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WO2004089968A1 - ２’－デオキシ－２’－フルオロウリジンの製造方法 - Google Patents

２’－デオキシ－２’－フルオロウリジンの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2004089968A1
WO2004089968A1 PCT/JP2004/005109 JP2004005109W WO2004089968A1 WO 2004089968 A1 WO2004089968 A1 WO 2004089968A1 JP 2004005109 W JP2004005109 W JP 2004005109W WO 2004089968 A1 WO2004089968 A1 WO 2004089968A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
represented
reaction
agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/005109
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akihiro Ishi
Takashi Ootsuka
Masatomi Kanai
Yokusu Kuriyama
Manabu Yasumoto
Kenjin Inomiya
Koji Ueda
Original Assignee
Central Glass Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Central Glass Company, Limited filed Critical Central Glass Company, Limited
Priority to US10/552,463 priority Critical patent/US7388094B2/en
Priority to EP04726789A priority patent/EP1612213B1/en
Priority to CN2004800146794A priority patent/CN1795200B/zh
Publication of WO2004089968A1 publication Critical patent/WO2004089968A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2′-doxy_2′-fluoroperidine, which is an important intermediate of pharmaceuticals.
  • 2′-Doxy_2,1-fluorouridine which is the subject of the present invention, is an important intermediate of pharmaceuticals.
  • the conventional manufacturing method can be broadly divided into the following two.
  • Non-Patent Document 1 J. Org. Chem. (USA), 1964, 2nd edition). 9, Vol. 3, No. 3, p. 558-564.
  • Non-Patent Document 3 (Tetrahedron Lett., UK), 197, Vol. 18, No. 15, p. 9 1 — 1 294), Non-Patent Document 4 (Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1981, Vol. 29, No. 4, p. 1034 — 1038), Non-Patent Document 5 (J. Carboh- y- d.Nuc1.Nuc1. (UK), 1980, Vol. 7, No. 2, p. 1 Non-Patent Document 6 (Chem. Pharm. Bui 1. (Japan), 1981, Vol. 29, No. 11, p. 32881 -See 3 285)).
  • Non-Patent Document 1 In the method for producing 2,2-doxy-1,2-fluoroperidine disclosed in Non-Patent Document 1, the reaction is carried out using excessively hydrofluoric acid, which is highly corrosive, at a high temperature, and therefore the material of the reactor is significantly reduced. There were serious restrictions. In addition, the productivity was poor because the substrate was highly diluted with the reaction solvent, and the reaction yield itself was low. Further, from an industrial point of view, a large amount of hydrofluoric acid, which is difficult to handle, is used, and purification of the obtained product requires column chromatography. Was hard to say.
  • Non-Patent Document 2 it is necessary to use a special fluorinating agent that is industrially expensive and has a problem in handling a large amount, and the reaction yield is moderate. The method was hard to say.
  • Non-Patent Documents 3 to 6 gives the target compound only in a very low yield. Did not.
  • Non-Patent Documents 3 to 6 in which a 2′-triflate is fluorinated to obtain 2′-deoxy-2,1-fluoroadenosine or 2′-deoxy-2,1-fluoroguanosine is as follows: fluorine Anion (F-), but due believed nucleophilic S N 2 displacement reaction, in its apply in this reaction as a side reaction "elimination reaction of tri freight group (CF 3 S 0 3 one group)" Occurs in competition with each other, and a by-product in which the 1-position carbon and the 2'-position carbon are connected by a double bond is by-produced.
  • F- fluorine Anion
  • An object of the present invention is to provide an industrial process for producing 2′-dexoxy-2′-fluoroperidine, which is an important intermediate of pharmaceuticals.
  • Another object of the present invention is to provide an industrial production method of 2, 3 ', 5' monohydroxyl-protected form of 2'-deoxy-1'-fluorinidine which is a precursor of 2'-doxy-1'-fluorinidine.
  • the present invention relates to the formula [1]
  • R represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R represents a protective group for a hydroxyl group
  • T f represents CF 3 S 0 2 group
  • 2 ' represented by - converting the preparative Rifureto body, then consisting of "organic bases and hydrofluoric acid, By reacting with a fluorinating agent consisting of “salt or complex”
  • the present invention provides a first method for producing a protected 3 ′, 5, monohydroxyl group of 2′-doxy-12′-fluoroperidine, represented by the formula: wherein R represents a hydroxyl-protecting group.
  • the first method described above may be a second method.
  • the second method is the equation [2]
  • the method is the same as the first method, except that the above-mentioned trifluoromethanesulfonylating agent represented by is a trifluoromethanesulfonylating agent represented by the formula [5].
  • the first method may be a third method.
  • the equation [6] the equation [6]
  • THP represents a tetrahydrovinylalanyl group
  • 1 D-arabinofuranosylperacyl 3 ′, 5′—Protected hydroxyl group is converted to a compound of the formula [ Five ]
  • THP represents a tetrahydrovinylyl group and Tf represents a CF 3 S ⁇ 2 group
  • Tf represents a CF 3 S ⁇ 2 group
  • THP represents a tetrahydrovinylyl group
  • a protected 3,5 ′ monohydroxy group of 2, -deoxy_2,1-fluorouridine is produced.
  • the present invention provides a method according to any one of the above first to third methods, wherein the formula [4]
  • R represents a hydroxyl-protecting group
  • the present invention provides a fourth method for producing 2'-dexoxy 2'-fluorouridine represented by the formula:
  • the fifth method may be the sixth method.
  • the sixth method is the same as the fifth method, except that 2, -dexoxy-2,1-fluoroperidine represented by the formula [9] is produced by the fourth method.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-described problems, and as a result, the 3 ′, 5 ′ monohydric protected form of 1 — / 3— D-arabinofuranosylperacyl, which is the object of the present invention, the when the substrate, 'triflic O b methanesulfonylation in position, and subsequent 2' 2 aimed position nucleophilic S N 2 substitution reaction with fluorine Anion (F-) in the specific conditions We made it clear that we were going well.
  • a particularly important point of the present invention lies in the use of a "salt or complex comprising an organic base and hydrofluoric acid" as a fluorinating agent in the fluorination step of the 2'-triflate.
  • the present inventors have found that as the fluorinating agent, a "salt or complex comprising pyridine or triethylamine and hydrofluoric acid" is particularly preferred.
  • a complex consisting of 1 mol of triethylamine and 3 mol of hydrofluoric acid ((C 2 H 5 ) 3 N ⁇ 3 HF), which is commercially available industrially and is relatively safe to use. and, "pyridine about 3 0% (about 1 0 mole 0/0) and hydrofluoric acid about 70% complex (trade name consisting of (about 9 0 mole%): ⁇ 1 0 mole 0/0 C 5 H 5 N. to 90 mol% HF) "can be suitably used.
  • a complex consisting of 1 mol of triethylamine and 3 mol of hydrofluoric acid ((C 2 H 5 ) 3 N N3 HF) does not cause problems such as devitrification or corrosion even when a glass reaction vessel is used. It is particularly advantageous also in terms of the material of the reaction vessel.
  • Non-patent Documents 3 to 6 In the synthesis of 2'-deoxy-12'-fluoroadenosine and 2'-doxy-12'-fluoroanosin in the prior art (Non-patent Documents 3 to 6), tetrabutyl is used as a fluorinating agent in both cases. Ammonia fluoride (TB AF) was used. In this case, excess use TBAF and that, tetrabutylammonium generated by post-treatment with water Niu Muhi Dorokishido ((n- B u) 4 N OH) generally is selective for taking except rather that from the product Difficult.
  • TB AF Ammonia fluoride
  • the protecting agent for the hydroxyl group at the 3,5-position may be 3 'or 5'. It has been disclosed that the protective group for the hydroxyl group at the 'position is better with a tetrahydrofural group (THF group) than with a tetrahydrobiral group (THP group) (Non-Patent Document 4, Non-Patent Document 4). Reference 5).
  • the hydroxyl group at the “3′-position 5′-position” shown in the formula [7], which is formed as an intermediate, is a tetrahydroxyl group (THH).
  • the 2'-triflate protected by P group is a novel compound and is a suitable intermediate in the industrial production of 2'-dexoxy 2'-fluorinidine.
  • Trifluoromethanesulfonylating agents for the 2'-hydroxyl group include: Triflate Ruo b methanesulfonic anhydride reactions using ((CF 3 S 0 2) 2 ⁇ ) is proceed, Application Benefits Full O b methanesulfonic anhydride ((CF 3 SO 2) 2 0) the secondary one of the Application Benefits Furuoro meth Nsuruhoniru group 'but with (CF 3 S 0 2 group), Ri one Dare being utilized in the reaction, the remainder Application Benefits frame preparative group (CF 3 S 0 3 - group Acts as a leaving group in the form
  • the use of tri Furuorome Tan sulfonic anhydride ((CF 3 S 0 2) 2 0) is not necessarily efficient.
  • the reaction can also proceed with the use of trifluoromethanesulfoyluclide (CF 3 S 0 2 C 1), but in the synthesis of 2'-deoxy 2'-fluoranguanosine, the reaction proceeds with the progress of the reaction.
  • the resulting chlorine anion (C 1 —) undergoes a substitution reaction in the reaction system with the product 2′-triflate, giving a by-product with a chlorine atom substituted at the 2′-position.
  • Non-Patent Document 6 Since the nucleophilicity of chlorine-one (C 1—) is much higher than that of fluorine-anion (F—), it is a serious side reaction. Therefore, the use of trifluoromethane sulfo-yuruku mouth (CF 3 so 2 c 1) is also restricted.
  • the present inventors have found a novel method for purifying the obtained 2'-dexoxy 2,1-fluoridine.
  • the low-purity product of 2'-dexoxy 2, monofluoridine was once converted to 3, 5' diacetyl compound.
  • the 3, 3, 5, and 1-diacetyl compound can be purified by recrystallization and purification, and can be purified to high purity 2'-deoxy-12,1-fluorouridine by deacetylation again. .
  • the 2'-dexoxy 2'-fluoridin thus obtained does not become amorphous but can be recovered in high yield as a high-purity white crystalline powder.
  • 2'-dexoxy-2,1-fluoroperidine can be obtained as a high-purity white crystalline powder while avoiding a burdensome purification method such as purification by column chromatography. did.
  • the production method of the present invention has high selectivity in each reaction step and hardly produces by-products which are difficult to separate, the first step, the trifluoromethanesulfonylation step and the second step, the fluorination step, are performed in a single step.
  • the deprotection step of the third step and the case of the fourth step The chilling step can be performed as a one-pot reaction, which is an extremely useful method for industrially producing 2'-dexoxy 2'-fluorouridine.
  • the present invention provides (1) a trifluoromethansulfonylation step, (2) a fluorination step, (3) a deprotection step, (4) an acetylation step, (5) a recrystallization purification step, (6) Consists of six manufacturing processes, deacetylation process.
  • the trifluoromethanesulfonation step of the first step is carried out by converting the protected 3 ′, 5 ′ monohydroxy group of 1/3 / 3-D-arabinofuranosylperacyl represented by the formula [1] into the formula [2]
  • the reaction is achieved by reacting with a trifluoromethanesulfonylating agent represented by
  • the starting material, 1 / S—D-arabinofuranosylperacil, represented by the formula [1], has a 3 ′, 5′-hydroxylated R as a trityl group (triphenylmethyl group), a tetrahydrodrobilanyl group ( THP group), Tetra And a hydrofuranyl group (THF group).
  • a tetrahydroviranyl group (THP group) and a tetrahydrofuraell group (THF group) are preferable, and a tetrahydroroviral group (THP group) is more preferable.
  • the compound represented by the formula [1] is described in Non-Patent Document 2 and Kim. Geterotsikl. Soedin. (Russia), 1996, No. 7, p. 975-5-977. It can be manufactured with reference. Following the methods in these references, one can selectively obtain protection at the 3 'and 5' positions.
  • the amount of the trifluoromethanesulfonylating agent represented by the formula [2] may be, for example, 3 ′, 5,5,11-J3—D-arabinofuranosylperacyl represented by the formula [1]. It may be used in an amount of 1 mol or more per 1 mol of the protected monohydric group, usually 1 to 20 mol, and particularly preferably 1 to 10 mol.
  • Organic bases include trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, dimethyllaurylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, dimethylbenzylamine Min, 1,5-diazabicyclo mouth [4,3,0] non-1-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] didesay 7-ene, 1,4 diazabicyclo [2,2] , 2] octane, pyridine, 2,4-monoretidine, 2,5-norethidine, 2,6-norethidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,4,6—trimethylpyridine, imidazole, pyrimidine, pyridazine, etc. Is mentioned. Among them, triethylamine and pyridine are preferable, and triethylamine is more preferable.
  • the amount of the organic base to be used is usually 1 mol or more per 1 mol of the 3, 5, 5, monohydric protected compound of 1.1-J3-D-arapinofuranosylperacyl represented by the formula [1]. Suffice, 2 to 20 mol is preferred, especially 3 to 1
  • reaction solvent it is preferable to use a force that can carry out the reaction without using it.
  • a reaction solvent include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n- hexane, cyclohexane, and n- heptane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylenbenzene, xylene, and mesitylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, methylene chloride, chloroform, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, ethinole acetate; Estenoles such as n -butyl acetate, amides such as hexamethinolelinic acid triamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., and acetonitride Examples thereof include ditolyl and dimethyl sulfoxide such as ril and propio-tolyl.
  • reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent to be used is as follows: 11 represented by the formula [1]; 3 ′, 5 ′ of pinofuranosylperacyl — Usually used in an amount of 0.1 L or more per 1 mol of the protected hydroxyl group, preferably 0.1 to 20 L, particularly preferably 0.1 to 10 L Is more preferred.
  • the temperature condition is usually from 100 to 150 ° C, preferably from 180 to 120 ° C, and more preferably from 160 to 100 ° C.
  • Triflupromazine O Lome chest Honoré ho sulfonyl KaHitoshi IJ represented by the formula [2]
  • Torifuruorome Tansuruho - in Rufuruorai de (CF 3 S 0 2 F) using boiling (one 2 1 ° C) or higher temperature conditions
  • a pressure-resistant reaction vessel can be used.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, but varies depending on the substrate and the reaction conditions.Therefore, the progress of the reaction can be monitored by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR. It is preferable that the end point is determined when the raw material is almost disappeared by tracking.
