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WO2003070690A2 - Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2003070690A2
WO2003070690A2 PCT/FR2003/000506 FR0300506W WO03070690A2 WO 2003070690 A2 WO2003070690 A2 WO 2003070690A2 FR 0300506 W FR0300506 W FR 0300506W WO 03070690 A2 WO03070690 A2 WO 03070690A2
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WO
WIPO (PCT)
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amino
formula
group
branched
linear
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PCT/FR2003/000506
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English (en)
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WO2003070690A3 (fr
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Philippe Gloanec
Tony Verbeuren
Alain Rupin
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
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Publication date
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Priority to AU2003224198A priority patent/AU2003224198A1/en
Priority to US10/505,005 priority patent/US7265220B2/en
Priority to MXPA04007988A priority patent/MXPA04007988A/es
Priority to KR1020047013041A priority patent/KR100668194B1/ko
Priority to CA002474785A priority patent/CA2474785A1/fr
Priority to UA20040907682A priority patent/UA77763C2/uk
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Priority to JP2003569599A priority patent/JP4106337B2/ja
Priority to EP03720618A priority patent/EP1476421A2/fr
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Publication of WO2003070690A3 publication Critical patent/WO2003070690A3/fr
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    • C07C2603/28—Phenalenes; Hydrogenated phenalenes

Definitions

  • the present invention relates to new amino acid derivatives, their preparation process, the pharmaceutical compositions containing them as well as their use as inhibitors of serine proteases related to trypsin.
  • activated protein C is the key enzyme in a powerful physiological anticoagulation process since its natural substrates, activated factors V and activated VIII, are powerful promoters of blood coagulation ( Dahlbâck B, Thrombosis Research 1995, 77, 1-43)
  • Direct and specific inhibition of activated protein C is an effective means of inhibiting this natural anticoagulant process and promoting blood clotting in clinical bleeding situations, and therefore represents an extremely interesting approach in the treatment of diseases involving dysfunction of the hemostasis requiring procoagulant therapy, such as von Willebrand disease or hemophilia A or B.
  • Peptidomimetic derivatives exhibiting an inhibitory activity of activated protein C have already been described in patent WO98 / 22125.
  • R Î represents an aryl, heteroaryl or linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from aryl or heteroaryl, or else Ri represents a group of formula
  • R 6 represents a hydrogen atom or a group chosen from aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl (C 3 -C 8 ) or alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched optionally substituted by one or more groups, identical or different , chosen from aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl (C 3 - C 8 ) or carboxy,
  • R 7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ), - or else R 6 and R 7 together form a cycloalkyl group (C 3 -C 8 ),
  • R 8 represents a hydrogen atom or a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group
  • R 9 represents a hydrogen atom or a group R ' 9 in which R' 9 represents a group chosen from: • linear or branched (CrC 6 ) alkyl optionally substituted by an aryl, carboxy, alkoxycarbonyl group (C ⁇ ⁇ C 6 ) linear or branched or carbamoyl,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched (CrC 6 ) alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group optionally substituted by one or more aryl groups,
  • R represents a bicyclic system, saturated or unsaturated, of 7 to 15 members, or an alkyl group (-C ⁇ ) linear or branched optionally substituted by one or more aryl groups, or else R 3 and R 4 form together, with the carbon atom which carries them, a mono-, bi- or tricyclic system, saturated or unsaturated, from 3 to 18 members, optionally comprising one or more heteroatoms chosen from O, S and N, and optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ), hydroxy, linear or branched trihaloalkyl (CrC 6 ), amino (optionally substituted by one or more groups alkyl (CrC 6 ) linear or branched) or carboxy,
  • n zero, 1 or 2
  • Ar represents an aryl or heteroaryl group
  • R 5 represents a group chosen from amino, guanidino, cyano and amidino optionally substituted by a linear or branched hydroxy or alkoxycarbonyl group (C ⁇ -C 6 ),
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyravic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic, camphoric.
  • heterocycloalkyl group is meant a monocyclic group, saturated, from 3 to 8 members, containing one, two or three heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that the heterocycle can be optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ), oxo, hydroxy, trihaloalkyl (Ci-C 6 ) linear or branched or amino (optionally substituted by a or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched).
