WO2004054551A1 - Filmförmige zubereitungen zur transmucosalen verabreichung von nicotin, sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Filmförmige zubereitungen zur transmucosalen verabreichung von nicotin, sowie verfahren zu deren herstellung Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to film-like preparations for transmucosal administration of nicotine. These preparations are particularly suitable for use in smoking cessation or nicotine substitution.
- the invention further comprises methods with which such preparations can be produced in an advantageous manner.
- Nicotine patches, nicotine chewing gum, sublingual tablets or nicotine sprays are mainly used for the administration of nicotine.
- the transbuccal administration is particularly advantageous from a galenical point of view because the absorption through the oral mucosa enables a rapid onset of action and optimal use of the active ingredient.
- U.S. 6 183 775 B1 describes lozenges or lozenges for the buccal administration of medicinal substances, for example nicotine in the form of nicotine tartrate.
- a novel form of administration for buccal or transmucosal administration is represented by film-like systems containing active ingredients. These can be in the form of adhesive films which are in aqueous or physiological media (for example
- Saliva either completely disintegrate or not or only partially disintegrate during the application period.
- the active Substance release occurs mainly through diffusion, possibly supported by the decay of the film.
- the active ingredient is released in the oral cavity and subsequently absorbed through the oral mucosa.
- part of the released active substance is swallowed, as a result of which the dose available for the trans-ucosal or trans-buccal absorption is reduced.
- a rapid transmucosal absorption of the active ingredient is necessary.
- U.S. 4,855,142 describes a mucoadhesive plaster, which consists of a film-shaped, water-insoluble cover layer and a mucoadhesive, water-insoluble layer which optionally contains active ingredients.
- active ingredient a. Nicotine considered.
- U.S. 6 319 510 Bl known a dosage form that is applied to the gums.
- This dosage form has a complicated ⁇ multilayer structure, which comprises at least three layers.
- the active ingredient is in the middle layer, which serves as a reserve layer.
- the reservoir layer is provided on one side with a mucoadhesive, impermeable layer and on the other side with a semipermeable membrane.
- the active ingredient is released in such a way that water or saliva reaches the reservoir layer via the membrane, as a result of which the active ingredient is dissolved and diffuses outward through the membrane.
- US Pat. No. 6,284,264 B1 describes a process for releasing active substances in the oral cavity using an active substance-containing water-soluble mucoadhesive film. Nicotine salicylate is proposed as an active ingredient.
- Sheet-like dosage forms which disintegrate in an aqueous environment, in particular oral dosage forms, which enable active substances to be released rapidly in the oral cavity or in other body openings or body cavities, are already known and are often referred to as “wafers”. Because of their low layer thickness and their ability to disintegrate or dissolve, these film-like, flat dosage forms are particularly suitable for the rapid release of medication and other active substances in the oral cavity.
- the object on which the invention is based was to demonstrate pharmaceutical preparations which allow nicotine to be delivered to mucous membranes, in particular to the oral mucosa, and which can be prepared by a process which avoids the abovementioned disadvantages. Furthermore, an improved control of the time course of the active ingredient release is to be made possible. Furthermore, the task was to show manufacturing processes for the above-mentioned preparations containing nicotine, by means of which the problems caused by the volatility of nicotine can be avoided.
- the processes according to the invention for the production of nicotine-containing film-like preparations are characterized by at least one process step in which the nicotine base is converted into a salt by reaction with an acid and / or by a step in which nicotine is added in salt form.
- nicotine salt from the following group: fruit acid salts, especially salts of citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid; and salts of acetic acid, lactic acid, ascorbic acid, adipic acid and phosphoric acid.
- the fruit acid "salts of nicotine are particularly preferably used, such as nicotine tartrate citrate,, -.
- Malate, -f marat is preferably carried out the manufacturing process in such a way that the total amount of the nicotine thereby inserted into a Nicotinsalz. is transferred, or that nicotine is used and incorporated exclusively in the form of a nicotine salt, as indicated.
- the film-like preparations according to the invention are generally prepared by initially ne coating mass produced and this is spread on an inert base to a wet film. This is then dried and divided into dose units of the desired area as required.
- the dried film is preferably divided into surface sections whose
- Size is less than 10 cm 2 , preferably less than 8 cm 2 , particularly preferably less than 4 cm 2 .
- the measures according to the invention can also be used in manufacturing processes which are based on another principle.
- the coating composition is generally made using water, alcohol or other solvents.
- the active ingredient nicotine contains constituents that form the matrix of the film (matrix former), as well as optionally one or more constituents from the group of fillers, dyes, disintegrants (wicking agents), emulsifiers, sweeteners, plasticizers, preservatives, aromas, flavor fresheners , Taste masker and complexing agent.
- matrix former constituents that form the matrix of the film
- wicking agents wicking agents
- emulsifiers emulsifiers
- sweeteners plasticizers
- preservatives emulsifiers
- aromas emulsifiers
- flavor fresheners e.g., sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol,
- This solution, suspension or dispersion is coated on an inert support by knife coating, roller application, spraying or extrusion processes and dried, whereby a film layer is formed.
- suitable formulation components to prepare a melt which contains nicotine in salt form and to coat this melt on a base in the manner described.
- nicotine is either added in the form of one of the salts mentioned, or nicotine is used as the base and is salted by adding one or more acids.
- the nicotine salts used or formed are not volatile, which enables an improvement in the process control with an increased yield.
- the active ingredient present in dissolved or dispersed form in the wafer matrix is present as a solution or dispersion in the oral cavity after release and is directly absorbed through the mucous membrane.
- a film-like preparation according to the invention is applied in the oral cavity, the nicotine salt contained in the preparation dissociates, as a result of which nicotin is released as a base and can be resorbed via the mucous membrane.
- one or more acid (s) selected from the group are preferably used as acid (s). are, which includes citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, ascorbic acid, adipic acid and phosphoric acid.
- the use of fruit acids, such as. B. tartaric acid, citric acid, malic acid, succinic acid, Fu aric acid is particularly advantageous, as is salicylic acid.
- tartaric acid L (+) -tartaric acid, D (+) -tartaric acid, meso-tartaric acid, as well as racemic mixtures thereof).