  • the post-treatment is not particularly limited, but usually, water, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate or a saline solution is added to the reaction completed solution, and the mixture is extracted with an organic solvent such as toluene, methylene chloride or ethyl acetate.
  • the recovered organic layer is washed with water or saline, dried with a drying agent such as anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, and dried in vacuo to obtain a crude product.
  • a purification operation such as treatment with activated carbon or recrystallization if necessary, the desired 2′-triflate represented by the formula [3] can be obtained with high chemical purity. .
  • the 2'-triflate is highly reactive, it does not need to be subjected to a post-treatment operation and isolated outside the system. It is effective to add a fluorinating agent consisting of a “complex” and perform the trifluoromethanesulfonation step of the first step and the fluorination step of the second step as a one-pot reaction.
  • the formula It is also effective to add the trifluoromethanesulfonylating agent shown in [2] and carry out the trifluormethanesulfonylation step of the first step and the fluorination step of the second step as a reaction of potato. is there.
  • trifluoromethanesulfonyl fluoride CF 3 SO 2 F
  • the reaction proceeds with the progress of the reaction.
  • a salt or complex consisting of an organic base and hydrofluoric acid is produced as a by-product, but the subsequent fluorination reaction hardly proceeds, and a new salt or complex consisting of an organic base and hydrofluoric acid is added. Ri to become fluorinating agent a necessary force s obtain pressure.
  • the fluorination step of the second step the 2′-triflate compound represented by the formula [3] obtained in the first step is converted from “a salt or complex comprising an organic base and hydrofluoric acid”. It is achieved by reacting with a fluorinating agent.
  • the organic base in the fluorinating agent consisting of “salt or complex consisting of an organic base and hydrofluoric acid” includes trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n- Butylamine, dimethyllaurylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, dimethylbenzylamine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-1-ene, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] benzene 7-ene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane, pyridine, 2,4-norethidine, 2,5-norethidine, 2,6-norethidine, 3 , 4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,4,6-trimethylpyridine, imidazole, pyrimidine, pyridazine and the like. Among them, triethylamine and pyridine are preferable, and
  • the molar ratio of the organic base to hydrofluoric acid in the fluorinating agent is usually in the range of 100 ::! To 1: 100, and in the range of 50: 1 to 1:50. Enclosure is preferable, and the range of 25: 1 to 1:25 is more preferable.
  • a complex ((C 2 H 5 ) consisting of 1 mol of triethylamine and 3 mol of hydrofluoric acid, which is commercially available from Aldrich (A 1 drich, 2003-2004 catalog).
  • the amount of the fluorinating agent consisting of “salt or complex consisting of an organic base and hydrofluoric acid” is based on 1 mol of 2′-triflate compound represented by the formula [3]. Usually, it is sufficient to use 1 mol or more, preferably 1 to 20 mol. ⁇ 10 mol is more preferred. '
  • reaction solvent it is preferable to use a force that can carry out the reaction without using it.
  • a reaction solvent include aliphatic hydrocarbons such as n -pentane, n- hexane, cyclohexane, and n -heptane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylenbenzene, xylene, and mesitylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, methyl chloride, methylformaldehyde, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, t-butynolemethyl ether, 1,4-dioxane System, ester system such as ethyl acetate, n-butyl acetate, etc., amide such as hexamethyllinic acid triamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone And dimethyl sulfoxide such as acetonitril, propio-tolyl and the like.
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, t-butynolemethyl ether, 1,4-dioxane System
  • ester system such as ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.
  • amide such as hex
  • toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile dimethylsulfoxide are preferred.
  • Methylene chloride, N, N-dimethylformamide and acetonitril are more preferred. Use these reaction solvents alone or in combination can do.
  • the amount of the reaction solvent to be used is usually 0.1 L or more per 1 mol of 2′-triflate compound represented by the formula [3], preferably 0.1 to 20 L, particularly preferably 0.1 to 20 L. 0.1 to: L 0 L is more preferable.
  • the temperature condition is usually from 100 to 110 ° C., preferably from 180 to 180 ° C., and more preferably from 160 to + 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 120 hours, but it depends on the substrate and the reaction conditions.Therefore, the progress of the reaction may be determined by gas chromatography, liquid chromatography, NMR, or other analytical means. It is preferable that the end point be the point at which the raw material has almost disappeared by tracking.
  • the post-treatment is not particularly limited, but usually, water, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, an aqueous solution of potassium carbonate or a saline solution are added to the reaction-finished solution, and the mixture is treated with an organic solvent such as toluene, methylene chloride or ethyl acetate. Extract, wash the recovered organic layer with water or saline, dry with a desiccant such as anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate, filter, concentrate, and vacuum dry to obtain a crude product. 'be able to.
  • the crude product may be subjected to purification operations such as activated carbon treatment or recrystallization to protect the 2'-dexoxy 2'-fluorine 3 ', 5' monohydric group of the desired formula [4]
  • purification operations such as activated carbon treatment or recrystallization to protect the 2'-dexoxy 2'-fluorine 3 ', 5' monohydric group of the desired formula [4]
  • the body can be obtained with high chemical purity.
  • the deprotection step in the third step is to deprotect the 2'-doxy-12'-fluorididine 3 ', 5'-protected hydroxyl group of the formula [4] obtained in the second step Reached by reacting with an agent.
  • the deprotection reaction preferably uses an acid catalyst as a deprotection agent, and is preferably performed in an alcohol-based reaction solvent.
  • Acid catalysts include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trif / reolomethanthrenoleic acid, and benzenesnorrefoate.
  • Acid p-toluenesulfonic acid, PPTS (pyridinium p-toluenesolefonate), 10-organic acid such as sulfonic acid, Amberlyst H-15, ion of Dovex 50W_X8 Inorganic acids such as exchange resins, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • acetic acid, p-toluenesulfonic acid, and sulfuric acid hydrochloride are preferable, and p-toluenesulfonic acid and sulfuric acid are more preferable.
  • the amount of the acid catalyst used is 3 ', 5'-hydroxylated 2'-deoxy-2'-fluorinidine represented by the formula [4] —protected hydroxyl group. , Preferably from 0.01 to 100 mol, more preferably from 0.03 to 50 mol.
  • an alcohol-based reaction solvent as the reaction solvent.
  • a reaction solvent examples include methanol, ethanol, n-prono-nore, i-prono-nore, and n-butanol. No., i-butanol, sec-butanol, tert-butanol and the like. Among them, methanol, ethanol, n-propanol and n-butanol are preferred, and particularly methanol, ethanol and n-propanol are more preferred. These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent to be used is usually at least 1 L with respect to 1 mol of the protected 3 ', 5'-monohydroxyl group of 2'-doxy-1,2,1-fluorinidine represented by the formula [4]. Often, 0.1 to 20 L is preferable, and particularly 0.1 to: L 0 L is more preferable.
  • the temperature condition is usually from 120 to 110 ° C., preferably from 110 to + 80 ° C., and particularly preferably from 0 to + 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 48 hours, but it depends on the substrate and the reaction conditions, so it depends on analytical means such as thin layer chromatography, liquid chromatography, and NMR. Tracking the progress of the reaction It is preferable that the time point when the charge almost disappears be the end point.
  • the post-treatment is not particularly limited, but is usually performed by adding an organic base or an inorganic base to the reaction-terminated liquid and concentrating the alcohol-based reaction solvent to obtain the desired compound represented by the formula [9]. It is possible to obtain a crude product of 'oxydoxy 1' fluorofluorin.
  • the acetylation reaction in the fourth step proceeds sufficiently well by reacting the crude product with an acetylating agent.
  • the acetylation step of the fourth step is carried out by reacting the 2′-dexoxy-2′-fluoridine represented by the formula [9] obtained in the third step with an acetylating agent in the presence of an organic base. Reach.
  • acetylating agent examples include acetic anhydride, acetyl chloride, acetyl chloride, acetyl bromide and the like. Among them, acetic anhydride, acetyl chloride and acetyl bromide are preferable, and acetic anhydride and acetyl chloride are more preferable.
  • the acetylating agent may be used in an amount of usually 2 mol or more per 1 mol of 2'-dexoxy 2'-fluorinidine represented by the formula [9], and 2 to 20 mol is used. Preferably, especially 2 to 10 moles are more preferred.
  • Organic bases include trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, tri-n-butylamine, dimethyllaurylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, dimethylbenzylamine , 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pendase 7-ene, 1,4 diazabicyclo mouth [2,2,2] ] Octane, pyridine, 2,4-monoretidine, 2,5-lutidine, 2,6-norethidine, 3,4-norethidine, 3,5-lutidine, 2,4,6-trimethylpyridine, Midazole, pyrimidine, pyridazine and the like. Among them, triethylamine and pyridine are preferable, and pyridine is particularly preferable.
  • the amount of the organic base to be used is usually 2 mol or more per 1 mol of 2'-dexoxy-2,1-fluoroperidine represented by the formula [9], preferably 2 to 20 mol, particularly preferably 2 to 20 mol. More preferably, 2 to 10 mol is used.
  • the reaction solvent include aliphatic hydrocarbons such as 11-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloromethane, etc., ethers such as getinoleatenole, tetrahydrofuran, t-butinolemethylatenole, 1,4-dioxane Amides, such as ethyl acetate, n-butyl acetate, etc., amides such as hexamethyl phosphoric acid triamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc. And trinitrile such as acetonitril and propionitrile, and dimethylsulfoxide.
  • reaction solvents can be used alone or in combination. Also, an excess amount of the acetylating agent and the organic base can be used as a reaction solvent.
  • the temperature condition is usually from ⁇ 20 to + 100 ° C., preferably from 110 to 180 ° C., and particularly preferably from 0 to + 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 48 hours, but differs depending on the reaction conditions.Therefore, the reaction time is determined by analytical methods such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR. Following progress, raw materials almost disappeared It is preferable that the end point be the time point at which the operation is performed.
  • the post-treatment is not particularly limited, but usually, the excess acetylating agent and organic base in the reaction mixture and the reaction solvent are concentrated, water is added to the concentrated residue, and the precipitated crystals are filtered. Then, the residue is washed with water or an organic solvent such as toluene, methylene chloride or ethyl acetate, and dried under vacuum to obtain 2,1-deoxy-2,1-fluorouridine represented by the desired formula [10]. It is possible to obtain crude crystals of 3,5 'diacetyl.
  • the fifth step of recrystallization and purification will be described in detail.
  • the crude crystals of the 2,3 ′, 5′-diacetyl derivative of 2′-dexoxy 2′-fluorouridine represented by the formula [10] and obtained in the fourth step are purified by recrystallization and purification. Reach by doing.
  • Recrystallization solvents include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene.
  • Hydrogen-based, halogenated hydrocarbon-based such as methylene chloride, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, ethenole-based such as ethynoleether, tetrahydrofuran, t-butylmethylether, 1,4-dioxane, and acetone , Ketones such as methylethyl ketone and methyl i-butyl ketone; esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate; double trinoles such as acetonitrile and propionitrile; methanore; ethanolanol; n —Anocols such as propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, water, etc.
  • ethenole-based such as ethynoleether, tetrahydrofuran, t-butylmethylether,
  • n-hexane, n-heptane, methylene chloride, tetrahydrofuran, aceton, methylethylketone, ethyl acetate, acetonitril, methanol, ethanol, n -propanol, i-propanol And n-heptane, acetone, acetonitrile, methanol, ethanolanol, n- propanol, i-propanol and water are more preferred.
  • These recrystallization solvents can be used alone or Or can be used in combination.
  • the amount of recrystallization solvent used is usually 1 ml or more per 1 g of crude crystals of 2'-dexoxy 2, 3 ', 5' diacetinol derivative of the formula [10]
  • the amount is preferably 1 to 100 ml, more preferably 1 to 50 ml.
  • crystals can be deposited smoothly and efficiently by adding seed crystals.
  • the amount of seed crystal used is usually at least 0.0000 lg for 1 g of crude crystal of 3 ', 5' diacetyl form of 2'-deoxy-1 2'-fluorouridine shown by the formula [10]. It is sufficient to use it, and it is preferably 0.0001 to 0.5 lg, and more preferably 0.0001 to 0.05 g.
  • the temperature condition can be appropriately determined depending on the boiling point and the freezing point of the recrystallization solvent to be used.
  • the crude crystals before purification are dissolved at a temperature from about 30 ° C. to a temperature near the boiling point of the recrystallization solvent, and the static While standing or stirring, the crystals are precipitated while gradually lowering the temperature, and finally cooled to 120 ° C to room temperature (25 ° C).
  • the precipitated crystal is improved in chemical purity, and the precipitated crystal is recovered by filtration or the like, so that the 2′-dexoxy 1 2′-fluorine represented by the formula [10] having high chemical purity can be obtained. It is possible to obtain 3 ', 5' mono-diacetyl form of gin. Further, by repeating this recrystallization operation, a product having a higher chemical purity can be obtained.
  • the solution obtained by dissolving the crude crystals before refining in a recrystallization solvent can be decolorized by treatment with activated carbon.
  • the refining time is usually 0.1 to 120 hours, but it depends on the refining conditions. It is preferable that the time point at which the reaction can be recovered in good yield be the end point.
  • the deacetylation reaction preferably uses an acid catalyst or a base as the deacetylation agent, and is preferably performed in an alcohol-based reaction solvent.
  • the acid catalyst examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, triflorene rometanesnolefonic acid, benzenesnolefonic acid, p-toluenesulfonic acid, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate) G), 10-organic acids such as sulfuric acid, ion exchange resins such as Amberlyst H_15, Dowex 50 W_X8, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. Inorganic acids. Among them, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred, and p-toluenesulfonic acid and hydrochloric acid are more preferred.
  • the amount of the acid catalyst used should be more than the amount of the catalyst based on 1 mol of the highly purified 3,2,5,1-diacetyl compound of 2'-deoxy-1'-fluorinidine represented by the formula [10]. Usually, it is preferably 0.01 to 100 mol, more preferably 0.03 to 50 mol.
  • Bases include methylamine, ethylamine, n-propylamine, i-propylamine, n-butylamine, i-butylamine, sec butinoreamin, tert-butinoreamin, n-pentyne And lower alkyl primary amines having 1 to 6 carbon atoms, such as / ramin, n-hexylamine, and cyclohexylamine, and ammonia. Of these, methylamine, ethylamine, n-propylamine, n-butylamine and ammonia are preferred, and methylamine, ethylamine and ammonia are more preferred.