  • the preferred heterocycloalkyl groups are the morpholinyl, piperazinyl or piperidyl groups.
  • aryl group means phenyl, biphenylyl or naphthyl, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, alkoxy (Ci-C 6) ) linear or branched, hydroxy, trihaloalkyl (-C 6 ) linear or branched, amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched) or carboxy.
  • heteroaryl group is meant a monocyclic aromatic group or a bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, composed of 5 to 12 members, containing one, two or three identical or different heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur , it being understood that the heteroaryl may be optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, hydroxy, linear or branched (C ⁇ C ⁇ ) alkoxy, trihalomethyl , or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched).
  • heteroaryl groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, quinolyl groups.
  • the preferred heteroaryl groups are the optionally substituted pyridyl, benzisoxazolyl or indazolyl groups.
  • An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 represents a group of formula - (CO) -CHR 6 NHR 9 in which R 6 represents a cycloalkyl (C 3 -C 8 ), or alkyl group (C !
  • R 9 represents a group chosen from alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched optionally substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl group (Ci-Ce) linear or branched or carbamoyl, and alkylsulfonyl (Ci-Ce) linear or branched substituted by a cycloalkyl group (C 3 -C 8 ).
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 3 and R 4 , identical or different, each represent a linear or branched (C 6 ) alkyl group.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 3 and i together form an optionally substituted indanyl group or a cyclopentapyridyl group.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which n represents 1.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Ar represents a phenyl group, and R 5 represents an amidino group optionally substituted by a hydroxy group.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Ar represents a pyridyl group substituted by a methyl group, and R 5 represents an amino group.
  • the invention also extends to a process for the preparation of compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is reacted, under peptide coupling conditions: in which R 3 and i are as defined in formula (I), and Pi represents a protecting group for the amino function,
  • R' 5 represents a group chosen from amino, guanidino and amidino optionally substituted by a hydroxy group or linear or branched alkoxycarbonyl (C ⁇ -C 6 ), each of these groups being optionally substituted by a protective group,
  • Ri b represents a linear or branched (Ci-C 5 ) alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen from aryl or heteroaryl, to lead, after possible deprotection, to the compounds of formula (Ib ), special case of the compounds of formula (I):
  • R 6 and R 7 are as defined in formula (I), and P represents a protecting group for the amino function, to lead, after deprotection, to the compound of formula (VIII): in which R 6 , R 7 , R, R 3 , i, n, Ar and R ' 5 are as defined above,
  • R ' 9 , R 6 , R, R 2 , R 3 , R 4 , n, Ar and R' 5 are as defined above,
  • R ′ 8 represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
  • Z represents a leaving group such as, for example, a halogen atom or a tosylate, mesylate or triflate group
  • R ' 8 , R 6 , R 7 , R 2 , R 3 , Ri, n, Ar and R' 5 are as defined above, and R 9 is as defined in formula (I), compounds of formula (VIII), (X) or (XII) which are optionally deprotected to yield the compound of formula (le), special case of the compounds of formula (I):
  • R 8 , R 9 , Re, R, R 2 , R 3 , Ri, n, Ar and R 5 are as defined above,
  • the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit particularly advantageous pharmacological properties.
  • They are potent inhibitors of activated protein C, which makes them useful in the treatment of all pathological conditions involving activated protein C, and in particular in the treatment of diseases involving dysfunction of hemostasis requiring procoagulant treatment, including all hemorrhagic clinical situations such as von Willebrand disease or hemophilia A or B.
  • antidotes can also be used as antidotes to antithrombotic treatments, such as anticoagulant, antiplatelet and fibrinolytic treatments.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as the age and weight of the patient. This dosage varies from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
  • the starting materials used are known starting materials or prepared according to known preparative methods.
  • the expected product is obtained according to the process described by G. De Nanteuil et al. (Synth. Co m. 1998, Vol. 28 N ° 23, pp. 4419-4429).
  • the expected product is obtained according to the process described by G. De Nanteuil et al. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N ° 23, pp. 4419-4429), from 4-bromomethyl benzonitrile and methyl chloroformate.
  • the expected product is obtained according to the process described by G. De Nanteuil et al. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N ° 23, pp. 4419-4429).
