WO2004113300A1 - 新規三環性複素環化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式(I)A-X-Y-Z-B(I)(式中、Aは置換基を有していてもよい環状基;、Xは結合手、スペーサー;Yは結合手、スペーサー;Zは結合手、スペーサー;Bは置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグに関する。一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグはストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤として有用である。

Description

新規三環性複素環化合物

技術分野

本発明は、 ストレスに起因する疾患の予防および/または治療に有用な新 規三環性複素環化合物、 その製造方法および用途に関する。

明 背景技術

書

ミ トコンドリアべンゾジァゼピン受容体 ( Mitochondrial benzodiazepine receptor；以下、 MB Rと略する。 ） は、 1977年にベンゾジァゼピン類が結合 する G A B A _A受容体に存在するべンゾジァゼピン結合部位とは異なる受容 体として同定され （サイエンス (Science), 198. 849-851頁， 1977年；プロシ 一ディングズ ·オフ、、 ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ォ ブ ·ザ ·ユナイテッド ·ステイツ 'オフ、、 ·ァメリ力 (Proc. Natl. Acad. Sci.)， 89, 3805-3809頁， 1977年） 、 生理的機能は必ずしも明らかになっていないが、 ステロイ ド合成、 細胞の分化および増殖、 免疫機能調節等に関与しているこ とが報告されている。 MB Rは末梢組織においては副腎皮質、心臓、平滑筋、 腎臓、 肺、 精巣のほか、 赤血球、 血小板、 単球、 マクロファージ等の免疫系 細胞に存在し、 中枢神経系においては脈絡叢、 松果体、 嗅球、 大脳皮質、 海 馬等に存在している。 中枢神経系における発現細胞は主にグリア細胞である ことが知られており、 アルツハイマー病、 脳虚血、 多発性硬化症、 ハンチン トン病等の神経変性疾患に伴いその発現量が増大するため、 ダリオ一シスの マーカーとして用いられている。

MB Rはミ トコンドリア外膜に存在し、 コレステロールを細胞内から P— 4 5 0 s c cの活性部位であるミ トコンドリア内膜に輸送している。 脳内で 合成されるステロイ ドはニューロステロイドと呼ばれ、 ステロイド前駆体で あるコレステロールが、 側鎖切断酵素 p一 4 5 0 s c cによって代謝され、 プレダネノロンに変換される段階がステロイド生成系の第一段階である。 し かし、 P— 4 5 0 s c cによる代謝よりもむしろこの輸送過程がステロイド 生成系の律速段階であることが示されており、 MB Rの機能を調節すること ができれば脳内ニューロステロイド含量を調節することが可能であると考え られる。実際に GA B A _A受容体べンゾジァゼピン結合部位およぴ M B Rの内 因性リガンドと して同定されているジァゼパム結合阻害たんぱく質 (Diazepam binding inhibitor；以下、 D B I と略すことがある。 ） は、 ラット 脳や、 ダリオ一マ細胞由来のミ トコンドリア画分においてプレダネノロン合 成を促進することが報告されている。

ラットに音ストレッサーを負荷すると、 海馬において D B I含量が増加す ること、 抑うつ患者の脳脊髄液中 D B I濃度が上昇していることが示されて おり、 ス トレス状態時にニューロステロイ ド産生量は増大していると予想さ れる。これを裏付ける実験結果として、強制水泳、フットショック（Foot Shock)、 二酸化炭素暴露、 拘束等のストレッサーをラットに負荷すると、 脳内で各種 ニューロステロイ ド含量が増大することが報告されている。

ニューロステロイドはその種類により、 様々な受容体、 イオンチャネルの 機能を正あるいは負に調節する。 例えばプレグネノ口ン硫酸およびデヒ ドロ ェピアンドロステロン硫酸は G A B A_A受容体機能を抑制するが、プロゲステ ロン、 ァロプレダナノロンおょぴテトラヒ ドロキシコルチコステロンは活性 化する。 また、 プレダネノロン硫酸は AM P AZカイニン酸型グルタミン酸 受容体、グリシン受容体、電位依存性カルシウムチャネル機能も抑制するが、 NMD A型グルタミン酸受容体機能を活性化する。 また、 プロゲステロンは グリシン受容体とともに、 アセチルコリン受容体機能を抑制する。 さらにデ ヒドロ工ピアンドロステロン硫酸はシダマ（ _σ )受容体機能を活性化するが、 プロゲステロンは逆に抑制する。 このように、 ス トレス状態時には脳内ニュ 一口ステロイド量が変化することにより、 興奮性および抑制性情報伝達系の バランスが崩れることで、 これらの神経系に様々に調節されている神経系、 免疫系、 内分泌系の活動も変化し、 各種ス トレス関連疾患が引き起こされる と考えられる。 さらにプレダネノロン硫酸は培養海馬神経細胞の NMD A誘 発細胞死を増強することや、 網膜神経細胞において D N A断片化を伴う遅発 性細胞死を引き起こすことが報告されていることを考慮すると、 ス トレス状 態時の海馬 C A 3野の変性にも、 少なくとも一部、 プレダネノロン硫酸が関 与している可能性が示唆される。

以上のように、 ストレッサー負荷により乱れた興奮性 ·抑制性情報伝達の バランスを、 ニューロステロイド産生を増大または抑制することにより望ま しいバランス状態に改善することがス トレス関連疾患の予防や治療には有効 である。 従って、 MB Rに親和性を有する化合物が提供されればこれらの疾 患の予防および/または治療に極めて有用であることが期待される。

本発明の課題は、 ス トレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤と して M B Rに親和性を有する化合物を提供することにある。

ス トレス関連疾患の治療剤として、 一般式 （A)

(式中、環 A^Aは C 5〜8単環式炭素環あるいは 5〜8員の 1〜2個の窒素原 子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を有する単環式複素 環； X^Aは— C H ₂—、 —0—、 —S—等； L ^{1 A}および L ^{2 A}はそれぞれ独立し て、 単結合、 C 1〜4アルキレン基または C 2〜4アルケニレン基； R ^{1 A}お よび R ^{2 A}はそれぞれ独立して、 C 1〜8アルキル基等； mAおよび n Aは 0 または 1〜4の整数； R^3Aは、 水素原子、 環 B^A等； R^4Aは水素原子、 C 1 〜 8アルキル基等； W^Aは酸素原子または硫黄原子を表わす。 ） で示される化 合物またはその薬学的に許容される塩が知られている（WO03/068753号参照）。 また、 三環性化合物 （j3—カルボリン誘導体） として、 一般式 （B)

(式中、 R°^Bはハロゲン原子、 C 1〜6アルキル基等； R^1Bは置換されてい てもよぃァリール基等； R^2Bは水素原子、 C 1〜6アルキル基等； R^3Bは水 素原子、 C l〜6アルキル基、 ァリール基等； X^Bは C (=0) 、 S0₂、 C

(=θ) NR^aB等；Yは（CH₂) _nB7リール基等； 118は0〜4を表ゎす。） で示される、 その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物がホスホジエス テラーゼ阻害剤として知られている （WO02/064591号参照） 発明の開示

本発明者らは、 MB Rに親和性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行 なった結果、 一般式 （I ) で示される本発明化合物が目的を達することを見 出し、 本発明を完成した。

すなわち、

1. 一般式 （I )

A-X— Y— Z-B

(式中、 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 X、 Yおよび Zは それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい 環状基を表わす。 ） で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、

2. 一般式 （ I _ 1 )

(式中、環 A ¹は置換基を ていてもよい二環、三環または四環式含窒素複 素環を表わし、 その他の記号は前記 1記載と同じ意味を表わす。 ただし、 環 A¹は 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン環、 1， 2, 3， 4, 5, 6—へキサヒ ドロー 1—ベンズァゼピン環、 2, 3， 4， 5— テトラヒ ドロ一 1， 5 _ベンズォキサゼピン環、 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリ ド [2， 3— d] ァゼピン環または 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロ一 4 H—チェノ [3， 2- d]ァゼピン環を表わさないものとする。） で示される前記 1記載の化合物、

3.環 A ¹が置換基を有していてもよい三環式または四環式含窒素複素環であ る前記 2記載の化合物、

4. 一般式 （ I— 2 )

(式中、 環 A ²は単環式含窒素複素環を表わし、 環 A ³は単環式炭素環または 単環式複素環を表わし、.複数の R¹はそれぞれ独立して置換基を表わし、 R¹ が複数である場合、 2つの R¹が一緒になつて置換基を有していてもよい環状 基を形成してもよく、 R ²は水素原子または置換基を表わし、 tおよび sはそ れぞれ独立して 0または 1〜5の整数を表わすが、 tおよび sの和は 5以下 であり、 J ¹は結合手、 置換基を有していてもよい炭素原子、 置換基を有して いてもよい窒素原子、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わ し、 J²、 J J ⁴および J ⁵はそれぞれ独立して.、 炭素原子または窒素原子 を表わし、 = は一重結合または二重結合を表わし、 その他の記号は前記

1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される前記 3記載の化合物、

5. 一般式 （ I一 3 )

(式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶および R⁷はそれぞれ独立して、 水素原子また は置換基を表わすか、 R⁴と R⁵、 および Zまたは R⁶と R⁷は結合する炭素原 子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環状基を表わしてもよく、 環 A ⁴は置換基を有していてもよレ、環状基を表わし、 X ¹および Z ¹はそれぞれ独 立して、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜3アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C 2〜 3アルケニレン基または置換基を有していてもよ い 2〜 3アルキニレン基を表わし、 Y _C (=〇） 一、一 C (=S) 一、 — C (=〇） NR¹⁰³—、 _S0₂—、 -C (=0) 0_または一SOsNR¹ °³—基を表わし、 R^1D3は水素原子または置換基を表わし、 R¹ R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶および R⁷で示される置換基数の和は 4以下であり、その他の記号は 前記 1および 4記載と同じ意味を表わす。 )で示される前記 4記載の化合物、 6. R ⁴および R ⁵が同時に置換基を表わす力 \ または R⁴と R ⁵が結合する炭 素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環状基を表わす前記 5記 載の化合物、 7. R ³が置換基を表わす前記 5記載の化合物、

8. R ⁶および R ⁷が同時に置換基を表わすか、 または R⁶と R ⁷が結合する炭 素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環状基を表わす前記 5記 載の化合物、

9. 環 A³が単環式複素環である前記 5記載の化合物、

10. Bが置換基を有していてもよい C 3〜10の単環または二環式炭 *環 または置換基を有していてもよい 3〜10員の単環または二環式複素環であ る前記 5記載の化合物、

1 1.環 A⁴が置換基を有していてもよい C 3〜10の単環または二環式炭素 環または置換基を有していてもよい 3〜 10員の単環または二環式複素環で ある前記 5記載の化合物、

12. Y¹が _C (=0) 一または一 C (=〇） NR¹⁰³—である前記 5記載 の化合物、

13. (1)N— (3， 5—ジメチルフエニル） 一 1， 3, 4, 9—テトラヒ ド 口 _ 2 H— |3—カルボ,リン一 2—カルボキサミ ド、

(2)N- (3—メチルフエニル） 一 1， 3, 4., 9—テトラヒ ドロー 2 H— 一カルボリン一 2—力ノレボキサミ ド、

(3)N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 6—メ トキシ一 1, 3， 4, 9—テ トラヒ ドロ _ 2H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(4)6—メ トキシー Ν— （3—メチルフエニル） ― 1， 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 2 Η— ;3 _カルボリン一 2 _カルボキサミ ド、

(5) 6—メ トキシー N— [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] —1, 3, 4, 9—テトラヒドロ一 2H— j8—カルボリン _ 2 _カルボキサミ ド、

(6) N- (3， 5—ジクロロフエニル） 一 6—メ トキシ一 1, 3， 4， 9ーテ トラヒ ドロー 2 H— ]3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(7) 1 - (3—フルオロフェニル） 一 N—フエ二ルー 1， 3, 4, 9—テトラ ヒ ドロー 2 H— j3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(8) 1 - (3—フルオロフェニル） 一 N— (3—メチノレフエニル） 一 1, 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 2 H— ]3—力ノレボリンー 2 _カルボキサミ ド、

(9) N- (3, 5—ジメチノレフエ二ノレ） - 1 - (3—フルオロフェニノレ） 一 1， 3， 4， 9—テトラヒドロ一 2 H—j3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(10) 2—ァセチルー 1 _ (3—フルオロフェニル） 一2, 3， 4, 9—テトラ ヒドロー 1 H— β—カルボリン、

(11) 2- ( { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] チォ } ァセ チル） 一2, 3， 4， 9ーテトラヒドロー 1 H— jS—カルボリン、

(12)2 - { [ (2, 5—ジメ トキシフエニル） チォ] ァセチル} —2， 3, 4， 9—テトラヒドロ一 1H— |3 _カルボリン、

(13)6—メ トキシー 1— (トリフルォロメチル） 一 2— ( { [5— （トリフル " ォロメチル） ピリジン一 2 _ィル] チォ } ァセチル） 一 2， 3, 4， 9ーテ トラヒ ドロ一 1 H_ j3—カルボリン、

(14) 2 - { [ (2, 5—ジメ トキシフエニル） チォ] ァセチル} 一 6—メ トキ シ _ 1 _ (トリフルォロメチル） 一2， 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 1H— β一カルポリン、

(15) 6—メ トキシー Ν— (3 _メチルフエニル）一 1— (トリフルォロメチル） — 1， 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一.2 H—j3—カルボリン一 2—カルボキサ ミ ド、

(16) N— (3, 5—ジメチルフエニル） _ 1一（3—フルオロフェニル）一 1 , 9—ジヒドロスピロ [/3—カルボリン _4， 1， 一シクロプロパン] — 2 (3 H) 一カルボキサミ ド、

(17) r a c - (1 R, 3 S) — N— (3， 5—ジメチルフエ二ル） 一 1一 （ 3 —フルオロフェニル） 一 3—メチルー 1, 3, 4, 9ーテトラヒ ドロ一 2 H 一 β一カルボリンー 2—カルボキサミ ド、 (18) r a c - (1 R, 3R) — N— （3, 5—ジメチルフヱニル） 一 1一 （ 3 一フルオロフェ -ル） — 3—メチル一 1, 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H - β一カルボリンー 2—カルボキサミ ド、

(19) Ν- (3， 5—ジメチノレフエ二ノレ） 一1— (3—フノレオロフェニル） 一 6 - (トリメチルシリル） 一 1, 3, 4， 9ーテトラヒ ドロ一 2Η— i3—カル ボリンー 2—カルボキサミ ド、

(20) N- (3， 5—ジメチルフエニル） 一 1一 （3—フルオロフェニル） 一4， 4一ジメチルー 1， 3， 4, 9ーテトラヒ ドロー 2 H— 一カルボリン一 2 一カルボキサミ ド、

(21)2—ァセチル一 1一 （3—フルオロフェニル） 一 1, 2, 3, 9—テトラ ヒ ドロスピロ [j3—カノレボリン一 4， 1 ' 一、ンクロフ。ロノ ン] 、

(22) 2 - (ベンジルスルホニル） 一 1一 （3—フルオロフェニル） 一2, 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 1H—；8_カルボリン、

(23) r a c - (1 R， 3 R) — 2—ァセチル _ 1一 （3—フルオロフェニル） 一 3—メチノレー 2, 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— i3—カルボリン、

(24)メチル 1— (3—フルオロフェニル） 一 3, 3—ジメチル一 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H— |3—カルボリンー 2—カルボキシレート、 および

(25) N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 8— (3—フルオロフェニル） 一5， 6， 8， 9ーテトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3 ' ： 4, 5] ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 7 _カルボキサミ ド

から選択される前記 4記載の化合物、

14. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成 物、

1 5. ミ トコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防およびノま たは治療剤である前記 14記載の医薬組成物、 . 1 6 . ミ トコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患がス トレスに起因 する疾患である前記 1 5記載の医薬組成物、

1 7 . ス トレスに起因する疾患が、 ストレスに起因する中枢性疾患、. ス トレ スに起因する呼吸器系疾患および Zまたはストレスに起因する消化器系疾患 である前記 1 6記載の医薬組成物、

1 8 . ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、 睡眠障害、 うつ病お よびノまたはてんかんであり、 ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であ り、 ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である前記 1 7記載 の医薬組成物、

1 9 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 N—ォキシド 体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる中枢性疾患、 呼吸器系疾患および または消化器系疾患の予防および/または治療剤、 2 0 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、 抗パーキンソン薬、 統合失調治療薬、 抗てんかん薬、 喘息治療薬、 消化性潰 瘍治療薬、 消化管機能調整薬、 止瀉薬、 瀉下薬、 血圧降下薬、 抗不整脈薬、 強心薬およぴ排尿障害治療薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる 医薬、 ，

2 1 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投 与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるミ トコンドリアべンゾジァゼ ピン受容体介在性疾患の予防および/または治療方法、 および

2 2 . ミ トコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防おょぴ Zま たは治療剤を製造するための前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの 使用に関する。 本明細書中、 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 環状基とは、 例えば炭素環および複素環等が挙げられる。 炭素環としては、 例えば C 3〜20の単環、 二環、 三環または四環式芳香族性炭素環、 その一 部または全部が飽和されている炭素環、 スピロ結合した二環、 三環または四 環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環等が挙げられる。 C 3〜20の単環、 二環、 三環または四環式芳香族性炭素環、 その一部また は全部が飽和されている炭素環としては、 例えばベンゼン、 ァズレン、 ナフ タレン、 フエナントレン、 アントラセン、 トリフエ二レン、 タリセン、 ナフ タセン、 プレイアデン、 シクロプロノ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口へプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロ デカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、 シクロ トリ ドデカン、 シクロ テトラデカン、 シク口ペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シ ク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ペンタレン、 ノ、。ーヒ ドロペンタ レン、 パーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ジ ヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ノ ーヒ ドロナフタレン、 ヘプ タレン、 ノ ーヒ ドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フノレ オランセン、 ァセフエナンスリ レン、 アセアンスリレン、 ピレン環等が挙げ られる。 スピロ結合した二環、 三環または四環式炭素環、 および架橋した二 環、 三環または四環式炭素環としては、 例えばスピロ [4. 4] ノナン、 ス ピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2 _ェン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2 _ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ェン、 ァダマンタ ン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。複素環としては、例えば酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテ口原子を含 む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜2 0員の単環、 二環、 三環ま たは四環式芳香族性複素環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子および Zま たは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部 飽和されていてもよい 3〜2 0員の単環、 二環、 三環または四環式芳香族性 複素環としては、 例えばピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾ ール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピ ン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、ォキサゾーノレ、 ィソォキサゾール、 チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、 フラザン、ォキサジァゾー^/、ォキサジン、ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、チアジアジン、チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラ ン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチア ナフタレン、 ィンダゾ一ノレ、 キノリン、 ィソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シン ノリン、 ピロ口ピリジン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾ イミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾ ォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼ ピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジ ァゾーノレ、 ベンゾトリアゾーノレ、 カノレバゾール、 j3—カルボリン、 アタリジ ン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエ ノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナン トリジン、 フ ナント口リン、 ペリミジン、 ピリ ドナフチリジン、 ピラゾ口 イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドインドール、 インドリジノ インドール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリ ン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テト ラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロ ピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピペラ ジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジ ン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロ ジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒ ドロジァゼピン、ォキシラン、 才キセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テト ラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒ ド 口ォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチ ォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ドロチェピ ン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾー ノレ、 テトラヒ ドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テ トラヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァ ゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサ ジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォ キサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒ ド 口ォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジ ァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾール （チアジ ァゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒ ドロチアジ ァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチ ァゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロ チアジアゼピン、パーヒ ドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パー ヒ ドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒ ドロイソベンゾフ ラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロ イソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダ ゾーノレ、 ノ ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリ ン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリ ン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジ ン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリ ジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノ キサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキ ナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒ ドロ シンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキ サチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ピラジノ モノレホリン、ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、ノ ーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ノ ーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾ イミダゾーノレ、 パーヒ ドロベンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべ ンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テト ラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロ力ルバ ゾール、 パーヒ ドロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアク リジン、 パーヒ ドロアタリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベン ゾチォフェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒ ドロジべンゾチオフ ェン、 パーヒ ドロジべンゾフラン、 パーヒ ドロジべンゾチオフヱン、 テトラ ピリ ドナフチリジン、 テトラヒ ドロー /3—カルボリン（例えば、 2 , 3 , 4 , 9ーテトラヒ ドロ一 1 H— j3—カルボリン等） 、 テトラヒドロピリ ドピロ口 ピリジン （例えば、 6， 7 , 8， 9—テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [ 4， ， 3 ' : 4 , 5 ] ピロ口 [ 2， 3 - b ] ピリジン、 2， 3， 4 , 9—テトラヒ ドロ _1H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3_c] ピリジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5H—ピリ ド [3 ' , 4， ： 4, 5] ピロ 口 [2， 3— c] ピリジン、 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [3， 2-b] ピリジン等） 、 6, 7, 8， 9—テトラヒドロ _ 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 ' [2， 3 (1 ピリミジン、 ジヒドロアゼピノインドール、 へキサヒドロアゼピノイン ドール （例えば、 1， 2, 3, 4, 5， 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4— b] インドール、 1, 2, 3， 4, 5, 6—へキサヒ ドロアゼピノ [4， 3-b] インドール等） 、 テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒ ド ロビラゾロナフチリジン、 ジヒ ドロアゼピノインダゾール、 へキサヒドロア ゼピノインダゾー^ ジヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒ ドロビラ ゾロピリ ドアゼピン、 テトラヒドロピリミ ドインドール、 ジヒドロチアジノ インドール、 テトラヒドロチアジノインドール、 ジヒ ドロォキサジノインド ール、 テトラヒドロォキサジノインドール、 へキサヒドロインドリジノイン ドーノレ、 ジヒドロインドロベンゾジァゼピン、 ォクタヒ ドロインドロキノリ ジン、 へキサヒ ドロイミダゾピリ ドインドール、 へキサヒ ドロピロ口チアゼ ピノインドール、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォ キサインダン、 ベンゾジ才キサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジ チアン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2， 3， 4， 9—テトラ ヒドロスピロ [/3—力ノレボリン一 1 , 1' ーシクロペンタン] 、 1, 2， 3, 9—テトラヒドロスピロ []3—カルボリン一 4， 1， ーシクロプロパン] 、 1， 2, 4, 9—テトラヒ ドロスピロ [ 一カルボリン一 3, 1， 一シクロ プロパン] 、 1, 2， 3, 9—テトラヒ ドロスピロ [ —カルボリン一 4, 1 ' ーシクロブタン] 、 2， 4, 9—テトラヒ ドロスピロ カルボ リン一 3, 1 ' —シクロブタン] 、 1， 2， 3, 9—テトラヒ ドロスピロ [j3 一カルボリン一 4, 1 ' ーシクロペンタン] 、 1, 2, 4， 9ーテトラヒ ド ロスピロ []3—カルボリンー 3， 1，一シク口ペンタン]、ァザビシク口 [2, 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシク口 [3. 2. 1] オクタン、 才キサビ シクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジ ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタン環等が挙げられる。

本明細書中、 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 置換基とは、 例えば （1) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 （2) 置 換基を有していてもよい炭素環基、 （3) 置換基を有していてもよい複素環 基、 （4) 置換基を有していてもよい水酸基、 （5) 置換基を有していても よいメルカプト基、 （6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 （7) 置換 基を有していてもよい力ルバモイル基、 （8) 置換基を有していてもよいス ノレファモイル基、 （9) カルボキシル基、 （10) アルコキシカルボニル基 (例えば、 メ トキシカルボニ^ エトキシカルボ二ノレ、 プロポキシカルボ二 ノレ、 ィソプロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカノレボニノレ等の C 1 ~ 6 Tl コキシカルボニル基等） 、 (1 1) スルホ基 （一 S〇₃H) 、 （12) スルフ イノ基、 .（13) ホスホノ基、 （14) ニトロ基、 （1 5) シァノ基、 （1 6) アミジノ基、 （1 7) イミノ基、 （20).ジヒ ドロポロノ基 （_B (O H) ₂) 、 (19) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 (20) アルキルスルフィニル基 （例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルス ルフィニル等の C 1〜4アルキルスルフィエル基等） 、 （21) 芳香環スル フィニル基 （例えば、 フエニルスルフィニル等の C 6〜 10芳香環スルフィ ニル基等） 、 （2 2 ) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等） 、 （2 3 ) 芳香環 スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜 1 0芳香環スルホ二 ル基等） 、 （2 4 ) ォキソ基、 （2 5 ) チォキソ基、 （2 6 ) (〇 1〜6ァ ルコキシィミノ） メチル基 （例えば （メ トキシィミノ） メチル基等） 、 （2 7 ) ァシル基、 （2 8 ) ホルミル基、 （2 9 ) 置換基を有していてもよい水 酸基で置換されたアルキル基、 （3 0 ) 置換基を有していてもよいメルカプ ト基で置換されたアルキル基、 （3 1 ) 置換基を有していてもよいアミノ基 で置換されたアルキル基、 （3 2 ) (置換基を有していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基、 （3 3 ) トリ （C 1〜6アルキル） シリル基 （例えば、 トリメチルシリル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1乃至 5個置換していてもよい。

「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 における炭化水素基として は、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキリデン基、 ァ ルケ二リデン基等が挙げられる。

アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニノレ、 デシノレ、 ゥンデシ ル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基等の直鎖状または分 枝状の C 1〜 2 0アルキル基等が挙げられ、 好ましくは直鎖状または分枝状 の C 1〜 8アルキル基であり、 さらに好ましくは直鎖状または分枝状の C 1 〜 6アルキル基である。

アルケニル基としては、 例えば、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペン テュル、 へキセニル、 ヘプテュル、 オタテニル等の直鎖状または分枝状の C 2〜8アルケニル基等が挙げられ、 好ましくは直鎖状または分枝状の C 2〜 6アルケニル基が挙げられる。

アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペン チニル、 へキシュル、 ヘプチュル、 オタチュル等の直鎖状または分枝状の C 2〜 8アルキニル基等が挙げられ、 好ましくは直鎖状または分枝状の C 2〜 6アルキニル基が挙げられる。

アルキリデン基としては、 例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデ ン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン、 ヘプチリデン、 ォクチリデ ン基等の直鎖状または分枝状の C 1〜 8アルキリデン基等が挙げられる。

ァルケユリデン基としては、 例えば、 ェテニリデン、 プロべユリデン、 ブ テニリデン、 ペンテユリデン、 へキセニリデン、 ヘプテニリデン、 ォクテ二 ' リデン基等の直鎖状または分枝状の C 2〜 8アルケニリデン基等が挙げられ る。

ここで炭化水素基の置換基としては、 例えば、 水酸基、 メルカプト基、 ァ ミノ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 モノーまたはジー C l〜6 アルキルァミノ基（例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 N—芳香環ァミノ基 （例えば、 N— フエニルァミノ基等） 、 N—芳香環一N—アルキルアミノ基 （例えば、 N— フエニル一 N—メチルァミノ基、 N—フエエル一N—ェチルァミノ基、 N— フエ二ルー N—プロピルアミノ基、 N—フエニル一N—ブチルァミノ基、 N 一フエ二ルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—へキシルァミノ基 等） 、 ァシルァミノ基、 N—ァシルー N—アルキルァミノ基、 C 1〜 6アル コキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 へ キシルォキシ等） 、 C 3〜7シクロアルキル一 C 1〜6アルコキシ基 （例え. ば、 シクロへキシルメチルォキシ基、 シクロペンチルェチルォキシ基等） 、 C 3〜 7シクロアルキルォキシ基 （例えば、 シクロへキシルォキシ基等） 、 C 7〜 1 5ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキ シ、 フェニルプ口ピルォキシ、 ナフチルメチノレオキシ、 ナフチルェチ /レオキ シ等） 、 フエノキシ基、 C 1〜6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等） 、 C l〜 6アルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボニルォ キシ等) 、 C l〜6アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピノレチォ、 ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等） 、 ハロゲン原子

(例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニノレ、ェチルスルホニル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等）、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環ス ルホニル基等） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例えば、 無置 換のカルバモイル基、 N—モノー C 1〜 6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチノレ力ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピルカルバモ ィル、 N—イソプロピノレカノレバモイノレ、 N—ブチルカルバモイル等） 、 N, N—ジ C 1〜6ァノレキルカノレバモイノレ （例えば、 N， N—ジメチノレカノレバモ ィノレ、 N, N—ジェチノレカノレバモイノレ、 N, N—ジプロピノレカルバモイノレ、 N, N—ジブチルカルバモイル等）、ピペリジン一 1—ィルカルボニル基等）、 ァシル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 および置換基を有していて もよい複素環基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 乃至 4個置換していてもよい。 ここで、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基 におけるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィ ソプロピノレ、 n—ブチノレ、ィソブチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、 へキシル基等の直鎖状または分岐鎖状の C：!〜 6アルキル基等が挙げられる。 また、 ァシル基、 ァシルァミノ基および N—ァシル—N—アルキルアミノ基 におけるァシル基は、 後述する 「 （2 7 ) ァシル基」 と同じ意味を表わす。 また、 置換基を有していてもよい炭素環基、 および置換基を有していてもよ い複素環基は、 後述する 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 、 お よび 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。

