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WO2003087118A2 - Verfahren zur herstellung von beta-l-2'deoxy-thymidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von beta-l-2'deoxy-thymidin Download PDF

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WO2003087118A2
WO2003087118A2 PCT/EP2003/003591 EP0303591W WO03087118A2 WO 2003087118 A2 WO2003087118 A2 WO 2003087118A2 EP 0303591 W EP0303591 W EP 0303591W WO 03087118 A2 WO03087118 A2 WO 03087118A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
thymidine
anion
reaction
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/003591
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English (en)
French (fr)
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WO2003087118A3 (de
Inventor
Franz Dietrich Klingler
Paul Kreye
Wolfgang Baumgarten
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority to AU2003221559A priority Critical patent/AU2003221559A1/en
Publication of WO2003087118A2 publication Critical patent/WO2003087118A2/de
Publication of WO2003087118A3 publication Critical patent/WO2003087118A3/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a new, essentially four-stage process for the production of beta-L-2'-deoxy-thymidine starting from L-arabinose.
  • the process according to the invention is of particular importance for the large-scale production of beta-L-2'-deoxy-thymidine.
  • LdT beta-L-2'-deoxy-thymidine
  • thymidine which is not directly the subject of the present invention, is the addition product of thymine and deoxyribose and as such is an important building block of DNA.
  • thymidine is produced in living organisms by methylation of uridine.
  • the subject of the present invention does not relate to the naturally occurring thymidine, but rather to its enantiomer, namely the beta-L-2 'deoxy- Thymidine, which corresponds formally by replacing the D-2-deoxy-ribose in natural 2-deoxy-thymidine with L-2-deoxyribose or L-2-deoxyarabinose.
  • No. 4,914,233 discloses a process for the preparation of beta-2-deoxy-thymidine starting from D-ribose, which is first converted to tri-O-acetyl-tyhmidine.
  • WO 01/34618 presents a complicated, multi-stage process of LdT, which starts from L-arabinose and goes through a thio intermediate.
  • WO 96/13512 describes the synthesis of beta-L-2'-deoxy-uridine, which must be converted to LdT in subsequent steps.
  • a similarly complicated approach is described in WO 92/08727. Again, a synthetic route is presented in which beta-L-2'-deoxy-uridine is ultimately converted to LdT
  • Another object of the present invention is to develop a process with as few reaction steps as possible.
  • Another task is to develop a process for LdT in which there is no need to separate an alpha-beta mixture.
  • Another object of the invention is to develop an industrial process for LdT.
  • Another task is to develop a large-scale process for LdT in which the use of chlorinated solvents is reduced or which can be dispensed with entirely.
  • Another task is to develop an economical process for the production of LdT.
  • the method according to the invention solves the problem set by a method consisting essentially of four key steps:
  • L-arabinose is reacted with cyanamide to form an amino-oxazoline derivative.
  • the oxazoline ring is built up from the cyanamide, the anomeric carbon atom and the oxygen in the 2-position of the arabinose.
  • the further hydroxy groups of the intermediate can be blocked with or without working up the reaction mixture with customary protective groups for further undesirable reactions.
  • Common protective groups are described for example in Greene et al, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second edition 1991 or another edition thereof. The corresponding chapter of this monograph (“OH-protecting groups”) is explicitly referred to in this context and the chapter is considered part of the present description.
  • the oxazoline derivative formed in the first step is represented by the general formula II:
  • R is hydrogen or a protective group as defined elsewhere in this description.
  • reaction product of the first step is reacted with a derivative of a 2-methyl-C-3 acid or an activated derivative thereof to give beta-L-2,2'-anhydro-thymidine according to the general formula III receive:
  • the radical R here is hydrogen or a protective group as defined elsewhere in this description.
  • This intermediate according to formula III is then converted in a third step into an L-thymidine derivative with a reducible carbon in the 2 'position of the general formula IN and finally in the fourth step the reaction step is reduced to LdT.
  • protective group for a hydroxy protective group for example as described in the above-mentioned monograph by Greene et al. are described.
  • the purpose of the protective group is in particular to prevent the free OH groups of the oxazoline derivative from reacting with the 2-methyl-C-3 acid in the second reaction step.
  • the protective groups are preferably those which can be split off under acidic conditions or reductive conditions. Such protective groups have the advantage that they are split off under the reaction conditions of the third or fourth reaction step.
  • Preferred protective groups are benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, or silyl protective groups, the three substituents of the silyl being selected from the group of C 1 -C 6 -alkyls and / or phenyl.
  • the phenyl groups of all the protective groups mentioned can be optionally substituted, for example with C 1 -C 6 -alkyl; Nitro and / or -CC 6 alkoxy.
  • Preferred protective groups are the trimethylsilyl, dimethyl-tert.butyl-silyl, diphenyl-tert.butyl-silyl and tributylsilyl protective groups.
  • R in the formula element "OR” stands not only for the corresponding part of the protective group, but also for hydrogen.
  • R in the term “OR” preferably represents hydrogen, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, or silyl, the three substituents of which are selected from the group of C 1 -C 6 -alkyls and / or phenyl.
  • the phenyl groups in all of the variants mentioned can be optionally substituted, for example with C 1 -C 6 -alkyl, nitro and / or dC ⁇ -alkoxy.
  • the 2-methyl-C-3 acid or its derivative is preferably selected from the group methyl 2-formyl propionate, another 2-formyl propionic acid ester, 2-formyl propionitiril, azide or halide, dimethoxy or diethoxy acetal of the formyl compounds mentioned, a 3-z-2-methyl-2-propenoic acid ester, azide, halide or nitiril, where z is selected from the group F, Cl, Br, I, O-tosylate, or -C 6 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, etc.
