WO2005019286A1

WO2005019286A1 - 新規コーティング組成物

Info

Publication number: WO2005019286A1
Application number: PCT/JP2004/011275
Authority: WO
Inventors: Makoto Noami; Toshiro Fujii; Yoshihiro Furuya; Noboru Hoshi; Toshio Shimamoto; Shunji Uramatsu
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.; Nisshin Kasei Co., Ltd.; Daido Chemical Corporation
Priority date: 2003-08-20
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2005-03-03
Also published as: US8552102B2; ES2395724T3; EP1657265B1; JP4680061B2; EP1657265A4; US20120329936A1; US20060229383A1; JPWO2005019286A1; JP5248564B2; US8277844B2; EP1657265A1; JP2011001376A

Abstract

　本発明はポリビニルアルコール共重合体を主成分とする医薬、動物薬、農薬、肥料、食品等のコーティング剤、結合剤として有用な新規樹脂組成物に関する。更に詳しくは、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールと、少なくとも１以上の重合性ビニル単量体とを重量比で６：４～９：１の割合で共重合させて得られることを特徴とする樹脂組成物に関する。

Description

明細書

新規コーティング組成物

技術分野

[0001] 本発明は、新規榭脂組成物に関し、さらに詳しくはポリビニルアルコール共重合体を主剤とする、医薬、動物薬、農薬、肥料、食品等のコーティングに有用な組成物に関する。

背景技術

[0002] 従来から、ポリビニルアルコール (以下、 PVAと略称することがある）は、分散剤、接着剤、糊剤、フィルム、紙加工剤、コーティング剤等として各種の分野で多用されている。例えば、医薬品添加物辞典には、ポリビュルアルコールの部分けん化物は水溶性と造膜性を有することから、コーティング剤としての用途が収載されている。しかし通常のコーティング手段であるスプレー法によってこれを用いる場合には、著しい曳糸性 (微粒ィ匕したミストにならず、くもの巣状になる）のために、コーティングは非常に困難であり、ほとんど実用化はされていない。

[0003] 本発明者等は、ポリビュルアルコール、特に部分けん化ポリビニルアルコールに重合性ビニル単量体、例えばアクリル酸とメタクリル酸メチルを共重合、例えば乳化重合して得られるポリビニルアルコール共重合体 (以下、 PVA共重合体と称することがある）が、容易に水に溶解し、曳糸性を示さずに、通常の 2流体スプレーノズルによるコ一ティングが可能になることを見出した。こうして得られた PVA共重合体のフィルムは無色透明、無味無臭であり、強度、伸び率、付着性などの物理的特性に優れており、かつ酸素などの気体透過性が極めて低い特性を有しているために、酸化されやすい薬物の保護や、不快臭を有する医薬、農薬、食品のマスキング、昇華性を有する薬物のゥイスカー生成の抑制、経口固形製剤の優れた結合剤としての使用、あるいは苦味を呈する医薬、食品のマスキング等に有用であることを見出した。

[0004] また PVA共重合体の他の特徴としては、溶媒への溶解性に優れ、その溶液の粘着性が著しく小さいために、細粒剤や原薬などの微小粒子コーティングが可能となり、このような優れた性質を利用することにより、他剤との配合変化防止や、原薬の表面改質、不快臭あるいは苦味マスキング、さらにコーティング時間が著しく短縮できる、高濃度コーティングへの展開が可能となったのである。

なお、難溶性薬効成分を溶解した溶液、または半固溶体をカプセル内充填して安定性に優れた、 PVA共重合体を主体とする硬カプセルを得る発明が開示されてヽる (特許文献 1)が、 PVA共重合体を医薬、動物薬、農薬、肥料、食品等のコーティングに用、た例はこれまでにな!/、。

[0005] 上述したように、 PVA共重合体のコーティング剤としての適用範囲は、現在フィルムコーティング用ポリマーとして汎用されている他の公知コーティング剤に比べてはるかに広く優れた特性を有しており、将来的にはこれらに変わりうることが期待できる。なお、この PVA共重合体は、各種安全性試験の結果、現在まで安全性にかかわる問題は認められていない。

特許文献 l :WO 02/17848

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] ポリビニルアルコールの部分けん化物は、水溶性と造膜性を有することから医薬品添加物辞典にはコーティング剤としての用途が収載されている。しかし通常のコーテイング手段であるスプレー法によってこれを用いる場合には、著し、曳糸性 (微粒ィ匕したミストにならず、くもの巣状になる）のために、コーティングは非常に困難であり、ほとんど実用化されていない。このような実情に鑑み、上記欠点を有しない優れた特性を有する、医薬、農薬、食品等のコーティング用組成物の開発が要望されていた。課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは上記課題に鑑み鋭意検討した結果、ポリビュルアルコール又はその誘導体に重合性ビニル単量体を共重合させて得られるポリビニルアルコール共重合体の水溶液は、曳糸性を示さずに、通常の 2流体スプレーノズルによるコーティングが可能であることを見出した。こうして得られた PVA共重合体のフィルムは無色透明であり、強度、伸び率、付着性などの物理的特性に優れており、かつ酸素などの気体透過性が極めて低い特性を有しているために、酸化されやすい薬物の保護や、不快臭の医薬、動物薬、農薬、肥料、食品のマスキング、昇華性を有する薬物のウイスカ一生成の抑制、経口固形製剤の優れた結合剤としての使用等に有用であることを見出して本発明を完成した。

