WO2004108112A1

WO2004108112A1 - 皮膚外用剤用粘着剤組成物および皮膚外用剤粘着シート

Info

Publication number: WO2004108112A1
Application number: PCT/JP2004/008285
Authority: WO
Inventors: Akio Iwama; Yuzo Sumida
Original assignee: K & I Medical Research Ltd.; Sumita Nanotechnologies, Inc.
Priority date: 2003-06-09
Filing date: 2004-06-08
Publication date: 2004-12-16
Also published as: JPWO2004108112A1

Abstract

本発明は、経皮吸収用薬剤、特に、セラミド類など難溶解性である両親媒性の結晶性有機薬剤をも、粘着剤層中に安定に分子溶解でき、かつ、皮膚接着性と剥離除去性とのいずれもが好適な皮膚外用剤用粘着剤組成物、および、該経皮吸収用薬剤を溶解させた皮膚外用剤用粘着剤組成物並びにこれを基材上に積層した、化粧料や皮膚外用薬など皮膚外用剤用途のための粘着シート製剤に関する。　すなわち、本発明は、架橋反応可能な官能基を有しないアクリル系ポリマーであって且つラクタム環基を有するビニルモノマー単位を１０～４０モル％含むアクリル系共重合ポリマー（Ａ成分）と、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（Ｂ成分）と、ＨＬＢが０．５～９．５の範囲にある非イオン界面活性剤（Ｃ成分）とを含む中間組成物を、外部架橋剤によってＢ成分を架橋してなる皮膚外用剤用粘着剤組成物であって、かつ、Ａ成分１００重量部に対して、Ｂ成分を２０～５０重量部の範囲、Ｃ成分を５０～３００重量部の範囲で配合した皮膚外用剤用粘着剤組成物、および、これを基にして製造される経皮吸収用薬剤含有粘着剤組成物並びに皮膚外用剤粘着シート製剤を提供する。

Description

明細書皮膚外用剤用粘着剤組成物および皮膚外用剤粘着シート技術分野

本発明は、化粧皮膚外用薬など皮膚外用剤用途のための粘着剤糸城物およひ粘着シートに関し、繊吸収用觀 ijもしくは難（以下、両者をあわせて薬剤という）、特に、セラミド類などの両擁生で離容解性の結 ι·生有 f纖 Uをも安定にかつ高濃度にも分子溶解（分子分散）することのできる油性ゲル状の皮膚外用剤用粘着斉临滅物、および、該撤吸収用薬剤を溶解した皮膚外用剤用粘着斉临滅物並びにこれを纖才上責層した颇外用斉脒占着シ一トに関する。背景技術

セラミド類は角歸田胞間脂質の » ^^分として、皮膚中の水分バランスをすることにより皮膚の健全る保湿機能、外部からの刺激や細菌'纖 ©ί¾λから体を護る皮膚バリヤー機能にぉレ、て ¾な役割を果たして、る。このようなセラミド類の特性を利用して、ィ [ im³皮膚外用薬等に応用することが試みられてきた。しかしながら、セラミド類など、強い両親謝生を有し且つ結晶化している有^^ IJは、水、油いずれに対しても針生が悪く、その利用は""^に困難を伴う。

従来、このような問題点を克服するため、セラミド類では、高温で油相成分中に溶解して、それを乳化する方法が一般的であった。また、その際、セラミド類の溶解性を上げる目的で、常温で液状の脂肪酸や高級アルコール等を併存させることが行われてきた。しかしながらこれらの方法は、セラミド類を製剤中に安定に溶解させておくには不十分であり、経時的にセラミド類が結晶化し、製剤中に析出することを防止することが出来なかつた。さらに、セラミド類を多価アルコールと少量の親水性界面活性剤の存在下に、コレステロール類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、親油性界面活性剤等の両親媒性物質と混合してラメラ型液晶構造を形成させることで、製剤への添加を容易にして、さらに経時的な結晶析出を防止する技術が提案されている（例えば、韻 2001—039859号公報、議 2001— 34831 9号公報参照）。この方法によれば、セラミド類を製剤中に容易に配合でき、経時的な結晶析出を防止することができるが、適用できる製剤は乳化系に限られ、可溶化系への応用は困難であった。

セラミド類の皮膚外用剤への応用には、セラミド類が十分に分子溶解していなければ皮膚角質層に浸透し難いが、セラミド類を含有したミセルゃラメラ型液晶を形成させる上記の乳化法による従来の製剤方法にはどうしても限界があった。

皮膚外用剤のなかで、粘着シート製剤はシートで対象部位を覆い続けて、薬効成分等を効率よく経皮吸収させることができる製剤形態であるが、皮膚内に効果的に移行浸透させるために、それら薬効成分等を可能な限り高濃度で粘着剤層中に分子溶解させておくことが望ましい。

また、皮膚外用剤粘着シート製剤は、皮膚面に貼付して使用することから、その粘着剤層は皮膚に対する適度な接着性を持ちながら、剥がし取る時に皮膚の角質細胞に損傷を与えないように、また皮膚に糊残りが発生しないように、十分な凝集性が要求される。

このような、皮膚接着性と剥離除去性の適度なパランスを有する皮膚外用剤粘着シート製剤の開発について、架橋ァクリル系粘着剤層に油性の液体成分を多量に含有させたものを用いる油性ゲル状粘着層製剤が従来より提案されてきた（例えば、 ^2000— 44904号公報、觀平 6— 3197 93号公報参照）。