  • the esters mentioned are preferably the methyl, ethyl, propyl butyl ester.
  • the corresponding acids or activated acids can also be used.
  • the activation reagents and acid adducts known from peptide coupling, for example, can be used to activate the acid.
  • L-arabinose is reacted with cyanamide.
  • the reaction can be carried out in an aqueous, aqueous-alcoholic (e.g. methanol) or other polar solvent. Water-methanol mixtures, dimethylformamide (DMF), pyridine, N-methylpyrolidone (NMP) and others are suitable as solvents.
  • the reaction is preferably carried out at high temperatures, preferably between 50 ° C and the boiling point of the corresponding solvent, more preferably between 70 ° C and 120 ° C, most preferably between 80 ° C and 100 ° C.
  • a base catalyzes the reaction. Suitable bases are, for example, ammonia, tertiary amines such as triethylamine or carbonates. Alternative reaction conditions can be found in the prior art.
  • the protection of a remaining OH group of L-arabinose can optionally be connected to this step. It is not absolutely necessary for the reaction mixture of the first step to be worked up completely beforehand. As a rule, it is sufficient if the corresponding pH of the solvent is set and then the reagents necessary to protect the OH groups are added. Since water generally interferes with the reaction of alcoholic hydroxyl groups with the corresponding protective groups, the first reaction step (cyanamide coupling) is preferably carried out in this case in an anhydrous medium such as DMF, pyridine or NMP. DMF is preferably used. Since reactive bases such as ammonia can also interfere with this step, tertiary organic nitrogen bases or inorganic bases such as carbonates are preferably used as bases for the cyanamide coupling. The most preferred are alkali or dialkali carbonates.
  • the OH groups are preferably protected as silyl ethers.
  • remaining carbonate is first removed from the reaction mixture of the first step by adding Acid such as sulfuric acid removed.
  • Acid such as sulfuric acid removed.
  • the reaction conditions for silylation are then set.
  • the reaction conditions can be found in the specialist literature, for example the aforementioned monograph by Greene et al.
  • the oxazoline derivative obtained by the first reaction step is reacted with the 2-methyl-C-3 acid or its derivative.
  • Methyl-2-formylpropionate is preferably used as the 2-methyl-C-3 acid or its derivative.
  • the reaction takes place in an inert solvent under water-separating conditions, for example a C 1 -C 4 alcohol, dimethyl sulfoxide, DMF, NMP, acetone, dimethylacetamide, cyclohexane, benzene, toluene, etc.
  • Preferably no alcohols are used.
  • the water released can either be chemically bound or it can be removed using a water separator to accelerate the reaction.
  • Catalysts can be added to the reaction, for example tertiary nitrogen bases or inorganic salts.
  • tertiary nitrogen bases for example, dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, or mixtures thereof are mentioned.
  • the reaction temperature is usually between 0 ° C and 150 ° C, depending on whether the released water is chemically bound or should be separated by distillation.
  • the reaction temperature is preferably 20 ° C to 80 ° C (or boiling point of the solvent used).
  • the resulting beta-L-2,2'-anhydro-thymidine or the OH-protected derivative thereof is also the subject of the present invention.
  • the anhydro compound of the second reaction step is reacted with a nucleophile in order to cause the CO bond of the carbon atom in the 2'-position Breaking oxygen.
  • the O group in the 2'-position is replaced by the nucleophile by reversing the configuration on the carbohydrate carbon.
  • a halogen preferably Cl “ , Br " , T
  • tosylate or thioacetate is preferably used as the nucleophile.
  • the corresponding hydrogen halide acid, toluenesulfonic acid, thioacetic acid or a salt thereof can be used as the reagent.
  • This reaction is preferably saturated in acid.
  • HC1 or HBr is preferably used as the nucleophilic reagent.
  • Suitable solvents for this reaction are DMF or trifluoroacetic acid (TFA).
  • anyhdro-thymidine with acid-labile protective groups e.g. silyls such as trimethylsilyl or tributylsilyl
  • acid-labile protective groups e.g. silyls such as trimethylsilyl or tributylsilyl
  • the nucleophile introduced by the third reaction step is exchanged for hydrogen under reductive conditions.
  • This reaction takes place under a hydrogen atmosphere, preferably in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium (e.g. Pd on carbon).
  • a catalyst such as Raney nickel or palladium (e.g. Pd on carbon).
  • the hydrogen can be produced in situ or a tin hydride such as tributyltin hydride is used together with a radical initiator such as AIBN.
  • LdT is obtained at the end of all reaction steps. This can optionally be obtained in pure form by crystallization or other purification steps.
  • Step 1 2-amino-beta-D-arabinofuran [1,2 ': 4,5] -2-oxazoline-di-O-trimethylsilyl ether
  • Step 2 Reaction of methyl 2-formylpropionate with the oxazoline
  • Methyl methacrylate (6.0 g, 0.06 mol) is cooled to 0 ° C. and bromine (9.6 g; 0.06 mol) is added dropwise. The reaction temperature should not rise above 20 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours (with exclusion of moisture).
  • 0.229 1 2.4M n-BuLi solution in hexane is added dropwise in 90 ml of tetrahydrofuran and 60.72 g (0.6 mol) of diisopropylamine at -78 ° C. After stirring for 30 minutes, 44.50 g (0.50 mol) of methyl propionate are slowly added and the mixture is stirred at -78 ° C. for 15 minutes. 45.04 g (0.75 mol) of methyl format are then added. The yellowish suspension obtained is warmed to 0 ° C. overnight and quenched with 250 ml of 4.4M sulfuric acid. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried and finally removed. After distillation, 23.88 g of methyl 2-formyl propionate are obtained.
