液を水（200m l) に加え、酢酸ェチル（100m l ) で 2回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（100m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（2 O S) — 21— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 20一メチルプレダナ一 1 , 4一ジェン一 3—オン (1 1. 1 1 g) を得た (収率 95%) 。ェ11一 NMRスぺクトノレ（2 7 OMH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m) δ ： 0. 0 3 (s , 6 H) , 0. 76 (s , 3H) ， 0. 8 9 (s , 9 H) , 0. 9 9 (d， 3 H, J = 6. 9H z) , 1. 1 - 1. 8 (1 5 H) ,

2. 0 3 (d t, 1H, J = 3. 0, 1 2. 9H z) , 2. 48 (d d, 1 H， J = 3. 0, 1 3. 9 H z) , 2. 7 5 ( d t , 1 H, J = 2. 0, 1

3. 9H z) ， 3. 2 8 (d d, 1 H, J = 6. 9, 9. 9H z) ， 3. 5 6 (d d, 1 H, J = 3. 0, 9. 9 H z ) ， 4. 0 5 (b s , 1 H) ， 6. 1 4 (d d, 1H， J = 0. 9, 2. OH z) , 6. 24 (d d, 1 H , J = 2. 0， 9. 9 H z) ， 7. 08 (d, 1 H, J = 9. 9H z) . 参考例 2

(20 S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ - 20ーメチル一 5 a—プレダナー 3—オンおよび（20 S) - 2 1 - t e r t 一プチルジメチノレシリノレオキシ一 7 α _ヒドロキシ一 20—メチル _ 5 aープレダナ一 1一ェンー 3—オンの混合物の製造

窒素雰囲気下、容量 3 0 Om 1の 3つ口フラスコに、テトラヒドロフラン（8 5m l ) 、 (2 0 S) - 2 1 - t e r t—プチノレジメチノレシリノレオキシー l a— ヒドロキシー 20—メチルプレダナー 1， 4一ジェン一 3—オン（5 · 0 0 g、 1 0. 9 mm o 1 ) 、 t—プタノ一ノレ (3. 4 7 g、 46. 8 mmo 1 ) をカロえ、一 5 0°C以下に冷却し、液体アンモニア（8 5m l ) を加えた。次いで、金属リチウム（0. 3 2 g、 46. 1 mmo 1 ) を一 5 0 °C〜一 40。Cに保ちながらゆつくり加え、添加終了後さらに一 40°Cで 2時間攪拌した。反応液に酢酸アンモニゥム（3. 6 1 g、 46. 8 mmo 1 ) を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら 1 2時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に 1 5質量％硫酸水溶液を加えて水層の p Hを 4〜 6とした後、有機層と水層を分離した。有機層を HP LCにて分析したところ、（20 S) — 2 1 - t e r tープチノレジメチノレシリノレオキシー 7 ーヒドロキシ一 20ーメチノレ一 5 a—プレダナー 3—オン（3. 8 1 g、収率 7 6%) 、および（20 S) — 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシ一 7 a-t ドロキシー 20—メチル - 5 a—プレダナ一 1一ェンー 3—オン（0. 6 5 g、収率 1 3%) を含有していた。

HP LC条件カラム： TSK— g e 1 8 0 TM, 内径 4. 6mmX長さ 2 5 0 mm, 力ラム温度： 3 5 °C、移動相：ァセトニトリル Z水 = 9 / 1、流速： 1 m 1 Zm i n、検出波長： 2 1 0 nm、保持時間：（20 S) — 2 1— t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレグナー 3—オン = 3 0m i n、（2 0 S) — 2 1— t e r t—プチノレジメチノレシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 20—メチルー 5 α—プレダナー 1一ェン一 3 一オン = 24 m i η

参考例 3

(2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 一プレダナー 3— オンおよび (20 S) -7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オンの混合物の製造

窒素雰囲気下、容量 200m 1の 3つ口フラスコに、参考例 2で得られた (2 O S) — 2 1— t e r t—プチノレジメチノレシリノレオキシ一 7 CK—ヒドロキシー 2 0—メチル一.5 a—プレダナ一 3—オン（3. 8 1 g、 8. 2mmo l ) および (2 0 S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 c¾—ヒドロキシ — 2 0—メチル一 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オン（0. 6 5 g、 1. 4m mo 1 ) を含有するテトラヒドロフラン溶液に、 6 N塩酸（2m l ) を加え、 4 0°Cで 2時間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認後、反応液を室温に冷却し、 1 0質量％水酸化ナトリゥム水溶液で水層の p Hを 8に調節した後、有機層を分離した。有機層を HP LCにて分析したところ、（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルー 5 α—プレダナー 3—オン（2. 76 g、収率 9 6 % ) および（2 0 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 a—プレダナ一 1ーェン一 3—オン（0. 46 g、収率 9 5%) を含有していた。

HP LC条件カラム： Vy d a c 2 1 8 TP 5 4 3 0 0 A5 u, 内径 4. 6 mm X長さ 2 5 0 mm、カラム温度： 3 5 °C、移動相：ァセトニトリル Z水二 3/7_s 流速： 1 m l /m i n、検出波長： 2 1 0 n m、保持時間：（ 20 S ) - 7 a, 2 1ージヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナー 3—オン = 3 0 m i n、 (20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナー 1一ェン一 3—オン = 24m i η

実施例 1

(2 0 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチル一 5 ct—プレダナー 3— オンの製造