- organic acids for example monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, polyvalent carboxylic acids, aromatic carboxylic acids such as benzoic acid
- inorganic acids are also suitable, provided they are suitable for the preparation of medicaments.
- the amount of acid (s) used is preferably chosen so that complete salinization of the nicotine is achieved.
- the invention also encompasses those systems which, after completion of the salinization reaction, still contain an excess of acid; this is required in part for the networking of polyer parts in order to thereby adjust the solution behavior of the system.
- the film-like preparation is produced as a two- or multi-layer film. This can be done, for example, by first producing a first film layer (as described above) and applying a further layer to this dried first film layer. Alternatively, two individual layers can be produced in separate process steps and these layers can then be laminated on top of one another.
- the invention comprises, on the one hand, film-like preparations containing nico, which are produced by the processes according to the invention, and furthermore film-like preparations for transmucosal administration of Nieotih which are single or multi-layered, at least one layer containing nicotine in salt form.
- the nicotine salt (s) is / are selected from the following group: fruit acid salts, in particular salts of citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fu aric acid; Acetic acid, lactic acid, ascorbic acid, adipic acid and phosphoric acid.
- the total amount of nicotine present in the film-like preparation is preferably in salt form.
- the active substance content (nicotine or nicotine salt) is 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 40% by weight, particularly preferably 5 to 30% by weight, in each case based on a film-like preparation.
- the invention also includes those embodiments which contain an active ingredient combination of nicotine (as a salt, as described above) and at least one further medicament.
- the film layer, or the individual film layers has a solid matrix.
- the following are particularly suitable as matrix-forming constituents: polyvinyl alcohols (fully or partially hydrolyzed), cellulose derivatives such as, for. B. hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose
- HPC hydroxypropylethyl cellulose
- HPEC hydroxypropylethyl cellulose
- HEC hydroxyethyl cellulose
- EC ethyl cellulose
- CMC carboxymethyl cellulose
- NaCMC NaCMC
- Gantrez® MS 955; ISP Alginates, pectins, pullulan, gelatins, and natural gums.
- the constituents mentioned can also be used in combination or as mixtures. If the film-like preparation has two or more layers, the individual layers can preferably have a different composition with respect to the matrix-forming constituents, but also with respect to other constituents.
- the matrix-forming polymer (s) represent an essential component of the film-like preparation; the polymer content is at least 5% by weight and at most 90% by weight, preferably 10 to 70% by weight, particularly preferably 20 to 50% by weight, in each case based on the entire film-like preparation.
- the total thickness of a film-like preparation can be 5 ⁇ m to 5 mm, preferably 30 ⁇ m to 2 mm and particularly preferably 50 ⁇ m to 1 mm.
- the wafer can be in the form of a dense structure, the density being between 0.3 g / cm 3 and 1.7 g / cm 3 , preferably between 0.5 g / cm 3 and 1.5 g / cm 3 , particularly preferably between 0.7 g / cm 3 and 1.3 g / cm 3 .
- the surface shape of the individual wafers can advantageously be round, oval, triangular or quadrangular, polygonal, or have any shape that is rounded.
- the invention also includes those embodiments in which at least one side of the wafer or both sides has a raised structure and / or depressions, for example knobs, ribs or furrows.
- the film-like preparations or individual layers of such a preparation may also contain auxiliaries or additives to influence the chemical or physical properties, such as. B. flexibility, mucoadhesive properties, disintegration ability, swelling ability, diffusion properties.
- auxiliaries or additives to influence the chemical or physical properties, such as. B. flexibility, mucoadhesive properties, disintegration ability, swelling ability, diffusion properties.
- Fillers such as B. SiO 2; Dyes such as quinoline yellow, iO 2, brilliant acid green; Disintegrants or wicking agents which draw water into the matrix, such as e.g. B. Aerosil;
- Emulsifiers such as Tween (polyethoxylated sorbitan fatty acid esters), Brij (polyethoxylated fatty alcohols); Sweeteners such as aspartame, sodium cyclamate, saccharin, sucralose, acesulfame K and their salts;
- Plasticizers such as PEG (polyethylene glycol), glycerin, multiple sugar, sorbitol, mannitol and other sugar alcohols; Dex-panthenol; Polyalcohols such as propanediol, butanediol, glycerin, mygliol; Preservatives such as B. sorbic acid or its salts, Vitamins A and E; Flavors such as peppermint, mint, lemon, fruit blends.
- PEG polyethylene glycol
- glycerin multiple sugar
- sorbitol mannitol and other sugar alcohols
- Dex-panthenol Polyalcohols
- Preservatives such as B. sorbic acid or its salts, Vitamins A and E
- Flavors such as peppermint, mint, lemon, fruit blends.
- Particularly preferred is the addition of substances that act as a taste freshener, especially monoterpenes such as. B. menthol or camphor, and the addition of substances that act as taste maskers, such as. B. sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate.
- the proportion of these auxiliaries can preferably be 0.5 to 30% by weight, in particular 1 to 20% by weight, in each case based on the overall preparation.
- the active ingredient nicotine or its salt is bound as a complex. This causes the film-like preparation, or at least one layer of this preparation, to have a delayed release of active ingredient.
- Cation exchangers such as Amberlite (eg types IRP 69, R 120; from Rohm and Haas) are particularly suitable for complex formation. These are approved for use in pharmaceutical formulations.
- An additional advantage of this embodiment is that an improved taste masking is achieved, whereby the unpleasant smell and taste of the nicotine is suppressed.
- This measure can be used in addition to the use of the taste maskers and taste fresheners mentioned, as a result of which the unpleasant taste and smell of nicotine can be largely suppressed.
- the film-like preparations containing nicotine according to the invention can optionally (i) be used as non-mucoadhesive films which rapidly disintegrate in aqueous media; (ii) as mucoadhesive films which are insoluble or only partially soluble in aqueous media;
- Aqueous media are understood to mean in particular water, aqueous solutions and physiological liquids or body fluids (for example body secretions, saliva, mucus).
- Rapidly “disintegrating films” are understood to mean those which disintegrate completely or essentially completely within 2 minutes, preferably 60 s, in particular 10 s.
- the disintegration time is preferably 10 s to 12 h, particularly preferably 1 min to 1 h, most preferably 3 min to 15 min.