  • Variant 1 Cooking in cyclohexane
  • 3,3-Dimethoxy-2-methylpropionate (8.1 g; 50 mmol) is dissolved in 100 ml ice-cold 2N HC1 and stirred at RT for 1 h. The solution is cooled to 0 ° C. and carefully neutralized with 2 N NaOH. This solution is added to an aqueous solution of 15.9 g (50 mmol) oxazoline (stage 1) and calcium hydroxide (3.2 g). After stirring at RT for 24 h, the mixture is neutralized with saturated ammonium chloride solution and concentrated. The solid residue is extracted with hot ethyl acetate. The organic phases are concentrated and crystallized with the addition of hexane (1: 1 hexane / chloroform). 5.9 g (49%) of the product are obtained.
  • the product can be crystallized by filtering off the inorganic constituents, concentrating and co-distilling with ethanol. Recrystallization from ethanol gives 1.7 g (80%) of the desired product.
  • Variant 1 The product from stage 4 is taken up in 50 ml water and at approx. 1.5 bar in
  • Step 1 2-amino-beta-D-arabinofuran [1,2 ': 4,5] -2-oxazolin-di-O-trimethylsilyl ether
  • a conc. 84 g of crystalline cyanamide are added to ammonia solution (50 ml). The mixture becomes a mixture of 150 g of L-arabinose in 500 ml with stirring
  • Stage 2 Reaction of methyl 2-formylpropionate with the oxazoline from stage 1 a) Synthesis of methyl 3-bromomethacrylate
  • This oil is dissolved in 50 ml of methanol and added to a solution of 9.2 g of sodium methoxide in 90 ml of methanol. After stirring for 12 hours, the solution, the solvent is removed and the residue is taken up in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and the solvent is removed. After distillation, 17 g of a fraction distilling at about 69-79 ° C. are obtained.
  • a mixture of 1.5 g of the anyhdrothymidine obtained in the second stage is stirred in 40 ml of trifluoroacetic acid saturated with HBr in a steel bomb at about 35 ° C. for 2 days.
  • the solvent is then removed in vacuo.
  • the remaining oil is slurried in petroleum ether and the petroleum ether is removed.
  • the residue is recrystallized from ethanol. Colorless crystals are obtained.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, im wesentlichen vier-stufiges Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'-Deoxy-Thymidin ausgehend von L-Arabinose. Das erfindungsgemässe Verfahren hat insbesondere für die grosstechnische Herstellung von beta-L-2'-Deoxy-Thymidin Bedeutung.

Description

Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'Deoxy-Thymidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, im wesentlichen vier-stufiges Nerfahren zur Herstellung von beta-L-2'-Deoxy-Thymidin ausgehend von L-Arabinose. Das erfindungsgemässe Nerfahren hat insbesondere für die grosstechnische Herstellung von beta- L-2 '-Deoxy-Thymidin Bedeutung.
Stand der Technik Das in der Natur nicht vorkommende beta-L-2'-Deoxy-Thymidin, welches im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung als LdT abgekürzt wird, ist ein pharmakologisch-hoch interessantes Nukleosid-Analogon und hat als solches grosse Bedeutung für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere antiviralen Medikamenten. So hat sich LdT beispielsweise als hilfreich im Kampf gegen HIV- verursachte Erkrankungen erwiesen. Struktur-chemisch wird LdT durch die allgemeine Formel I repräsentiert:
Figure imgf000002_0001
Das natürlich vorkommende Thymidin, welches nicht unmittelbar Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist das Additionsprodukt von Thymin und Deoxyribose und als solches ein wichtiger Baustein der DNA. Als Bestandteil des Trägers der Erbinformation wird Thymidin in lebenden Organismen durch Methylierung von Uridin hergestellt.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft jedoch nicht das natürliche vorkommende Thymidin, sondern dessen Enantiomeres, nämlich das beta-L-2 '-Deoxy- Thymidin, welches formell durch Austausch der D-2-Deoxy-Ribose im natürlichen 2-Deoxy- Thymidin gegen L-2-Deoxyribose bzw. L-2-Deoxyarabinose entspricht.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Versuche zur chemischen Synthese des natürlich vorkommenden D-2' -Deoxy-Thymidin bekannt. Darunter sind auch Vorschläge zur grosstechnischen Herstellung.
Eines der originären Herstellungsverfahren für Pyrimidin-Nukleoside wurde 1972 von A. Holy vorgestellt (Coll. Czech. Chem.Com. 37, 4072 (1972)). In dieser Abhandlung werden u.a. Vorgängermoleküle für D-Arabino-Pyrimidine-Nukleosidanaloga beschrieben. Aus der Reihe der von Thymin abgeleiteten Moleküle wird die Herstellung von beta-D-2,2'-Anhydro- Arabinofuranosyl-Thymin aus D-Arabinose offenbart.
In den Tetrahedron Letters 38 (40), 7025-7028, (1997) wird eine stereospezifische Synthese von D-2'-Deoxy-Ribofuranosyl-Pyrimidinen beschrieben, bei der D-Ribose in einem ersten Schritt mit Cyanamid und anschliessend mit alpha-Methyl-Glycidat umgesetzt wird. Das dadurch erhaltene beta-D-2,2'-Anhydro-Uridin-Derivat wird dann über mehrere Stufen in beta-D-2'-Deoxy-Ribofuranosyl-Thymin überführt.
Die US 4,914,233 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von beta-2-Deoxy-Thymidin ausgehend von D-Ribose, welche zunächst zu Tri-O-Acetyl-Tyhmidin umgesetzt wird.
Neben solchen Verfahren zur Herstellung der natürlich vorkommenden Nukleoside gibt es auch Vorschläge zur Synthese der L- Analoga.