「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環基は、 前記 Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。 ここで炭素環基の置換基としては、 例えば、 水酸基で置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状の C 1〜8ァ ノレキノレ基 （例えば、 メチノレ、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブ チル、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチ ル、 ォクチル基等） 、 直鎖状または分岐鎖状の C 2〜6アルケニル基 （例え ば、 エテュノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセ二/レ等） 、 直鎖 状または分岐鎖状の C 2〜6アルキニル基（例えば、ェチュル、プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル等） 、 水酸基、 直鎖状または分岐鎖状の C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 イソブチノレオキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシ等) 、 メルカプト基、 直鎖状または分岐鎖状の C：!〜 6アル キルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピ ノレチォ、 プチノレチォ、 イソブチノレチォ、 tert—ブチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へ キシルチオ等） 、 アミノ基、モノーまたはジ一 C 1〜6アルキルアミノ基（例 えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 tert—ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へ キシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 N— メチルー N—ェチルァミノ等） 、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素） 、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 直鎖状または分岐鎖 状の C 1〜 6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ二ル等） 、 直鎖状または分岐鎖状の C 1〜6アルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボ二 ルォキシ基等） 、 .トリハロメチル基 （例えば、 トリ'フルォロメチル等） 、 ト リハロメ トキシ基 （例えば、 トリフルォロメ トキシ等） 、 トリハロメチルチ ォ基（例えば、 トリフルォロメチルチオ等） 、 ジハロメチルチオ基（例えば、 ジフルォロメチルチオ等） 、 ォキソ基、 炭素環 （前記 Aで示される炭素環と 同じ意味を表わす。 ） 、 複素環 （前記 Aで示される複素環と同じ意味を表わ す。 ） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1乃至 4個 置換していてもよい。

「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 における複素環基は、 前記 Aで示される複素環と同じ意味を表わす。 ここで、 複素環基の置換基は、 前 記 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味 を表わす。

「 （4 ) 置換基を有していてもよい水酸基」 、 「 （5 ) 置換基を有してい てもよいメルカプト基」 および 「 （6 ) 置換基を有していてもよいアミノ基」 における置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基（前 記「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「 （2 ) 置換基を有していてもよ い炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい複素環基 (前記「（3 )置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。。）、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエ二 ルスルホニル等の C 6〜 1 0芳香環スルホニル基等） 、 ァシル基 （後述する 「 （2 7 ) ァシル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 （置換基を有していてもよ いアルキル） ォキシカルボニル基 （後述する 「 （3 2 ) (置換基を有してい てもよいアルキル） ォキシカルボ:^ル基」 と同じ意味を表わす。 ） 等が挙げ られる。

「 （7 ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル （例え ば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピルカル パモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル等） 、 N, N—ジ C 1〜 6アルキル力ルバモイル （例えば、 N， N—ジメチルカル バモイノレ、 N, N—ジェチノレカノレバモイノレ、 N, N—ジプロピノレカノレバモイ ル、 N, N—ジプチルカルバモイル等） 、 ピぺリジン一 1—ィルカルボニル 基等が挙げられる。

「 （8 ) 置換基を有していてもよいスルファモイル基」 としては、 例えば、 無置換のスルファモイル基、 N—モノー C 1〜 6アルキルスルファモイノレ (例 えば、 N—メチノレスノレファモイノレ、 N—ェチノレスノレファモイノレ、 N—プロピ ルスルファモイル、 N—ィソプロピノレスノレファモイノレ、 N—ブチルスルファ モイル等) 、 N, N—ジ C 1〜 6アルキルスルファモイル (例えば、 N , N プロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル等） 等が挙げら れる。

「 （2 7 ) ァシル基」 としては、 例えぼ、 置換基を有していてもよいアル キルカルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルキルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいァ ルキル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアルケニル カルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルケニルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいァ ルケニル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアルキニ ルカルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルキニルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいァ ルキニル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素環力 ルポニル基 （基中、 置換基を有していてもよい炭素環は前記 「 （2 ) 置換基 を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有してい てもよい複素環カルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよい複素環は前 記 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 等 が挙げられる。

「 （2 9 ) 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」 に おける置換基を有していてもよい水酸基は、 前記 「 （4 ) 置換基を有してい てもよい水酸基」 と同じ意味を表わし、 「 （2 9 ) 置換基を有していてもよ いメルカプト基で置換されたァルキル基」 における置換基を有していてもよ いメルカプト基は、 前記 「 （5 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基」 と同じ意味を表わし、 「 （3 1 ) 置換基を有していてもよいアミノ基で置換 されたアルキル基」 における置換基を有していてもよいアミノ基は、 前記 「 （6 ) 置換基を有していてもよいアミノ基」 と同じ意味を表わす。 また、 「（2 9 )置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」、 「（3 0 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」 およ ぴ 「 （3 1 ) 置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」 におけるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィ ソプロピノレ、 n—ブチノレ、ィソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチル、ペンチノレ、 へキシル基等の直鎖状または分岐鎖状の C 1〜 6アルキル基等が挙げられる。

「 （3 2 ) (置換基を有していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基」 における置換基を有していてもよいアルキルは、 前記 「 （1 ) 置換基を有し ていてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と 同じ意味を表わす。

本明細書中、 Bで示される置換基を有していてもよい環状基における 「環 状基」 は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 環状基と同じ意味を表わす。

本明細書中、 Bで示される置換基を有していてもよい環状基における 「置 換基」 は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 置換基と同じ意味を表わす。 本明細書中、 Bで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 前記 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」の置換基である「（1) 置換基を有していてもよ!/、炭化水素基」 と同じ意味を表わす。

本明細書中、 Xで示される 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 とは、 主 鎖の原子が 1〜 3個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 としては、 例えば置換基を有していてもよい C 1〜3アル キレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜3アルケニレン基、 置換基を有 していてもよい C 2〜 3アルキニレン基、 置換基を有していてもよい窒素原 子 （一 NH—） 、 一 C ( = 0) ―、 一 C (=S) ―、 — 0_、 一 S—、 — S O—、一 S〇₂—から選ばれる 1〜 3個からなる 2価基等が挙げられる。 ここ で、 C 1〜3アルキレン基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 プロピレ ン基等が挙げられ、 C 2〜3アルケニレン基としては、 例えばエテュレン、 プロぺニレン基等が挙げられ、 C 2〜 3アルキニレン基としては、 例えばェ チニレン、 プロピニレン基等が挙げられる。 また、 アルキレン基、 アルケニ レン基およびアルキレン基の置換基および窒素原子の置換基としては、 前記 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における 「置換基」 と同じ意 味を表わす。具体的には、例えば一 CR^R¹⁰²— -NR¹⁰³-, -C (= O) 一、一 C (=S) 一、一 O—、 一 S―、 ― NR¹⁰³C (=0) 一、一 C (= 〇） NR¹⁰³_、 一 S0₂ 、 —C (=0) O—、 -SO₂NR^{10 a}- (式中、 R^{1 Q 1}、 R^{1 Q2}、 R ¹⁽⁵³は水素原子を表わすか、 前記 Aで示される置換基を有 していてもよい環状基における 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ） 等が挙げ られる。

本明細書中、 Yで示される 「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」 は、 前記 Xで示される 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 本明細書中、 Zで示される 「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」 は、 前記 Xで示される 「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 本明細書中、環 A ¹で示される置換基を有していてもよい二環式含窒素複素 環における 「二環式含窒素複素環」 としては、 例えば少なくとも 1個の窒素 原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択さ れる 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されて いてもよい 4〜1 5員の二環式芳香族性複素環等が挙げられる。 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子 から選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部 飽和されていてもよい 3〜1 5員の二環式芳香族性複素環としては、 例えば インドール、 イソインドール、 ィンダゾ一ノレ、 プリン、 ピロ口ピリジン、 ベ ンゾイミダゾーノレ、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾトリァゾー ノレ、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒドロイン ダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒ ドロイソキノリ ン、ジヒ ドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジ 'ン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒドロキノキ サリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾ リン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシ ンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべ ンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒ ドロべンゾォキサゾール、 パーヒ ドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ノ ーヒ ドロべンゾチ ァゾーノレ、 ジヒドロべンゾイ ミダゾーノレ、 ノ ーヒ ドロベンゾィミダゾーノレ、 ジヒ ドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロベンゾァゼピン、 ジヒ ドロべンゾジ ァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロベンゾォキサゼピ ン、 ァザスピロ [ 4 . 4 ] ノナン、 ォキサザスピロ [ 4 . 4 ] ノナン、 ォキ サァザスピロ [2. 5] オクタン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザ スピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシク口 [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシ クロ [3. 2. 1] オクタン等が挙げられる。

本明細書中、環 A¹で示される置換基を有していてもよい二環式含窒素複素 環における 「置換基」 は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環 状基」 における置換基と同じ意味を表わす。

本明細書中、環 A ¹で示される置換基を有していてもよい三環式含窒素複素 環における 「三環式含窒素複素環」 としては、 例えば少なくとも 1個の窒素 原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子およびノまたは硫黄原子から選択さ れる 1〜 4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されて いてもよい 5〜15員の三環式芳香族性複素環等が挙げられる。 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子 から選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部 飽和されていてもよい 5〜15員の三環式芳香族性複素環としては、 例えば カルパゾール、 一カルボリン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 ペリミ ジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドインドール、 ジヒ ドロカノレバゾーノレ、 テトラヒドロカノレバゾーノレ、 ノ ーヒドロカノレバゾー ル、 ジヒ ドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 テトラピリ ドナフチリジ ン、 テトラヒ ドロ一 j3 _カルボリン （例えば、 2, 3, 4， 9ーテトラヒ ド 口一 1 H— ]3—カルボリン等） 、 テトラヒ ドロピリ ドピロロピリジン （例え ば、 6 , 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [ 4， ， 3 ' ： 4, 5] ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン、 2， 3， 4， 9ーテトラヒ ドロ一 1 H—ピ リ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2, 3 - c] ピリジン、 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5H—ピリ ド [3， ， 4， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3— c ] ピリジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [3, 2-b] ピリジン等） 、 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ド 口一 5H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3— d] ピリ ミジン、 ジヒ ドロアゼピノインドール、 へキサヒ ドロアゼピノインドール （例えば、 1， 2, 3, 4， 5， 10 _へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4— b] インドー ル、 1, 2, 3, 4, 5， 6—へキサヒ ドロアゼピノ [4， 3— b] インド ール等） 、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒ ドロピラゾ口ナフ チリジン、 ジヒ ドロアゼピノインダゾーノレ、 へキサヒ ドロアゼピノインダゾ ール、 ジヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼ ピン、 テトラヒ ドロピリ ミ ドインドール、 ジヒ ドロチアジノインドール、 テ トラヒ ドロチアジノインドール、 ジヒ ドロォキサジノインドール、 テトラヒ ドロォキサジノインドール等が挙げられる。

本明細書中、環 A ¹で示される置換基を有していてもよい三環式含窒素複素 環における 「置換基」 は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環 状基」 における置換基と同じ意味を表わす。

本明細書中、環 A¹で示される置換基を有していてもよい四環式含窒素複素 環における 「四環式含窒素複素環」 としては、 例えば少なくとも 1個の窒素 原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択さ れる 1〜 4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されて いてもよい 6〜20員の四環式芳香族性複素環等が挙げられる。 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子 から選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部 飽和されていてもよい 6〜 20員の四環式芳香族性複素環としては、 例えば インドリジノインドール、 へキサヒ ドロインドリジノインドール、 ジヒ ドロ インドロベンゾジァゼピン、 ォクタヒ ドロインドロキノリジン、 へキサヒ ド 口イミダゾピリ ドィンドール、 へキサヒ ドロピロ口チアゼピノインドール、 2, 3, 4, 9—テトラヒ ドロスピロ [j3—力ノレボリンー 1， 1， ーシクロ ペンタン] 、 1， 2 , 3 , 9—テトラヒ ドロスピロ [ ;8—力ノレボリン一 4 , 1， ーシクロプロパン] 、 1， 2 , 4， 9—テトラヒ ドロスピロ [ β —カル ボリンー 3， 1， ーシクロプロパン] 、 1 , 2， 3 , 9—テトラヒ ドロスピ 口 [ ]3—カルボリン一 4 , 1 ' ーシクロブタン] 、 1， 2， 4， 9—テトラ ヒ ドロスピロ 力ルポリン一 3 , 1， ーシクロブタン] 、 1， 2， 3，

9—テトラヒドロスピロ [ j3—カ^^ボリン一 4， 1， ーシクロペンタン] 、 1 , 2， 4 , 9ーテトラヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン一 3， 1 ' ーシクロ ペンタン] 環等が挙げられる。

本明細書中、環 A ¹で示される置換基を有していてもよい四環式含窒素複素 環における 「置換基」 は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環 状基」 における置換基と同じ意味を表わす。

本明細書中、 環 A ²または環 A ³で示される単環式含窒素複素環としては、 例えば少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および /または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 0員の単環式芳香族性複素環等 が挙げられる。 3〜 1 0員の単環式芳香族性複素環としては、 例えばピロ一 ル、 ィミダゾーノレ、 トリァゾール、 ピラゾール、 ピロリン、 イミダゾリン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ド ロビラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリ ダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピ ン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒ ドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、ジヒ ドロチアゾール、ジヒ ドロイソチアゾール、 ジヒ ドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼ ピン、 ジヒ ドロチアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。 環 A ²で示される環として好ましくは、 5〜 7員の単環式含窒素複素環であ り、具体的には、例えば少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含 んでいてもよい、 一部または全部飽和されていてもよい 5〜 7員の単環式芳 香族性複素環等が挙げられる。 5〜 7員の単環式芳香族性複素環としては、 例えばピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピロリン、 イミダゾリン、 ピ ラゾリン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 ジ ヒ ドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 ジヒ ドロォ キサゾ一 ^、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 ジヒ ドロチアゾーノレ、 ジヒ ドロイ ソチアゾーノレ、 ジヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサゼ ピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド 口ォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒ ド 口チアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン等が 挙げられる。

環 Α ³で示される単環式炭素環としては、例えば C 3〜1 0の単環式芳香族 性炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環等が挙げられる。 C 3〜1 0の単環式芳香族性炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭 素環としては、 例えばシクロプロペン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シ ク口へキセン、 シク口ヘプテン、 、ンク口才クテン、 シク口ペンタジェン、 シ ク口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン等 が挙げられる。

環 Α ³で示される環として好ましくは、 C 5〜7の単環式炭素環であり、具 体的には、 例えば C 5〜7の単環式芳香族性炭素環、 その一部または全部が 飽和されている炭素環等が挙げられる。 C 5〜 7の単環式芳香族†生炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環としては、 例えばシクロペンテ ン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロペンタジェン、 シク口へキサ ジェン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン等が挙げられる。

本明細書中、 R R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ⁶または R ⁷で示される置換基 は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における置換基 と同じ意味を表わす。

本明細書中、 J ¹で示される 「置換基を有していてもよい炭素原子」 におけ る置換基は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 におけ る置換基と同じ意味を表わし、 1乃至 2個置換していてもよい。

本明細書中、 J ¹で示される 「置換基を有していてもよい窒素原子」 におけ る置換基は、 前記 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 におけ る置換基と同じ意味を表わす。

本明細書中、 J ¹で示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、例え ば一 S—、 一 S O—および一 S〇₂—基等が挙げられる。

環 A ⁴で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記 Aで示され る 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。

本明細書中、 2つの R ¹が一緒になつて形成する 「置換基を有していてもよ い環状基」 、 R ⁴と R ⁵および Zまたは R ⁶と R ⁷が結合する炭素原子と一緒に なって形成する、 「置換基を有していてもよい環状基」 としては、 例えば C 3〜 1 0の単環式芳香族性炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭 素環、 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜2個 のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい³〜 1 0員の単 環式芳香族性複素環等が挙げられる。 C 3〜 1 0の単環式芳香族性炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環としては、 例えばシクロプロパ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シ クロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シク口ペンテン、 シクロへキ セン、 シクロヘプテン、 シク口才クテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキ サジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン環等が挙げられる。 酸 素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 4個のへテロ 原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環式芳香 族性複素環としては、 例えばアジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジ ン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロ ピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラ ヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジ ン、パーヒ ドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒ ドロ ジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチ ォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチ ォピラン、ジヒ ドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジ ヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テ トラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒ ドロチアジン、 テ トラヒ ドロチアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソ ラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン環等が挙げられる。

Aとして好ましくは、 置換基を有していてもよい複素環であり、 より好ま しくは置換基を有していてもよい、 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄 原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和され ていてもよい 4〜 20員の二環、 三環または四環式芳香族性複素環であり、 さらに好ましくは置換基を有していてもよい、 酸素原子、 窒素原子および/ または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全 部飽和されていてもよい 1 1〜18員の三環または四環式芳香族性複素環で ある。

環 A¹として好ましくは、置換基を有していてもよい、少なくとも 1個の窒 素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択 される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 1 1-1 8員の三環式または四環式芳香族性複素環が好ましく、 より好まし くは置換基を有していてもよい、 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに 好ましくは、 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1 〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 1 3〜1 6員の三 ί|式または四環式芳香族性複素環であり、 特段好ましくは置換基を 有していてもよレヽ、 2, 3, 4， 9ーテ.トラヒドロー 1 H— ;3—カルボリン、 1, 2， 3， 4， 5， 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドー ル、 1， 2， 3, 4, 5， 6—へキサヒ ドロアゼピノ [4, 3— b] インド ール、 6， 7， 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリ ド [4' ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン、 2， 3, 4， 9ーテトラヒ ドロー 1 H—ピ リ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3— c] ピリジン、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5 H—ピリ ド [3， ， 4 ' : 4, 5] ピロ口 [2， 3 - c] ピリジン、 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [3, 2— b] ピリジン、 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロー 5H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン、 1, 2， 3, 9—テトラヒドロスピロ [ —カルボリン一 4， 1， ーシクロプロ ノ ン] 、 1, 2, 4, 9—テトラヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン一 3, 1 ' ーシクロプロパン] 、 1, 2， 3, 9—テトラヒ ドロスピロ [j3—カルボリ ン一 4， 1， ーシクロブタン] 、 1, 2， 4, 9ーテトラヒ ドロスピロ [ —カノレポリン一 3, 1， ーシクロブタン] 、 1, 2, 3, 9—テトラヒドロ スピロ [ 一カノレボリン一 4, 1' ーシクロペンタン] 、 1， 2， 4, 9— テトラヒドロスピロ [ 一カルボリン一 3, 1， 一シクロペンタン] 環であ る。

環 A²として好ましくは、 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン、 2, 3, 4， 7—テトラヒ ドロ _ 1 H—ァゼピン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロピ リミジン、 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1, 3—ォキサジン、 3, 4—ジヒ ド 口一2H— 1, 3—チアジン環等である。

環 A³として好ましくは、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン環等 である。 '

Xとして好ましくは、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜3アルキ レン基、 置換基を有していてもよい C 2〜 3アルケニレン基、 置換基を有し ていてもよい C 2〜 3アルキニレン基であり、 より好ましくは結合手、 置換 基を有していてもよい C：!〜 3アルキレン基である。

Yとして好ましくは、 一C ( =〇） 一、 一 C (=S) —、 一 C (=0) N R¹⁰³—、 -C (=S) NR¹⁰³—、 一S0₂—、 -C ( = 0) O—または一 S0₂NR¹⁰³—であり、 より好ましくは一 C ( = 0) 一、 一 C (=〇） NR ¹⁰³—、 _S0₂—、 — C (=0) O—、 一 S0₂NR¹⁰³—であり、 特段好ま しくは一 C (=〇） 一、 一 C (=0) NR¹⁰³—である。

Zとして好ましくは、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜3アルキ レン基、 置換基を有していてもよい C 2〜3アルケニレン基、 置換基を有し ていてもよい C 2〜3アルキニレン基であり、 より好ましくは結合手、 置換 基を有していてもよい C 1〜3アルキレン基である。 Bで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として好ましくは、 水酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 モノ—またはジ一 C 1〜6アルキルアミノ基、 C l〜6アルコキシ基、 C 1 〜 6アルキル力ルポニルォキシ基 C 1〜6アルキルチオ基、 ハロゲン原子、 ァシル基、 置換基を有していてもよい炭素環基 > および置換基を有していて もよい複素環基から任意に選択される 1〜 4個の置換基で置換されていても よレヽ、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8アルキニ ル基である。

Bおよび環 A⁴で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 として好ま しくは、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C.2〜8アルキニル 基、 炭素環基、 複素環基、 水酸基、 C l〜8アルコキシ基 （例えば、 メ トキ シ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブト キシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へ プチルォキシ、 ォクチルォキシ基等） 、 メルカプト基、 C l〜8アルキルチ ォ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピル チォ、 n—プチルチオ、ィソブチルチオ、 sec—ブチルチ才、 tert—プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ基等) 、 ァミノ 基、 NR^1Q4R^1Q5基 （基中、 R¹⁽⁾⁴および R^1Q5はそれぞれ独立して、 水素 原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ) 、 カルボキシル基、 〇 1〜6ァ ルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 ァ シル基、 ホルミル基、 およびトリ （C l〜6アルキル） シリル基から任意に 選択される 1〜 4個の置換基で置換されていてもよい、 C 3〜 10の単環ま たは二環式炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環 （例えば、 ベンゼン、 ナフタレン環等） 、 または酸素原子、 窒素原子および/または硫 黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和さ れていてもよい 3〜10員の単環または二環式芳香族性複素環 （例えば、 ピ リジン環等） 等が挙げられる。

Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 、 および環 A¹で示され る 「二環、 三環または四環式含窒素複素環」 における置換基、 および R¹で示 される置換基として好ましくは、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル 基、 C 2〜8アルキニル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 置換基を 有していてもよい複素環基、 水酸基、 C l〜8アルコキシ基 （例えば、 メ ト キシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブ トキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基等） 、 メルカプト基、 C l〜8アルキル チォ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピ ルチオ、 n—ブチルチオ、 イソプチルチオ、 sec—ブチノレチォ、 tert—ブチルチ ォ、 'ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ基等） 、 ァ ミノ基、 NR¹⁰⁴!^¹^基 （基中、 ¹。⁴および R^1Q5はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 カルボキシル基、 C l〜 6アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、ハロゲン原子、 ォキソ基、 ァシル基、 ホルミル基、 およびトリ （C l〜6アルキル） シリル基から任意 に選択される 1〜4個の置換基等が挙げられる。

J ¹として好ましくは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子であり、 より好ましくは結合手である。

R³、 R⁴、 R⁵、 R ⁶および R ⁷で示される 「置換基」 として好ましくは、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 炭素 環基、 複素環基、 水酸基、 C l〜8アルコキシ基、 メルカプト基、 C l〜8 アルキルチオ基、 アミノ基、 NR¹⁰⁴!^¹⁰⁵基 （基中、 R¹⁰⁴および R¹⁰⁵は それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 カル ボキシル基、 C 1〜6アルコキシカルボニル基、 -トロ基、 シァノ基、 ハロ ゲン原子、 ォキソ基、 ァシル基、 ホルミル基、 トリ （C l〜6アルキル） シ リル基等である。

R ⁴と R ⁵およびノまたは R ⁶と R ⁷が結合する炭素原子と一緒になって表 わす 「置換基を有していてもよい環状基」 として好ましくは、 C l〜8アル キル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 炭素環基、 複素環 基、 水酸基、 C l〜8アルコキシ基、 メルカプト基、 C l〜8アルキルチオ 基、 アミノ基、 NR¹⁰⁴R¹⁰⁵基 （基中、 R¹⁰⁴および R¹⁰⁵はそれぞれ独立 して、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 カルボキシル基、 C 1〜6アルコキシカルポニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ォ キソ基、 ァシル基、 ホルミル基、 トリ （C l〜6アルキル） シリル基等から 任意に選択される 1〜4個の置換基で置換されていてもよい C 3〜8シクロ アルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ ク口へキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル基等） 等である。

一般式 （1—2) で示される化合物において、

(基中、 下向きの矢印は R ²と結合することを意味し、右向きの矢印は Xと結 合することを意味し、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） として好 ましくは、

l .0600/ OOZdf/13d OOCCII/^OOZ OAV

等である。

一般式 （I一 3) で示される化合物として好ましくは、 一般式 （I一 3— 1)

("-

(基中、 R ³一¹は置換基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 3_2)

(基中、 R ⁶一¹および R ⁷一¹はそれぞれ独立して置換基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 3— 3) R⁴-¹ R⁵-¹

(1-3-3)

(基中、 R⁴— ¹および R ¹はそれぞれ独立して置換基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 3_4)

(基中、 R⁴と R⁵は結合する炭素原子と一緒になつて、 置換基を有していて もよい環状基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物、 一般式 （ I一 3— 5 )

(基中、環 Α³— ¹は 5〜 7員の単環式複素環であり、その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物等が挙げられる。

さらに一般式 （I) で示される化合物の具体的な態様として、 以下に示す 化合物または実施例に記載した化合物等が挙げられる。 . (1) 7—ァセチノレー 6 (3—フルオロフェニノレ） 一 6 , 7 8, 9—テトラ ヒ ドロ一 5 H—ピリ [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [3 2— b ] ピリジ ン、

(2) 7—ァセチル— 6 ( 3—フルオロフェニノレ) — 6, 7 8， 9ーテトラ ヒ ドロー 5 H—ピリ [3， ， 4， ： 4, 5] ピロ口 [2 3— c] ピリジ ン、

(3) 2—ァセチルー 1 ( 3—フルオロフェニノレ) - 2 4, 9ーテトラ ヒ ドロ一 1 H—ピリ [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 3— c ] ピリジ ン、

(4) 7—ァセチルー 6 (3—フルオロフェニル) ― 6 8， 9ーテトラ ヒ ドロ _ 5 H—ピリ [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 2 - d] ピリ ミ

(5) 7—ァセチル一 6 ( 3—フルオロフェニノレ) - 6 8， 9—テトラ ヒ ドロ一' 5 H—ピリ [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 3 - b] ピラジ ン、

(6) 7—ァセチル— 8 (3—フルオロフェニル） 一

ヒ ドロ _ 5 H—ピリ [4 ' , 3 ' : 4， 5] ピロ

(7) 7 ' —ァセチルー 6， 一 （3 _フルオロフェニノレ） - 5 ' , 6 ' , 7 ' 8， 一テトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 9 ' 一ピリ ド 「4 ' ， .3 4， 5] ピロ口 [3， 2 - b] ピリジン] 、

(8) 7 ' ーァセチル一 6 ' - (3—フルオロフェニル） 5 ' , 6 ' , 7 '

8，一テトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 9 ' ピリ ド [3， 4： 4， 5] ピロ口 [2， 3— c] ピリジン] 、

(9) 2 ' 一ァセチルー 1， 一 （ 3—フルオロフェニノレ） 1 ' , 2， ， 3，

9 ' —テトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 4 ' ピリ ド [4 ' 3： 4, 5] ピロ口 [2, 3 • c] ピリジン] 、

(10)7 ' —ァセチル一 8 一 （3—フルオロフェ ニル) 一 6， 7： 9 ' —テトラヒ ドロスピロ [シク口プロノ ンー 1， 5， -ピリ [4 4， 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン] 、

(11)7 ' ーァセチル一6 ' - - (3—フノレ才ロフエ: ：ノレ） - 5 , 6： 8， 一テトラヒ ドロスピロ [シクロプロノヽ⁰ンー 1， 9 , -ピリ [4 4, 5] ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン] 、

(12) 7 ' 一ァセチルー 6 ' - - （3—フルオロフェ: ：ル) - 5， 6： 8 ' —テトラヒ ド Pスピロ [シクロプロノヽ⁰ンー 1， 9 , -ピリ [4 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピラジン] 、

(13) 7 ' ーァセチル一8 , - - (3—フノレオロフ：^ レ) - 6 ' 7： 9， 一テトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 5， -ピリ ド [4 4， 5] ピロ口 [2, 3— d] ピリ ミジン] 、

(14) 7 ' 一ァセチルー 6 , -一 （3—フルオロフェ、 ：ル) - 5， 6： 9 ' —テトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 8， -ピリ [4

4， 5] ピロ口 [3， 2— -b] ピリジン] 、

(15) 7 ' —ァセチルー 6 一 （3—フノレ才ロフエ'ニル) 一 5， 6： 9， ーテトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 8 , —ピリ [3 4, 5] ピロ口 [2, 3— c] ピリジン] 、