すなわち、本発明は

(1)平均重合度 1300以下のポリビュルアルコールと、少なくとも 1以上の重合性ビ- ル単量体とを重量比で 6 :4— 9： 1の割合で共重合させて得られることを特徴とする榭脂組成物、

(2)該ポリビニルアルコールが平均重合度 900以下のものである上記（1)記載の榭脂組成物、

(3)該ポリビュルアルコールが平均重合度 200— 600のものである上記（1)記載の榭脂組成物、

(4)該ポリビュルアルコールが部分けん化ポリビュルアルコールである上記（1)一 (3 )の、ずれかに記載の榭脂組成物、

(5)重合性ビュル単量体が、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和二トリル類、不飽和アミド類、芳香族ビュル類、脂肪族ビュル類、不飽和結合含有複素環類及びそれらの塩から選ばれるものであることを特徴とする上記（1)一 (4)の、ずれかに記載の榭脂組成物、

(6) 2以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、少なくとも 1つが不飽和カルボン酸類又はそれらの塩であり、少なくとも 1つが不飽和カルボン酸のエステル類である、上記（1)一（4)の、ずれかに記載の榭脂組成物、

(7)不飽和カルボン酸類又はそれらの塩類力アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、ィタコン酸及びそれらの塩力なる群力選ばれるものであり

、不飽和カルボン酸のエステル類力 Sメチルメタタリレート、メチルアタリレート、ェチルメタクリレート、ェチルアタリレート、ブチルメタタリレート、ブチルアタリレート、イソブチルメタタリレート、イソブチルアタリレート、シクロへキシルメタタリレート、シクロへキシルァタリレート、 2—ェチルへキシルメタタリレート、 2—ェチルへキシルアタリレート、ヒドロキシェチルメタタリレート、ヒドロキシェチルアタリレート、ポリエチレングリコールとメタタリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル力なる群力選ばれるものであることを特徴とする上記 (6)に記載の榭脂組成物、

(8)不飽和カルボン酸類、それらの塩類及び不飽和カルボン酸のエステル類力一般式 [I]

H C = C (R )-COOR [I]

2 1 2

(式中、 Rは水素原子又はメチル基を示し、 Rは水素原子又は 1一 4個の炭素原子

1 2

を有するアルキル基を示す。）又はその塩であることを特徴とする上記（7)に記載の榭脂組成物、

(9)不飽和カルボン酸類又はそれらの塩力アクリル酸又はその塩であり、不飽和力ルボン酸のエステル類カチルメタタリレートである、上記（8)に記載の榭脂組成物、

(10)共重合する際におけるアクリル酸又はその塩とメチルメタタリレートの重量比が 3 : 7-0. 5 : 9. 5であることを特徴とする上記（9)に記載の榭脂組成物、

(11)平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビュルアルコールと、重合性ビニル単量体が重量比で 6 :4— 9 : 1の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体がアクリル酸およびメチルメタタリレートであり、共重合する際における当該重合性ビュル単量体の重量比が 3 : 7— 0. 5 : 9. 5であることを特徴とする上記（1)一 (4)の、ずれかに記載の榭脂組成物、

(12)平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビュルアルコール、メチルメタクリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比が 60— 90 : 7— 38 : 0. 5— 12 であることを特徴とする上記（1)一（4)の、ずれかに記載の榭脂組成物、

(13)上記（1)一（12)のいずれかに記載の榭脂組成物からなるコーティング剤、

(14)上記（1)一（12)のいずれかに記載の榭脂組成物からなる医薬、動物薬、農薬、肥料又は食品用コーティング剤、

(15)上記（14)に記載のコーティング剤でコーティングした医薬、動物薬、農薬、肥料又は食品、

(16)上記（1)一（12)のいずれかに記載の榭脂組成物からなる結合剤、

に関する。

発明の効果

本発明のポリビュルアルコール共重合体を主剤とするコーティング用組成物は、医薬、動物薬、農薬、肥料、食品の酸化防止効果、不快臭のマスキング効果、配合変化防止効果、苦味防止効果を有する。製剤に対する付着性の向上、微小粒子コーティング効果、高濃度でのコーティングの実施が容易である等の種々の優れた効果を有するので極めて有用である。すなわち、医薬、動物薬、農薬、肥料、食品などを構成する成分の中に、酸化され易い成分、不快臭を有する成分、配合すれば保存安定性が損なわれる 2種以上の成分、苦味等の不快な味を有する成分が含まれる場合は、これらの成分または製剤全体を本発明の榭脂組成物でコーティングすること〖こより、これら成分のもつ欠点を容易に除去することができる。

