WO2005092349A1 - インスリン抵抗性改善剤 - Google Patents
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Definitions
- an object of the present invention is to provide an insulin resistance improving agent containing a pharmaceutically acceptable anion exchange resin as an active ingredient.
- the inventors of the present invention have conducted intensive studies to achieve the above-mentioned object, and as a result, colestimide and colesevelam hydrochloride, which are known as cholesterol-lowering agents, and cevelamer hydrochloride, which is known as a therapeutic agent for hyperphosphatemia, have been developed.
- the present inventors have found that they have a clear insulin resistance improving effect, and have completed the present invention.
- the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by a polymerization reaction of an amine represented by an epichlorohydrin derivative and an imidazole derivative.
- the insulin sensitizer according to any one of the above. 5.
- Oral hypoglycemic agents are ⁇ -dalcosidase inhibitors, biguanides, insulin sensitizers, sulfonylurea drugs, rapid insulin secretagogues, GLP-1 and its derivatives.Pharmaceutical preparations consisting of physical fitness and DPP-IV inhibitors. 7. The insulin sensitizer according to the above item 6, which is selected from capsules.
- a drug for inhibiting the onset of insulin resistance syndrome or a therapeutic agent comprising a pharmaceutically acceptable anion exchange resin as an active ingredient.
- the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by a polymerization reaction of an amine represented by an epichlorohydrin derivative and an imidazole derivative. The onset-suppressing and / or therapeutic agent described in the above.
- Oral hypoglycemic agents are ⁇ -dalcosidase inhibitors, biguanides, insulin sensitizers, sulfolureas, rapid insulin secretagogues, GLP-1 and its pharmaceutical agents that also have the potential to induce insulin and DPP- 14.
- Diseases and symptoms caused by insulin resistance are selected from the group consisting of hyperinsulinemia, dyslipidemia, renal dysfunction, fatty liver, type 2 diabetes, and hyperuricemia. Or therapeutic drugs.
- the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by a polymerization reaction of an amine represented by an epichlorohydrin derivative and an imidazole derivative.
- FIG. 2 is a graph showing changes in food consumption in Example 1.
- FIG. 3 Comparison of the average food consumption of the control group and the colestimide-preventive group during the test period of 1 to 12 in Example 1 ( Figure 3-1), and the control group and colestimide-preventive group during the test period of 12 to 20 weeks Fig. 3 shows a comparison of the average food consumption of the group treated with colestimide and that of colestimide (Fig. 3-2).
- FIG. 5 is a graph showing changes in plasma insulin levels in Example 1.
- FIG. 7 is a graph showing glucose uptake into peripheral tissues due to the action of Example 1 for improving insulin resistance.
- FIG. 9 Fasting blood glucose level of the control group and colesevelam hydrochloride group (FIG. 9-1), fasting insulin level of colesevelam hydrochloride group (FIG. 9 2), and blood glucose AUC value of colesevelam hydrochloride group in Example 3 (0-120min) (FIG. 93).
- the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin which can be administered as a pharmaceutical, and preferably an anion exchange resin having a bile acid adsorption ability.
- the anion-exchange resin shows an insulin resistance improving effect when administered to the pathological model of hyperlipidemia as shown in the following examples.
- colestimide (2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer) is the most preferred.
- Colestimide has an irregularly complex complex structure, which is represented by the basic structure of the following formula (I), and its structure is partially represented by the following formula ( ⁇ ), It can be obtained by a polymerization reaction of an amine represented by a hydrin derivative and an imidazole derivative, that is, by a production method described in JP-A-60-209523.
- Colestimide is a common name in JAN, colestimide (chemical name: It is registered as 2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer), but is registered under the INN as the generic name colestilan (2-methylimidazole polymer with 1-chloro-2,3-epoxypropane).
- cholestyramine resin ⁇ cholestipol (N- (2-aminoethyl) N, 1- [2— —Aminoethyl) amino] ethyl] 1,2-ethanediamine polymer), and these are sold by Shidama Corporation.
- Cholestyramine resin is a strongly basic anion-exchange resin containing a styrene-divinylbenzene copolymer having a quaternary ammonium group, and its basic structure is represented by the following formula (II).
- the basic structure of sevelamer hydrochloride is represented by the following formula, and can be produced by the method described in US Pat. No. 5,496,545 or a method analogous thereto.
- JP-A Nos. 8-20 8750, 9-202732, 10-114661, and 11-228449 can also be used in the present invention unless they exceed the gist of the present invention. it can.
- Examples of such a pharmaceutical composition include tablets, capsules, fine granules, pills, troches, solutions and the like, which are orally administered (including sublingual administration). You.
- Oral pharmaceutical compositions can be manufactured by conventional general methods such as mixing, filling or tableting.
- the active ingredient may be distributed in a pharmaceutical composition using a large amount of filler by using a repeating blending operation.
- tablets or capsules used for oral administration are preferably provided as unit doses, binders, fillers, diluents, tablets, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents, and the like. It may contain a commonly used carrier for pharmaceuticals such as a wetting agent.
- the tablets may be coated according to methods well known in the art, for example, using a coating agent.
- Preferable fillers include cellulose, mannitol, ratatose, etc., starch derivatives such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate and the like, and lauryl as a lubricant.
- Sodium sulfate and the like can be used as additives for pharmaceuticals.