- the preparations according to the invention are distinguished in that they release the active ingredient nicotine within 20 min, "preferably within 10 min, particularly preferably within 5 min after application.
- the films according to embodiments (i), (ii) or (iii) can also be formed as two- or multi-layer films.
- the mucoadhesive properties and the disintegration properties are essentially determined by the type of the matrix-forming polymer (s) and the relative proportions of these polymers in the preparation.
- the matrix-forming polymers which can be components of a mucoadhesive formulation according to the invention are — without excluding other suitable raw materials — preferably the following polymers: polyvinyl alcohol (for example, Mowiol ®.); Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (.
- Eg Walocel ® methylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropyl
- Starch and starch derivatives Gelatin (various types); Polyvinyl pyrrolidone; Gum arabic; pullulan; Acrylates.
- the nicotine-containing wafers are in the form of thin, solidified foams.
- This embodiment is particularly preferred for the rapidly disintegrating film-like preparations of type (i). Due to their large inner surface and the relatively stiff design, they are characterized on the one hand by an excellent "mouthfeel", and on the other hand they enable particularly quick release of active ingredients.
- the density of these dry foams is preferably between
- Foam-like wafers of this type can be obtained as follows: First, a solution or dispersion is prepared which contains the constituents mentioned, in particular matrix polymer (s) and nicotine or nicotine salt.
- This solution or dispersion which can also be a concentrated solution or viscous mass, is then foamed by introducing a gas or gas mixture (for example air), for example by means of a dispersing unit, but also by other methods, for example by means of ultrasound.
- a gas or gas mixture for example air
- a foam-stabilizing agent is added before or during foam generation. Suitable agents, for example surfactants, are known to the person skilled in the art.
- the bubble-containing mass or foam will be on one suitable base as a film or layer and then dried. By removing the solvent, the foam solidifies to an airgel during drying, whereby the cavities formed have a permanent structure.
- the film-like preparations are designed as two- or multi-layer systems.
- Such a multilayer structure is particularly preferred in the case of mucoadhesive film-like preparations (i, ii).
- These preparations always have a mucoadhesive layer, which is preferably water-soluble or disintegrable. At least one further film-like layer follows the mucoadhesive layer in the distal direction.
- the mucoadhesive layer contains the active ingredient.
- the distal layer (s) can also be designed as an active substance reservoir, so that the systems formed from these layers are able to provide and release the active substance over a period of preferably up to 24 hours, particularly preferably up to 12 h and most preferably until. at 6 h.
- the measure can be used such that at least one of the distal layers of a multilayer system is designed as a layer that is soluble or decomposable in aqueous media.
- At least one of the distal layers of a multilayer film-shaped preparation is designed as a barrier layer which is not soluble in aqueous media and does not contain any active ingredient and which slows down or prevents the diffusion of active ingredient and / or water.
- the mucoadhesive film-like preparations (type i, ii) can be applied to the oral mucosa, in particular to the gums Palate or the cheek are glued, the active ingredient depending on the embodiment being released on one side (ie via the mucoadhesive layer) or on both sides (ie via the mucoadhesive layer and additionally via at least one of the distal layer (s)).
- the mucoadhesive, soluble, disintegratable or gelling wafers (type ii) are also glued to mucous membranes, whereupon these wafers then gradually disintegrate, dissolve or form a gel which contains the active ingredient contained therein through the action of the ambient liquid (e.g. saliva) releases to the tissue.
- the ambient liquid e.g. saliva
- the dosage forms according to the invention are preferably administered orally; in addition, the invention also encompasses embodiments which are suitable for rectal or vaginal use. ;
- the nicotine-containing film-like preparations according to the invention are advantageously suitable by carrying out a temporary or permanent nicotine substitution, in particular for smoking cessation.
- Non-adhesive, disintegrating, quick-release film-like preparation is provided.
- Preparation The solvent is introduced and the matrix s solvent is introduced and the matrix former (here: Metolose® 60SH50) is added; then the mixture is stirred until it is completely dissolved. Then the remaining ingredients are added, lastly the flavors. Again stir until a homogeneous mass has formed.
- the matrix former here: Metolose® 60SH50
- Metolose® 60SH50 hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)
- Partly adhesive, disintegrating, gelling, delayed release film-like preparation Partly adhesive, disintegrating, gelling, delayed release film-like preparation.
- Non-adhesive, disintegrating, quick-release film-like preparation is provided.
- Eudragit® NE (Röhm Pharma GmbH) is dissolved in ethanol and Gantrez® AN 169 is incorporated in portions.
- the mass is homogenized with heating; then the active ingredient is added.
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Abstract
Ein Verfahren zur Herstellung einer filmförmigen Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin ist dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schritt aufweist, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das entsprechende Salz überführt wird, und/oder dass es einen Schritt aufweist, bei dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird, wobei das/die Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure.
Description
Filmförmige Zubereitungen zur transmuσosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin. Diese Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Verwendung bei der Raucher-Entwöhnung oder Nicotinsubstitution. Die Erfindung umfaßt ferner Verfahren, mit welchen derartige Zubereitungen auf vorteilhafte Weise hergestellt werden können.
Die medikamentöse Verabreichung von Nicotin wird seit mehreren Jahren mit Erfolg zur Raucher-Entwöhnung bzw. zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit eingesetzt. Für die Verab- reichung von Nicotin werden vor allem Nicotinpflaster, Nico- tin-Kaugummis, Sublingualtabletten oder Nicotinsprays verwendet. Die transbuccale Verabreichung ist unter galenischen Gesichtspunkten besonders vorteilhaft, weil durch die Aufnahme über die Mundschleimhaut ein rascher Wirkungseintritt und eine optimale Wirkstoffausnutzung ermöglicht wird. U.S. 6 183 775 Bl beschreibt Pastillen oder Lutschtabletten für die buccale Verabreichung von Arzneistoffen, beispielsweise von Nicotin in Form von Nicotintartrat.,
Grundsätzlich sind zur Verabreichung von Nicotin nur solche Darreichungsformen geeignet, die eine ausreichende Stabilität aufweisen und die geeignet sind, den Wirkstoff in kontrollierter Weise abzugeben. Besondere Probleme ergeben sich dabei aus der Tatsache, daß Nicotin eine sehr flüchtige Sub- stanz ist .