  • Stage B (4 - ⁇ [( ⁇ 2-Amino-indan-2-yl ⁇ -carbonyl) -amino] -methyl ⁇ -phenyl) - (imino) - benzyl methyl carbamate, dihydrochloride
  • a stream of HCl gas is passed with stirring, at 0 ° C., in a solution of the compound described in the preceding stage (10 mmol) in ethyl acetate, for 30 minutes. After stirring overnight at room temperature, the precipitate formed is filtered, rinsed with ethyl acetate and then dried under vacuum in a desiccator.
  • Stage C ⁇ 4 - [( ⁇ [2 - ( ⁇ (2R) -2 - [(Tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-cyclohexyléthanoyl ⁇ -amino) -indan-2-ylJ-carbonyl ⁇ -amino) - methyl] -phenyl ⁇ - (imino) - benzyl methylcarbamate
  • Stage D ⁇ 4 - [( ⁇ [2 - ( ⁇ (2R) -2-Amino-2-cyclohexylethanoyl ⁇ -amino) -indan-2-yl] - carbonyl ⁇ -amino) -methyl] -phenyl ⁇ - ( benzyl methylcarbamate, dihydrochloride
  • a stream of HCl gas is passed with stirring, at 0 ° C., in a solution of the compound described in the preceding stage (10 mmol) in ethyl acetate, for 30 minutes. After stirring overnight at room temperature, the precipitate formed is filtered, rinsed with ethyl acetate and then dried under vacuum in a desiccator.
  • Stage E ⁇ [(lR) -2 - ( ⁇ 2 - [( ⁇ 4 - [ ⁇ (Benzyloxycarbonyl) -amino ⁇ - (imino) -methyl] -benzyl ⁇ ⁇ amino) -carbonyl] -indan-2-yl ⁇ -amino) -l -cyclohexyl-2-oxoethyl] -amino ⁇ - benzyl acetate
  • Stage F Acid ⁇ [(1R) -2 - ( ⁇ 2 - [( ⁇ 4-amidinobenzyl ⁇ -amino) -carbonyl] -indan-2-yl ⁇ - amino) -l-cyclohexyl-2-oxoethyl] -amino ⁇ acetic, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing the 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with l - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] acid. cyclohexane.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from l - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -cyclopentanecarboxylic acid, of the compound described in preparation A, of (R) -N- (tert -butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and [1,1'-biphenyl] -4-sulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and benzenesulfonyl chloride.
  • EXAMPLE 8 N- (4-Amidinobe ⁇ yl) -2 - ( ⁇ (2R) -2 - [(2-naphtylsuIfonyl) -ami ⁇ o] -2- eycIohexyIétha ⁇ oyl ⁇ -amino) -2-methylpropio ⁇ ajmide, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and 2-naphthalenesulfonyl chloride.
  • EXAMPLE 9 N- (4-Aminobenzyl) -2 - ( ⁇ (2R) -2 - [[4- (4-pyridyloxy) -phenylsulfonyl] - amino] -2-cyclohexylethanoyl ⁇ -amino) -2-methylpropionamide, dihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and 4- (4-pyridyloxy) benzenesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - phenylglycine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and (4-pyridyl) -methanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 1 from 1- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -cyclopentanecarboxylic acid, of the compound described in preparation A, of (R) -N- (tert -butyloxycarbonyl) -dicyclohexylalanine and benzyl 2-bromoacetate.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and 4-morpholinesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and 3- (4-mo holinyl) - propanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, of the compound described in preparation A, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 1- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -cyclohexanecarboxylic acid, of the compound described in preparation A, of (R) -N- (tert -butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • EXAMPLE 18 ⁇ [(1R) -2 - ( ⁇ 1 - [( ⁇ 4-amidinobenzyl ⁇ -ammo) -carbonylJ- cyclopentyl ⁇ -amino) -l-cyclohexyl-2-oxoethyl] "amino ⁇ -acetic acid hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - phenylalanine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, of the compound described in preparation B, of (R) -N - (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and ethyl 2-bromoacetate.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A and B of Example 1, from 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid and from the compound described in preparation C.