Beispielsweise stellt die WO 01/34618 ein kompliziertes, vielstufiges Verfahren von LdT vor, welches von L-Arabinose ausgeht und ein Thio-Intermediat durchläuft.
Die WO 96/13512 beschreibt die Synthese von beta-L-2 '-Deoxy-Uridin, welches in Folgeschritten zu LdT umgewandelt werden muss. Ein ähnlich komplizierter Ansatz wird in der WO 92/08727 beschrieben. Wiederum wird eine Syntheseroute vorgestellt, bei der letztlich beta-L-2'-Deoxy-Uridin zu LdT umgesetzt wird
Andere Wege, um LdT aus beta-L-2'-Deoxy-Uridin herzustellen, werden beispielsweise auch in der WO 00/09531 beschrieben.
Beschreibung der Erfindung Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von LdT zu erarbeiten, welches die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren überwindet.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren mit möglichst wenigen Reaktionsschritten zu entwickeln.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren für LdT zu entwickeln, bei welchem keine aufwendige Trennung eines alpha-beta-Gemisches erfolgen muss.
Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein grosstechnisches Verfahren für LdT zu entwickeln.
Eine weitere Aufgabe besteht darin ein grosstechnisches Verfahren für LdT zu entwickeln, bei dem auf der Einsatz von chlorierten Lösungsmittel reduziert oder bei dem ganz darauf verzichtet werden kann.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein wirtschaftliches Verfahren für die Herstellung von LdT zu entwickeln.
Beschreibung der Erfindung im Detail
Das erfindungsgemäße Verfahren löst, die im gestellte Aufgabe durch ein im wesentlichen aus vier Schlüsselschritten bestehendes Verfahren: In einem ersten Schritt wird L-Arabinose mit Cyanamid zu einem Amino-Oxazolin-Derivat umgesetzt. Dabei wird der Oxazolin-Ring vom Cyanamid, dem anomeren Kohlenstoffatom und dem Sauerstoff in 2-Position der Arabinose aufgebaut. Optional können die weiteren Hydroxygruppen des Intermediats mit oder ohne Aufarbeitung des Reaktionsgemisches mit üblichen Schutzgruppen für weitere unerwünschte Reaktionen blockiert werden. Gängige Schutzgruppen werden beispielsweise in Greene et al, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second edition 1991 oder einer anderen Auflage davon beschrieben. Auf das entsprechende Kapitel dieser Monographie ("OH-Schutzgruppen") wird in diesem Zusammenhang explizit hingewiesen und das Kapitel wird als Bestandteil der vorliegenden Beschreibung betrachtet.
Das im ersten Schritt entstehende Oxazolin-Derivat wird durch die allgemeine Formel II repräsentiert:
Figure imgf000005_0001
wobei R für Wasserstoff steht oder eine Schutzgruppe, wie sie an andere Stelle dieser Beschreibung definiert wird.
In einem zweiten Schritt wird das Reaktionsprodukt des ersten Schrittes mit einem Derivat einer 2-Methyl-C-3-Säure bzw. einem aktivierten Derivat davon umgesetzt, um beta-L-2,2 '- Anhydro-Thymidin gemäss der allgemeinen Formel III zu erhalten:
Figure imgf000005_0002
Dabei steht der Rest R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie sie an andere Stelle dieser Beschreibung definiert wird.
Dieses Intermediat nach Formel III wird anschließend in einem dritten Schritt in ein L- Thymidin-Derivat mit einem reduktionsfähigen Kohlenstoff in 2 ' -Stellung der allgemeinen Formel IN überführt und schließlich im vierten Schritt Reaktionsschritt zum LdT reduziert.
Formel IN:
Figure imgf000006_0001
(IV) (IN)
Die Reaktionsschritte werden zur Neranschaulichung im Schema I zusammengefasst.
Schema I:
Figure imgf000007_0001
L-(+)-Arabinose
Figure imgf000007_0002
(Pentose)
2-Methyl-C-3-Säure-Derivat
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Dabei steht
der Begriff Schutzgruppe für eine Hydroxy-Schutzgruppe, z.B. wie sie in der oben erwähnten Monographie von Greene et al. beschrieben sind. Der Zweck der Schutzgruppe besteht insbesondere darin, zu verhindern, dass im zweiten Reaktionsschritt die freien OH- Gruppen des Oxazolin-Derivats mit der 2-Methyl-C-3-Säure reagieren. Bevorzugt handelt es sich bei den Schutzgruppen um solche, die unter sauren Bedingungen oder reduktiven Bedingungen abgespaltet werden können. Solche Schutzgruppen haben den Vorteil, dass sie unter den Reaktionsbedingungen des dritten oder vierten Reaktionsschritts abgespalten werden.
Bevorzugte Schutzgrappen sind Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, oder Silyl- Schutzgruppen, wobei die drei Substituenten des Silyls aus der Gruppe der Cι-C6-Alkyle und/oder Phenyl ausgewählt sind. Die Phenylgruppen aller genannten Schutzgruppen können optional substituiert sein, beispielsweise mit Cι-C6-Alkyl; Nitro und/oder Cι-C6-Alkoxy. Bevorzugte Schutzgruppen sind die Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.butyl-Silyl-, Diphenyl- tert.butyl-Silyl- und Tributylsilyl-Schutzgruppe.
Danben können aber auch andere Schutzgruppen verwendet werden, die in einem weiteren Reaktionsschritt abgespalten werden.
