WO2004026882A1 - セフェム剤の製法 - Google Patents

Description

明細書

' セフヱム剤の製法 技術分野

本発明は、 種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペク トルを示す広域セフエ ム化合物の中間体、 その結晶およびそれらを使用するセフエム化合物の製造方法 に関する。 背景技術

グラム陽性菌ぉよびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セ フエム化合物として、 近年、 セフエム骨格の 7位がアミノチアジアゾールで、 3 位が環状タイプの 4級アンモニゥムメチル基である化合物が注目されている。 例えば、 セフエム化合物の 3位にィ ミダゾ口 [4, 5— ] ピリジニゥムメチル 基を導入したセフエム化合物が知られている（例えば、 特許文献 1参照）。 又その 他のセフエム化合物の製法として 7位ァミノ基が未保護の中間体を用いる方法が 報告されている（例えば、 特許文献 2、 3、 4参照）。

(特許文献 1 ) 国際公開第 0 0/3 2 6 0 6号パンフレッ ト

(特許文献 2 ) 国際公開第 9 8 /2 5 9 3 5号パンフレッ ト

(特許文献 3 ) 国際公開第 8 6 /0 3 2 04号パンフレッ ト

(特許文献 4 ) 特開平 1 0— 2 9 1 9 9 3号公報 上記、 WO 0 0/3 2 6 0 6では、 例えば実施例 6— 2で 7位 （アミノチアジ ァゾールェトキシイ ミノアセ トアミ ド基） のァミノ基、 3位 （ァミノアルキルィ ミダゾピリジニゥムメチル基） のァミノ基および 4位力ルポキシ基を有する中間 体を使用し、 該 2ケ所のアミノ基およびカルポキシ基の脱保護を塩化アルミニゥ ムを用いて行っているが、 工業的製法としては満足のいく収率ではなかった （収 率 3 1 %) 。 また副生成物である異性体を除去するのに、 カラム処理工程が必須 であった。 発明の開示

本発明は、 上記セフヱム化合物の改良製法として、 7位アミノチアジアゾール のァミノ基が未保護の中間体を用いる製法を提供する。 さらに、 3位側鎖上のァ ミノ基、 および/または 4位カルボキシ基の脱保護工程において、新規な組合わせ による脱保護試薬を用いたところ、 良好な収率でセフエム化合物が得られること を見出した。 また中間体の結晶化にも成功した。 本発明を以下に示す。 式

(式中、 R ¹および R ²はそれそれ独立して置換されていてもよい低級アルキル ； R ³はァミノ保護基； Rは陰イオン、 水素又はカルポキシ保護基） で示される化 合物もしくは、 その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

2 . 式 ：

(式中、 R ¹ R ²および R ³は前記と同意義； R ⁴は水素又はカルボキシ保護基； X は対イオン） で示される上記 1記載の化合物。

3 . R ¹がェチル ； R ²がメチル ； R ³が第 3級ブトキシカルボニル ； R ⁴が P-メ トキシベンジル、 ベンズヒ ドリルまたはト リメチルシリルである、 上記 2記載の 化合物。

(式中、 R ¹ R ²および R ³は前記と同意義） で示される請求項 1記載の化合物 _c

5 . R ¹がェチル ； R ²がメチル ； R ³が第 3級ブトキシカルボニルである、 上記 4記載の化合物。

6 . 上記 1〜 5の何れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそ れらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、 式 ：

(式中、 R ¹および R ²は前記と同意義） で示される化合物もしぐはその製薬上許 容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。

7 . 脱保護を蟻酸および硫酸存在下で行う、 上記 6記載の製法。

8 . 式 ：

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル； R ⁴は水素又はカルボキシ保 護基； Yは脱離基） で示される化合物に式 ：

(式中、 R ²は置換されていてもよい低級アルキル ,· R ³はァミノ保護基） で示さ れる化合物又はその塩を反応させることを特徴とする式 ： （ 1 1ー1 ) で示され る上記 2に記載の化合物の製法。

9 - 上記 8記載の製法により化合物 （ I エー 1 ) を得た後、 これを脱保護するこ とを特徴とする上記 6記載の式 ： （ I ) で示される化合物も しくは、 その製薬上 許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。

1 0 . 式 ：

(式中、 R ⁴は水素又はカルポキシ保護基； R ⁵は水素又はアミノ保護基； Yは脱 離基） で示される化合物に式 ：

、R

(式中、 R ²は置換されてもよい低級アルキル； R ³はァミノ保護基） で示される 化合物又はその塩を反応させて

式 ：

(式中、 R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵は前記と同意義； X—は対イオン） で示される 化合物又はその塩を得た後、 これに式 ：

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル）

で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする上記 4に 記載の式 ： （ I I一 2 ) で示される化合物の製法。

1 1. 上記 1 0記載の製法により化合物 （ I I一 2 ) を得た後、 これを脱保護す ることを特徴とする上記 6記載の式 ： （ I ) で示される化合物もしくは、 その製 薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。

1 2. 式 ：

(式中、 R ¹および R ²はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル ； R³はァミノ保護基； X—は対イオン） で示される上記 1記載の化合物。

1 3. R¹がェチル ； R²がメチル ； R³が第 3級ブトキシカルポニルである、 上 記 1 2記載の化合物。

1 4. 上記 1 2に記載の化合物 （ I I一 3) を脱保護することを特徴とする、 上記 6記載の化合物 （I ) もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の 製法。

1 5. 脱保護を硫酸、 水およびァセ トニト リル存在下で行う、 上記 1 4記載の製 法。

1 6. 上記 1 0に記載の化合物 （V) に化合物 （ I V) 又はその塩を反応させて 式 ：

(式中、 R ²は置換されてもよい低級アルキル ； R³はアミノ保護基 ； R⁴は水素 又はカルポキシ保護基； R ⁵は水素又はァミノ保護基； X—は対イオン） で示され る化合物又はその塩を得た後、 化合物 （V I I ) 又はその反応性誘導体を反応さ せることを特徴とする上記 1 2に記載の式 ： （ I I一 3 ) で示される化合物の製 法。

1 7. 式 ：

(II一 2 - a)

(式中、 ： ¹はェチル ； R ²はメチル ； R ³は第 3級ブトキシカルポニルである） で示される上記 5記載の化合物またはその溶媒和物の、 結晶。

1 8. 水、 ァセトニト リル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドおよび ァセ トンからなる群から選択される 1種以上の溶媒を含有する、 上記 1 7記載の 溶媒和物の結晶。

1 9. 上記 1 7または 1 8記載の結晶を脱保護することを特徴とする、 式 ：

(式中、 R ¹はェチル； R ²はメチル） で示される化合物もしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物の製法。

2 0. 化合物 （ I ) の硫酸塩またはその溶媒和物の製法である、 上記 6または 1 9記載の製法。

(図面の簡単な説明）

(図 1 ) 参考例 1により得られた化合物 （4) の結晶の粉末 X線測定結果であ る。

(図 2 ) 実施例 1 3により得られた化合物 （II— 2— a) の結晶 （ 1 ) の粉末 X線測定結果である。

(図 3 ) 実施例 1 4により得られた化合物 （II一 2 - a) の結晶 （ 2 ) の粉末 X線測定結果である。

(図 4 ) 実施例 1 5により得られた化合物 （II一 2 - a) の結晶 （ 3 ) の粉末

X線測定結果である。

。 （図 5 ) 実施例 1 6により得られた化合物 （II— 2 - a) の結晶 （ 4 ) の粉末 X線測定結果である。 発明を実施するための最良の形態

本発明についてさらに詳細に説明する。

本化合物 （I ) 〜 （V I I ) の各基の定義について以下に説明する。

(R ¹の定義）

低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1 ~C 6アルキルを包含し、 例えばメチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 第 3級プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等が例 示されるが、 好ましくは C 1 ~ C 3アルキル、 特にェチルである。

上記の低級アルキルの置換基としては、 ハロゲン （例 ： F、 C l、 B r等） 、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 ァミノ、 力ルバモイルォキシ、 スルファモイ ル、 低級アルコキシカルボニル （例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル 等） 、 低級アルキルチオ （例 ： メチルチオ等） 等が例示されるが、 好ましくはハ ロゲン、 特に Fである。

R ¹と して好ましくは、 水素、 メチル、 CH₂F、 ェチル、 CH₂ C H₂ F等、 特にェチルである。

( R ²の定義）

低級アルキルは、 前記 R ¹の定義と同様であるが、 好ましくは C 1〜C 3アル キル、 特にメチルである。

上記の低級アルキルの置換基としては、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよい力 ルバモイル （置換基 ： メチル、 ェチル等） 、 ハロゲン （例 ： F、 C 1等） 、 置換 されていてもよいアミノ （置換基： 低級アルキル （例 ： メチル、 ェチル等） 、 低 級アルケニル （例 ： 2—プロぺニル等） 、 低級アルコキシカルボニル （例 ： t - ブトキシカルボニル等）、 ヒ ドロキシ低級アルキル （例 ： 1 —ヒ ド口キシェチル、 2—ヒドロキシェチル等） 等） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 ェトキシ等） 、 低級アルコキシカルボニル （例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 等が例示される。

R ²として好ましくは、 メチル、 ェチル、 ヒ ドロキシェチル等、 特にメチルで ある。

( R ³の定義）

ァミノ保護基としては、 当該分野で公知の保護基が適宜使用され、 例えば、 C 1 ~ C 6アルカノィル （例 ： ホルミル、 ァセチル等） 、 C 3 ~ C 5アルケノィル (例：ァクリロイル、 クロ トノィル等） 、 C 6 ~ C 1 0ァリ一ルカルポニル （例 ： ベンゾィル、 ナフ トイル、 p—トルオイル、 p—ヒ ドロキシベンゾィル等） 、 複素 環カルボニル基 （該複素環の例 ： 4—イ ミダゾリル、 1 , 2 , 3—ト リァゾリル、 1 H—テトラゾリル、 4ーォキサゾリル、 3—ピリジル等） 、 C 1〜C 6アルキ ルスルホニル (例 ： メタンスルホニル、 エタンスルホニル等） 、 C 6〜 C 1 0ァ リールスルホニル （例 ：ベンゼンスルホニル、 ナフ夕レンスルホニル、 p—トルェ ンスルホニル等） 、 置換ォキシカルボニル （例 ： メ トキシメチルォキシカルボ二 ル、 ァセチルメチルォキシカルポニル、 2— ト リメチルシリルエトキシカルポ二 ル、 2—メタンスルホニルエトキシカルボニル、 2 , 2， 2— ト リクロ口エトキシ カルボニル、 2—シァノエトキシカルボニル、 p—メチルフエノキシカルボニル、 P—メ トキシフエノキシカルポニル、 p クロロフエノキシカルポニル、 ベンジル ォキシ力ルポニル、 p—メチルベンジルォキシカルボニル、 p—メ トキシベンジル ォキシカルボニル、 p クロ口ベンジルォキシカルポニル、 p—ニトロベンジルォ キシカルポニル、 第 3級ブトキシカルポニル、 2 プロぺニルォキシカルボニル 等） 、 置換シリル （例 ： ト リメチルシリル、 第 3級プチルジメチルシリル等） 等 が用いられる。