  • the amount of the base used is 2′-doxy-1 2 ′ represented by the formula [10]. It is usually sufficient to use 2 mol or more, preferably 2 to 200 mol, and more preferably 2 to 100 mol, per 1 mol of the high purity 3,3,5'-diacetyl derivative of monofluoroperidine. .
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, n-prono-nore, i-prono-nore, and n —Butanol, i-butanol, sec butanol, tert-butanol, and the like. Among them, Methanoron, Ethanorn, n-Prono ⁇ . Preference is given to n-butanol, especially methanol, ethanol and n-propanol. These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent used is usually 0.1 L per 1 mol of the highly pure 3,2,5,1-diacetyl compound of 2'-deoxy-12'-fluorouridine shown by the formula [10]. It is sufficient to use the above, and 0.1 to 20 L is preferable, and 0.1 to 10 L is more preferable.
  • the temperature condition is usually from 120 to + 100 ° C, preferably from 110 to + 8.0 ° C, particularly preferably from 0 to + 60 ° C.
  • a pressure-resistant reaction vessel can be used.
  • the reaction time is usually 0.1 to 120 hours, but depends on the reaction conditions.
  • the progress of the reaction is tracked by analytical means such as thin-layer chromatography, liquid chromatography, and NMR. It is preferable that the end point is the time when the raw material has almost disappeared.
  • the post-treatment is not particularly limited, but usually, the excess acid catalyst and base used in the reaction-finished solution and the reaction solvent are concentrated, and a high-purity white crystalline powder can be recovered with a high yield.
  • purification treatment such as activated carbon treatment or recrystallization as necessary,
  • the desired 2'-deoxy 2'-fluorouridine represented by the formula [9] can be obtained with even higher chemical purity.
  • amide is used as a base
  • by-product acetamide can be efficiently removed by recrystallization purification. This recrystallization purification can be performed in the same manner with reference to the fifth recrystallization purification step.
  • the entire amount of the crude product was added to a glass reaction vessel, cooled to 0 ° C, and 68.4.6 g of pyridine (0.865 mol, 5.977 eq) and 54.10 g of acetic anhydride ( 0.530 mol, 3.66 eq) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours and 10 minutes.
  • the reaction completed solution was analyzed by liquid chromatography. The conversion rate is> 99% and the following formula
  • 2 ′ Doxy-2,3 ′, 5′-fluorescein 3 ′, 5 ′ —Crude crystal of diacetyl 58.0 g, add methanol (330 ml) and water (12 O ml) and heat under reflux After dissolution, the temperature was lowered to room temperature with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried in a vacuum, and 33.48 g of a highly pure 2'-deoxy- 1'-fluorofluoridine 3 ', 5, -diacetyl derivative represented by the above formula was obtained. Obtained.
  • the total yield of the deacetylation reaction and the recrystallization purification was 83%. 1
  • the total yield from the crude product of the 3 ', 5' monohydroxy protected form of j3-D-arabinofuranosylperacyl to the recrystallized product of 2'-deoxy_2'-fluoroperidine was analyzed by liquid chromatography and found to have an HPLC purity of 99.84%. 2, 1-Doxy 2 ′ 1 H, 19 F — The NMR spectrum is shown below.
  • a glass reaction vessel was manufactured in the same manner with reference to [Example 3] from [Reference Example 1] and [Example 1].
  • the recovered organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 79.4.54 g of a crude product of a protected 3 ′, 5, monohydroxy group of 2′-deoxy 2′-fluorinidine represented by the above formula .
  • the recovered amount of the crude product exceeded the theoretical yield of 28.69 g.
  • the 19 F-NMR spectrum of the 3 ′, 5, monohydric protected form of 2′-deoxy-1 2′-fluoridine was similar to that shown in [Example 1].
  • the total yield from 2,2,1-anhydrolidine to 3,4-, 5-diacetyl-purified 2,4-hydroxyl 2'-fluoride was a total of 62% (the weight of the theoretical yield was 230%). .86 g) o
  • the high purity product was analyzed by liquid chromatography to find that the HPLC purity was 99.8%.
  • the first step the trifluoromethanesulfonylation step, Second step fluorination step
  • the 19 F-NMR spectrum of the 3,5′-hydroxyl-protected form of 2′-doxy-2,1-fluoridine was similar to that shown in [Example 1].

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Abstract

１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシルの３'，５'−水酸基保護体を有機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させ、２'−トリフレート体に変換し、次いで「有機塩基とフッ化水素酸からなる、塩または錯体」よりなるフッ素化剤と反応させることにより、２'−デオキシ−２'−フルオロウリジンの３'，５'−水酸基保護体を製造できる。さらに脱保護化剤を作用させることによって２'−デオキシ−２'−フルオロウリジンが得られる。得られた２'−デオキシ−２'−フルオロウリジンは、一旦３'，５'−ジアセチル体に変換し、該３'，５'−ジアセチル体を再結晶した後、脱アセチル化することにより、高純度の２'−デオキシ−２'−フルオロウリジンへと効率よく精製することができる。

Description

2， ーデォキシー 2 ' 一フルォロゥリジンの製造方法 発明の背景
本発明は医薬の重要中間体である 2 ' —デォキシ _ 2 ' —フルォロ ゥリジンの製造方法に関する。
明
本発明で対象とする 2 ' —デォキシ _ 2， 一フルォロウリ ジンは医 薬の重要中間体である。 従来の製造方書法は次の二つに大別でき、 代表 的な文献を引用する。
( 1 ) 2 , 2 ' —アンヒ ドロウリ ジンをフッ化水素酸で開環フッ素化 する方法 （非特許文献 1 ( J . O r g . C h e m. (米国）， 1 9 6 4 年， 第 2 9巻， 第 3号， p . 5 5 8 - 5 6 4 ) 参照）。
( 2 ) 1 — /3— D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ', 5， —水酸 基保護体を DA S T ((C2H5) 2N S F3) で脱ヒ ドロキシフッ素化す る方法 （非特許文献 2 (C h e m. P h a r m. B u l l . (日本）， 1 9 9 4年， 第 4 2卷， 第 3号， p . 5 9 5 - 5 9 8 ) 参照）。
また本発明に関連する技術と して、 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォ 口アデノシンおよび 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォログアノシンの合 成において、 それぞれ対応する 9一 — D—ァラビノフラノシルアデ ニンの 3 ', 5 ' 一水酸基保護体および Ν2—イソブチリルー 9一 一 D—ァラビノフラノシルグァニンの 3，， 5 ' —水酸基保護体を水素化 ナトリ ウムの存在下、 ト リ フルォロメタンスルホニルクロライ ドと反 応されることにより、 それぞれ対応する 2 ' 一 ト リ フ レート体に変換 し、 次いでテ トラプチルアンモ -ゥムフルオライ ド （T B A F) と反 応させる方法が開示されている (非特許文献 3 (T e t r a h e d r o n L e t t . (英国）， 1 9 7 7年， 第 1 8卷， 第 1 5号， p . 1 2 9 1 — 1 2 9 4 )、 非特許文献 4 ( C h e m. P h a r m. B u l l . (日本）， 1 9 8 1年， 第 2 9巻， 第 4号， p . 1 0 3 4 — 1 0 3 8 )、 非特許文献 5 ( J . C a r b o h - y- d . N u c 1 . N u c 1 . (英国）， 1 9 8 0年， 第 7卷， 第 2号， p . 1 3 1 — 1 4 0 )、 非特許文献 6 ( C h e m. P h a r m . B u i 1 . (日本）， 1 9 8 1年， 第 2 9巻， 第 1 1号, p . 3 2 8 1 - 3 2 8 5 ) 参照）。
非特許文献 1に開示された、 2， ーデォキシ一 2， 一フルォロゥリ ジンの製造方法では、 腐食性が強いフッ化水素酸を高温下で過剰に用 いて反応を行うため、 反応器の材質に大幅な制限があった。 また基質 を反応溶媒で高度に希釈するため生産性が悪く、 反応収率自体も低い ものであった。 さらに工業的な観点から見た場合、 大量の取り扱いが 困難なフッ化水素酸を使用し、 また得られた生成物の精製にはカラム クロマ トグラフィーを必要とするため、 工業的な製造方法とは言い難 いものであった。
一方、 非特許文献 2の製造方法では、 工業的に高価で且つ大量の取 り扱いに問題のある特殊なフッ素化剤を使用する必要があり、 反応収 率も中程度で、 工業的な製造方法とは言い難いものであった。
また非特許文献 3〜 6に開示された、 2 ' —デォキシー 2 ' —フル ォロアデノシンまたは 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォログアノシンの 合成方法は、 ごく低い収率でしか、 目的物を与えなかった。
非特許文献 3〜 6に開示されている、 2 ' — トリフ レート体をフッ 素化し、 2 ' ーデォキシー 2， 一フルォロアデノシンもしくは 2 ' 一 デォキシー 2， 一フルォログアノシンを得る反応は、 フッ素ァニオン ( F— ) による求核的な SN 2置換反応と考えられるが、 この反応にお いては副反応と して 「トリ フレート基 （C F3S 03一基） の脱離反応」 が競合して起こり、 1 ， 位炭素と 2 ' 位炭素が二重結合で結ばれたィ匕 合物を副生する。 上記の非特許文献 3における低収率の原因もこの副 反応に由来する。 これはフッ素ァ-オン （F— ) による求核的な S N 2 置換反応に内在する本質的な問題であり、 同様の問題は本発明の目的 化合物 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロゥリ ジンの製造にも当てはま る。
このように 2 ' ーデォキシー 2 ， -フルォロゥリジンを工業的に有 利に製造する方法が強く望まれていた。
さらに、 本願発明における最終目的化合物である 2 ' —デォキシー 2 '一フルォロゥリジンは水溶性で且つ難結晶性の化合物であるため、 高純度な白色結晶性粉末として回収率良く精製するには、 カラムクロ マトグラフィ一による精製を必要と し（非特許文献 1、非特許文献 2 )、 精製操作に負荷がかかるものであった。 再結晶精製のように簡便な精 製操作で高純度な白色結晶性粉末と して回収率良く精製できる方法は 未だ報告されていない。 このよ うに 2， 一デォキシ _ 2， 一フルォロ ゥリジンの工業的な精製方法も強く望まれていた。
発明の要約
本発明の目的は、 医薬の重要中間体である 2 ' —デォキシ一 2 ' — フルォロゥリジンの工業的な製造方法を提供することにある。
本発明のもう 1つの目的は、 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォロウリ ジンの前駆体である 2 ' ーデォキシ一 2 ' —フルォロウリ ジンの 3 ，， 5 ' 一水酸基保護体の工業的な製造方法を提供することにある。
本発明は、 式 [ 1 ]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 1 一 ]3— D—ァラビ ノフラノシルゥラシルの 3 ' ， 5 ' 一水酸基保護体を有機塩基の存在 下、 式 [ 2 ]
CF3S02X [2]
[式中、 Xは F原子、 C 1原子または C F3S 03基を表す] で示され る ト リ フルォロメタンスルホニル化剤と反応させることによ り、 式 [ 3 ]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは水酸基の保護基を表し、 T f は C F3S 02基を表す] で 示される 2 ' — ト リフレート体に変換し、 次いで 「有機塩基とフッ化 水素酸からなる、 塩または錯体」 よりなるフッ素化剤と反応させるこ とにより、 式 [ 4 ]
Figure imgf000005_0002