  • Stage B 2 - ⁇ [(2R) -2-Amino-2-cyclohexylethanoyl] -amino ⁇ -N - [(6-amino-2-methyl-3-pyridyl) -methyl] -2-indanecarboxamide, dihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in stages C and D of Example 1, from the compound obtained in the preceding stage and from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, from 2- acid.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 1, from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, of the compound described in preparation C, of (R) -N - (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and phenylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, from N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine, from the compound described in preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -phenylglycine and benzyl 2-bromoacetate.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, from 6- (aminomethyl) -1H-indazol-3- amine (the preparation of which is described in patent application WO 00/26211), of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and of benzyl 2-bromoacetate.
  • Stage A Acid [((1R) -2- ⁇ [2 - ( ⁇ [((3-amino-1,2,2-bet ⁇ zisoxazol-6-yl) -methyl] -amino ⁇ - carbonyl) -indan-2-yl] -amino ⁇ -l-cyclohexyl-2-oxoethyl) -amino] acetic
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 1, from 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, from 6- (aminomethyl) -1 , 2-benzisoxazol-3-amine (the preparation of which is described in patent application WO 00/26210), of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine and of benzyl 2-bromoacetate.
  • Stage B Acid [((1R) -2 - ⁇ [2 - ( ⁇ [((3-amino-1,2-benzisoxazol-6-yl) -methyl] -amino ⁇ - carbonyl) -indan-2-yl] -amino ⁇ -l-cyclohexyl-2-oxoethyl) -amino] 'acetic, trifluoroacetate
  • the expected product is obtained according to the process described in stage D of Example 1, replacing the HCl gas with trifluoroacetic acid.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - phenylglycine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 31, replacing the phenylacetaldehyde with the diphenylacetaldehyde.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 31, replacing the phenylacetaldehyde with 3-phenylpropanal.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 31, starting from the compound obtained in stage B of Example 1 and diphenylacetaldehyde.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage F of Example 1 from the compound obtained in the preceding stage.
  • EXAMPLE 36 ( ⁇ (1R) -1-Cyclohexyl-2 - [(2 - ⁇ [(4- ⁇ imino - [(methoxycarbonyl) -amino] - methyl ⁇ -benzyl) -am o] -carbonyl ⁇ -indan- 2-yi) -ammo] -2-oxoethyl ⁇ - am o) -ethyl acetate;
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to E of Example 1 by replacing, in stage A, preparation A by preparation D, and in stage E, benzyl 2-bromoacetate by 2- ethyl bromoacetate.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to E of Example 1 by replacing, in stage A, preparation A by preparation E, and in stage E, benzyl 2-bromoacetate by 2- bromo ethyl acetate.
  • the expected product is obtained according to the method of Example 1, replacing, in Stage E, benzyl 2-bromoacetate with 2-bromoacetamide.
  • the expected product is obtained according to the method of Example 1 by replacing, in stage C, (?) - N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - valine.
  • Miçroanal get elementary
  • EXAMPLE 40 N- (4-Amidinobenzy ⁇ ) -2 - [((2R) ⁇ 2-cyclohexyl-2- ⁇ [(cyclohexylmethyl) - sulfonyl] -amino ⁇ -ethanoyl) -amino] -2-indanecarboxamide, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- acid.
  • EXAMPLE 41 N- (4-Amidmobenzvl) -2-r ((2R) -2-cvclohexvI-2-U (cvclohexvImethvn- sulfonylJ-amino ⁇ -ethanoyl) -ammo] -2,3-dihydro-1H-cyclopenta [ b] naphthalene-2-carboxamide, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2,3-dihydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene-2-carboxylic acid, from compound described in Preparation A, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2,3-dihydro-1H-cyclopenta [a] naphthalene-2-carboxylic acid, from compound described in Preparation A, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) - cyclohexylglycine and cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • EXEMPl 3 N- (4-Aminobenzyl) -2 - [((2R) -2 - ⁇ [(cydohexylmethyl) -sulfonyll- amino ⁇ -3-methylbutanoyl) -ammoJ-2,3-dihydro-li ⁇ -cyclopenta [a ] naphthalene-2-carboxamide, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- acid.