R ³として好ましくは置換ォキシカルボニル、特に第 3級ブトキシカルボニルで ある。

(Rの定義）

Rは陰イオン、 水素又はカルボキシ保護基を意味するが、 カルボキシ保護基は R⁴と同意義である。 Rが陰イオンの場合、 C O O Rは、 C O CKである。 尚、 本 化合物の 3位側鎖上の 4級アンモニゥムカチオンは、 4位の C 00 と対になって 分子内塩を形成するが、 4 位が C 00 H又は C 00 R (Rはカルポキシ保護基） の場合には、 対イオン （X ) を有する。 4位が C O O Hで対イオン （X—) を有す る場合には、 H X塩を形成していてもよい。

(R⁴の定義）

R⁴は水素又はカルポキシ保護基を意味するが、 置換されていてもよい C 1〜 C 6アルキル、 C 2 ~ C 6アルケニル、 C 3 ~ C 1 0シクロアルキル、 C 3 ~ C 1 0シクロアルキル C 1 ~ C 6アルキル、 置換されていてもよい C 6〜 C 1 0ァ リール、 置換されていてもよい C 7〜 C 1 2ァラルキル、 ジ C 6 ~ C 1 0ァリー ルメチル、 ト リ C 6 ~ C 1 0ァリールメチル、 置換シリル等が用いられる。

該置換されていてもよい C 1 ~ C 6アルキルとしては、 例えばメチル、 ェチル、 イソプロピル、 第 3級プチル等が用いられ、 それらは例えば、 ベンジルォキシ、

C 1〜 C 4アルキルスルホニル （例 ： メチルスルホニル等） 、 ハロゲン （例 ： F、 C 1、 等） 、 ァセチル、 ニトロべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 C 1〜 C 4ァ ルキルスルフィニル （例 ： メチルスルフィニル等） 、 シァノ等で置換されていて もよく、 そのような基としては例えば、 ベンジルォキシメチル、 2—メチルスル ホニルェチル、 2 , 2 , 2 — ト リクロロェチル、 ァセチルメチル、 p—ニトロべンゾ ィルメチル、 p—メシルベンゾィルメチル、ベンゼンスルホニルメチル等が用いら れる。

C 2〜 C 6アルケニルとしてはビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル等 が用いられる。

C 3〜 C 1 0シクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 ァダマンチル等が用いられる。

C 3〜 C 1 0シクロアルキル C 1 ~ C 6アルキルとしてはシクロプロピルメチ ル、 シクロへキシルメチル等が用いられる。

C 6〜 C 1 0ァリールとしては、 フエニル、 ナフチル等が用いられ、 それらは 例えば、 ニトロ、 ハロゲン （例、 F、 C 1、 B r等） 等で置換されていてもよく、 そのような基としては例えば、 p—ニトロフエニル、 p—クロ口フエニル等が用い られる。

置換されていてもよい C 7 ~ C 1 2ァラルキルとしてはたとえば、ベンジル、ナ フチルメチル等が用いられ、 それらは例えば、 ニトロ、 C 1〜 C 4アルコキシ（例、 メ トキシ等） 、 C 1 ~ C 4アルキル （例、 メチル等） 、 ヒ ドロキシ等で置換され ていてもよく、 そのような基として例えば、 p—ニトロペンジル、 p—メ トキシべ ンジル、 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一 4ーヒ ドロキシベンジル等が用いられる。

ジ C 6 ~ C 1 0ァリールメチルとしては、 ベンズヒ ドリル等が、 ト リ C 6〜 C 1 0ァリールメチルとしてはト リチル等が、 また置換シリルとしてはト リメチル シリル、 第 3級プチルジメチルシリル等が用いられる。

R ⁴として好ましくは、 p—ニトロペンジル、 p—メ トキシベンジル、 3 , 5—ジ 第 3級ブチルー 4ーヒ ドロキシベンジル、 ベンズヒ ドリル、 ト リチル、 ト リメチ ルシリル、 第 3級ブチルジメチルシリル、特に好ましくは p—メ トキシベンジル、 ベンズヒ ドリル、 ト リメチルシリルである。

(Yの定義） . Yは脱離基としてヒ ドロキシ、 ハロゲン （C 1、 B r、 I等） 、 カルパモイル ォキシ、 置換カルパモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 N，N-ジメチ ルカルバモイルォキシ） 、 ァシルォキシ （例、 ァセトキシ、 クロロアセ トキシ、 ビバロイルォキシ） 等が用いられる。

Yとして好ましくは、 ヒ ド口キシ、 ハロゲン、 ァシルォキシ、 特にヒ ド口キシ、 C l、 B r、 I、 ァセトキシである。

(X—の定義）

X一は対イオンであり、 好ましくは、 ハロゲン、 特に C l、 B r、 Iである。 (R ⁵の定義）

R ⁵は水素又はアミノ保護基を意味するが、ァミノ保護基は前記 R ³の定義と同 意義である。 R ⁵として好ましくは、 置換シリル、 特にト リメチルシリルである。 本化合物 （ 1 ) 、 （ 1 1 : 1 1— 1、 I I一 2、 1 1— 3) 、 （I V) または (V I ) の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩基、 無 機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子 内塩が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （Na、 K等） 、 アル力 リ土類金属 （M g等） 、 有機塩基としては、 2—フエ二ルェチルペンジルァミン、 ジベンジルエチレンジァミン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ト リス ヒ ドロキシメチルァミノメタン、 ポリヒ ドロキシアルキルァミン、 N—メチルグ ルコサミン等が例示される。 無機酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等が例示される。 有機酸としては、 p— トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸等が例示される。 塩基 性アミノ酸としては、 リジン、 アルギニン、 オル二チン、 ヒスチジン等が例示さ れる。 本発明の製法を以下に説明する。

本化合物 （ I I ) は、 広域セフエムである化合物 （ I ) 、 その塩、 溶媒和物の 新規中間体であり、 好ましくは化合物 （ 1 1— 1 ) 、 化合物 （ I I— 2 ) 、 およ び化合物 （ I I— 3 ) を包含する。 化合物 （ I I ) またはその塩は、 3位側鎖末 端のアミノ基が保護されている。 4位カルボキシル基部分は保護されているか、 またはフリーもしくは陰イオンを有する。 従来法であれば、 化合物 （ I ) を製造 するのに、 化合物 （ I I ) の 7位側鎖のアミノチアジアゾール環のアミノ基を一 端保護する必要があった。 しかし本発明方法によれば、 該ァミノ基を保護するこ となく化合物 （ I ) に変換でき、 かつ脱保護工程における収率を改善することも できる。 さらに脱保護の反応条件を検討することにより、 7位ォキシム部分等の 異性化を抑制することもできた。

また化合物 （ I I ) や （ I ) は、 塩又は水和物等の溶媒和物であってもよい。 以下さらに詳しく説明する。

(III)

(式中、 R ¹および R ²はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル R ³はァミノ保護基； R ⁴は水素又はカルボキシ保護基； Yは脱離基 ； X—は対ィ オン） 化合物 （ I I I ) と化合物 （ I V) とを反応させることにより、 本化合物 （ I I— 1 ) が得られる。 化合物 （ I I I ) は文献 （例、 W09 8/2 5 9 3 5、 J P 0 4 2 7 0 2 9 0, J P 5 8 0 4 1 8 8 7, J P 5 9 0 7 6 0 8 8等） 記載の 方法に準じて合成できる。 化合物 （ I V) は文献 （例、 WO 0 0Z 3 2 6 0 6等） 記載の方法に従って合成できる。

本反応 （化合物 I I I と I Vとの反応） における溶媒としては、 例えばエーテ ル類 （例 ： ジォキサン、 テトラハイ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 第 3級プチ ルメチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル） 、 エステル類 （例 ： ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例 ： ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2 -ジクロロエタン） 、 アミ ド類 （例 ： ホルムァ ミ ド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン、 Ν， Ν ' —ジメチルイ ミダゾリジノン （DM I ) ) 、 ケト ン類 （例 ： アセ トン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン） 、 二ト リ ル類 （例 ： ァセトニト リル、 プロピオ二ト リル） 、 アルコール類 （例 ： メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール、 第 3級ブ夕ノール） 、 ジメチルスルホキシ ド、 水などが例示される。 また化合物 （ I V) を溶媒として使用してもよい。 化合物 （ I V) の使用量は化合物 （ I I I ) に対して通常、 約 1 ~ 5倍モル、 好ましくは約 1 ~ 3倍モルである。 反応は通常、 約- 3 0〜 1 0 0°C、 好ましくは 約- 2 0〜 5 0 °Cの温度範囲で行なわれ、 反応時間は、 数十分〜数十時間の範囲内 である。 本反応には所望により、 反応促進剤としてハロゲン化物 (例 ： N a B r、 KB r、 N a l、 K I ) 又はチォシアン酸塩 （例 ： チォシアン酸 N a、 チオシァ ン酸 K) 等を添加し得る。

また、 Yがヒ ドロキシの場合には、 例えば特開昭 5 8— 4 3 9 7 9などに記載 の通り、 各種有機リン化合物の存在下に行うか、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン 又は 3臭化燐でハロゲン （例 ： C l、 B r等） に変換した後、 所望の反応を行つ ても良い。

3位末端のァミノ基および/または 4位カルポキシ基が保護された化合物 （ I 1— 1 ) を脱保護試薬によって処理し、 本化合物 （ I ) が得られる。

脱保護反応は、 存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法に従って行 われる。 酸性条件で脱保護する場合は有機酸 （例 ： ト リフルォロ酢酸、 酢酸、 蟻 酸等） 、 無機酸 （例 ： 塩酸、 硫酸等） 、 ルイス酸存在下で脱保護する場合は、 塩 化アルミニウム、 4塩化チタン等が用いられる。 上記脱保護反応においてはァニ ソールの添加があっても良いし、通常とは異なって、無機酸一水一有機溶媒（例 ： 無機酸； 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等、 有機溶媒； ァセトニト リル、 ァセ トン、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ ト アミ ド等） 又は有機酸一無機酸 （例 ： 酢酸一硫酸、 蟻酸一硫酸等） の組合わせで 脱保護が行われても良い。 還元条件下、 脱保護できる場合は、 各種の触媒による 接蝕還元あるいは亜鉛等の金属還元剤が用いられる。

脱保護試薬として好ましくは、 有機酸一無機酸の組合わせ、 特に蟻酸一硫酸の 組合わせであり、 脱保護工程の収率は好ましくは、 4 0 %以上、 より好ましくは 6 0 %以上である。 化合物 （ I I一 1 ) を蟻酸溶媒中で硫酸を加えることにより 化合物 （ I ) が得られる。 この反応は、 好ましくは- 1 0 ~ 5 0 °C、 より好ましく は、 0〜 3 0 °Cの温度範囲で蟻酸に対し、 硫酸を好ましくは 0 . 1 ~ 3倍量、 より 好ましくは 0 . 3 ~ 1 . 5倍量用いる。使用する硫酸の濃度は、通常、 1 0 ~ 9 8 % の範囲であり、 好ましくは 5 0〜 7 0 %である。 反応時間は、 数十分〜数十時間 の範囲である。 (製法 2 )