- Pharmaceutical compositions in oral liquid form include, for example, aqueous or oily suspensions. , Solutions, emulsions, syrups or elixirs, or dry pharmaceutical compositions which can be re-dissolved in water or a suitable vehicle before use
- oral pharmaceutical composition for example, tablets, capsules, fine granules and the like, it usually contains 5 to 95% by weight, preferably 25 to 90% by weight of the active ingredient.
- colestimide is commercially available from Mitsubishi Pharma Corporation under the trade name Colevine, and in the present invention, Cholenoin may be used as it is.
- Sevelamer hydrochloride is commercially available from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. and Genzim Co., Ltd. under the trade name Renajiel, and from Kirin Brewery Co., Ltd. under the trade name Phosblock. Renageel may be used as it is in the present invention.
- colesevelam hydrochloride is commercially available from Sankyo Pharma Inc. under the trade name Ercol, and in the present invention, Ercol may be used as it is.
- the dose of the insulin sensitizer of the present invention depends on the active ingredient to be used, the age and health of the patient, the body weight, the severity of the disease, the type and frequency of concurrent treatment, and the desired effect. What is necessary is just to determine suitably according to a property etc. In general, taking colestimide as an example, an adult may be administered once or several times a day with a daily dose of 160 g of the active ingredient.
- the above-mentioned pharmaceutically acceptable anion exchange resin and other oral hypoglycemic agents can be used simultaneously, separately or sequentially. is there. That is, the pharmaceutically acceptable anion exchange resin listed above is an active ingredient.
- the oral hypoglycemic drug can be administered as a single pharmaceutical composition based on the dosage determined by appropriately increasing or decreasing according to the patient's age, condition, sex, symptoms, etc. It is also possible to administer each as a separate pharmaceutical composition. When administered as separate pharmaceutical compositions, they can be administered simultaneously in the same or different dosage forms, or they can be administered in the same or different dosage forms at different times on the same day. Alternatively, it can be administered at predetermined intervals over several days, weeks, or months depending on the age, condition, sex, symptoms, etc. of the patient.
- the sulfonylurea drug is not particularly limited, but includes, for example, daliclazide, dalibenclamide, glimepid and the like.
- the insulin secretagogue is not particularly limited, and includes, for example, nateglinide.
- these oral hypoglycemic agents those commercially available as reagents may be used, or when they are already listed as pharmaceuticals, they may be used.
- the present invention in the case of the mode of inhibiting the onset of force insulin resistance syndrome and / or as a therapeutic agent described mainly with respect to the aspect as an insulin resistance ameliorating agent, and the diseases and disorders caused by insulin resistance,
- the present invention can be used in the same manner also in the form of a preventive, ameliorating and / or therapeutic agent for symptoms.
- the insulin resistance syndrome was proposed by DeFrozo in 1991, and is considered to be one of the origins of diabetes. Resistance is a risk of hyperlipidemia and hypertension beyond diabetes alone, and obesity is said to be the cause of resistance. It is also said to be the direct cause of arteriosclerosis.
- diseases and symptoms caused by insulin resistance include hyperinsulinemia, lipid metabolism abnormality, arteriosclerosis, vascular endothelial dysfunction, coronary artery disease, circulatory disease, Renal dysfunction, hypertension, fatty liver, type 2 diabetes, hyperuricemia, multiple risk factor one syndrome and gestational diabetes mellitus.
- coronary artery disease and circulatory disease include myocardial infarction, cerebral infarction, stroke and the like.
- the multiple risk fat syndrome includes Syndrome X proposed by Reaven in 1988, Visceral Fat Syndrome proposed by Matsuzawa et al. In 1987, quartet of Death proposed by Kaplan in 1989, and Cholesterol Education Program in the United States in 2001. (NCEP: National Cholesterol Education
- TC total cholesterol
- TG triglyceride
- Glc blood glucose level
- TC, TG, Glc body weight and serum parameters
- insulin resistance was measured by the hyperinsulinemic clamp method. Under anesthesia (0.5 ml / kg Hypnorm and 12.5 mg / g midazalom), an indwelling needle was inserted into the tail vein of the animal, and insulin was infused to obtain a hyperinsulinemic state (hyperinsulinemic state).
- a 12.5% D-glucose solution was continuously infused at a controlled rate.
- the insulin sensitivity index was expressed as the injection amount of 12.5% D-glucose (glucose infusion rate: glucose infosion rate) required to keep the blood glucose level at 7.0 mM. That is, if the insulin sensitivity is good, the injection amount of D-glucose will increase.
- insulin sensitivity index glucose infusion rate (mmol glucose / mm / g)
- Figure 1 shows changes in body weight of the control group (+), colestimide prevention group ( ⁇ ), and colestimide treatment group ( ⁇ ).
- the body weight of the colestimide prophylactic group (administered for 20 weeks) was significantly lower than that of the control group (P 0.05).
- the body weight of the colestimide-treated group (administered for 8 weeks from the 12th week) was always lower than that of the control group, though not significantly different from that of the control group.
- FIG. 2 shows the changes in food consumption in the control group (+), the colestimide prevention group ( ⁇ ), and the colestimide treatment group ( ⁇ ).
- Food consumption in the colestimide-preventive group was always higher than that in the control group from week 1 of administration (P ⁇ 0.05). It can be seen that the food consumption of the colestimide-treated group increased compared to the control group in a short period of time after administration of colestimide, although there was no significant difference compared to the control group.
- Figure 4 shows the blood in the control group (+), colestimide prevention group ( ⁇ ), and colestimide treatment group ( ⁇ ). 1 shows changes in blood sugar level (glucose level) in plasma.