窒素雰囲気下、 200m lの 3つ口フラスコに、参考例 3で得られた（2 O S ) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 a—プレダナ一 3—オン (2 . 7 6 g、 7. 9mmo 1 ) および（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチノレー 5 CK—プレダナ一 1—ェン一 3—オン（0. 46 g、 1. 3 mm o 1 ) を含有するテトラヒドロフラン溶液を加え、 1 0%パラジウムカーボン (5 Omg) を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、 5 0°Cで 5時間反応させた HP LC分析にて（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 一プレダナー 1一ェンー 3—オンの消失を確認した後、室温に冷却し、触媒をろ別してろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、下記の物性を有する（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルー 5 ο;—プレダナ一 3—オン（3. 0 6 g) を得た {収率 9 5% ( 含有していた（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチル一 5 c¾—プレグナ一 3—オンと（2 O S) - 7 a, 2 1ージヒドロキシ _ 2 0—メチルー 5 ct一プレダナー 1ーェン一 3—オンの和を基準））。

¹H— NMRスペクトル（2 7 0MH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m) 8 ： 0. 7 1 ( s , 3H) ， 1. 0 1 (s， 3H) ， 1. 04 (d, 3H， J = 6. 9 H z ) , 1. 0— 2. 5 (2 2H) ， 3. 34 (d d, 1 H, J = 6. 9， 1 0. 9 H z) , 3. 6 1 (d d, 1 H， J = 3. 0， 1 0 . 9H z) , 3. 84- 3. 8 5 (b r s , 1 H) 。

実施例 2

(2 0 S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシ一 7 a—ヒドロキシ一 20—メチノレー 5 a—プレダナー 3—オンの製造窒素雰囲気下、 2 0 0m lの 3つ口フラスコに、参考例 2と同一の操作で得られた (2 0 S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシー 7 α—ヒドロキシ一 2 0—メチルー 5 α—プレダナー 3—オン（4. 0 9 g、 8. 8 mm o 1 ) 、およぴ（2 O S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリノレオキシー 7 α— ヒドロキシー 2 0—メチル一 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オン（0. 5 2 g 、 1. l mmo l ) を含有するテトラヒドロフラン溶液を加え、 1 0 %パラジゥムカーボン（5 0m g) を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、 5 0°Cで 5 時間反応させた。 HP LC分析にて（2 O S) — 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチル一 5 a—プレダナー 1ーェン一 3—オンの消失を確認した後、室温に冷却し、触媒をろ別した。ろ液を HP L Cにて分析したところ、 (2 0 S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシー 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチノレ一 5 α—プレダナー 3—オン (4. 4 7 g) を含有していた {収率 9 7% (含有していた（2 0 S) - 2 1 - t e r t - プチ/レジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチノレ一 5 a—プレダナ一 3一オンと (2 O S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシー 7 α—ヒドロキシー 2 0ーメチノレー 5 一プレダナ一 1—ェン一 3—オンの禾ロを基準） }。

実施例 3

(2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 2 0—メチル一 5 α—プレダナー 3— オン

窒素雰囲気下、容量 2 0 0 m 1の 3つ口フラスコに、実施例 2で得られた（2 O S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 2 0ーメチルー 5 α _プレダナー 3—オン（4. 4 7 g、 9. 7mmo 1 ) を含有するテトラヒドロフラン溶液に、 6 N塩酸（2m l ) を加え、 4 0。Cで 2時間攪拌した。 T L Cで原料の消失を確認後、反応液を室温に冷却し、 1 0質量％水酸化ナトリゥム水溶液で水層の p Hを 8に調節した後、有機層を分離して濃縮した。得られた粗生成物をシリカ.ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（2 0 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オン ( 3. 1 5 g) を得た（収率 94 %) 。

産業上の利用可能性

本発明により製造される化合物（I I I ) および化合物（V I I ) ( (2 0 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチル一 5 α—プレダナ一 3—オン）は、 WO0 1/79 2 5 5に記載の方法により、スクァラミンに容易に導くことができる。したがって、本発明の方法は、スクァラミンの合成中間体の製造に有利に利用される。本出願は、 2004年 3月 3 1日に日本で出願された特願 20 04- 1 0 84 43を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲

一般式（ I )

(式中、 R¹および R ²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体おょぴ一般式（I I)

(式中、 R¹および R²は前記定義のとおりである。）で示される 5 α—プレダナン誘導体の混合物中の前記一般式（I I) で示される 5 α—プレダナン誘導体の炭素一炭素二重結合を選択的に還元することを特徴とする、一般式（I I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 a—プレダナン誘導体の製造方法。

2. R²および R ¹²が水素原子である請求項 1記載の製造方法。

3. R¹および R¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 2記載の製造方法。

4. ェぉょぴが e r t一プチルジメチルシリル基である請求項 3記載の製造方法。

5. R ¹および R ¹¹が水素原子である請求項 2記載の製造方法。

6. (a) 一般式（I V)

(式中、 R²¹は水酸基の保護基を表し、 R²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体および一般式（V)

(式中、 R²¹および R²²は前記定義のとおりである。）で示される 5 _α—プレダナン誘導体の混合物中の前記一般式（V) で示される 5 α—プレダナン誘導体の炭素一炭素二重結合を選択的に還元することにより.、一般式（V I)

(式中、 R³¹は水酸基の保護基を表し、 R ³²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体を得る工程；および

(b) 前記の工程で得られる一般式（VI) で示される 5 α—プレダナン誘導体の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（V I I)

で示される (20 S) - 7 a,. 2 1—ジヒドロキシー 20ーメチル一 5 α—プレダナ一 3—オンの製造方法。

7. R ²²および R ³²が水素原子である請求項 6記載の製造方法。

8. R²¹および R³¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基おょぴ置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 7記載の製造方法。

9. R²¹および R³¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である請求項 8記載の製造方法。