Eine neuartige Darreichungsform für die buccale bzw. trans- mucosale Verabreichung stellen wirkstoffhaltige filmförmige Systeme dar. Diese können als adhäsive Filme ausgebildet sein, die in wässrigen oder physiologischen Medien (z. B.
Speichel) während der Applikationsdauer entweder vollständig zerfallen oder nicht oder nur teilweise zerfallen. Die Wirk-
Stofffreisetzung erfolgt überwiegend durch Diffusion, gegebenenfalls unterstützt durch den Zerfall des Films. Nach der oralen Verabreichung einer solchen filmformigen Arzneiform wird der Wirkstoff im Mundraum freigesetzt und nachfolgend über die Mundschleimhaut resorbiert. Allerdings besteht dabei die Möglichkeit, daß ein Teil des freigesetzten Wirkstoffs verschluckt wird, wodurch die für die trans- ucosale bzw. transbuccale Resorption zur Verfügung stehende Dosis reduziert ist. Um diesen Nachteil zu vermeiden und um einen möglichst schnellen Einsatz der gewünschten Wirkung zu erzielen, ist eine rasche transmucosale Aufnahme des Wirkstoffs erforderlich.
U.S. 4 855 142 beschreibt ein mucoadhäsives Pflaster, das aus einer filmformigen, wasserunlöslichen Deckschicht und einer mucoadhäsiven, wasserunlöslichen Schicht, die optional Wirkstoffhaltig ist. Als Wirkstoff wird u. a. Nicotin in Betracht gezogen.
Ferner ist aus U.S. 6 319 510 Bl eine Darreichungsform bekannt, die auf das Zahnfleisch appliziert wird. Diese Darreichungsform weist einen komplizierten^ mehrschichtigen Aufbau auf, der mindestens drei Schichten umfaßt. Der Wirkstoff befindet sich in der mittleren Schicht, die als Reser- voirsσhicht dient. Die Reservoirschicht ist auf der einen Seite mit einer mucoadhäsiven, undurchlässigen Schicht und auf der anderen Seite mit einer semipermeablen Membran ausgestattet. Die Wirkstoffabgäbe erfolgt in der Weise, daß Wasser bzw. Speichel über die Membran in die Reservoir- schicht gelangt, wodurch der Wirkstoff gelöst wird und über die Membran nach außen diffundiert.
U.S. 6 284 264 Bl beschreibt ein Verfahren zur Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle unter Verwendung eines wirkstoffhaltigen wasserlöslichen mucoadhäsiven Films. Als Wirkstoff wird u. a. Nicotinsalicylat vorgeschlagen.
Flächenförmige, in wässriger Umgebung zerfallende Darreichungsformen, insbesondere orale Darreichungsformen, die eine rasche Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle oder in anderen Körperöffnungen bzw. Körperhöhlungen ermöglichen, sind bereits bekannt und werden vielfach als "wafer" bezeichnet . Aufgrund ihrer geringen Schichtdicke und Zerfallsfähigkeit oder Auflösbarkeit eigenen sich diese filmformigen, flachen Darreichungsformen insbesondere zur raschen Freisetzung von Medikamenten und anderen Wirkstoffen im Mundraum.
Nicotin enthaltende Arzneimittel, z. B. filmförmige Zubereitungen, sind grundsätzlich schwierig zu produzieren, da Nicotin sehr flüchtig und zudem toxisch ist. Bei der Verarbei- tung von Nicotin tritt insbesondere das Problem auf, daß beim Abdampfen der bei der Herstellung verwendeten Lösungsmittel ein erheblicher Anteil des leichtflüchtigen Nicotins verdampfen kann, wobei dies wegen der Flüchtigkeit und Giftigkeit des Nicotins äußerst unerwünscht ist. Insbesondere der Trocknungsvorgang stellt ein Gefahrenpotential dar. Hinzu kommt, daß Nicotin meist im Überschuß eingesetzt werden muß, um Arzneimittel mit einer ausreichenden Nicotin-Dosis zu erhalten.
Aufgrund dieser Eigenschaften des Nicotins werden zusätzli- ehe Maßnahmen bei der Herstellung erforderlich, um Umweltbelastungen und eine Gesundheitsgefährdung des Personals zu vermeiden.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, pharmazeutische Zubereitungen aufzuzeigen, welche die Abgabe von Nicotin an Schleimhäute, insbesondere an die Mundschleimhaut, ermöglichen, und welche durch ein Verfahren hergestellt werden können, das die vorgenannten Nachteile vermeidet. Des weiteren soll eine verbesserte Steuerung des zeitlichen Verlaufs der Wirkstofffreisetzung ermöglicht werden.
Ferner bestand die Aufgabe darin, Herstellungsverfahren für die genannten nicotinhaltigen Zubereitungen aufzuzeigen, durch welche die durch die Flüchtigkeit des Nicotins bedingten Probleme vermieden werden können.
Diese Aufgaben werden gelöst durch das Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1 und die in den abhängigen Ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen, sowie durch filmförmige Zubereitungen nach den Ansprüchen 11, 12 und 13 und den nachfol- genden Unteransprüchen.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung nicotinhaltiger filmförmiger Zubereitungen sind durch mindestens einen Verfahrensschritt gekennzeichnet, in dem die Nicotin-Base durch Reaktion mit einer Säure in ein Salz überführt wird, und/oder durch einen Schritt, in dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird. Im letztgenannten Fall handelt es sich um Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; sowie Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure. Besonders bevorzugt werden die fruchtsauren" Salze des Nicotins eingesetzt, wie z. B. Nicotin-Tartrat, -citrat, - malat, -f marat . Vorzugsweise wird das Herstellungsverfahren in der Weise durchgeführt, daß die gesamte Menge des dabei eingesetzten Nicotins in ein Nicotinsalz überführt wird, bzw. daß Nicotin ausschließlich in Form eines Nicotinsalzes, wie angegeben, verwendet und eingearbeitet wird.