  • EXAMPLE 44 N- (4-AmidinobenzvlV2-iif2RV2-f rfcvclohexvImethvD-sulfonvll- amino ⁇ -3-methylbutanoyl) -aminol-2,3-dihydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene-2-carboxamide, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2,3-dihydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene-2-carboxylic acid, from compound described in preparation A, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine and cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage A, the 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 2- [(tert-butyloxycarbonyl acid). ) -amino] -2,3-dihydro-lH-cyclopenta [b] naphthalene-2-carboxylic acid.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage A, 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 2-
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage A, the 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 2- [(tert-butyloxycarbonyl acid). ) -amino] -2,3-dihydro-1H-cyclopenta [a] naphthalene-2-carboxylic acid, and, in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with (iî) -N - (tert-butyloxycarbonyl) -valme.
  • Elementary microanalysis :
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage A, the 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 2- [(tert-butyloxycarbonyl acid). ) -amino] -2,3-dihydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene-2-carboxylic acid, and, in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with (i?) - N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- acid.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2,3-dihydro-1H-phenalene-2-carboxyfic acid, of the compound described in preparation A, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine and of cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage A, 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 2-
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, of the compound described in preparation A, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine and isobutanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage A, the 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 6 - [(tert-butyloxycarbonyl acid). ) -amino] -6,7-dihydro-5H-dibenzo [a, c] cycloheptene-6-carboxylic, and, in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine by (i? ) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to E of Example 1 by replacing, in stage A, the compound of preparation A with 4- (aminomethyl) benzonitrile, and, in stage E, 2 -benzyl bromoacetate with cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to E of Example 1 by replacing, in stage A, the compound of preparation A with the compound of preparation
  • EXAMPLE 56 Acid ⁇ [2 - ( ⁇ 2 - [( ⁇ 4-amidinobenzyl ⁇ -ammo) -carbonyl] -mdan-2-yl ⁇ -amino) -1, 1-dimethyl-2-oxoethyll-amino ⁇ acetic acid, dihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in Stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with N- (tert-butyloxycarbonyl) -2-methylalanine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage C, the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with l - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino acid] -cyclopentane.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage C, the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with (2R) -2 - [(tert-butyloxycarbonyl) acid ) amino] butanoic acid.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in stage C, the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine by the (2R, 3R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -Isoleucine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage C, the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with (2R) -2 - [(tert-butyloxycarbonyl) acid ) amino] -3,3-dimethylbutanoic.
  • Diastereoisomer 1 of acid ( ⁇ (1R) -1 - [( ⁇ 6 - [( ⁇ 4-amidinobenzyl ⁇ - ammo) -carbonyl] -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridm- 6-yl ⁇ -amino) -carbonyll-2-methylpropyl ⁇ -ammo) -acetic, trihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to E of Example 1 by replacing, in stage A, 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with acid 6 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridine-6-carboxylic, and, in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine by (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine, then separating the mixture of diastereoisomers thus obtained by chromatography on silica.
  • the expected product is the first of the diastereoisomers thus separated.
  • Stage B Diastereoisomer 1 of the acid ( ⁇ (1R) -1 - [( ⁇ 6 - [( ⁇ 4-amidinobenzyl ⁇ -amino) carbonyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-6 -yl ⁇ -amino) -carbonyl] -2- methylpropyl ⁇ -amino) -acetic, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in stage F of Example 1 from the compound obtained in the preceding stage.
  • the expected product is the second of the diastereoisomers separated in stage A of the example.
  • Stage B Vacuum diastereoisomer 2 ( ⁇ (1R) -1 - [( ⁇ 6 - [( ⁇ 4-amidinobenzyl ⁇ -amino) carbonyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-6-yl ⁇ -amino) -carbonyl] -2- methylpropyl ⁇ -amino) -acetic, hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in stage F of Example 1 from the compound obtained in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to E of Example 1 from 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, of the compound described in Preparation E, of (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine and cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • EXAMPLE 64 N-f4-Amidinobenzvn-6 ((2R) -2 r (cycIohexvImethvI) -suIfonvIl- amino ⁇ -3-methylbutanoyl) -amrao] -6,7-dihydro-5Ji-cyclopenta [b] pyridine-6- carboxamide, dihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 6- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b3pyridi ⁇ e-6-carboxylic acid] of the compound described in preparation A, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine and cyclohexylmethanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Stage A, 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with 6-
  • EXAMPLE 66 N- (4-Amidinobenzyl) -2 - ⁇ [(2R) -2- (isobutylamino) -3-methyl butanoyl] -amino ⁇ -2-mdanecarboxamide, dihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid, from the compound described in preparation A, from N- (tert-butyloxycarbonyl ) -glycine and isobutyl chloride.