しかしながら、これら製剤は、皮膚接着性と剥離除去性のバランスは改善できても、薬効成分等薬剤の溶解性が格別に優れているとはいい難く、特に、上記のセラミド類など両親媒性で難溶解性の薬剤の有効量を分子溶解させることは困難であった。発明の開示

本発明は、経皮吸収用薬剤、特に、セラミド類など、水にも油にも難溶解性である両親媒性の結晶性有機薬剤をも、粘着剤層中に安定にかつ高濃度に分子溶解でき、かつ、皮膚接着性と剥離除去性とのいずれもが好適な皮膚外用剤用粘着剤組成物、および、該経皮吸収用薬剤を溶解させた皮膚外用剤用粘着剤組成物並びにこれを基材上に積層した、化粧料や皮膚外用薬など皮膚外用剤用途のための粘着シート製剤を提供することを目的とする。

本発明者らが種々研究を重ねた結果、ラクタム環基を有するビュルモノマー単位を所定量のモル％含有し且つ架橋反応可能な官能基を有しないァクリル系共重合ポリマー（AJ¾» と、 HLB働 S o . 5〜9. 5 (¾姻にある ^ォン性界面活醜« (C j5¾» とを所定の Sftt で ^儲させた粘稠な溶液は、両親媒性が強く極めて難溶解性の結晶性物質であるセラミド類でさえ、安定にかつ高濃度にも分子溶解させ得ることを見出した。ここで、ラタタム環基はその化学的構造のために親水親油の両親媒性を示す結果、非イオン界面活性剤ゃセラミド類等の両親媒性の物質との相互溶解性がよくなるものと考えられる。

そして、上記のラタタム ^を所定量含有し且つ架橋反応可能な官能基を有しないアクリル »fi合ポリマー（A成分）と HLB力 SO. 5〜9. 5 ( ¾¾Hにある非ィォン界面活性剤（C成分）との混合溶液に完全溶解可能である、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）を、粘着剤組成物において皮膚への糊残りをなくするなど適度な凝集性に調整するために必要な所定量、 A^^/C j^の混合溶液中に溶解させる。これを、外部架橋剤の添加によって架橋反応可能な官能基を有するァクリル系ポリマー（B成分）を架橋させることで、上記の目的とする皮膚外用剤用粘着剤組成物が. 得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ラタタム環基を有するビニルモノマー単位を 1 0 〜 4 0モル％含有橋反応可能な官能基を有しないアタリル重合ポリマー (A成分）と、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）と、 HLBが 0. 5〜9. 5©$姻にある非イオン界面活性剤（C fi¾^) とを ^tf中を、外部架橋剤によって B成分を架橋してなる皮膚外用剤用粘着剤組成物であって、かつ、 A 1 0 0重量部に対して、 B成分を 2 0〜5 0重量部 (^漏、 C 、を 5 0〜3 0 Οβ部の範囲で配合することを特徴とする皮膚外用剤用粘着剤組成物を提供する。

また、本発明は、この粘着剤組成物のベースに、セラミド類など両親媒性で難溶解性の結晶性有機薬剤をも含む経皮吸収用薬剤を溶解させた皮膚外用剤用粘着剤組成物を提供する。

さらに、本発明は、これらの皮膚外用剤用粘着剤組成物を基材上に積層した皮膚外用剤粘着シート製剤を提供する。

本発明の油性ゲル状粘着製剤においては、主要な溶解担体として、ラタタム環基を有するビュルモノマー単位を所定量のモル％含有し且つ架橋反応可能な官能基を有しないアクリル系共重合ポリマー（Α¾) と、

0. 5〜9. 5 ( ^翻にあるオン性界面活随 IJ (C ゝ）とを所定の匕で用い、かつ、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）を適度な凝集性に調整するために必要な所定量のみを用い、外部架橋剤によって架橋させている。このことにより、経皮吸収用薬剤、特に、 7にも油にも離翻生であるセラミド類など両親媒性の結晶性有機薬剤をも粘着剤層中に安定にかつ高濃度にも分子溶解でき、かつ、皮膚接着性と剥離除去性とのいずれもが好適な皮膚外用剤用粘着剤組成物、および、該経皮吸収用薬剤を溶解させた皮膚外用剤用粘着剤組成物並ぴにこれを基材上に積層した皮膚外用剤粘着シート製剤を得ることができる。発明を実施するための最良の形態

本発明のにおいて、米纖矚中に、セラミド類など難溶解性である両親媒性の結晶性有機薬剤をも安定に分子溶解させるために重要な成分は、ラクタム環基を有するビュルモノマー単位を 1 0〜4 0モノ %含有し且橋反応可能な官能基を有しないアクリル »重合ポリマー (A ) と、 HLBが 0. 5 -9. 5( ^棚にある非イオン界面活性剤（C j^) とである。

本発明のネ^^ Mtiに^!する Αβ¾¾·は、ラクタム環基を有するビエルモノマ一単位を 1 0〜4 0モノ /₀含有し且 ¾橋反応可能な官能基を有しないアクリル系鍾合ポリである。

ラクタ Λ¾£を有するビニノノマーとしては、分子内に少なくとも^ のラクタ Λ¾¾ を有するものであり、 Ν—ビニノレ一 2 _ピロリドン、 Ν—ビエノレー 2—ピペリドン、 Ν—ビ二ルー ε—力プロラタタム等を用いること力 Sできる。これらのビニルモノマーは、一般的には一種のみを用いるが、必要に応じて二種以上のものを混合して用いることもできる。