(16)2 ' 一ァセチルー ] - (3—フルオロフェ- ：ル) - 1 , 2

9 ' ーテトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 3， ピリ ド [4 4, 5] ピロ口 [2, 3—• c] ピリジン] 、

(17)7 ' —ァセチルー 8 , -一 （3—フノレオ口フエ- レ) - 5，

9 ' ーテトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 6 , —ピリ

4， 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン] 、

Π8)7' ーァセチル _ 6 一 （3—フノレオ口フエ- 二ル） 一 5 ' , 6 ' , 7 9， 一テトラヒドロスピロ [シクロプロパン一 1, 8， 一ピリ ド [4'， 3， 4， 5] ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン] 、

(19) 7 ' ーァセチル一 6， - (3—フノレオロフェニル） 一 5， ， 6， ， 7 ' 9， ーテトラヒドロスピロ [シクロプロパン一 1， 8' —ピリ ド [4' , 3， 4, 5] ピロ口 [2, 3_b] ピラジン] 、

(20) 7 ' ーァセチル一 8， - (3—フノレオロフェニル） 一 5' , 7， ， 8， 9， ーテトラヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 6， 一ピリ ド [4，， 3， 4, 5] ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン] 、

(21) N- (3, 5—ジメチルフエニル）一 6— (3—フルオロフヱニル）一 5, 6, 8， 9ーテトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4，， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [3，

2- b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(22) N- (3, 5—ジメチルフエニル）一 6— (3—フルオロフェニル）一 5， 6, 8, 9—テトラヒ ドロ一7H—ピリ ド [3，， 4 ' : 4, 5] ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(23)N- (3, 5—ジメチルフヱ二ル）一 1一（3—フルオロフヱ二ル）— 1 , 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [4，， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 2—カルボキサミ ド、

(24) N— (3， 5—ジメチルフエニル） - 6 - (3—フルオロフェニル）一 5， 6, 8， 9—テトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4，， 3， ： 4, 5] ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 7—カルボキサミ ド、

(25) N- (3, 5—ジメチルフヱニル） - 6 - (3—フルオロフェニル）一5, 6， 8, 9—テトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4，， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、

(26) N— (3, 5ージメチルフエニル) - 8 - (3—フルオロフヱニル）一 5, 6, 8, 9—テトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4，， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2,

3- d] ピリミジン _ 7—カルボキサミ ド、 (27) N- (3, 5—ジメチルフエニル) —6， 一 （3—フルオロフヱ二ノレ） 一 5， ， 6， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 9， _ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [3, 2— b] ピリジン] —7' (8， H) —カルボ キサミ ド、

(28) N- (3， 5—ジメチノレフエ二ノレ） - 6 ' - ( 3—フルオロフェニノレ） 一 5， ， 6 ' ージヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 9' 一ピリ ド [3， ，

4 ' : 4, 5] ピロ口 [2， 3 - c] ピリジン] —7， （8， H) —カノレボ キサミ ド、

(29) N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 1， _ (3—フルオロフェニル） 1， ， 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 4， 一ピリ ド [4， ，

3 ' : 4， 5] ピロ口 [2, 3— c] ピリジン] 一 2' (3， H) —カルボ キサミ ド、

(30) N- (3， 5—ジメチルフエニル） 一8， 一 （3—フルオロフェニル） 一 8， ， 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 5， 一ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン] 一 7' (6' H) —カルボ キサミ ド、

(31) N- (3， 5—ジメチノレフエ二ノレ） - 6 ' - (3—フルオロフヱ二ノレ） 一 5， ， 6， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 9， 一ピリ ド [4' ,

3 ' : 4， 5] ピロ口 [3, 2 - d] ピリ ミジン] 一 7， （8 ' H) —カル ボキサミ ド、

(32) N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一6' _ (3—フルオロフェニル） 一

5， ， 6 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 9， 一ピリ ド [4 ' , 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3-b] ピラジン] 一 7， （8' H) —カルボ キサミ ド、

(33)N- (3， 5—ジメチルフエニル） 一 8' _ (3—フルオロフェニル） 一 8， ， 9， ージヒ ドロスピロ 「シクロプロノヽ⁰ンー 1 , 5' _ピリ ド [4' ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2, 3-d] ピリ ミジン] 一 7， （6' H) —カル ボキサミ ド、

(34) N- (3， 5 _ジメチルフヱニル） 一 6， _ (3—フルオロフェニル） 一 6， ， 9， ージヒ ドロスピロ [シクロプロノヽ⁰ン一 1 , 8， _ピリ ド [4， ， 3' ： 4， 5] ピロ口 [3， 2— b] ピリジン] _7， （5， H) 一力ルポ キサミ ド、

(35) N- (3, 5—ジメチノレフエニル） 一 6， 一 （3—フルオロフヱ二ノレ） 一 6 ' , 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロノヽ⁰ン一 1 , 8' _ピリ ド [3， ， 4， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3— c] ピリジン] 一 7' (5 ' H) 一カルボ キサミ ド、

(36) N- (3， 5—ジメチノレフェニル） 一1 ' 一 （3—フルォロ： 7工ニノレ） 一 4， ， 9， ージヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 3， 一ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2， 3 - c] ピリジン] _2， （1， H) 一力ルポ キサミ ド、

(37) N- (3, 5一ジメチノレフエニル) — 8， 一 ( 3 _フルオロフェニノレ） 一 8， ， 9 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 6， 一ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン] —7' (5， H) —カルボ キサミ ド、

(38) N- (3, 5—ジメチノレフエ-ル） 一6' — （3—フルオロフェニノレ） - 6， ， 9' ージヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 8' —ピリ ド [4， ，

3 ' : 4, 5] ピロ口 [3, 2 - d] ピリ ミジン] 一 7， （5， H) —カル ボキサミ ド、

(39) N— （3, 5—ジメチルフエニル） 一6， 一 （3—フルオロフェニル） 一 6， ， 9， ージヒ ドロスピロ [シクロプロノヽ⁰ン一 1 , 8' —ピリ ド [4， ， 3' ： 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピラジン] —7' (5' H) —カルボ キサミ ド、 (40) N- (3， 5—ジメチルフエニル） 一 8 (3—フノレオロフェニノレ） 一 8， ， 9 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロ 1 , 6 ' _ピリ ド [ 4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン 1 - 7 ' (5 ' Η) —力ノレ ボキサミ ド、

(41)メチノレ 6 - (3—フルオロフヱニル） - - 5 8 9ーテトラヒドロ — 7H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ [3, 2 - b] ピリジン一 7 一力ノレボキシレート、

(42)メチル 6— （3—フルオロフェニル） - - 5 6 8 9ーテトラヒ ドロ _711—ピリ ド [3， ， 4， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3. c] ピリジン _ 7 一力ノレボキシレート、

(43)メチノレ 1― (3—フルオロフェエル） ― 3 4 9ーテトラヒドロ — 2H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ [2, 3 c] ピリジン一 2 一カ^^ボキシレート、

(44)メチル 8— （3—フルオロフェニル） 一 5 6 8 9ーテトラヒドロ _711_ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ [2, 3 b] ピリジン _ 7

—力 /ボキシレート、

(45)メチル 6— (3—フルオロフヱニル） 一 5 6 8 9ーテトラヒ ドロ 一 7 H—ピリ ド [4' ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [3, 2. d] ピリミジン一 7—力ノレボキシレート、

(46)メチル 6_ (3—フルオロフヱニル） - 5, 6 8 9ーテトラヒ ドロ _ 7H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2 3 b] ピラジン一 7 —力 ボキシレート、

(47)メチル 8— (3—フルオロフェニル） 一 5 8 9ーテトラヒドロ 一 7 Η—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口

3 d] ピリミジン一 7 _カルボキシレート、

(48)メチル 6， 一 （ 3—フルオロフェニノレ） - 5 ' 6 —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 9' —ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [3， 2-b] ピリジン] —7， （8' H) —カルボキシレート、

(49^s)メチル 6' - (3—フルオロフェニル） 一 5， ， 6， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 9， 一ピリ ド [3， ， 4， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3— c] ピリジン] 一 7， （8， H) —カルボキシレート、

(50)メチノレ 1 ' - (3—フノレオロフェニノレ） - 1 ' , 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 4' —ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2，

3— c] ピリジン] _2， （3， H) —カルボキシレート、

(51)メチノレ 8， - ( 3—フノレオロフェニノレ） 一8' , 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 5， 一ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2，

3— b] ピリジン] 一 7' (6 ' H) 一カルボキシレート、

(52)メチノレ 6， 一 （3—フルオロフェニル） - 5 ' , 6， —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 9， 一ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [3，

2 - d] ピリ ミジン] 一 7' (8' H) —カルボキシレート、

(53)メチノレ 6， 一 （3—フルオロフェニル） 一 5， ， 6， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 9' 一ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2，

3 -b] ピラジン] —7' (8， H) —カルボキシレート、

(54)メチノレ 8 ' - (3—フルオロフェニル） 一 8' ， 9 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 5' —ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3 -d] ピリ ミジン] 一 7， （6， H) —カルボキシレート、

(55)メチル 6 ' 一 （3—フルオロフェニル） 一6， ， 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 8， 一ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [3，

2-b] ピリジン] —7' (5， H) —カルボキシ'レート、

(56)メチル 6， 一 （3—フルオロフェニル） 一 6， ， 9 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 8， 一ピリ ド [3， ， 4， ： 4， 5] ピロ口 [2，

3 - cl ピリジン] _7， （5， Η) —カルボキシレート、 (57)メチノレ 1， 一 （3—フノレオロフェニノレ） 一 4， ， 9 ' ージヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 3， 一ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2,

3— c] ピリジン] —2， （1， H) —カルボキシレート、

(58)メチノレ 8， 一 （3—フノレオロフェニノレ） - 8 ' ， 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 6， 一ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2，

3 - b] ピリジン] 一 7' (5' H) —カルボキシレート、

(59)メチル 6， - (3—フルオロフェニル） _6， ， 9 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1, 8， 一ピリ ド [4' , 3， ： 4, 5] ピロ口 [3,

2 - d] ピリ ミジン] 一 7， （5， H) —カルボキシレート、

(60)メチル 6， - (3—フルオロフェニル） - 6 ' ， 9 ' —ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 8' _ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2,

3 - b] ピラジン] —7， （5， H) —カルボキシレート、

(61)メチノレ 8， 一 （3—フノレオロフェニル） 一8， , 9， 一ジヒ ドロスピロ [シクロプロパン一 1， 6， 一ピリ ド [4' , 3， ： 4， 5] ピロ口 [2, 3— d] ピリ ミジン] _7， （5， H) —力ルポキシレート、

(62) 7 _ァセチルー 8— (2—フノレオロフェニノレ） -6, 7, 8, 9—テトラ ヒ ドロ一 5H—ピリ ド [4' ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジ ン、

(63) 7—ァセチル一 8— （4—フルオロフェ -ル） 一6, 7, 8, 9—テトラ ヒ ドロー 5H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピリジ ン、

(64) 7—ァセチル _ 8— (2, 3—ジフルオロフェニノレ） -6, 7, 8， 9 - テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3-b] ピリジン、

(65)7—ァセチル _ 8— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6， 7, 8, 9— テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリジン、

(66)7—ァセチル _ 8— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 6, 7, 8， 9一 テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン、

(67)7—ァセチノレ一 8 _ (2, 6—ジフノレオロフェニノレ） 一6, 7, 8， 9一 テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン、

(68) 7—ァセチル一 8— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 6， 7, 8, 9— テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン、

(69) 7—ァセチル一 8— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一6， 7, 8, 9 - テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [4， ， 3 ' ： 4, 5] ピロ口 [2, 3_b] ピリジン、

(70) 7—ァセチル— 8― (2—メ トキシフエニル） -6, 7, 8， 9—テトラ ヒドロー 5H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピリジ ン、 „

(71) 7—ァセチルー 8— (3—メ トキシフエニル） 一 6， 7, 8, 9—テトラ ヒ ドロ一 5H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3— b] ピリジ ン、

(72)7 _ァセチルー 8 _ (4ーメ トキシフエニル) -6, 7, 8， 9ーテトラ ヒドロー 5H—ピリ ド [4' ， 3 ' ： 4, 5] ピロ口 [2， 3_b] ピリジ ン、

(73) 7—ァセチルー 8 _ (2, 3—ジメ トキシフエニル） 一 6， 7, 8, 9— テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [4' ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3— b] ピリジン、

(74) 7—ァセチルー 8— （2, 4—ジメ トキシフエニル） ー6， 7, 8， 9一 テトラヒ ドロー 5H—ピリ ド [4' ， 3 ' ： 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピリジン、

(75) 7—ァセチル一 8— (2, 5—ジメ トキシフエ二ノレ） 一6， 7, 8, 9— テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリジン、

(76) 7—ァセチルー 8— (2， 6—ジメ トキシフエニル） _6， 7, 8, 9 - テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2， 3-b] ピリジン、

(77) 7—ァセチルー 8 _ (3， 4—ジメ トキシフエニル） _6， 7, 8, 9 - テトラヒ ドロ _ 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3-b] ピリジン、

(78) 7—ァセチル一 8— (3, 5—ジメ トキシフエニル） 一 6

テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口

ピリジン、

(79)N— (3， 5—ジメチルフエ二ル）一 8—（2—フルオロフェニル）一 5， 6， 8, 9—テトラヒドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 7—力ルポキサミ ド、

(80) N- (3， 5—ジメチルフエニル）一8—（4一フルオロフェニル）一 5， 6， 8， 9ーテトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(81) 8— (2, 3—ジフノレオロフェニル） 一 N— (3, 5 _ジメチノレフエニル） 一 5, 6， 8, 9—テトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7 _カルボキサミ ド、

(82) 8 - (2, 4—ジフルオロフ工ニル） 一 N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5, 6， 8， 9—テトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、 (83)8— （2, 5—ジフルオロフヱニル） 一 N— （3, 5 ,メチルフエニル） 一 5， 6, 8, 9—テトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4， 3' ： 4， 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(84) 8 - (2, 6—ジフルオロフヱニル） 一 N— (3， 5 メチルフエニル）

-5, 6, 8， 9ーテトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， Ϊ 3' ： 4， 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ 'ド、

(85)8— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 N— (3, 5 メチ /レフェニル） 一 5， 6, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4， ) 3' ： 4, 5] ピ ロロ [2， 3-b] ピリジン _ 7—カルボキサミド、

(86) 8 - (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 N— (3, 5 メチ /レフェニル）

-5, 6, 8, 9—テトラヒ ドロー 7H—ピリ ド [4， ， 3' ： 4, 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7 _カルボキサミ ド、

(87)N- (3, 5—ジメチルフエ二ル）一 8—（2—メ ト ,フエ:ニル）― 5，

6, 8, 9ーテトラヒドロ一 7 H—ピリ ド [4，， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2，

3-b] ピリジン一 7_カルボキサミ ド、

(88)N- (3， 5—ジメチノレフエ二ノレ） _ 8—（3—メ ト ヮェ:ニル）一 5 ,

6， 8， 9—テトラヒドロー 7H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2,

3-b] ピリジン _ 7—カルボキサミ ド、

(89) N- (3, 5—ジメチルフエニル)—8—（4—メ トキシフエ:ニル）一 5，

6， 8， 9—テトラヒドロー 7 H—ピリ ド [4，， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2，

3-b] ピリジン一 7—力ルポキサミ ド、

(90)8— (2, 3—ジメ トキシフエ-ル） 一 N— (3， 5 メチ, /レフェニノレ）

—5， 6, 8, 9—テトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4' 3' ： 4, 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(91)8 - (2, 4—ジメ トキシフエニル） 一N— （3, 5 メチ, /レフェニノレ）

-5, 6, 8, 9—テトラヒ ドロ一 7 H—ピリ ド [4， 3' ： 4， 5] ピ ロロ [2, 3— b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(92)8— （2， 5—ジメ トキシフエニル） 一 N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5， 6 , 8， 9ーテトラヒ ドロ一 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピ ロロ [2， 3— b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(93) 8— （2， 6—ジメ トキシフエニル） 一 N— （3, 5—ジメチルフエ二ノレ） 一 5， 6, 8， 9ーテトラヒドロ _ 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(94) 8 - (3, 4—ジメ トキシフエニル） 一 N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5， 6 , 8， 9ーテトラヒ ドロ一 7 H—ピリ ド [4 ' , 3 ' : 4， 5] ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(95) 8 - (3， 5—ジメ トキシフエニル） -N- (3， 5—ジメチルフエ二ノレ） 一 5, 6， 8， 9ーテトラヒ ドロ一 7H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピ ロロ [2， 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド、

(96)メチル 8 _ (2 _フルオロフェニル） 一 5, 6, 8， 9ーテトラヒ ドロ 一 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 7 一力ノレボキシレート、

(97)メチル 8— （4—フルオロフェニル） 一5， 6, 8， 9ーテトラヒドロ 一 7 H—ピリ ド [4' ， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 7 一力ノレボキシレート、

(98)メチル 8— （2, 3—ジフルオロフェニル） 一5, 6, 8, 9—テトラ ヒドロ一 7H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2， '3— b] ピリジ ンー 7—力ノレボキシレート、

(99)メチル 8— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一5， 6, 8， 9—テトラ ヒ ドロー 7H—ピリ ド [4' ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジ ン一 7—力ノレボキシレート、

(100)メチル 8_ (2， 5—ジフルオロフェニル） 一 5, 6, 8, 9—テト ラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4， 5」 ピロ口 [2

ジン一 7—カ^ ·ボキシレート.

(101)メチル 8— (2, 6—ジフノレオロフェニノレ） 一5, 6

ラヒドロ一 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2

ジン一 7—力ノレボキシレート.

(102)メチノレ 8 - (3, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一5, 6

ラヒドロ一 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2

ジン一 Ί一力ノレポキシレート.

(103)メチル 8— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） ― 5 , 6

ラヒドロ一 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4. 51 ピロ口 [2

ジン一 7—力ノレボキシレート.

(104)メチル 8— （2—メ トキシフエニル） 一 5， 6 8， 9—テトラヒド ロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2 3-b] ピリジン一 7一力ノレボキシレート、

(105)メチノレ 8 - (3—メ トキシフエ二ノレ） 一5, 6 8， 9—テトラヒド 口— 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2 3-b] ピリジン一 7一力ノレボキシレート、

(106)メチル 8 - (4—メ トキシフエニル) _5， 6， 8， 9—テトラヒ ド ロー 7H—ピリ ド [4， ， 3 ' : 4, 5] ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 7一カルボキシレート、

(107)メチノレ 8 - (2, 3 -ジメ トキシフエニル) - 5， 6， 8， 9—テト ラヒドロー 7 H—ピリ ド [4 ' , 3， ： 4， 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリ ジン一 7—力ノレボキシレート.

(108)メチル 8 - (2， 4-ジメ トキシフエニル） 一5, 6, 8, 9—テト ラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4 ' ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリ ジン一 7—力ノレボキシレート. (109)メチル 8― (2， 5—ジメ トキシフエ二ル) 一 5 6 8 9—テト ラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2 3 b] ピリ ジン一 7—力^^ポキシレート、

(110)メチル 8 - (2, 6—ジメ トキシフエニル） - 5 6 8 9—テト ラヒ ドロ一 7 H—ピリ ド [4' ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2 3 b] ピリ ジン一 7—力ノレボキシレート、

(111)メチル 8— （3， 4ージメ トキシフエニル） _5 6 8 9ーテト ラヒ ドロ一 7 H—ピリ ド [4' , 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2 3 b] ピリ ジン一 7—カルボキシレート、

(112)メチノレ 8一 (3, 5—ジメ トキシフエ二ノレ) ― 5 6 8. 9—テト ラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2 3 b] ピリ ジン一 7—カ^^ボキシレート、

(113)2—ァセチルー 1 _ (2—フルオロフヱ二ノレ） - 1 2, 3， 9—テト ラヒ ドロスピロ [/3—カルボリン一 4, 1 ' —シクロプロパン]

(114)2—ァセチル一 1— (4—フルオロフェニル） ― 1 , 2, 3 9ーテト ラヒ ドロスピロ [j3—カルボリン _4， 1' —シクロプロパン] 、

(115) 2—ァセチノレ一 1— (2, 3—ジフルオロフェニノレ） 一 1， 2， 3, 9 —テトラヒ ドロスピロ [ 一カルボリン一 4, 1， ーシクロプロパン] 、

(116) 2—ァセチルー 1 _ (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1， 2， 3: 9 ーテトラヒ ドロスピロ []3—カルボリン一4, 1 ' ーシクロプロパン] 、

(117) 2—ァセチルー 1 _ (2， 5—ジフノレオロフェニル） 一 1, 2, 3 9 ーテトラヒ ドロスピロ [j3—カルボリン一 4, 1， 一シクロプロパン] 、

(118) 2—ァセチルー 1一 （2， 6—ジフルオロフェニル） - 1 , 2, 3 9 ーテトラヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン一 4, 1， ーシクロプロパン] 、 (119)2—ァセチノレー 1一 （3， 4—ジフルオロフェニル） 一 1， 2, 3 9 ーテトラヒ ドロスピロ [j3—カルボリン一 4, 1， 一シクロプロパン] 、 (120) 2 _ァセチルー 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1， 2, 3， 9 —テトラヒ ドロスピロ [j3—カルボリン一4, 1 ' —シクロプロパン] 、

(121) 2—ァセチル一 1 _ (2—メ トキシフエ二ル） 一 1， 2, 3， 9ーテト ラヒ ドロスピロ [j3—力ルポリン一 4, 1， 一シクロプロパン] 、

(122)2—ァセチルー 1一 （3—メ トキシフエニル） 一 1， 2, 3, 9—テト ラヒ ドロスピロ [j3—カノレボリン一 4， 1， 一シクロプロパン] 、

(123) 2—ァセチル一 1一 (4—メ トキシフエニル） ― 1， 2, 3, 9—テト ラヒ ドロスピロ [j3—力 ボリンー 4， 1 ' ーシクロプロパン] 、

(124) 2—ァセチルー 1— (2, 3 ジメ トキシフエニル） 一 1, 2, 3, 9 ーテトラヒ ドロスピロ [ _カルボリン_4， 1' —シクロプロパン] 、

(125) 2—ァセチルー 1 _ (2， 4—ジメ トキシフエニル） 一 1, 2, 3， 9 ーテトラヒ ドロスピロ [j3—カルボリン _4， 1， 一シクロプロパン] 、

(126) 2—ァセチル一 1一 （2， 5—ジメ トキシフエニル） 一1, 2， 3, 9 —テトラヒ ドロスピロ [|3—カ^/ボリン一 4, 1 ' —シクロプロパン] 、 (127)2—ァセチル一 1 _ (2， 6—ジメ トキシフエ-ル） 一 1, 2， 3， 9 —テトラヒ ドロスピロ [j3—カルボリン一 4, 1， ーシクロプロパン] 、

(128) 2—ァセチル _ 1— (3， 4—ジメ トキシフエニル） 一1， 2， 3， 9 —テトラヒ ドロスピロ [β—カルボリン一 4， 1， 一シクロプロパン] 、

(129) 2—ァセチル一 1 _ (3， 5—ジメ トキシフエニル） 一 1， 2, 3， 9 —テトラヒ ドロスピロ []3—カルボリン一 4， 1， 一シクロプロパン] 、

(130) Ν— （3， 5—ジメチルフエニル） 一 1一 （2—フルオロフェニル） 一 1, 9—ジヒ ドロスピロ [j3—力ノレボリン一 4, 1 ' —シクロプロパン] ― 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(131) N— （3， 5 _ジメチノレフエニル） _ 1一 （4—フノレオロフェニル） 一 1, 9—ジヒ ドロスピロ [/3—カルボリン一 4， 1， 一シクロプロパン] 一

2 (3H) 一カルボキサミ ド、 (132) 1 - (2, 3—ジフルオロフヱニル） 一N— (3 5—ジメチノレフェニ ノレ） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [j3_カルボリ ン _4 1， ーシク口プロ/ ン] _2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(133) 1 - (2, 4ージフノレオロフェニノレ） -N- (3 5 ェニ ノレ） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [ 一カルボリン一 4 ーシク口プロノヽ⁰ ン] 一 2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(134) 1— （2， 5—ジフノレオロフェニル） 一 N— (3 5一 ェ - ~~ ル） 一 1， 9—ジヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン _ 4 ーシク口プロノ ン] 一 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(135)1— (2, 6—ジフルオロフヱニル） 一N— (3 5一 ェ ' ノレ） 一 1, 9—ジヒ ドロスピロ —カルボリン一 4 シク口プロノ ン] — 2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(136) 1一 (3, 4ージフルオロフェニル) -N- (3 5 - ェ . ル） - 1 , 9ージヒ ドロスピロ [j3—カルボリン _4 シク口プロノ ン] 一 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(137) 1 - (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 N— (3 5一、:

ノレ） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [/3—力ノレボリンー 4 ， 1， 一シク口プロノ ン] —2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(138) N- (3, 5—ジメチルフヱニル） 一 1 _ (2—メ トキシフエニル) ― 1， 9—ジヒ ドロスピロ []3 _カノレボリン一 4， 1， —シクロプロパン] 一

2 (3H) —カルボキサミ ド、

(139) N- (3， 5—ジメチルフヱニル） _ 1一 （3—メ トキシフエニル） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [j3—カルボリン一 4, 1， ーシクロプロパン] 一 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(140)N— （3, 5—ジメチルフエニル） 一 1一 （4一メ トキシフエニル） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ —カルボリン _ 4， 1， ーシクロプロ/ ン] ― 2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(141)1一 (2, 3—ジメ トキシフエニル） 一N— (3

ノレ） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [ ]3—力ノレボリン- -4 ーシク口プロノ ン] — 2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(142) 1一 (2, 4ージメ トキシフエニル) -N- (3 5 -i ェ一 ル） 一 1 , 9—ジヒ ドロスピロ [jS—カルボリン- -4 —シク口プロノ ン] — 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(143) 1 - (2， 5—ジメ トキシフエニル） 一N— (3, 5—ジメチルフエ二 ル） - 1 , 9ージヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン-— 4 , 1， 一シク口プロノ ン] 一 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(144) 1 - (2， 6—ジメ トキシフエニル） 一N— (3， 5—ジメチノレフエ二 ノレ） 一 1, 9ージヒ ドロスピロ [jS—カルボリン-一 4 , 1， ーシク口プロノ ン] — 2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(145) 1— （3， 4—ジメ トキシフエニル） 一 N— (3 5 ェ― ル） 一 1, 9ージヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン- - 4 シク πプロノ ン] — 2 (3H) —カルボキサミ ド、

(146) 1 - (3, 5—ジメ トキシフヱニル） 一 N— (3 5 ェ ' ノレ） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [j3—カルボリン-一 4 ーシク口プロノヽ⁰ ン] ー 2 (3H) 一カルボキサミ ド、

(147)メチル 1一 (2—フルオロフェニル） 一 1， 9ージヒ ドロスピロ [ 一カルボリン一 4， 1 ' ーシク口プロパン] 一 2 (3H) 一カルボキシレー 卜、

(148)メチノレ 1一 (3—フノレオロフヱニル） 一 1 , 9—ジヒ ドロスピロ [ 一カルボリン一 4， 1 ' ーシクロプロパン] 一 2 (3H) —カルボキシレー 卜、

(149)メチル 1 _ (4一フルオロフェニル） - 1 , 9—ジヒ ドロスピロ —カノレボリン一 4, 1 ' シクロプロパン] — 2 ( 3 H) —カルボキシレー 卜、

(150)メチル 1一 （ 2 , 3—ジジフフルノレオオロロフフェェニニルノレ)） 一 1 9ージヒ ドロスピ 口 [β一カルボリンー 4 ―，， ーーシシククロロププロロパノ ンン]] 一 2 (3 H) —カルボキ シレート、

(151)メチル 1一 （2， 4一ジフルオロフェニル） 9—ジヒ ドロスピ 口 [|3—力ノレボリンー 4 ， 一シシクク口ロププロロノノヽヽ。⁰ンン]] 一 2 (3 H) 一力ノレボキ シレート、

(152)メチル 1一 （ 2， 5一ジフノレオロフェニノレ） 9—ジヒ ドロスピ 口 [|3—カルボリンー 4 ， 一シクロプロパン] 一 2 (3 H) 一カルボキ シレート、

(153)メチノレ 1— (2, 6一ジフルオロフェニル） 9ージヒ ドロスピ 口 []3—カルボリン一 4 ' ーシクロプロパン] 一 2 (3 H) —カルボキ シレート、

(154)メチル 1一 （ 3， 4 ジフノレオロフェニノレ） 一 1 9—ジヒ ドロスピ 口 []3—カルボリン _ 4 1， —シクロプロパン] 一 2 (3 H) 一カルボキ シレート、

(155)メチノレ 1 _ (3， 5 -ジフルオロフェニノレ） 9ージヒ ドロスピ 口 [ 一カルボリン— 4. ， ーシシククロロプフ。ロロパノ ンン]] 一 2 (3 H) —カルボキ シレート、