- the blood glucose level was significantly lower than the control group (p ⁇ 0.05).
- FIG. 5 shows changes in plasma insulin levels in the control group (+), the colestimide prevention group ( ⁇ ), and the colestimide treatment group ( ⁇ ).
- the left end shows the control group
- the center shows the colestimide prevention group
- the right end shows the colestimide treatment group.
- the insulin value of the control group increased significantly 16 weeks after the high fat diet load!]. This indicates that the mouse is insulin resistant at that time.
- the insulin level was significantly reduced (p ⁇ 0.05).
- Figure 6 shows the results.
- the left end shows the control group
- the center shows the colestimide prevention group
- the right end shows the colestimide treatment group.
- the insulin sensitivity index was significantly increased in both the colestimide-prevented group and the colestimide-treated group compared to the control group, and an improvement in insulin sensitivity was observed (p ⁇ 0.05).
- Figure 7 shows the results.
- the left end shows the control group
- the center shows the colestimide prevention group
- the right end shows the colestimide treatment group.
- Glucose uptake into tissues in the state before insulin infusion (basal) was not significantly different in any group.
- glucose uptake into peripheral tissues skeletal muscle
- the colestimide-treated group compared to the control group (p ⁇ 0.05). This indicates that glucose uptake into peripheral tissues increases only when insulin is present, indicating that insulin sensitivity has been improved in peripheral tissues.
- colestimide has an effect of improving insulin resistance, and that the effect is not to suppress the intake of food and the absorption of gastrointestinal tract.
- the control group had a high fat diet ( 23.6% fat)
- the colestimide group was fed a high fat diet containing 2% colestimide.
- a glucose tolerance test was performed according to a usual method. The mice were fasted overnight, blood was collected before Darcos challenge, and a glucose solution was orally administered, and blood glucose levels were measured 30, 60, 90, and 120 minutes later. The blood glucose level AUC (0-120 min) was calculated using the obtained blood glucose level. Fasting blood glucose and fasting insulin were measured using a blood sample before glucose loading.
- Figure 8-1 shows the fasting blood glucose level of the control group and colestimide group. Fasting blood glucose in the colestimide group was significantly lower than in the control group (P ⁇ 0.01).
- Fig. 8-2 shows the fasting insulin levels of the control group and colestimide group. Fasting insulin levels in the colestimide group were significantly lower than in the control group (P ⁇ 0.01).
- Fig. 8-3 shows the blood glucose level AUC (0-120 min) of the control group and colestimide group. Blood glucose AUC (0-120 min) in the colestimide group was significantly lower than that in the control group (p ⁇ 0.01). From the above results, it was suggested that colestimide has an insulin resistance improving effect.
- Example 3
- the control group was fed a high fat diet (23.6% fat), and the colesevelam hydrochloride group was fed a high fat diet containing 2% colesevelam hydrochloride.
- a glucose tolerance test was performed according to a usual method. Mice were fasted overnight, blood was collected before glucose loading, and glucose solution was orally administered, and blood glucose levels were measured 30, 60, 90, and 120 minutes later. The blood glucose level AUC (0-120 min) was calculated using the obtained blood glucose level. Fasting blood glucose and fasting insulin were measured using a blood sample before glucose loading. 2.Result
- Figure 9-1 shows the fasting blood glucose levels of the control group and the colesevelam hydrochloride group.
- the fasting blood glucose level of the colesevelam hydrochloride group was significantly lower than that of the control group (p ⁇ 0.01).
- Fig. 9-2 shows the fasting insulin level of the control group and the colesevelam hydrochloride group. Fasting insulin levels in the cholesevelam hydrochloride group were significantly lower than in the control group (p ⁇ 0.01).
- Fig. 10-1 shows the fasting blood glucose level of the control group and the sevelamer hydrochloride group. Corese hydrochloride The fasting blood glucose level in the vellum group was significantly lower than that in the control group (p-0.05).
- Fig. 10-2 shows the fasting insulin levels of the control group and the sevelamer hydrochloride group. Fasting insulin levels were significantly lower in the Sevelamer hydrochloride group than in the control group (p ⁇ 0.01).
- Fig. 10-3 shows the blood glucose level AUC (0-120 min) of the control group and the sevelamer hydrochloride group. Blood glucose AUC (0-120 min) in the Sevelamer hydrochloride group was significantly lower than that in the control group (p-0.01).
- the present invention it is possible to provide a drug showing an action of improving insulin resistance without affecting the amount of meal or absorption of glucose from the digestive tract.