該ァクリル重合ポリ中のラクタを有するビこニノ Ε·ノマー^ (立^有率が、 1

0モノ /₀を TIDると、アタリル系共重合ポリマーの両親媒性が不十分となり、非ィオン界面活性剤やセラミド類などとの相互溶解性が低下し、また 4 0モノ /₀を上回るとァクリル系共重合ポリマーが酢酸ェチル等を溶媒とする重合溶液に溶け難くなって固化沈殿し、目的とするァクリル系共重合ポリマ一そのものを得ることができなくなるためである。

本発明ののァクリル系共重合ポリマー中で、ラクタ Λ¾を有するビニルモノマーに共重合される（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとしては、アルキル基の炭素数が 2〜 1 8のものを用いるのが好ましく、例えばアルキル基が、ェチル、メトキシェチル，プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソプチノレ、ペンチゾレ、へキシ /レ、ォクチノレ、イソォクチノレ、 2 ーェチノレへキシノレ、ノ-ノレ、イソノ-ノレ、ラウリル、ステアリノレ、イソステアリル等のものから一種以上を選択して用いることができる。

また、クリル系共重合ポリマーは、所定量のモル％のラクタを有するビエ/ ノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを混合溶解した後、酢酸ェチル等の有機溶媒を用いる溶液重合等により製造することが好ましい。

本掘の)！^ に ^¾する Q^i HLBが 0. 5〜9· 5< ^欄にあるオン界面翻である。

言！^オン界面活随 Uとして ^^が0. 5〜9. 5 ©|姻にあるものであれば特に制限されないが、；^^^1 0〜1 8からなる長鎖のアルキル基を持つ飽和もしくは不飽和脂肪酸類と 2〜 4価の多価アルコールとの 1価もしくは多価のエステル類、又は炭素数が 1 0〜 1 8からなる飽和もしくは不飽和の長鎖アルキル基を持つモノアルキルグリセリルエーテル類等が好ましく用いられる。

具体的には、炭素数が 1 0〜 1 8からなるアルキル基を持つ飽和もしくは不飽和脂肪酸と fffi Vレコールとのエステルとして〖グリセロー Λ^Έ·ノカプト、グリセロー_t ^ノステアレ—ト、エチレングリコーノ 1 ^ノステアト、プロピレングリコーノ I ^ノステアレート、グリセローノノォレエ一ト、プロピレンダリコ一ノノォレエ一ト、ソルビタンモノラウト、カレビタンモノパルミ^^ト、ソルビタンモノステアトト、ソルビタンモノォレエート、ソルビタンジステアレート、ソノレビタ ^スキォレエ一ト、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリォレエ一ト等カ^ずられる。

また、炭素 0〜1 8からなる縦口もしくは不飽和のアルキル基のモノアルキルグリセリルエーテルとしては、ステアリルグリセリルエーテル、イソステアリルグリセリルエーテル、 'ォレイルク、'リセリノレエーテノ 1 力寧ォ、られる。

本掘いて、これらの HLBが 0. 5〜9. 5(¾涵にぁるォン界»随1】は、一種を翁虫で用いてもよく、またセラミド類などの溶解性を調整する目的で、 2種以上を混合して用いてもよい。

11 1^ 8が0 . 5以下の非イオン界面活性剤を用いた場合には、強い親水性、親油性を有する両親媒性で難溶解性の結晶性物質であるセラミド類などを分子分散させるには十分ではなくなり、一方、 H L Bが 9. 5以上の非イオン界面活性剤を用いた場合には、親水性が強くなつてセラミド類などを分子分散させるための親水親油バランスが崩れて、セラミド類などが溶けにくくなるとともに、架橋可能な官能基を有するァクリル系ポリマー ( B成分）にも溶けにくくなる傾向が認められる。

本発明の粘着剤組成物において用いる B成分は、架橋反応可能な官能基を有するァクリル系ポリマーである。

該アクリル系ポリマーとしては、架橋反応可能な官能基を有するビニルモノマーを含むァクリル系モノマーを共重合または単独重合して得られたポリマーであれば特にその種類は制限されるものではないが、例えば、力ルポキシル基ゃヒドロキシル基等の官能基を有するビュルモノマーと、ァルキル基の炭素数が 1〜 1 4の（メタ）ァクリノアルキルエステルと、を共重合して得られるアクリル系ポリ^"であることが好ましい。

アルキル歸嶽〜1 4の（メタ）ァクリノ!^アルキルエステルとして（メタ）ァクリノメチル、（メタ）アタリ «ェチル、（メタ）アタリプロピル、（メタ）ァクリノィソプロピル、（メタ）アタリゾ 2—メトキシェチル、（メタ）ァクリ / プチル、（メタ）ァクリノ!^イソプチル、（メタ）ァクリノ I ^ンチル、（メタ）ァクリノへキシル、（メタ）ァクリノォクチル、（メタ）ァクリノイソォクチル、（メタ）アタリノ]^ 2—ェチルへキシル、（メタ）アタリノ1 ノリル、（メタ）ァクリノイソノリル、 (メタ）アタリ/ ラウリル、（メタ）アタリノステアリル、（メタ）ァクリノイソステアリル等の一種単独又は二種以上の組合せを挙げることができる。