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' 一フルォロゥリ ジンの 3 ', 5， 一水酸基保護体を製造する第 1方法を 提供する。
上記の第 1方法は第 2方法であってもよい。 第 2方法は、 式 [ 2 ] で示される上記の ト リ フルォロメタンスルホニル化剤が式 [ 5 ] で示 される ト リ フルォロメタンスルホニル化剤である以外は、 第 1方法と 同一である。
CF3S02F [5]
さらに、 上記の第 1方法は第 3方法であってもよい。 第 3方法にお いては、 式 [ 6 ]
Figure imgf000006_0001
[式中、 T H Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表す] で示される 1 一 — D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 '， 5 ' —水酸基保護体を ト リ ェチルァミンの存在下、 式 [ 5 ]
CF3S02F [5]
で示される ト リ フルォロメタンスルホニル化剤と反応させることによ り、 式 [ 7 ]
Figure imgf000006_0002
[式中、 T H Pはテ トラヒ ドロ ビラ二ル基を表し、 T f は C F 3 S〇 2 基を表す] で示される 2 ， 一 ト リ フ レー ト体に変換し、 次いで 「 ト リ ェチルァミ ンとフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よ り なるフッ 素化剤と反応させることにより
Figure imgf000007_0001
[式中、 T H Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表す] で示される 2， - デォキシ _ 2， 一フルォロウリジンの 3，， 5 ' 一水酸基保護体が製造 される。
また本発明は、 上記の第 1〜第 3方法の何れかにより製造された、 式 [ 4 ]
Figure imgf000007_0002
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 2 ' ーデォキシー 2 -フルォロウリ ジンの 3 '， 5 ' —水酸基保護体、 または式 [ 8 ]
Figure imgf000007_0003
[式中、 T H Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表す] で示される 2 ' — デォキシー 2 ' 一フルォロゥリジンの 3 '， 5 ' 一水酸基保護体を脱保 護化剤と反応させることにより、 式 [ 9 ]
Figure imgf000008_0001
で示される 2 ' —デォキシ一 2 ' 一フルォロウリジンを製造する第 4 方法を提供する。
また本発明は、 式 [ 9 ]
Figure imgf000008_0002
で示される 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリジンを有機塩基の存 在下、 ァセチル化剤と反応させることにより、 式 [ 1 0 ]
Figure imgf000008_0003
[式中、 A cはァセチル基を表す] で示される 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリジンの 3 ', 5 ' -ジァセチル体に変換し、次いで該 2， ーデォキシ一 2， ーフノレオロウリ ジンの 3，， 5， 一ジァセチノレ体を再 結晶精製し、さらに脱ァセチル化剤と反応させることから成る、式 [ 9 ]
Figure imgf000009_0001
で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' 一フルォロウリ ジンを精製するため の第 5方法を提供する。
第 5方法は第 6方法であってもよい。 第 6方法は、 式 [ 9 ] で示さ れる 2， ーデォキシー 2， 一フルォロゥリ ジンが第 4方法により製造 されたものであること以外は、 第 5方法と同一である。
詳細な説明
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、 本発 明で対象とする 1 — /3— D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ', 5 ' 一水酸基保護体を基質と した場合に、 目的とする 2 ' 位での トリフル ォロメタンスルホニル化、 および引き続く 2 ' 位でのフッ素ァニオン (F— ) による求核的な SN2置換反応が、 特定の条件下、 良好に進行 することを明ら力 にした。
本発明の特に重要な点は、 2 ' — トリフレート体のフッ素化工程に おけるフッ素化剤と して、 「有機塩基とフッ化水素酸からなる、塩また は錯体」 を用いることにある。
前記のように、 フッ素ァニオン （F— ) による求核的な SN 2置換反 応においては、 副反応と してト リフレート基 （C F3S 03—基） の脱離 反応が競合する。 しかし本発明者らは、 この脱離反応が、 上記の非特 許文献 3〜 6で使用された強塩基性のフッ素化剤であるテ トラブチル アンモニゥムフルオラィ ド （T B A F ) を、 フッ素ァニオン （F—) の求核性が比較的高く且つ塩基性の弱いフッ素化剤である、「有機塩基 とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 に代えることにより、 高度 に抑制できることを明らかにした。
さらに本発明者らは、 このフッ素化剤と して、 「ピリ ジンまたはト リ ェチルァミンとフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 が特に好まし いことを見出した。
特に、工業的に安価に市販されており且つ取り极いが比較的安全な、 「ト リェチルァミン 1モルとフッ化水素酸 3モルからなる錯体 （（C2 H 5) 3 N · 3 H F )」 および、 「ピリジン約 3 0 % (約 1 0モル0 /0 ) と フッ化水素酸約 7 0 % (約 9 0モル％ ) からなる錯体 （商品名 ： 〜 1 0モル0 /0 C5H5N . 〜 9 0モル％H F)」 が好適に使用できることを明 らカ にした。
特に ト リエチルァミン 1モルとフッ化水素酸 3モルからなる錯体 ((C2H5) 3N · 3 H F) はガラス製反応容器を使用しても失透や腐食 等の問題が起こらないため、 反応容器の材質の点からも特に有利であ る。
従来の技術 （非特許文献 3〜 6 ) における 2 ' —デォキシ一 2 ' — フルォロアデノシンおよび 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォログアノシ ンの合成では、 何れもフッ素化剤と してテ トラブチルアンモニゥムフ ルォライ ド （T B AF) が用いられていた。 この場合、 過剰に使用し た T B A Fや、 水との後処理操作で生成するテトラブチルアンモニゥ ムヒ ドロキシド （（ n— B u ) 4N OH) を生成物から選択的に取り除 く ことは一般的に難しい。 ところが上記のフッ素化剤を使用した場合 には、 水洗等の簡単な精製操作で過剰に使用したフッ素化剤を生成物 から選択的に取り除く ことができ、 工業的な生産時における大幅な操 作性の向上が達成された。 さらに、 本発明においては、 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォロウリ ジンの製造における 3，位および 5，位の水酸基の保護化剤に関する、 新たな知見が得られた。
3， 位おょぴ 5， 位の水酸基の保護化剤としては、 2 ' ーデォキシ ― 2， 一フルォロアデノ シンおよび 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロ グアノシンの合成における脱保護化工程において、 3 ' 位および 5 ' 位の水酸基の保護基はテ トラヒ ドロフラ-ル基 （THF基） の方がテ トラヒ ドロビラ-ル基 （THP基） より も優れていることが開示され ている （非特許文献 4、 非特許文献 5 )。 しかしながらテ トラヒ ドロフ ラエル基 （THF基） の保護化剤である 2 , 3—ジヒ ドロフランは、 テトラヒ ドロビラニル基 （TH P基） の保護化剤である 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピランに比べて沸点が低いため （ 5 4°C v s . 8 6 °C) 取り扱いが困難で、 さらに工業的により高価である。
ところが本発明で対象とする 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリ ジンの製造においては、 3， 位および 5， 位の水酸基の保護基がテ ト ラヒ ドロビラニル基 （TH P基） であっても脱保護化工程が良好に進 行することが明らかになった。
この THP基を保護基と して用いた場合に中間体と して生成する、 式 [ 7 ] で示される 「 3 ' 位おょぴ 5 ' 位の水酸基がテ トラヒ ドロピ ラ-ル基 （TH P基） で保護された 2 ' — ト リフ レー ト体」 は新規化 合物であり、 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリ ジンの工業的な製 造方法における好適な中間体である。
さらに本発明においては、 1一 J3— D—ァラビノフラノシルゥラシ ルの 3，， 5 ' 一水酸基保護体の 2 ' 位水酸基の ト リ フルォロメタンス ノレホ二ル化反応におレ、て、 ト リ フルォロメタンスルホニノレフルォライ ド （C F3S〇2F) が好適に使用できることを明らかにした。
2 '位水酸基に対する ト リ フルォロメタンスルホニル化剤としては、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （（ C F 3S 02) 2θ) を使用して も反応は進行するが、 ト リ フルォロメタンスルホン酸無水物 (( C F 3 S O 2) 20 ) は二つの ト リ フルォロ メ タ ンスルホニル基 '（C F3S 02 基） を持つが、 反応に利用されるのは一つであ り、 残りはト リ フレー ト基 （C F3S 03—基） の形で脱離基として働く。 従って原子経済性の 観点から言えば、 トリ フルォロメ タンスルホン酸無水物 ((C F3S 02) 20) の使用は必ずしも効率的ではない。
また、 トリ フルォロメタンスルホユルク口ライ ド （C F3S 02C 1 ) を使用しても反応は進行するが、 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォログ ァノシンの合成において、反応の進行に伴い副生する塩素ァニオン（ C 1 —) が、 生成物である 2 ' — ト リ フ レート体と反応系中で引き続き 置換反応を起こし、 2 ' 位に塩素原子が置換した副生成物を与えるこ とが開示されている （非特許文献 6 )。 塩素ァ-オン （C 1— ) の求核 性はフッ素ァニオン （F— ) の求核性より も格段に高いため重大な副 反応になる。 従ってト リフルォロメタンスルホユルク口ライ ド （C F3 s o2c 1 ) の使用も制限される。
一連の トリフルォロメタンスルホン酸誘導体の工業的な製造方法をス キーム 1 に示す。 このフローの中で、 ト リ フノレオロメ タンスノレホニノレ フルオラィ ド （C F3S 02F) はより上流に位置しており、 ト リ フル ォロメ タンスルホニルフルオライ ド （C F3S〇2F) を使用する こ と が工業的には最も有利である。
このよ うな背景を踏まえて鋭意検討を行った結果、 本発明で対象と する 1 一 |3 _D—ァラ ビノフラノ シルゥラシルの 3，， 5 ' 一水酸基保 護体のトリフノレオ口メタンスノレホニノレ化において、 ト リフノレオ口メタ ンスルホニルフルオラィ ド (C F3S 02F) を使用しても反応が良好 に進行することが見出された。 この結果、 上記の問題点、 つまり （ 1 ) トリフルォロメ タンスルホニル基 （C F3S 02基） の利用率の低さ、 ( 2 ) 2 ' 位に塩素原子が置換した化合物の副生、 を本質的に回避で きることとなった。 また、 このト リフルォロメタンスルホニル化反応 には、 塩基を共存させる必要があるが、 塩基と しては、 工業的に高価 で且つ発火の危険性がある水素化ナト リ ウムを使用する必要がなく、 工業的に安価で且つ取り扱いが安全なピリジンゃトリエチルァミ ン等 の有機塩基を使用することが可能である。
スキーム： L
ハロケ"ン交換 電解フク素化 ( 加水分解 脱水
CH3S02CI ·► CH3S02F [ CF3S02F ] CF3S03H *- l (CF3S02)20
埴素化
CFgSO CI
さらに本発明者らは、 得られた 2 ' —デォキシー 2， 一フルォロウ リジンの新規な精製方法を見出した。 すなわち、 2 ' —デォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3 '， 5 ' ージァセチル体の易結晶性に着目 し、 2 ' ーデォキシー 2， 一フルォロウリ ジンの低純度品を一度 3，， 5 ' ージァセチル体に誘導し、 この 3，， 5， 一ジァセチル体を再結晶精製 することにより純度を高め、 再び脱ァセチル化することにより高純度 の 2 ' —デォキシ一 2， 一フルォロウリジンに精製できることを明ら 力 こした。 このようにして得られた 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロ ゥリ ジンはアモルファスにはならず、 高純度な白色結晶性粉末として 収率良く回収できる。 このように、 カラムクロマ トグラフィーによる 精製のような負荷のかかる精製方法を回避しつつ、 高純度な白色結晶 性粉末と して 2 ' ーデォキシ _ 2， 一フルォロゥリジンが得られるこ とを明ら力 こした。
最後に本発明の製造方法は各反応工程ともに選択性が高く分離の難 しい不純物を殆ど副生しないことから、 第一工程の ト リフルォロメタ ンスルホニル化工程と第二工程のフッ素化工程をヮンポッ トの反応と して行うことができ、 また第三工程の脱保護化工程と第四工程のァセ チル化工程をワンポッ トの反応と して行う こともでき、 2 ' —デォキ シー 2 ' —フルォロウリジンを工業的に製造するための極めて有用な 方法である。
以下、 本発明の 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの製造方 法について詳細に説明する。 本発明はスキーム 2で示されるように、 ( 1 ) トリフルォロメ タンスルホニル化工程、 ( 2 )フッ素化工程、（ 3 ) 脱保護化工程、 （4 ) ァセチル化工程、 （ 5 ) 再結晶精製工程、 （ 6 ) 脱 ァセチル化工程の六つの製造工程からなる。
Figure imgf000014_0001
まず、 第一工程の トリ フルォロメタンスルホ-ル化工程について詳 細に説明する。 第一工程の トリフルォロメタンスルホニル化工程は、 式 [ 1 ] で示される 1一 /3— D—ァラビノ フラノ シルゥラシルの 3 '， 5 ' 一水酸基保護体を有機塩基の存在下、 式 [ 2 ] で示される トリフ ルォロメタンスルホニル化剤と反応させることにより達する。
出発原料である式 [ 1 ] で示される 1一 /S— D—ァラビノフラノシ ルゥラシルの 3 ', 5 ' —水酸基保護体の Rとしては、 トリチル基 （ト リフエニルメチル基）、 テ トラヒ ドロビラニル基 （THP基）、 テ トラ ヒ ドロフラニル基 （TH F基） 等が挙げられる。 その中でもテ トラヒ ドロビラニル基 （ T H P基） およぴテ トラヒ ドロフラエル基 （ T H F 基） が好ましく、 特にテ トラヒ ドロビラ-ル基 （TH P基） がよ り好 ましい。 式 [ 1 ] で示される化合物は非特許文献 2および、 K h i m. G e t e r o t s i k l . S o e d i n . (ロシア）， 1 9 9 6年， 第 7号， p . 9 7 5— 9 7 7、 を参考にして製造することができる。 こ れらの文献の方法にならえば、 3 ' 位と 5 ' 位を選択的に保護したも のが得られる。
式 [ 2 ] で示される ト リ フルォロメタンスルホニル化剤と しては、 ト リ フノレオロ メ タンスルホ-ルフルオラィ ド （C F3S〇2F)、 ト リ フ ノレォロメタンスルホ-ルクロライ ド （C F3S 02C 1 )、 ト リ フルォロ メタンスルホン酸無水物 （（C F3S〇2) 20) が挙げられる。 その中で も ト リ フルォロメ タンスルホュルフルオライ ド （C F3S 02F) およ びト リ フルォロメタンスルホン酸無水物 （（C F3S 02) 2θ) が好まし く、 特に ト リ フルォロメタンスルホ-ルフルオラィ ド （C F3S〇2F) がより好ましい。
式 [ 2 ] で示される ト リ フルォロメタンスルホニル化剤の使用量と しては、 式 [ 1 ] で示される 1一 J3— D—ァラビノフラノシルゥラシ ルの 3 ' , 5， 一水酸基保護体 1モルに対して 1モル以上使用すればよ く、 通常は 1〜2 0モルが好ましく、 特に 1〜 1 0モルがよ り好まし レ、。