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Abstract
薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とし、食事量や消化管からの糖吸収に影響なくインスリン抵抗性改善作用を示す薬剤を提供する。
Description
インスリン抵抗性改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗 性改善剤に存する。
背景技術
[0002] コレスチミド (商品名：コレバイン、三菱ゥエルファーマ株式会社）に代表されるような 、コレステロール低下剤として知られる陰イオン交換榭脂に関しては、これまで一定 期間投与した後の血糖降下に関する報告 (非特許文献 1)や 2型糖尿病を合併した 高コレステロール血症患者における血糖日内変動に対する影響に関する報告 (特許 文献 1)があった。しかし、その作用機序については明らかにされていない。例えば、 コレスチラミンレジンにおいては、血糖降下を有することが報告 (非特許文献 2)され ているが、そのメカニズムはインスリン抵抗性の改善ではなぐ CCKを介した消化管運 動の抑制とインスリン分泌の促進とされている。
[0003] 血糖降下を示す薬剤でも、インスリン製剤、スルフォ-ル尿素剤、即効型インスリン 分泌促進剤には、基本的にインスリン抵抗性改善作用はない。糖吸収遅延の α—グ ルコシダーゼ阻害薬も間接的にわず力のインスリン抵抗性改善作用をもつに過ぎな いため、血糖降下作用を有する薬剤が、インスリン抵抗性改善作用を有するとは一 概には言えない。これらの薬剤は、非吸収であるため、末梢の筋肉等の抵抗性改善 あるいは干臓での改善と結びつけて考えることはできな力つたと思われる。
[0004] 現在、インスリン抵抗性改善剤の代表的なものとしては、グリタゾン系統の抗糖尿病 薬が知られているが、グリタゾン系統の薬剤はメカニズム的に脂肪細胞の分ィ匕誘導 作用を有しており、この作用が脂肪細胞の糖取り込み能を改善するため血糖を低下 させる力 副作用として脂肪組織が増加 (肥満の増長)することが知られている。更に 、体液の貯留 (浮腫)が報告されており、糖尿病者に多い心機能低下者では慎重投 与となっている。また、肝毒性の懸念があるため肝機能検査を頻回に行う必要がある
[0005] 従って、上記を改善した新 ヽ薬剤、すなわち、体重 (脂肪)増加を伴わずインスリ ン抵抗性を改善し、浮腫'肝毒性の懸念もなく使用できる、非吸収性の薬剤が望まれ ている。
[0006] また、薬学的に許容される陰イオン交換樹脂が、インスリン抵抗性改善作用を示す ことに関しては、本願発明者の知る限りこれまで一切報告されていない。
特許文献 1： WO03/011398号公報
非特許文献 1：臨床医薬 12卷 8号 1996年 6月 1641頁
非特許文献 2 : Ann Intern Med., 1994; 121:416-422
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 従って、本発明の目的は、薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とす るインスリン抵抗性改善剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、コレステロール低下 剤として知られているコレスチミドや塩酸コレセベラム、高リン血症治療剤と知られて いる塩酸セべラマーが、明確なインスリン抵抗性改善作用を示すことを見出し、本発 明を完成するに至った。
[0009] すなわち本発明の要旨は以下のとおりである。
1.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤
2.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する前記 1記載の インスリン抵抗性改善剤。
3.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレ スチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力 選ばれる前記 1または 2に記 載のインスリン抵抗性改善剤。
4.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール 誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である前 記 1または 2のいずれか〖こ記載のインスリン抵抗性改善剤。
5.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである前記 1から 4のいず れかに記載のインスリン抵抗性改善剤。
6.経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する前記 1から 5の V、ずれかに記載のインスリン抵抗性改善剤。
7.経口血糖降下剤が、 αダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性 改善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導 体力ゝらなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤カゝら選ばれる前記 6記載のインスリン抵抗 性改善剤。
8.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性症候群 の発症抑制及び Ζまたは治療薬。
9.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する前記 8に記載 の発症抑制及び Ζまたは治療薬。
10.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コ レスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力 選ばれる前記 8または 9に 記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。
11.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾー ル誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である 前記 8または 9に記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。
12.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである前記 8から 11のい ずれかに記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。
13.経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する前記 8から 12 のいずれかに記載の発症抑制及び ζまたは治療薬。
14.経口血糖降下剤が、 αダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受 性改善剤、スルフォ-ル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘 導体力もなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤力も選ばれる前記 13記載の発症抑制 及び Ζまたは治療薬。
15.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性に起 因する疾患及び症状の予防、改善及び Ζまたは治療薬。
16.インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常 、動脈硬化症、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血 圧、脂肪肝、 2型糖尿病、高尿酸血症、マルチプルリスクファクター症候群及び妊娠 糖尿病から選ばれる前記 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
17.インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常 、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2 型糖尿病及び高尿酸血症から選ばれる前記 15に記載の予防、改善及び Zまたは 治療薬。
18.インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常 、腎機能障害、脂肪肝、 2型糖尿病及び高尿酸血症力 選ばれる前記 15に記載の 予防、改善及び Zまたは治療薬。