一方、架橋反応可能な官能基を有するビュルモノマーとしては、例えば、カルボキシル基を有する（メタ）ァクリノヒドロキシル基を有する（メタ）アタリ Λ 2—ヒドロキシェチノ]^)^ ^独または二種以上の組合せを挙げること力 S できる。

力、かる架橋反応可能な官能基を有するビニルモノマーの量は、 Β成分のァクリル系ポリマーを得るために重合する際^ ノマー^ (^体 βこ対して、 1〜 1 5

Μ%の範囲内の値とするのが好ましい。かかるモノマーの量が 1重量％未満の値になると、架橋が不十分になって粘着剤全体としての凝集力が不足し、粘着シートとして貼り付けて使用した後に剥がす際、皮膚に糊残り等が生じる。一方、かかるモノマーの量が 1 5重量％を超えると、粘着シートの皮膚刺激性が高くなる場合がある。

これらモノマーを、好ましくは、酢酸ェチル等の有機溶媒を用いる溶液重合等により製造した、架橋反応可能な官能基を有するァクリル系ポリマ一（Β成分）は、外部架橋剤によって容易に架橋されて、本発明の粘着剤層に必要な凝集力を付与する。

なお、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（Β成分）は、ラタタム環基を有するビュルモノマー単位を所定量含有し、且^^橋反応可能な官能基を有しないアクリル系共重合ポリマー（Α成分）と同一のモノマー成分を少なくとも一種含むことが好ましい。両ポリマー成分が同一のモノマー成分を含むことにより、両ポリマー成分の間の相溶性が著しく向上してセラミド類などをより安定に溶解する場を提供することができるためである。

また、本発明のラタタム環基を有し、架橋反応可能な官能基を有しないアクリル系共重合ポリマー（Α成分）および架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（Β成分）は、最終的に得られる皮膚外用剤用粘着剤の凝集力を確保するために、その数平均分子量が 3 0万〜 1 5 0万の範囲内のものが好適に用いられる。

本発明の皮膚外用剤用粘着剤組成物において、 A成分〜 C成分を次の所定の配合比率とすることが本発明の効果を奏する上で重要である。

すなわち、ラクタム環基を有するビュルモノマー単位を 1 0〜4 0モノ % 含有し且^^橋反応可能な官能基を有しないァクリル系共重合ポリマー（A 成分）の配合量 1 0 0重量部に対して、架橋反応可能な官能基を有するァクリル系ポリマー（B成分）を 2 0〜5 0重量部の範囲、 HLBが 0. 5〜9. 5の範函内にある非イオン界面活性剤（C ) を 5 0〜3 0 0Sft部の範囲で配合することを要する。

架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）の配合量は、 A成分 1 0 0¾ft部に対して 2 0重量部未満であると、皮膚外用剤用粘着剤の凝集力が過度に低くなつて皮膚に糊残りが生じる場合があり、また、 5 0 重量部を超えると、皮膚外用剤用粘着剤組成物全体としてのセラミド類など難溶解性薬剤の溶解性が著しく低下する。かかる B成分の配合量は、 A 成分 1 00 部に対して 2 0〜4 5重量部の範囲内の値とすることがより好ましい。

また、本発明の^ 臏關半纖 iBj»〖いて、 ^11^が0. 5〜9. 5 涵内にある非イオン界面活性剤（Q¾ ) の配合量は、 A成分の配合量 l O Ofi*部に対して、 5 0重量部未満であると、粘着剤組成物全体としてセラミド類など難溶解性薬剤の翻早*^氐下し、力、翻鞍定! "生も悪くなり、また、 3 0 0S*部えると、 ^^lt^用剤用粘着剤の凝集力が過度に低下して、皮膚に糊残りが生じる等の不都合が発生する場合がある。かかる C 、の酉^ Sf A成分 1 0 0 β部に対して、 1 00〜2 5 0S*部 (^囲内の値とすることがより好ましい。

A成分〜 C成分からなる、本発明の皮膚外用剤用粘着剤組成物ベースによって好適に分子溶解させることができる難溶解性である両親媒性の結晶性有機薬剤（薬物）としては、セラミド類のほかに、例えば、高血圧治療薬としての二フエジピン、高脂血症治療薬としてのプラバスタチン、塩基性抗アレルギー薬としてのァゼラスチンゃェメダスチン、鎮痛薬としてのブプレノルフィンゃモルヒネ等が挙げられる。

もとより、本発明において、これらの難溶解性薬剤よりも易溶解性である経皮吸収用薬剤はさらに容易に分子溶解させることができる。

本発明において、両親媒性で難溶解性の結晶性有機薬物など経皮吸収用薬剤の配合量は、薬剤の種類や皮膚外用剤用粘着剤組成物の用途によって異なるが、皮膚外用剤用粘着剤組成物の全体量に対して、 0 . 1〜 3 0重量％ (^棚内とすること力子ましく、 0 . 1〜2 5 涵内とすることがより好ましい。皮膚外用剤用粘着剤組成物中の経皮吸収用薬剤の含有量が 0 . 1重

*%よりも少なくなると皮膚への薬剤の移行や? ¾ ^弱くなつて、 )m 揮さこくくなるためであり、 3 0M%¾¾えると難溶解性の結晶性有機薬剤の場合、皮膚外用剤用粘着剤中で結晶が析出しやすくなり、皮膚に対する粘着性が妨げられる場合があるからである。