(式中、 ； ¹および R ²はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル ； R ³はァミノ保護基； R⁴は水素又はカルポキシ保護基； R⁵は水素またはアミノ 保護基； X—は対イオン） 化合物 （V I ) 、 又はそれらの塩 （以下、 これらを総称して化合物 （V I ) と いう） と化合物 （V I I ) とを反応させることにより、 本化合物 （I I— 2 ) が 得られる。 化合物 （V I ) の塩は本化合物 （ I I ) の場合と同様のものが例示さ れる。

上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えば、 Ν,Ν' —ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 Ν,Ν' —カルボニルジイ ミダゾー ル、 Ν，Ν' —チォカルボエルジイ ミダゾール、 Ν—エトキシカルボ二ルー 2—ェ トキシー 1， 2—ジヒ ドロキノ リン、 ォキシ塩化リン、 オギザリルクロライ ド、 ァ ルコキシアセチレン、 2—クロ口ピリジニゥムメチルアイオダィ ド、 2—フルォ 口ピリ ジニゥムメチルアイオダイ ド、 メタンスルホニルクロ リ ド、 ト リフルォロ メタンスルフォニルクロリ ド、 パラ トルエンスルフォニルクロリ ド等が用いられ る。

化合物 （V I I ) の反応性誘導体としては、 無機塩基塩、 有機塩基塩、 酸ハラ ィ ド、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミ ド、 活性エステル、 活性チ ォエステル等が例示される。 該無機塩基としてはアルカリ金属（例 ： N a、 K等）、 アル力リ土類金属（例 ： C a , M g)等が、 有機塩基としてはト リメチルァミン、 ト リェチルァミン、 ト リプチルァミン、 第 3級プチルジメチルァミン、 ジベンジ ルメチルァミン、 ベンジルジメチルァミン等が、 酸ハライ ドとしては酸クロライ ド、 酸ブロマイ ド等が、 混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、 脂肪族カルボン酸混合酸無水物、 芳香族カルボン酸混合酸無水物、 有機スルホン 酸混合酸無水物等が、 活性アミ ドとしては含窒素複素環化合物とのアミ ド等が例 示される。 活性エステルとしては有機リン酸エステル（例 ： ジェトキシリン酸エス テル，ジフエノキシリン酸エステルなど）、 p—二トロフエニルエステル、 2 , 4— ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル等が例示される。 活性チォェ ステルとしては、 芳香族複素環チオール化合物とのエステル（例 ： 2—ピリジルチ ォエステル、 ベンゾチアゾ一ルチオエステル等) 等が例示される。

本反応に用いられる溶媒としては、 前記製法 （ 1 ) の場合と同様の溶媒が例示 される。 又、 化合物 （V I I ) を溶媒として使用しても良い。

化合物 （V I I ) の使用量は化合物 （V I ) 1モルに対して通常、 約 1〜 5モ ル、 好ましくは約 1〜 2モルである。 反応は約- 80〜 8 0 °C、 好ましくは約- 2 0〜40 °Cの蕰度範囲で行われる。 反応時間は、 数十分〜数十時間の範囲である。 化合物 （V I ) は、 化合物 （V) とイ ミダゾ [4, 5 - b ]ピリジン （I V) 又は その塩 （以下、 これらを総称して化合物 （ I V) という） とを反応させることに より合成できる。 化合物 （V) は文献 （例 ： WO 8 6/0 3 2 04、 特開平 1 0- 2 9 1 9 9 3等） 記載の方法に従って合成できる。 化合物 （ I V) は文献 （例 ： WO 0 0/32 6 0 6等） 記載の方法によって合成できる。 化合物 （ I V) の塩 としては例えば、 無機酸付加塩 （例 ： 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等） 又は有機酸付加塩 （蟻酸塩、 酢酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩、 メタン スルホン酸塩等） が例示される。 本反応に用いられる溶媒としては、 前記製法 （ 1 ) の場合と同様の溶媒が例示 される。 又、 化合物 （I V) を溶媒として使用しても良い。

化合物 （ I V) の使用量は化合物 （V) 1モルに対して通常、 約 1〜 5モル、 好ましくは約 1 ~ 2モルである。 反応は約- 8 0〜 7 0 °C、 好ましくは約- 2 0〜 40 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は、 数十分〜数十時間の範囲である。 化合物 （ I I一 2) の脱保護反応は前記製法 （ 1 ) の場合と同様に例示される。

(製法 3)

(Π-3)

(式中、 R ¹および R ²はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル ； R ³はァミノ保護基； R⁴は水素又はカルボキシ保護基； R ⁵は水素又はアミノ保 護基； X—は対イオン）

化合物 （V I ) 、 又はそれらの塩 （以下、 これらを総称して化合物 （V I ) と いう） と化合物 （V I I ) とを反応させることにより、 本化合物 （I I一 3 ) が 得られる。 化合物 （V I ) の塩は本化合物 （ I I ) の場合と同様のものが例示さ れる。

上記反応においては所望により製法 （2) 記載の適当な縮合剤や化合物 （V I I ) の反応性誘導体を用いる。

本反応に用いられる溶媒としては、 前記製法 （ 1 ) の場合と同様の溶媒が例示 される。 又、 化合物 （V I I ) を溶媒として使用しても良い。

化合物 （V I I ) またはその反応性誘導体の使用量は化合物 （V I ) 1モルに 対して通常、 約 1〜5モル、 好ましくは約 1〜 2モルである。 反応は約- 8 0〜 8 0 °C、 好ましくは約- 2 0〜 40 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は、 数十分〜 数十時間の範囲である。

本アミ ド化反応は、 所望により塩基存在下で行われる。 塩基を用いる場合は、 求核性の弱い塩基/または求核性の無い塩基を用いることが好ま しい。 塩基とし て特に好ましくは、 N—メチルモルホリンである。

塩基の使用量は化合物 （V I ) 1モルに対して通常、 約 1 ~ 5モル、 好ま しくは 約 1 ~ 3モルである。 ァミノ基が保護された化合物 （ I I一 3 ) を脱保護試薬によって処理し、 本化 合物 （I ) が得られる。 本化合物 （ I ) は上記製法 1および 2と同様に製薬上許 容される塩又はそれらの溶媒和物を包含する。

脱保護反応は、 存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法 （製法 1に 記載） に従って行われる。 酸性条件で脱保護する場合は有機酸 （例 ： ト リフルォ 口酢酸、 酢酸、 蟻酸等） 、 無機酸 （例 ：塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等） 等が用い られる。 上記脱保護反応においては、 通常とは異なって、 有機酸一水一有機溶媒

(例 ：有機酸； ト リフルォロ酢酸、 酢酸、 蟻酸等、 有機溶媒； ァセ トニト リル、 アセ トン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ジォキサン、 ジメチル フオルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド等） 、 無機酸一水一有機溶媒 （例 ： 無機 酸； 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等、 有機溶媒； ァセ トニト リル、 アセ トン、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ジォキサン、 ジメチルフオルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等） または有機酸一無機酸 （例 ： 酢酸一硫酸、 蟻酸一硫酸 等） の組合わせで脱保護が行われても良い。 更に、 有機酸一無機酸一水、 有機酸 一無機酸一水一有機溶媒又は有機酸一無機酸一有機溶媒の組合わせで脱保護が行 われても良い。 所望により無機酸一有機溶媒の組合わせで脱保護が行われても良 い o

上記脱保護反応として無機酸一水一有機溶媒の組合わせが特に好ましく、 無機 酸：好ましくは塩酸、 硫酸であり、 有機溶媒：好ましくはジメチルァセ トアミ ド、 ァセ トニト リルである。 特に好ましくは、 無機酸として硫酸、 有機溶媒としてァ セ トニト リルである。

該無機酸一水一有機溶媒の組合わせにより脱保護工程の収率は好ま しくは、 4 0 %以上、 より好ましくは 6 0 %以上である。 又化合物 （ 1 ) の異性体の生成を 抑制する効果もある。 好ましくは数％以下に抑制する。

例えば、 化合物 （ I I— 3 ) を水ーァセトニト リル溶媒中において硫酸を加え ることにより化合物 （ I ) が得られる。 化合物 （ I I一 3) 1 gに対し、 水を好 ましくは 0.1 ~ 1 0 0 m l、 ァセ トニト リルを好ましくは 0.；!〜 1 0 0 m l、 より好ましくはそれぞれの溶媒を 1 ~ 1 0 ml用いる。 水 l m lに対し、 ァセ ト 二ト リルは 0.1 ~ 1 0 0 m l用いる。 好ましくは水 l mlに対し、 ァセ トニト リ ルは 1 m 1用いる。 化合物 （I I一 3) 1当量に対し、 硫酸を好ましくは 1〜 1 0 0倍量、 より好ましくは 5~ 5 0当量用いる。 使用する硫酸の濃度は、 通常、 1 0〜 98 %の範囲であり、 好ましくは 5 0〜7 0 %である。 脱保護反応におけ る硫酸の濃度は用いる水ーァセトニト リル溶媒の量により変化する。 この反応は、 好ましくは- 1 0 ~ 5 0 °C、 より好ましくは、 0 ~ 3 0 °Cの温度範囲で行い、 反応 時間は、 数十分〜数十時間の範囲である。 本発明はさらに式 ：

(式中、 R ¹はェチル ； R ²はメチル ； R ³は第 3級ブトキシカルボニルである） で示される化合物（II- 2- a)またはその溶媒和物の結晶を提供する。

化合物（Π-2- a)結晶の含有溶媒としては、 水や有機溶媒 （例 ：ァセ トニト リル、 テトラヒ ドロフラン （T H F) 、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 アセ トン、 酢酸、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 メチルェチルケトン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルァセ トアミ ド （DMA) 、 ジメチスルホキシド （DM S O) 等） が例示されるが、 好ましくは水、 ァセ トニト リル、 テトラヒ ドロフラン （T H F) 、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トン等であり、 これらを任意の割合で含有 し得る。 溶媒和数は、 溶媒の種類により異なり一概には規定できないが、 好ま し くは 1 ~ 1 0分子である。 特に好ましい含有溶媒の組み合わせは、 例えば、 結晶 ①： TH F—水、 結晶②：水単独、 結晶③：ァセ トニト リル一アセ トン、 結晶④ ： 水一アセトン、 その他として D M F -ァセトニト リル、 DMF-アセ トン、 水一ァ セ トニト リルなどが例示されるが、 結晶化度、 結晶性、 取扱い性、 および/また は安定性等の点から、 好ましくは結晶①ゃ②である。