有機塩基と しては、 ト リ メチルァミン、 ト リェチルァミン、 ジイ ソ プロピルェチルァミン、 ト リ n—ブチルァミ ン、 ジメチルラウ リルァ ミン、 4ージメチルアミ ノ ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 ジ メチルベンジルァミ ン、 1 , 5—ジァザビシク口 [4 , 3 , 0 ] ノ ン 一 5—ェン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5， 4， 0 ] ゥンデセー 7— ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 , 2， 2 ] オクタン、 ピリ ジン、 2 , 4 一ノレチジン、 2 , 5 —ノレチジン、 2 , 6 —ノレチジン、 3， 4 一 ルチジン、 3 , 5—ルチジン、 2 , 4 , 6 — ト リ メチルピリ ジン、 ィ ミダゾール、 ピリ ミジン、 ピリ ダジン等が挙げられる。 その中でも ト リエチルァミ ンおょぴピリ ジンが好ましく 、 特に ト リェチルァミンが より好ましい。
有機塩基の使用量と しては、 式 [ 1 ] で示される 1 一 J3— D—ァラ ピノ フラノ シルゥラシルの 3，， 5， 一水酸基保護体 1 モルに対して通 常 1 モル以上使用すればよく、 2〜 2 0モルが好ま しく 、 特に 3〜 1
0モルがよ り好ましい。
反応溶媒と しては、特に使用しなくても反応を行う ことはできる力 使用することが好ましい。 かかる反応溶媒と しては、 n —ペンタン、 n一へキサン、シクロへキサン、 n一へプタン等の脂肪族炭化水素系、 ベンゼン、 トルエン、 ェチノレベンゼン、 キシレン、 メシチレン等の芳 香族炭化水素系、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェ タン等のハロゲン化炭化水素系、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフ ラン、 t 一ブチルメチルエーテル、 1， 4 一ジォキサン等のエーテル 系、 酢酸ェチノレ、 酢酸 n—ブチル等のエステノレ系、 へキサメチノレリ ン 酸ト リアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァ セ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン等のアミ ド系、 ァセ トニ ト リル、 プロピオ- ト リル等の二 ト リル系、 ジメチルスルホキシド等が挙げら れる。 その中でも トルエン、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフラン、 酢 酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ ト アミ ド、 ァセ トニ ト リルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、 特 に塩化メチレン、 N , N—ジメチルホルムアミ ドおよぴァセ トニ ト リ ルがよ り好ま しい。 これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用 することができる。
反応溶媒の使用量と しては、 式 [ 1 ] で示される 1 一； 8 _ D—ァラ ピノフラノシルゥラシルの 3 ' , 5 ' —水酸基保護体 1モルに対して通 常 0. 1 L以上使用すればよく、 0. 1〜2 0 Lが好ましく、特に 0. 1〜 1 0 Lがより好ましい。
温度条件と しては、 通常、 一 1 0 0〜十 5 0 °Cであり、 一 8 0〜十 2 0 °Cが好ましく、 特に一 6 0 1 0 °Cがより好ましい。 式 [ 2 ] で示される トリ フルォロメタンスノレホニル化斉 IJの内、 トリフルォロメ タンスルホ-ルフルオライ ド （C F3S 02F) を使用して沸点 （一 2 1 °C) 以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用する ことができる。
反応時間と しては、 通常 0. 1〜 2 4時間であるが、 基質おょぴ反 応条件により異なるため、 ガスクロマ トグラフィー、 液体クロマ トグ ラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料 が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
後処理と しては、 特に制限はないが、 通常は反応終了液に水、 炭酸 水素ナト リ ウム水溶液または食塩水等を加え、 トルエン、 塩化メチレ ンまたは酢酸ェチル等の有機溶媒で抽出し、 回収有機層を水または食 塩水等で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムまたは無水硫酸マグネシウム等 の乾燥剤で乾燥し、 濾過し、 濃縮し、 真空乾燥し、 粗生成物を得るこ とができる。 必要に応じて粗生成物を活性炭処理または再結晶等の精 製操作に付すことにより、 目的の式 [ 3 ] で示される 2 ' — ト リ フレ 一ト体を高い化学純度で得ることができる。 しかしながら本 2 ' — ト リフ レー ト体は反応性が高いため、 後処理操作を行い系外に単離する ことなく、 反応終了液に直接、 「有機塩基とフッ化水素酸からなる、 塩 または錯体」 よりなるフッ素化剤を加えて、 第一工程のトリフルォロ メタンスルホエル化工程と第二工程のフッ素化工程をワンポッ トの反 応と して行うことが有効である。 さらに有機塩基と 「有機塩基とフッ 化水素酸からなる、 塩または錯体」 よりなるフッ素化剤の存在下、 式 [ 2 ] で示される ト リ フルォロメタンスルホニル化剤を加えて、 第一 工程の ト リ フルォロメ タンスルホニル化工程と第二工程のフッ素化工 程をヮンポッ トの反応と して行う こ とも有効である。 また式 [ 2 ] で 示される ト リ フルォロメタンスルホュル化剤と して ト リ フルォロメ タ ンスルホニルフルオライ ド （C F3S 02F) を用いた場合には、 反応 の進行に伴い 「有機塩基とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 を 副生するが、 引き続く フッ素化反応は殆ど進行せず、 新たに 「有機塩 基とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よ り なるフッ素化剤を加 える必要力 sある。
次に第二工程のフッ素化工程について詳細に説明する。 第二工程の フッ素化工程は、 第一工程で得られた、 式 [ 3 ] で示される 2 ' — ト リ フレー ト体を 「有機塩基とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よ りなるフッ素化剤と反応させることによ り達する。
「有機塩基とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よ り なるフッ 素化剤における有機塩基と しては、 ト リ メチルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァミ ン、 ト リ n—プチルァミ ン、 ジメチ ルラウリルァミ ン、 4—ジメチルァミノ ピリ ジン、 N, N—ジメチル ァニリ ン、 ジメチルベンジルァミン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 , 3 , 0 ] ノン一 5—ェン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥ ンデセ一 7—ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 , 2 , 2 ] オクタン、 ピリ ジン、 2 , 4一ノレチジン、 2 , 5—ノレチジン、 2， 6—ノレチジン、 3， 4—ルチジン、 3， 5—ルチジン、 2， 4 , 6— ト リ メチルピリ ジン、 イ ミダゾール、 ピリ ミジン、 ピリ ダジン等が挙げられる。 その 中でも ト リェチルァミ ンおよぴピリ ジンが好ましく、 特に ト リェチル ァ ミ ンがよ り好ましい。
フッ素化剤における有機塩基とフッ化水素酸のモル比と しては、 通 常、 1 0 0 ： ：!〜 1 ： 1 0 0の範囲であり、 5 0 ： 1〜 1 ： 5 0の範 囲が好ましく 、 特に 2 5 ： 1〜 1 ： 2 5の範囲がよ り好ましい。 さ ら にアルドリ ツチ （ A 1 d r i c h、 2 0 0 3— 2 0 0 4総合カタログ） から市販されている、「 ト リェチルァミン 1モルとフッ化水素酸 3モル からなる錯体 （（ C 2H5) 3N · 3 H F )」 および、 「ピリ ジン約 3 0 % (約 1 0モル0 /0 ) とフッ化水素酸約 7 0 % (約 9 0モル % ) からなる錯体 (商品名 ： 〜 1 0モル％ C5H5N · 〜 9 0モル0 /oH F)」 を使用するの が極めて便利である。
「有機塩基とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よ りなるフッ 素化剤の使用量と しては、 式 [ 3 ] で示される 2 ' — ト リ フレー ト体 1モルに対して通常 1モル以上使用すればよ く 、 1〜 2 0モルが好ま しく、 特に：！〜 1 0モルがよ り好ましい。 '
反応溶媒と しては、特に使用しなく ても反応を行う ことはできる力 使用することが好ましい。 かかる反応溶媒と しては、 n—ペンタン、 n一へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、 ベンゼン、 トルエン、 ェチノレベンゼン、 キシレン、 メ シチレン等の芳 香族炭化水素系、 塩化メ チレン、 ク ロ口ホルム、 1 , 2—ジク ロ ロェ タン等のハロゲン化炭化水素系、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフ ラン、 t 一プチノレメチルエーテル、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル 系、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル系、 へキサメチルリ ン 酸ト リアミ ド、 N， N—ジメチルホルムァミ ド、 N, N—ジメチルァ セ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン等のアミ ド系、 ァセ トニ ト リル、 プロピオ- ト リル等の二 ト リル系、 ジメチルスルホキシド等が挙げら れる。 その中でも トルエン、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフラン、 酢 酸ェチル、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ ト アミ ド、 ァセ トニ ト リルぉよぴジメチルスルホキシ ドが好ま しく、 特 に塩化メチレン、 N , N—ジメチルホルムアミ ドおよぴァセ トニ ト リ ルがよ り好ましい。 これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用 することができる。
反応溶媒の使用量と しては、 式 [ 3] で示される 2 ' — トリフレー ト体 1モルに対して通常 0. 1 L以上使用すればよく、 0. 1〜 2 0 Lが好ましく、 特に 0. 1〜 ： L 0 Lがより好ましい。
温度条件と しては、 通常一 1 0 0〜十 1 0 0 °Cであり、 一 8 0〜十 8 0 °Cが好ましく、 特に一 6 0〜 + 6 0 °Cがより好ましい。
反応時間としては、 通常 0. 1〜 1 2 0時間であるが、 基質おょぴ 反応条件により異なるため、 ガスク ロマ トグラフィー、 液体クロマ ト グラフィー、 NMR等の分析手段により.反応の進行状況を追跡して原 料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
後処理としては、 特に制限はないが、 通常は反応終了液に水、 炭酸 水素ナトリ ゥム水溶液、 炭酸カリ ゥム水溶液または食塩水等を加え、 トルエン、 塩化メチレンまたは酢酸ェチル等の有機溶媒で抽出し、 回 収有機層を水または食塩水等で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムまたは無 水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、 濾過し、 濃縮し、 真空乾燥 し、 粗生成物を得る'ことができる。 必要に応じて粗生成物を活性炭処 理または再結晶等の精製操作に付すことにより、 目的の式 [4] で示 される 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロゥリジンの 3 '， 5 ' 一水酸基 保護体を高い化学純度で得ることができる。
次に第三工程の脱保護化工程について詳細に説明する。 第三工程の 脱保護化工程は、 第二工程で得られた、 式 〔4] で示される 2 ' —デ ォキシ一 2 ' 一フルォロゥリ ジンの 3 ', 5 ' —水酸基保護体を脱保護 化剤と反応させることにより達する。
脱保護化反応は脱保護化剤に酸触媒を使用することが好ましく、 ァ ルコール系の反応溶媒中で行うことが好ましい。
酸触媒と しては、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メ タンスルホン酸、 ト リ フ /レオロ メ タンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホ ン酸、 p— トルエンスルホン酸、 P P T S (ピリ ジニゥム p— トルェ ンスノレホネート）、 1 0—力ンフ ア ースルホン酸等の有機酸、 Am b e r l y s t H— 1 5、D o v e x 5 0 W _ X 8等のイオン交換樹脂、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸が挙げられる。 その中で も酢酸、 p— トルエンスルホン酸、 塩酸おょぴ硫酸が好ましく、 特に p— トルエンスルホン酸および硫酸がよ り好ましい。
酸触媒の使用量と しては、 式 [ 4 ] で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3 ', 5 ' —水酸基保護体通常、 1モルに対して 触媒量以上使用すればよ く 、 0. 0 1〜 1 0 0モルが好ましく 、 特に 0. 0 3〜 5 0モルがよ り好ましい。
反応溶媒と しては、 アルコール系の反応溶媒を使用することが好ま しく 、 かかる反応溶媒と しては、 メタノール、 エタノール、 n—プロ ノ ノ一ノレ、 i —プロ ノ ノーノレ、 n—ブタノ一ノレ、 i ーブタノ一ノレ、 s e c ーブタノ一ノレ、 t e r t ーブタノール等が挙げられる。 その中で もメタノール、 エタノール、 n—プロパノールおよび n—ブタノール が好ましく、 特にメタノール、 エタノールおよび n—プロパノールが よ り好ま しい。 これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用する ことができる。
反応溶媒の使用量と しては、 式 [ 4 ] で示される 2 ' ーデォキシ一 2， 一フルォロウリ ジンの 3 ' , 5 ' 一水酸基保護体 1モルに対して 通常◦ . 1 L以上使用すればよく 、 0. 1〜 2 0 Lが好ましく、 特に 0. 1〜 ： L 0 Lがより好ましい。
温度条件と しては、 通常、 一 2 0〜十 1 0 0 °Cであり、 一 1 0〜+ 8 0 °Cが好ましく、 特に 0〜 + 6 0 °Cがよ り好ましい。
反応時間と しては、 通常、 0. 1〜4 8時間であるが、 基質おょぴ 反応条件によ り異なるため、 薄層クロマ トグラフィー、 液体クロマ ト グラフィー、 NMR等の分析手段によ り反応の進行状況を追跡して原 料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
後処理と しては、 特に制限はないが、 通常は反応終了液に有機塩基 または無機塩基を加え、 アルコール系の反応溶媒を濃縮することによ り 、 目的の式 [ 9 ] で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' 一フルォロウリ ジンの粗生成物を得ることができる。 第四工程のァセチル化反応は、 本粗生成物をァセチル化剤と反応させることによ り、 十分良好に進行 する。
次に第四工程のァセチル化工程について詳細に説明する。 第四工程 のァセチル化工程は、 第三工程で得られた、 式 [ 9 ] で示される 2 ' ーデォキシ— 2 ' —フルォロウリ ジンを有機塩基の存在下、 ァセチル 化剤と反応させることによ り達する。
ァセチル化剤と しては、 無水酢酸、 ァセチルフルオライ ド、 ァセチ ルクロライ ド、 ァセチルブロマイ ド等が挙げられる。 その中でも無水 酢酸、 ァセチルクロライ ドおよびァセチルブロマイ ドが好ましく、 特 に無水酢酸およびァセチルク口ライ ドがよ り好ましい。
ァセチル化剤の使用量と しては、 式 [ 9 ] で示される 2 ' —デォキ シー 2 ' —フルォロウリ ジン 1 モルに対して、 通常 2モル以上使用す ればよく 、 2〜 2 0モルが好ましく 、 特に 2〜 1 0モルがよ り好まし い。
有機塩基と しては、 トリ メチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 ジイ ソ プロ ピルェチルァミン、 ト リ n —プチルァミ ン、 ジメチルラウリルァ ミン、 4ージメチルアミ ノ ピリ ジン、 N， N—ジメチルァニリ ン、 ジ メチルベンジルァミン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 , 3 , 0 ] ノ ン 一 5—ェン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5， 4 , 0 ] ゥンデセー 7 - ェン、 1， 4ージァザビシク口 [ 2， 2， 2 ] オクタン、 ピリ ジン、 2 , 4 一ノレチジン、 2 , 5 ールチジン、 2， 6 一ノレチジン、 3 , 4 一 ノレチジン、 3 , 5 —ルチジン、 2 , 4 , 6— ト リ メチルピリ ジン、 ィ ミダゾール、 ピリ ミジン、 ピリ ダジン等が挙げられる。 その中でも ト リエチルアミ ンおよびピリ ジンが好ましく、 特にピリ ジンがよ り好ま しい。