本発明においてすること; ^できるセラミド類は、セラミド構造を有するものならば特に限定されないが、分子中に一個以上の長鎖の直鎖及び又は分岐のアルキル基又はアルケニル基を持つと共に、少なくとも 2個以上の水酸基と、一個以上のアミド基及び/又はアミノ基を有する非イオン性両親媒性物質、及び又は該非イオン性両親媒性物質の水酸基にフォスファチジルコリン残基又は糖残基が結合し誘導体として表現される一連のセラミド類である。

具体例として、スフインゴシン、フイトスフインゴシン、それら雄アミド講導体であるセラミド 1、セラミド 2、セラミド 3、セラミド 3A、セラミド 3 B、セラミド 4、セラミド 5、セラミド 61、セラミド 6 II等のセラミド類、また、スフインゴシン、フィトスフィンゴシンのリン脂導体であるスフインゴミエリン、フィトスフィンゴミエリ ^のスフィンゴリン脂質又はそれらの配糖体であるセレブ口シドゃガングリオシド等のスフィンゴ糖月 g¾ フィトスフィンゴ糊讚等を用いること力できる。また、ラミドに倣って"^された N— (へキコキシヒドロキロピル） -N- ヒドロシェチルへキサデ力ナミド（花王ネ：^、商品名、ソフケアセラミド S L— E ) 等も挙げられる。

これらのセラミド類は一種を単独で用、てもよく、また二を齢して用いてもよい。

本発明においてセラミド頻を酉拾する場合、その配合量は、皮膚外用剤用粘着剤組成物の全体量に対して、 0 . 1〜 1 5重量％(7¾姻内とすること力子ましく、 0. 1〜1 0M%(^涵内とすること力 Sより好ましい。セラミド類の含有量が 0 . 1 «%よりも少なくなると皮膚へのセラミド類の移行や†¾ ^弱くなつて、 ¾t^i¾^¾揮されにくくなるためであり、 1 5fi*% えるとセラミドが皮膚外用剤用粘着剤中で結晶析出しやすくなり、皮膚に対する粘着性が妨げられる場合があるからである。

また、本発明において、皮膚外用剤用粘着剤組成物中に、必要に応じて、皮膚外用剤に通常使用される各種の添加剤を添加することができる。

例えミリスチイソプロピル、ノレミチ »チル、ォレイ、シ Λ 、飽和もしくは不飽和の高級脂肪酸のエステル類などの液状油；尿素などの角質軟化剤； NM F (天然保湿因子）、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールなどの天然もしくは合成保湿成分を添加することができる。その他、？嫂プロピル、トコフエ口ール、ノドロキノンなどの隨方止剤；スクワレン、ワックス、トリグリセライド、コレステロ一ノレ、コレステリルエステル、ビタミン及びその本などの表皮脂質成分調整剤；紫外線吸収剤；隠蔽剤；可塑剤；着色剤；無機もしくは有機フィラー；増量剤等を添加することができる。

なお、これらの添加剤の配合量は、皮膚外用剤用粘着剤組成物中の難溶解性の結晶性有機薬剤など経皮吸収用薬剤の溶解安定性、及び組成物の粘着性を殆ど悪化させない量であれば特に制限されない。薬物の種類、添加剤の種類により、一概に言えないが、通常は、総量で、ラクタ «を有し、架橋反応可能な官能基を有しないアクリル合ポリマー（A成分）の 1 0 0 重量％以下に留めることが望ましい。

本発明においては、 A成分〜 C成分からなる中間組成物；あるいは、さらにセラミド類など経皮吸収用薬剤を加えた中間組成物；また必要に応じて加えられる各種添加剤を配合した中間組成物；のそれぞれに、外部架橋剤が添加される。外部架橋剤によって架橋反応可能な官能基を有するァクリル系ポリ^ ( B成分）を架橋することで、粘着剤組成物全体として必要な凝集性を付与することができる。

外部架橋剤としては、例えば、エチレンダリコールジグリシジルエーテル、トリダリシジルイソシァヌレート等の多価エポキシ化合物；トリレンジィソシァネート、へキサメチレンジィソシァネートの付加誘導体等としての多価ィソシァネート化合物（日本ポリウレタン工業社製：コロネート L、コロネート H L等）、多価アジリジン化合物などが好適に使用できる。外部架橋剤は、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B 成分） 1 0 0重量部に対して 1〜2 0重量部の範囲内で添加される。

本発明の皮膚外用剤用粘着剤組成物の製造方法は、特に制限されるものではないが、例えば以下の StICi呈（1；)〜（5) に拠ること力子ましい。

このような去によると、ラタタム環基を有するビュルモノマー単位を所定量含有し且^ |橋反応可能な官能基を有しないァクリル系共重合ポリマー

( A成分）と、可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）、並びに HLBが 0. 5〜9. 5 ( ¾姻内にある ^^オン界面活 ij ( CJ5¾3) との間の良好な混合分散状態が得られ、経皮吸収用薬剤、特にセラミド類など両親媒性の結晶性有機薬剤（薬物）をも、安定にかつ高濃度に分子溶解した皮膚外用剤用粘着剤組成物を効率的に得ることができる。

( 1) ラクタム環基を有するビニルモノマ単位を 1 0〜4 0モノ V%含有し且 ^橋反応可能な官能基を有しない、数平均分子量が 3 0万〜 1 5 0万のアクリル系共重合ポリマー（A成分）の? 夜を準備する工程