(156)メチル 1一 （2—メ トキシフエニル） 一1, 9—ジヒ ドロスピロ [/3 —カルボリン一 4, 1， 一シクロプロパン] _ 2 (3H) —カルボキシレー 卜、

(157)メチル 1一 （3—メ トキシフエ二ル） 一1, 9—ジヒ ドロスピロ [ 一カルボリン _ 4， 1， ーシクロプロパン] — 2 (3H) 一カルボキシレー 卜、 1- (4一メ トキシフエニル） 1, 9ージヒ ドロスピロ [ —カルボリン— 4, 1' ーシクロプロパン] 一 2 (3H) —カルボキシレー 卜、

(159)メチル 1 - (2, 3—ジメ トキシフエニル） 一 1 9ージヒ ドロスピ 口 —カルポリン一 4 1， ーシクロプロパン] 一 2 (3H) 一力ルポキ シレート、

(160)メチル 1 _ ( 2 , 4ージメ トキシフエニル） _1 9ージヒ ドロスピ 口 [ ]3—力ノレボリン一 4 1 ' —シクロプロパン] ― 2 (3H) —カルボキ シレート、

(161)メチル 1 _ (2, 5—ジメ トキシフエニル） _1 9ージヒ ドロスピ 口 []3—力ノレボリンー 4 1 ' —シク口プロパン] 一 2 (3H) 一カルボキ シレート、

(162)メチル 1一 （2， 6—ジメ トキシフエエル） _1 9ージヒ ドロスピ 口 [i3—力ノレボリン一 4 1 ' —シクロプロパン] ― 2 (3 H) 一カルボキ シレート、

(163)メチル 1 _ ( 3 , ジメ トキシフエ二ノレ） 一 1 9ージヒ ドロスピ 口 [ ]3 _力ノレボリン _4 ， ーシク口プロノヽ。ン] 一 2 (3H) 一カルボキ シレート、

(164)メチル 1— ( 3 , 5—ジメ トキシフエニル） 一 1 9ージヒ ドロスピ 口 [ ]3—力ノレボリンー 4 —シクロプロパン] —2 (3H) —カルボキ シレート、

(165) 2—ァセチル一 1一 - [2- (トリメチルシリル） フエニル] 一 2, 3， 4, 9ーテトラヒ ドロー 1 H_i3—カルボリン、

(166) 2—ァセチルー 1 _ [4— (トリメチルシリル） フエニル] —2， 3， 4, 9ーテトラヒ ドロ一 1H— ]3—カルボリン、

(167) N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一1— [2— (トリメチルシリノレ） フエニル] 一 1 , 3， 4 , 9ーテトラヒ ドロー 2 H— /3—カルボリン _ 2— カルボキサミ ド、

(168) N - ( 3， 5—ジメチルフエニル） 一 1一 [ 4— (トリメチルシリル） フエ二ル] — 1， 3， 4， 9—テトラヒ ドロー 2 H _ j3—カルボリン _ 2— カルボキサミ ド、

(169)メチル 1— [ 2 _ (トリメチルシリル） フエニル] — 1， 3， 4， 9 ーテトラヒ ドロ一 2 H— β—カルボリン一 2—カルボキシレート、 および

(170)メチル 1ー [ 4— (トリメチノレシリル） フエニル] 一 1， 3， 4， 9 —テトラヒ ドロ一 2 Η _ β一力ルポ、リンー 2一カルボキシレート。

本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 ァノレキノレ、 アルケニノレ、 アルキニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキレン、 ァノレケニレン、 アルキニレン、 アルキリデン、 アルケニリデン には直鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮 合環における異性体 （Ε、 Ζ、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等によ る異性体 （R、 S体、 ひ、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離によ る極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意 の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。

一般式 （I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすぺて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性のものが好まし レ、。 適当な塩として、 例えばアルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウ ム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アン モニゥム塩（テトラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等）、 有機ァミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロぺ ンチルァミン、 ベンジ ァミン、 フエネチ ァミン、 ピぺリジン、 モノエタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチ^/ァ ミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩、 酸付加 物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸 塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が 挙げられる。

一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシド体とは、 一般式 （I ) で示 される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表す。 また、 本発明化合物の N—ォキシド体は、 さらに上記のアル力リ （土類）金属塩、アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩となっていてもよい。

一般式 （I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 溶媒和物は 非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 また、 本発明化合物の溶媒和物に は、 上記本発明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機ァ ミン塩、 酸付加物塩、 N—才キシド体等の溶媒和物も含まれる。

本発明化合物は、 公知の方法で上記の塩、 上記の N—ォキシド体、 上記の 溶媒和物に変換することができる。

一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換する化合物を いう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば、 一 般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 そのアミノ基がァシ ル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示され る化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラ-ル化、 ペンチルァミノカル ボニル化、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物 等） ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基が ァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチル アミノメチルカルボ-ル化された化合物等） ；一般式 （ I ) で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミ ド化 された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェ チノレエステノレ化、 フエニノレエステ/レ化、 力/レポキシメチノレエステノレ化、 ジメ チノレアミノメチノレエステル化、 ビバロイルォキシメチノレエステル化、 ェトキ シカルボニノレオキシェチルエステル化、 フタリジノレエステノレ化、 （5—メチ ルー 2 _ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィノレ） メチルエステル化、 シ クロへキシルォキシカルボニルェチルェステル化、 メチノレアミ ド化された化 合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって製造す ることができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは水 和物および非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I ) で示され る化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 「分 子設計」 163〜198頁に記載されているような、 生理的条件で一般式 （I ) で 示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般式 （I ) で示 される化合物は同位元素 （例えば、 ³ H、 ^{1 4} C、 ^{3 5} S、 ^{1 2 5} I等） 等で標識さ れていてもよい。

[薬理活性]

実施例記載以外の薬理試験として、 例えば、 以下に示す方法がある。

ラット副腎皮質由来ミ トコンドリアにおけるプレグネノ口ン測定：

ラット副腎皮質由来ミ トコンドリアを用いて本発明化合物のステロイド産 生能を評価できる。 SD系雄性ラットにシクロへキシミ ド 2 Omg/m 1溶液 (1ml ) を腹 腔内投与し、 その 5分後に 10 I U/m 1のァドレノコルチコトロピックホ ルモン （ACTH) 溶液 （0.3ml) を腹腔内投与する。 ACTH投与 20分 後に頸椎脱臼を行ない、 直ちに両側副腎皮質を摘出する。 採取した副腎皮質 をバッファー A (糸且成： トリス塩酸 5 Ommo 1 / 1 ； ショ糖 250 mm o 1/1) 中でホモジナイズした後、 2,000g、 4°Cで 3分間遠心する。 得られ た上清を 12,500 g、 4 °Cで 10分間遠心し、 沈渣をバッファー Aで 2回洗い こんだ後、 バッファー B (組成： ショ糖 25 Ommo 1 / 1 ； リン酸力リウ ムバッファー 10 mm o 1 / 1 ； トリエタノーノレアミン 15 mm o 1 / 1 ； 塩ィヒカリウム 2 Ommo 1 / 1 ；塩化マグネシウム 5 mm o 1 / 1 ； トリ口 スタン： 10 zmo l /l ; SU 10603： 10 μ mo 1 / 1 ) に懸濁し、 実 験に用いる。 リンゴ酸 （15 Ommo 1 / 1 ) 、 ；3—NADP+ ( 5 mm o 1 / 1 ) および本発明化合物を含むアツセィバッファーを 37 °Cで 5分間イン キュベーシヨンする。 その後、 ラット副腎皮質由来粗ミ トコンドリア画分を 添加し、 さらに 37°Cで 10分間インキュベーションしてプレダネノロンを 産生させる （化合物の最終濃度： 1 μπιο 1Z1)。 インキュベーション後、 エタノールを加えて反応を停止し、 n キサンを加えて抽出後、 蒸発乾固 する。 残渣をバッファー C (組成： 0.1%ゼラチン； リン酸緩衝塩類溶液） に 溶解し、 遠心後回収した上清を測定用サンプルとして定量する。 [³H] プレ グネノロン （10000 c p m； 100 μ 1 ) 、 抗プレグネノ口ン抗体 （ I C Ν Biomedicals Inc.； 100 μ 1 ) 、 サンプノレ (100 μ 1 ) を混和し、 4 で 一晩反応させる。 反応後、 デキス トランノチヤコール （200 _μ 1) を加え てよく混和し、 氷上で 10分間放置した後遠心し、 上清の放射活性を液体シ ンチレーシヨンカウンターで測定する。 サンプル中のプレダネノロンは検量 線から算出する。

ストレッサー負荷による脳内プレダネノロン含量増大に対する本発明化合物 の影響：

以下に示す方法によって、 MB R拮抗薬の脳內ステロイド産生抑制能を確 認することができる。

ウィスター （Wistar) 系雄性ラットを用い、 心理的ストレッサーを負荷する (Brain Res., 641, 21-28, 1994) 。 中央にプラットホームを設けた容器に約 10 cmの深さまで水を貯める。 無処置群のラットは、 投与およびストレッサー を負荷されずに、 一方、 ストレッサー負荷群のラットは、 媒体あるいは化合 物を経口投与した 30分後にラットをプラットホームにのせてストレッサー 負荷し、 開始 1時間後に、 マイクロウヱイブ'アプリケーター （室町機械株 式会社） でマイク口ウェーブを照射 （出力：約 6.5 kW, 照射時間： 0.96s) し た後、 両側海馬を摘出し重量を測定する。 海馬をつぶし、 これに内部標準物 質 （D₄—プレダネノロン 20 n g) 、 水 （1ml) 、 ジェチルエーテル Zn 一へキサン （9 : 1) (3m l ) を加えて撹拌する。 超音波破枠後、 再度撹 拌、 3,000 r pmで 5分間遠心し、 有機層をパスツールピペッ トで新しいチュ ーブへ移す。 水相を再度ジェチルエーテル/ n—へキサン （9 : 1、 3m l ) で抽出操作を行ない、 有機層を先の抽出溶液とあわせる。 減圧乾固後、 残渣 を 1 50 1の水/ァセトニトリノレ （1 ： 9 ) で再溶解し、 液体クロマトグ ラフィー Ζ質量分析法 （LC一 MS) により測定する。 測定条件を以下に示 す。

LC (液体クロマトグラフィー） ： ヒューレットパッカード シリーズ 1100、 カラム ： Inertsil ODS-3, 3 μ m, 2.1 ^φ X 100 mm、

温度：室温、

移動相： 5mmo 1 / 1 CH₃CO₂NH₄/Me CN (10 ： 90) 、 流速： 0.2m 1 /m i n、

注入量： 40 ^ 1。

M S (質量分析） ： Quattoro II (Micromass) 、■ イオン化法：常圧化学イオン化 （APC I) 、

positive； Corona： 3.4k V、

Sheath gas： N₂ (50 1 /h r ) 、

Source temperature： 180。C、

Probe temperature： 550。C、

Detection： プレダネノロン （Pregnenolone) ： m/z317.2 (cone： 10V) 、 D₄—プレダネノロン （D₄—pregnenolone) ： m/z321.2 (cone： 10V) 。

[本発明化合物の製造方法]

一般式 （I) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 コンプレ ヘンシブ 'オーガ二ック'トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional Group Preparations、 2 L) (Richard C. Larock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を適宜改良した、 例えば、 以下に示す方法または実施例に示す方法を組み合わせることによつ て製造することができる。 なお、 以下各製造方法において、 原料化合物は塩 として用いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I) の薬学 的に許容される塩として記載されたものが用いることができる。

a) —般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原 子を含有する複素環基を表わし、 Xが結合手を表わし、 Yがー C (=o) —、 — C (=θ) NR¹⁰³—、 — S0₂—、 — C (=0) O—、 - S 0₂NR ¹⁰³ —を表わす化合物、 すなわち一般式 （ I A)

(式中、 Y¹は一 C (=〇） 一、 一 C ( = 0) NR¹⁰³—、 一 S〇₂—、 一 C (=0) 0—または_S0₂NR¹°³_基を表ゎし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の方法によって製造すること ができる。 一般式 （I A) で示される化合物は、 一般式 （II)

(式中、 環 A ¹一¹は環 A ¹と同じ意味を表わすが、 環 A ¹一¹によって表される 基に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基は保護 が必要な場合には保護されているものとする。 ） で示される化合物と、 一般 式 （III)

L— Y¹一 Z— B¹ (III)

(式中、 Lは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 イミダゾリル基等） を表わし、 B ¹は Bと同じ意味を表わすが、 B ¹によって表される基に含まれるカルボキ シル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護 されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。

一般式（II)で示される化合物と、一般式（III)で示される化合物の反応は、 例えば一般式 （Π) で示される化合物を塩基 （例えば、 ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチ ルァミン等） の存在下、 一般式（III) で示される化合物と有機溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 _ 2 0 °C_還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。

または、 一般式 （II) で示される化合物を有機溶媒 （例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等） 中、 アルカリ水溶液 （例えば、 重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 一般式 （III) で示される 化合物と o °c—還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば （1 ) アルカリ加水分解、 ( 2 ) 酸性条 件下における脱保護反応、 （3 ) 加水素分解による脱保護反応、 （4 ) シリ ル基の脱保護反応、 （5 ) 金属を用いた脱保護反応、 （6 ) 金属錯体を用い た脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （例えば、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸 化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム 等） または炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはそ の水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （例えば、 ジクロロメ タン、 クロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸

(例えば、 酢酸、 トリフノレオ口酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 (例えば、 臭化水素 Z酢酸等） 中、 2 , 2 , 2—トリフルォロエタノールの存在下また は非存在下、 0〜 1 0 o °cの温度で行なわれる。

( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば溶媒 （例えば、 エーテル系 (例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチル エーテル等) 、 アルコール系 (例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベン ゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等） 、 ァミ ド系 （例えば、 ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそ れらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 パラジ ゥム黒、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 ( 4 ) シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフ ルォライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば酸性溶媒 （例えば、 酢酸、 p H 4.2-7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒ ドロフラン等の有機溶媒と の混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （例えば、 ジクロ ロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセ トニトリル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラップ試薬 （例えば、 水素化トリブチルス X、 トリェチルシラン、 ジメ ド ン、 モルホリン、 ジェチノレアミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等） および/または有機酸塩 （例えば、 2—ェ チルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （例えば、 トリフエニルホスフィン等） の存在下または非 存在下、 金属錯体 （例えば、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 0 ) 、 二塩化ビス （例えば、 トリフエニルホスフィン） パラジウム （Π) 、 酢酸パラジウム （II) 、塩ィ匕トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

また、 上記以外にも、 例えば T. W. Greene, Protective Groups in Organic

Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t _ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （B n ) 基、 フエナシル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の構造が結合した固相担体等が挙げられる。 水酸基の保護基としては、 例えばメチル基、 トリチノレ基、 メ トキシメチル

(MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル （M EM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル （T MS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 tーブチルジメチルシリル （T BDMS) 基、 tーブチルジフエニルシリル （TBDP S) 基、 ァセチル （A c) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシ ベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l l o c) 基、 2, 2， 2—トリ クロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 tーブ トキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1—メチ ノレ一 1 _ (4—ビフエニル） エトキシカルボニル （B p o c) 基、 トリフノレ ォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。

メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レヽ。 ί列 X. ίま、、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syntnesis, Wiley, New York. 1999に記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理 できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 b) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原 子を含有する複素環基を表わし、 Xが結合手を表わし、 Yがー C (=0) N R¹⁰³—、 一 C (=S) NR¹⁰³—を表わす化合物、 すなわち一般式 （I B)

(式中、 Y²は一 C (=0) NR¹⁰³—または一 C (=S) NR¹⁰³—基を表 わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以 下の方法によって製造することができる。

一般式 （I B) で示される化合物は、 一般式 （IV)

(式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ) で示される化合物と、 一般式 （V)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製 造することができる。

一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （V) で示される化合物の反応 は、 例えば一般式 （IV) で示される化合物を塩基 （例えば、 ピリジン、 トリ ェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピ ルェチルァミン等） の存在下、一般式（V) で示される化合物と有機溶媒 （例 えば、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフ ラン等） 中、 o°c—還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。 または、一般式 （IV) で示される化合物を有機溶媒（例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等） 中、 アルカリ水溶液 （例えば、 重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 一般式 （V) で示される 化合物と o°c—還流温度の'温度で反応させることにより行なうこともできる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式 （I B ) で示される化合物は、 一般式 （Π) で示される化合物、 一般 式 （V) で示される化合物および一般式 （VI)

W

L— C— L (VI)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製 造することができる。

一般式 （Π) で示される化合物、 一般式 （V) で示される化合物および一般 式（VI) で示される化合物の反応は、例えば有機溶媒 （例えば、酢酸ェチル、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トルエン等） 中または無溶媒で、 一般式 （Π) で示される化合物、 一般式 （V) で示される化合物、 一般式 （VI) で示される化合物 （例えば、 ホスゲン化合物 （例えば、 ホスゲン、 チォホスゲン、 トリホスゲン （ビス （ト リク口ロメチル） カーボネート） 等） 、 イミダゾール化合物 （例えば、 C D I (カルボエルジイミダゾール） 、 T C D I (チォカルボニルジイミダゾー ノレ） 等） および塩基 （例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニ リン、ジメチルァミノピリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下、 - 2 0 °C—還流温度で反応させることによって行なうことができる。

この反応は不活性気体存在下、 無水条件下で行なうことが好ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

c ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原 子を含有する複素環基を表わし、 Xが結合手を表わし、 Yが一 C (= 0) N H—、 - C (= S ) N H—を表わす化合物を表わす化合物、 すなわち一般式 ( I C )

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の方法によって製造することができる。

一般式 （I C) で示される化合物は、 一般式 （II) で示される化合物と、 一 般式 （VII)

W=C=N B¹ (VII)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製 造することができる。

一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （VII) で示される化合物との反応 は、 例えば有機溶媒 （例えば、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 テトラヒ ド 口フラン、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 1， 2—ジクロロェタン、 ジメチルホルムァミ ド等） 中、 o°c—還流温度で行なうことができる。

この反応は不活性気体存在下、 無水条件下で行なうことが好ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

d) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原 子を含有する複素環基を表わし、 Xが置換基を有していてもよい C 1〜3ァ ルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜3アルケニレン基、 置換基を 有していてもよい C 2〜3アルキ-レン基を表わし、 Yが一 C (=0) ―、 — C ( = 0) NR¹⁰³_、 一 S〇₂—、 — C ( = 0) 0_、 一 S0₂NR¹⁰³ 一を表わす化合物、 すなわち一般式 （I D)

(式中、 X²は置換基を有していてもよい C 1〜3アルキレン基、置換基を有 していてもよい C 2〜 3アルケニレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 3アルキニレン基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の方法によつて製造することができる。 一般式 （I D) で示される化合物は、 一般式 （Π) で示される化合物と、一 般式 （VIII)

L¹— X— Y¹— Z— B¹ (VIII)

(式中、 L¹はハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護 反応に付すことによつても製造することができる。

一般式 （II) で示される化合物と一般式 （VIII) で示される化合物との反応 は、 例えば有機溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへ キサン、 ジェチノレエーテル、 ジォキサン、 アセトン、 ェチルメチルケトン、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル ァセタミ ド、 酢酸ェチル等） 中、 塩基 （例えば、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム等） 存在下、 および触媒 （例えば、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化テトラ— n—プチルアンモニゥ ム等） の存在下または非存在下、 0°C—還流温度で行なうことができる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

e) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原 子を含有する複素環基を表わし、 Xが結合手を表わし、 Yがー c (=o) 一 CR¹⁰¹R¹⁰²— S―、一 C (=S) —CR^R¹⁰²— S—を表わす化合物、 すなわち一般式 （I E)

(式中、 Y³は一 C (=0) ーじ ¹。¹1 ¹。²—3—または_ (=S) 一 C R^1Q1R^1Q2_S—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の方法によつて製造することができる。

一般式 （I E) で示される化合物は、 一般式 （IX)

(式中、 Y⁴は一 C (=〇） 一 CR¹⁰¹R¹⁰²—または一 C (=S) -CR¹⁰ iR¹⁰²—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示され る化合物と、 一般式 （X) HS― B¹ (X)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製 造することができる。

一般式 （IX) で示される化合物と一般式 （X) で示される化合物との反応 は、 例えば有機溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ 口ホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへ キサン、 ジェチノレエーテノレ、 ジォキサン、 アセトン、 ェチノレメチノレケトン、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル ァセタミ ド、 酢酸ェチル等） 中、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム等） 存在下、 および触媒 （例えば、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化テトラー n—ブチルアンモニゥ ム等） の存在下または非存在下、 0°C—還流温度で行なうことができる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

f ) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原 子を含有する複素環基を表わし、 Xが結合手を表わし、 Yがー C (=0) 一 または一 C (=S) —を表わし、 Zが結合手または置換基を有していてもよ い 1〜3アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜3ァルケ-レン 基または置換基を有していてもよい C 2〜 3アルキニレン基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I F)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の方法によって製造することができる。

一般式 （I F ) で示される化合物は、 一般式 （II) で示される化合物と、 一 般式 （XI)

, (XI)

HO-C— Z

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製 造することができる。

一般式（Π)で示される化合物と、一般式（XI)で示される化合物の反応は、 例えば （1 ) 酸ハライドを用いる方法、 （2 ) 混合酸無水物を用いる方法、 ( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば一般式 （XI) で示される化合物 を有機溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド 化剤 （例えば、 ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド等） と— 2 0 °C 一還流温度で反応させ、 得られた酸ハライ ドを塩基 （例えば、 ピリジン、 ト リエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロ ピルェチルァミン等）の存在下、一般式（Π)で示される化合物と有機溶媒（例 えば、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフ ラン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル等） 中、 0 ~ 4 0 °Cの温度で反応させる ことにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライ ドを有機溶媒 （例えば、 ジ ォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等） 中、 相間移動触媒 （例 えば、 テトラブチルアンモニゥムクロライド、 トリェチルベンジルアンモニ ゥムクロリ ド、 トリ n—ォクチルメチルアンモニゥムクロリ ド、 トリメチ ルデシルアンモニゥムクロリ ド、 テトラメチルアンモニゥムブロミ ド等の 四級アンモニゥム塩等）の存在下または非存在下、アル力リ水溶液（例えば、 重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 一般式 （Π) で示される化 合物と 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば一般式 （XI) で示される化合 物を有機溶媒（例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリ ェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリ.ジン、 ジイソプロピ ルェチルァミン等） の存在下、酸ハライ ド（例えば、 ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （例えば、 クロ 口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル等） と、 0〜 4 0 °Cで反応させ、 得ら れた混合酸無水物を有機溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 一般式 （Π) で示される化合物 と 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば一般式 （XI) で示される化合物と一 般式 （II) で示される化合物を、 有機溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチ ルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 (例えば、 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド （D C C ) 、 1—ェチ ルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （E D C ) 、 1 , 1 ' —カルボニノレジイミダゾール ( C D I ) 、 2—クロ口一 1—メチル ピ リ ジユ ウ ム ヨ ウ素、 1 —プロ ピルホス ホ ン酸環状無水物 (l-proDanephosohonic acia cyclic anhydride, P P A) 等) を用い、 1ーヒ ドロ キシベンズトリアゾール （H〇B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °Cで 反応させることにより行なわれる。

これら （1 ) 、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

出発原料または試薬として用いる一般式 （Π) 、 (III) 、 (IV) 、 (V) 、 (VI) 、 (VII) 、 (VIII) 、 （IX) 、 （X) および (XI) で示される化合物 は、 それ自体公知であるか、 あるいは後記実施例記載の方法または公知の方 法、 ^/ [列 XJ 「 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional roup Preparations, 2^nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) 」 に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。

本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。

本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマト グラフィー、 イオン交換樹脂、 スカベンジャー樹脂または洗浄、 再結晶など の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了^に行なってもよい。

[毒性]

一般式 （I ) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全である。 産業上の利用可能性

一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 MB Rに親和性を有するため、 例えばストレッサーによつて誘発あるいは増悪およぴ Zまたは再燃される疾 患ゃストレスに起因する疾患等の予防および Zまたは治療に有用である。 ストレッサーによって誘発あるいは増悪および zまたは再燃される疾患や ストレスに起因する疾患としては、 例えば、 ストレスに起因する中枢性疾患

(例えば、 不安関連疾患 （神経症、 心身症、 全般性不安障害 （GA D) 、 社 会不安障害 （S AD) 、 パニック障害、 多動性障害、 注意欠陥、 人格障害、 双極性障害、 自閉症等） 、 睡眠障害、 うつ病、 反応性うつ病、 てんかん、 パ 一キンソン病、 パーキンソン症候群、 統合失調症、 自律神経失調症、 ハンチ ントン病、 アルツハイマー病、.情動障害、 認知障害、 偏頭痛、 緊張型頭痛、 群発頭痛、 外傷後ス トレス障害、 解離性障害、 不眠症、 神経性嘔吐、 神経性 咳嗽、 心因性痙攣発作、 心因性失神発作、 職場不適応、 燃え尽き症候群、 慢 性疲労症候群、 書痙、 痙性斜頸等） 、 ストレスに起因する呼吸器系疾患 （例 えば、 喘息、気管支喘息、過換気症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾患等） 、 ストレスに起因する消化器系疾患 （例えば、 過敏性腸症候群、 消化性潰瘍、 機能性消化不良症、 胃 ·十二指腸潰瘍、 潰瘍性大腸炎、 胆道ジスキネジー、 食道痙攣、 胃アトニー、 空気嚥下症、 慢性肝炎、 慢性膝炎等） 、 ストレスに 起因する循環器系疾患（例えば、本態性高血圧、不整脈、 （神経性）狭心症、 本態性低血圧、 起立性調節障害、 心筋梗塞、 動脈硬化、 めまい等） 、 ス トレ スに起因する泌尿器系 ·生殖器系疾患 （例えば、 排尿障害、 神経性頻尿 （過 敏性膀胱） 、 夜尿症、 遺尿症、 心因性尿閉、 インポテンツ、 前立腺症、 尿道 症候群等） 、 ス トレスに起因する婦人科系疾患 （例えば、 更年期障害、 月経 痛、 月経異常、 月経前症候群、 不妊症、 不感症、 悪阻、 流早産等） 、 ス トレ スに起因する内分泌 ·代謝系疾患 （例えば、 神経性食思不振症、 摂食障害、 拒食症、 過食症、 バーター症候群、 甲状腺機能亢進症、 糖尿病、 心因性多飲 症、 肥満症、 反射性低血糖等） 、 ストレスに起因する眼科系疾患 （例えば、 眼精疲労、 中心性網膜炎、 飛蚊症、 眼瞼痙攣、 原発性緑内障、 めまい等） 、 ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患 （例えば、 耳鳴り、 めまい、 心因性難 聴、 慢性副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 嗅覚障害、 吃音、 失声症等） 、 スト レスに起因する口腔外科 ·歯科系疾患 （例えば、 顎関節症、 舌咽神経痛、 突 発性舌痛症、 口内炎、 歯痛、 口臭症、 唾液分泌異常、 歯ぎしり等） 、 ス トレ スに起因する外科 ·整形外科系疾患 （例えば、 術後腹部神経症、 ダンピング 症候群、頻回施術症、形成後神経症、 関節リゥマチ、腰痛症、頸肩腕症候群、 肩こり、 結合織炎、 多発関節痛、 全身性筋痛症、 痛風等） 、 ストレスに起因 する皮膚系疾患 （例えば、 慢性蓴麻疹、 アトピー性皮膚炎、 多汗症、 湿疹、 皮膚搔痒症、 円形脱毛症等） およびス トレスに起因するその他の疾患 （例え ば、 癌、 全身性エリスマト一デス等） が挙げられる。

本発明化合物は、 1 ) 本発明化合物の予防および/または治療効果の補完 および/または増強、 2 ) 本発明化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および/または 3 ) 本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合 わせて、 併用剤として投与してもよレ、。

本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配 合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつて もよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与おょぴ時間差に よる投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明化合物を先に投与 し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 本発明化合 物を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていて あよい。

その他の薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリ ペプチド、 ポリヌクレオチド （D NA、 R NA、 遺伝子） 、 アンチセンス、 デコイ、 抗体である力、 またはワクチン等であってもよい。 他の薬剤の投与 量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明化合物と他の薬剤の配合比は、 投与対象の年齢および体重、 投 与方法、 投与時間、 対象疾患、 症状、 組み合わせ等により適宜選択すること ができる。 例えば、 本発明化合物 1重量部に対し、 他の薬剤を 0.01乃至 1 0 0重量部用レ、ればよレ、。 他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意 に 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。 また、 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および/または増強する 他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されている ものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