Obwohl der Schutz der OH-Gruppen bevorzugt ist, ist er nicht zwingend. Daher steht der Rest R in dem Formelelement "OR" nicht nur für den entsprechenden Teil der Schutzgruppe, sondern auch für Wasserstoff. In anderen Worten: R steht im Begriff "OR" bevorzugt für Wasserstoff, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, oder Silyl-, dessen drei Substituenten aus der Gruppe der Cι-C6-Alkyle und/oder Phenyl ausgewählt sind. Die Phenylgruppen in allen genannten Varianten können optional substituiert sein, beispielsweise mit Cι-C6-Alkyl, Nitro und/oder d-Cό-Alkoxy.
Die 2-Methyl-C-3-Säure bzw. ihr Derivat ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Methyl- 2-Formyl-Propionat, ein anderer 2-Formyl-Propionsäureester, 2-Formyl-Propionitiril, -azid oder -halogenid , das Dimethoxy oder Diethoxy-Acetal der genannten Formylverbindungen, ein 3-z-2-Methyl-2-Propensäureester, -azid, -halogenid oder -nitiril, wobei z ausgewählt ist aus der Gruppe F, Cl, Br, I, O-Tosylat, oder Cι-C6-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy etc.. Die genannten Ester sind bevorzugt die Methyl, Ethyl, Propyl- Butyl-Ester. Anstelle der Säure- Derivate können auch die entsprechenden Säuren oder aktivierte Säuren eingesetzt werden. Zur Aktivieren der Säure können die beispielsweise aus der Peptidkupplung bekannten Aktivierungsreagenzien und Säureaddukte eingesetzt werden. An dieser Stelle wird auf die einschlägige Fachliteratur verwiesen.
R' steht für Cl, Br, I, Tosyl oder Thioacetyl, bevorzugt das Cl, Br, I, besonders bevorzugt Br.
Im ersten Reaktionsschritt wird L-Arabinose mit Cyanamid umgesetzt. Die Reaktion kann in einem wässrigen, wässrig-alkoholischen (z.B. Methanol) oder anderem polaren Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser-Methanol-Gemische, Dimethylformamid (DMF), Pyridin, N-Methylpyrolidon (NMP) u.a. Die Reaktion wird bevorzugt bei hohen Temperaturen, bevorzugt zwischen 50°C und dem Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels durchgeführt, stärker bevorzugt zwischen 70°C und 120°C, am stärksten bevorzugt zwischen 80°C und 100°C. Die Gegenwart einer Base katalysiert die Reaktion. Als Base eignen sich beispielsweise Ammoniak, tertiäre Amine wie Triethylamin oder Carbonate. Alternative Reaktionsbedingungen können dem Stand der Technik entnommen werden.
Optional kann an diesen Schritt der Schutz ein verbleibenden OH-Gruppen der L-Arabinose angeschlossen werden. Dafür ist es nicht zwingend notwendig, dass die Reaktionsmischung des ersten Schritts zuvor vollständig aufgearbeitet wird. In der Regel genügt es, wenn der entsprechende pH- Wert des Lösungsmittels eingestellt und anschließend die zum Schutz der OH-Gruppen notwendigen Reagenzien zugegeben werden. Da Wasser in der Regel die Reaktion von alkoholischen Hydroxygruppen mit den entsprechenden Schutzgruppen stört, wird der erste Reaktionsschritt (Cyanamid-Kupplung) in diesem Fall bevorzugt in einem wasserfreien Medium wie DMF, Pyridin oder NMP durchgeführt. Bevorzugt wird DMF eingesetzt. Da auch reaktive Basen wie Ammoniak diesen Schritt stören können, werden als Basen für die Cyanamid-Kupplung bevorzugt tertiäre organische Stickstoffbasen oder anorganische Basen wie Carbonate eingesetzt. Am stärksten bevorzugt sind Alkali- oder Dialkali-Carbonate.
Bevorzugt werden die OH-Gruppen als Silylether geschützt. Dafür wird zunächst verbleibendes Carbonat aus dem Reaktionsgemisch des ersten Schrittes durch Zugabe einer Säure wie beispielsweise Schwefelsäure entfernt. Anschließende werden die Reaktionsbedingungen für eine Silylierung eingestellt. Die Reaktionsbedingungen können der Fachliteratur entnommen werden, beispielsweise der bereits erwähnten Monographie von Greene et al.
Die aus diesem Reaktionsschritt erhaltenen Oxazoline der allgemeinen Formel II sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Im zweiten Reaktionsschritt wird das durch den ersten Reaktionsschritt erhaltene Oxazolin- Derivat mit der 2-Methyl-C-3-Säure bzw. ihrem Derivat umgesetzt. Bevorzugt wird als 2- Methyl-C-3-Säure bzw. ihrem Derivat Methyl-2-Formylpropionat eingesetzt. Die Reaktion findet in einem inerten Lösungsmittel unter wasserabscheidenden Bedingungen statt, beispielsweise einem Ci- bis C4- Alkohol, Dimethylsulfoxid, DMF, NMP, Aceton, Dimethylacetamid, Cyclohexan, Benzol, Toluol usw.. Bevorzugt werden keine Alkohole verwendet. Das frei werdende Wasser kann entweder chemisch gebunden werden, oder es wird über eine Wasserabscheider entfernt, um die Reaktion zu beschleunigen.
Der Reaktion können Katalysatoren beigesetzt werden, beispielsweise tertiäre Stickstoff- Basen oder anorganische Salze. Als Beispiel werden Dimethylaminopyridin, Triethylamine, N-Methylmorpholin, oder Gemische daraus erwähnt.
Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise zwischen 0°C und 150°C, je nachdem ob das frei werdende Wasser chemisch gebunden wird oder über Destillation abgeschieden werden soll. Bevorzugt beträgt die Reaktionstemperatur 20°C bis 80°C (bzw. Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels).