  • the expected product is obtained in the base form according to the process described in stages C to E of Example 1 from the compound obtained in Stage A of Example 21, N- (tert-butyloxycarbonyl) -glycine and isobutyl chloride, then it is salified with hydrochloric acid.
  • EXAMPLE 68 ⁇ [2 - ( ⁇ 2 - [( ⁇ 4-amidmobenzyl ⁇ -amino) -carbonyl] -mdan-2-yl ⁇ ⁇ amino) -2-oxoethyll-amino ⁇ acetic acid, dihydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine with N- (tert-butyloxycarbonyl) -glycine.
  • the expected product is obtained according to the method of Example 1 by replacing, in Stage A, the 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with the acid 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -5,6-dimethoxy-2-indanecarboxylic, and in stage C, the (R) -N-
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 by replacing, in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine by (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -leucine .
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in stage C, the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine by the (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -alanine .
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 2- [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -5,6-dimethoxy-2-indanecarboxylic acid, from the compound described in Preparation A, from (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine and isobutanesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the method of Example 1 by replacing, in Stage A, 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with (2S) -2 - [( tert-butyloxycarbonyl) -amino] -3,3-diphenylpropanoic, and in stage C, (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyclohexylglycine by (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -valine.
  • the expected product is obtained according to the method of Example 1 by replacing, in Stage A, 2 - [(tert-butyloxycarbonyl) -amino] -2-indanecarboxylic acid with (2S) -2 - [( tert-butyloxycarbonyl) -amino] - (2,3-dihydro-1H-inden-2yl) ethanoic, and in stage C, (R) -N-
  • the chromogenic substrate pyroGlu-Pro-Arg- pNA (0.39 mM, S2366, Chromogenix) was added to a quantity activated protein C data (2 nM) previously incubated with or without the inhibitor to be tested (20 ° C, 30 minutes).
  • Inhibitors, enzymes and substrates are diluted in the same buffer (0.01 mM phosphate buffer, pH 7.4, containing 0.12 M sodium chloride and 0.05% bovine serum albumin in the case of the thrombus and 50 mM TRIS-HC1 buffer, pH 7.4 , containing 0.12 M sodium chloride, 3 mM calcium chloride and 0.05% bovine serum albumin in the case of activated protein C and plasmin) then distributed in a polystyrene microplate in a volume of 50 ⁇ l.
  • the released paranitroanilide or the fibrin formed by the action of the serine protease is measured spectrophotometrically at 405 nm after 10 to 30 minutes of reaction at 20 ° C.
  • the compounds of the invention are potent inhibitors of activated protein C (concentration of compounds which inhibit 50% (IC 5 o) of the enzyme activity of the order of 20 to 1000 nM).
  • the compounds have a very high selectivity with respect to a serine protease of fibrinolysis, plasmin, and of the coagulation, thrombin.
  • the compound of Example 1 has an IC 50 of 820 nM with respect to activated protein C, of 1100 nM with respect to plasmin and> 33000 nM with respect to thrombin screw.

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Abstract

Composé de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle éventuellement substitué, ou un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis dans la description, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle éventuellement substitué, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle éventuellement substitué, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R5 représente un groupement amino, guanidino, cyano ou amidino éventuellement substitué, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'ACIDES AMINES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides aminés, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéases à serine apparentés à la trypsine.
L'une de ces protéases à serine, la protéine C activée, est l'enzyme clé d'un puissant processus d' anticoagulation physiologique puisque ses substrats naturels, les facteurs V activé et VIII activé, sont de puissants promoteurs de la coagulation sanguine (Dahlbâck B, Thrombosis Research 1995, 77, 1-43)
L'inhibition directe et spécifique de la protéine C activée est un moyen efficace pour inhiber ce processus anticoagulant naturel et promouvoir la coagulation sanguine dans des situations cliniques hémorragiques, et représente donc une approche extrêmement intéressante dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B.
Des dérivés peptidomimétiques, présentant une activité inliibitrice de la Protéine C activée ont déjà été décrits dans le brevet WO98/22125.
Il était particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de protéases à serine afin d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà décrits dans la littérature.