[0010] また、昇華性を有する薬物 (例えば、カフェイン、アスピリン)を含む製剤は、保存時にゥイスカーを発生することが知られており、製剤そのものからゥイスカーが発生して外観変化を起こす例や直接包装容器である PTP包装やガラス瓶などの内面に曇りを発生して製品価値を著しく損なう例がみられる。これは通常のフィルムコーティングなどでは抑制できず、製剤研究者がその対策に苦慮する現象である。し力しながら、本発明に係る PVA共重合体は、昇華性薬物製剤にフィルムコートすることによって、ゥイスカーの発生を抑制するという優れた効果を有している。ここに、ゥイスカーとは、製剤表面や保存容器周辺に昇華によって結晶が析出する現象である。

[0011] さらに、医薬品の製造にあたって特に経口固形剤 (例えば、顆粒剤、錠剤）を製造する場合、種々の結合剤を用いることが知られている。しかし、これら既知の結合剤は多くの問題を有しており、必ずしも満足すべき機能を有していない。すなわち、ある種の結合剤は薬物と反応して着色したり、十分な顆粒強度や錠剤硬度を得ようとすると、多量の配合が必要になり、その結果として薬物の溶出速度が遅延するような結合剤、さらには経時的にその結合力が劣化したり、逆に増加するため、顆粒や錠剤の割れや欠けの発生、崩壊や溶出速度の遅延など製剤としては致命的な欠陥が発生するケースがみられる。しカゝしながら、本発明の PVA共重合体を結合剤として用いることによって、少量で十分な結合力を有し、しかも長期保存した場合でも、顆粒剤や錠剤の外観、強度とも変わらず、十分な溶出性をえることができた。

[0012] さらに、本発明の榭脂組成物は、従来のものに比べて成分又は製剤に対する付着性優れ、成分又は製剤が微小粒子であっても容易にコーティングに際して高濃度でコーティングでき、しかも製剤に対する付着性に優れるという特長を有する。

このような効果は、発明者らの多くの試行錯誤の検討結果により得られた予想外の新知見である。

図面の簡単な説明

[0013] [図 1]は、本発明の榭脂組成物でコーティングした刻印錠剤の刻印部の断面 SEM写真を示す。

[図 2]は、既存コーティング剤でコーティングした刻印錠剤の刻印部の断面 SEM写真を示す。

[図 3]は、本発明の榭脂組成物で被覆されたァセトァミノフェン粒子の断面 SEM写真 ( X 200)を示す。

[図 4]は、本発明の榭脂組成物で被覆されたァセトァミノフェン粒子の表面 SEM写真 ( X 160)を示す。

[図 5]は、本発明の榭脂組成物によるアスピリン顆粒に対する被覆率と臭い強度の関係を示す。

[図 6]は、本発明の榭脂組成物によるァスコルビン酸の酸化分解防止効果を示す。

[図 7]は、カフェインおよびグアヤコールスルホン酸カリウム含有錠剤を本発明の榭脂組成物で被覆した被覆錠剤と、未被覆錠剤とをガラス瓶密栓の状態で 60°Cに加温し、 1ヶ月保存した後のウイスカー発生によるガラス瓶の曇り具合の写真を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0014] 本発明のコーティング組成物で主剤として使用されるポリビュルアルコール共重合体は、ポリビュルアルコール又はその誘導体と少なくとも 1種の重合性ビニル単量体とをそれ自体公知の方法で共重合させることにより製造することができる。

そのようなポリビニルアルコール共重合体を製造する方法としては、ラジカル重合、例えば溶液重合法、懸濁重合、乳化重合および塊状重合などのそれ自体公知の方法を挙げることができ、各々の通常の重合条件下で実施することができる。この重合反応は、通常、重合開始剤の存在下、必要に応じて還元剤（例えば、エリソルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ァスコルビン酸）、連鎖移動剤（例えば 2—メルカプトエタノール、 _α—メチルスチレンダイマー、 2—ェチルへキシルチオグリコレート、ラゥリルメルカブタン）あるいは分散剤（例えばソルビタンエステル、ラウリルアルコールなどの界面活性剤）等の存在下、水、有機溶媒 (例えばメタノール、エタノール、セロソルブ、カルビトール)あるいはそれらの混合物中で実施される。また、未反応の単量体の除去方法、乾燥、粉砕方法等も公知の方法でよぐ特に制限は無い。

[0015] 本発明のポリビュルアルコール共重合体の原料となるポリビュルアルコールとしては、平均重合度約 200— 1500、好ましくは平均重合度約 200— 1300、より好ましくは平均重合度約 200— 900、さらに好ましくは平均重合度約 200— 600、最も好ましいのは平均重合度約 300— 500、けん化度約 60— 100モル％、好ましくは 78— 96 モル％の部分けん化ポリビュルアルコールである。このようなけん化ポリビュルアルコールは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜、けん化することによって製造することができ、所望のポリビニルアルコールを製造するためには、適宜、重合度、けん化度をそれ自体公知の方法で制御することによって達成される。