Durch diese Maßnahmen wird sichergestellt, daß bei der Herstellung keine oder nur minimale Wirkstoffverluste auftreten und die durch die Flüchtigkeit des Nicotins bedingten Nachteile vermieden werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen filmformigen Zubereitungen erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß zunächst ei-
ne Beschichtungsmasse hergestellt und diese auf einer inerten Unterlage zu einem feuchten Film ausgestrichen wird. Dieser wird nachfolgend getrocknet und nach Bedarf in Dosis- einheiten gewünschter Flächengröße zerteilt. Bevorzugt wird der getrocknete Film in Flächenabschnitte zerteilt, deren
Größe weniger als 10 cm2, vorzugsweise weniger als 8 cm2, besonders bevorzugt weniger als 4 cm2 beträgt. Die erfindungsgemäßen Maßnahmen lassen sich darüber hinaus auch bei Herstellungsverfahren einsetzen, die auf einem an- deren Prinzip beruhen.
Die Beschichtungsmasse wird im allgemeinen unter Verwendung von Wasser, Alkohol oder anderer Lösungsmittel hergestellt. Sie enthält neben dem Wirkstoff Nicotin Bestandteile, welche die Matrix des Films bilden (Matrixbildner) , sowie wahlweise einen oder mehrere Bestandteile aus der Gruppe der Füllstoffe, Farbstoffe, Sprengmittel (Dochtmittel), Emulgatoren, Süßstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel, Aromen, Geschmacks-Auffrischer, Geschmaσksmaskierer und Komplexbild- ner. Die Bestandteile der Beschichtungsmasse werden in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, suspendiert oder dispergiert. Die Auswahl geeigneter Lösemittel hängt von der Art' der Formulierungsbestandteile ab; geeignete Lösemittel sind dem Fachmann be- kannt .
Diese Lösung, Suspension oder Dispersion wird durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren auf eine inerte Unterlage beschichtet und getrocknet, wodurch eine Filmschicht gebildet wird. Alternativ ist es auch möglich, unter Verwendung geeigneter Formulierungsbestandteile eine Schmelze herzustellen, welche Nicotin in Salzform enthält, und diese Schmelze auf die beschriebene Weise auf eine Unterlage zu beschichten.
Bei der Herstellung der Beschichtungsmasse wird Nicotin, wie oben erwähnt, entweder in Form eines der genannten Salze hinzugefügt, oder Nicotin wird als Base eingesetzt und durch Zugabe einer oder mehrerer Säuren versalzt. Die verwendeten oder gebildeten Nicotinsalze sind nicht flüchtig, wodurch eine Verbesserung der Verfahrensführung bei erhöhter Ausbeute ermöglicht wird.
Der in der Wafer-Matrix in gelöster oder dispergierter Form vorliegende Wirkstoff liegt nach der Freisetzung im Mundraum als Lösung oder Dispersion vor und wird über die Schleimhaut direkt resorbiert . Bei der Applikation einer erfindüngsgemä- ßen filmformigen Zubereitung in der Mundhöhle dissoziiert das in der Zubereitung enthaltene Nicotinsalz, wodurch Nico- tin als Base freigesetzt wird und über die Schleimhaut resorbiert werden kann.
Bei dem genannten Verfahrenssσhritt, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das ent- sprechende Salz überführt wird, wird/werden als Säure(n) vorzugsweise eine oder mehrere Säure(n) verwendet, die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die Citrone säure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäμre, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure umfaßt. Die Verwendung von Fruchtsäuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fu arsäure, ist dabei besonders vorteilhaft, ebenso wie Salicylsäure. Am meisten bevorzugt ist Weinsäure (L(+) -Weinsäure, D(+) -Weinsäure, Meso-Weinsäure, sowie racemische Ge- mische davon) .
Neben den genannten Säuren kommen auch andere organische Säuren (z. B. Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, mehrwertige Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure) oder anorganische Säuren in Betracht, sofern sie für die Herstel- lung von Arzneimitteln geeignet sind.
Die Menge der eingesetzten Säure(n) wird vorzugsweise so gewählt, daß eine vollständige Versalzung des Nicotins erreicht wird. Jedoch umfaßt die Erfindung auch solche Systeme, die nach Abschluß der Versalzungsreaktion noch Säure im Überschuß enthalten; diese wird zum Teil für die Vernetzung von poly eren Anteilen benötigt, um dadurch das Lösungsverhalten des Systems einzustellen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens ist vor- gesehen, daß die filmförmige Zubereitung als zwei- oder mehrschichtiger Film hergestellt wird. Dies kann beispielsweise auf die Weise erfolgen, daß zunächst eine erste Filmschicht hergestellt wird (wie oben beschrieben) und auf diese getrocknete erste Filmschicht eine weitere Schicht aufge- tragen wird. Alternativ können zwei einzelne Schichten in separaten Verfahrensschritten hergestellt und diese Schichten nachfolgend aufeinander laminiert werden.
Die Erfindung umfaßt einerseits filmförmige nico inhaltige Zubereitungen, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind, und darüber hinaus filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nieotih, die ein- oder mehrschichtig sind, wobei mindestens ein Schichte Nicotin in Salzform enthält. Das/die Nicotinsalz(e) ist/sind aus der folgenden Gruppe ausgewählt: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fu arsäure; Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise liegt die gesamte in der filmformigen Zubereitung vorhandene Nicotinmenge in Salzform vor. Der Wirkstoff-Gehalt (Nicotin oder Nicotin- Salz) beträgt 0,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf eine filmförmige Zubereitung. Ferner umfaßt die Erfindung auch solche Ausführungsformen, welche eine Wirkstoffkombination aus Nicotin (als Salz, wie oben beschrieben) und mindestens einem weiteren Arzneistoff enthalten.
Die Filmschicht, oder die einzelnen Filmschichten, weist/ weisen eine feste Matrix auf. Als matrixbildende Bestandteile eignen sich insbesondere: Polyvinylalkohole (voll- oder teilhydrolysiert) , Cellulosederivate wie z. B. Hydro- xypropylmethylcellulose (HPMC) , Hydroxypropylcellulose
(HPC) , Hydroxypropylethylcellulose (HPEC) , Hydroxyethylcel- lulose (HEC) , Ethylcellulose (EC) , Propylcellulose, Carboxy- methylcellulose (CMC) und NaCMC; Gemische von Cellulose- Ethern; Celluloseacetat; Polysaccharide, Stärke und Stärke- derivate, besonders bevorzugt Tapioka-Stärke; Polyvinylaσe- tat, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenoxid-Polymere, Poly- ethylenglykole (PEG) , Polyurethan, Polyacrylsäure, Polyacry- late, Polymethaσrylate, Poly(methylvinylether-maleinsäure- anhydrid) (z. B. Gantrez®-Typen, wie Gantrez-AN, -S, -ES, -MS, insbesondere Gantrez® AN 119, Gantrez® AN 117 und
Gantrez® MS 955; Fa. ISP); Alginate, Pectine, Pullulan, Gelatinen, und natürliche Gummen.