Das durch die Reaktion entstehende beta-L-2,2'-Anhydro-Thymidin bzw. das OH-geschützte Derivat davon ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Im dritten Reaktionsschritt wird die Anhydro- Verbindung des zweiten Reaktionsschrittes mit einem Nukleophil umgesetzt, um die C-O-Bindung des Kohlenstoffatoms in 2'-Position zum Sauerstoff zu brechen. Dabei wird unter Umkehrung der Konfiguration am Kohlenhydratkohlenstoff die O-Gruppe in 2'-Position gegen das Nukleophil ersetzt. Bevorzugt wird als Nukleophil ein Halogen (bevorzugt Cl", Br", T), Tosylat oder Thioacetat eingesetzt. Als Reagens kann die entsprechende Halogenwasserstoff-Säure, Toluolsulfonsäure, Thioessigsäure oder ein Salz davon eingesetzt werden. Bevorzugt findet diese Reaktion im Sauren satt. Bevorzugt wird als nukleophiles Reagenz HC1 oder HBr eingesetzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich beispielsweise DMF oder Trifluoressigsäure (TFA).
Wird als Edukt für diesen Schritt ein Anyhdro-Thymidin mit säurelabilen Schutzgruppen (z.B. Silyle wie Trimethylsilyl oder Tributylsilyl) für die Sauerstoffatome in 3'- und 5'- Position verwendet, werden diese unter den sauren Reaktionsbedingungen gleichzeitig entfernt.
Im vierten Reaktionsschritt wird das durch den dritten Reaktionsschritt eingeführte Nukleophil unter reduktiven Bedingungen gegen Wasserstoff ausgetauscht. Diese Reaktion findet unter Wasserstoffatmosphäre bevorzugt in Gegenwart eine Katalysators wie Raney- Nickel oder Palladium statt (z.B. Pd auf Kohle). Alternativ kann der Wasserstoff/« situ hergestellt werden oder es wird ein Zinnhydrid wie Tributylzinnhydrid zusammen mit einem Radikalstarter wie AIBN eingesetzt.
Wurden im ersten Reaktionsschritt reduktive abspaltbare aber säureunempfindliche Schutzgruppen eingesetzt, werden diese nun unter den Reaktionsbedingungen des vierten Schritt mit abgespalten.
Wurden zu Beginn des Verfahrens Schutzgruppen eingeführt, die weder gegenüber sauren Bedingungen noch reduktiven Bedingungen abspaltbar sind, werden diese nun in einem weiteren Reaktionsschritt abgespalten. Am Ende aller Reaktionsschritte erhält man LdT. Dieses kann gegebenenfalls durch Auskristallisation oder sonstige Reinigungsschritte in Reinform erhalten werden.
Beispiele
Beispiel 1
Stufe 1 : 2-Amino-beta-D-arabinofuran[l,2':4,5]-2-oxazolin-di-O-trimethylsilylether
L-(+)-Arabinose (30,0 g, 0,20 mol), Cyanamid (8,6 g, 0,205 mol), 200 ml DMF und 2.0 g Kahumbicarbonat werden für 50 min. bei 90°C gerührt. Die Mischung wird auf RT gekühlt und mit 0,6 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Man rührt 5 min. und versetzt anschließend mit 100 ml Hexamethyldisilazan (0,48 mol) und Trimethylsilylchlorid (1,0 ml; 0,008 mol).Nach ca. 25 min. entsteht eine gelbe Lösung, die auf 0°C gekühlt und mit 500 ml Toluol versetzt wird. Man extrahiert mit 500 und 200 ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung und wäscht die Wasserphasen mit 100 ml Toluol. Die Toluolphase wird zwecks Trocknung andestilliert, mit 2 g Aktivkohle für 15 min gerührt, abfiltriert und erneut eingeengt auf ein Gesamtgewicht von ca. 600 g. Man gibt 700 ml Hexan dazu und erwärmt bis zum Lösen (ca. 65°C). Nach langsamem Abkühlen auf 0°C beginnt Kristallisation. Die Kristalle werden filtriert und gewaschen mit Toluol /Hexan 1 :9 und anschließend getrocknet. Man erhält ca. 50 g der gewünschten Verbindung.
Stufe 2: Umsetzung von 2-Formylpropionsäuremethylester mit dem Oxazolin aus
Stufe 1 a) Synthese von 2-Formylpropionsäuremethylester Variante 1:
Methylmethacrylat (6,0g, 0,06 mol) wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Brom (9,6 g; 0,06 mol) versetzt. Die Reaktionstemperatur soll dabei nicht über 20°C ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h gerührt (unter Feuchtigkeitsausschluss).
Diese Lösung wird zu einer Lösung aus Natriummethylat (6,5 g; 0,12 mol) in trockenem Methanol (100 ml) gegeben und die Lösung für 1 h unter Rückfluss gehalten. Die resultierende Suspension wird filtriert, um das Natriumbromid abzutrennen, und zum Rückstand eingeengt. Man nimmt mit gesättigte Ammoniumchloridlösung auf und extrahiert mit MTBE. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen destilliert man am Vakuum. Man erhält den Ester in einer Ausbeute von 8,9 g (92%) (bp: 101-102°C / 42 Torr).
10 g 15%ige Schwefelsäure werden unter Rühren zu einer Suspension von 100 g Kieselgel in 200 ml Dichlormethan gegeben. Nach ca. 3 min. gibt man 5 g 3,3-Dimethoxy2- methylpropionat zu und rührt über Nacht. Die Reaktionsmischung wird mit 3,5 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, die feste Phase abfiltriert und gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,9 g (80%) des Produktes.