19.冠動脈疾患及び循環器疾患が、心筋梗塞、脳梗塞及び脳卒中である前記 16ま たは 17に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
20.マルチプルリスクファクター症候群力 シンドロームお内臓脂肪症候群及びメタ ボリックシンドロームである前記 16に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
21.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する前記 15から 2 0の 、ずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
22.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コ レスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラムから選ばれる前記 15から 21の いずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
23.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾー ル誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である 前記 15から 21のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
24.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである前記 15から 23の いずれかに記載の予防、改善及び zまたは治療薬。
25.経口血糖低下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する前記 15から 24 の!ヽずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
26.経口血糖低下剤力 ひダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受
性改善剤、スルフォ-ル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤 GLP-1及びその誘導 体力もなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤力も選ばれる前記 25記載の予防、改善 及び Zまたは治療薬。
発明の効果
[0010] 本発明によると、食事量や消化管からの糖吸収に影響なくインスリン抵抗性改善作 用を示す薬剤の提供が可能である。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]実施例 1の体重変化を示す図である。
[図 2]実施例 1の摂餌量変化を示す図である。
[図 3]実施例 1の試験期間 1—12週におけるコントロール群およびコレスチミド予防群 の平均摂餌量の比較 (図 3—1)と、試験期間 12— 20週におけるコントロール群、コレス チミド予防群およびコレスチミド治療群の平均摂餌量の比較 (図 3— 2)を示す図である
[図 4]実施例 1の血漿中の血糖値 (グルコース値)変化を示す図である。
[図 5]実施例 1の血漿中のインスリン値変化を示す図である。
[図 6]実施例 1のインスリン感受性指標 (インスリン抵抗性改善作用）を示す図である。
[図 7]実施例 1のインスリン抵抗性改善作用に伴う末梢組織への糖取込みを示す図 である。
[図 8]実施例 2における、コントロール群と、コレスチミド群の空腹時血糖値（図 8—1)、 コレスチミド群の空腹時インスリン値（図 8— 2)、コレスチミド群の血糖値 AUC値（ 0-120min) (図 8— 3)を示す図である。
[図 9]実施例 3における、コントロール群と、塩酸コレセベラム群の空腹時血糖値 (図 9 —1)、塩酸コレセベラム群の空腹時インスリン値 (図 9 2)、塩酸コレセベラム群の血糖 値 AUC値 (0-120min) (図 9 3)を示す図である。
[図 10]実施例 4における、コントロール群と、塩酸セべラマー群の空腹時血糖値（図 1 0—1)、塩酸セべラマー群の空腹時インスリン値 (図 10— 2)、塩酸セべラマー群の血糖 値 AUC値 (0-120min) (図 10— 3)を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明を更に詳細に説明する。
[0013] 本発明において、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂とは、医薬品として投与可 能な陰イオン交換榭脂であり、好ましくは胆汁酸吸着能を有する陰イオン交換榭脂 が挙げられる。なお、以下の実施例に示すような高脂血症の病態モデルに対し当該 陰イオン交換榭脂を投与した場合に、インスリン抵抗性改善作用を示すものであれ ば特に限定はされない。
[0014] その一例としては、コレスチミド（2—メチルイミダゾールーェピクロロヒドリン共重合体） が最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立 体構造を有するが、下記式 (I)の基本構造で示され、また、その構造は部分的には 下記式 (Π)で示され、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミ ン類の重合反応、すなわち、特開昭 60— 209523号公報に記載の製造方法によって 得られる。
[0015] [化 1]
[0016] なお、コレスチミドは、 JANでは一般名 colestimide (化学名：
2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer)として登録されて ヽるが、 INNでは一 般名 colestilan (ィ匕学名： 2-methylimidazole polymer with 1— chloro— 2,3— epoxypropane )として登録されている。
[0017] その他の好ましい陰イオン交換榭脂としては、前述のコレスチラミンレジンゃコレス チポール ( (クロロメチル）ォキシランを付カ卩した N- (2—アミノエチル) N，一 [2— [ (2—ァ ミノーェチル)ァミノ]ェチル] 1, 2—エタンジァミン重合体)等が挙げられ、これらはシ ダマ社から巿販されている。なお、コレスチラミンレジンは 4級アンモ-ゥム基を付カロし たスチレンージビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その 基本構造は下記式 (ΠΙ)で表される。
[0018] [化 2]
[0019] また、塩酸セべラマーの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5496545号公報 に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
[0020] [化 3]
[0021] 塩酸コレセベラムの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5607669号公報に
記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
[0022] [化 4]
rHC
1
V
[0023] なお、その他、特表平 9— 504782号、 9— 500368号、 10— 501264号、 10—5018 42号、 11— 507093号、 11— 512074号及び 5— 512332号、並びに、特開平 8— 20 8750号、 9— 202732号、 10— 114661号及び 11— 228449号各号公報等に記載 の陰イオン交換榭脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用すること ができる。
[0024] 本発明のインスリン抵抗性改善剤は、有効成分である上記化合物それ自体を用い てもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造 して用いることが好ましい。
[0025] このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液 剤等を挙げることができ、これらは経口的 (舌下投与を含む）に投与される。
[0026] 経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造す ることができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物 中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカブ セル剤は単位投与物として提供されることが好ましぐ結合剤、充填剤、希釈剤、打 錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担 体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコ 一ティング剤を用いてコーティング錠としてもよ 、。