各結晶構造は、 例えば粉末 X線回折パターン （例 ：回折角 2 0や面間隔 dの値） によって特徴づけられる。 上記①〜③の各結晶は、 好ましくはそれぞれ実施例 1 3 - 1 5の表 2〜 4に示す粉末 X線回折パターンを示す。 また本発明は表 5に示 される粉末 X線回折パターンによって特徴づけられる結晶も提供する。

なお結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、 実質的 に上記と同様の X線パターンによって特徴付けられる結晶はすぺて本発明の範囲 内である。

化合物（Π-2- a)の結晶の製造方法は特に限定されないが、 好ましくは、 化合物

(II- 2-a)のアモルファスまたは結晶を、 水、 有機溶媒またはその混液に溶解し、 所望により好ましくは種晶を添加して、 氷冷下〜室温、 好ましくは 0 °C〜 1 0。C、 より好ましくは 5 °C前後で、 数時間〜数十時間、 攪拌することにより析出させる ことができる。 次に析出結晶をろ過して、 好ましくは冷やした水、 有機溶媒また はその混液で洗浄し、 乾燥させる。 得られた結晶をさらに例えば減圧や加熱条件 下で乾燥させることにより、 含有溶媒の異なる結晶に変換することも可能である。

化合物（Π-2- a)は製造条件によっては副生物と して異性体等を伴う場合が あり、 それが化合物 （ I ) にも混入してくる恐れがあった。 しかし、 （II-2- a)を 結晶として単離することができたので、 より好ましい態様においてはカラム処理 等の煩雑な精製手段を行わなくても、 化合物 （ I ) を高純度で得ることができる ようになった。 また化合物 （II— 2— a) またはその溶媒和物の好ましい結晶は アモルファス体よりも安定性がよい。 よって該結晶は、 前記の反応条件に準じて 脱保護することにより、 対応のセフヱム化合物 （ I ) 、 その塩、 または溶媒和物 を高収率、 高純度で製造できるので、 工業的生産の中間体として非常に有用であ る。

化合物 （I ) の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩 基、 無機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハロゲンイオン等により形成される塩又 は分子内塩が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （Na, K等） 、 アルカリ土類金属 （Mg等） 、 有機塩基としては、 プロ力イン、 2—フエニルェ チルベンジルァミ ン、 ジベンジルエチレンジァミ ン、 エタノールァミ ン、 ジェ夕 ノールァミ ン、 ト リスヒ ドロキシメチルァミノメタン、 ポリ ヒ ドロキシアルキル ァミン、 N—メチルダルコサミン等が例示される。 無機酸としては、 塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例示される。 有機酸としては、 p—トルエンス ルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 'ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸等が例示さ れる。 塩基性アミノ酸としては、 リジン、 アルギン、 オル二チン、 ヒスチジン等 が例示される。 化合物 （ I I ) は好ましくは硫酸存在下で脱保護され、 化合物 ( I ) の硫酸塩 （例 ： 0.5硫酸塩、 1硫酸塩） が得られる。 該硫酸塩は他の塩に 変換することも可能である。

(略号）

H P— 2 0 S S =ダイヤイオン交換樹脂 （三菱化学） ； Me =メチル ； E t

=ェチル； B 0 c 第 3級ブトキシカルボニル； PMB p—メ トキシペンジル； D MFニジメチルホルムアミ ド； D M I二 1，3-ジメチル- 2-ィ ミダゾリジノン； H P L C=高速液体ク口マトグラフ ； B H =：ベンズヒ ドリル； D MA =ジメチルァセ トァ ミ ド ； T M S = ト リメチルシラン ； T M S I =ョード ト リメチルシラン ； HMD S=へキサメチルジシラザン ； THF (テトラヒ ドロフラン） 実施例 1

(A) ( 5 -ァミノ [ 1， 2 , 4 ]チアジアゾール -3 -ィル）エトキシィ ミノ酢酸（ 1 ) 4.0 g (18.5ミ リモル）に DMI16 ml、 酢酸ェチル 64 ml と 7 -ァミノ- 3 -クロ口 メチルセフ- 3 -ェム- 4-カルポン酸-: P-メ トキシベンジルエステル塩酸塩 （2 ) 7.9 g (19.6 ミ リモル） を加え、 窒素気流下に- 10°Cで攪拌した。 この懸濁液にォ キシ塩化リ ン 1.9 ml (21 ミ リモル） を加え、 続いて N-メチルモルホリ ン 8.2 ml

(74.5ミ リモル） を- 5°C以下で滴下し、 - 10°Cで 1時間攪拌した。 反応終了後に、 水 21.4 ml と 2N-塩酸 4.6 ml を加えて抽出した。 有機層を 5%重曹水 15.7 ml、 水 15.7 mlで洗浄後、 各水層を酢酸ェチル 39.4 mlで再抽出し、 有機層を合わせ て減圧下溶媒留去した。 濃縮液はァセ トニト リルと第 3級プチルメチルエーテル の混液で結晶化した。 結晶をろ取して乾燥すると、 9.9g (収率 94.3%) の化合物

( 3 ) が得られた。

融点 ： 100°

Ή-NMR (CDC1₃): δ 1.33 (t, 3H， J=7Hz, Et), 3.47,3.67 (d-d, 2H, J=18Hz, -

SCH ), 3.81 (s, 3H, - 0CH₃), 4.3-4.6 (m， 4H, - CH₂C1， Et), 5.07 (s, 1H, C_rH), 5.22 (s， 2H, -CH₂Ar), 6.10 (m, 1H， C₇- H)， 6.50 (s， 2H, - NH₂), 6.8-7.4 (m, 4H, Ar), 7.93 (d, 1H, J=9Hz, -C0NH-).

(B ) (A) で得た化合物 （ 3 ) 23.65 g (41.7 ミ リモル）を MF26.9 ml に溶解 し、 室温で臭化ナト リウム 6.97 g (67.7 ミ リモル）を加えた。 氷冷下、 （3-ィ ミ ダゾ [4, 5- b]ピリジン- 1-ィル -プロピル） メチルカルバミン酸第 3級プチルエス テル （4 ) 12.82 g (44.2 ミ リモル）を加えて、 5°Cで 21時間攪拌した。 この反応 液にァセ トニト リル 67.2ml を加えた後、 5°Cに冷却したメチルイソプチルケトン 459.6 ml 中に滴下し、 スラリー化した。 5°Cで 30分間攪拌後、 析出物をろ過し、 減圧下乾燥すると、 粗固体 （ 5 ) が 37.83g得られた。 実施例 2

実施例 1で得た化合物 （ 5 ) 37.8g (41.9 ミ リモル） を HC00H 61.1 ml に溶解 し、 氷冷下 δΖ^Η^Ο^ 77.8 g (491.9 ミ リモル） を加えて、 同温度で 2時間攪拌し た。 この反応液を、 氷冷したィソプロピルアルコール 768 l 中に滴下し、 析出し た沈殿物をろ過して乾燥すると、 33.2 gの粗固体 （ 6 ) (HPLC純度 82%) が得ら れた。 この粗固体を蒸留水 66.4ml に溶解し、 水酸化ナト リウム氷溶液で pH4〜

5に調整後、 合成吸着樹脂 HP- 20SS 368 mlでカラムクロマトを行った。 5%ァセ ト 二ト リル/水で溶出させ、 有効区を 15.5 gまで減圧濃縮した。 この濃縮液を冷ィ ソプロピルアルコール 480 ml に滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、 化合物 （ 6 ) が 18.1 g (収率、 （ 3 ) から 66.5%) 得られた。

HPLC純度 98% (島津 LG-10CLASS-VP,カラム Waters- C0SM0SIL-5C18-AR:4.6x150mm) , Ή-NMR (DMS0-d₍) ： δ 1.18 (t, 3H, J=7Hz, Et), 2.15-2.30 (m, 2H, - CH厂）: 2.8-2.9 (m， 2H， -CH ), 4.10 (q, 2H, J=7Hz, Et), 4.55-4.65 (m， 2H， SCH₂ -）， 5.04 (d, 1H, J=5Hz, C「H), 5.55-5.75 (m， 3H, C₇-H, NCH₂ -)， 8.12 (s, 2H， NH₂)， 9.45 (s, 1H, - CONH -)， 7.86, 8.96, 9.15, 9.45 (4H).

実施例 3

=NH₂ Y=0H R=H Y = OH

7b Z=NH,■ HC1 Y=C1 R=BH Y = CI

9 ― 1 0

Y=0H Y=C1 Y=0H Y=Br

(A) 化合物 （ 1 ) 2.27 g (10.5 ミ リモル） の DMI 14 ml溶液に、 氷冷下、 メ タンスルホニルクロリ ド 1.64 g( 15.6 ミ リモル）と ト リエチルァミン 1.97 g( 19· 5 ミ リモル） を順次ゆっ く り と滴下した後、 氷冷下に 1時間攪拌した。 別の容器に

7 ァミノ- 3-ヒ ドロキシメチルセフ- 3-ェム- 4-カルボン酸（ 7 a) 2.30 g( 10.0 ミ リモル） とァセ トニト リル 9.9 ml、 水 13.1 ml を入れ、 0°Cに冷却して ト リェ チルァミン 2.23 g (22.0 ミ リモル） を加えて、 同温度で攪拌した。 この混合液に 先に調製した （ 1 ) のメシレ一ト溶液を 30分かけて滴下した。 水冷下 1時間攪拌 した後、 ジフエニルジァゾメタン 2.95 g (15.75 ミ リモル）の酢酸ェチル 25 ml 溶液を氷冷下添加した。 さらに 2N- HC1 水溶液を滴下し、 pH を 4〜 5に調整しな がら水冷下 2 日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル、 水混合液にあけ抽出した。 酢 酸ェチル層を希塩酸、 水で順次洗浄した後、 無氷硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下 溶媒留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析出したスラ リーをろ取 すると、 化合物 （ 8 ) が 4.85 g (収率 81.5%) 得られた。

Ή-NMR (CDClj): δ 1.33 (t， 3H, J=7Hz), 3.59 (s， 2H), 3.98-4.44 (m, 4H)， 5.06 (d， 1H, J=5Hz)， 6.14 (dd, 1H, J=5, 9Hz), 6.42 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.92(d -， 1H, J=9Hz).

IR (Nujol) ： 3414, 3261, 3171, 1790, 1717, 1676, 1377, 1066 cm-¹ .

FABMS (m/z)： [阔 + 595, [2M+H]⁺ 1189.

(B ) (A) で得た化合物 （ 8 ) 2.0 gのテトラヒ ドロフラン 26 mlの溶液を- 30°C に冷却した後、 DMF 52 n\ (0.67 ミ リモル） と塩化チォニル 389 〃 1 (5.04 ミ リ モル） を順次滴下した。 反応液を- 30°C〜3°Cで 4時間攪拌した後、 酢酸ェチルと 水の混合液にあけ抽出した。 酢酸ェチル層を、 希塩酸、 水で順次洗浄した後、 無 水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下溶媒留去した。 残渣を酢酸ェチルとジイソプロ ピルエーテルでスラリー化し、 そのスラリーをろ取すると、 化合物 （ 9 ) が 2.23 g得られた。

融点 111°C.