Die genannten Bestandteile können auch in Kombination bzw. als Mischungen verwendet werden. Falls die filmförmige Zubereitung zwei- oder mehrschichtig ist, können die einzelnen Schichten bevorzugt eine unterschiedliche Zusammensetzung bezüglich der matrixbildenden Bestandteile, aber auch bezüglich anderer Bestandteile, aufweisen.
Das oder die matrixbildende (n) Polymer(e) stellt/stellen einen wesentlichen Bestandteil der filmformigen Zubereitung dar; der Polymer-Anteil beträgt mindestens 5 Gew.-% und höchstens 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%, beson- ders bevorzugt 20 bis 50 Gew. -%, jeweils bezogen auf die gesamte filmförmige Zubereitung.
Die Gesamtdicke einer filmformigen Zubereitung ("wafer") kann 5 um bis 5 mm betragen, bevorzugt 30 um bis 2 mm und besonders bevorzugt 50 um bis 1 mm. Der Wafer kann als dichtes Gebilde vorliegen, wobei die Dichte zwischen 0,3 g/cm3
und 1,7 g/cm3, bevorzugt zwischen 0,5 g/cm3 und 1,5 g/cm3, besonders bevorzugt zwischen 0,7 g/cm3 und 1,3 g/cm3 liegen kann. Die Flächenform der einzelnen Wafer kann vorteilhaft rund, oval, drei- oder viereckig, vieleckig gestaltet sein oder eine beliebig gerundete Form aufweisen. Ferner umfaßt die Erfindung auch solche Ausführungsformen, bei denen zumindest eine Seite des Wafers oder beide Seiten eine erhabene Struktur oder/und Vertiefungen aufweist, beispielsweise Noppen, Rippen oder Furchen.
Die filmformigen Zubereitungen oder einzelne Schichten einer solchen Zubereitung können ferner Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, um die chemischen oder physikalischen Eigenschaften zu beeinflussen, wie z. B. Flexibilität, mucoadhäsive Eigenschaften, Zerfallsfähigkeit, Quellfähigkeit, Diffusionseigenschaften. Durch entsprechende Auswahl der Matrixbestandteile und Hilfs- oder Zusatzstoffe kann erreicht werden, daß die Wafer wahlweise transluzent oder opak (nicht transluzen ) sind.
Als Hilfs- oder Zusatzstoffe kommen insbesondere Stoffe aus folgenden Gruppen in Betracht:
Füllstoffe wie z. B. Siθ2; Farbstoffe wie Chinolingelb, iθ2, Brillantsäuregrün; Sprengmittel bzw. Dochtmittel, die Wasser in die Matrix hineinziehen, wie z. B. Aerosil;
Emulgatoren wie Tween (polyethoxylierte Sorbitanfettsäu- reester) , Brij (polyethoxylierte Fettalkohole) ; Süßstoffe wie Aspartam, Natriumcyclamat, Saccharin, Sucralo- se, Acesulfam K und deren Salze;
Weichmacher wie PEG (Polyethylenglykol) , Glycerin, Mehrfachzucker, Sorbitol, Mannitol und andere Zuckeralkohole; Dex- panthenol; Polyalkohole wie Propandiol, Butandiol, Glycerin, Mygliol; Konservierungsmittel wie z. B. Sorbinsäure oder deren Salze,
Vitamine A und E; Aromen wie Pfefferminze, Minze, Zitrone, Fruσhtmischungen.
Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Stoffen, die als Geschmacks-Auffrischer wirken, insbesondere Monoterpene wie z. B. Menthol oder Campher, sowie der Zusatz von Stoffen, die als Geschmacksmaskierer wirken, wie z. B. Natriumhydrogen- carbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kalium- carbonat .
Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann vorzugsweise 0,5 bis 30 Gew.-% betragen, insbesondere 1 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Nicotin oder dessen Salz als Komplex gebunden. Dadurch wird bewirkt, daß die filmförmige Zubereitung, oder mindestens eine Schicht dieser Zubereitung, eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung aufweist.
Zur Komplexbildung eignen sich insbesondere Kationenaustau- scher wie Amberlite (z. B. Typen IRP 69, R 120; Fa. Rohm und Haas) . Diese sind für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen zugelassen.
Von zusätzlichem Vorteil ist bei dieser Ausführungsform, daß eine verbesserte Geschmacksmaskierung erzielt wird, wodurch der unangenehme Geruch und Geschmack des Nicotins unterdrückt wird. Diese Maßnahme kann zusätzlich zu der Verwendung der genannten Geschmacks-Maskierer und Geschmacks- Auffrischer eingesetzt werden, wodurch eine weitestgehende Unterdrückung des unangenehmen Geschmacks und Geruchs des Nicotins erreicht werden kann.
Die erfindungsgemäßen filmformigen nicotinhaltigen Zubereitungen können wahlweise (i) als nicht mucoadhäsive, in wässrigen Medien schnell zerfallende Filme;
(ii) als mucoadhäsive Filme, die in wässrigen Medien nicht oder nur teilweise löslich sind;
(iii) als mucoadhäsive Filme, die in wässrigen Medien löslich oder darin zerfallsfähig oder gelierbar oder quellfähig sind, ausgeführt sein.
Unter "wässrigen Medien" werden insbesondere Wasser, wässri- ge Lösungen sowie physiologische Flüssigkeiten bzw. Körper- flüssigkeiten (z. B. Körpersekrete, Speichel, Mucus) verstanden.