[0027] 好ましい充填剤としては、セルロース、マン-トール、ラタトース等を挙げることがで き、崩壊剤であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん 粉誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いる ことができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液
、溶液、ェマルジヨン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使 用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される
[0028] このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー ス、ゼラチン、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタン モノォレエート、アラビアゴムのような乳ィ匕剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセ リンエステル等の油状エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食 用油も包含し得る）非水性媒体； p—ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、ェチルェ ステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応 じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
[0029] 上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、細粒剤等の場合は、通常 5 一 95%重量、好ましくは 25— 90%重量の有効成分を含有する。
[0030] なお、コレスチミドは三菱ゥエルファーマ (株）より商品名コレバインとして巿販されて おり、本発明においてはコレノインをそのまま使用しても良い。また、塩酸セべラマー は中外製薬 (株)およびジェンザィム社より商品名レナジエルとして、および麒麟麦酒 (株)より商品名フォスブロックとして市販されており、本発明においてはレナジエルを そのまま使用しても良い。更に、塩酸コレセベラムは三共フアルマインクにより商品名 ゥエルコールとして市販されており、本発明においてはゥエルコールをそのまま使用し ても良い。
[0031] 本発明のインスリン抵抗性改善剤の投与量は、使用する有効成分、患者の年齢、 健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療'処置の種類や頻度、所望の効果 の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、コレスチミドを例にすると、成人 1 日あたりの投与量を、有効成分量として 1一 60gとして、 1日あたり 1回ないしは数回 投与すればよい。
[0032] 本発明においては、上記で挙げた薬学的に許容される陰イオン交換樹脂と、その 他の経口血糖降下薬とを、同時に、別々に、または、経時的に使用することが可能で ある。すなわち、上記で挙げた薬学的に許容される陰イオン交換榭脂を有効成分と
する医薬と、経口血糖降下薬とを、それぞれ患者の年齢、病態、性別、症状等により 適宜増減して決定した投与量に基づいて、一つの医薬組成物として投与することも 可能であるし、それぞれ別々の医薬組成物として投与することも可能である。別々の 医薬組成物として投与する場合には、それぞれ同じか、または、異なる投与形態で、 同時に投与することも可能であるし、それぞれ同じか、または異なる投与形態で、同 じ日に時間をずらして、あるいは、患者の年齢、病態、性別、症状等に併せて数日間 、数週間または数ケ月にわたり所定間隔で投与することも可能である。
[0033] 本発明にお 、て使用される経口血糖降下薬としては、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビ グアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォニル尿素薬及び速攻型インスリン分 泌促進剤等が挙げられる力 これらに限定されない。 αダルコシダーゼ阻害剤として は、特に限定はされないが、例えば、ァカルボースやボグリボース等が挙げられる。ビ グアナイド剤としては、特に限定はされないが、例えば、メトフオルミン等が挙げられる 。インスリン感受性改善剤としては、特に限定はされないが、例えば、ピオグリタゾン 等が挙げられる。スルフォニル尿素薬としては、特に限定はされないが、例えば、ダリ クラジド、ダリベンクラミド、グリメピド等が挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、 特に限定はされないが、例えば、ナテグリニド等が挙げられる。これらの経口血糖降 下薬としては、試薬として市販されているものを使用してもよいし、すでに医薬品とし て上巿されている場合には、それを用いてもよい。
[0034] 上記においては、インスリン抵抗性改善剤としての態様を中心に記述した力 インス リン抵抗性症候群の発症抑制及び Ζまたは治療薬としての態様の場合や、インスリ ン抵抗性に起因する疾患及び症状の予防、改善及び Ζまたは治療薬としての態様 の場合にも、同様にして用いることが可能である。
[0035] インスリン抵抗性症候群は、 1991年に DeFrozoが提唱したものであり、糖尿病の発 祥機序のひとつと考えられている。抵抗性は糖尿病だけでなぐ高脂血症、高血圧の リスクであり、肥満は抵抗性の原因といわれている。また、動脈硬化の直接的原因とも 言われている。
[0036] なお、インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状の具体例としては、高インスリン血 症、脂質代謝異常、動脈硬化症、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、
腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2型糖尿病、高尿酸血症、マルチプルリスクファクタ 一症候群及び妊娠糖尿病などが挙げられる。ここで、冠動脈疾患及び循環器疾患と しては、心筋梗塞、脳梗塞、脳卒中などが挙げられる。また、マルチプルリスクファタ ター症候群としては、 1988年に Reavenが提唱したシンドローム X, 1987年に松沢らが 提唱した内臓脂肪症候群、 1989年に Kaplanが提唱した死の四重奏、 2001年米国コ レステロール教育プログラム (NCEP: National Cholesterol Education
Program)ATP- III (Adult Treatment Panel III)で提唱されたメタボリックシンドロームな どが挙げられる。
実施例
[0037] 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定される ものではない。なお、以下で使用したコレスチミドは、特開昭 60— 209523号公報に 記載の方法に準じて製造したもの使用した。また、塩酸セべラマーおよび塩酸コレセ ベラムは市販の製品を適宜調製したものを使用した。
実施例 1
1.試験方法
ApoE3 Leidenマウス（雄性、 TNO Pharma,ライデン、オランダ）（n=45)に高脂 肪食 (45.4% fat)を 3週間負荷し、体重及び血清のパラメーター（総コレステロール値 ( TC)、トリグリセリド値 (TG)、血糖値 (Glc) )にて 2群に分ける。 1群 (n= 30)はそのま ま高脂肪食を継続 (高脂肪食群)、もう 1群 (n= 15)は高脂肪食に 1.5(w/w)%のコレ スチミドを含有させたものを与える（コレスチミド予防群)。
[0038] 12週間後、高脂肪食群は前述の体重及び血清のパラメーター (TC, TG, Glc)に て更に 2群に分け、一方は高脂肪食群 (コントロール群、 n= 15)、他方は高脂肪食 群に 1.5(w/w)%のコレスチミドを含有したものを与える（コレスチミド治療群、 n= 15)。
[0039] その 8週間後、インスリン抵抗性を hyperinsulinemic clamp法にて測定した。動物を 麻酔 (0.5 ml/kg Hypnorm and 12.5 mg/g midazalom)下、尾静脈に留置針を入れイン スリンをインフュージョンし高インスリン状態とした（hyperinsulinemic state)。インスリン インフュージョンによって低下した血糖値を 7.0 mMに保っために 12.5% D- glucose溶 液を速度を調整しながら持続注入した。