De plus, en présence de traces de facteur tissulaire et de thrombomoduline, ces nouveaux composés augmentent la génération de la thrombine dans le plasma humain et sont actifs par voie orale. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : RÎ représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien Ri représente un groupement de formule
-(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel :
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3- C8) ou carboxy,
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-C8),
- R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié,
- et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi : • alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié ou carbamoyle,
• aryle,
• hétéroaryle, • ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-
C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle ( -Cβ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C3-C8) ou hétérocycloalkyle, V R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle,
R représente un système bicyclique, saturé ou insaturé, de 7 à 15 chaînons, ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié) ou carboxy,
n représente zéro, 1 ou 2,
Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino, cyano et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyravique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à 8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié). Les groupements hétérocycloalkyle préférés sont les groupements morpholinyle, pipérazinyle ou pipéridyle.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle ( -C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel l'un au moins des cycles est aromatique, composé de 5 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C^CÔ) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, quinolyle.
Les groupements hétéroaryle préférés sont les groupements pyridyle éventuellement substitué, benzisoxazolyle ou indazolyle. Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NHR9 dans laquelle R6 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8), et R9 représente un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, et alkylsulfonyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8).
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle ( - C6) linéaire ou ramifié.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et i forment ensemble un groupement indanyle éventuellement substitué ou un groupement cyclopentapyridyle.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels n représente 1.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement phényle, et R5 représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et R5 représente un groupement amino.
Lorsque Ri représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NR8R dans laquelle R6, R8 et R sont tels que définis dans la formule (I), l'atome de carbone portant les substituants Re et NR8R9 constitue un centre asymétrique dont la configuration est préférentiellement R. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement :
- l'acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-mdan-2-yl}-amino)-l- cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le {[(lR)-2-({2-[({4-[amino-(hydroxyimino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]- indan-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}-acétate d'éthyle, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
- l'acide {[(lR)-2-( {2-[( {4-amidinobenzyl} -amino)-carbonyl]-indan-2-yl} -amino)- 1 - cyclohexylméthyl-2-oxoéthyl] -amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
- l'acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l- isopropyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
- le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2- {[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]- amino}-éthanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
- le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2- {[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3-méthyl butanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-{[isobutylsulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)- amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
- et le N-(4-amidinobenzyl)-6-[((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3- méthylbutanoyl)-amino]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R3 et i sont tels que définis dans la formule (I), et Pi représente un groupement protecteur de la fonction amino,
avec un composé de formule (III) :
H2N Œ2)-Ar-R'5 (III) dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R'5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un groupement protecteur,
pour conduire après déprotection au composé de formule (TV) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R , Ri, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment,
que l'on met en réaction :
• soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (V):
Rla-Z (V) dans laquelle Rla représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Rla, R2, R3, Ri, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment,
• soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R\ représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice :
Rιb-CHO (VI) dans laquelle Rib représente un groupement alkyle (Ci-C5) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Rib, R2, R3, R*, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment,
• soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -(CO)-CR6R NR8R9 dans lequel R6, R7j R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), et P représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R6, R7, R , R3, i, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment,
que l'on met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX) :
R'9-Z (IX) dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R'9, R6, R , R2, R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (NUI) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI) :
RYZ (XI) dans laquelle R'8 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate,
pour conduire au composé de formule (XII)
Figure imgf000010_0003
dans laquelle R'8, R6, R7, R2, R3, Ri, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R8, R9, Re, R , R2, R3, Ri, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (la), (Ib) et (le) qui constituent l'ensemble des composés de formule
(I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes.
Ce sont de puissants inhibiteurs de la protéine C activée, ce qui les rend utiles dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C activée, et notamment dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques hémorragiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B.
Il peuvent également être utilisés en tant que médicaments antidotes des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations A à F conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, specfrométrie de masse).
PREPARATION A : [4-Aminométhyl-phényl]-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Co m. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
PREPARATION B : [4-Aminométhyl-phényl]-(hydroxyimino)-méthyl-carbamate de benzyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429). PREPARATION C : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine
Stade A : 6-Amino-3-cyano-2-méthylpyridine
A 10 mmoles de 6-amino-3-bromo-2-méthylpyridine en solution dans le diméthylformamide est ajouté du cyanure de cuivre (I) (12 mmoles). Le mélange est porté au reflux pendant 10 heures, puis refroidi à 80°C et coulé dans une solution de cyanure de sodium (40 mmoles) dans l'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, puis séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide ocre.