[0016] なお、こうした部分けん化ポリビニルアルコールは、市販品を使用することも可能であり、好ましいポリビュルアルコールの市販品としては、例えばゴーセノール EG05、 EG25 (日本合成化学製）、 PVA203 (クラレネ土製）、 PVA204 (クラレネ土製）、 PVA2 05 (クラレネ土製）、 JP-04 (日本酢ビ ·ポバール製）、 JP-05 (日本酢ビ ·ポバール製）等が挙げられる。なお、本発明組成物の主成分のポリビニルアルコール共重合体の製造においては、原料としてポリビニルアルコールを単独で使用するのみならず、重合度、けん化度の異なる 2種以上のポリビュルアルコールを目的に応じて適宜併用することができる。例えば、平均重合度 300のポリビニルアルコールと平均重合度 15 00のポリビュルアルコールとを混合して使用することが可能である。

[0017] 本発明にお、ては、原料としてのポリビュルアルコールは各種変性ポリビュルアルコールを使用することができ、例えばァミン変性ポリビュルアルコール、エチレン変性ポリビュルアルコール、カルボン酸変性ポリビュルアルコール、ジアセトン変性ポリビ -ルアルコール、チオール変性ポリビュルアルコール等をあげることができる。これらの変性ポリビュルアルコールは、市販品を使用してもよぐあるいは当該分野で公知の方法で製造したものを使用することができる。

[0018] 原料のポリビュルアルコールと重合させる重合性ビュル単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、ィタコン酸等の不飽和カルボン酸類又はそれらの塩（例えばアルカリ金属塩、アンモニゥ塩、アルキルアミン塩）、それらのエステル類（例えば置換又は非置換のアルキルエステル、環状アルキルエステル、ポリアルキレングリコールエステル）、不飽和-トリル類、不飽和アミド類、芳香族ビュル類、脂肪族ビュル類、不飽和結合含有複素環類等を挙げることができる。具体的には、（1)アクリル酸エステル類としては、例えば、メチルアタリレート、ェチルァタリレート、ブチルアタリレート、イソブチルアタリレート、シクロへキシルアタリレート、 2 ーェチノレへキシノレアタリレート、ヒドロキシェチノレアタリレート、ポリエチレングリコーノレアタリレート（ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル）、ポリプロピレングリコールアタリレート（ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル）などが、（2)メタクリル酸エステル類としては、例えばメチルメタタリレート、ェチルメタタリレート、プチルメタタリレート、イソブチルメタタリレート、シクロへキシルメタタリレート、 2—ェチルへキシノレメタタリレート、ヒドロキシェチノレメタタリレート、ポリエチレングリコーノレメタクリレート（ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル)などが、（3)不飽和-トリル類としては、例えばアクリロニトリル、メタアクリロニトリルなど力（4)不飽和アミド類としては例えばアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、メタクリルアミドなど力（5)芳香族ビ -ル類としてはスチレン、 α—メチルスチレンなど力（6)脂肪族ビニル類としては、酢酸ビュルなどが、（7)不飽和結合含有複素環類としては、 Ν-ビュルピロリドン、アタリロイルモルホリンなどが例示される。

これらの重合性ビニル単量体は、 1種または 2種以上を組み合わせてポリビニルァルコールと共重合させることができる力好ましい組み合わせは、アクリル酸とメタタリル酸エステル（例えばメチルメタタリレート）との混合物をポリビュルアルコールと共重合させるのがよ!/、。ここにポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体との共重合する際のそれぞれの重量比は、約 6 :4から 9 : 1、好ましくは約 8 : 2である。また、重合性ビュル単量体としてアクリル酸とメチルメタタリレートを使用する場合には、その重量比は約 3 : 7から約 0. 5 : 9. 5、好ましくは約 1. 25 : 8. 75である。本発明でコーティング組成物の主成分として使用する好ま、ポリビニルアルコール共重合体は、ポリビ -ルアルコール（平均重合度約 200— 1300)、メチルメタタリレート及びアクリル酸からなり、その重量比は約 60— 90 : 7— 38 : 0. 5— 12、好ましくは約 80 : 17. 5 : 2. 5でめる。

なお、共重合する際におけるポリビニルアルコール、メチルメタタリレート及びアタリル酸のそれぞれの重量比は、共重合体中のポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸の重合比と同じであり、それぞれ 60— 90 : 7— 38 : 0. 5— 12である。この重合比は、 NMRで測定が可能である。

[0020] 重合開始剤としては、当該分野で用いられているものを使用することができる。例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニゥム、過酸化水素等の無機過酸化物、過酢酸やターシャリーブチルハイド口パーオキサイド、ジー n プロピルパーォキシジカーボネート等の有機過酸化物、あるいは 2, 2，ーァゾビス（2—アミジノプロパン)ハイド口クロライド、 2, 2，ーァゾビス（2, 4—ジメチルバレ口-トリル）等のァゾィ匕合物が挙げられる。

[0021] 本発明のコーティング組成物は、種々の形態を取りうるが、一般に医薬、動物薬、農薬、肥料、食品等への実際の適用にあたっては、水性溶液、水性分散液、有機溶媒溶液あるいは有機溶媒分散液の形態で散布、噴霧等の手段により実施するのが好ましい。