( 2 ) ^能を有し、 ^m^ o万〜 1 5 o万のァクリル系ポリマー（B成分）の、凝夜を準備する工程

(3) A成分 l O Ofift部に対して、 B成分力 S 2 0〜5 0驢部涵、 C^ が 5 0〜3 0 0重量部の範囲となるように、 A成分の溶液、 B成分の溶液、及び C成分を、に^^する工程

( 4 ) セラミド類など経皮吸収用薬剤および必要に応じて各種添加剤を添加し:^にする工程

( 5 ) この中間組成物に、外部架橋剤を添加して、架橋反応可能な官能基を有するァクリル系ポリマーを架橋する工程

なお、工程（1) 、工程（2) におけるアクリル系ポリマーの裔夜を準備するェ程は、前記の如く、酢酸ェチル等の有機溶媒を用いる溶液重合によって行われるのが好ましく、粘着剤組成物の製造工程の全体を通してそれら有機溶媒を存在させることで組成物が低粘度化され、各成分の均一混合に有利であり、（次の粘着シート製造時の基材への塗布を含め）組成物系の取扱いも容易となる。有機溶媒は粘着剤シート製剤の製造時に揮発させる。このようにして製造された本発明の皮膚外用剤用粘着剤組成物の粘稠溶液は、ウレタンフィルム^リォレフィンフィルム等のプラスチックフィルム、布、紙等の基材上に均一に塗布し、加熱乾燥することにより、皮膚外用剤用粘着剤組成物層を積層形成させることで、皮膚外用剤粘着シートを製造することができる。

得られた皮膚外用剤粘着シートは、その製剤用途に応じて、テープ状、矩形シート、円形シートなど適切な各種形状および大きさに切断加工し、最終製剤の形態の製造を行うことができる。

実施例

以下、本発明の実施例を詳細に説明する。ただし、以下の説明は、本発明を例示的に示すものであって、本発明は、これらの記載に何ら制限されるものではない。

〔実施例 1〕

1. 皮膚外用剤用粘着剤組成物および皮膚外用剤粘着シートの製造：

( 1 ) ラクタム環基を有するビュルモノマー単位を所定量含有し且^橋反応可能な官能基を有しないアクリル系共重合ポリマー（A成分）の製造；

N—ビエノレー 2—ピロリドン 35. 0 g (0. 315モル、

： 34モノ /₀) と、ァクリノ 2—ェチノ1^キシノレ 113. 0 g (0. 613モノレ、、?_¾^ΐ·Λ^率： 66モ / o) と、を薩ェチル 275 gに翻させ、モノマー混合溶液とした。次いで、得られたモノマー混合溶液を、蒸気凝縮還流塔を備え: 寸き重合 ®ίΓ器に重^ f して A I BNを 0. 12 g添加した後、 60°Cの »に浸漬させて、溶液重合を開始させた。そのまま、重合反応液の温度を 6 5 ± 5°Cに制御しながら約 3時間溶液重合を実施した。発熱反応がほぼ終了した段階において、温度を 70 ± 5°Cまで加熱上昇させ、そのまま約 5時間加熱して、重合反応を完結させた。次いで、重合反応溶液を取り出し、得られたァクリル重合ポリ^"の Μ¾を麵法により測定したところ、 35, 7fift%であった。また、得られたアクリル系共重合ポリマーの溶液粘度（測 ¾«: 25°C、 B 雖應十を用い；«ェチノ W薪夜としての ¾¾、以下 ¾である。）を測定したところ、 1 90 d P a 'Sであり、ゲルパーミエ一シヨンクロマトグラフィ法（GPC¾) により根 I底した数平均分子量は 840， 0 00であった。

(2) 架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）の製造；

ァクリ 71^15g (10重量部) と、ァクリノェチキ、ンノレ 150 g (100重量部）とェチノレ 202 gに^^させ、モノ

次いで、得られたモノマー^ ^溜夜を、蒸気還流塔を備えた攪拌機付き重合反応器に仕込み、重合開始剤としてァゾビスイソプチ口-トリノレ（A I BN) を 0. 25 g¾¾)tlした後、 58°Cの觀谷に浸潰させて、裔 ¾1合を饊合さそのまま重合反応液の温度を 6 5 ± 5°Cに制御しながら、約 3時間溶液重合を実施した。発熱反応がほぼ終了した段階において、温度を 70 ± 5°Cまで加熱上昇させ、そのまま約 5時間加熱して、重合反応を完結させた。次いで、重合反応器から重合反応溶液を取り出し、得られたァクリル系ポリマーの a¾ )を乾固法

(150° 1« により測定したところ、 45. 8靈 /。であっまた、得られたァクリ/レ系ポリマーの裔ィ¾¾を彻 J定したところ、 94dPa.Sであり、数平；¾^子量は750， 000であっ

(3) 中間組成物の製造；

得られたラタタム環基を有するビエルモノマー単位を所定量含有し且"^ 橋反応可能な官能基を有しないアクリル系共重合ポリマー（A成分）の « ェチノ I ^ 夜 96. 6g (アクリル ¾Μ合ポリ^^として 34. 5g) と、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）の酢酸ェチル溶液 2 5 g (アタリノレ系ポリマーとして 11. 5 g) と、ソノレビタントリォレエ一ト（レオドール S P— 030Vヽ ¾ネ通 HLB値： 1. 8) ( C 38. 0 gと、 N— (へキ 1^、コキシヒドロキ^ 口ピル）一N—ヒドロキシェチノキ、カナミド（ソフケアセラミド SL — E、 3. 05gと、を翩して、中 ^チノ夜（中 ϋ¾Λ (D ^: 53. 5Sft%) を^ fしこの中! ¾¾¾¾中ラミドの ISは、 3.5fie½ と算出される。