Als schnell "zerfallende Filme" werden solche verstanden, die innerhalb von 2 min, vorzugsweise 60 s, insbesondere 10 s, vollständig oder im wesentlichen vollständig zerfallen. Bei den Wafern gemäß (iii) beträgt die Zerfallszeit vorzugsweise 10 s bis 12 h, besonders bevorzugt 1 min bis 1 h, am meisten bevorzugt 3 min bis 15 min.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeichnen sich gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dadurch aus, daß sie den Wirkstoff Nicotin innerhalb von 20 min, "vorzugsweise innerhalb von 10 min, besonders bevorzugt innerhalb von 5 min nach der Applikation freisetzen.
In jedem Fall können die Filme nach den Ausführungsformen (i), (ii) bzw. (iii) auch als zwei- oder mehrschichtige Filme ausgebildet sein.
Die mucoadhäsiven Eigenschaften sowie die Zerfalls-Eigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zubereitung bestimmt. Als matrixbildende Polymere, welche Bestandteile einer er- findungsgemäßen mucoadhäsiven Formulierung sein können, kommen - ohne andere geeignete Rohstoffe auszuschließen - vorzugsweise folgende Polymere in Betracht: Polyvinylalkohol
(z. B. Mowiol®) ; Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethyl- cellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl- cellulose (z. B. Walocel®) , Methylcellulose, Hydroxy- ethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose; Stärke und Stärkederivate; Gelatine (verschiedene Typen) ; Polyvinylpyr- rolidon; Gummi arabicum; Pullulan; Acrylate.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß die nicotinhaltigen Wafer in Form von dünnen, verfestigten Schäumen vorliegen. Diese Ausführungsform wird insbesondere bei den schnell zerfallenden filmformigen Zubereitungen des Typs (i) bevorzugt. Aufgrund ihrer großen inneren Oberfläche und der relativ steifen Ausführung zeichnen sie sich einerseits durch ein her- vorragendes "mouthfeel" aus, und andererseits ermöglichen sie eine besonders schnelle Wirkstofffreisetzung. Die Dichte dieser trockenen Schäume liegt bevorzugt zwischen
0,01 g/cm3 und 0,9 g/cm3, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm3 und 0,4 g/cm3, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm3 und 0,3 g/cm3. Das für die Berechnung der Dichte verwendete Volumen wird dabei durch das den Gesäimtkörper des Wafers ausgefüllte bzw. umhüllte Volumen definiert. Derartige schaumförmige Wafer können wie folgt erhalten werden: Es wird zunächst eine Lösung oder Dispersion herge- stellt, welche die genannten Bestandteile, insbesondere Matrix-Polymer(e) und Nicotin oder Nicotinsalz, enthält. Diese Lösung oder Dispersion, welche auch eine konzentrierte Lösung oder viskose Masse sein kann, wird anschließend durch Eintragen von Gas oder Gasgemisch (z. B. Luft) aufgeschäumt, beispielsweise mittels eines Dispergierwerks geschehen, aber auch durch andere Methoden, z.B. mittels Ultraschall. Um die so erzeugten Schäume oder luftblasenhaltigen Massen zu stabilisieren, wird vor oder während der Schaumerzeugung ein schaumstabilisierendes Mittel zugesetzt. Hierfür geeignete Mittel, z.B. Tenside, sind dem Fachmann bekannt. Schließlich wird die luftblasenhaltige Masse oder der Schaum auf einer
geeigneten Unterlage als Film oder Schicht ausgestrichen und nachfolgend getrocknet. Durch Lösemittel-Entzug verfestigt sich der Schaum während der Trocknung zu einem Aerogel, wobei die gebildeten Hohlräume eine dauerhafte Struktur erhal- ten.
Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist vorgesehen, daß die filmformigen Zubereitungen als zwei- oder mehrschichtige Systeme ausgebildet sind. Ein solcher mehrschichtiger Aufbau wird insbesondere bei mucoadhäsiven filmformigen Zubereitungen (i, ii) bevorzugt. Diese Zubereitungen weisen stets eine mucoadhäsive Schicht auf, die vorzugsweise wasserlöslich oder zerfallsfähig ist. Auf die mucoadhäsive Schicht folgt in distaler Richtung min- destens eine weitere filmförmige Schicht.
Weiterhin wird bevorzugt, daß die mucoadhäsive Schicht den Wirkstoff enthält. Die distale(n) Schicht (en) kann/können ebenfalls als Wirkstoff-Reservoir ausgebildet sein, so daß die aus diesen Schichten gebildeten Systeme in der Lage sind, den Wirkstoff über einen Zeitraum von vorzugsweise bis zu 24 h bereitzustellen und freizusetzen, besonders bevorzugt bis zu 12 h und am meisten bevorzugt bis. zu 6 h. Um direkt nach erfolgter Applikation eine schnelle initiale Wirkstoff-Abgabe zu gewährleisten, kann von der Maßnahme Gebrauch gemacht werden, daß mindestens eine der distalen Schichten eines mehrschichtigen Systems als eine in wässrigen Medien lösliche oder zerfallsfähige Schicht ausgebildet ist . Ferner ist gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, daß mindestens eine der distalen Schichten einer mehrschichtigen filmformigen Zubereitung als eine nicht in wässrigen Medien lösliche, nicht wirkstoffhal- tige Sperrschicht ausgebildet ist, welche die Diffusion von Wirkstoff oder/und Wasser verlangsamt oder verhindert.
Zur Durchführung einer Nicotin-Substitution können die mucoadhäsiven filmformigen Zubereitungen (Typ i, ii) auf die Mundschleimhaut, insbesondere auf das Zahnfleisch, den
Gaumen oder die Backe geklebt werden, wobei der Wirkstoff je nach Ausführungsform einseitig (d. h. über die mucoadhäsive Schicht) oder beidseitig (d. h. über die mucoadhäsive Schicht und zusätzlich über mindestens eine der distalen Schicht (en) ) abgegeben wird.