本発明のコーティング組成物は、医薬、動物薬、農薬、肥料、食品等の不快臭のマスキング効果を有している力そのような不快臭としては、例えば医薬 (例えば L システィン、塩酸チアミン、メチォニン、消化酵素製剤、各種生薬類)あるいは農薬由来の独特な不快臭あるいは刺激臭、さらには各種食品由来の不快臭（例えば、魚臭、レトルト臭、獣肉臭など)等が挙げられ、こうした臭いの抑制に効果的である。また、医薬、食品等の苦味のマスキング効果も有しており、そのような苦味を呈する医薬としては、ァセトァミノフェン、塩酸ピリドキシン、無水カフェイン、クロルプロマジン、エリスロマイシン、フエノバルビタール、塩酸プロメタジンが挙げられる。さらに、他剤との相互作用が懸念される不安定な医薬、例えば混合によって融点降下を生じるイソプロピルァンチピリンとァセトァミノフェンや、混合によって変色するフエ-ルプロパノールァミンとマレイン酸クロルフエ-ラミンなどに対して、本発明のコーティング組成物を適用することにより、そのような相互作用が防止できる。

さらにまた、本発明のコーティング組成物は、酸素透過防止効果をも有するので、酸化分解を受けやすい医薬 (例えばァスコルビン酸、ビタミン A、ビタミン Eなど）、動物薬、農薬、肥料、食品のコーティングに有用である。

実施例

[0022] 以下に、製造例、実施例及び比較例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら制限されるものではない。

[0023] 〔製造例〕

冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び攪拌装置を取り付けたセパラブルフラスコに PVA(EG05、重合度 500、けんィ匕度 88%、日本合成化学製） 175. 8g 、イオン交換水 582. 3gを仕込み常温で分散させた後 95°Cで完全溶解させた。次いでアクリル酸 5. 4g、メチルメタタリレート 37. 3gを添加し、窒素置換後 50°Cまで昇温した後、ターシャリーブチルハイド口パーオキサイド 8. 5g、エリソルビン酸ナトリウム 8 . 5gを添加し、 4時間で反応を終了し PVA共重合体を得た。これを通常の方法により、乾燥 ·粉砕して PVA共重合体粉末を得た。

[0024] 〔実施例 1〕高濃度コーティング実施例

製造例で得た PVA共重合体を 14重量％の水溶液とし、 PVA共重合体水溶液を、 2流体ノズルを有する通気式コーティング装置 (ハイコーターフロイント産業製)を用いて φ 7mm、重量 130mgの素錠 20, 000錠に 4mg/錠のコーティングを行った. この結果、被覆時間 83分で良好な外観と水を試験液として 2分 50秒の崩壊性を示すフィルムコート錠が得られた。この時のコーティング液粘度は 25°Cで 104mPa' sを示し、通常用いる 2流体ノズルでコーティングに適した均一な微細ミストが得られた。さらに識別のために刻印を施した錠剤にこの処方例を適用するとき、断面 SEM写真 (図 1及び図 2参照）に示す通り、水溶性セルロース誘導体の水溶液でコーティングする際に、素錠表面との付着力不足時に見られるフィルムの収縮、浮き上がりに伴う刻印の不明瞭ィ匕 (ブリッジング現象）（図 2)はなぐ本発明の良好な付着のために明瞭な刻印錠（図 1)が得られた。両者の素錠表面に対するコーティング剤の付着力を島津オートグラフ (AG— 500B)で測定した結果、水溶性セルロース誘導体の付着力は 0. 32Nを示したのに対し、本発明のコーティング剤の付着力は約 3. 4倍の 1. 10 Nを示し、本発明のフィルムには明らかに素錠に対する強ヽ付着性が認められた。 [0025] 得られたコーティング錠の崩壊特性は日本薬局方の第一液や第二液、水など試験液の pHにかかわらず同じ崩壊性を示し、さらに難溶性薬物製剤の溶出試験時に可溶化剤として添加するポリソルベートなどの界面活性剤の存在による影響も受ける事はな、。コーティングされた製剤は包装工程ゃ巿場流通時のストレスに対しても十分な物理的強度を有している。なお、この処方例には一般的に製剤に用いられる着色剤や光沢化剤、遮光を目的とする添加剤などの配合も行うことができ、識別のための錠剤表面への印刷も可能である。

[0026] 〔比較例 1〕

現在水溶性フィルムコーティング剤として最も汎用されて、る HPMC (ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース）の液濃度を 8重量％として調製した水溶液を、 2流体ノズルを有する通気式コーティング装置 (ハイコーターフロイント産業）を用いて φ 7mm、重量 130mgの素錠 20, 000錠に 4mgZ錠のコーティングを行った。この結果、このときのコーティング液粘度は実施例 1の液濃度 14重量％に対して 8重量％と低濃度にもかかわらず 25°Cでほぼ同じ粘度の 108mPa' sを示した。コーティング錠の外観は良好で、水を試験液とする崩壊時間も 3分といずれも実施例 1と同等の結果であつたが、この比較例の被覆時間は同じ被覆量 4mgZ錠を被覆するのに、低濃度と粘着性のためにその所要時間は実施例 1の場合の約 2倍の 171分を要した。