Variante 2:
In 90 ml Tetrahydrofuran und 60.72 g (0.6 mol) Diisopropylamin werden bei -78 ° C tropfenweise 0.229 1 2.4M n-BuLi Lösung in Hexan zugetropft. Nach 30 min Rühren werden langsam 44.50 g (0.50 mol) Methylpropionat hinzugegeben und bei -78°C 15 min gerührt. Anschließend werden 45.04 g (0.75 mol) Methylformat hinzugegeben. Die erhaltenen gelbliche Suspension wird über Nacht auf 0°C erwärmt und mit 250 ml of 4.4M Schwefelsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und schließlich entfernt. Nach Destillation erhält man 23.88 g Methyl-2-Formylpropionat.
b) Umsetzung mit dem Oxazolin aus Stufe 1
Variante 1 : Kochen in Cyclohexan
Eine Lösung von 3,17 g; 10 mmol) des Oxazolins (Stufe 1) in 50 ml Cyclohexan wird mit 11,6 g (100 mmol) 2-Formylpropionsäuremefhylester versetzt und am Wasserabscheider gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird überschüssiges Cyclohexan abgezogen und der Rückstand in 50 ml THF aufgenommen. Man versetzt mit 20 ml IM Tetrabutylammoniumfluoridlösung und rührt bis zur vollständigen Abspaltung der Silylschutzgruppen. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält 1,6 g (66%) Variante 2:
3,3-Dimethoxy-2-methylpropionat (8,1 g; 50 mmol) wird in 100 ml eiskalter 2N HC1 gelöst und 1 h bei RT gerührt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit 2 N NaOH neutralisiert. Diese Lösung gibt man zu einer wässrigen Lösung von 15,9 g (50 mmol) Oxazolin (Stufe 1) und Calciumhydroxid (3,2 g). Nach 24 h Rühren bei RT neutralisiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und engt ein. Der feste Rückstand wird mit heißem Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden eingeengt und unter Zusatz von Hexan (1:1 Hexan/Chloroform) kristallisiert. Man erhält 5,9 g (49%) des Produktes.
Stufe 3: Bromierung
2,4 g (10 mmol) Anhydrothymidin der vorherigen Stufe werden in einer Lösung von 1,0 g HBr in 25 ml DMF gelöst und für 40 min bei 100°C gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml Ethanol verdünnt und mit Bicarbonatlösung neutralisiert.
Das Produkt kann durch Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile, Einengen und Co- Destillation mit Ethanol kristallisiert werden. Umkristallisation aus Ethanol ergibt 1,7 g (80%) des gewünschten Produktes.
Stufe 4: Hydrogenolyse zum LdT
Variante 1 : Das Produkt aus Stufe 4 wird in 50 ml Wasser aufgenommen und bei ca. 1,5 bar in
Gegenwart von Ra-Ni (50%ige Aufschlämmung in Wasser) hydriert. Nach Beendigung der Reaktion (ca. 2-3h) wird das Gemisch über Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethanol/Wasser nachgewaschen. Die vereinigten Phasen werden eingeengt, mit Octanol aufgenommen und erneut auf die Hälfte am Vakuum eindestilliert, um DMF und weitere Lösungsmittel zu entfernen. Nach Abdekantieren des restlichen Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der mit Ethylacetat gekocht wird. Dabei fällt das gewünschte Produkt aus. Der Rückstand wird abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhält ca. 1,7 g (80%) des LdT.
Variante 2:
Anstelle von Ra-Ni wird Pd/C eingesetzt. Beispiel 2
Stufe 1 : 2-Amino-beta-D-arabinofuran[l,2':4,5]-2-oxazolin-di-O-trimethylsiIylether
Eine konz. Ammoniaklösung (50 ml) wird mit 84g kristallinem Cyanamid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 150g L-Arabinose in 500 ml
Methanol gegeben. Nach 4 h Rühren bei 45 °C wird das Gemisch auf Eiswasser geschüttet und anschließend filtriert, gewaschen und getrocknet. Anschließend wird analog Beispiel 1, Stufe 1 silyliert. Man erhält ein weisses Pulver (181g).
Stufe 2: Umsetzung von 2-Formylpropionsäuremethylester mit dem Oxazolin aus Stufe 1 a) Synthese von Methyl-3-Bromomethacrylat
25.00 g Methyl-Methacrylat werden tropfenweise mit 13 ml Brom versetzt und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrogensulfit- Lösung gewaschen und anschließend mit Diethylehter extrahiert. Die etherische Phase wird getrocknet und der Ether wird im Vakuum entfernt. Man erhält Methyl-2,3-dibromo-2- methylpropionate als farbloses Öl (65 g).
Dieses Öl wird in 50 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 9,2g Natriummethanolat in 90 ml Methanol gegeben. Nach 12 Stunden Rühren wird die Lösung das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel entfernt. Nach Destillation erhält man 17g einer bei ca. 69 -79°C destillierenden Fraktion.
b) Umsetzung mit dem Oxazolin aus Stufe 1
Eine Suspension von 0.9 g des Produkts der Stufe 1, Beispiel 2 , 0.90 g Methyl-3- Bromomethacrylat, 60 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1 ml Triethylamin werden 4 Tage lang auf 80°C erhitzt. Anschließend wird mit Methanol verdünnt und der ausgefallenen Feststoff abfiltriert und verworfen. Nach Chromatographie erhält man 30 mg eines Öls. Stufe 3: Bromierung
Ein Gemisch von 1,5 g des in der zweiten Stufe gewonnen Anyhdrothymidins werden in 40 ml mit HBr gesättigter Trifluoressigsäure in einer Stahlbombe bei ca. 35°C für 2 Tage gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in Petrolether aufgeschlämmt und der Petrolether wird entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle.