Ή-NMR (CDC1₃): d 1.34 (t, 3H, J=7Hz, Et), 3.49,3.66 (d-d, 2H, J=18Hz, -

SCH₂ -）， 4.3-4.5 (m， 4H, - CH₂C1, Et), 5.11 (d, 1H, J=5Hz, C_f- H)， 6.1-6.2 (m,

1H, C₇-H)， 6.48 (s, 2H, - NH₂), 6.97 (s， 1H, -CH-), 7.2-7.4 (m, 10H, Phx

2), 7.96 (d, 1H, J=9Hz, -C0NH-).

IR (Nujol) ： 3315， 3206， 1780, 1726, 1679, 1377, 1040 cm—¹.

FABMS (m/z) ： [M+H]⁺ 613, [2M+H]⁺ 1225.

( C ) 化合物 （ 1 ) 9.58 g (44.3 ミ リモル） に MI 38 ml、 酢酸ェチル 153 ml と 7 3ァミノ -3-ク口ロメチルセフ- 3-ェム- 4-カルボン酸べンズヒ ド リルエステ ル塩酸塩 （化合物 7b) 20 g (44.3ミ リモル） を加え、 窒素気流下に- 1CTCで攪拌 した。 この懸濁液にォキシ塩化リン 4.5 ml (48.7 ミ リモル） を加え、 続いて N- メチルモルホリン 19.5 ml (177.2 ミ リモル） を- 15°C〜- 5°Cで 1時間要して滴下 し、 同温度で 1.5時間攪拌した。 反応液を冷却した水 60 ml と濃塩酸 2 ml中にあ け抽出し、 有機層を 5%重曹水 40inl、 水 40 miで洗浄後、 各水層を酢酸ェチル 100 mlで再抽出し、 有機層を合わせて減圧下溶媒留去した。 濃縮液を酢酸ェチルと ト ルェンの混液で結晶化し、 ろ取して乾燥すると、 28.8gの化合物 （ 9 ) を得た。 (D ) ( A) で得た化合物 （ 8 ) 2.0 g (3.36 ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 16 ml の溶液を- 51°Cに冷却した後、 三臭化リン 4〃l ( 1.51 ミ リモル） のテ ト ラヒ ドロフラン 1 ml溶液を- 51°C~-38°Cで 16分かけて滴下した。 1時間かけて -2.5°Cまで昇温した後、 氷冷下に 19時間 49分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 永水にあけ抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥、 減圧下溶媒留去した。 残渣をァセ トンと水でスラリ一化し、 そのスラリーを ろ取すると、 化合物 （ 1 0 ) を 1.91 (収率 86 ) 得た。

Ή-NMR (CDC1₃): δ 1.34 (t, 3H, J=7Hz, Et), 3.46-3.74 (m, 2H, -SCH ), 4.24-4.44 (m， 4H， -G¾Br, Et), 5.12 (d, 1H， J=5Hz, C「H), 6.12 (dd， 1H, J=5, 9Hz, C,-H), 6.47 (s, 2H, -NH₂), 6.99 (s, 1H, -CH-), 7.2-7.4 (m, 10H, PhX 2)， 7.95 (d, 1H₅ J=9Hz, -C0NH-).

FABMS (m/z)： 師]+ 657, [2謹] ⁺ 1313.

(E ) (C) で得た化合物 （ 9 ) 5 g (8.16 ミ リモル） を MF 7 mlに溶解し、 室 温で臭化ナト リウム 1.68 g (16.3 ミ リモル）を加えた。 氷冷下、 4.2 mlに溶 解した化合物 （4) 2.29 g (8.16 ミ リモル）を加えて、 5°Cで 20時間 30分攪拌 した。この反応液に酢酸ェチル 19mlを加えた後、 5°Cに冷却した酢酸ェチル 114 ml中に高速攪拌しながら滴下し、 スラ リー化した。 5°Cで 30分間攪拌後、 析出物 をろ過して、 減圧下乾燥すると、 粗固体 （ 1 1 ) を 7.5 g (収率 97%) 得た。

Ή-NMR (DMS0-d_t) ： δ 1.19 (t, 3H， J=4.2Hz, Et), 1.31 (s， 9H, t - Bu)， 2.02-2.10 (m, 2H, - CH₂- ), 2.87 (s， 3H, N-CH₃), 4.13 (q, 2H, J=4.2Hz, Et), 4.38-4.50

(m， 2H, S-CH₂), 5.12 (d, 1H, J=4.8Hz, C_rH), 5.55 (m, 1H, C₇ - H), 5.90-6.10

(m, 4H， N-CH_!X2), 6.95 (s， 1H, - CH -）, 7.20-7.52 (m, 10H, Phx2), 8.13 (m，

2H, - NH₂), 7.93, 8.83, 8.98, 9.60 (4H). 実施例 4

実施例 3で得た化合物 （ 11) 5 g (5.27ミ リモル） を HC00H 10 ml に溶解し、 氷冷下 62%H₂SO₍ 8.34 g (52.7 ミ リモル） を加えて、 同温度で 2時間攙拌した。 この反応液を、 氷冷したイソプロピルアルコール 150 ml 中に滴下し、 析出した沈 殿物をろ過して乾燥すると、 4.42gの粗固体が得られた。 この粗固体を蒸留水 10 ml に溶解し、 水酸化ナト リ ウム水溶液で pH4〜 5に調整し、 HP- 20SS 80 nilで力 ラムクロマトを行い、 5%ァセ トニト リル/水で溶出させ、 有効区を 15.5 gまで減 圧濃縮した。 この濃縮液を冷ィソプロピルアルコール 170 ml に滴下し、 析出した 沈殿物をろ過して乾燥すると、 化合物 （.6 ) の精製固体を 2.0g (収率 58%) 得た。 HPLC純度 92%.

!H - NMR(MS0- ） ： 1.18 (t, 3H, J=7Hz, Et), 2.15-2.30 (m， 2H, -GH )₃

2.8-2.9 (m, 2H, - CH₂- )， 4.10 (q, 2H, J=7Hz， Et), 4.55-4.65 (m, 2H, - SCH₂ -），

5.04 (d, 1H， J=5Hz, C H), 5.55-5.75 (m, 3H, C₇-H, - NCH₂- ), 8.12 (s, 2H, -Ν¾), 9.45 (s， 1H, -C0NH-), 7.86, 8.96, 9.15, 9.45 (4H). 実施例 5

(A) 1、 2—ジクロロェタン 42 ml と 7 5-ァミノ -3-ァセ トキシメチルセフ- 3 -ェム- 4-カルボン酸 （化合物 1 2 ) 6.0 g (22 ミ リモル） の懸濁液に、 へキサメ チルジシラザン 10.68 g (66 ミ リモル） と硫酸 43 mg (0.02当量） を加え、 室温 で 30分間攪拌後、 昇温し、 2 時間還流した。 5°Cに冷却し、 ョード ト リメチルシ ラン 5.64 ml (39.6 ミ リモル） の 1、 2—ジクロ口エタン 10 ml溶液を 10分間で 滴下し、 同温度で 5時間攪拌すると、 暗赤褐色の懸濁溶液が得られた。 この懸濁 液を— 20°Cで 15時間静置後、 減圧下に溶媒を留去すると化合物 （ 1 3 ) が 24 g 得られた。

(B ) (A) で得た化合物 （ 1 3 ) 24 gにァセトニト リル 40 ml と化合物 （4 ) 11.7 g (39.6 ミリモル）を加え、 5°Cで 5時間攪拌後、 この反応液を 5°Cに冷却し たイソプロピルアルコール 100 ml に 10分間で滴下した。 5°Cで 30分間攪拌後、 析出した沈殿物をろ過し、 減圧下乾燥すると、 粗固体 （ 1 4) が 11.3g (収率、

( 1 2 ) から 82%) 得られた。

Ή-NMR (MS0-も） ： δ 1.35 (s， 9H， - C (CH₃)₃), 2.05-2.20 (m, 2H, -(¾-), 2.80 (s, 3H, -NCH₃), 3.2-3.3 (m, 2H, -CH ), 4.48 (s， 2H, -SCH₂- ), 4.81 (d， 1H,

J=5Hz, C H), 4.92 (d, 1H， J=5Hz, C_v-H), 5.60， 5.97 (d-d, 2H, J=14Hz， - NCH₂ -）， 7.98, 9.03， 9.10, 9.14 (4H).

( C ) (B ) で得た化合物 （ 1 4) 3.15 g ( 5 ミ リモル） をメ夕ノール 9.5 ml と ト リプチルァミン 2.63 ml (11 ミ リモル） に溶解し水冷した。 また、 別の反応 器に化合物 （ 1 ) 1.3 g (6 ミ リモル）をジメチルァセ トアミ ド 13 ml に溶解し、 氷冷下、 メ夕ンスルホニルク口 リ ド 0.56 ml (7.2 ミ リモル）と ト リブチルァミ ン 2.15 ml (9ミ リモル）を加え、 氷冷で 1時間攪拌した。 この溶液を、 先に調製 した原料溶液に氷冷下 20分要して滴下した。 氷冷攪拌 1時間後、 室温にして、 酢 酸ェチル 150 mlを滴下すると沈殿物が析出した。 この沈殿物をろ過し、 乾燥する と粗固体 （ 1 5) が 4.47 g得られた。

Ή-NMR (DMS0-d_t) ： δ 1.18 (t, 3H, J=7Hz, Et), 1.33 (s, 9H， - C (CH₃)₃)， 2.05-2.20 (m, 2H, -CH ), 2.78 (s， 3H， -NCH₃)， 2.95-3.05 (m, 2H， -CH厂）， .10 (q, 2H, J=7Hz, Et), 4.46 (s， 2H, -SCH,-), 5.03 (d, 1H， J=5Hz， C_t-H), 5.6-5.8 (m, 3H, C H， -NGH ), 8.11 (s, 2H， -N ), 9.56 (s, 1H, -NH-), 7.98, 9.03， 9.10, 9.14 (4H). 実施例 6

実施例 5で得た化合物（ 1 5 )1.92gを HC00H3.75mlに溶解し、氷冷下、 62%H₂S0<

1.64g (10.7ミ リモル） を加えて、 同温度で 1時間攪拌した。 この反応液を、 氷 冷したイソプロピルアルコール 75 ml中に滴下し、 析出した沈殿物をろ過して乾 燥すると、 1.59 gの粗固体が得られた。 この粗固体を蒸留水 4.5 ml に溶解し、 水酸化ナト リゥム水溶液で pH約 4に調整し、 HP- 20SS 25 mlでカラムクロマトを 行い、 3%ァセ トニト リル/水で溶出させ、 有効区を 3.8 gまで減圧濃縮した。 こ の濃縮液を冷ィソプロピルアルコール 45 mlに滴下し、 析出した沈殿物をろ過し て乾燥すると、 化合物 （ 6 ) の精固体を 0.68 g (収率、 （ 1 4) から 49%) 得た, HPLC純度 92¾.