有機塩基の使用量と しては、 式 [ 9 ] で示される 2 ' —デォキシー 2， 一フルォロゥリ ジン 1 モルに対して通常 2モル以上使用すればよ く、 2〜2 0モルが好ましく、 特に 2〜 1 0モルがより好ましい。 反応溶媒と しては、 11 一ペンタン、 n—へキサン、 シク 口へキサン、 n —へプタン等の脂肪族炭化水素系、 ベンゼン、 トルエン、 ェチルベ ンゼン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 ， 2—ジクロ口ェタン等のハロゲン化炭化水素系、 ジェチノレエーテノレ、テ トラヒ ドロフラン、 t ーブチノレメチルエーテノレ、 1 ， 4 一ジォキサン等のエーテル系、 酢酸ェチル、 酢酸 n —ブチル等 のエステル系、 へキサメチルリ ン酸ト リアミ ド、 N , N—ジメチルホ ルムア ミ ド、 N , N—ジメチルァセ トア ミ ド、 N—メ チルピロ リ ドン 等のアミ ド系、 ァセ トニ ト リル、 プロ ピオ二 ト リル等の二 ト リル系、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 その中でも トルエン、 塩化メ チレン、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチノレ、 N , N—ジメチルホノレム アミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 ァセ トニ ト リルおよぴジメ チルスルホキシドが好ましく、 特に塩化メチレンおよび N , N—ジメ チルホルムアミ ドがよ り好ましい。 これらの反応溶媒は単独または組 み合わせて使用することができる。 またァセチル化剤と有機塩基を過 剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせることもできる。
温度条件と しては、 通常— 2 0〜 + 1 0 0 °Cであり、 一 1 0〜十 8 0 °Cが好ましく、 特に 0〜+ 6 0 °Cがよ り好ましい。
反応時間と しては、 通常、 0 . 1〜 4 8時間であるが、 反応条件に よ り異なるため、ガスク ロマ トグラフィ一、液体ク 口マ トグラフィー、 N M R等の分析手段によ り反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失 した時点を終点とすることが好ましい。
後処理と しては、 特に制限はないが、 通常は反応終了液中の過剰に 使用したァセチル化剤および有機塩基と反応溶媒を濃縮し、 濃縮残查 に水を加え、 析出した結晶を濾過し、 水、 または トルエン、 塩化メチ レンまたは酢酸ェチル等の有機溶媒で洗浄し、 真空乾燥することによ り、 目的の式 [ 1 0 ] で示される 2， 一デォキシー 2 ， 一フルォロ ウ リ ジンの 3 ，， 5 ' ージァセチル体の粗結晶を得ることができる。
次に第五工程の再結晶精製工程について詳細に説明する。 第五工程 の再結晶精製工程は、 第四工程で得られた、 式 [ 1 0 ] で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' —フルォロウリ ジンの 3，， 5 ' —ジァセチル体の粗 結晶を再結晶精製することによ り達する。
再結晶溶媒と しては、 n—ペンタン、 n —へキサン、 シクロへキサ ン、 n 一へプタン等の脂肪族炭化水素系、 ベンゼン、 トルエン、 ェチ ルベンゼン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素系、 塩化メチ レン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲンィヒ炭化水 素系、 ジェチノレエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 t —ブチルメチルェ 一テル、 1 , 4 一ジォキサン等のエーテノレ系、 ァセ トン、 メチルェチ ルケ トン、 メチル i 一プチルケ トン等のケ トン系、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル系、 ァセ トニ ト リル、 プロピオ二 ト リル等の 二 ト リノレ系、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 n —プロパノーノレ、 i 一プロ パノール、 n—ブタノール、 i ーブタノ一ノレ等のァノレコール系、 水等 が挙げられる。 その中でも n—へキサン、 n—ヘプタン、 塩化メチレ ン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 アセ トン、 メチルェチルケ トン、 酢酸ェチ ル、 ァセ トニ ト リ ル、 メタノール、 エタノーノレ、 n —プロパノール、 i 一プロパノールぉよび水が好ましく、特に n—ヘプタン、ァセ トン、 ァセ トニ ト リル、 メタノール、 エタノーノレ、 n—プロパノーノレ、 i 一 プロパノールおよび水がよ り好ましい。 これらの再結晶溶媒は単独ま たは組み合わせて使用することができる。
再結晶溶媒の使用量と しては、 式 [ 1 0 ] で示される 2 ' —デォキ シー 2， 一フルォロウリ ジンの 3 '， 5 ' ージァセチノレ体の粗結晶 1 g に対して、 通常 l m l 以上使用すればよく、 l〜 1 0 0 m l が好まし く、 特に 1〜 5 0 m l がより好ましい。
本再結晶精製においては、 種結晶を加えることによ り円滑に且つ効 率良く結晶を析出させることができる。 種結晶の使用量と しては、 式 [ 1 0 ] で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' —フルォロウリジンの 3 '， 5 ' ージァセチル体の粗結晶 1 gに対して通常 0. 0 0 0 l g以上使 用すればよく、 0. 0 0 0 1〜 0. l gが好ましく、 特に 0. 0 0 1 〜 0. 0 5 gがより好ましい。
温度条件と しては、 使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により 適宜決めることができ、 通常は約 3 0 °Cから再結晶溶媒の沸点付近の 温度で精製前の粗結晶を溶解し、 静置下または撹拌下、 徐々に降温し ながら結晶を析出させ、 最終的には一 2 0 °C〜室温 （ 2 5 °C) まで冷 却する。
本再結晶精製においては、析出した結晶の化学純度が向上するため、 析出した結晶を濾過等で回収することにより、 高い化学純度の式 [ 1 0 ] で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3 ', 5 ' 一ジァセチル体を得ることができる。 また本再結晶操作を繰り返すこ とにより、 さらに高い化学純度のものを得ることができる。 また精製 前の粗結晶を再結晶溶媒に溶解した溶液を活性炭処理することにより 脱色することもできる。
精製時間と しては、 通常、 0. 1〜 1 2 0時間であるが、 精製条件 により異なるため、 析出した結晶の化学純度おょぴ結晶の析出量をモ 二ター分析して高い化学純度で収率良く回収できた時点を終点とする ことが好ましい。 最後に第六工程の脱ァセチル化工程について詳細に説明する。 第六 工程の脱ァセチル化工程は、 第五工程で得られた、 高い化学純度の式
[ 1 0 ] で示される 2， ーデォキシー 2 ' 一フルォロ ウリ ジンの 3 ' , 5，一ジァセチル体を脱ァセチル化剤と反応させることによ り達する。 脱ァセチル化反応は脱ァセチル化剤に酸触媒または塩基を使用する ことが好ましく、 アルコール系の反応溶媒中で行う ことが好ましい。 酸触媒と しては、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メ タンスルホン酸、 ト リ フノレ才ロメ タンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホ ン酸、 p— トルエンスルホン酸、 P P T S (ピリ ジニゥム p— トルェ ンスルホネー ト）、 1 0—力ンファースルホン酸等の有機酸、 Am b e r l y s t H_ 1 5、D o w e x 5 0 W _ X 8等のイオン交換樹脂、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸が挙げられる。 その中で も酢酸、 p— トルエンスルホン酸、 塩酸および硫酸が好ましく 、 特に p— トルエンスルホン酸およぴ塩酸がよ り好ましレ、。
酸触媒の使用量と しては、 式 [ 1 0 ] で示される 2 ' —デォキシ一 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3，， 5， 一ジァセチル体の高純度品 1モル に対して触媒量以上使用すればよく、 通常は 0. 0 1〜 1 0 0モルが 好ましく、 特に 0. 0 3〜 5 0モルがよ り好ましい。
塩基と しては、 メチルァ ミ ン、 ェチルァミ ン、 n—プロ ピルァ ミ ン、 i —プロ ピルァ ミ ン、 n—ブチルァ ミ ン、 i ーブチルァ ミ ン、 s e c ーブチノレアミ ン、 t e r t —プチノレアミ ン、 n—ペンチ/レアミ ン、 n 一へキシルァミ ン、 シク口へキシルァミ ン等の炭素数 1から 6の低級 アルキル一級ァミ ン、 アンモニア等が挙げられる。 その中でもメチル ァミ ン、 ェチルァミ ン、 n—プロ ピルァ ミ ン、 n—ブチルァミ ンおよ びアンモニアが好ましく 、 特にメチルァミ ン、 ェチルァミ ンおよびァ ンモニァがより好ましい。
塩基の使用量と しては、 式 [ 1 0 ] で示される 2 ' —デォキシ一 2 ' 一フルォロゥリジンの 3，， 5 ' —ジァセチル体の高純度品 1モルに対 して、 通常 2モル以上使用すればよく、 2〜 2 0 0モルが好ましく、 特に 2〜 1 0 0モルがより好ましい。
反応溶媒と しては、 アルコール系の反応溶媒を使用することが好ま しく、 かかる反応溶媒と しては、 メ タノール、 エタ ノール、 n —プロ ノ ノ一ノレ、 i —プロノ ノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、 i ーブタ ノ一ノレ、 s e cーブタノール、 t e r t—ブタノーノレ等が挙げら る。 その中で もメタノーノレ、 エタノーノレ、 n —プロノヽ。ノーノレおょぴ n—ブタノ一ノレ が好ましく、 特にメタノール、 エタノールおよび n—プロパノールが より好ましい。 これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用する ことができる。
反応溶媒の使用量としては、 式 [ 1 0 ] で示される 2 ' —デォキシ 一 2 ' —フルォロウリジンの 3，， 5， 一ジァセチル体の高純度品 1モ ルに対して、 通常 0 . 1 L以上使用すればよく、 0 . 1〜2 0 Lが好 ましく、 特に 0 . 1〜1 0 Lがより好ましい。
温度条件と しては、 通常一 2 0〜+ 1 0 0 °Cであり、 一 1 0〜+ 8 . 0 °Cが好ましく、 特に 0〜 + 6 0 °Cがより好ましい。 使用する塩基の 沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用するこ とができる。
反応時間と しては、 通常 0 . 1〜 1 2 0時間であるが、 反応条件に より異なるため、薄層クロマ トグラフィー、液体クロマトグラフィー、 N M R等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失 した時点を終点とすることが好ましい。
後処理としては、 特に制限はないが、 通常は反応終了液中の過剰に 使用した酸触媒および塩基と反応溶媒を濃縮し、 高純度な白色結晶性 粉末を収率良く回収することができる。 必要に応じて高純度な白色結 晶性粉末を活性炭処理または再結晶等の精製操作に付すことにより、 目的の式 [ 9 ] で示される 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリジン をさらに高い化学純度で得ることができる。 特に塩基としてアンモ- ァを使用した場合に副生するァセ トアミ ドは再結晶精製により効率的 に除く ことができる。 本再結晶精製は第五工程の再結晶精製工程を参 考にして同様に行うことができる。 この場合に、 式 [ 1 0 ] で示され る 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3，， 5 ' ージァセチル 体の粗結晶を、 式 [ 9 ] で示される 2 ' —デォキシー 2 ， 一フルォロ ゥリジンの高純度な白色結晶性粉末に読み替えて行う。
以下、 実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、 本 発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[参考例 1 ]
出発原料である 1 一 j3 — D—ァラビノフラノシルゥラシルの
3 5 ' 一水酸基保護体の製造
ガラス製反応容器に、 下記式
Figure imgf000028_0001
で示される 2， 2 ' —アンヒ ドロウリジン 5 0. 0 0 g ( 0 . 2 2 1 m o l、 l e q)、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 3 2 0 m l と 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピラン 1 2 9 . 0 8 g ( 1 . 5 3 4 m o 1、 6 . 9 4 e q ) を加え、 0 °Cに冷却し、 p— トルエンスルホン酸 · 一水和 物 2 5 . 6 0 g ( 0. 1 3 5 m o 1 , 0 . 6 1 e q ) を加え、 室温で 1 8時間 5 0分撹拌した。 反応終了液を液体ク口マ トグラフィ一で分 析したところ、 変換率が 9 8. 1 %で、 下記式
Figure imgf000029_0001
で示される 2， 2， —アンヒ ドロウリ ジンの 3 ' , 5 ' 一水酸基保護体 が生成していることを確認した。反応終了液にトリェチルァミ ン 1 3 0 7 g ( 0 . 1 2 9 m 0 1 0. 5 8 e q ) を加え、 0 °Cに冷却し、 2 N水酸化ナト リ ゥム水溶液 2 3 0 m l ( 0 . 4 6 0 m o l 、 2. 0 8 e q ) を加え、 室温で 2時間 1 5分撹拌した。 反応終了液を液体ク 口マトグラフィ一で分析したところ、 変換率が 9 8 . 7 %で、 下記式
Figure imgf000029_0002
で示される 1 一 /3 — D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ' , 5 ' 一水 酸基保護体が生成していることを確認した。 反応終了液に酢酸 2 9 . 3 7 g ( 0. 4 8 9 m o l 、 2. 2 1 e q ) と水 2 0 0 m l を加え、 酢酸ェチル 2 5 0 m l で抽出した。 回収水層はさらに酢酸ェチル 1 5 0 m 1 で 2回抽出した。 回収有機層は、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥 し、 濾過し、 減圧下濃縮し、 少量の トルエンで 3回共沸し、 上記式で 示される 1 — /3 — D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3， , 5 ' —水酸 基保護体の粗生成物 1 9 6 . 1 2 gを得た。 粗生成物の回収量は理論 収率の重量 9 1 . 1 5 gを超えていた。 [実施例 1 ]
第一工程の トリフルォロメタンスルホニル化工程と
第二工程のフッ素化工程
s U S製耐圧反応容器に、 [参考例 1 ] で製造した、 下記式
Figure imgf000030_0001
で示される 1 一 /3 — D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 '， 5 ' —水 酸基保護体の粗生成物 1 4 2. 9 0 g ( 0. 1 4 5 m o l とする、 1 e q )、 N， N—ジメチルホルムァミ ド 2 9 0 m l と ト リェチルァミ ン 8 7. 1 2 g ( 0. 8 6 1 m o l 、 5. 9 4 e q ) を加え、 内温を - 5 4 °Cに冷却し、 ト リ フルォロメタンスノレホニルフルオラィ ド 4 5 0 0 g ( 0. 2 9 6 m o l 、 2. 0 4 e q ) を加え、 撹拌しながら 2 時間 3 0分かけて一 2 0 °Cまで昇温した。 反応終了液を 19F— NMR で分析したところ、 下記式
Figure imgf000030_0002
で示される 2 ' — ト リ フレー ト体が生成していることを確認した。 2 ' ― ト リ フレー ト体の 19F— NMRスぺク トノレを下に示す。
19F -NMR (基準物質 ： C6F6， 溶媒 ： C D C 13)、 δ p p m ： 8 7. 0 6 , 8 7. 0 9 , 8 7. 1 7 , 8 7. 2 0.