Stufe 4: Hydrogenolyse zum LdT
110 mg 2-Bromthymidin der vorherigen Stufe werden in 5 ml of Toluol mit 300 mg Tributylzinnhydrid versetzt. Nach Zugabe einer Spatelspitze AIBN wird auf Rückfluss erhitzt. Nach 30 min wird abgekühlt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert.

Claims

Patentansprüche
1. Im wesentlichen aus vier Schlüsselschritten bestehendes Verfahren zur Herstellung von beta-L-2 'Deoxy-Thymidin gemäss Formel I
Figure imgf000017_0001
beinhaltend: a) einen ersten Schritt, in dem L-Arabinose mit Cyanamid umgesetzt wird und optional anschließend mit oder ohne vorheriger Aufarbeitung des Reaktionsgemisches die Hydroxygruppen in 3- und 5-Position der L-Arabinose mit einer Schutzgruppen zu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt werden,
Figure imgf000017_0002
wobei R für Wasserstoff oder optional der mit Sauerstoff verbundenen Schutzgruppe steht;
b) einen zweiten Schritt, in dem das Reaktionsprodukt aus Schritt a) mit einem Derivat einer 2-Methyl-C-3 -Säure bzw. einem aktivierten Derivat davon umgesetzt wird, um beta-L-2,
2 '-Anhydro-Thymidin gemäss der allgemeinen Formel III zu erhalten:
Figure imgf000018_0001
wobei der Rest R identisch ist, mit dem der Formel II;
c) einem dritten Schritt, indem das Produkt aus Schritt b) mit einem Nukleophil zur Spaltung der C-O-Bindung in 2 '-Position zu einem Thymidin-Derivat mit einem reduktionsfähigen Kohlenstoff in 2 '-Stellung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird
Figure imgf000018_0002
wobei R' für das Nukleophilradikal steht;
d) einen vierten Schritt, indem das Produkt des dritten Schritts c) reduktiv in beta-L- 2 'Deoxy-Thymidin überführt wird, wobei optional die gegebenenfalls noch vorhandene Schutzgruppen während der Reduktion oder in einem weiteren Schritt abgespalten werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß die Umsetzung mit Cyanamid im Schritt a) in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase oder eines Alkalioder Dialkali-Carbonats durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch charakterisiert, daß im Schritt a) die Hydroxygruppen in 3- und 5-Position der L-Arabinose nicht mit einer Schutzgruppe umgesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch charakterisiert, daß im Schritt a) die Hydroxygruppen in 3- und 5-Position der L-Arabinose mit einer Schutzgruppe umgesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch charakterisiert, daß im Schritt a) die Schutzgruppe für beide Hydroxygruppen ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzyl-,
Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, oder Silyl-Schutzgruppen, wobei die drei Substituenten des Silyls aus der Gruppe der Cι-C6-Alkyle und/oder Phenyl ausgewählt sind, wobei die Phenylgruppe optional substituiert sein kann mit Cι-C6-Alkyl, Nitro oder Cι-C6-Alkoxy.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch charakterisiert, daß im Schritt a) die Schutzgruppe eine Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.butyl-Silyl-, Diphenyl-tert.butyl- Silyl- oder Truibutylsilyl-Schutzgruppe ist.
7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß im Schritt b) die 2-Methyl-C-3-Säure ausgewählt ist aus der Gruppe Methyl-2-Formyl- Propionat, 2-Formyl-Propionitiril, ein 2-Formyl-Propionsäureester, bevorzugt der Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Ester, 2-Formyl-Propionsäureazid, 2-Formyl- Propionsäurehalogenid , das Dimethoxy oder Diethoxy-Acetal der genannten Formylverbindungen, ein 3-z-2-Methyl-2-Propensäureester, -azid, -halogenid oder - nitiril, wobei z ausgewählt ist aus der Gruppe F, Cl, Br, I, O-Tosylat, oder Cι-C6- Alkoxy und der Ester bevorzugt der Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Ester ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch charakterisiert, daß im Schritt b) die 2-Methyl-C- 3-Säure 2-Methyl-Formylpropionat oder 3,3-Dimethoxy-2-methylpropionat ist.
9. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß im Schritt b) ein Katalysator zugesetzt wird, ausgewählt ist aus der Gruppe der tertiäre Stickstoff-Basen oder anorganische Salzen.
10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß im Schritt b) ein Katalysator zugesetzt wird, ausgewählt aus der Gruppe Dimethylaminopyridin, Triethylamine, N-Methylmorpholin, oder Gemische daraus.
11. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß im Schritt c) das Nukleophil ausgewählt ist aus der Gruppe Cl-Anion, Br-Anion, I- Anion, Tosylat oder Thioacetat, bevorzugt das Cl-Anion, Br-Anion, I-Anion, besonders bevorzugt Br-Anion, welche jeweils in Form der freien Wasserstoffsäuren oder Salze davon, bevorzugt in Form der freien Wasserstoff-Säuren, eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß der Schritt d) unter Wasserstoffatmosphäre mit einem Metallkatalysator durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch charakterisiert, daß der Metallkatalysator Raney-Nickel oder Palladium ist.
14. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß der Schritt d) in Gegenwart von Tributylzinnhydrid und einem Radikalstarter durchgeführt wird.
15. Verbindung der allgemeine Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 6
Figure imgf000020_0001
16. Verbindung der allgemeine Formel III nach einem der Ansprüche 1 bis 10
Figure imgf000021_0001
17. Verbindung der allgemeine Formel IV nach einem der Ansprüche 1 bis 11
Figure imgf000021_0002
wobei R nicht Thioacetat ist, wenn R = Me-Benzyl.
18. Verbindung der allgemeine Formel V nach einem der Ansprüche 1 bis 14
Figure imgf000021_0003
(V) wobei R Trimethylsilyl- oder Tributylsilyl ist.
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