本発明化合物と併用してもよい他の薬剤としては、 例えば、 抗不安薬 （例 えば、 ベンゾジァゼピン系、 チェノジァゼピン系、 非べンゾジァゼピン系、 セロトニン作動薬、 C R F拮抗薬、タキキュン 拮抗薬等）、抗うつ薬（例 えば、 三環式抗うつ薬、 四環式抗うつ薬、 モノアミン遊離薬、 モノアミンォ キシダーゼ阻害薬、 モノアミン再取込み阻害薬 （S S R I、 S N R I ) 、 C R F拮抗薬、 タキキニン 拮抗薬、 ニューロテンシン拮抗薬等） 、 抗パー キンソン薬 （例えば、 抗コリン薬、 ドパミン作動薬、 モノアミンォキシダー ゼ阻害薬等） 、 統合失調治療薬 （例えば、 ドパミン拮抗薬等） 、 抗てんかん 薬 （例えば、 バルビツール酸系、 ヒダントイン系等) 、 抗めまい薬、 喘息治 療薬 （例えば、 気管支拡張薬、 _α受容体作動薬、 ^ ₂受容体作動薬、 キサンチ ン系、 吸入ステロイド、 抗コリン薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬等） 、 消 化性潰瘍治療薬 （例えば、 攻撃因子抑制薬、 抗ペプシン薬、 制酸薬、 ヒスタ ミン ₂受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、 プロトンポンプ阻害薬、 ムス力リン 受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等）、 消化管機能調整薬 ·消化管運動促進薬（例えば、整腸薬、 C C Κ一 Α拮抗薬、 ニューロテンシン拮抗薬、 ォピオイド作動薬、 ムスカリン作動薬、 5— H T ₄ 作動薬、 5— HT₃拮抗薬等） 、 止瀉薬 （例えば、 止痢薬、 オビオイド μ受容 体刺激薬等） 、 瀉下薬 （例えば、 膨張性下剤、 塩類下剤、 刺激性下剤、 親和 性ポリアクリル樹脂等） 、 血圧降下薬 （例えば、 カルシウム拮抗薬、 ]3受容 体遮断薬、 受容体遮断薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテ ンシン I I受容体遮断薬等） 、 抗不整脈薬 (例えば、 ナトリウム拮抗薬、 β 受容体遮断薬、 カリウム拮抗薬、 カルシウム拮抗薬等） 、 強心薬 （例えば、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 強心配糖体、 受容体作動薬等） 、 排尿障害 治療薬 （例えば、 頻尿治療薬、 抗コリン薬、 ムスカリン作動 （拮抗） 薬、 タ キキニン ΝΚ^拮抗薬、 ΝΚ₂拮抗薬等） 等が挙げられる。

上記併用剤により予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定さ れず、 本発明化合物の予防およぴ Ζまたは治療効果を補完および Ζまたは増 強する疾患であればよい。

本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および Ζまたは治療効果の補 完および Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば抗不安薬（例えば、 ベンゾジァゼピン系、 チェノジァゼピン系、 非べンゾジァゼピン系、 セロ ト ニン作動薬、 CRF拮抗薬等） 、 抗うつ薬 （例えば、 モノアミン遊離薬、 モ ノアミンォキシダーゼ阻害薬、 モノアミン再取込み阻害薬 （SNR I、 S S R I) 、 CRF拮抗薬、 ニューロテンシン拮抗薬、 三環式抗うつ薬、 四環式 抗うつ薬等） 、抗コリン薬、消化管機能調整薬 ·消化管運動促進薬（例えば、 整腸薬、 CCK— A拮抗薬、 ニューロテンシン拮抗薬、 ォピオイド作動薬、 ムスカリン作動薬、 5— HT₄作動薬等） 、 止瀉薬 （例えば、 止痢薬、 ォピオ ィド μ受容体刺激薬等） 、 瀉下薬 （例えば、 膨張性下剤、 塩類下剤、 刺激性 下剤、 親和性ポリアクリル樹脂等） 、 粘膜麻痺薬、 自律神経調節薬、 カルシ ゥム拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害剤、 セロトニン拮抗薬 （例えば、 5 — ΗΤ₃拮抗薬、 5— ΗΤ₄拮抗薬） 、 ダリフエナジン、 ポリカルボフィル力 ルシゥム等が挙げられる。 本発明化合物の胃 ·十二指腸潰瘍に対する予防および/または治療効果の 補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば消化性潰瘍治療 薬 （例えば、 攻撃因子抑制薬、 抗ペプシン薬、 制酸薬、 ヒスタミン H ₂受容体 拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、 抗コリン薬、 防御因子増強薬、 プロスタグランジン誘導体、 メサラジン、 サ ラゾスルファピリジン等） 、抗コリン薬、 胃粘膜麻酔薬、抗不安薬（例えば、 ベンゾジァゼピン系、 チェノジァゼピン系、 非べンゾジァゼピン系、 セロト ニン作動薬、 C R F拮抗薬等） 、 ドパミン拮抗薬等が挙げられる。

本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および/または治療効果の補完 および/または増強のための他の薬剤としては、 例えばメサラジン、 サラゾ スルフアビリジン、 消化性潰瘍治療薬 （例えば、 攻撃因子抑制薬、 抗ぺプシ ン薬、 制酸薬、 ヒスタミン11₂受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、 プロトンボン プ阻害薬、 ムスカリン受容体拮抗薬、 抗コリン薬、 防御因子増強薬、 プロス タグランジン誘導体等） 、 抗コリン薬、 ステロイ ド薬、 5—リポキシゲナ一 ゼ阻害剤、 抗酸化薬、 L T B ₄拮抗薬、 局所麻酔薬、 免疫抑制薬、 防御因子増 強薬、 メタ口プロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。

本発明化合物の胆道ジスキネジーに対する予防および Zまたは治療効果の 補完おょぴ Zまたは增強のための他の薬剤としては、 例えばセルレイン、 鎮 痙薬、 C OMT (カテコール _〇_メチルトランスフェラーゼ） 阻害薬、 コ リン作動薬、 抗コリン薬、 抗不安薬、 利胆薬、 抗うつ薬、 C C K一 A拮抗薬 等が挙げられる。

本発明化合物の空気嚥下症に対する予防および/または治療効果の補完お よび/または増強のための他の薬剤としては、 例えば整腸薬、 抗不安薬、 自 律神経調整薬、 線維製剤、 消化酵素剤、 ガス吸着剤、 腸管運動促進薬等が挙 げられる。

本発明化合物の慢性肝炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び/または増強のための他の薬剤としては、 例えば肝水解物製剤、 ポリェン ホスファチジルコリン、 グリチルリチン製剤、 プロ トポルフィリンナトリゥ ム、 ウルソデォキシコール酸、 ステロイ ド薬、 抗コリン薬、 制酸薬、 プロパ ゲルマ二ゥム、 脂質過酸化酵素阻害剤等が挙げられる。

本発明化合物の慢性瞵炎に対する予防および/または治療効果の補完およ び/または増強のための他の薬剤としては、 例えば蛋白分解酵素阻害剤、 胃 酸分泌抑制薬、 鎮痙薬 (例えば、 C OMT阻害剤、 抗セロトニン薬等） 、 非 ステロイ ド性消炎鎮痛薬、 中枢性鎮痛薬、 鎮静薬、 消化酵素剤、 制酸薬、 ヒ スタミン H ₂受容体拮抗薬、抗うつ薬、 胃粘膜局所麻酔薬、 消化管機能調整薬 ( C C K— A拮抗薬） 等が挙げられる。

本発明化合物の食道痙攣に対する予防および/または治療効果の捕完およ び または増強のための他の薬剤としては、 例えば食道運動機能調整薬、 抗 不安薬、 自律神経調整薬等が挙げられる。

本発明化合物の胃ァトニーに対する予防および Zまたは治療効果の補完お よび/または増強のための他の薬剤としては、 例えば消化管運動促進薬、 消 化酵素剤、 精神安定薬等が挙げられる。

本発明化合物の機能性消化不良症に対する予防および/または治療効果の 補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば制酸薬、 ヒスタ ミン H ₂受容体拮抗薬、 消化管機能調節薬、 消化管運動促進薬、 抗不安薬、 精 神安定薬、 消化酵素薬、 プロ トンポンプ阻害薬、 ムスカリン受容体拮抗薬、 抗コリン薬、 防御因子増強薬、 ドパミン拮抗薬等が挙げられる。

抗不安薬としては、 例えば、 ジァゼパム、 ォキサゾラム、 フルニトラゼパ ム、 ァノレプラゾラム、 ェチゾラム、 フノレタゾラム、 口ラゼノ ム、 ロフラゼプ 酸ェチル、 トフイソパム、クロチアゼバム、 γオリザノール等が挙げられる。 三環式抗うつ薬としては、 例えば、 アミ トリプチリン、 イミブラミン、 ク ロミプラミン、 ノルトリプチリン、 デシブラミン、 ァモキサピン等が挙げら れる。

四環式抗うつ薬としては、 例えば、 ミアンセリン、 マプロチリン等が挙げ られる。

モノアミン再取り込み阻害薬としては、 例えば、 トラゾドン、 フルボキサ ミン等が挙げられる。

抗パーキンソン薬としては、 例えば、 レポドパ、 ァマンタジン、 セレギリ ン、 ブロモクリプチン、 プラミぺキソール、抗コリン薬、 ァルンド酸 （arundic acid) 等が挙げられる。

抗コリン薬としては、 例えばトリへキシフエ二ジル、 ビペリデン、 臭化ィ プラト口ピウム、 臭化メペンゾラート等が挙げられる。

抗てんかん薬としては、 例えば、 フエノバルビタール、 フエ二トイン、 力 ルバマゼピン、 バルプロ酸、 クロナゼパム等が挙げられる。

抗めまい薬としては、 例えば、 ジフエ-ドール、 ベタヒスチン等が挙げら れる。

喘息治療薬としては、 例えば、 エフェドリン、 オルシプレナリン、 サルブ タモール、 プロ力テロール、 テオフィ リン、 アミノフィリン、 クロモグリク 酸ナトリゥム、 抗 リン薬、 吸入ステロイド薬等が挙げられる。

吸入ステロイ ド薬としては、 例えば、 ベクロメタゾン、 プレドニゾロン等 が挙げられる。

抗ぺプシン薬としては、 例えば、 スクラルフアート等が挙げられる。

制酸薬としては、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 酸化マグネシウム、 乾燥 水酸化アルミニゥムゲル、 ケィ酸アルミニゥム等が挙げられる。

ヒスタミン11₂受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン、ラニチジン、 シメチジン、 口キサチジン等が挙げられる。

抗ガストリン薬としては、 例えば、 プログルミ ド等が挙げられる。

プロ トンポンプ阻害薬としては、 例えば、 オメブラゾール、 ランソプラゾ ール等が挙げられる。

ムス力リン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピン等が挙げられる。 防御因子増強薬としては、 例えば、 ゲファルナート、 テプレノン、 スクラ ルフアート、 アルジォキサ、 塩酸セトラキサート、 オルノプロスチル等が挙 げられる。

プロスタグランジン誘導体としては、 例えば、 オルノプロスチル、 ミソプ ロストール等が挙げられる。

消化管機能調節薬としては、 例えば、 シサプリ ド、 ドンペリ ドン、 スルピ リ ド、 メ トクロプラミ ド、 ァロセトロン、 マレイン酸トリメブチン等が挙げ ら;^る。

消化管運動促進薬としては、 例えば、 シサプリ ド、 テガセロ ド、 塩酸ベタ ネコール等が挙げられる。

止瀉薬としては、 例えば、 口ペラミ ド等が挙げられる。

膨張性下剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 カルメロース、 ラクッ ロース等が挙げられる。

塩類下剤としては、 例えば、 硫酸マグネシウム、 酸化マグネシウム等が挙 げられる。

刺激性下剤としては、 例えば、 ピコスルフアート、 ラクッロース、 ヒマシ 油、 センナ、 大黄等が挙げられる。

血圧降下薬としては、 例えば、 二カルジピン、 二フエジピン、 二ルバジピ ン、 ァテノロ一ノレ、 ァロチノ一ノレ、 力ノレテオローノレ、 プロプラノロ一ノレ、 メ トプロロール、 プラゾシン、 カプトプリル、 ェラナプリル、 カンデサルタン シレキセチル、 口サルタン力リゥム等が挙げられる。 ·

抗不整脈薬としては、 例えば、 キニジン、 プロ力インアミ ド、 ジソピラミ ド、 リ ドカイン、 メキシレチン、 プロプラノロール、 アミオダロン、 ベラパ ミル等が挙げられる。 強心薬としては、 例えば、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 ドパミン、 ドブタ ミン、 アミノフィリン、 ミルノリン等が挙げられる。

排尿障害治療薬としては、 例えば、 ォキシブチェン、 タムスロシン、 プロ ピベリン等が挙げられる。

局所麻酔薬としては、 例えば、 リ ドカイン、 ォキセサゼイン、 塩酸プロ力 イン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸コカイン、 塩酸テトラカイン等が挙げられる。 免疫抑制薬としては、 例えば、 シクロスポリン、 タクロリムス、 ァザチォ プリン等が挙げられる。

自律神経調整薬としては、 例えば、 γオリザノール等が挙げられる。

利胆薬としては、 例えば、 ウルソデォキシコール酸等が挙げられる。 · 本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用 いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。

投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 0 0 gから lOOOm gの範 囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につ き、 5 0 μ gから 5 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力 \ または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。

本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 例えば経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および非経口投与のため の注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、 例えば錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散 剤、 顆粒剤等が挙げられる。 カプセル剤には、 例えばハードカプセルおよび ソフトカプセル等が挙げられる。

このような内服用固形剤においては、 例えばひとつまたはそれ以上の活性 物質はそのままか、 または賦形剤 （例えば、 ラタトース、 マンニトール、 グ ルコース、 微結晶セルロース、 デンプン等） 、結合剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 メタケィ酸アルミン酸マグネ シゥム等） 、 崩壊剤 （例えば、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥム等） 、 滑沢剤

(例えば、 ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して 用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （例えば、 白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよレ、。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤には、 例えば薬剤的に許容される水剤、 懸濁 剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含まれる。 このような液剤におい ては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （例 えば、 精製水、 エタノールまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化 される。 さらにこの液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム 剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エアゾ ノレ剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上 の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製さ れる。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、 ミリスチン酸、 ノ ノレミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチ ン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸 エステル等） 、 ロウ類 （例えば、 ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活 性剤 （例えば、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （例えば、 セタノール、 ステアリルアルコール、 セトステア リルアルコール等） 、 シリコン油 （例えば、 ジメチルポリシロキサン等） 、 炭化水素類 （例えば、 親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パ ラフィン等） 、 グリコール類 （例えば、 エチレングリコール、 ジエチレング リコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴーノレ 等） 、植物油 （ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビン油等） 、 動物油 （例 えば、 ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （例えば、 エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （例え ば、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセノレロース、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （例えば、 トリエタ ノールァミン、 ジイソプロパノールアミン等） 、 界面活性剤 （例えば、 モノ ステアリン酸ポリエチレングリコール等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （例えば、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール等） 、 高 級アルコール （例えば、 2 —へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 (例えば、ポリォキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合 して用いられる。 さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 増粘剤 （例えば、 ポリアクリル酸、 ポリビニルピロ リ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等) 、 湿潤 剤 （例えば、 尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （例え ば、 カオリン、 酸化亜鉛、 タノレク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶 解補助剤、 粘着付与剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上 を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいて もよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （例えば、 エタノー ノレ、 ポリエチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳 化剤、 懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または 乳化させて調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいて あよい。

嘖霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868，691 号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商 標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいても よい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤また は注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが用 レ、られる。点眼剤は、等張化剤（例えば、塩化ナトリゥム、濃グリセリン等）、 緩衝化剤 （例えば、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤

(例えば、ポリソルベート 8 0 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （例えば、 クェン酸ナトリ ゥム、 ェデト酸ナトリウム等） 、 防腐剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。 これら は最終工程において滅菌するか、 無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の滅 菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよレ、。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （例えば、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリ ゥム等） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 (例えば、 カリボキシビニルポリマー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて 適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、 結合剤 （例えば、 デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 セ ルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン 等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には、 通常噴霧器 （例えば、 アトマイザ一、 ネブ ライザ一等） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には、 通常粉末薬剤用 吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤およぴ膣內投与 のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 クロマトグラフィによる分離の箇所、 T L Cに示されている カツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比 を表す。 NM Rの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶 媒を示している。

本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I U P A Cの規則に準じて命名 を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いるか、 または I U P A C命名法に準じて命名し たものである。

なお、 HPLC条件は、 以下の通りである。

使用機器： Waters LC/MS、

カラム： Xterra (商品名） MS C₁₈ 5 urn, 4.6 X 50 mm I.D.、

流速： a mL/mm^

溶離液： A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、

B液： 0.1 %トリフルォ口酢酸ーァセトニトリル溶液。 溶離液の混合比のタイムコースは以下の表 1の通りである。 表 1

実施例 1 ： N— [3— （トリフルォロメチル） フエニル] — 1, 3, 4， 9 ーテトラヒ ドロー 2H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド

2， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 Η— /3—カルボリン （1 72mg) の ジメチルホルムアミ ド （5mL) 溶液に 1一イソシァナトー 3 _ (トリフノレ ォロメチル） ベンゼン （1 73mg) のジクロロメタン （5mL) 溶液を加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) で精製し、 下 記物性値を有する標題化合物 （205mg) を得た。

TLC ： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR(CD₃OD)： δ 2.86 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.88 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 4.74 (s， 2 H), 7.00 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (86) ：

2， 3, 4， 9—テトラヒ ドロー 1 H— j3—カルボリンまたはその代わり に相当する誘導体、 および 1—イソシァナトー 3— （トリフルォロメチル） ベンゼンまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 1と同様の操 作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 (1) ： N— (3， 5—ジメチルフエ-ル） 一 1, 3, 4, 9—テ トラヒ ドロ _ 2H— /3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.46 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.29 (s, 6 H), 2.90 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.80 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.04 (s, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.48 (d, J=7.32 Hz, 1 H)， 8.10 (s, 1 H)。 実施例 1 (2) ： N— （3—メチルフヱニル） _ 1， 3, 4， 9—テトラヒ ドロー 2H_j3—カルボリン一 2 _カルボキサミ ド

T L C ： R f 0,43 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.33 (s, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 4.74 (t, J=1.46 Hz, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.16 (m, 6 H), 7.47 (m, 1 H), 8.13 (s, 1

実施例 1 (3) ： N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 6—メ トキシー 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H— 一カルボリン一 2—カルボキサミ ド TLC ： R f 0.34 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.29 (s， 6 H), 2.87 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H)， 6.81 (dd, J=8.70, 2.47 Hz, 1 H), 6.93 (d， J=2.56 Hz, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 7.18 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H)。 実施例 1 (4) ： 6—メ トキシー N_ (3—メチルフエニル） 一 1， 3, 4 9ーテトラヒドロ _ 2H_ j3—カルボリンー 2 _カルボキサミ ド P6

'(Η ΐ 'ΖΗ 90"8=Γ 'Ρ) 9'L '(Η Z I L '(H I '8=f 'Ρ) 9YL '(H £ '∞) i'L '(Η Z '∞) IVL '(H Z 'ZH 89"9=f ¾ '(H Z '^ZH 65'9=£ ¾ 80· ε 9 '■ (⁹P_OS爾) N 9Z ： (T ： = ^エ邈¾：ベ 4·^ ） 9ε·0 ί ¾Ι : ΟΊ丄

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l.0600/ OOZdf/X3d 00 Ϊ OAV 11.36 (s, 1 H), 11.91 (s, 1 H), 実施例 1 (8) ： N— (3—メチルフエニル） — 1一ォキソ一 1， 3， 4, 9—テトラヒドロ _ 2 H— ]3—カルボリンー 2—カルボキサミ ド

T L C ： R f 0.37 (へキサン：.酢酸ェチル = 4 ： 1 ) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.30 (s, 3 H), 3.08 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 4.28 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.23 (m， 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.46 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.68 (d, J-8.06 Hz, 1 H), 11.32 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H)。 実施例 1 (9) ： N— (3， 5—ジメチルフエニル） — 1一ォキソー 1， 3, 4， 9ーテトラヒ ドロ _ 2H— β一カルボリンー 2—力ルポキサミ ド

TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： S 2.26 (s, 6 H), 3.07 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 4.28 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 11.88 (s, 1 H)。 実施例 1 (10) : 1— ( 3 _フルオロフェニル） 一 N_フエ二ルー 1， 3, 4， 9ーテトラヒ ドロー 2 H— ]3—カルボリン一2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.22 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.86 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.21 (m, 13 H), 8.75 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H)。 実施例 1 (1 1) ： 1— (3—フルオロフヱ-ル） 一 N— （3—メチルフエ 二ノレ） ー 1， 3, 4， 9ーテトラヒドロー 2 H— —カルボリン一 2—力ノレ ボキサミ ド

TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ； °₊(H + n) 2ίί z/ra： (ΛΟ; "sod 'IS3) ^Vi - ½ 88'£： L¾ B¾¾ ΉΗ

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l.0600/1O0Zdf/X3d οοεεπ/ θζ ΟΛ\ 実施例 1 (16) ： N— （3—フルオロフェニル） 一 1， 3, 4， 9—テト ラヒドロー 2H— /3 _カルボリンー 2—カノレボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.82分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 310 (M + H)+。 実施例 1 (1 7) ： N— (4—フエノキシフエニル） 一 1， 3， 4, 9ーテ トラヒドロ一 2H— /3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 767 (2M + H)+, 384 (M +

実施例 1 (18) ： N— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 1， 3， 4， 9 ーテトラヒドロー 2H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.93分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 328 (M + H)+。 実施例 1 (1 9) ： N— （3—フエノキシフエニル） 一 3， 4一ジヒ ドロイ ソキノリン _ 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 345 (M + H)+。 実施例 1 (20) ： N— （4_フエノキシフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロイ ソキノリン一 2 (1H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 345 (M + H)+。 実施例 1 (21) ： N— （3, 4—ジクロロフエニル） 一3， 4ージヒ ドロ イソキノリン一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 323, 321 (M + H)⁺。 実施例 1 (22) ：メチル 3— [ (8， 9ージヒ ドロピリ ド [2, 3-b] - 1 , 6—ナフチリジン一 7 (6 H) ーィルカルボニル） ァミノ] ベンゾェ ート

HPLC保持時間： 3.07分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 363 (M + H)⁺。 実施例 1 (23) ： N- [3 - (メチルチオ） フエニル] —8, 9—ジヒ ド 口ピリ ド [2, 3-b] -1, 6 _ナフチリジン一 7 (6H) 一カルボキサ ミ ド、

HPLC保持時間： 3.16分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 351 (M + H)⁺。 実施例 1 (24) ： N— （3—フルオロフヱニル） 一 8， 9—ジヒドロピリ ド [2, 3-b] - 1, 6—ナフチリジン一 7 (6H) 一力ルポキサミ ド HPLC保持時間： 3.09分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 323 (M + H)⁺。 実施例 1 (25) ： N— （3, 5—ジフノレオロフェニル） 一8, 9—ジヒ ド 口ピリ ド [2, 3-b] - 1 , 6—ナフチリジン一 7 (6 H) 一カルボキサ ミ ド、

HPLC保持時間： 3.18分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 341 (M + H)+。 実施例 1 (26) ： 6—メチルー N_ [2 - (トリフルォロメチル） フエ二 ノレ] -3, 4ージヒ ドロキノリ ン一 1 (2H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.17分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 335 (M + H)⁺。 実施例 1 (27) ： メチル 3— { [ (6—メチル _3， 4ージヒドロキノ リン一 1 (2H) —ィル） カルボニル] アミノ} ベンゾエート

HPLC保持時間： 3.91分； Mass iESI， Pos.20V ： m/z 325 (M + H)⁺。 実施例 1 (28) ： 6—メチル一 N_ [3 - (トリフルォロメチル） ル] 一 3, 4—ジヒ ドロキノリン一 1 (2H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.17分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 335 (M + H)⁺。 実施例 1 (29) ： 6—メチル一N— [3— (メチルチオ） フエニル]

4—ジヒドロキノリン _ 1 (2H) —力ルポキサミ ド

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 313 (M + H)⁺。 実施例 1 (30) ： N- (2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） _6—メ チルー 3, 4—ジヒ ドロキノリン一 1 (2H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.11分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 338, 336 (M + H)⁺。 実施例 1 (31) ： N—フエ二ルー 1, 3, 4, 9—テトラヒドロ一 2 H— ;3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.69分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 292 (M + H)+。 実施例 1 (32) ： N—ブチル— 1， 3, 4, 9—テトラヒドロー 2H— —カノレボリン一 2—力ノレボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.62分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 272 (M + H)⁺。 実施例 1 (33) ： N—シクロへキシル一 1 , 3， 4, 9ーテトラヒ ドロ一 2Η- j3一カルボリンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.73分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 298 (M + H)+。 実施例 1 (34) ： N— （3, 4—ジクロロフヱ-ル） 一 1， 3， 4， 9 - テトラヒ ドロー 2H— /3—力ノレボリンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.00分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 362, 360 ΓΜ + Η) 実施例 1 (35) ： Ν— (2—メ トキシフエニル） 一 1, 3， 4， 9ーテト ラヒドロー 2 Η— ]3—力ノレボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.78分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 322 (M + H)+。

実施例 1 (36) ： N— (4—メ トキシフヱニル） 一 1， 3, 4， 9ーテト ラヒドロー 2 H—；8—カルボリンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.62分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 322 (M + H)+₀ 実施例 1 (37) ： N_ [2— （トリフルォロメチル） フエニル ] 一 1 , 3， 4， 9—テトラヒドロ一 2Η— j3—カルボリンー 2—カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.82分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 360 (M + H)+。

実施例 1 (38) ： N— （2—フルオロフェニル） 一 1, 3, 4， 9ーテト ラヒドロー 2 H— ;3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.67分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 310 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (39) ： N—ベンジル一 1, 3, 4， 9ーテトラヒ ドロ一 2 H_ j3—カルボリン _ 2—力ノレボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.67分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 306 (M + H)+。

実施例 1 (40) ： N- (4一フルオロフヱニル） 一 1, 3， 4, 9ーテト ラヒ ドロー 2 H— ]3—カルボリンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.73分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 310 (M + H)+。 実施例 1 (41) ： N— （3, 5—ジクロロフヱニル） — 1, 3, 4， 9 - テトラヒ ドロ一 2 H— )3 _カルボリン一2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.08分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 362， 360 (M + H)+。 実施例 1 (42) ： N—ペンチル一 1, 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H— j3—カルボリン一 2 _カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.75分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 571 (2M + H)+， 286 (M +

実施例 1 (43) ： N— （2—フエニルェチル） 一 1, 3, 4， 9ーテトラ ヒ ドロー 2H— β—カルボリンー 2—カノレポキサミ ド

HPLC保持時間： 3.73分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 320 (M + H)+。

実施例 1 (44) ： N— (2, 3—ジクロ口フエニル) 一 1， 3， 4， 9— テトラヒ ドロー 2 H— j3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.00分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 362, 360 (M + H)+。 実施例 1 (45) ：ェチル 3— [ (1, 3， 4， 9ーテトラヒドロー 2H 一 /3—カルボリン一 2—ィルカルボニル） ァミノ] ベンゾエート

HPLC保持時間： 3.80分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 727 (2M + H)⁺, 364 (M + H)+。

実施例 1 (46) ： N— （3—フヱノキシフヱニル） — 1, 3， 4， トラヒドロー 2 H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 384 (M + H)+。 実施例 1 (4 7) ： N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] — 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H— —カルボリン一 2 _カルボキサ ド、

HPLC保持時間： 4.19分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 428 (M + H)+。 実施例 1 (4 8) ： N- [3 _フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエ 二ル] — 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H— j3—カルボリン一 2—カル ボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 378 (M + H)⁺。 実施例 1 (4 9) ： N— （3 _クロロー 5—フルオロフェニル） 一 1， 3 , 4, 9ーテトラヒ ドロー 2 H— ]3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.99分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 344 (M + H)⁺。 実施例 1 (5 0) ： N- [3 - (シクロペンチルォキシ） フエニル] — 1， 3, 4， 9—テトラヒ ドロー 2H— ]3—カルボリン一 2 _カルボキサミ ド HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 376 (M + H)+。 実施例 1 (5 1 ) ： N— [3 - (シクロへキシルォキシ） フエニル] 一 1， 3, 4， 9ーテトラヒドロ一 2H_ j3—力ルポリン一 2 _カルボキサミ ド HPLC保持時間： ⁴.11分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 390 (M + H)+。 実施例 1 (5 2) ： N- (2, 6—ジクロ口ピリジン一 4ーィル） _ 1 , 4, 9ーテトラヒドロー 2H— 3 _カルボリンー 2—カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.88分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 363, 361 (M + H)⁺。 実施例 1 (53) ： 6—メ トキシ _N—フエニル一 1 _ (トリフノレオロメチ ル） 「 1， 3, 4, 9—テトラヒドロ一 2 H—/3—カルボリン一 2—カルボ キサミド