[0027] 〔実施例 2〕微小粒子コーティング実施例

粒子径 40— 300 μ m (平均 135 μ m)のァセトァミノフェン結晶（岩城製薬製） 800g を、内筒を有する流動層コーティング装置 (FD— MP— 01 パゥレック社）に仕込んだ。上記製造例と同様に製造した重合度 300の PVA共重合体水溶液（10重量％)を、円筒内を高速で移動する粒子に対し、内筒下部よりスプレーするボトムスプレー方式により以下のコーティング条件でスプレーして、ァセトァミノフェンに対し 10重量⁰ /₀被覆した。なお、スプレー液は室温で、コーティング途中のシエーキングは随時実施した。また、被覆の均一性を調べるために水溶液は黄色 5号色素で着色した。

[0028] なお、流動層造粒機コーティング条件は以下のとおりである。

給気温度: 80°C ; 給気風量: 0. 7m³Z分；液供給量: 8gZ分；排気温度： 36 一 37°C ; アトマイズエアー： 50NLZ分；内筒高さ： 15mm; 後乾燥： 15分；スプレー時間： 96分

[0029] 上記条件で 10重量％濃度の PVA共重合体水溶液をスプレーした結果、スプレー中の流動不良や結晶の凝集状態は認められず、常に良好な流動状態を示して、均一に着色、被覆されたァセトァミノフェンが得られた。この被覆されたァセトァミノフエンは、服用時に未被覆品に対し苦味が緩和され、明らかに苦味マスキングの効果が得られた。 PVA共重合体を 10重量％被覆したァセトァミノフェン結晶の断面および表面の SEM写真をそれぞれ図 3及び図 4に示すが、 2次凝集した粒子は見られず、結晶粒子の表面は PVA共重合体によって均一に被覆されている。この PVA共重合体被覆ァセトァミノフェンと未被覆のイソプロピルアンチピリンの同量混合物および対照として！/、ずれも未被覆の両薬物を 60°C密栓下で 1週間保存した結果、未被覆品は融点降下を起こして溶融傾向がみられたのに対し、 PVA共重合体被覆のァセトァミノフェンの混合品は異常が認められず、明らかに原薬被覆の効果がみられた。このことは、 PVA共重合体被覆により製剤研究者に良く知られている薬物相互の接触によって発生する含量低下や、着色変化などの配合変化を防止し得ることを示して、る。通常、微粒子コーティングはタルクや油脂類などの付着防止剤を配合して 2次凝集を防止するが、 PVA共重合体の微粒子のコ一ティングにはそれらの配合は不要である。

[0030] 〔実施例 3〕臭いのマスキング実施例

アスピリン 50重量％を含有する円柱顆粒を製造し、これに腸溶コーティングを施した。この腸溶コーティング顆粒は、経時的に酢酸臭を発してくるが、それぞれ出発原料を変えて製造例と同様に製造した PVA共重合体 (重合度 300と 500)の 10重量％水溶液を、腸溶顆粒に対し 10重量％スプレーコーティングし、酢酸臭のマスキングを試みた。合成二分子膜に臭、分子を吸着させて臭、強度を測定する-オイセンサー SF— 105 (相互薬ェ製）、センサー素子 112AJにより試験した結果、図 5に示す通り酢酸臭は著しく低減し、とくに重合度 500の PVA共重合体で被覆した場合には官能的にも酢酸臭を感じなくなるまでマスキングできた。

また、特異な臭気を有するパンクレアチンを含む消化酵素製剤も、上記製造例と同様にして製造された重合度 300と 500の PVA共重合体水溶液をスプレーして臭気のマスキングを試みた力アスピリン顆粒と同様に重合度 500の PVA共重合体で被覆したとき、酵素に特有の臭いは明らかに減少した。

[0031] 〔実施例 4〕酸素透過防止効果の実施例

ァスコルビン酸とその酸ィ匕分解を促進するために硫酸銅を配合した錠剤（直径： 10 . 5mm、厚み: 4. 2mm)を調製し、酸素透過防止を目的として実施例 3と同様にして製造した重合度 500の 10重量％PVA共重合体水溶液 (粘度： 26mPa' s)を用いて 2流体ノズルを有する通気式コーティング機ハイコーター（フロイント産業製)で被覆した。 40°C相対湿度 70%にて、空気環境下 (A)と窒素置換した無酸素環境下 (B)の条件下にァスコルビン酸の経時による残存率変化を測定した。比較例として素錠 (直径： 10. 5mm、厚み： 4. 2mm)およびそれに汎用水溶性フィルムコーティング剤の HPMC (ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を同様に被覆したコーティング錠をそれぞれ上記 A環境と B環境下で保存し、ァスコルビン酸の安定性を比較検討した。なお、窒素置換した無酸素環境下で保存した素錠についても同様に試験した。錠剤組成と被覆条件を以下に示す。

[0032] [表 1]

錠剤 IL成：

ァスコルビン酸 1 0 0 m g

m o . i m g

乳糖 2 0 2 . 6 m g

コーンスターチ 8 6 , 8 m g

H P C 8 . 0 m g

ステアリン酸マグネシゥム 2 . 5 m g

計 4 0 0 . 0 m g

[0033] コーティング条件：

コーティング機：ノヽイコーター HCT— 48 ; スプレーガン： 2流体；ノズル口径 0. 6m m; 錠剤仕込み量： 10, 000錠；パン回転数： 24rpm; 噴霧空気： 70LZ分；送風温度： 60°C ; 送風量： 3m³Z分；排気量: 4. 5m³Z分.