(4) 外部架橋剤による架橋および積層工程；

得られた中ェチノ W 夜 162 _g (中 ¾)¾)として86. 7g、この F¾T? ^能なを有するアクリル系ポリ^ (B成分）としては 11. 5g) に、 ! ¾WUとしてソシァネ一ト化合物の 75%@懺ェチ繊（日林。リウレタン工業ネコロネート HL) 1. 4 0 gを添加した後，酢酸ェチルをさらに添加調整することにより、不揮発残分が 5 0重量％の皮膚外用剤用粘着剤組成物の酢酸ェチル溶液を得た。この皮膚外用剤用粘着剤組成物におけるセラミド類の含有率は 3 . 5重量％である。

次いで、得られた皮膚外用剤用粘着剤組成物を、ポリウレタンフィルム ( 5 0 μ ΐΏ® に:^に¾¾媚した後、 1 1 0°Cでカ瞧慰喿して、ネ據層の厚さ力 5 0 μ mの皮膚外用剤粘着シートを製造した。

2 . 評価：

( 1 ) 皮膚外用剤粘着シートの粘着剤層中でのセラミド類の溶解性；得られ fe¾!ft^雕胖^ ^トを、短冊状 (3 5mmX 3 5mm) に «力し、帽中に曰出力 ^s無いことを礴忍する。次に、の 3枚について (3 0°CX 7 5%RH) の条件下で 3 0日間保存した後取り出して、皮膚外用剤粘着シートの粘着剤層中に含有されるセラミド類の粘着剤層中での結晶析出の有無を、目視により判定した。この場合、 3 0日間保存する前の各試験片にはすべて結晶析出が無いことを確認しているので、 1枚でも結晶析出があればセラミド類の溶解性に劣るものであると判断できる。その結果を表 1に示す。

( 2 ) 粘着シートとしての剥離接着力；

得られ; fe^S!t^膽騰ン一ト力を、 J I S Z 0 2 3 7に鞭して測定しそ (^果を表 1に示す。

( 3 ) 糊残り性；

得られ: ^^脚爾ン一トを、短纖^ ^i† (2 5瞧 X 2 5mm) に画 O し、それを 5人の被評価者の上腕部内側皮膚に、 2 4時間貼り付けた後、以下の基準に準拠して、糊残り性を評価した。その結果を表 1に示す。

◎ ： 5人の平均として、全く糊残りがない。

〇： 5人の平均として、ほとんど糊残りがない。 Δ ： 5人の平均として、少々の糊残りがある。

X ： 5人の平均として、顕著な糊残りがある。

( 4 ) 皮膚の保湿性能（皮膚表皮角質層の水分量度合）の回復率の測定；得られたセラミド類入り皮膚外用剤粘着シートの、セラミド類による皮膚の保湿性回復効果を測定するために、市販の皮膚水分測定器「しっとりさん」〔積水化学工業社製：水が他の物質と異なり、誘電率（インピーダンス）が一定であることに基づいた測定原理による皮膚水分測定器で、皮膚の水分量を 0〜 9 9までの数値度合で表示する測定器〕を用いて、下記 i ) 〜iii) の手順で測定評価した。その結果を表 1に示す。

i ) 健常人被評価者の前腕部内側の健常皮膚の水分量を、皮膚水分測定器「しっとりさん」で測定評価し、 6 0〜 6 3と測定された。この平均値 6 1 . 5をもって Nとする。

i i) 同一の健常人被評価者の前腕部内側の健常皮膚に、芋川法〔ァセトン/エーテル（ 1 Z 1 ) 混合溶媒で 2 0分間処理することにより、生体皮膚表皮から角質細胞間脂質（主成分は生体由セラミド等）を溶出させて抜き取る方法：「あたらしレ^艮科」， 1 3 (3) ， 3 5 1〜3 5 9 (1 9 9 6) ] により、局所的な屑! 〔¾^(Z^歸棚 IK力环足することにより、皮膚の水分量が減少して乾燥し表皮がざらざらと荒れて、角質層が大小の角質片となって剥がれ落ちやすくなつた、病的な皮膚〕を人為的に誘導生成させた。この乾燥落屑'14^«の 7j^4を i ) と雨第にして測定したところ、 2 8〜3 2と孭症されこの平湖直 3 0をもって Zとする。また、こうしさ ¾fこ藤屑' の状態は、生 f 来の生理的回復機能が働いて保湿性能の経時的な多少の回復性も観測されるが、そのまま放置すると 2〜8日間程度持続することが判明した。

i i i) 得られ c^/ft^赚眯樣、 ~ト ¾S冊状の IWt ( 3 5讓 X 3 5讓）に切断力 Π し、 "^を上記 i ) で誘導生成させた局所的な乾燥落屑性皮膚部位に 2 4時間貼り付けた後、剥がしさらに、練がして 2 4日 ^後に、 i ) と策にし T!^Wft¾^音！? (立の^ t水^ *を浪症したところ、 58〜60と¾¾され^ この平;^直 59をもって Xとする。

ここで、次式に従って雄呆湿 14 ^の «率（％) を算出したところ、 92%であっ皮膚 f呆湿!"生能の赚率 (%) = 〔 (X-Z) / (N-Z) ] X100