反応終了液に一 2 0 °Cで（ C2H5) 3N · 3 H F 1 1 8 . 0 0 g ( 0 . 7 3 2 m o 1 、 5 . 0 5 e q ) を加え、 室温で 6 2時間 4 5分撹拌し た。 反応終了液を液体クロマ トグラフィーで分析したところ、 変換率 が〉 9 9 %で、 下記式
Figure imgf000031_0001
で示される 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリジンの 3 '， 5， 一水 酸基保護体が生成していることを確認した。 反応終了液に炭酸水素ナ トリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 回収水層はさらに酢 酸ェチルで抽出した。 回収有機層は、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下濃縮し、 上記式で示される 2 ' —デォキシー 2 ' —フ ルォロウリジンの 3 ', 5 ' —水酸基保護体の粗生成物 1 7 7. 1 8 gを得た。粗生成物の回収量は理論収率の重量 6 0 . 0 9 gを超えて いた。 2， ーデォキシー 2， —フルォロウリ ジンの 3 ' , 5 ' 一水酸基 保護体の 19 F— NMRスペク トルを下に示す。
19F - NMR (基準物質 ： C6F 6, 溶媒 ： C D C 1 3)、 δ p p m ： - 4 3 . 1 3 ( d t , 5 1 . 9 H z , 1 5 . 4 H z ) , — 4 2 . 5 0 ( d t , 5 1 . 5 H z , 1 5. 4 H z ), — 3 7. 6 2 ( d t， 5 1 . 5 H z , 1 5 . 0 H z ) , - 3 7 . 5 5 ( d t , 5 1 . 9 H z， 1 5 . 0 H z ) .
[実施例 2 ]
第三工程の脱保護化工程と第四工程のァセチル化工程 ガラス製反応容器に、 [実施例 1 ] で製造した、 下記式
Figure imgf000032_0001
で示される 2 ' —デォキシ一 2， 一フルォロウリ ジンの 3 ' , 5 ' —水 酸基保護体の粗生成物 1 7 7 . 1 8 g ( 0 . 1 4 5 m o l とする、 1 e q )、 メタノーノレ 1 5 0 m l と p — トノレエンスノレホン酸 '一水和物 1 3 . 8 0 g ( 0 . 0 7 3 m o l 、 0. 5 0 e q ) を加え、 室温で 1 6時間 3 0分撹拌した。 反応終了液を液体ク口マ トグラフィ一で分析 したところ、 変換率が 9 9 . 0 %で、 下記式
Figure imgf000032_0002
で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロゥリ ジンが生成している ことを確認した。 反応終了液にピリジン 6 . 8 8 g ( 0 . 0 8 7 m o 1、 0. 6 0 e q ) を加え、 減圧下濃縮し、 上記式で示される 2 ' 一 デォキシ一 2， 一フルォロゥリジンの粗生成物を得た。
ガラス製反応容器に粗生成物全量を加え、 0 °Cに冷却し、 ピリジン 6 8 . 4 6 g ( 0 . 8 6 5 m o l 、 5 . 9 7 e q ) と無水酢酸 5 4. 1 0 g ( 0. 5 3 0 m o l 、 3 . 6 6 e q ) を加え、 室温で 1 9時間 1 0分撹拌した。 反応終了液を液体クロマ トグラフィ一で分析したと ろ、 変換率が〉 9 9 %で、 下記式
Figure imgf000033_0001
で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' —フルォロ ウリ ジンの 3 ' , 5， ージ ァセチル体が生成していることを確認した。 反応終了液を 5 0 °Cで減 圧下濃縮し、 濃縮残查に水 8 0 m 1 を加え、 析出した結晶を濾過し、 酢酸ェチル 2 0 m l で洗浄し、 真空乾燥し、 上記式で示される 2， - デォキシー 2 ' —フルォロウリ ジンの 3，， 5 ' -ジァセチル体の粗結 晶 5 8 . 0 0 gを得た。 粗結晶の回収量は理論収率の重量 4 7 . 8 9 gを超えていた。 粗結晶を液体クロマ トグラフィ一で分析したとこ ろ、 H P L C純度が 9 0 . 1 7 %であった。 2， ーデォキシ _ 2 ' - フルォロウリジンの 3，， 5 ， ージァセチル体の !Η, 19F — NM Rス ぺク トルを下に示す。
'Η一 NMR (基準物質： TM S， 溶媒： DM S O _ D6)、 δ p p m ： 1 . 9 6 ( s， 3 H) , 2 . 0 3 ( s , 3 H) , 4 . 0 8 ( d d , 5 . 6 H z， 1 2 . 0 H z , 1 H)， 4 . 1 9 ( d d d , 2 . 4 H z , 5 .
6 H z , 8 . 0 H z , 1 H) , 4 . 2 6 ( d d , 2 . 4 H z , 1 2 . 0
H z ， 1 H) , 5 . 1 8 ( d d d , 5 . 2 H z , 8 . 0 H z， 1 7 . 6
H z ， 1 H) ， 5 . 4 6 ( d d d , 2 . 0 H z， 5 . 2 H z , 5 2 . 4
H z ， 1 H) ， 5 . 6 1 ( d， 8 . 0 H z , 1 H) , 5 . 7 9 ( d d ,
2 . 0 H z , 2 2 . 6 H z , 1 H) , 7 . 6 4 ( d， 8
1 1 . 4 1 ( b r ， 1 H) .
(基準物質： C 6F 6, 溶媒： DM 3 5. 3 4 ( d t , 5 1. 9 H z , 2 1. 4 H z ) .
[実施例 3 ]
第五工程の再結晶精製工程
ガラス製反応容器に、 [実施例 2 ] で製造した、 下記式
Figure imgf000034_0001
で示される 2 ' —デォキシー 2， 一フルォロウリジンの 3 '， 5 ' —ジ ァセチル体の粗結晶 5 8. 0 0 g、 メタノール 3 3 0 m l と水 1 2 O m l を加え、 還流条件下で加熱溶解し、 撹拌しながら室温まで降温 した。 析出した結晶を濾過し、 メタノールで洗浄し、 真空乾燥し、 上 記式で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' 一フルォロウリジンの 3 ', 5， —ジァセチル体の高純度品 3 3. 4 8 gを得た。 1 _ j3— D—ァラビ ノフラノシルゥラシルの 3 ', 5 ' 一水酸基保護体の粗生成物から 2 ' ーデォキシ一 2 ' —フルォロウリ ジンの 3，， 5 ' —ジァセチル体の髙 純度品までの トータル収率は 7 0 %であった （理論収率の重量 4 7. 8 9 g )。 高純度品を液体ク口マ トグラフィ一で分析したところ、 H P L C純度が 9 9. 4 9 %であった。
再度、 高純度品 3 3. 4 8 gをメタノール 2 0 0 m l と水 1 0 0 m 1 から同様に再結晶精製したところ、 さらに高純度の上記式で示さ れる 2， ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3 '， 5， ージァセチ ル体 3 1 . 5 1 gを得た。 二回目再結晶精製の回収率は 9 4 %であつ た。 1 一 β— D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ', 5， 一水酸基保 護体の粗生成物から 2 ' —デォキシー 2， —フルォロゥリ ジンの 3 '， 5， -ジァセチル体の二回目再結晶品までの トータル収率は 6 6 %で あった （理論収率の重量 4 7. 8 9 g )。 二回目再結晶品を液体クロ マトグラフィ一で分析したところ、 H P L C純度が 9 9. 9 5 %であ つた。
[実施例 4 ]
第六工程の脱ァセチル化工程
S U S製耐圧反応容器に、 [実施例 3 ] で製造した、 下記式
Figure imgf000035_0001
で示される 2 ' —デォキシ _ 2， 一フルォロウリ ジンの 3 ', 5 ' —ジ ァセチル体の二回目再結晶品 5. 0 0 g ( 1 5. 1 4 mm o 1 、 1 e q )、 メタノーノレ 5 0 m l とアンモニア 1 2. 8 9 g ( 7 5 6. 9 0 mm o 1 、 4 9. 9 9 e q ) を加え、 室温で 6時間 3 0分撹拌した。 反応終了液を液体ク口マトグラフィ一で分析したところ、 変換率が 9 9. 9 %で、 下記式
Figure imgf000035_0002
で示される 2， ーデォキシ一 2 ' 一フルォロウリジンが生成している ことを確認した。 反応終了液を減圧下濃縮し、 高純度な白色結晶性粉末 6 . 7 7 gを 得た。 ガラス製反応容器に、 高純度な白色結晶性粉末 6 . 7 7 g、 i —プロパノール 7 0 ni 1 と n—ヘプタン 3 m 1 を加え、 還流条件下 で加熱溶解し、 撹拌しながら室温まで降温した。 析出した結晶を濾過 し、 i 一プロパノールで洗浄し、 真空乾燥し、 上記式で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロゥリジンのさらに高純度な白色結晶性粉 末 3 . 1 0 gを得た。 脱ァセチル化反応と再結晶精製の トータル収率 は 8 3 %であった。 1一 j3 — D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 '， 5 ' 一水酸基保護体の粗生成物から 2 ' —デォキシ _ 2 ' —フルォロ ゥリジンの再結晶品までの トータル収率を換算すると 5 5 %であった ( 再結晶品を液体ク口マトグラフィ一で分析したところ、 H P L C純度 が 9 9 . 8 4 %であった。 2， 一-デォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジン の 1 H, 19F — NMRスペク トルを下に示す。
'Η - NMR (基準物質： TM S , 溶媒： D M S O— D 6)、 8 p p m ： 3 . 5 7 ( d , 1 2 . 8 H z , 1 H) , 3 . 7 5 ( d , 1 2 . 8 H z ,
1 H) , 3 . 8 6 ( d , 7 . 6 H z , 1 H) , 4 . 1 3 ( d d d , 4 .
4 H z , 7 . 6 H z , 2 0 . 8 H z , 1 H) , 5 . 0 2 ( d d d , 2 .
0 H z , 4 . 4 H z , 5 3 . 2 H z , 1 H)， 5 . 2 0 ( b r — t , 1
H) , 5 . 6 1 ( b r , 1 H) , 5 . 6 1 ( d d , 2 . 0 H z , 8 . 0 H z , 1 H)， 5 . 8 9 ( d d , 2 . 0 H z , 1 7 . 6 H z , 1 H) ,
7 . 9 1 ( d , 8 . O H z , 1 H)， 1 1 . 3 8 ( b r — d , 1 H) .