[0034] 図 6に示した通り、汎用水溶性フィルムコート剤 HPMCで被覆した製剤は素錠と同程度のァスコルビン酸残存率を示し、酸素透過防止効果は認められないのに対し、 PVA共重合体で被覆した製剤はァスコルビン酸安定ィ匕効果にぉ、て、無酸素下カロ温、加湿条件で保存した素錠と同程度の安定性を示し、高い酸素透過防止効果が認められた。

[0035] 〔実施例 5〕糖衣コーティング

乳糖、コーンスターチを成分とする φ 8mm,重量 167mgZ錠の模擬素錠 2万錠を通気式コーティング装置 (ノヽイコーター 48型フロイント産業）に仕込み、実施例 2と同様にして製造した PVA共重合体 (重合度 500)を含む以下の組成のコーティング液 1 および 2を製した。

このとき PVA共重合体は白糖水溶液とよく相溶し、適度な粘性を有する澄明なシロップ液となった。自動糖衣コーティングの常法に従い、 2流体ノズルによるこの液のスプレーと無風および乾燥を繰り返して、コーティング液 1を 90mgZ錠まで、コーティング

液 2を 13mgZ錠までそれぞれ被覆した。さらにこの錠剤を常法により、艷出しコーテイングを行った。コーティング液組成を以下に示す。

[0036] [表 2]

コーティング液 1組成

1'!糖 3 4 0 g

精製水 3 2 2 g

P V A共重合体 4 0 g

炭酸カルシウム 1 2 0 g

タルク 1 2 0 g

^色 5号色 ¾ 1 g

[0037] [表 3]

コ一ティング液 2組成

a m 6 5 2 g

精製水 3 4 5 g

P V A共 (合体 2 g

黄色 5号色素 1 g

[0038] 得られた糖衣錠は、光沢を有する通常製剤と同等の外観を有し、かつ水で試験した崩壊時間は 7— 8分と早い崩壊性を示した。

[0039] [実施例 6]ゥイスカー抑制効果

1錠 255mg中〖こカフェイン 50mg、グアヤコールスルホン酸カリウム 30mgを含む錠剤に、実施例 3と同様にして製造した平均重合度 500の PVA共重合体を含む 13mg の下記フィルム組成物を被覆した。フィルム組成および被覆条件を以下に示す。

[0040] [表 4]

フィルム組成：

P V A共重合体（平均重合度 5 0 0 ) 1 0 m g

酸化チタン 2 mg

タルク 1 mg

小計 1 3 m g

[0041] 被覆条件：

コーティング機：ハイコーター HCT— 48；スプレーガン： 2流体；ノズル口径 0. 6mm ；錠剤仕込み量： 17000錠；パン回転数： 20rpm；噴霧空気： 70L/分；

送風温度： 55°C ;送風量： 2. 5m³Z分;排風量: 4. 5m³Z分

[0042] 図 7に示した通り、得られた PVA共重合体被覆錠と未被覆錠をガラス瓶密栓の状態で 60°Cに加温した結果、未被覆錠を保存したガラス瓶は 1ヶ月でゥイスカーによる曇りを生じたが、 PVA共重合体被覆錠は変化を認めな力た。

[0043] [実施例 7]顆粒剤、錠剤などの結合剤として用いる実施例

1.顆粒剤

製造例で得た重合度 300の PVA共重合体を 5重量％の水溶液にし、攪拌造粒機に仕込んだ、ァセ卜ァミノフェン 1. 5kg、サジチノレアミド 2. 7kg、無水カフェイン 0. 6kg、他に崩壊剤と賦形剤を含む混合末合計 7kgに 5重量％の水溶液 1. 4kgを添加して攪拌混合した。得られた練合物を φ θ. 7mmの穴径カゝら押し出し、押し出し造粒法によって造粒物を得た。造粒物は常法に従い乾燥、および高速回転するナイフとバスケットを有するパワーミルによって調粒を行!、、外観の良好な顆粒剤を得た。

[0044] 得られた φ 0. 7mmの顆粒製剤は、水を試験液として崩壊試験を行うとき、 30秒以内の早ヽ溶解性を示し、実施例 2の微小粒子のコーティングで示した流動層コーティング装置による激しい流動下でのコーティングにも、摩損、粉化を示すことのない強度をもつ顆粒剤が得られた。なお、この顆粒剤は 6ヶ月後も外観、溶解性に変化を認めなかった。