HPLC保持時間： 3.86分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 390 (M + H)+。 実施例 1 (54) ： N- (4一クロ口フエニル） _6—メ トキシ一 1— (ト リフルォロメチル） 一 1, 3, 4, 9—テトラヒ ドロ _ 2H_ j3—カルボリ ン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.00分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 426, 424 (M + H)+。 実施例 1 (55) ： N- (3—クロ口フエニル） 一6—メ トキシー 1一 （ト Vフルォロメチル) — 1, 3, 4, 9ーテトラヒ ドロー 2H— 3—カルボリ ン一 2 _カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.00分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 426, 424 (M + H)+。 実施例 1 (56) ： N—シクロへキシル _ 6—メ トキシー 1一 （トリフルォ ロメチル） _1， 3， 4, 9ーテトラヒ ドロー 2 H_j3—カルボリン一2— カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.93分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 791 (2M + H)+, 396 (M +

実施例 1 (57) ： N— （3， 4—ジクロロフエニル） _ 6—メトキシー 1 - (トリフノレオロメチノレ） 一1, 3, 4, 9ーテトラヒ ドロ一 2 H— ]3—力 ルポリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.15分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 460, 458 (M + H)⁺。 実施例 1 (58) ： 6—メ トキシー 1 _ (トリフルォロメチル） _N— [3 一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1， 3, 4, 9—テトラヒドロ一 2 H— β—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 458 (M + H)⁺。 実施例 1 (59) ： N—へキシルー 6—メ トキシー 1— (トリフルォロメチ ル） 一 1, 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 2H— /3—カルボリン一 2—カルボ キサミ ド

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 795 (2M + H), 398 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (60) ： 6—メ トキシー N_ (3—メ トキシフヱニル） _ 1一 （ト リフルォロメチル） 一1, 3， 4, 9ーテトラヒ ドロ一 2H_ j3—カルボリ ンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.86分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 420 (M + H)⁺。 実施例 1 (61) ： 6—メ トキシ一 N— (4—メ トキシフエ二ル） 一 1一 （ト リフルォロメチル） 一 1， 3， 4， 9—テトラヒ ドロー 2H— /3 _カルボリ ン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.80分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 420 (M + H)⁺。 実施例 1 (62) ： N- (3—フルオロフェニル） 一 6—メ トキシー 1— (ト リフルォロメチル） _ 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2H_ 8—カルボリ ンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.93分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 408 (M + H)+。 実施例 1 (63) ： N—ベンジル一 6—メ トキシー 1— (トリフノレオロメチ ル） 一 1, 3, 4， 9—テトラヒ ドロー 2 H— 3—カルボリン一 2—カルボ キサミ ド

HPLC保持時間： 3.82分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 404 (M + H)+₀ 実施例 1 (64) ： N_ (4—フルオロフェニル） 一 6—メ トキシ一 1一 （ト リフルォロメチル) 一 1, 3， 4， 9—テトラヒ ドロー 2H— /3—カルボリ ン一 2—カノレポキサミ ド

HPLC保持時間： 3.88分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 408 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (65) : 6—メ トキシー 1— (トリフルォロメチル） 一 N— [4 一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1, 3， 4, 9ーテトラヒ ドロー 2 H- β—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4,06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 458 (M + H)⁺。 実施例 1 (66) ： N- (3， 5—ジクロ口フエニル） 一6—メ トキシー 1 - (トリフルォロメチル） 一 1, 3, 4， 9ーテトラヒ ドロ一 2H_ j3—力 ルポリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.22分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 458 (M + H)⁺。 実施例 1 (67) ： N- (2， 5—ジクロ口フエニル） 一 6—メ トキシ一 1 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 3， 4， 9—テトラヒドロー 2 H—] 3 _力 ルボリン _ 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 460， 458 (M + H)+。 実施例 1 (6.8) ： 6—メ トキシー N—ペンチル一 1— (トリフノレオロメチ ル） - 1 , 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2 H—j3—カノレポリン一 2—カルボ キサミ ド

HPLC保持時間： 3.91分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 767 (2M + H)+, 384 (M + H)+。 実施例 1 (6 9) : 6 _メ トキシ一 1_ (2—フヱニルェチル） 一 1一 （ト リフルォロメチル) 一 1 , 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 2H— ]3—カルボリ ンー 2—力ノレボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.86分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 418 (M + H)+。 実施例 1 (7 0) ： N- (2， 3—ジクロロフエニル） 一6—メ トキシ一 1 - (トリフルォロメチル） 一 1， 3， 4， 9—テトラヒ ドロ一 2 H— (3—力 ノレボリンー 2—力ノレボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 460, 458 (M + H)⁺。 実施例 1 (7 1) ： N— (3—シァノフエニル） 一6—メ トキシー 1— (ト リフルォロメチル） 一 1 , 3， 4， 9ーテトラヒ ドロ一 2 H— |3—カルボリ ンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.84分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 829 (2M + H)⁺, 415 (M +

実施例 1 (7 2) ：ェチル 4 _ ( { [6—メ トキシ一 1 _ (トリフルォロ メチル） 一 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2 H— i8—カルボリン一 2—ィ ル] カルボ二ル} ァミノ） ベンゾエート

HPLC保持時間： 3.97分； Mass (ESI, Pos.、20V)： m/z 462 (M + H)+。 実施例 1 (7 3) : 6—メ トキシ一 N— (4—フエノキシフエニル） 一 1— (トリフルォロメチル） 一 1, 3, 4， 9—テトラヒドロ一 2 H—；8—カル ボリンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 482 (M + H)+。 実施例 1 (74) ：ェチル 3 _ ( { [6—メ トキシー 1一 （トリフルォロ メチル） 一 1， 3, 4, 9—テトラヒドロー 2 H— ]3—カルボリン一 2—ィ ル] カノレポ二ノレ } ァミノ） ベンゾエート

HPLC保持時間： 3.97分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 462 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (75) : 6—メトキシ一N_ (3 _フエノキシフエニル） 一 1— (トリフルォロメチル) — 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H— ]3—カル ボリン一 2 _カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 482 (M + H)+。 実施例 1 (76) ： N- (4—シァノフエニル) 一 6—メ トキシー 1― (ト リフルォロメチル) — 1， 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 2H— ]3—カルボリ ン一 2—力ルポキサミ ド

HPLC保持時間： 3.84分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 415 (M + H)⁺。 実施例 1 (7 7) ： N- (3, 5—ジフルオロフェニル） _ 6—メ トキシ一 1— (トリフルォロメチル） 一 1， 3, 4, 9—テトラヒドロー 2H— 一 カルボリン一 2—力ルポキサミ ド

HPLC保持時間： 4.00分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 426 (M + H)+。 実施例 1 (78) ： N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フェニル] 一 6—メ トキシー 1 _ (トリフルォロメチル） 一 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H—i3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.26分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 526 (M + H)⁺。 実施例 1 (79) ： N- [3 _フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエ ニル] — 6—メ トキシ一 1― (トリフルォロメチル) ― 1， 3 , 4, 9—テ トラヒドロー 2 H_ 一カルボリンー 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 476 (M + H)⁺。 実施例 1 (80) ： N- (3—クロ口 _ 5—フノレオロフェニノレ） 一 6—メ ト キシ _1一 （トリフルォロメチル） 一 1， 3， 4， 9ーテトラヒ ドロ一 2H 一 j3—カルボリン _ 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 444, 442 (M + H)+。 実施例 1 (8 1) ： N— [3 - (シク口ペンチルォキシ) フエニル] —6— メ トキシ一 1— (トリフルォロメチル） 一 1, 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H- β—カルポリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.17分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 947 (2M + H)+, 474 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (82) ： N- [3 - (シク口へキシルォキシ) フエニル] 一 6— メ トキシー 1— (トリフルォロメチル） _ 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H— ]3—カルボリン一2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.26分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 488 (M + H)⁺。 実施例 1 (83) ： N— (2， 6—ジクロロピリジン一 4一ィル） _6—メ トキシー 1 _ (トリフルォロメチル） 一 1， 3， 4, 9—テトラヒドロー 2 H— j3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.02分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 461, 459 (M + H)⁺。 実施例 1 (84) ： メチル 3_ [ (1, 3, 4, 9—テトラヒドロ一 2H — ;6—力ノレボリ ン一 2—ィノレカノレボニノレ） ァミノ] ベンゾェー ト

HPLC保持時間： 3.77分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 699 (2M + H)+, 350 (M +

実施例 1 (85) ： メチル 3_ { [ (6—メ トキシ一 1, 3, 4, 9—テ トラヒ ドロ一 2H— ]3—カルボリン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ベン ゾエート

HPLC保持時間： 3.71分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 759 (2M + H)⁺, 380 (M + H)+。 実施例 1 (86) ： N— （3—クロ口フエニル） 一 1, 3, 4, 9—テトラ ヒドロ _ 2 H— β—カルボリンー 2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(CD₃OD)： δ 2.85 (m, 2 H), 3.87 (t, J-9.00 Hz, 2 H), 4.73 (t, J=1.46 Hz, 2 H), 7.01 (m, 3 H), 7.22 (t, J=8.06 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.53 (t, J=2.01 Hz, 1 H)。

実施例 2 ： 2—ァセチルー 1一 （3—フルオロフェ -ル） —2， 3, 4, 9 ーテトラヒ ドロー 1 H— ]3—カルボリン

1— (3—フノレオロフェニル） 一2, 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 1H— β一カルボリン （161mg) のテトラヒ ドロフラン （60mL) 溶液に氷 冷下、 トリェチルァミン （0.09mL) およびァセチルクロリ ド （0.045mL) を順次加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸を加えた。 析出 した結晶を水洗して、 メタノール中に分散後、 減圧下濃縮し、 下記物性値を 有する標題化合物 （1 58mg) を得た。

TLC ： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.18 (m, 3 H), 2.83 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 7.06 (m， 5 H), 7.39 (m, 3 H), 10.94 (m, 1 H)。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (5) ：

1— (3—フルオロフェニル） ー2， 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 1H— β一カルボリンの代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 2と同様の操作 に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 2 (1) ： 2—ァセチル _ 1一 （トリフルォロメチル） 一 1， 2， 3， 4， 5, 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4— b] インドール

TLC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.64 (m, 1 H)， 2.16 (m, 4 H), 2.74 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H): 3.58 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.51 (d: J-7.87 Hz, 1 H), 11.13 (m, 1 H)。 実施例 2 (2) 2—ァセチル— 1― ( 3ーフノレ才ロフエ二ノレ）. - 2 3, 4, 5， 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4 _b] インドーノレ

TLC ： R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMS0-d₆) ·· δ 1.80 (m, 2 H), 2.20 (m, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 7.07 (m, 8 H), 7.50 (m, 1 H), 11.09 (m, 1 H)。 実施例 2 (3) : 2—ァセチルー 1， 2, 3, 4， 5, 10—へキサヒドロ ァゼピノ [3, 4-b] インドール

TLC： R f 0.51 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.86 (m, 2 H), 2.00 (m, 3 H), 2.82 (m, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 4.70 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 10.99 (s, 1 H)。 実施例 2 (4) : 2—ァセチルー 6—メ トキシ— 1 _ (トリフルォロメチル） 一 2， 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— /3—カルボリン

TLC ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.22 (m, 3 H), 2.88 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.52 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.79， 2.56 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 10.88 (m, 1 H)。 実施例 2 (5) : 2—ァセチルー 7—メ トキシー 1 _ (トリフルォロメチル） — 1, 2， 3， 4, 5, 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インド ール

TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.65 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.18 (m， 3 H), 2.71 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.36 (m, 1 H), 6.46 (m, 2 H), 6.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H)， 11.04 (m, 1 H)。 実施例 3 ： 1一 （トリフルォロメチル） _ 1， 2， 3, 4, 5, 10—へキ サヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール

[3— ( 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） プロピノレ] ァミン （866mg) の酢酸 （5 OmL) 溶液に、 1一エトキシ一 2， 2, 2_トリフルォロエタ ノール（1.21 g)を加え、 5時間還流した。混合物を放冷後、減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルおよびへキサンを加え、 1 N塩酸で抽出した。水層を 1N水 酸化ナトリウム水溶液で中和し、 食塩を加えて飽和させた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 下記物 性値を有する標題化合物 （654mg) を得た。

TLC： R f 0.49 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.93 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.17 (m, IH), 3.40 (m, IH), 4.56 (q, J=8.24 Hz, IH), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 1H)， 7.55 (d, J=7.87 Hz, IH), 8.00 (s, 1H)。 実施例 4 ： 2 - (クロロアセチル） 一 1— (3—フルオロフ工ニル） 一 1， 2， 3， 4， 5， 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール

1— ( 3—フノレオロフェュノレ） 一1， 2， 3, 4， 5, 10—へキサヒ ド ロアゼピノ [3， 4-b] インドール （282mg) のテトラヒ ドロフラン (1 OmL)溶液に、氷冷下でトリェチルァミン （0.17m L) およびクロロア セチルクロリ ド （0.08mL) を順次加えた後、 室温で 2時間撹拌した。反応混 合物に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2 02mg) を得た。

T L C ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

NMR(CDC1₃) δ 1.95 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 4.13 (m, 3H), 7.12

(m, 8H), 7.57 (m, 1H), 8.36 (m, 1H)。 実施例 5 ： 1— ( 3 _フルオロフニニル） -2- ( { [5— （トリフルォロ メチル) ピリジン一 2—ィル] チォ } ァセチル） — 1, 2， 3， 4， 5,. 1 0—へキサヒ ドロアゼピノ ' [3， 4_b] インドール

実施例 4で製造した化合物 （ 88 m g ) のジメチルホルムアミド （ 1 m L ) 溶液に 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—チオール （ 48 m g ) お ょぴ炭酸カリウム （56mg) およびヨウ化テトラ— n—プチルアンモニゥ ム （1 2mg) を順次加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をへキサンおよび酢酸ェチルの混合溶媒 で洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （39mg) を得た。

TLC ： R f 0.19 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： 5 1.82 (m， 2 H), 2.67 (m, 1 H), 3.08 (m, 2 H), 4.36 (m, 3 H), 7.18 (m, 10 H), 7.95 (m, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 11.09 (m， 1 H), 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (1 1) ：

実施例 4で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、 および 5— (トリフルォロメチル) ピリジン— 2—チオールまたはその代わりに相当す る誘導体を用いて、 実施例 5と同様の操作に付すことにより、 以下の本発明 化合物を得た。 実施例 5 (1) ： 2— ( { [5— (トリフノレオロメチル) ピリジン一 2—ィ ル] チォ } ァセチル） _2， 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 1 H— ]3—カルボ リン

T L C： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(CDC1₃): δ 2.89 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4.87 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.68 (dd, J=8.42, 2.38 Hz, 1 H), 7.93 (m， 1 H): 8.60 (m, 1 H)。 実施例 5 (2) : 2- { [ (2, 5—ジメ トキシフエニル） チォ] ァセチル} -2, 3, 4, 9—テトラヒドロー 1 H— ;3—カルボリン

TLC： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.85 (m, 2 H), 3.82 (m, 10 H), 4.77 (m, 2 H), 6.76 (m, 2 H), 7.10 (m, 3 H), 7.34 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.87 (m， 1 H)。 実施例 5 (3) : 6—メ トキシ一 1 _ (トリフルォロメチル） 一 2— （ { [ 5 一 (トリフルォロメチル) ピリジン一 2一ィル] チォ } ァセチル） -2, 3， 4, 9—テトラヒドロー lH_j8—カルボリン

TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ； NMR(DMSO-d₆)： δ 2.93 (m, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.57 (m, 3 H), 6.29 (m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 10.95 (s, 1 H)。 実施例 5 (4) : 2 - { [ (2, 5—ジメ トキシフヱニル） チォ] ァセチル} — 1— (3—フノレオロフェニノレ） 一 1 , 2, 3, 4, 5， 10—へキサヒ ド ロアゼピノ [3， 4 - b] インドール

TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.79 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 3.66 (m, 6 H), 4.10 (m, 3 H), 6.92 (m, 9 H), 7.36 (m, 2 H), 7.51 (m, 1 H), 11.09 (m, 1 H)。 実施例 5 (5) : 1— (トリフルォロメチル) -2- ( { [5 - (トリフノレ ォロメチル) ピリジン一 2—ィル] チォ } ァセチル） 一1， 2, 3， 4， 5， 10 _へキサヒドロアゼピノ [3, 4— b] インドーノレ

TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

' NMR(DMSO-d₆)： δ 2.06 (m, 2 H), 2.77 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 4.28 (m, 3 H), 6.56 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.96 (m， 1 H), 8.41 (m, 1 H), 11.16 (m, 1 H)。 実施例 5 (6) : 2- { [ (2, 5—ジメ トキシフヱニル） チォ] ァセチル} — 1— (トリフルォロメチル） _ 1， 2， 3, 4, 5， 10—へキサヒドロ ァゼピノ [3, 4— b] インドール

TLC ： R f 0.21 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.02 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.67 (m, 7 H), 4.05 (m， 2 H), 4.48 (m, 1 H), 6.61 (m， 4 H), 7.01 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H)， 7.37 (m, 1 H), 7.52 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 11.22 (m, 1 H)。 実施例 5 (7) ： 2— （ { [5— (トリフルォロメチル) ピリジン一 2—ィ ル] チォ } ァセチル） 一 1， 2, 3， 4， 5, 10 _へキサヒ ドロアゼピノ [3, 4 _ b ] インドール

TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2) ；

NMR (DMSO-d₆)： δ 1.91 (m, 2 H)， 2.86 (m, 2 H), 3.84 (m， 2 H), 4.27 (m, 2 H), 4.80 (m, 2 H), 6.98 (m， 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.45 (m， 2 H), 7.87 (m， 1 H), 8.46 (m, 1 H)， 11.00 (m, 1 H)。 実施例 5 (8) : 2— { [ (2, 5—ジメ トキシフエニル） チォ] ァセチル} 一 1， 2, 3， 4, 5， 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インド 一ノレ

TL C ： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.90 (m, 2 H), 2.84 (m， 2 H), 3.57 (m, 3 H), 3.81 (m, 7 H), 4.76 (m, 2 H), 6.67 (m, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 6.98 (m， 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 11.01 (m, 1 H)。 実施例 5 (9) : 2— { [ (2, 5—ジメ トキシフエニル） チォ] ァセチル} 一 6—メ トキシ一 1一 (トリフルォロメチル) —2， 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 1 H— i3—カルボリン

TLC ： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.88 (m， 2 H), 3.59 (m, 10 H), 4.10 (m, 2 H)， 4.50 (m, 1 H),

6.20 (m, 1 H), 6.75 (m, 2 H)， 6.92 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H)， 10.90 (m, 1 H)。 実施例 5 (10) : 7—メ トキシ一 1一 （トリフルォロメチル） _2_ ( { [5 一 （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] チォ } ァセチル） 一 1, 2， 3, 4, 5, 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール

TLC ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.93 (m， 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.75 (m, 3 H), 4.44 (m, 3 H)， 6.61 (m, 2 H)， 7.02 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 11.05 (m, 1 H)。 実施例 5 (1 1) : 2- { [ (2, 5—ジメ トキシフヱニル） チォ] ァセチ ル} — 7—メ トキシ _ 1 _ (トリフルォロメチル） _ 1 , 2, 3, 4, 5, 10—へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b ] インドール

TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；

NMR(DMSO-d₆)： 8 1.85 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H)， 2.72 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.66 (m, 10 H), 4.02 (d, J=15.01 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 6.64 (m, 5 H), 7.00 (d, J=2.38 Hz, 1 Ή), 7.26 (m, 1 H), 11.08 (m, 1 H)。 実施例 6 ： N— (3 _メチルフエニル) — 1— (トリフルォロメチル) 一 3, 4, 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3, 4 _b] インドール一 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

2, 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 1 H— 一カルボリンの代わりに実施例 3で製造した化合物、 および 1一イソシァナトー 3— （トリフノレオロメチル） ベンゼンの代わりに 1—ィソシアナトー 3一メチルベンゼンを用いて実施例 1と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆) δ 1.75 (m， 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.76 Cm, 1 H), 8ΐΐ

0 ^-0 Τ '9 'ε - ( -ェ ΰ πΐ ^— ） -Ν ： ( ） 9 M

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°₊(H + n) 98Z z/ra： (ΛΟζ '^d 'IS3) : ^ 69·ε： S射 OldH

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°₊(H + 1^) 90£ ^Ζ «： (AOZ -sod ^eisa) ： ^ £ £： ^^H^f^ OldH oz

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Z£'L=[ 'Ρ) 6ε·ん '(Η £ '∞) ^ZL '(Η £ ) 66·9 '(Η ΐ Z£'L=[ 'Ρ) ZL9 '(Η Ζ ' 69'Ρ 91 '(Η Ζ £8·£ '(Η Ζ '∞) 9 τ '(Η ε 's) O Z '(Η Ζ ） 68'1 9 ： (⁹P-OS^a)H ^N

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実施例 6 (5) ： N— (3—クロ口フエニル） 一 3， 4， 5, 1 0—テトラ ヒドロアゼピノ [3， 4— b] インドールー 2 (1 H) —カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.91分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 342, 340 (M + H)⁺。 実施例 6 (6) ： N—シクロへキシル一 3， 4， 5, 1 0—テトラヒ ドロア ゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.82分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 312 (M + H)+。

実施例 6 (7) ： N- (2—クロロフヱニル） _ 3， 4， 5， 1 0—テトラ ヒドロアゼピノ [3, 4 - b] インドール一 2 (1 H) 一カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.89分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 342, 340 (M + H)⁺。 実施例 6 (8) ： N- (3, 4ージクロ口フエニル） 一 3， 4， 5, 1 0 - テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4 - b] インドールー 2 ( 1 H) —カルボキサ ミ ド、

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 376, 374 (M + H)⁺ ₀ 実施例 6 (9) ： N— [3 _ (トリフルォロメチル） フエニル] _ 3， 4， 5, 1 0—テトラヒドロアゼピノ [3， 4 _ b] インドールー 2 ( 1 H) - カルボキサミ ド

HPLC保持時間： ³.99分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 374 (M + H)⁺。

実施例 6 ( 1 0) ： N— (2—メ トキシフエニル） 一 3, 4， 5， 1 0—テ トラヒ ドロアゼピノ [3， 4-b] インドール一 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド、

HPLC保持時間： 3.82分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 336 (M + H)+。 実施例 6 (1 1) ： N—へキシル _ 3, 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピ ノ [3, 4-b] インドールー 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.95分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 314 (M + H)+。

実施例 6 (1 2) ： N— （3—メ トキシフエニル） 一3, 4, 5, 10—テ トラヒドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ

HPLC保持時間： 3.75分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 336 (M + H)⁺。

実施例 6 (1 3) ： N- (4—メ トキシフエニル） 一3， 4, 5, 10—テ トラヒドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド、

HPLC保持時間： 3.71分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 336 (M + H)+。

実施例 6 (14) ： N_ [2— (トリフルォロメチル） フエ二ル] — 3， 4， 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4一 b] インドールー 2 (1 H) - カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.88分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 374 (M + H)+。

実施例 6 (15) ： N— （2， 4ージクロ口フエニル） 一3, 4， 5， 10 ーテトラヒ ドロアゼピノ [3， 4-b] インドール一 2 (1 H) 一力ルポキ サミ ド HPLC保持時間： 4.08分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 376, 374 (M + H)⁺ ₀ 実施例 6 (16) ：ェチル [ (3， 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4-b] インドールー 2 (1 H) —ィルカルボニル） ァミノ] ァセテ ート

HPLC保持時間： ³.⁴⁹分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 316 (M + H)⁺。 実施例 6 (17) ： N— (2 _フルオロフェニル） - 3， 4， 5， 10—テ トラヒドロアゼピノ [3 4-b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ

HPLC保持時間： 3.77分 Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 324 (M + H)" 実施例 6 (18) ： N— (3—フルオロフェニル） -3, 4, 5, 10—テ トラヒドロアゼピノ [3 4-b] インドール一 2 ( 1 H) 一カルボキサミ

HPLC保持時間： 3.82分 Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 324 (M + H)+。 実施例 6 (19) ： N- (4 _フルオロフェニル） 5, 10—テ トラヒドロアゼピノ [3 4-b] インドール— 2 カルボキサミ ド、

HPLC保持時間： 3.77分 Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 324 (M + H)' 実施例 6 (20) ： N— [4一 （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 3， 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 (1 H) — カルボキサミ ド

HPLC保持時間： ³ 9分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 374 (M + H)⁺。 実施例 6 (21) ： N- (3, 5—ジクロ口フエニル） 一3, 4, 5， 10 ーテトラヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール一 2 (1 H) —カルボキ サミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 376, 374 (M + H)⁺。 実施例 6 (22) ： N- (2, 5—ジクロロフヱニル） 一3, 4, 5, 10 ーテトラヒ ドロアゼピノ [3， 4-b] インドール一 2 (1 H) 一カルボキ サミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 376, 374 (M + H)⁺。 実施例 6 (23) ： N—ペンチル— 3, 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピ ノ [3， 4— b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.82分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 300 (M + H)⁺ ₀ 実施例 6 (24) ： N- (2—フエニルェチル） _3， 4, 5， 10—テト ラヒドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール一 2 (1 H) —カルボ^サミ ド HPLC保持時間： 3.80分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 334 (M + H)⁺ ₀ 実施例 6 (25) ： N- (2， 3—ジクロ口フエニル） 一3， 4, 5, 10 —テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール一 2 (1 H) 一力ルポキ サミ ド

HPLC保持時間： 4.06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 376, 374 (M + H)+。 実施例 6 (26) ： N— (3—シァノフエニル) —3, 4， 5， 10—テト ラヒドロアゼピノ [3， 4-b] インドール— 2 (1H) —カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.75分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 331 (M + H)⁺< 実施例 6 (2 7) ：ェチル 4一 [ (3， 4， 5, 1 0—テトラヒ ドロアゼ ピノ [3, 4 - b] インドール一 2 ( 1 H) —ィルカルボニル） ァミノ] ベ ンゾエート

HPLC保持時間： 3.89分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 378 (M + H)⁺。 実施例 6 (2 8) ： N— (4—フエノキシフエニル） 一 3, 4， 5， 1 0— テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4 - b] インドールー 2 ( 1 H) 一力ルポキサ ミ ド、

HPLC保持時間： 4.04分； Mass CESI, Pos.20V)： m/z 398 (M + H)⁺。 実施例 6 (2 9) ：ェチル 3 _ [ (3， 4, 5, 1 0—テトラヒ ドロアゼ ピノ [3, 4 - b] インドールー 2 ( 1 H) —ィルカルボニル） ァミノ] ベ ンゾエート

HPLC保持時間： 3.86分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 755 (2M + H)+, 378 (M + H)+。 実施例 6 (3 0) ： N—イソプロピル一 3， 4， 5, 1 0—テトラヒ ドロア ゼピノ [3, 4 - b] インドールー 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.58分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 272 (M + ΗΠ⁺。 実施例 6 ( 3 1 ) ： Ν- (4—シァノフエニル） 一 3, 4, 5, 1 0—テト ラヒ ドロアゼピノ [3， 4- b] インドールー 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.73分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 331 (M + H)+。 実施例 6 (32) ： N- (3, 5—ジフルオロフヱニル) —3, 4, 5, 1 0—テトラヒドロアゼピノ [3， 4-b] インドール一 2 ( 1 H) 一カルボ キサミ ド

HPLC保持時間： 3.91分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 342 (M + H)+。

実施例 6 (33) ： N— [3—フルオロー 5 _ (トリフルォロメチル） フエ 二ル] — 3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドー ルー 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.08分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 392 (M + H)+。

実施例 6 (34) ： N— (3—クロ口一 5—フノレオロフェニノレ) - 3， 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 (1H) — カルボキサミ ド - HPLC保持時間： 3.99分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 360, 358 (M + H)⁺。 実施例 6 (35) ： N- [3 - (シクロペンチルォキシ） フ ニル] 一 3， 4, 5， 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4— b] インドール一 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.08分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 390 (M + H)⁺。

実施例 6 (36) ： N— [3— (シクロへキシルォキシ） フヱニル] —3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドールー 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.17分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 404 (M + H)+。