Ή-NMR (DMS0-d_s) ： δ 1.18 (t, 3H, J=7Hz, Et)， 2.15-2.30 (m, 2H， -CH₂-)_: 2.8-2.9 (m, 2H, -CH广）， 4.10 (q， 2H, J=7Hz, Et)， 4.55-4.65 (m, 2H， -SCH广）， 5.04 (d， 1H, J=5Hz, C₅ - H)， 5.55-5.75 (m, 3H, C,-H, - NCH厂）， 8.12 (s， 2H, -NH_Z), 9.45 (s， 1H, -C0NH-), 7.86, 8.96， 9.15, 9.45 (4H). · 実施例 7

(A) 化合物 （ 1) 3.24g (15.0 ミ リモル）の MI 14.2ml 溶液に、 氷冷下、 メ タ ンスルホニルク ロ ライ ド 1.40nil(18.0 ミ リ モル）と ト リ エチルァ ミ ン 3.14ml( 18.0 ミ リモル）を順次ゆつく り と滴下した。 反応液を氷冷下 1時間撹拌 し、（5-ァミノ - [1,2，4]チアジアゾール -3-ィル）エトキシィ ミノメタンスルホネー ト溶液とした。 化合物 （ 1 2 ) 2.72g( 10.0 ミ リモル）の水 17.0ml とアセ トン 11.0ml の懸濁液に、 氷冷下、 炭酸ナ ト リ ウム 0.64g (6.0 ミ リモル）の水 10ml の水溶液を滴下した。 その懸¾液に 10%炭酸ナト リウム水溶液 11ml および上記 で調製したスルホネート溶液を同時にゆつ く り滴下し、反応液を氷冷下 1時間 40 分撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 60ml と濃塩酸を加え抽出した。抽出液は、 水で 2 回洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下濃縮し、 化合物 （ 1 6 ) の 粗固体 4.43g(94.0%)を得た。

化合物 （ 1 6 ) を酢酸ェチルー DMIより再結晶化し、 1,3-ジメチル- 4-ィ ミダゾリ ジノン溶媒和物の結晶を得た。

CnHnOiNtS, · 2DMI (FW. 698.78).

mp.l25-131°C.

'Η -醒 (DMS0-d_t) ： δ 1.25 (t, 3H， J=6.8Hz), 2.03 (s, 3H)， 2.63 (s, 12H), 3.20 (s, 8H), 3.44-3.66 (m， 2H), 4.18 (q, 2H, J=6.8Hz), 4.65-5.00 (m, 2H)， 5.15 (d, 1H, J=4.8Hz), 5.83 (dd, 1H， J=4.8, 8.7Hz), 8.13 (s, 2H), 9.54 (d， 1H， J=8.7Hz).

化合物 （ 1 6 ) をァセ トニト リル-炭酸水素ナト リゥム水より再結晶化し、 1.5H₂0 のナトリウム塩を得た。

元素分析

· 1.5¾0 (FW. 519.49).

Calcd., C: 36.99， H: 3.88, N: 16.18, S: 12.34, Na: 4.43, H₂0: 5.20.

Found, C: 36.79, H: 3.88, N: 16.48, S: 12.47, Na: 4.44, H₂0: 5.38.

mp. >230°C .

(B ) (A) で得た化合物 （ 1 6 ) l.OOgのジクロロメタン 10mlの懸濁液に室 温下、 N-メチル -N-ト リメチルシリルト リフルォロアセトアミ ド 1.22 ml( 6.58 ミ リモル）をゆつ く り滴下した。滴下後そのままの温度で 1時間撹拌した後、 ョード ト リメチルシラン 0.70 nil(4.94 ミ リモル）をゆつ く り滴下した。 そのままの温度 で 1 時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去してオイル状の化合物 （ 1 7 ) 2.8 を 得た。 得られた粗製の （ 1 7 ) 2.8gをァセトニト リル 5.0ml とテトラハイ ドロフ ラン 0.57ml に溶解し、 氷冷撹拌下、 化合物 （4 ) 956 mg(3.29 ミ リモル）を加え、 そのままの温度でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルーメタノール混合溶液にあ け、 析出した沈殿物をろ過して、 減圧下乾燥すると、 化合物 （ 1 5 ) HI塩が 1.26 g (収率、 （ 1 2 ) から 92%) 得られた。 実施例 8

実施例 7で得られた化合物 （ 1 5 ) HI塩 1.20 gを HC00H 2.4 ml に溶解し、 氷 冷下、 δΖ Η^Ο^ 0.92 g (5.8 ミ リモル） を加えて、 同温度で 1時間攪拌した。 こ の反応液を、 氷冷したイソプロピルアルコール 48 ml 中に滴下し、 析出した沈殿 物をろ過して乾燥すると、 1.12 gの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水 3.0 ml に溶解し、 水酸化ナト リウム水溶液で pH約 4に調整した後、 HP- 20SS 15 mlで力 ラムクロマトを行い、 3%ァセトニト リル/氷で溶出し、 2.3 gまで減圧濃縮した。 この濃縮液を冷ィソプロピルアルコール 28 ml に滴下し、 析出した沈殿物をろ過 して乾燥すると、 化合物 （ 6 ) の精固体を 0.46 g (収率、 （ 1 2 ) から 3 6 %： HPLC 定量値） 得た。

Ή-NMR (D₂0) ： δ 1.30 (t， 3H， J=7.0Hz), 2.41 (m, 2H), 2.73 (s， 3H), 3.17 (t, 2H, J=8.0Hz), 3.33 (d， 1H, J=18.2Hz), 3.65 (d， 1H, J=18.2Hz), 4.33 (q, 2H, J=7.0Hz), 4.64 (t， 2H, J=7.3Hz), 5.25 (d, 1H， J=4.8Hz), 5.70 (d, 1H， J=14.8Hz), 5.88 (d， 1H, J=4.8Hz), 5.93 (d, 1H, J=14.8Hz)_} 7.89 (dd, 1H, J=6.4, 8.2Hz), 8.82 (d， 1H, J=8.2Hz), 8.85 (d， 1H, J=6.4Hz), 8.89 (s, 1H). 参考例

化合物 （ 1 8 ) 106.5g (38.0 ミ リモル） にパラ トルエンスルホン酸 1水和物 1.4g (7.4 ミ リモル） を加え、 ここに室温下、 オルトギ酸ト リメチル 100.8g (95.0 ミ リモル） を加えた。 90°Cに昇温し、 3.5 時間攪拌した後、 室温に冷却後、 減圧 濃縮を行なった。 この濃縮液に酢酸ェチル 120mLを加え、 この溶液を室温下、 へ キサン 720mL中に滴下し、 3 0分間激しく攪拌した。 析出した結晶を濾取して乾 燥すると、 白色結晶の化合物 （4) が 103.8g (収率、 94.1%) 得られた。

融点 79-81°C (分解）.

'H- MRiGDCla)^ 8.59(d, J=4.5, 1H), 8.20(s, 1H)， 7.73(dd, J=8.1, 1.5， 1H)， 7.25(dd, J=8.7, 5.1, 1H)， 4.22(t, J=7.2, 2H)， 3.32(brs, 2H)， 2.85(s, 3H), 2.12(tt， J=13.8， 6.9)， 1.44(s, 9H) .

元素分析 C_1SH„N₄0₂ Calcd., C, 62.05; H, 7.64; N, 19.30; 0, 11.02.

Found, C, 61.96; H, 7.49; N， 19.42.

化合物 （4) の粉末 X線回折パターンは図 1に示し、 その代表的なピークは表 1 に記載した。

X線測定条件：管球 Cu (波長え = 1. 540 5 1 A) 、 管電圧 3 0 K v、 管電流 1 5 mA、 d sin0 = η λ (nは整数、 0は回折角） .

(表 1 )

C7 ( °

V ) U- (A) 本日対 5 (% /0)

丄 1 . 0 0 ( .6 2 O Q

a

丄 3 • 1 8 0 .7 1 y Q

1 4 • 5 5 D .0 8 丄 U U

1 5.5 3 b .7 0 o o

1 6 5 1 5 .3 6 丄 丄

1 7 .7 5 4 .9 9 1丄 8 Q

1 8 .2 7 4 .8 5 y

1 8 .8 3 4 .7 1 A a

1 9 .8 3 4 • 4 7 I 0

2 0 .5 6 4 .3 2 1 2

2 1 .3 0 4 .1 7 1 0

2 2 .0 9 4 .0 2 1 U

2 2 .4 0 3 .9 7 9

Q

D .8 2 1 n u

2 3 .8 7 3 .7 2 9

2 4 .6 4 3 .6 1 2 2

2 5 .9 9 3 .4 3 6

2 8 .4 9 3 .1 3 6

2 9 . 1 5 3 .0 6 6

3 1 .4 0 2 .8 5 6

3 1 .8 3 2 .8 1 7

3 4 .2 4 2 .6 2 6

3 7 .6 3 2 • 3 9 6

3 8 . 4 2 .3 4 7 参考例 2

化合物 （ 1 ) 43.2 g (0.2モル） とジクロルメタン 200 ml DMF 0.8 ml (1 ミ リモル） を一 10°Cで攪拌下、 オギザリルクロライ ド 20.9 ml (0.24モル） を同温 度で 40分間要して滴下した。反応溶液は同温度で 1時間攪拌後、 イソプロピルェ テル 216mlを加え、 更に同温度で 1時間攪拌後、 析出している結晶を濾取、 減 圧乾燥で化合物 （ 1 9 ) を 43.3 g (収率 80%) 得た。 元素分析 CAN₄0₂SCい HC1 (FW. 271.12) .

Calcd., C： 26.58, H： 2.97, N： 20.66, S : 11.83， Cl： 26.15.