19 F — NMR (基準物質： C6F 6， 溶媒： D M S O— D6)、 δ p p m ： 一 3 9 . 7 7 ( d t , 5 1 . 5 H z , 1 8 . 4 H z ) .
[実施例 5 ]
第六工程の脱ァセチル化工程
ガラス製反応容器に、 [参考例 1 ] および [実施例 1 ] から [実施例 3 ] を参考にして同様に製造した、 下記式
Figure imgf000037_0001
で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3 ' , 5， 一ジ ァセチル体の高純度品 1 9 9. 0 0 g ( 0. 6 0 3 m o l 、 l e q、 H P L C純度 9 9. 6 0 %)とメタノール 4 0 2 0 m 1 を加え、 6 0 °C で 1時間撹拌した。 内温を 5 5 °Cに冷却し、 2. 1 1 M塩酸メタノー ル 2 0 0 m l ( 0. 4 2 2 m o l 、 0. 7 0 e q ) をカロえ、 4 5 で 1 9時間撹拌した。 反応終了液を液体クロマ トグラフィーで分析した ところ、 変換率が > 9 9. 5 %で、 下記式
Figure imgf000037_0002
で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' 一フルォロゥリジンが生成している ことを確認した。 反応終了液を濾過し、 減圧下濃縮し、 高純度な白色 結晶性粉末 1 9 6. 3 8 gを得た。 ガラス製反応容器に、 高純度な白 色結晶性粉末 1 9 6. 3 8 g、 i 一プロパノール 9 0 0 m l と n— ヘプタン 3 0 0 m l を加え、 5 0 °Cで 3 0分間加熱攪拌洗浄し、 室温 まで降温した。 析出した結晶を濾過し、 真空乾燥し、 上記式で示され る 2， ーデォキシ一 2 ' 一フルォロゥリジンのさらに高純度な白色結 晶性粉末 1 3 7. 5 1 gを得た。 脱ァセチル化反応と加熱攪拌洗浄の トータル収率は 9 3。/。であった。 加熱攪拌洗浄品を液体ク口マ トダラ フィーで分析したところ、 H P L C純度が 9 9. 5 0 %であった。 2 ' —デォキシー 2， —フルォロゥリ ジンの 1 H , 19 F— N M Rスぺク トノレ は [実施例 4 ] に示したものと同様であった。
[参考例 2]
出発原料である 1 一 ； S— D—ァラ ビノフラノシルゥラシルの
3 5 ' 一水酸基保護体の製造
ガラス製反応容器に、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 7 0 0 m l と 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ピラン 2 3 5. 0 0 g ( 2. 7 9 4 m o l 、 4 · 0 0 e q ) をカロえ、 0 °Cに冷却し、 p— トルエンスルホン酸 '一 水和物 8 0. 0 0 g ( 0. 4 2 1 m o l 、 0. 6 0 e q ) を加え、 さ らに同温度にて、 下記式
Figure imgf000038_0001
で示される 2 , 2 ' —アンヒ ドロウリジン 1 5 8. 0 0 g ( 0. 6 9 9 m o 1 、 1 e q ) を加え、 室温で 1 5時間 3 5分撹拌した。 反応終 了液を液体ク口マ トグラフィ一で分析したところ、変換率が 9 9. 3 % で、 下記式
Figure imgf000039_0001
で示される 2， 2 ' —アンヒ ドロウリ ジンの 3 ' , 5 ' 一水酸基保護体 が生成していることを確認した。 反応終了液を 0 °Cに冷却し、 5 N水 酸化ナトリ ゥム水溶液 3 6 0 m l ( 1. 8 0 0 m o l 、 2. 5 8 e q ) を加え、 室温で 1時間 5 5分撹拌した。 反応終了液を液体クロマ トグ ラフィ一で分析したところ、 変換率が 9 8. 7 %で、 下記式
Figure imgf000039_0002
で示される 1 一 j3— D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ', 5 ' 一水 酸基保護体が生成していることを確認した。 反応終了液に酢酸 8 9. 1 7 g ( 1. 4 8 5 m o l , 2. 1 2 e q ) を加え、 酢酸ェチル 4 5 0 m 1 で抽出した。回収水層はさらに酢酸ェチル 2 0 0 m l で抽出し た。 回収有機層は、 減圧下濃縮し、 上記式で示される 1 _ /3 — D—ァ ラビノフラノシルゥラシルの 3 ', 5， 一水酸基保護体の粗生成物 4 7 9. 9 4 gを得た。 粗生成物の回収量は理論収率の重量 2 8 8. 2 9 gを超えていた。
[実施例 6 ]
第一工程の トリフルォロメタンスルホニル化工程と 第二工程のフッ素化工程
、 [参考例 2 ] で製造した、 下記式
Figure imgf000040_0001
で示される 1 一 β _D—ァラピノフラノシルゥラシルの 3 ', 5， —水 酸基保護体の粗生成物 4 7 9. 9 4 g ( 0. 6 9 9 m o l とする、 1 e q )、 ァセ トニ ト リル 8 8 0 m l と ト リ エチルァミ ン 4 2 8. 3 4 g (4. 2 3 3 m o l 、 6. 0 6 e q ) を加え、 0 °Cに冷却し、 （C2 H5) 3N · 3 H F 4 5 1. 0 0 g ( 2. 7 9 7 m o l 、 4. O O e q ) を加え、 さらに冷却し、 内温一 2 3 4 5 °Cにて、 トリフルォロメ タンスノレホニノレフノレオライ ド 1 9 1. 0 0 g ( 1 . 2 5 6 m o 1 、 1 . 8 0 e q ) を加え、 室温で 1 1 0時間 5 5分撹拌した。 反応終了液を 液体クロマトグラフィーで分析したところ、 変換率が 9 9. 8 %で、 下記式
Figure imgf000040_0002
で示される 2 ' ーデォキシー 2， 一フルォロウリジンの 3 ' , 5 ' 一水 酸基保護体が生成していることを確認した。 炭酸力リ ウム 3 5 0. 0 0 g ( 2. 5 3 2 m o 1 、 3. 6 2 e q ) を水 3 0 0 0 m l に溶解し、 酢酸ェチル 8 0 0 m l を加えて調製した二相系溶液に、反応終了液を 攪拌しながら加え、 酢酸ェチルで抽出した。 回収水層はさらに酢酸ェ チル 5 0 0 m I で抽出した。 回収有機層は、 減圧下濃縮し、 上記式で 示される 2 ' 一デォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンの 3 '， 5， 一水酸 基保護体の粗生成物 7 9 4. 5 4 gを得た。 粗生成物の回収量は理論 収率の重量 2 8 9. 6 9 gを超えていた。 2 ' —デォキシ一 2 ' —フ ルォロウリ ジンの 3 ' , 5， 一水酸基保護体の 19 F— N M Rスぺク トル は [実施例 1 ] に示したものと同様であった。
[実施例 7 ]
第三工程の脱保護化工程と第四工程のァセチル化工程 ガラス製反応容器に、 [実施例 6 ] で製造した、 下記式
Figure imgf000041_0001
で示される 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォロウリジンの 3， , 5， 一水 酸基保護体の粗生成物 7 9 4. 5 4 g ( 0. 6 9 9 m o l とする、 1 e q )、 メタノーノレ 7 0 0 m l と p— トノレエンスノレホン酸 ' 一水和物 6 6. 6 0 g ( 0. 3 5 0 m o l 、 0. 5 0 e q ) を加え、 室温で 4 0時間 3 0分撹拌した。 反応終了液を液体ク口マ トグラフィ一で分析 したところ、 変換率が 1 0 0 %で、 下記式
Figure imgf000042_0001
で示される 2 ' —デォキシー 2 ' 一フルォロウリジンが生成している ことを確認した。 反応終了液にピリ ジン 8 8. 0 2 g ( 1 . 1 1 3 m o l 、 1. 5 9 e q ) を加え、 減圧下濃縮し、 上記式で示される 2， ーデォキシー 2， 一フルォロウリジンの粗生成物を得た。
ガラス製反応容器に粗生成物全量を加え、 ピリジン 4 8 9. 0 0 g ( 6. 1 8 2 m o l 、 8. 8 4 e q ) を加え、 0。Cに冷却し、 無水酢 酸 5 4 1. 0 0 g ( 5. 2 9 9 m o l、 7. 5 8 e q ) を加え、 室温 で 4 0分撹拌した。 反応終了液を液体クロマ トグラフィ一で分析した ところ、 変換率が 9 6. 6 %で、 下記式
Figure imgf000042_0002
で示される 2 ' —デォキシー 2 ' —フルォロウリジンの 3 ', 5， 一ジ ァセチル体が生成していることを確認した。 反応終了液を減圧下濃縮 し、 濃縮残査を 0 °Cに冷却し、 水 1 6 O m l と酢酸ェチル 1 6 0 m 1 を加え、 同温度にて攪拌し、 析出した結晶を濾過し、 真空乾燥し、 上記式で示される 2，ーデォキシー 2 ' —フルォロゥリジンの 3 ', 5 ' ージァセチル体の粗結晶 1 7 5. 3 6 gを得た。 2， 2， 一アンヒ ド ロウリジン力 ら 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリジンの 3，， 5， ージァセチル体の粗結晶までの トータル収率は 7 6 %であった （理論 収率の重量 2 3 0. 8 6 g )。 粗結晶を液体ク口マ トグラフィ一で分 析したところ、 H P L C純度が 9 6. 9 0 %であった。 2 ' 一デォキ シー 2 ' —フノレオロ ウ リ ジンの 3，， 5 ' —ジァセチル体の 1 H， 19 F 一 NMRスぺク トルは [実施例 2 ] に示したものと同様であった。
[実施例 8 ]
第五工程の再結晶精製工程
ガラス製反応容器に、 [実施例 7] で製造した、 下記式
Figure imgf000043_0001
で示される 2 ' ーデォキシ一 2 ' —フルォロウリジンの 3 '， 5 ' ージ ァセチル体の粗結晶 1 7 5. 3 6 g とァセ トニト リル 7 0 0 m l を 加え、 還流条件下で加熱溶解し、 撹拌しながら室温まで降温した。 祈 出した結晶を濾過し、 真空乾燥し、 上記式で示される 2 ' —デォキシ — 2， 一フルォロウリジンの 3，， 5 ' —ジァセチル体の高純度品 1 4 3. 2 2 gを得た。 2， 2， 一アンヒ ドロウリジンから 2， ーデォ キシ一 2 ' —フルォロウリジンの 3，， 5， ージァセチル体の高純度品 までの トータル収率は 6 2 %であった （理論収率の重量 2 3 0. 8 6 g )o 高純度品を液体クロマ トグラフィ一で分析したところ、 H P L C 純度が 9 9. 8 0 %であった。
[実施例 9 ]
第一工程の ト リ フルォロメタンスルホニル化工程と 第二工程のフッ素化工程
ガラス製反応容器に、 [参考例 1 ] を参考にして同様に製造した、 下 mi
Figure imgf000044_0001
で示される 1 一 /3— D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ', 5 ， —水 酸基保護体の粗生成物 0. 4 1 2 g ( 0. 9 9 9 mm o l とする、 1 e q )、N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 m l と ト リエチルァミ ン 0.
7 9 9 g ( 7. 8 9 6 mm o 1 , 7. 9 0 e q ) を加え、 一 7 8 に 冷却し、 トリ フルォロメタンスルホン酸無水物 0. 3 3 5 g ( 1 . 1
8 7 mm o 1 、 1. 1 9 e q ) を加え、 一 7 8 °Cで 1 0分間撹拌した。 反応終了液を 19 F—NMRで分析したところ、 下記式
Figure imgf000044_0002
で示される 2 ' — トリフ レート体が生成していることを確認した。 2， 一 ト リ フ レート体の 19 F— NMRスペク トルは [実施例 1 ] に示した ものと同様であった。
反応終了液に一 7 8でで 「ピリ ジン〜 3 0 % (〜 1 0モル0 /0 ) とフ ッ化水素酸〜 7 0 % (〜 9 0モル0 /0) からなる錯体 （〜 1 0モル％ Cc H5N · 〜 9 0モル％H F )」 0. 2 m 1 を加え、 室温で 3時間撹拌し た。 反応終了液を液体ク口マ トグラフィ一で分析したところ、 変換率 が 6 2 %で、 下記式
Figure imgf000045_0001
で示される 2， ーデォキシ一 2， 一フルォロウリ ジンの 3 ' , 5， 一水 酸基保護体が生成していることを確認した。 反応終了液に飽和炭酸水 素ナト リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 回収有機層は、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下濃縮し、 上記式で示さ れる 2 ' —デォキシ一 2 ' —フルォロウリ ジンの 3 ', 5 ' 一水酸基保 護体の粗生成物 0. 8 1 6 gを得た。 粗生成物の回収量は理論収率の 重量 0. 4 1 4 gを超えていた。そこでカラムクロマ トグラフィー（シ リカゲル/酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 ) による精製操作に付 し、 精製品の正確な重量を測定したところ、 精製品 0. 3 2 4 gを得 た。 1 — |3— D—ァラビノフラノシルゥラシルの 3 ' , 5， 一水酸基保 護体の粗生成物から 2 ' —デォキシー 2， —フルォロウリ ジンの 3 '， 5 ' 一水酸基保護体の精製品までの トータル収率は 7 8 %であった。 2 ' ーデォキシー 2， 一フルォロウリ ジンの 3，， 5 ' —水酸基保護体 の 19F— NMRスぺク トルは [実施例 1 ] に示したものと同様であつ た。

Claims

5冃 式 [ 1 ]
Figure imgf000046_0001
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 1 一 3 — D—ァラビ ノフラノシルゥラシルの 3 '， 5 '—水酸基保護体を有機塩基の存在下、 式 [ 2 ]
CF3S02X [2]
[式中、 Xは F原子、 C 1原子または C F 3S 03基を表す] で示され る ト リ フルォロメタンスルホニル化剤と反応させることによ り、 式
Figure imgf000046_0002
[式中、 Rは水酸基の保護基を表し、 T f は C F3S 02基を表す] で 示される 2 ' — トリフ レー ト体に変換し、 次いで 「有機塩基とフッ化 水素酸からなる、 塩または錯体」 よりなるフッ素化剤と反応させるこ とにより、 式 [ 4 ]
Figure imgf000047_0001
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリジンの 3 ，， 5 ' 一水酸基保護体を製造する方法。
2 . 式 [ 1 ]
Figure imgf000047_0002
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 1 一 ]3— D—ァラビ ノフラノシルゥラシルの 3，， 5， 一水酸基保護体を ト リェチルァミ ン の存在下、 式 [ 5 ]
CF3S02F [5]
で示される ト リ フルォロメ タンスルホニル化剤と反応させるこ とに より、 式 [ 3 ]
Figure imgf000048_0001
[式中、 Rは水酸基の保護基を表し、 T f は C F3S 02基を表す] で 示される 2， 一トリフレート体に変換し、 次いで 「ト リエチルァミ ン とフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よりなるフッ素化剤と反応 させることにより、 式 [4 ]
Figure imgf000048_0002
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 2 ' ーデォキシー 2 一フルォロゥリジンの 3， , 5 ' 一水酸基保護体を製造する方法。
3. 式 [ 6 ]
Figure imgf000048_0003
[式中、 TH Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表す] で示される 1 _ 一 D—ァラビノフラノ シルゥラシルの 3 '， 5 ' —水酸基保護体を ト リ ェチルァミンの存在下、 式 [ 5]
CF3S02F [5]
で示される ト リ フルォロメ タンスルホニル化剤と反応させることによ り、 式 [ 7 ]
Figure imgf000049_0001
[式中、 T H Pはテ トラヒ ドロビラ -ル基を表し、 丁 £ は〇 33〇2 基を表す] で示される 2 ' — ト リ フ レー ト体に変換し、 次いで 「ト リ ェチルァミンとフッ化水素酸からなる、 塩または錯体」 よ りなるフッ 素化剤と反応させることにより、 式 [ 8 ]
Figure imgf000049_0002
[式中、 TH Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表す] で示される 2 ' — デォキシー 2 ' —フルォロウリ ジンの 3 ', 5， 一水酸基保護体を製造 する方法。 請求項 1、 請求項 2および請求項 3の何れかの方法によ り製造し 式 [4]
Figure imgf000050_0001
[式中、 Rは水酸基の保護基を表す] で示される 2 ' —デォキシー 2 一フルォロウリ ジンの 3，， 5 ' 一水酸基保護体、 または式 [ 8 ]
Figure imgf000050_0002
[式中、 TH Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表す] で示される 2 ' 一 デォキシー 2 ' —フルォロウリ ジンの 3 '， 5， —水酸基保護体を脱保 護化剤と反応させることにより、 式 [ 9 ]
Figure imgf000050_0003
で示される 2，一デォキシ一 2 '一フルォロゥリ ジンを製造する方法
5. 式 [ 9 ]
Figure imgf000051_0001
で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' 一フルォロウリ ジンを有機塩基の存 在下、 ァセチル化剤と反応させることにより、 式 [ 1 0 ]
Figure imgf000051_0002
[式中、 A cはァセチル基を表す] で示される 2 ' —デォキシー 2 ' 一フルォロゥリジンの 3，， 5，ージァセチル体に変換し、次いで該 2 ' ーデォキシー 2， 一フルォロウリジンの 3，， 5， 一ジァセチル体を再 結晶精製し、 さらに脱ァセチル化剤と反応させることを特徴とする、 式 [ 9 ]
Figure imgf000051_0003
で示される 2 ' —デォキシー 2， 一フルォロゥリジンの精製方法。 求項 4の方法により製造した、
Figure imgf000052_0001
で示される 2 ' ーデォキシー 2 ' フルォロゥリジンを有機塩基の存 在下、 ァセチル化剤と反応させる とにより、 式 [ 1 0 ]
Figure imgf000052_0002
[式中、 A cはァセチル基を表す] で示される 2 ' —デォキシー 2 ' 一フルォロゥリジンの 3 ' , 5 ' 一ジァセチル体に変換し、次いで該 2， —デォキシー 2 ' —フルォロウリジンの 3，， 5， 一ジァセチル体を再 結晶精製し、 さらに脱ァセチル化剤と反応させることを特徴とする、 式 [ 9 ]
Figure imgf000052_0003
ォキシ一 2 ' —フルォロウリジンの精製方法 <
7. 式 [ 7 ]
Figure imgf000053_0001
[式中、 T H Pはテ トラヒ ドロビラ二ル基を表し、 T ί はC F3S 02 基を表す] で示される 2 ' — ト リ フ レー ト体。
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