インスリン感受性指標（insulin sensitivity index)は血糖値を 7.0 mMに保っために必 要な 12.5% D- glucoseの注入量（グルコースインフュージョン速度： glucose infosion rate)として表した。即ちインスリン感受性が良ければ、 D-glucoseの注入量が上がる ことになる。
insulin sensitivity index = glucose infusion rate ( mmol glucose/ mm/ g )
2.結果
(1) .体重
図 1に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の体 重変化を示す。コレスチミド予防群（20週間投与)の体重はコントロール群の体重より も有意に低値であった (Pく 0.05)。またコレスチミド治療群（12週目より 8週間投与)の 体重はコントロール群の体重と比較して有意差はないまでも、コントロール群よりも常 に低値を示した。
(2) .摂餌量
図 2に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の摂 餌量変化を示す。コレスチミド予防群の摂餌量はコントロール群に比し投与 1週目より 常に高値で推移した (Pく 0.05)。コレスチミド治療群の摂餌量はコントロール群の摂餌 量と比較して有意差はないまでも、コレスチミド投与後短期間でコントロール群よりも 増加していることがわかる。
[0040] 図 3- 1に試験期間 1 - 12週における平均摂餌量の比較を、また図 3-2に試験期間 1 2- 20週における平均摂餌量の比較を示す。ここで、図 3-1の棒グラフ中、左側はコ ントロール群を、右側はコレスチミド予防群を示し、図 3-2の棒グラフ中、左端はコント ロール群を、中央はコレスチミド予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。コレス チミド予防群及びコレスチミド治療群の平均摂餌量は、コントロール群に比し有意に 増加した（p〈0.05)。
[0041] また、図 3- 1、図 3-2及び図 1の結果より、コレスチミド予防群はコントロール群よりも 摂餌量が増加するにも拘らず体重は低値を示すことが明らかとなった。
(3) .血漿中の血糖値（ダルコース値）
図 4に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の血
漿中の血糖値 (グルコース値)変化を示す。 2週から 12週におけるコレスチミド予防群 において、また、 16週においてはコレスチミド予防群及びコレスチミド治療群ともに、 コントロール群の血糖値 (グルコース値)よりも有意に低下した (p〈0.05)。
(4) .血漿中のインスリン値
図 5に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の血 漿中のインスリン値変化を示す。図 5の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央は コレスチミド予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。コントロール群のインスリン 値は、高脂肪食負荷 16週後著しく増力!]した。これは、マウスがその時点においてイン スリン抵抗性であることを示す。コレスチミド予防群及びコレスチミド治療群にぉ 、て は、 、ずれもインスリン値は有意に低下した (pく 0.05)。
(5) .インスリン感受性指標 (インスリン抵抗性改善作用）
図 6に結果を示す。図 6の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央はコレスチミド 予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。インスリン感受性指標は、コレスチミド 予防群及びコレスチミド治療群ともに、コントロール群よりも有意に増加しインスリン感 受性の改善が認められた (pく 0.05)。
(6) .インスリン抵抗性改善に伴う組織への糖取込み
図 7に結果を示す。図 7の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央はコレスチミド 予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。インスリン注入前の状態 (basal)における 組織への糖取り込みはいずれの群においても有意な差は見られな力つた。一方、高 インスリン状態では末梢組織 (骨格筋)への糖取込みは、コントロール群に比し、コレ スチミド予防群及びコレスチミド治療群で有意に上昇して 、た (pく 0.05)。これはインス リン存在時のみ末梢組織への糖取り込みが上昇することを示しており、末梢組織での インスリン感受性改善が認められたことを示して 、る。
以上の結果から、コレスチミドはインスリン抵抗性の改善作用を示し、またその作用 は摂餌量や消化管力もの糖吸収を抑制するためではないことが明らかである。
実施例 2
1.試験方法
KKAyマウス (雄性、日本クレア、 N=8)を使用した。コントロール群には高脂肪食（
23.6% fat)、コレスチミド群にはコレスチミドを 2%含有した高脂肪食を与えた。投与 2週 目に、糖負荷試験を通常の方法に従って実施した。マウスを一晩絶食させ、ダルコ一 ス負荷前の採血を実施した後、グルコース溶液を経口投与し、 30、 60、 90、 120分 後の血糖値を測定した。得られた血糖値を用いて血糖値 AUC(0- 120min)を算出した 。空腹時血糖、空腹時インスリンについては、グルコース負荷前の採血サンプルを用 いて測定した。
2.結果
( 1) .空腹時血糖値
図 8-1に、コントロール群、コレスチミド群の空腹時血糖値を示す。コレスチミド群の 空腹時血糖値はコントロール群よりも有意に低下した (Pく 0.01)。
(2) .空腹時インスリン値
図 8- 2に、コントロール群、コレスチミド群の空腹時インスリン値を示す。コレスチミド 群の空腹時インスリン値はコントロール群よりも有意に低下した (Pく 0.01)。
(3) .血糖値 AUC(0- 120min)
図 8- 3に、コントロール群、コレスチミド群の血糖値 AUC(0- 120min)を示す。コレスチ ミド群の血糖値 AUC(0-120min)はコントロール群よりも有意に低下した (p〈0.01)。 以上の結果より、コレスチミドはインスリン抵抗性改善作用を持つことが示唆された。 実施例 3
1.試験方法
KKAyマウス (雄性、 日本クレア、 N=8)を使用した。コントロール群には高脂肪食（ 23.6% fat)、塩酸コレセベラム群には塩酸コレセベラムを 2%含有した高脂肪食を与え た。投与 2週目に、糖負荷試験を通常の方法に従って実施した。マウスを一晩絶食さ せ、グルコース負荷前の採血を実施した後、グルコース溶液を経口投与し、 30、 60、 90、 120分後の血糖値を測定した。得られた血糖値を用いて血糖値 AUC(0-120min) を算出した。空腹時血糖、空腹時インスリンについては、グルコース負荷前の採血サ ンプルを用いて測定した。
2.結果
(1) .空腹時血糖値
図 9-1に、コントロール群、塩酸コレセベラム群の空腹時血糖値を示す。塩酸コレセ ベラム群の空腹時血糖値はコントロール群よりも有意に低下した (pく 0.01)。
(2) .空腹時インスリン値
図 9-2に、コントロール群、塩酸コレセベラム群の空腹時インスリン値を示す。塩酸コ レセべラム群の空腹時インスリン値はコントロール群よりも有意に低下した (p〈0.01)。
[0044]
(3) .血糖値 AUC(0- 120min)
図 9-3に、コントロール群、塩酸コレセベラム群の血糖値 AUC(0-120min)を示す。塩 酸コレセべラム群の血糖値 AUC(0-120min)はコントロール群よりも有意に低下した (p く 0.01)。
以上の結果より、塩酸コレセベラムはインスリン抵抗性改善作用を持つことが示唆さ れた。
実施例 4
1.試験方法
KKAyマウス (雄性、 日本クレア、 N=8)を使用した。コントロール群には高脂肪食（ 23.6% fat)、塩酸セべラマー群には塩酸セべラマーを 2%含有した高脂肪食を与えた。 投与 2週目に、糖負荷試験を通常の方法に従って実施した。マウスを一晩絶食させ、 グルコース負荷前の採血を実施した後、グルコース溶液を経口投与し、 30、 60、 90 、 120分後の血糖値を測定した。得られた血糖値を用いて血糖値 AUC(0-120min)を 算出した。空腹時血糖、空腹時インスリンについては、グルコース負荷前の採血サン プルを用いて測定した。
[0045]
2.結果
(1) .空腹時血糖値
図 10-1に、コントロール群、塩酸セべラマー群の空腹時血糖値を示す。塩酸コレセ