〔実施例 2〜 7〕

表 1に示すように、本発明が規定する範囲内において、 A成分のモノマ一組成；反応型架橋剤、非イオン界面活性剤およびセラミド類の種類；粘着剤組成物における各成分の配合比を変えたほかは、実施例 1と同様にして粘着剤組成物および粘着シートを作成して、評価した。その結果、いずれも、皮膚に対して適度な剥離接着力を示しながら糊残りがなく、なお且つセラミド類が粘着剤層中に完全溶解した状態で存在するので、十分にセラミド類の皮膚への移行浸透効果が発揮されて結果として皮膚保湿性能が回復される、皮膚外用剤粘着シートが得られることが判明した。

〔比較例 1〕

嫩例 1は、セラミド類を配合しないほかは、例 1と同様にして粘着斉 IJ诚物およひ粘着シートを作成して、諮西した。（本例は、皮膚外用斉 IJI占着シートとしての比較例の意味であり、粘着斉 1絲滅物は、皮膚外用剤用粘着剤糸膽物である本発明請求項 1の

「実施例」にあたる。）

その結果、表 1に示すように、皮膚接着性と剥離除去性とのいずれもが好適な皮膚外用剤用粘着剤組成物であるが、セラミド類が配合されていないことにより、生体本来の生理的回復機能による回復量を除いては、該皮膚外用剤粘着シートによる皮膚保湿性能の回復性は極めて悪いことが判明した。

〔比較例 2、 3〕

表 1に示すように、比較例 2、 3では、それぞれ、本発明が規定する範囲外において、 A成分のモノマー組成や粘着剤組成物における各成分の配合比等を変えたほかは、実施例 1に準拠して皮膚外用剤用粘着剤組成物および皮膚外用剤粘着シートを作成し、評価した。

比較例 2では、 Aj¾¾のァクリル重合ポリ^ 4 ける N—ビニルー 2—ピロリドンの共重^ E l^率が小さすぎることにより、皮膚外用剤用粘着剤組成物全体としてのセラミド類の溶解性が低下して析出し、セラミド類の皮膚への十分な移行浸透性が妨げられる結果、皮膚保湿性能の回復性が極めて悪くなることが判明した。

また、比較例 3では、 C成分の非イオン界面活性剤の配合量が少なすぎることにより、添加配合したセラミド類が該粘着剤組成物中に溶解しにくく、該粘着層中にセラミド類の結晶析出を起こすこととなって、皮膚への十分な移行浸透性が妨げられ、その結果、皮膚保湿性能の回復性が極めて悪くなることが判明した。産業上の利用可能性

本発明の油性ゲル状粘着製剤は、経皮吸収用薬剤、特に、 7にも油にも難溶解性であるセラミド類など両親媒性の結晶性有機薬剤をも、粘着剤層中に安定にかつ高濃度にも分子溶解でき、かつ、皮膚接着性と剥離除去性とのいずれもが好適な皮膚外用剤用粘着剤組成物、および、該経皮吸収用薬剤を溶解させた皮膚外用剤用粘着剤組成物並びにこれを基材上に積層した、化粧料や皮膚外用薬など皮膚外用剤用途のための粘着シート製剤を得ることができる。

Claims

請求の範囲

1 . ラクタム環基を有するビュルモノマー単位を 1 0〜 4 0モル⁰ /₀含有し且つ架橋反応可能な官能基を有しないァクリル系共重合ポリマー（A 成分）と、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）と、 H L Bが 0 . 5〜 9 . 5の範囲にある非イオン界面活性剤（C 成分）とを含む中間組成物を、外部架橋剤によって B成分を架橋してなる皮膚外用剤用粘着剤組成物であって、かつ、 A成分 1 0 0重量部に対して、 B成分を 2 0〜 5 0重量部の範囲、 C成分を 5 0〜 3 0 0重量部の範囲で配合することを特徴とする皮膚外用剤用粘着剤組成物。

2 . ラクタム環基を有するビュルモノマー単位を 1 0〜4 0モノ V%含有し且つ架橋反応可能な官能基を有しないアクリル系共重合ポリマー (Aj^) と、架橋反応可能な官能基を有するアクリル系ポリマー（B成分）と、 HL Bが 0. 5 〜9. 5 姻にある非イオン界面活性剤（C j^) と、経皮吸収用薬剤とを含む中, ·«)を、架橋剤によって B成分を架橋してなる皮膚外用剤用粘着剤組成物であって、かつ、 A成分 1 0 0重量部に対して、 Ββ¾を 2 0〜5 0重量部 ^棚、 C 、を 5 0〜3 0 Ofift部の範囲で配合することを特徴とする皮膚外用剤用粘着剤組成物。

3 . 経皮吸収用薬剤が、両親媒性で難溶解性の結晶性有機薬剤である請求項 2に記載の皮膚外用剤用粘着剤組成物。

4 . 両親媒性で難溶解性の結晶性有機薬剤が、セラミド類である請求項 3 に記載の皮膚外用剤用粘着剤組成物

5 . セラミド類の含有量が、皮膚外用剤用粘着剤組成物の全体量に対して、 0 . 1〜1 5重量。/。である請求項 4に記載の皮膚外用剤用粘着剤組成物。

6 . 基材上に、旨詠項 2~ 5にの皮膚外用剤用粘着剤組成物を積層した皮膚外用剤粘着シート。