Found, C： 26.50, H： 2.96， N： 20.13, S： 11.23， Cl： 25.49, H₂0： 0.89, 実施例 9

15

1， 2—ジクロロェタン 56 ml と化合物 （ 1 2 ) 7.0 g (24.9ミ リモル） の懸濁 液に、 HMDS 10.4 ml (49.8 ミ リモル） と硫酸 49 mg (0.02 当量） を加え、 2 時 間還流した。 冷却後、 TMSI 6.4 ml (44.8ミ リモル） を 10°Cで 3分間要して滴下 した。 10°Cから 20°Cへ 1時間要して昇温した後、氷冷し、テ トラヒ ドロフラン 2.4 ml(29.9ミ リモル）を 5°Cで 5分間要して滴下した。 次いで、 参考例 1で得た化合 物 （4) 8.6 g (29.9ミ リモル）を加え、 5°Cで 4時間攪袢後、 同温度で 16時間静 置した。 別の容器に 1, 2—ジクロロェタン 40ml とメタノール 14mlを入れ一 30°C に冷却した。 次に反応液を加えた後、 同温度で参考例 2で得た化合物 （ 1 9) 7.4 g (27. ミ リモル） を加え、 更に N-メチルモルホリン 6.8ml (62.2 ミ リモル） を 同温度で 5分間要して滴下した。続いて同温度で 1.5時間攪拌後、 0°Cで 1時間攪 拌し、 反応液を酢酸ェチル 480ml に 20°Cで 10分間で滴下し、 同温度で 1時間攪 拌後、 沈殿物をろ取した。 減圧乾燥して化合物 （ 1 5 ) H I塩の粉末を 25.8g得 た。 HPLC 純度 Ί %. 実施例 1 0

実施例 9で得た化合物 （ 1 5 ) H I塩 10 gを水 40 ml とァセ トニト リル 40ml の混液に溶解し、 氷冷下、

g (0.18モル） を加えて、 室温で 4時間 攪拌した。 この反応液に氷冷下、 1時間要して 4ίί一 NaOH水溶液 90 ml を滴下し、 pH4に調整して減圧下濃縮した。 この濃縮液 185gを合成吸着樹脂 HP— 20SS 130 ml に充填してカラムクロマトを行い、 水、 4%ァセトニト リル/水で溶出させ、 有効区を 19.4 gまで減圧濃縮した。 この濃縮液を冷イソプロピルアルコール 240 ml に滴下し、 析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、 化合物 （ 6 ) の精製固体が 4.4 g (化合物 （ 1 2 ) から収率 55%) 得られた。

HPLC純度 92%. Ή-NMR (D_¾0) ： δ 1.30 (t, 3H， J=10Hz， Et)， 2.3-2.5 (m, 2H, -CHj-), 2.73 (s, 3H, -NMe), 3.1-3.2 (m, 2H, -CH₂-), 3.3, 3.65 (ABq, 2H, J=18Hz, - SCH₂- ), 4.32 (q, 2H, J=7Hz, Et), 4.6-4.66 (m, 2H, - CH₂-)， 5.24 (d, 1H， J=5Hz， C H), 5.63, 5.90 (ABq, 2H, - C N -)， 5.85 (d, 1H, C₇-H), 7.9, 8.7-8.9 (m， 4H). 実施例 1 1

(A) 1, 2—ジクロロェタン 80 ml と化合物 （ 1 2 ) 10.0 g (36.7 ミ リモル） の懸濁液に、 HMDS 8.9 g (55.1 ミ リモル） と硫酸 72 mg (0.0 当量） を加え、 還流を 4時間した後、 冷却し、 TMSI 9.4 ml (66.1 ミ リモル） を 10°Cで 3分間要 して滴下した。 10°Cから 20°Cへ 1時間要して昇温した後、 氷冷し、 テ トラハイ ド 口フラン 8.9ml (110 ミ リモル）を 5°Cで 5 分間要して滴下した。 次いで、 化合 物 （ 4) 12.8 g (44.0 ミ リモル）を加え、 5°Cで 6時間攪拌後、 同温度で 16 時間 静置後、 この反応液を酢酸ェチル 500 ml とメタノ一ル 25 mlの混液に 20°Cで 30 分間要して滴下した。 同温度で 30分間攪拌後、 析出した沈殿物を濾取し、 減圧下 乾燥すると、 化合物 （ 1 4 ) が 23.2 g (化合物 （ 1 2 ) からの収率 100%) 得ら れた。

HPLC純度 70%. 'Η-丽 R (皿 S0- ） ： 5 1.35 (s, 9H, - C(CH₃)₃), 2.05- 2.20 (m,

2H, -CHj-), 2.80 (s， 3H， - NCH₃)， 3.2-3.3 (m, 2H, -CH ), 4.47 (s, 2H, - SCH厂）， 4.81 (d, 1H, J=5Hz, C H), 4.92 (d, 1H, J=5Hz, C厂 H)， 5.60, 5.97 (d-d, 2H,

J=14Hz, -NCH ), 7.98， 9.03, 9.10, 9.14 (m,4H).

(B ) 化合物 （1) lOg (46 ミ リモル） とジクロルメタン 50mlの懸濁液を冷却し、 オギザリルク Dライ ド 4.8ml (55ミ リモル） と DMF 0.34g (0.1当量） を加え、 0°C で 1時間攪拌した。 2-メルカプトべンゾチアゾール （2 1 ) 7.7g (46 ミ リモル） とジクロルメタン 40ml と N -メチルモルホリン 12.6ml ( 115 ミ リモル） の溶液を 冷却し、 先に調整した反応液を 0°Cで 30分間要して滴下した。 同温度で 1時間攪 袢後、 酢酸ェチル 500πι1 と水 150mlの中へ流加し抽出した。 有機層は 100mlの水 で洗浄し、 氷層は 100mlの酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めて、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 結晶性残渣 18.3gにァセ トニト リル 50nil を 加えて結晶を濾取し、 乾燥すると化合物 （22) の結晶が 13.6g (収率 81%) 得 られた。

Ή-NMR (CDC1₃) ： δ 1.38 (t, 3H， J=7Hz, Et), 4.41 (q, 2H, J=7Hz, Et), 6.59 (s, 2H, NH₂)， 7.4-8.1 (m， 4H).

( C) (A) で得た化合物 （ 1 4) 3.15g (5ミ リモル） とジクロルメタン 20ml と N-メチルモルホリン 0.55ml (5ミ リモル） の溶液に、 氷冷下、 （B ) で得た化 合物 （ 22 ) 1.83g (5 ミ リモル） を加え、 同温度で 4.5時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチル 100mlに流加して室温で 1時間攪袢後、 析出した沈殿物を濾取して 乾燥すると、 粉末の化合物 （ 1 5) の H I塩を 4.23g得た。

HPLC 純度 69%. 実施例 1 2

実施例 1 1で得た化合物 （ 1 5) H I塩 1.66 g (2 ミ リモル） を水 6.6 ml と ァセ トニト リル 6.6mlの混液に溶解し、 氷冷下、 62¾¾S0₄ 4.74 g (30 ミ リモル） を加え、 室温で 3時間攪拌した。 氷冷下、 この反応液に 4N- NaOH水溶液を滴下し、 pH4に調整して減圧下濃縮した。 この濃縮液 40gを合成吸着樹脂 HP- 20SS 20 ml に充填してカラムクロマトを行い、 水、 4 ¾ァセトニト リル /水で溶出させ、 有効 区を 3 gまで減圧濃縮した。 この濃縮液を冷イソプロピルアルコール 40 mlに滴 下し、 析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、 化合物 （ 6 ) の精製固体を 0.71g (化合物 （ 1 2 ) から収率 56« 得た。 HPLC純度 92%. Ή-NMR (DMS0-d_s) ： δ 1.18 (t， 3H, J=7Hz, Et), 2.15-2.30 (m₃ 2H, -(¾-)， 2.8-2.9 (m， 2H， - CH₂- )， 4.10 (q, 2H, J=7Hz, Et), 4.55-4.65 (m， 2H， - SGH厂）， 5.04 (d, 1H, J=5Hz, C H)， 5.55-5.75 (m, 3H， C,-H, - NCH_r), 8.12 (s, 2H, - NH₂)， 9.45 (s, 1H, -CONH-), 7.86, 8.96, 9.15, 9.45 (m，4H). 参考例 3

B。c = - COOC(CH₃)₃

以下の方法により、 実施例 5に記載の化合物 1 5を高純度で得た （化合物 II- 2-a) 。 WO 0 0 / 3 2 6 0 6号や、 第 4 1回、 I C A A Cプログラム集 （ 2 0 0 1年 1 2月 1 6日〜 1 9 日、ァメ リ力合衆国、 シカゴ，講演 N o . F— 3 7 0 ) に記載の方法に準じて合成した化合物 （ I 一 a) 30g (39.8 ミ リモル、 1硫酸塩 3水和物結晶） と水 150ffll の懸濁液に、 炭酸水素ナト リ ウム 5.23g (62.1 ミ リモ ル） を加えて溶解した。 その水溶液に、 二炭酸ジ— tert—ブチル 10.42g (47.8 ミ リモル） のァセ トニト リル 300ml溶液を 25°Cで加えた。 この混合液を同温度で 5時間、 pH7.0~7.5に保って激しく攪拌した。 反応終了後に反応液を減圧濃縮し てァセトニト リルを流去するとァメ部分と水が分離した。 水層をデカントで除い たァメ部に 10%ァセ トニト リル水 60ml を加えて溶解した。 その溶液を合成吸着 樹脂 HP-20SS 400mlでカラムクロマトを行った。 5 %ァセ トニト リル /水 1 L、

30%ァセ トニト リル/水 1 L で溶出させ、 有効区を減圧流去して泡状残渣 33g を得た。この残渣にァセ トニト リル 30ml と水 3mlを加えて溶解し、アセ トン 500ϋ1 中に室温下ゆつく り滴下し、 析出した粉末を攪拌 5分後にろ取し、 ァセトン洗浄 後に乾燥することにより、 化合物 （II- 2- a) の粉末 （アモルファス） 22.3g を得 た。

-丽（MS0 - )： δ 1.15(t, 3H, J=7Hz, Et)， 1.32(br, 9H, Boc), 2.0-2. l(m, 2H, -CH ), 2.76(s, 3H, - NCH₃), 2.9- 3.5(m， 4H, - CH厂 X2), 4.07(q, 2H， J=7Hz, Et)， 4.4-4.5(m, -CH厂）， 5.00(d, 1H, J=5Hz, C₈-H), 5.6-5.7(m， 3H, C₇ - H, - CH厂）， 8.10(s, 2H, - NH₂), 9.72(d, 1H， J=6Hz, -NH-), 7.95, 8.93, 9.11, 9.4K4H).