ベラム群の空腹時血糖値はコントロール群よりも有意に低下した (pく 0.05)。
(2) .空腹時インスリン値
図 10-2に、コントロール群、塩酸セべラマー群の空腹時インスリン値を示す。塩酸セ ベラマー群の空腹時インスリン値はコントロール群よりも有意に低下した (p〈0.01)。
(3) .血糖値 AUC(0- 120min)
図 10-3に、コントロール群、塩酸セべラマー群の血糖値 AUC(0-120min)を示す。塩 酸セベラマー群の血糖値 AUC(0-120min)はコントロール群よりも有意に低下した (pく 0.01)。
以上の結果より、塩酸セべラマーはインスリン抵抗性改善作用を持つことが示唆され た。
産業上の利用可能性
本発明によると、食事量や消化管からの糖吸収に影響なくインスリン抵抗性改善作 用を示す薬剤の提供が可能である。
なお、本出願は、 2004年 3月 26日付で出願された日本特許出願 (特願 2004— 09 1508号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
Claims
請求の範囲
[I] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤。
[2] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 1記載のィ ンスリン抵抗性改善剤。
[3] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力 選ばれる請求項 1または 2に記 載のインスリン抵抗性改善剤。
[4] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘 導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求 項 1または 2のいずれか〖こ記載のインスリン抵抗性改善剤。
[5] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドである請求項 1から 4のいずれ かに記載のインスリン抵抗性改善剤。
[6] 経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する請求項 1から 5のい ずれかに記載のインスリン抵抗性改善剤。
[7] 経口血糖降下剤が、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改 善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体か らなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤から選ばれる請求項 6記載のインスリン抵抗性 改善剤。
[8] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性症候群の 発症抑制及び Zまたは治療薬。
[9] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 8に記載の 発症抑制及び Zまたは治療薬。
[10] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力 選ばれる請求項 8または 9に記 載の発症抑制及び Zまたは治療薬。
[II] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘 導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求 項 8または 9に記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。
[12] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである請求項 8から 11のいず れかに記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。
[13] 経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する請求項 8から 12の
V、ずれかに記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。
[14] 経口血糖降下剤が、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改 善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体か らなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤から選ばれる請求項 13記載の発症抑制及び
Zまたは治療薬。
[15] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性に起因す る疾患及び症状の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[16] インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、動 脈硬化症、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、 脂肪肝、 2型糖尿病、高尿酸血症、マルチプルリスクファクター症候群及び妊娠糖尿 病から選ばれる請求項 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[17] インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、血 管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2型糖 尿病及び高尿酸血症から選ばれる請求項 15に記載の予防、改善及び Zまたは治 療薬。
[18] インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、腎 機能障害、脂肪肝、 2型糖尿病及び高尿酸血症力 選ばれる請求項 15に記載の予 防、改善及び Zまたは治療薬。
[19] 冠動脈疾患及び循環器疾患が、心筋梗塞、脳梗塞及び脳卒中である請求項 16また は 17に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[20] マルチプルリスクファクター症候群力 シンドローム X,内臓脂肪症候群及びメタボリッ クシンドロームである請求項 16に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[21] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 15から 20 の!ヽずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[22] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレス
チポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラムから選ばれる請求項 15から 21のい ずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[23] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘 導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求 項 15から 21のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[24] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである請求項 15から 23のい ずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[25] 経口血糖低下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する請求項 15から 24 の!ヽずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。
[26] 経口血糖低下剤が、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改 善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体か らなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤から選ばれる請求項 25記載の予防、改善及 び Zまたは治療薬。
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