実施例 6 (37) ： N—フエ二ルー 1一 （トリフルォロメチル） 一3, 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 (1H) — カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.99分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 374 (M + H)⁺, 354。 実施例 6 (38) ： N—ブチノレ一 1一 （トリフルォロメチノレ） 一 3, 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドールー 2 (1 H) —カル ボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.95分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 354 (M + H)+, 334。 実施例 6 (39) ： N— (4—クロロフヱニル） _ 1 _ (トリフノレオロメチ ル） 一 3, 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール - 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 408 (M + H)⁺, 388。 ' 実施例 6 (40) ： N— (3—クロ口フエニル) 一 1— (トリフルォロメチ ル） 一 3， 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4 _b] インドール 一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.13分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 408 (M + H)⁺, 388。 実施例 6 (41 ) ： N—シクロへキシル一 1一 （トリフノレオロメチノレ） 一3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール一.2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 380 (M + H)⁺, 360。 実施例 6 (42) ： N- (2—クロロフヱ-ル） _ 1 _ (トリフノレオロメチ ル） 一 3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール - 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 408 (M + H)+, 388。 実施例 6 (43) ： N- (3, 4—ジクロロフヱニル） _ 1_ (トリフノレオ ロメチル） 一3, 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] イン ドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.24分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)⁺, 422。 実施例 6 (44) ： N- (2—メ トキシフヱニル） _ 1 _ (トリフルォロメ チル） 一3, 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4_b] インドー ル一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 404 (M + H)⁺, 384。 実施例 6 (45) ： N—へキシル一1— (トリフルォロメチル） _3， 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 ( 1 H) — カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.19分； Mass iESI, Pos.20V)： m/z 382 (M + H)+, 362。 実施例 6 (46) ： N— （3—メ トキシフエニル） _ 1一 （トリフルォロメ チル） 一 3， 4, 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3, 4— b] インドー ル一2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.97分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 404 (M + H)+。 実施例 6 (47) ： N— (4—メ トキシフエニル） 一 1 _ (トリフノレオロメ チル） 一 3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドー ルー 2 (1 H) —カルボキサミ ド HPLC保持時間： 3.93分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 404 (M + H)⁺, 384。 実施例 6 (48) ： 1 - (トリフルォロメチノレ) -N- [2 - (トリフルォ ロメチル） フエニル] —3， 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4 - b] インドールー 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.06分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)+, 422₀ 実施例 6 (49) ： N- (2， 4—ジクロ口フエニル） 一 1— (トリフノレオ ロメチル） 一3, 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] イン ドール一 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.26分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)+, 424, 422。 実施例 6 (50) ：ェチル （ { [ 1 _ (トリフルォロメチル） _ 3 , 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール一 2 (1H) — ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） アセテート

HPLC保持時間： 3.75分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 384 (M + H)⁺, 364。 実施例 6 (51) ： N- (3—フルオロフェニル） 一 1一 (トリフルォロメ チル） _3， 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4— b] インドー ルー 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 392 (M + H)+, 372。 実施例 6 (52) ： N—ベンジル一 1 _ (トリフルォロメチル） 一3， 4 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4 - b] インドール— 2 (1 H) カルボキサミド

HPLC保持時間： 3.97分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 388 (M + H)+, 368。 実施例 6 (53) ： N— （4 _フルオロフェニル） 一 1— (トリフノレオロメ チル） 一3, 4， 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4— b] インドー ルー 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.00分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 392 (M + H)+, 372。 実施例 6 (54) : 1— (トリフルォロメチル) -N- [4 - (トリフノレオ ロメチル） フエニル] —3， 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4 - b] インドール— 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.19分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)⁺, 422。 実施例 6 (55) ： N— （3， 5—ジクロロフエニル） 一 1— (トリフノレオ ロメチル） 一3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] イン ドール一 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.32分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)+, 422₀ 実施例 6 (56) ： N— （2， 5—ジクロロフヱニル） 一 1 _ (トリフノレオ ロメチル） 一3, 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] イン ドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.28分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)+, 422。 実施例 6 (57) ： N—ペンチル一 1— (トリフルォロメチル） —3, 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4-b] インドール一 2 (1H) — カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.04分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 368 (M + H)+, 348。 実施例 6 (58) ： N— (2, 3—ジクロロフエニル) 一 1— (トリフノレオ ロメチル） 一3， 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4_b] イン ドール一 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.26分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 442 (M + H)⁺, 422。 実施例 6 (59) ： N— (3—シァノフエニル) 一 1一 （トリフルォロメチ ル） 一3， 4， 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4 _b] インドール - 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.97分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 399 (M + H)+, 379。 実施例 6 (60) ：ェチル 4 - ( { [ 1 - (トリフルォロメチル) -3, 4, 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4一 b] インドールー 2 ( 1 H) —ィノレ] カルボ二ル} ァミノ） ベンゾエート

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 446 (M + H)⁺, 426。 実施例 6 (6 1) ： N- (4—フエノキシフエニル) — 1— (トリフルォロ メチル） _3， 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4_b] インド ール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.22分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 466 (M + H)+。 実施例 6 (62) ：ェチル 3_ ( { [1— (トリフルォロメチル） _3， 4, 5, 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール一 2 ( 1 H) 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） ベンゾエート

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 446 (M + H)+, 426。 実施例 6 (63) ： N— （4ーシァノフヱニル） 一 1一 （トリフルォロメチ ル） 一 3, 4, 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドール -2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 3.95分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 399 (M + H)+, 379。 実施例 6 (64) ： N— (3， 5—ジフルオロフェニル） — 1— (トリフル ォロメチル） 一3， 4， 5， 10—テトラヒドロアゼピノ [3, 4— b] ィ ンドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.10分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 410 (M + H)+, 390。 実施例 6 (65) ： N— （3—クロロー 5—フルオロフェニル） — 1— (ト リフルォロメチル） 一3, 4, 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4— b] インドール— 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.19分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 426 (M + H)⁺, 406。 実施例 6 (66) ： N- [3 - (シク口へキシルォキシ) フエニル] - 1 - (トリフルォロメチル) —3， 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4-b] インドール— 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド

HPLC保持時間： 4.37分； Mass (ESI, Pos.20V)： m/z 943 (2M + H)⁺, 472 (M +

実施例 6 (67) : 6—メ トキシー N— （3—メチルフエニル） 一 1— (ト リフルォロメチル） 一1, 3， 4， 9—テトラヒ ドロ一 2H— 一カルボリ ンー 2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；

NMR(DMS0-d₆)： δ 2.25 (s， 3 H), 2.77 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.53 (m, 1 H), 6.21 (q, J=7.87 Hz, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 6.98 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 7.28 ( m, 3 H), 8.93 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H)。 実施例 6 (68) ： 1 - (3—フルオロフヱニル） — N— (3—メチルフエ 二ル） 一 3， 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4— b] インドー ルー 2 ( 1 H) —カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： 5 1.85 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.68 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 6.78 (m, 3 H)， 7.08 (m, 5 H), 7.30 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.49 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。 実施例 6 (69) : 7—メ トキシー N— (3—メチルフエニル) — 1— (ト リフルォロメチル） 一 3， 4， 5, 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4 - b] インドールー 2 (1 H) —カルポキサミ ド " TLC ： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.72 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.40 (m, 1 H), 6.55 (q, J=9.40 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=8.70, 2.47 Hz, 1 H), 6.81 (d， J=7.69 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 8.76 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。 実施例 7 ： 2 - [1 - (3—フルオロフヱュル） 一 1， 3， 4， 9—テトラ ヒ ドロ一 2H— j3—カルボリン一 2—ィル] 一 N—フエ二ルァセタミ ド 塩 酸塩

1一 （3—フルオロフェニル） 一 2， 3， 4， 9—テトラヒ ドロー 1H— β—カルボリン (264mg) のァセトニトリル （3mL) 溶液に、 2—ク ロロ一 N—フエニルァセタミ ド （168mg) 、 炭酸力リウム （274mg) およびヨウ化テトラ一 n—ブチルアンモニゥム （38mg) を順次加え、 3 時間還流した。 反応混合物を放冷後、 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 下 記物性値を有する標題化合物のフリー体 （31 7mg) を得た。 先で得られ たフリー体 （240mg) のジォキサン （lmL) 溶液に、 4 N塩化水素一 ジォキサン溶液 （0.15mL) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 混合物を濃縮 し、 残渣をイソプロピルエーテルおよびベンゼンで固化させ、 下記物性値を 有する塩酸塩 （267mg) を得た。

[フリー体]

TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.94 (m, 4 H), 3.31 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.33 (m， 7H), 7.61 (m, 2H), 9.71 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)。

[塩酸塩]

TLC : R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CD₃OD)： δ 3.30 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 6.03 (s， 1 H), 7.24 (m, 8 H), 7.55 (m, 5 H)。 実施例 8 :ベンジル 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H_ j3—カルボリ ン一 2—力ノレボキシレート

2, 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 1 H_ _カルボリン （999mg) の テトラヒドロフラン（3 OmL)溶液に氷冷下、 トリェチルァミン（0.90mL) およびべンジルクロリ ドカーボネート （0.83mL) を順次加え、室温で 30分 間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物

(1.59 g) を得た。

TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.82 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 7H), 7.83 (m, 1H)。 実施例 9 ： 2— （1 _ォキソー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロ一 9Η_]3— カノレポリン一 9 _ィノレ） 一 Ν—フエニノレアセタミ ド

水素化ナトリウム （25mg, 62.7% in Oil) をジメチルホルムァミド （ 1 m L) に分散し、 氷冷下、 2， 3, 4， 9—テトラヒドロー 1 H— 一カルボ リン— 1一オン （167mg) を加え、 0°Cで 10分間撹拌した。 反応混合 物に 2 _クロロー N—フエ二ルァセタミ ド （1 1 9mg) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物をろ取した。 ろ取物を酢酸ェ チルに溶解し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物を発汗洗浄 （酢酸ェチル、 6mL) し、 下 記物性値を有する標題化合物 （149mg) を得た。

TLC ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.95 (t， J=6.87 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 7.02 (t, ]=7.41 Hz, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.54 (m, 3 H), 7.64 (m， 2 H), 10.30 (s, 1 H)。 実施例 10 ： tert—ブチル 3 - (シァノメチル） 一 1 H—インドール— 1― カルボキシレート

1 H—ィンドーノレ一 3—イノレアセトニトリノレ (8.0 g)のァセ トニトリノレ（ 1 5 OmL) 溶液にジー tert—ブチル ジカーボネート （13.5g) およびジメチ ルァミノピリジン （ 938 m g ) を順次加え、 室温で撹拌した。 反応混合物 を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =10 ： 1→5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (10.5 g) を得た。 '

TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.68 (s, 9 H), 3.78 (d, J=1.28 Hz, 2 H), 7.26-7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.64 (s， 1 H), 8.17 (d, J=8.06 Hz, 1 H)。 実施例 1 1 ： 1— ( 1 H—インドールー 3—ィル） シクロプロパンカルボ二 トリノレ

水酸化カリウム （3.37g) のジメチルスルホキシド (8 OmL) 懸濁液に室 温で実施例 10で製造した化合物 （5.12g) および 1, 2—ジブロモェタン

(1.74m L)の tert—ブチルメチルエーテル（ 20 mL)溶液を室温で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を tert—プチルメチルエーテルで希釈し、 水に注いだ。 水層を 2 N塩酸で中性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を '飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製 し、 標題化合物および 1 H—ィンドール— 3—ィルァセトニトリルの混合物 (1.5 g) を得た。 これをァセトニトリル （30mL) に溶解し、 ジー tert—ブ チル ジカーボネート（2.62 g )およぴジメチルァミノピリジン（122mg) を室温で加え、 一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1→ 10 : 1) で精製し、 tert—ブチル 3— (1—シァノシクロプロピル） 一 1 H—インドール一 1—カルポキシレート （524mg) を得た。 得られた化 合物をジクロロメタン（3mL)溶液に溶解し、 トリフルォロ酢酸（4.26m L) を室温で加え、 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をジ クロ口メタンに溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （320mg) を得 た。

T L C ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.34 - 1.41 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 7.12 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。 実施例 12 ： tert—ブチル 3— （ 1ーシァノー 1ーメチルェチル） 一 1 H— インドール一 1 _カルボキシレート

実施例 10で製造した化合物（51 2mg)およびヨウ化メチル（260μ L) の無水ジメチルホルムアミ ド （5mL) および無水テトラヒ ドロフラン （0.5 mL)混合溶液に氷冷下、水素化ナトリゥム （168mg) を少しずつ加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 （ 380 m g ) を得た。

TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) ；

NMR(CDC1₃) δ 1.68 (s, 9 H), 1.85 (s, 6 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m: 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 8.17 (d， J=8.42 Hz, 1 H)。 実施例 1 3 ： 2— （ 1 H—インドールー 3—ィル） —2—メチルプロパン二 トリル

実施例 12で製造した化合物 （3.8 g) のジクロロメタン （30mL) 溶液 にトリフルォロ酢酸（26.2m L) を室温で加え、 2時間撹拌した。反応混合物 を濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を 有する標題化合物 （2.7g) を得た。 得られた化合物は精製することなく、 次 の反応に用いた。

TLC ： R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.86 (s, 6 H), 7.10 - 7.29 (m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m， 1 H), 7.80 - 7.87 (m, J=8.42 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H)。 実施例 14 : { [1一 （1H—インドール一 3—ィル） シク口プロピル] メ チル } ァミン

水素化リチウムアルミニウム（21 7mg)の無水テトラヒドロフラン（2 mL) 懸濁液を 50°Cに加熱後、 実施例 1 1で製造した化合物 （26 Omg) の無水テトラヒドロフラン （3mL) 溶液を滴下し、 80°Cで撹拌した。 氷 冷下、反応混合物に氷および 1N塩酸を加えて、酸性にした後、セライト （商 品名） でろ過した。 ろ液に 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし た後、 セライトでろ過した。 ろ液をジクロロメタンで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 (28 Omg) を得た。

得られた化合物は精製することなく、 次の反応に用いた。

TLC： R f 0.33 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.70 - 0.79 (m, 2 H), 0.79 - 0.88 (m, 2 H), 2.81 (s, 2 H), 7.08 (d: J=2.38 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。 実施例 14 (1) ： [2 - (111ーィンドール—3_ィル） 一 2—メチルプ 口ピル] ァミン

実施例 1 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 3で製造した化合物を用 いて、 実施例 14と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題 化合物を得た。

TLC： R f 0.46 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.41 (s, 6 H), 3.00 (s, 2 H), 6.97 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.77 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H)。 実施例 1 5 : 1— ( 3 _フルオロフェニル） 一 1, 2， 3, 9—テトラヒ ド ロスピロ [|3—カノレボリン _4， 1， ーシクロプロパン]

実施例 14で製造した化合物 （ 280 m g ) の酢酸 （ 5 m L ) 溶液に 3 - フルォロベンズアルデヒド （1 67 μ L) を加え、 100°Cで撹拌した。 反 応終了後、 酢酸を留去し、 残渣をジクロロメタンに溶解後、 1N水酸化ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を混 合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で洗浄し、 下記物性値を有する標 題化合物 （ 238 m g ) を得た。

TLC： R f 0.40 (酢酸ェチル） ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.71 - 0.81 (m, 1 H), 0.81 - 0.92 (m, 1 H), 1.38 - 1.52 (m, 1 H), 1.52 - 1.65 (m, 1 H), 2.82 (d, J=13.36 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=13.36 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.96 - 7.18 (m, 5 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H)。 実施例 1 5 (1) 〜実施例 1 5 (6) ：

実施例 14で製造した化合物の代わりに相当するァミン誘導体、 および 3 —フルォ口べンズアルデヒドまたはその代わりに相当するカルボニル誘導体 を用いて、 実施例 1 5と同様の操作に付すことにより、 以下の標題化合物を 得た。 実施例 1 5 (1) : 1— (3—フルオロフヱニル） 一 4， 4ージメチル一 2， 3, 4, 9—テトラヒドロ一 1 H— ;3—カルボリン

TLC： R f 0.69 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.47 (s， 3 H), 1.52 (s, 3 H), 2.89 (d, J=12.81 Hz, 1 H), 2.94 (d, J=12.81 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 6.96 - 7.16 (m, 5 H), 7.18 - 7.41 (m, 3 H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H)。 実施例 1 5 (2) ： 1 - ( 3 _フルオロフヱ-ル） _ 6—メ トキシー 1—メ チルー 2， 3, 4， 9—テトラヒドロ一 1H— j3—カルボリン

TLC： R f 0.58 (酢酸ェチル） ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.79 (s, 3 H)， 2.61 - 2.95 (m, 3 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.87 (s_: 3 H), 6.85 (dd, J=8.70, 2.47 Hz, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 6.97 - 7.10 (m, 3 H), 7.16 - 7.30 (m， 2 H)， 7.69 (s, 1 H), 実施例 15 (3) ： 1 - (3—フルオロフヱニル） 一 1—メチル—2, 3, 4, 9ーテトラヒドロー 1 H— /3—カルボリン

TLC ： R f 0.59 (酢酸ェチル） ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.67 (s, 3 H), 2.33 - 2.82 (m, 3 H), 2.94圍 3.07 (m, 1 H), 6.91 - 7.16 (m， 5 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 10.96 (s， 1 H)。 実施例 1 5 (4) ： 1- [3- (トリメチノレシリノレ). フエニル] _2， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— ;3—カルボリン

TLC： R f 0.27 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.27 (s， 9 H) 2.76 - 2.88 (m, 1 H) 2.88 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.36 - 3.48 (m， 1 H) 5.18 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.32 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7.44 - 7.59 (m, 4 H)。 実施例 1 5 (5) ： rac- ( 1 R, 3 S) — 1— (3—フルオロフヱニル） 一 3—メチルー 2, 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 1 H— ]3—カルボリン （シス 体）

TLC ： R f 0.42 (ジクロロメタン：メタノール = 1 9 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H), 2.50 - 2.63 (m, 1 H), 2.82― 2.93 (m, 1 H), 3.22 - 3.37 (m, 1 H), 5.20 - 5.26 (m, 1 H), 6.99 - 7.25 (m, 6 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H)。 実施例 1 5 (6) ： rac- (1 R, 3 R) — 1— (3—フルオロフェニル） 一 3—メチルー 2, 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 1 H— ]3—力ルポリン （トラ ンス体） TLC : R f 0.27 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.23 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.44 - 2.57 (m, 1 H) 2.94 (dd, J-15.56, 4.21 Hz, 1 H) 3.14 - 3.35 (m, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 6.87 - 7.06 (m, 3 H) 7.08 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=7.78, 1.19 Hz, 1 H) 7.64 (s， 1 H)。

なお、 実施例 1 5 (5) および実施例 15 (6) の化合物は、 [2— （1 H—インドール一 3—ィノレ） 一 1ーメチルェチル] ァミンと 3—フノレオ口べ ンズアルデヒドを反応させることによって得られるジァステレオマー混合物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離することにより製造した。 実施例 16〜実施例 16 (23) ：

2, 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— 一カルボリンの代わりに相当す るァミン誘導体、 および 1ーィソシアナトー 3— (トリフルォロメチル) ベ ンゼンの代わりに相当するイソシァネート誘導体を用いて、 実施例 1と同様- の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 16 ： N- (3, 5—ジメチルフエニル） ー 1一 （3—フルオロフヱ 二ノレ） 一 1, 9—ジヒ ドロスピロ [ —カルボリン _4， 1， ーシクロプロ パン] _2 (3Η) 一カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 0.69 - 0.81 (m, 1 H), 1.00 - 1.28 (m, 2 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 3.41 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 3.64 (d, J-14.82 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.20 (m, 6 H), 7.24 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.37圍 7.47 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。

実施例 16 (1) ： N- (2—クロロフヱニル） 一 7—メ トキシー 1— (ト リフルォロメチル） 一3, 4， 5， 10—テトラヒドロアゼピノ [3， 4

Mi) b] インドール— 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.87 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H)， 3.08 (m， 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.75 (s， 3 H), 4.38 (m, 1 H)， 6.52 (q, J=9.34 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=8.70_; 2.11 Hz, 1 H), 7.00 (d, J =2.38 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。 実施例 16 (2) ： 7—メ トキシー N— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1— (ト リフルォロメチル) 一 3, 4, 5， 10ーテトラヒ ドロアゼピノ [3， 4 - b] インドール一 2 (1 H) 一カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.82 (m, 1 H)， 2.07 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.31 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 6.75 (dd, J-8.79, 2.38 Hz, 1 H)， 6.87 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.21 (d, J-8.79 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H)。 実施例 16 (3) ： N- (2—フルオロフヱニル） _ 7—メ トキシ一 1— (ト リフルォロメチル） 一 3, 4， 5， 10—テトラヒ ドロアゼピノ [3, 4 - b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆) : 8 1.81 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.36 (m, 1 H), 6.51 (q, J=9.09 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=8.79_; 2.38 Hz, 1 H), 7.00 (d, J =2.38 Hz, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H)， 11.08 (s,lH)。 実施例 16 (4) ： N—フエニル一3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロアゼピノ [4, 3 - b] インドール— 2 (1 H) —カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.88 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 3.79 (m， 2 H), 4.73 (s, 2 H), 6.86 (m, 1 H)， 6.95 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.39 (m, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H)。 実施例 1 6 (5) ： N— (2—クロ口フエニル） 一 3， 4， 5, 6—テトラ ヒドロアゼピノ [4， 3 -b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド TLC ： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.95 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.98 (m, 3 H), 7.22 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=8.06, 1.46 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.14 Hz, 1 H)， 7.64 (dd, J=8.06, 1.46 H z, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 10.89 (s, 1 H)。 実施例 1 6 (6) ： N— （ 2 _フルオロフヱニル） —3, 4， 5, 6—テト ラヒドロアゼピノ [4， 3— b] インドール一 2 (1 H) —カルボキサミ ド TLC ： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.90 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.03 (m, 5 H), 7.23 (m, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H)。 実施例 1 6 (7) ： N— (3 _メチルフエニル) 一 3, 4, 5, 6—テトラ ヒドロアゼピノ [4, 3 - b] インドールー 2 (1H) —カルボキサミ ド TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 1.87 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.94 (m, 2 H)， 3.78 (m, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 6.68 (d, J=7.51 Hz, 1 H)， 6.97 (m, 3 H), 7.21 (m， 3 H), 7.58 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H)。 ^ 一

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Ιί0600/ 00Ζάΐ/13ά οοεεπ請 OAV TLC : R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.11 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 3.84 (m, 5 H), 4.76 (s, 2 H), 6.67 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.79, 2.38 Hz, 1 H), 7.00 (m, 4 H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.04 (m, 2 H)。 実施例 1 6 ( 1 2) ： N- (3， 5—ジクロロフヱニル） 一 7—メ トキシ一 3， 4, 5, 1 0—テトラヒ ドロアゼピノ [3， 4— b] インドール一 2 ( 1 H) 一カルボキサミ ド

T L C ： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチノレ = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.07 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.79 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 8.19 (s, 1 H)。 実施例 1 6 ( 1 3) ： N— （3, 5—ジメチルフヱニル） 一 1— (3—フル オロフェニル） — 6—メ トキシー 1—メチル _ 1， 3， 4, 9—テトラヒ ド ロー 2 H— j8—カルボリン一 2—カルボキサミ ド

T LC ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) ; . NMR(DMSO-d₆)： δ 2.12 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H), 2.82 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H)， 3.74 (s, 3 H), 4.22 (m， 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.63 (dd, J=8.79, 2.38 Hz, 1 H), 6.91 (m, 4 H), 7.05 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.18 (m, 3 H), 8.58 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H)。 実施例 1 6 ( 1 4) ： N- (3, 5—ジメチルフエニル） _ 1一 （3—フル オロフェニル） — 1—メチルー 1 , ₃, 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H— /3— カルボリン一 2—カルボキサミ ド

TL C ： R f 0.64 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ； NMR(DMSO-d₆)： δ 2.14 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H)， 2.84 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.98 (m, 5 H)， 7.19 (m, 4 H), 7.45 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H)。

実施例 1 6 (1 5) : 1一 （3—フルオロフヱニル） 一 N— [3— （トリメ チルシリル） フエニル] — 1， 3， 4, 9—テトラヒドロー 2 H— ]3—カル ポリンー 2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 0.22 (s, 9 H), 2.85 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 4.32 (dd, J=14.46, 4.21 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.08 (m, 6 H), 7.24 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.48 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H)。 実施例 1 6 (16) ： N_ (3, 5—ジメチルフエニル） 一 1一 [3— （ト リメチルシリル） フエエル] 一 1， 3， 4, 9ーテトラヒドロ一 2H— j3— カルボリン一 2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.31 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 5) ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.26 (s, 9 H), 2.27 (s, 6 H)， 2.92 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 7.16 (m， 2 H), 7.30 ( m, 3 H), 7.50 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=7.69, 1.28 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H): 7.71 (s, 1 H)。 実施例 16 (17) ： rac- (1 R, 3 S) — N— （3， 5—ジメチルフエ二 ノレ） - 1 - (3—フルオロフェニル） 一 3—メチルー 1， 3， 4， 9—テト ラヒドロ一 2H— 一カルボリン一 2—カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4 ) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.28 (d， J=6.96 Hz, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 2.84 (m, 1 H), 3.16 (m， '(H L Z L - W9 '(Η ΐ 's) £ 9 '(Η ΐ ' 09·9 '(Η ΐ 9VH=[ 'Ρ) 90 '(Η ΐ

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TLC ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；

NMR(CDC1₃) δ 1.40 (s, 3 H)， 1.57 (s, 3 H), 2.72 (dd, J=15.20, 1.28 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=15.20, 1.28 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J=14.92, 4.76 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=14.92: 7.05 Hz, 1 H), 5.27 - 5.38 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 7.09 -7.15 (m, 2 H), 7.15 - 7.33 (m, 6 H), 7.41 (s, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H)。 実施例 16 (22) ： N- (3， 5—ジメチルフエニル） 一 1 _ (3—フル オロフェニル） 一 1, 9—ジヒ ドロスピロ [3—カノレボリン一 4, 1， 一シ クロブタン] —2 (3H) —カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.34 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) ；

NMR(CDC1₃) δ 1.92- 2.12 (m, 1 H), 2.13圍 2.41 (m, 9 H)， 2.43 - 2.77 (m, 1 H), 3.07 - 3.27 (m, 1 H), 3.33 (dd, J-14.09, 1.28 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.65 - 6.81 (m, 2 H), 6.91 - 7.11 (m, 4 H), 7.13 - 7.36 (m, 5 H), 7.85 (s, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H)。 実施例 16 (23) ： N— （3, 5—ジメチルフエニル） _ 1 _ (3—フル オロフェ -ル） 一 1, 9—ジヒ ドロスピロ [j3—カルボリン一 4， 1 ' ーシ クロペンタン] —2 (3H) —カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.48- 1.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 1 H), 1.88-2.18 (m, 5 H), 2.29 (s, 6 H)， 2.53 - 2.78 (m, 1 H), 3.13 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.65 - 6.82 (m, 2 H), 6.92 - 7.04 (m, 3 H), 7.05 - 7.38 (m, 6 H)_: 7.63 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H)。 実施例 1 7 : 2—ァセチル一 1一 （3—フノレオロフ工ニノレ） 一 1, 2, 3， 9—テトラヒ ドロスピロ [ 一カノレポリン一 4, 1， ーシクロプロパン]

実施例 1 5で製造した化合物 （l O Omg) のピリジン （2mL) 溶液に 無水酢酸 （36 / L) を加え、 室温で撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得ら れた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 0.2N塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を tert—ブチルメチルエーテル で洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （108mg ；ベージュ粉末) を 得た。

TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 0.74 - 0.87 (m， 1 H), 1.07 - 1.18 (m, 2 H), 1.52 - 1.68 (m， 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.29 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H)， 7.25 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.31 (d, J-8.06 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。 実施例 1 7 (1) 〜実施例 1 7 (9) ：

実施例 15で製造した化合物の代わりに相当するァミン誘導体、 および無 水酢酸またはその代わりに相当するスルホニルハライド誘導体を用いて、 実 施例 1 7と同様の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 7 (1) ： 6—メ トキシー 2 _ [ (3—メチルフエニル） スルホ二 ル] — 1— (トリフルォロメチル) 一 2, 3, 4, 9—テトラヒドロ一 1H - —カルボリン

T L C ： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.33 (s, 3 H), 2.56 (m, 2 H), 3.51 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 5.76 (q, J=6.96 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.90 (m， 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.62 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H)。 実施例 1 7 (2) ： 2— (ベンジルスルホニル） _ 1一 （3—フルオロフヱ ニル） 一2， 3， 4， 9ーテトラヒドロ一 1H— 一カルボリン

TLC ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： 8 2.84 (m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.02 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 4.22 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 7.14 (m, 12 H)， 7.54 (m, 2 H)。 実施例 1 7 (3) ： rac- (1 R, 3 S) 一 2—ァセチルー 1 _ (3—フルォ 口フエニル） 一3—メチルー 2， 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 1 H— ]3—力 ルポリン

TLC ： R f 0.23 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.12 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.81 (d, J=15.38 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J=15.56, 6.32, 1.56 Hz, 1 H), 4.46 - 4.72 (m, 1 H), 6.86 - 7.04 (m， 2 H), 7.10 - 7.29 (m, 5 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.54 (d, J-7.87 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H)。 実施例 1 7 (4) ： 2_ァセチルー 1 _ [3— （トリメチルシリル） フエ ル] 一 2， 3, 4， 9—テトラヒ ドロー 1 H— ]3—カルボリン