FABMS (m/z)： [M+H]⁺ 701, [2M+H]⁺ 1401. 以下、 化合物 （Π-2-a) について結晶化を検討した。

(粉末 X線測定条件）

X線： CuK 、 管電圧 ： 4 0Kv、 管電流： 3 0 mA、 スキャンスピード ： 4 ° /iain、 サンプリング幅： 0. 0 2 ° 、 操作軸： 2 θ / Θ 走査範囲： 5。 ~ 4 0 °

結晶溶媒の同定は、 粉末 X線と同時に測定した TG/DTAの測定結果や NMR、 K F値等により行った。 実施例 1 3 (THF、 H₂0含有結晶）

化合物 （II- 2-a) 500mgを 00.5ml と CH₃CN 0.5mlの混液に溶解し、 THF 2.5ml を加え種晶を加えて、 5°Cで一晩攪拌した。 析出した結晶をろ過し、 冷 H₂0- CH₃CN- THF(1- 1- 5), 冷 H₂0- GH₃CN-THF( 1- 1- 10)， THFで順次洗浄し、 風乾すると、 化合物 （Π-2- a) の結晶 （ 1 ) が 320nig得られた。

ΐ -丽 R(MS0- d_t): ά 1.17(t, 3H, J=7Hz， Et), 1.35(¾r, 9H, -C(C¾)₃), 1.7-1.8(m,

4H, THF), 2.05-2.20(m, 2H, - CH广）， 2.79(s, 3H, - NCH₃), 2.9-3.5(m, 4H, (-

CH )₂), 3.55-3.65(m, 4H， THF), 4.10(q, 2H， J=7Hz, Et), 4.46(br, 2H， - SCH₂- ),

5.02(d, 1H, J=5Hz, C H), 5.6-5.7(m₃ 3H， C H, - CH「）， 8.12(s， 2H, -NHj),

9.77(d, 1H， J=6Hz, - NH -）， 7.98, 8.96, 9.14， 9.43(4H). F水分測定値 ： 6.87%

結晶溶媒 THF = 1分子、 H₂0=5分子

粉末 X線回折パターンを図 2に、 代表的ピークを表 2に示す <

表 2

d値 fcR Sfc

怕メ^ r 5m

D . y o un

14.97 0 Q

0,04 13.30

21.20 4.19 3

22.70 3.91 3

23.96 3.71 4

24.12 3.69 3

24.88 3.58 4

25.56 3.48 5

26.28 3.39 3

38.06 2.36 83

38.22 2.35 100 実施例 1 4 (H₂0含有結晶）

実施例 1 3で得た結晶 150mgを減圧下 （15mniHg) 2時間乾燥すると 130mgの結 晶 （ 2 ) が得られた。

'H-NMR(DMSO-dt) ： 6 1.17(t， 3H, J=7Hz, Et), 1.35(br, 9H, - G(CH₃)₃)， 2.05- 2.20(m, 2H, - C -)， 2.79(s, 3H, -NCH₃), 2.9- 3.5(m, 4H， (-CH_r)₂), 4.10(q, 2H， J=7Hz, Et), 4.46(br, 2H, -SCH₂ -）, 5.02(d, 1H, J=5Hz, C_rH), 5.6-5.7(m, 3H, C,-H, -CH ), 8.12(s, 2H, -NH₂), 9.72(d, 1H, J=6Hz, -NH-), 7.97, 8.96, 9.13, 9.45(4H). KF水分測定値 ： 8.11% 結晶溶媒 H₂0 = 4.5分子

粉末 X線回折パターンを図 3に、 代表的ピークを表 3に示す,

表 3

2 Θ d値 相対強度

6.16 2

6.90 12.80 2

10.44 8.47 2

12.12 7.30 2

12.58 7.03 2

14.56 6.08 4

18.20 4.87 3

18.64 4.76 2

19.64 4.52 3

4.40 3

21.20 4.19 2

21.62 4.11 2

24.94 3.57 3

25.08 3.55 3

25.60 3.48 3

26.14 3.41 2

2.36 100 実施例 1 5 (CH₃ CN， アセトン含有結晶）

参考例 3で選られた化合物 （ΙΙ-2-a) 250m を DMF 2.5ml に溶解し、 CH₃CN 0.5ml とアセトン 0.5ml を加え種晶を加えて、 5°Cで 6 0時間攪拌した。 析出した結晶 をろ過し、 冷 MF-CH₃CN-アセ トン（5-1-1)， 冷 MF- G CN-アセ トン（2- 1-1)， 冷 MF-CH₃CN-アセトン（1-1.5-1.5), 冷 CH₃CN-アセトン（卜 1)で順次洗浄し、 風乾す ると、 結晶 （ 3 ) が 240mg得られた。

'H-NMRCDMSO-dj) ： δ 1.18(t， 3H， J=7Hz, Et), 1.35(br, 9H， - C(CH₃)₃)， 2.07(s, 3H, CH₃CN), 2.09(s, 6H, アセ ト ン）， 2.05- 2.20(m, 2H, - CH厂）， 2.79(s, 3H,

-NCH₃), 2.9-3.5(m, 4H, (-CH )j), 4.07(q, 2H, J=7Hz, Et), 4.46(br, 2H， -

SCH广）， 5.02(d, 1H， J=5Hz, C H), 5.6-5.7(m, 3H, C,-H, -CH ), 8.12(s, 2H,

-NHj), 9.75(br, 1H， - NH- ), 7.97, 8.96, 9.14, 9.45(4H) 結晶溶媒 C H ₃ C N= 1分子、 アセ トン = 1分子

粉末 X線回折パターンを図 4に、 代表的ピークを表 4に示す,

o o

表 4 寸

2 Θ d値 相対強度

6.20 14.24 6

7.94 11.23 3

10.68 8.28 5

11.98 7.38 4

14.56 6.08 7

14.90 5.94 4

17.30 5.12 3

18.02 4.92 6

18.34 4.83 4

19.42 4.57 3

19.78 4.49 4

20.46 4.34 4

20.90 4.27 4

21.08 4.21 5

21.58 4.11 4

22.40 3.97 5

24.00 3.70 5

24.26 3.67 6

24.80 3.59 4

25.38 3.51 7

26.44 3.37 4

3.20 4

28.26 3.16 4

29.22 3.05 4

38.42 2.34 100 実施例 1 6

化合物 （II-2- a) 1 . Og を H₂0 1.0 ml とァセ トン l.Oml の混液に溶解し、 ァ セ トン 4.0nil を加え種晶を加えて、 5°Cで 48時間攪拌した。 析出した結晶をろ 過し、 冷 0-アセ トン（1- 5), 冷 0-アセ トン（1-10)， アセ トンで順次洗浄し、 風乾すると、 結晶 （4 ) が 24nig得られた。 溶媒有無は未確認。 粉末 X線回折パ夕 一ンを図 5に、 代表的ピークを表 5に示す。

O C

o t

表 5

2 Θ d値 相対強度

6.14 14.38 3

7.88 11.21 2

10.64 8.31 3

11.90 7.43 2

14.48 6.11 4

17.90 4.95 3

19.72 4.50 2

20.28 4.38 2

21.04 4.22 3

21.48 4.13 2

22.32 3.98 3

23.88 3.72 3

24.20 3.67 3

25.30 3.52 3

3.40 3

27.74 3.21 3

28.16 3.17 2

29.12 3.06 2

38.34 2.35 100 試験例 1 (結晶の安定性）

実施例 1 3で得た化合物 （II- 2-a) の結晶 （ 1 ) とアモルファスを室温下に放 置して絰時変化 （ 1 0日間 ） を HPLC (peak area) %で比較した。

表 6

結晶化することにより、 飛躍的に安定性が向上した, 産業上の利用可能性

本発明は、 工業的に有利な脱保護反応、 中間体を提供する。 本発明を利 fflする ことにより、 セフヱム系抗菌剤を工業的に効率よく生産することができる。

Claims

請求の範囲

. 式

(式中、 R ¹および R ²はそれそれ独立して置換されていてもよい低級アルキル ； R ³はァミノ保護基； Rは陰イオン、 水素又はカルボキシ保護基） で示される化 合物もしくは、 その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

2. 式 ：

(式中、 R¹ R²および R³は前記と同意義； R⁴は水素又はカルボキシ保護基； X一は対イオン） で示される請求項 1記載の化合物。

3. ¹がェチル ； R ²がメチル ； R ³が第 3級ブトキシカルボニル ； 1 ⁴が -メ トキシペンジル、 ベンズヒ ドリルまたはト リメチルシリルである、 請求項 2記載 の化合物。

4. 式 ：

(式中、 R R²および R³は前記と同意義） で示される請求項 1記載の化合物 ₍

5. R¹がェチル ； R²がメチル ； R³が第 3級ブトキシカルボニルである、 請求 項 4記載の化合物。

6. 請求項 1 ~ 5の何れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩又は それらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、 式 ：

(式中、 R ¹および R ²は前記と同意義） で示される化合物も しくはその製薬上許 容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。

7. 脱保護を蟻酸および硫酸存在下で行う、 請求項 6記載の製法。

8. 式 ：

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル； R ⁴は水素又は力ルポキシ保 護基；。 Yは脱離基） で示される化合物に式 ：

(式中、 R ²は置換されていてもよい低級アルキル； R³はアミノ保護基） で示さ れる化合物又はその塩を反応させることを特徴とする式 ： （ I I一 1 ) で示され る請求項 2に記載の化合物の製法。

9. 請求項 8記載の製法により化合物 （ I I一 1 ) を得た後、 これを脱保護する ことを特徴とする請求項 6記載の式 ： （ I ) で示される化合物も しくは、 その製 薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。

1 0 . 式 ：

(式中、 R ⁴は水素又はカルボキシ保護基； R ⁵は水素又はアミノ保護基； Yは脱 離基） で示される化合物に式 ：

N

(式中、 R ²は置換されてもよい低級アルキル； R ³はァミノ保護基） で示される 化合物又はその塩を反応させて

式

(式中、 R ²、 R ³、 ： R ⁴および R ⁵は前記と同意義 ； X -は対イオン） で示される 化合物又はその塩を得た後、 これに式 ：

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル）

で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする請求項 4 に記載の式 ： （ I I一 2 ) で示される化合物の製法。

1 1. 請求項 1 0記載の製法により化合物 （ I I一 2 ) を得た後、 これを脱保護 することを特徴とする請求項 6記載の式 ： （I ) で示される化合物も しくは、 そ の製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。

1 2. 式 ：

(式中、 R ¹および R ²はそれそれ独立して置換されていてもよい低級アルキル ； R ³はァミノ保護基； X-は対イオン） で示される請求項 1記載の化合物。

1 3 · R ¹がェチル ； R ²がメチル ； R ³が第 3級ブトキシカルポニルである、 請 求項 12記載の化合物。

1 4. 請求項 1 2に記載の化合物 （ I I— 3) を脱保護することを特徴とする、 請 求項 6記載の化合物 （ I ) もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物の製法。

1 5. 脱保護を硫酸、 水およびァセトニト リル存在下で行う、 請求項 1 4記載の 製法。

1 6. 請求項 1 0に記載の化合物 （V) に化合物 （I V) 又はその塩を反応させ て式 ：

(式中、 H ²は置換されてもよい低級アルキル ； R³はアミノ保護基； R⁴は水素 又はカルボキシ保護基； R ⁵は水素又はァミノ保護基； X—は対イオン） で示され る化合物又はその塩を得た後、 化合物 （V I I ) 又はその反応性誘導体を反応さ せることを特徴とする請求項 1 2に記載の式 ： （ 3 ) で示される化合物の

7 . 式

(式中、 ： ¹はェチル ； R ²はメチル； R ³は第 3級ブトキシカルボニルである） で示される請求項 5記載の化合物またはその溶媒和物の、 結晶。

1 8 . 水、 ァセ トニト リル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァミ ドおよび ァセ トンからなる群から選択される 1種以上の溶媒を含有する、 請求項 1 7記載 の溶媒和物の結晶。

1 9 . 請求項 1 7または 1 8記載の結晶を脱保護することを特徴とする、 式 ：

(式中、 ： R ¹はェチル； R ²はメチル） で示される化合物もしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物の製法。

2 0 . 化合物 （ I ) の硫酸塩またはその溶媒和物の製法である、 請求項 6または 1 9記載の製法。