[0045] 2.淀剤

製造例で得た重合度 500の PVA共重合体を 5重量％の水溶液にし、攪拌造粒機に仕込んだァセトァミノフェン 0. 3kg、乳糖 1. 89kg,コーンスターチ 0. 8 lkgを含む混合末に 5重量％水溶液を 0. 9kg添加して攪拌混合した。得られた造粒物を流動層乾燥し、パワーミルで調粒した顆粒に 0. 5重量％のステアリン酸マグネシウムを添加混合した。得られた製錠顆粒を用いて、ロータリー式打錠機で φ 7mm、重量 125 mg、厚み 2. 85mmの素錠を得た。

[0046] 得られた素錠の硬度は 50Nであり、錠剤の割れや欠けなどの外観不良を認めず、さらに水を試験液とする崩壊時間は 2分で早い崩壊性を示した。なおこの顆粒剤は 6 ヶ月後も外観、溶解性に変化を認めなカゝつた。

産業上の利用可能性

[0047] 本発明の榭脂組成物は、医薬、動物薬、農薬、肥料又は食品用のコーティング剤として利用できる。

Claims

請求の範囲

[1] 平均重合度 1300以下のポリビュルアルコールと、少なくとも 1以上の重合性ビュル単量体とを重量比で 6 :4— 9 : 1の割合で共重合させて得られることを特徴とする榭脂組成物。

[2] 該ポリビニルアルコールが平均重合度 900以下のものである請求の範囲第 1項に記載の榭脂組成物。

[3] 該ポリビュルアルコールが平均重合度 200— 600のものである請求の範囲第 1項に記載の榭脂組成物。

[4] 該ポリビニルアルコールが部分けん化ポリビュルアルコールである請求の範囲第 1 項一第 3項の、ずれかに記載の榭脂組成物。

[5] 重合性ビュル単量体力不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和二トリル類、不飽和アミド類、芳香族ビュル類、脂肪族ビュル類、不飽和結合含有複素環類及びそれらの塩力選ばれるものであることを特徴とする請求の範囲第 1項一第 4項のいずれかに記載の榭脂組成物。

[6] 2以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、少なくとも 1つが不飽和力ルボン酸類又はそれらの塩であり、少なくとも 1つが不飽和カルボン酸のエステル類である、請求の範囲第 1項一第 4項の、ずれかに記載の榭脂組成物。

[7] 不飽和カルボン酸類又はそれらの塩類力アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、ィタコン酸及びそれらの塩力なる群力選ばれるものであり、不飽和カルボン酸のエステル類カチルメタタリレート、メチルアタリレート、ェチルメタクリレート、ェチルアタリレート、ブチルメタタリレート、ブチルアタリレート、イソブチルメタタリレート、イソブチルアタリレート、シクロへキシルメタタリレート、シクロへキシルァタリレート、 2—ェチルへキシルメタタリレート、 2—ェチルへキシルアタリレート、ヒドロキシェチルメタタリレート、ヒドロキシェチルアタリレート、ポリエチレングリコールとメタタリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル力なる群力選ばれるものであることを特徴とする請求の範囲第 6項に記載の榭脂組成物。

[8] 不飽和カルボン酸類、それらの塩類及び不飽和カルボン酸のエステル類力一般式 [I]

H C = C (R )-COOR [I]

2 1 2

(式中、 Rは水素原子又はメチル基を示し、 Rは水素原子又は 1

1 2 一 4個の炭素原子を有するアルキル基を示す。 )又はその塩であることを特徴とする請求の範囲第 7項に記載の榭脂組成物。

[9] 不飽和カルボン酸類又はそれらの塩力アクリル酸又はその塩であり、不飽和カルボン酸のエステル類カチルメタタリレートである、請求の範囲第 8項に記載の榭脂組成物。

[10] 共重合する際におけるアクリル酸又はその塩とメチルメタタリレートの重量比が 3： 7 一 0. 5 : 9. 5であることを特徴とする請求の範囲第 9項に記載の榭脂組成物。

[11] 平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビュルアルコールと、重合性ビニル単量体が重量比で 6 :4— 9 : 1の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体がアクリル酸およびメチルメタタリレートであり、共重合する際における当該重合性ビュル単量体の重量比が 3 : 7— 0. 5 : 9. 5であることを特徴とする請求の範囲第 1 項一第 4項の、ずれかに記載の榭脂組成物。

[12] 平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビュルアルコール、メチルメタタリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比が 60— 90 : 7— 38 : 0. 5— 12であることを特徴とする請求の範囲第 1項一第 4項のいずれかに記載の榭脂組成物。

[13] 請求の範囲第 1項一第 12項のいずれかに記載の榭脂組成物力もなるコーティング剤。

[14] 請求の範囲第 1項一第 12項のいずれかに記載の榭脂組成物力もなる医薬、動物薬、農薬、肥料又は食品用コーティング剤。

[15] 請求の範囲第 14項に記載のコーティング剤でコーティングした医薬、動物薬、農薬

、肥料又は食品。

[16] 請求の範囲第 1項一第 12項のいずれかに記載の榭脂組成物力もなる結合剤。