Die mucoadhäsiven, löslichen, zerfallsfähigen oder gelierenden Wafer (Typ ii) werden ebenfalls auf Schleimhäute geklebt, woraufhin diese Wafer dann durch die Einwirkung der Umgebungsflüssigkeit (z. B. Speichel) allmählich zerfallen, aufgelöst werden oder ein Gel bilden, welches den darin enthaltenen Wirkstoff an das Gewebe abgibt.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen werden bevorzugt oral appliziert; darüber hinaus umfaßt die Erfindung auch Ausführungsformen, welche zur rektalen oder vaginalen Verwendung geeignet sind. ;
Die erfindungsgemäßen nicotinhaltigen filmformigen Zubereitungen eignen sich in vorteilhafter Weise durch Durchführung einer vorübergehenden oder dauerhaften Nicotinsubstitution, insbesondere zur Raucherentwöhnung.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Formulierungsbeispiele näher erläutert: '
Beispiel 1:
Nicht-adhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.
Metolose® 60SH50: Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)
Beispiel 2:
Teilweise adhäsive, zerfallende, gelierende, verzögert freisetzende filmförmige Zubereitung.
Die Herstellung erfolgt entsprechend wie bei Beispiel 1.
Beispiel 3 :
Mucoadhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.
Beispiel 4:
Nicht-adhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.
Herstellung: Das Lösemittel wird erwärmt und Mowiol 8-88 zugegeben und darin gelöst. Nach Abkühlen dieser Poly- vinylalkohol-Lösung werden unter Rühren die übrigen Bestandteile zugegeben, zuletzt die Aromastoffe. Der Rührvorgang wird fortgesetzt, bis eine homogene Masse erhalten wird.
Beispiel 5 :
Mucoadhäsive, nicht zerfallende, verzögert freisetzende filmförmige Zubereitung.
Herstellung: Eudragit® NE (Röhm Pharma GmbH) wird in Ethanol gelöst und Gantrez® AN 169 wird portionsweise eingearbeitet.
Die Masse wird unter Erwärmen homogenisiert; anschließend wird der Wirkstoff zugegeben.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung einer filmformigen Zubereitung zur trans ucosalen Verabreichung von Nicotin, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schritt aufweist, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das entsprechende Salz überführt wird, und/oder daß es einen Schritt aufweist, bei dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird, wobei das/die Nicotinsalz (e) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fu arsäure; Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascor- binsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure (n) aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die Fruchtsäuren, wie Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, und ferner Essigsäure, Milchsäure, Salicylsaure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure um- faßt, wobei Weinsäure und Salicylsaure besonders bevorzugt sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Schritte umfaßt: - Herstellung einer Beschichtungsmasse unter Verwendung von Wasser oder anderen Lösemitteln;
- Zugabe von Nicotin und mindestens einer Säure, oder/und Zugabe von Nicotin in Form eines der genannten Salze;
- Ausstreichen der Beschichtungsmasse zu einem feuchten Film;
- Trocknen des Films.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein Monoterpen hinzugefügt wird, vorzugsweise Menthol.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein Polyalkohol hinzugefügt wird, vorzugsweise aus der Propandiol, Butandiol, Glycerin und Mygliol umfassenden Gruppe.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeiohnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein Monoterpen und mindestens ein Polyalkohol hinzugefügt wird.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse ein Kationenaustauscher und/oder ein Komplexbildner hinzugefügt wird.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse Dexpanthenol hinzugefügt wird.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein oder mehrere Stoffe hinzugefügt werden, die aus den folgenden Stoffen oder Stoffgruppen ausgewählt sind: Aromastoffe, vorzugsweise Pfefferminze oder Minze; süßende Stoffe; Farbstoffe.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der getrocknete Film anschließend in Flächenabschnitte zerteilt wird, deren Größe weniger als 10 cm2, vorzugsweise weniger als 8 cm2, besonders bevorzugt weniger als 4 cm2 beträgt.
11. Filmförmige Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, hergestellt nach einem der vorangehenden Ansprüche.
12. Filmförmige Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, mit mindestens einer Schicht, welche Ni- cotin in Salzform enthält, wobei das/die Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Essigsäure, Milchsäure, Ascor- binsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure; wobei Nicotintartrat am meisten bevorzugt ist.
13. Filmförmige Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Schicht auf- weist, welche Nicotin oder ein Salz des Nicotins enthält, wobei Nicotin oder dessen Salz in Form eines Komplexes vorliegen, vorzugsweise als Komplex mit einem Kationenaustauscher.
14. Filmförmige Zubereitung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere Stoffe enthält, die aus den folgenden Stoffen oder Stoffgruppen ausgewählt sind: Säure (n), vorzugsweise Fruchtsäuren wie Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Essigsäure, Milchsäure, Salicylsaure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure; Monoterpene, vorzugsweise Menthol; Polyalkohole, vorzugsweise Propandiol, Butandiol, Glycerin und Mygliol; Dexpanthenol; Aromastoffe, vorzugsweise Pfefferminze oder Minze; süßende Stoffe; Farbstoffe.
15. Filmförmige Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie wasserlöslich ist o- der/und in wässrigen Medien schnell zerfällt, jedoch nicht muσoadhäsiv ist.
16. Filmförmige Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie mucoadhäsiv, jedoch in wässrigen Medien nicht oder nur teilweise löslich ist.
17. Filmförmige Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie mucoadhäsiv und
- in wässrigen Medien löslich oder zerfallsfähig, oder
- in wässrigen Medien gelierbar oder quellfähig ist.
18. Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie transluzent ist.
19. Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht transluzent ist.
20. Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie innerhalb von 20 min, vorzugsweise innerhalb von 10 min, besonders bevorzugt innerhalb von 5 min nach der Applikation den Wirkstoff Nicotin freisetzt.
21. Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei- oder mehrschichtig aufgebaut ist, wobei bevorzugt wird, daß mindestens eine der Schichten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweist .
22. Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Fläche kleiner als 10 cm2, vorzugsweise kleiner als 8 cm2, besonders bevorzugt kleiner als 4 cm2 ist.
23. Verwendung einer filmformigen Zubereitung mit dem Wirkstoff Nicotin nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Raucherentwöhnung.
24. Verwendung einer filmformigen Zubereitung mit dem Wirk- Stoff Nicotin nach einem der vorangehenden Ansprüche zur vorübergehenden oder dauerhaften Nicotinsubstitution.
25. Verwendung einer filmformigen Zubereitung mit dem Wirkstoff Nicotin nach einem der vorangehenden Ansprüche, da- durch gekennzeichnet, daß die Zubereitung oral verabreicht wird, bevorzugt zur buccalen Applikation.
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