TLC ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ； NMR(CDC1₃)： δ 0.23 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.81 - 3.05 (m, 2 H)， 3.37 - 3.59 (m, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 7.02 (s， 1 H), 7.09 - 7.35 (m， 5 H), 7.46 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H)。

実施例 1 7 (5) ： rac— (1 R, 3 R) _2_ァセチル— 1— (3—フルォ 口フエニル） 一3—メチルー 2， 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— ]3—力 ノレボリン

TLC ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.27 (d, J=6.77 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H), 3.26 - 3.45 (m, 1 H), 4.57圍 4.79 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 1 H), 6.98 (d, J=9.52 Hz, 1 H), 7.06 - 7.32 (m, 5 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H)。

実施例 17 (6) ： 2—ァセチルー 1— (3—フルオロフェニル） —4, 4 ージメチル一 2， 3, 4, 9ーテトラヒ ドロ一 1 H— jS—カルボリン

TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： 5 1.42 (s, 3 H)， 1.57 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.25 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 6.91 - 7.06 (m, 2 H), 7.07 - 7.36 (m, 6 H), 7.70 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H)。

実施例 1 7 (7) ： 2—ァセチルー 1— (3—フルオロフェュル） 一 3， 3 ージメチル _ 2， 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 1H— ]3—カルボリン

TLC ： R f 0.35 (ジクロロメタン：酢酸ェチル =19 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.39 (s, 3 H)， 1.93 (s， 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.77 (d, J=15.20 Hz, 1 H), 2.83 (d, J=15.20 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 1 H), 7.07 - 7.33 (m, 4 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H)。 実施例 1 7 (8) ： 2 ァセチルー 1一 （3 フルオロフェニル） 1, 2, 3， 9—テトラヒ ドロスピロ [i3—カルボリン 4, 1， ーシクロブタン] TLC ： R f 0.43 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；

NMR(CDC1₃) δ 1.87- 2.09 (m, 1 H), 2.08 - 2.41 (m, 6 H), 2.45 - 2.71 (m， 1 H), 3.08 - 3.27 (m, 1 H), 3.33 (d, J=14.09 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=13.72 Hz, 1 H), 6.88 - 7.40 (m, 8 H)， 7.83 (s, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 1 H)。 実施例 1 7 (9) : 2 ァセチルー 1— ( 3 _フルオロフヱニル） —1, 2， 3， 9ーテトラヒ ドロスピロ [ ]3—カルボリン一 4， 1' ーシクロペンタン] T L C ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.44 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 2.14 (m, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 2.55 - 2.81 (m, 1 H), 3.14 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=13.91 Hz, 1 H)， 6.89 - 7.03 (m, 2 H), 7.03 - 7.39 (m, 6 H), 7.63 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。 実施例 18〜実施例 18 (7) ：

2， 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H J3 カルボリンの代わりに相当す るァミン誘導体、 およびべンジルクロリ ドカーボネートの代わりに相当する カーボネート誘導体を用いて、 実施例 8と同様の操作に付すことにより、 以 下の本発明化合物を得た。 実施例 18 ： メチル rac- (1 R， 3 S) - 1 - (3 フルオロフェニル） _3—メチル一 1， 3， 4， 9ーテトラヒドロー 2H_ j3 カルボリン 2 一力ノレボキシレート

TLC ： R f 0.34 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 5) ；

NMR(CDC1₃) δ 1.11 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 2.75 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.09 (ddd, J=15.56, 6.59, 2.01 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H)， 4.96 5.09 (ra, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.11 - 7.36 (m, 6 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 実施例 1 8 (1) ：イソプロピル _rac— (1 R， 3 S) — 1一 （3—フルォ 口フエニル） _3—メチル一 1, 3， 4, 9 テトラヒ ドロー 2H— 3 力 ノレボリン 2 _カルボキシレート

TLC ： R f 0.44 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 5) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.12 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 1.21 (d, J=6.22 Hz, 2 H), 1.28 (d, J=6.22 Hz, 3 H), 2.75 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.09 (ddd, J=15.42, 6.45, 2.11 Hz, 1 H), 4.92 - 5.13 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 6.94 7.03 (m, 1 H), 7.11 - 7.35 (m, 6 H), 7.54 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H)。 実施例 1 8 (2) ： メチル mc_ (1 R, 3 R) - 1 - (3 _フルオロフェ ニル） 3_メチル 1， 3, 4， 9ーテトラヒ ドロ一 2H—；8—カルボリ ンー 2—力ノレボキシレート

TLC ： R f 0.19 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.27 (d, J=6.77 Hz, 3 H), 2.88 (ddd, J=15.47, 3.48, 1.01 Hz, 1 H), 3.20 (ddd, J=15.42, 5.26, 1.10 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.62 4.76 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H)， 6.96, 7.04 (m, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 3 H), 7.20 - 7.30 (m， 2 H), 7.52 (dd, J=7.96, 1.19 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H)。 実施例 1 8 (3) ： メチル 1 - [3 - (トリメチルシリル） フエニル] 1， 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 2 H— j3—カルボリン 2—力ルポキシレ ート

TLC ： R f 0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.25 (s, 9 H), 2.75 - 3.03 (m, 2 H), 3.22 (ddd, J=13.55, 11.44, 4.67 Hz, 1 H)， 3.78 (s, 3 H), 4.14- 4.62 (m, 1 H), 6.17 - 6.66 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 3 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H)， 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H)。 実施例 18 (4) ：イソプロピル mc_ ( 1 R, 3 R) _ 1_ (3_フルォ 口フエニル） 一 3_メチル一 1， 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 2H— j3—力 ノレポリンー 2一力ノレボキシレート

TLC ： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.96 (s, 3 H), 1.19 (d, J=6.22 Hz, 3 H), 1.25 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 4.70 - 4.95 (m, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 3 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H)。 実施例 18 (5) ：イソプロピル 1一 [3— (トリメチルシリノレ） フエ ^ ル] 一 1， 3, 4， 9—テトラヒ ドロ一 2H_j3—カルボリン一 2_力ルポ キシレート

TLC ： R f 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 5) ；

NMR(CDC1₃)： δ 0.25 (s, 9 H), 1.29 (d, J=6.04 Hz, 6 H), 2.77 - 3.03 (m, 2 H)， 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 4.12 - 4.60 (m, 1 H), 4.94 - 5.07 (m, 1 H), 6.19 - 6.69 (m, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.63 (s, 2 H)。 実施例 1 8 (6) ： メチル 1一 （3—フルオロフェニル） 一3， 3—ジメ チルー 1， 3， 4, 9ーテトラヒ ドロ一 2 H—j3—カルボリン一 2 _カルボ キシレート

TLC ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；

NMR(CDC1₃) ·· δ 1.36 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 2.87 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.28 (s, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.29 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.52 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H)。 実施例 1 8 (7) ：イソプロピル 1 _ (3—フルオロフェニル） —3, 3 ージメチル一 1， 3, 4， 9 テトラヒ ドロー 2 H— —力ノレボリン一 2— 力ノレボキシレー ト

T L C： R f 0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 1.13 (d, J=6.22 Hz, 3 H), 1.28 (d, J-6.41 Hz, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 2.87 (s, 2 H), 4.92 - 5.02 (m, 1 H), 6.26 (s， 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 7.02 7.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.29 (m, 3 H), 7.36 (dd, J=7.60, 1.56 Hz, 1 H), 7.52 (d， J=7.32 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H)。 実施例 1 9 : 3 フルオロー N_ [2— （1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリ ジン一 3—ィノレ） ェチノレ] ベンズアミ ド

[2— （1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン 3—ィル） ェチル] アミ ン （86mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 （ 87 m g ) 、 1ーェチル— 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 1塩酸塩 (1 23mg) および 3 フルォロ安息香酸 （90mg) の無水ジメチルホ ルムアミド（2mL)溶液を室温でー晚撹拌した。反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およぴ飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→ 1 ： 2) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （106mg) を得た。

TLC： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ；

NMR(CDC1₃)： δ 3.04 - 3.13 (m, 2 H), 3.79 (q, J=6.65 Hz, 2 H), 6.17 (s, 1 H)， 7.09 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.52 (m, 3 H), 7.97 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 実施例 20 : 8— （3—フルオロフェニル） 一6, 9—ジヒ ドロ _ 5 H—ピ リ ド [4， ， 3， ： 4， 5] ピロ口 [2， 3_b] ピリジン

実施例 1 9で製造した化合物 （70mg) およびォキシ塩化リン （3.0g) の混合物を 120°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物を冷却後、 濃縮した。 残 渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2)で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （28mg) を得た。

TLC ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ；

NMR(CDC1₃) δ 2.91 - 3.00 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=7.96, 4.85 Hz, 1 H), 7.18- 7.25 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.80 (dd, J=4.85, 1.56 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=7.96, 1.56 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H)。 実施例 21 : 8— (3—フルオロフェニル） 一6, 7, 8， 9ーテトラヒ ド 口一 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3_b] ピリジン 実施例 20で製造した化合物 （26mg) のメタノール （ 2 m L ) 溶液に 水素化ホウ素ナトリウム （18.6m g) を少しずつ加え、室温で撹拌した。反応 混合物を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルおよびジクロロメタンに溶解した。 有 機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （25mg) を得た。 得られた化合物は精製することなく、 次の反応に用いた。

TLC： R f 0.62 (ジクロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR(CDC1₃)： δ 2.70 - 2.94 (m, 2 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 3.27-3.39 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.92 (dd, J=7.69, 4.94 Hz, 1 H), 6.98 -7.11 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 (dd, J=4.94, 1.56 Hz, 1 H), 7.79 (dd, 3=7.69, 1.56 Hz, 1 H), 11.04 (s, 1 H)。 実施例 22 : N_ (3, 5—ジメチルフエニル） 一 8— (3—フルオロフェ ニル） 一 5， 6, 8， 9ーテトラヒドロ一7H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド

2, 3, 4, 9—テトラヒドロ一 ΙΗ—iS—カルボリンの代わりに実施例 21で製造した化合物、 および 1ーィソシアナト一 3 - (トリフルォロメチ ル） ベンゼンの代わりに 1—ィソシアナト一 3， 5—ジメチルベンゼンを用 いて、 実施例 1と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明 化合物を得た。

TLC： R f 0.1.5 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.21 (s, 6 H), 2.69 - 2.96 (m, 2 H), 3.06 - 3.20 (m， 1 H), 4.28 (dd, J=14.01, 4.30 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.99 - 7.20 (m, 6 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=7.51, 1.46 Hz, 1 H)， 8.18 (dd, J=4.67, 1.56 Hz, 1 H)_; 8.61 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H)。 実施例 23 ： 7—ァセチルー 8一 (3—フルオロフヱニル） -6, 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリ ド [4， ， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2, 3— b] ピリジン

実施例 1 5で製造した化合物の代わりに実施例 21で製造した化合物を用 いて、 実施例 1 Ίと同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発 明化合物を得た。

TLC ： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.22 (s, 3 H), 2.78 - 3.03 (m, 2 H), 3.34 - 3.55 (m, 1 H), 3.93 (dd, J=14.45, 4.21 Hz, 1 H), 6.92 - 7.06 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H), 7.19 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.65 - 7.97 (m, 2 H), 11.19 (s, 1 H)。 実施例 24 ： 1 - ( 3 _フルオロフェニル） 一 2_ (1H—イミダゾールー 1—ィルスルホニル） 一 2, 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— |3 _カルボ リン

1 - (3—フノレオロフェニノレ） 一 2， 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 1H— —カルボリン （1 5 Omg) のァセトニトリノレ （3mL) 溶液に 1一 (1 H—イミダゾールー 1ーィルスルホニル） 一 3—メチルー 1 H—イミダゾー ル _3_ィゥム トリフルォロメタンスルホネート （27 Omg) およびト リエチルァミン （307 /i L) を加え、 室温で撹拌した。 反応混合物を濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルに溶解後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標 題化合物 （54mg) を得た。

Rf： 0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.49 - 2.67 (m， 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 3.35圍 3.48 (m, 1 H)， 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.88 (dd, J=1.65, 0.92 Hz, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 2 H), 7.00 - 7.40 (m, 6 H), 7.47 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=1.28， 0.92 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。 実施例 25 ： 1 - { [1一 （3—フルオロフヱニル） — 1， 3， 4, 9—テ トラヒ ドロ一 2H_i3—カルボリン _2—ィル] スルホ二ル} 一 3—メチル 一 1 H—ィミダゾールー 3—ィゥム トリフルォロメタンスルホネート 実施例 24で製造した化合物 （50mg) をジクロロメタン （2mL) お よびクロ口ホルム （2mL) に溶角军し、 氷冷下、 メチル トリフルォロメタ ンスルホネート （14.3 i L) を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物を得た。 得られた化合物は精製せずに次の反 応に用いた。

TLC ： R f 0.57 (ブタノール：酢酸ェチル：水 =4 ： 2 ： 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.58 - 2.93 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.43 - 3.67 (m, 1 H), 4.11 - 4.27 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.01-7.15 (m: 3 H), 7.17 - 7.29 (m, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 9.52 (s, 1 H), 10.04 (s,lH)。 実施例 26 ： N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 1— (3—フルオロフェ ニル） 一 1， 3， 4, 9ーテトラヒ ドロー 2H—/3—カルボリン一 2—スル ホンアミ ド

実施例 25で製造した化合物のァセトニトリノレ （3mL) 溶液に 3 , 5— ジメチルァニリン （16 μ L) を加え、 65°Cでー晚、 85 °Cで 8時間撹拌 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 濃縮した。 残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 下記物 性値を有する標題化合物 （22mg) を得た。

T L C： R f 0.72 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 2.00 (s, 6 H), 2.73 (m， 2 H), 3.21 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.44 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.10 (m, 7 H), 7.47 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H)。 生物学的実施例 1 ：受容体結合実験

ラット脳膜標品を用いて、 MB Rに対する本発明化合物の親和性を測定し た。 なお、 本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定 精度の向上および測定感度の改良を加えたものである。 ウィスター （Wistar) 系雄性ラットを断頭して全脳を摘出した後、 小脳を取り除いた。 氷冷した 5 Ommo 1 ZLトリスー塩酸緩衝液（p H7.4)を加えてホモジナイズした後、 遠心し得られた沈渣を洗レヽこんだ後、 再懸濁して約 1 m g 1となるよう に調製したものを、 結合実験に用いるラット脳膜標品とした。 結合実験は M BR選択的リガンドとして [³H] PK11195を用いて行なった。なお、 PK11195 は MB R選択的リガンド （1— (2—クロロフヱニル） 一 N—メチル一 N— (1一メチルプロピル） _ 3—イソキノリンカルボキサミ ド） としてョ一口 ビアン ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコ口ジー (Eur. J. Pharmacol.), Π9, 153 〜167頁， 1985年に記載されている。

飽和実験において全結合量を求める場合は、 膜標品、 種々の濃度の [³Η] PK11195, 最終濃度 0.5ν ο 1 %のジメチルスルホキシド （DMSO) および 50mmo l/Lトリス一塩酸緩衝液（ p H7.4)を混和し（全量 200 μ 1 )、 室温で 1時間インキュベーションした。 非特異的結合量を求める場合は、 D MS〇の代わりに最終濃度 2 0 μ ταο I / Lの PK11195を加えて 1時間ィン キュベーシヨンした。ハーべスターを用いて 0.3%ポリエチレンィミンで前処 置した GF/Bフィルター上に急速ろ過し、 5 Ommo 1 /Lトリス一塩酸 緩衝液 （P H7.4) で 2回洗浄した。 フィルターを乾燥後、 放射活性を液体シ ンチレーシヨンカウンタ一にて測定した。 結合実験により得られたデータに ついて、 解析ソフト KE L L (Ver.6, BIOSOFT) を用いてスキャッチヤード (Scatchard) 解析を行ない、 解離定数 （K_D値） を求めた。

競合実験において全結合量を求める場合は、膜標品、最終濃度 0.5あるいは l nmo 1 ZLの [³H] PK11195、 最終濃度 0.5 ν ο 1 %の DMS Οおよび 5 0mmo l /Lトリス一塩酸緩衝液（ p H7.4)を混和し（全量 2 0 0 μ 1 )、 室温で 1時間インキュベーションした。 非特異的結合量を求める場合は、 D MS〇のかわりに最終濃度 2 0 im o 1 ZLの PK11195を加え、 また本発明 化合物の親和性を求める場合は DMS Oの代わりに最終濃度 1 0 p m o 1 / L〜l / mo 1 /Lの本発明化合物の DMS〇溶液を加えてインキュベーシ ヨンした。 1時間後に、 上記の方法で吸引ろ過し、 フィルター上の放射活性 を液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定した。得られたデータから、 [³ H] PK11195 の特異的結合量を 5 0%にまで抑制するために必要な本発明化 合物の濃度 （i c₅。値） を求めた。 阻害定数 （K;値） は、 K_D値と I C₅₀値 を用いてチェン （Cheng) とプルソフ （Prasoff) の式 （バイオケミカル ·ファ ノレマコロジー (0iochem. Pharmacol.), 22, 3099〜3108頁， 1973年） に従い算 出した。

その結果、 本発明化合物は MB Rに対して高い親和性を有することが明ら かとなつた。

例えば、 実施例 1 7の化合物の K i値は 2 1 nMであった。 生物学的実施例 2 ：抗ス トレス作用の検討 ウィスター （Wistar) 系雄性ラットを用い、 心理的ストレッサーを負荷した (ブレイン . リサーチ (Brain Res.), 641, 21〜28頁， 1994年） 。 中央にプラ ットホームを設けた容器に約 10 cmの深さまで水を貯めた。 媒体あるいは 本発明化合物 （実施例 1 7の化合物を 1 OmgZk gの用量で経口投与した 30分後にス トレッサー負荷を開始し、 1時間後に脱糞数を数えた （各群 1 0匹） 。 投与および、 ストレッサーを負荷しなかったラットは 1時間にほと んど脱糞をすることはなかった。 一方、 ストレッサー負荷した媒体処置群に は顕著な脱糞が認められた （平均 8.0個） 。 し力、し、本発明化合物は媒体処置 群より有意に脱糞数を抑制することが判明した（平均 5.4個）。この結果から、 本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。 製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に Γ 0 m gの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。

· N— [3— (トリフルォロメチル) フエニル] _ 1， 3， 4, 9ーテトラ ヒ ドロ一 2 H— β—カルボリン一 2—カルボキサミ ド · · · 100 g

'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） · · · 20.0 g •ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） · · · 10.0 g

•微結晶セルロース · · · 870 g 製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過し、 5m l ずつアンプルに充填し、 オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 m gの活性成分を含有するアンプル 1万本を得た。

· N— [3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1, 3, 4, 9—テトラ ヒ ドロー 2 H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド · · · 200 マンニ ト一ノレ 2 k g 蒸留水 50 L

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （ I )

A-X-Y-Z-B

(式中、 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 X、 Yおよび Zは それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい 環状基を表わす。 ） で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。

2. 一般式 （ I _ 1 )

(式中、環 A ¹は置換基を有していてもよい二環、三環または四環式含窒素複 素環を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ただ し、 環 A¹は 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン環、 1， 2, 3， 4， 5, 6—へキサヒ ドロー 1 _ベンズァゼピン環、 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1， 5 _ベンズォキサゼピン環、 6, 7, 8， 9 - テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [2, 3— d] ァゼピン環または 5, 6， 7， 8—テトラヒドロー 4H—チェノ [3， 2-d] ァゼピン環を表わさないも のとする。 ） で示される請求の範囲 1記載の化合物。

3. 環 A ¹が置換基を有していてもよレ、三環式または四環式含窒素複素環で ある請求の範囲 2記載の化合物。 4, 一般式 （I一 2)

(式中、 環 A²は単環式含窒素複素環を表わし、 環 A³は単環式炭素環または 単環式複素環を表わし、 複数の R¹はそれぞれ独立して置換基を表わし、 R¹ が複数である場合、 2つの R¹が一緒になつて置換基を有していてもよい環状 基を形成してもよく、 R ²は水素原子または置換基を表わし、 tおよび sはそ れぞれ独立して 0または 1〜5の整数を表わすが、 tおよび sの和は 5以下 であり、 J ¹は結合手、 置換基を有していてもよい炭素原子、 置換基を有して いてもよ！/、窒素原子、 酸素原子または酸化されていてもょレ、硫黄原子を表わ し、 J ²、 J J ⁴および J ⁵はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子 を表わし、 = は一重結合または二重結合を表わし、 その他の記号は請求 の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 )で示される請求の範囲 3記載の化合物。

5. 一般式 （ I _ 3 )

)

(式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶および R⁷はそれぞれ独立して、 水素原子また は置換基を表わすか、 R⁴と R⁵、 およぴ または R⁶と R⁷は結合する炭素原 子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環状基を表わしてもよく、 環 A⁴は置換基を有していてもよい環状基を表わし、 X¹および Z¹はそれぞれ独 立して、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜3アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C 2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよ レヽ C 2〜3アルキニレン基を表わし、 Y¹は一 C (=0) ―、 一 C (= S) 一、 一 C (=0) NR¹⁰³_、 一 S〇₂_、 一 C (=0) O—または一 SOsNR¹ ° ³—基を表わし、 R ¹⁽⁵³は水素原子または置換基を表わし、 R R³、 R R⁵、 R⁶および R⁷で示される置換基数の和は 4以下であり、その他の記号は 請求の範囲 1および 4記載と同じ意味を表わす。 ） で示される請求の範囲 4 記載の化合物。 6. R⁴および R⁵が同時に置換基を表わすか、 または R⁴と R⁵が結合する 炭素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環状基を表わす請求の 範囲 5記載の化合物。

7. R ³が置換基を表わす請求の範囲 5記載の化合物。

8. R ⁶および R ⁷が同時に置換基を表わすか、 または R⁶と R ⁷が結合する 炭素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環状基を表わす請求の 範囲 5記載の化合物。 9. 環 A ³が単環式複素環である請求の範囲 5記載の化合物。

1 0. Bが置換基を有していてもよい C 3〜 10の単環または二環式炭素 環または置換基を有していてもよい 3〜10員の単環または二環式複素環で ある請求の範囲 5記載の化合物。

1 1. 環 A⁴が置換基を有していてもよい C 3〜10の単環または二環式炭 素環または置換基を有していてもよい 3〜1 0員の単環または二環式複素環 である請求の範囲 5記載の化合物。

1 2. Y¹が _C (=0) —または _C (=0) NR¹⁰³—である請求の範 囲 5記載の化合物。

1 3. (1)N- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 1， 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H— ]3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(2) N— （3—メチルフエニル） 一 1, 3， 4， 9ーテトラヒドロ一 2 H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(3) N— （3， 5—ジメチルフエニル） 一 6—メ トキシ一 1 , 3， 4, 9—テ トラヒドロー 2 H— —カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(4) 6—メ トキシー Ν— (3—メチノレフエニル） 一 1 , 3， 4, 9—テトラヒ ドロー 2Η_ —力ノレボリンー 2 _カルボキサミ ド、

(5)6—メ トキシー N— [2— （トリフノレオロメチル） フエニル] — 1, 3， 4， 9—テトラヒ ドロ _ 2H— —カルボリンー 2—カルボキサミ ド、

(6) N- (3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 6—メ トキシ一 1, 3, 4, 9ーテ トラヒドロー 2 H— ]3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(7) 1— （3—フルオロフェニル） 一 N—フエ二ルー 1, 3, 4， 9ーテトラ ヒ ドロ _ 2H— /3—カルポリンー 2—カルボキサミ ド、

(8) 1 - (3—フルオロフェニル） 一 N— (3—メチルフエニル） 一 1， 3， 4， 9—テトラヒドロー 2 H— ]3—カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(9) N— （3， 5—ジメチルフヱニル） _ 1一 （3—フルオロフヱニル） 一 1, 3, 4, 9—テトラヒ ドロ一 2H_ i3 _カルボリン _ 2—カルボキサミ ド、

(10)2—ァセチル一 1 _ (3—フル才ロフエニル) 一 2， 3， 4， 9—テトラ ヒ ドロー 1 H— β—カルボリン、

(11) 2- ( { [5 - (トリフルォロメチル) ピリジン _ 2—ィル] チォ } ァセ チル） 一2, 3, 4， 9ーテトラヒ ドロー 1 H— ^—カルボリン、

(12) 2- { [ (2， 5—ジメ トキシフエ二ル) チォ] ァセチル} 一 2， 3， 4， 9—テトラヒ ドロ一 1 H— —カルボリン、

(13)6—メ トキシー 1一 （トリフルォロメチル） 一2— ( { [5— (トリフル ォロメチル） ピリジン一 2—ィル] チォ } ァセチル） 一 2， 3， 4, 9ーテ トラヒドロー 1 Η— ]3—カルボリン、

(14) 2 - { [ (2, 5—ジメ トキシフヱニル） チォ] ァセチル} 一 6—メ トキ シ一 1 _ (トリフルォロメチル） 一2, 3， 4, 9ーテトラヒ ドロー 1H— β—力ルポリン、

(15) 6 _メ トキシ一 Ν— (3—メチルフエニル） _ 1— (トリフルォロメチル) —1, 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 2 Η— ]3—カルボリン一2—カルボキサ ミ ド、、 -

(16) Ν—（3, 5—ジメチルフエニル）一 1 _ (3—フルオロフヱニル）一 1 , 9—ジヒドロスピロ [ 一カルボリン一 4， 1 ' ーシクロプロパン] — 2 (3

H) —カノレボキサミ ド、

(17) r a c - (1 R， 3 S) 一 N— (3， 5—ジメチルフエ二ル)' 一 1— (3 —フルオロフェニル） 一 3—メチル一 1， 3， 4， 9ーテトラヒ ドロ一2H 一 /3—カルボリン一 2 _カノレポキサミ ド、

(18) r a c - (1R， 3 R) — N— (3, 5—ジメチルフヱニル） 一 1一 （3 一フルオロフェニノレ） 一 3—メチノレ一1, 3, 4， 9—テトラヒ ドロー 2H 一 β一カルボリン一 2—カルボキサミ ド、

(19) Ν— （3, 5一ジメチノレフエ二ノレ) — 1一 (3—フルオロフヱニル） 一 6 一 （トリメチノレシリノレ） 一 1， 3， 4， 9—テトラヒ ドロー 2 Η— ]3—力ノレ ボリンー 2—カルボキサミ ド、

(20) Ν- (3, 5—ジメチルフエニル） _ 1— (3—フルオロフェニル）一 4， 4一ジメチルー 1 , 3, 4, 9—テトラヒ ドロー 2 H— β—カルボリンー 2 一カルボキサミ ド、

(21)2—ァセチル一 1— (3—フルオロフェニル） 一1, 2， 3, 9—テトラ ヒ ドロスピロ [ 一カノレポリン一 4， 1， ーシクロプロパン] 、

(22) 2 - (ベンジルスルホニル） _1_ (3—フルオロフェニル） 一 2, 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 1 Η— 13 _カノレボリン、

(23) r a c - (1 R, 3 R) —2—ァセチルー 1一 （3—フルオロフヱ二ル） 一 3—メチルー 2， 3， 4, 9—テトラヒ ドロ一 1 H— ]8—カルボリン、

(24)メチノレ 1一 （3—フルオロフェニル）一 3, 3—ジメチルー 1, 3， 4， 9ーテトラヒ ドロー 2 H—；8—カルボリン一2—カルボキシレート、 および

(25) N- (3， 5—ジメチルフエニル） 一8—（3—フルオロフェニル） 一 5, 6， 8, 9ーテトラヒ ドロー 7 H—ピリ ド [4，， 3， ： 4, 5] ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 7—カルボキサミ ド

から選択される請求の範囲 4記載の化合物。

14. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる 医薬組成物。 1 5. ミ トコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防およぴ Z または治療剤である請求の範囲 14記載の医薬組成物。

1 6. ミ トコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患がストレスに起 因する疾患である請求の範囲 15記載の医薬組成物。

1 7. ストレスに起因する疾患が、 ストレスに起因する中枢性疾患、 スト レスに起因する呼吸器系疾患および Zまたはストレスに起因する消化器系疾 患である請求の範囲 1 6記載の医薬組成物。

1 8 . ス トレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、 睡眠障害、 うつ病 および/またはてんかんであり、 ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息で あり、 ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である請求の範囲 1 7記載の医薬組成物。

1 9 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 N— ォキシド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる中枢 性疾患、 呼吸器系疾患およひブまたは消化器系疾患の予防および/または治 療剤。

2 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、 抗不安薬、 抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、 消化性潰瘍治療薬、 消化管機能調整薬、 止瀉薬、 瀉下薬、 血圧降下薬、 抗不 整脈薬、 強心薬および排尿障害治療薬から選択される 1種以上とを組み合わ せてなる医薬。

2 1 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるミトコンドリアベン ゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療方法。

2 2 . ミ トコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防おょぴ Z または治療剤を製造するための請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される 化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物またはそれらのプロド ラッグの使用。