Stade B : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine
Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu.
PREPARATION D : [4-Aminométhyl-phényl]-(imino)-méthyl-carbamate de méthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate de méthyle.
PREPARATION E : [4-Aminométhyl-phényl]-(imino)-méthyl-carbamate d'hexyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate d'hexyle. PREPARATION F : 4-AminométhyI-N-hydroxybenzènecarboximidamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
EXEMPLE 1 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2~ yl}-amîno)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, chlorhydrate
Stade A : (4-{[({2-[(Tert-butyloxycarbonyl)-amino]-indan-2-yl}-carbonyl)-amino]- méthyl}-phényl)-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle
A une solution d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique (10 mmoles) et du composé décrit dans la préparation A (10 mmoles) dans le diméthylfonnamide, sont ajoutés du tétrafluoroborate de O-(lH-benzotriazol-l-yl)-
N,N,N',N'-téframéthyluronium (11 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (11 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1).
Stade B : (4-{[({2-Amino-indan-2-yl}-carbonyl)-amino]-méthyl}-phényl)-(imino)- méthyl-carbamate de benzyle, dichlorhydrate
Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0°C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur. Stade C : {4-[({[2-({(2R)-2-[(Tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-cyclohexyléthanoyl}- amino)-indan-2-ylJ-carbonyl}-amino)-méthyl]-phényl}-(imino)- méthylcarbamate de benzyle
A une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) et de (R)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine (10 mmoles) dans le diméthylformamide sont ajoutés du tétrafluoroborate de O-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (11 mmoles), du 1-hydroxybenzotriazole hydrate (11 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (11 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1).
Stade D : {4-[({[2-({(2R)-2-Amino-2-cyclohexyléthanoyl}-amino)-indan-2-yl]- carbonyl}-amino)-méthyl]-phényl}-(immo)-méthylcarbamate de benzyle, dichlorhydrate
Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0°C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur.
Stade E : {[(lR)-2-({2-[({4-[{(Benzyloxycarbonyl)-amino}-(imino)-méthyl]-benzyl}~ amino)-carbonyl] -indan-2-yl}-amino)-l -cyclohexyl-2-oxoéthyl] -amino}- acétate de benzyle
A une solution du composé décrit au stade précédent (10 mmoles) dans l'acétonitrile est ajouté du carbonate de potassium (30 mmoles) puis du 2-bromoacétate de benzyle (11 mmoles). Après une nuit d'agitation, la solution est filtrée et évaporée, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Stade F : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}- amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, chlorhydrate
Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 % (0,5 g). Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire après salification par l'acide chlorhydrique au produit attendu.
Miçroan_alyse élémentaire :
% C % H % N % Cl
Calculé : 62,04 6,69 12,92 6,54 Trouvé : 61,61 6,35 12,74 7,86
EXEMPLE 2 : Acide {[(lR)^2-({l-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]- cyclohexyl}-ammo)-l-cycIohexyl-2-oxoéthylJ-amino}acétîque, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide l-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique.
içroanalyse élémentaire :
% C % H %N % cι Calculé : 59,10 7,54 13,78 6,98 Trouvé : 59,20 7,30 13,52 8,09
EXEMPLE 3 : Acide [((lR)-2-{[2-({4-Amidinobenzyl}-amino)-l.l-diméthyI-2- oxoêthyl]-amino}-l-eyeIohexyl-2-oxoêthyl)-amino]acêtique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la N-(tert-butyloxy- carbonyl)-2-méthylalanine.
EXEMPLE 4 : N-(4-Amidmobenzyl)-2-({(2R)-2-[(benzylsuIfonyI)-amino]-2- cyclohexylêthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl % S
Calculé : 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68
Trouvé : 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59
EXEMPLE 5 : N-(4-Amidinobenzyl)-l-({(2R)-2-[(benzylsulfonyI)-amino]-2- cyclohexyléthanoyl}-amino)-cycIopentanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide l-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 6 : N-(4-Amîdînobenzyl)-2-({(2R)-2-[([l,l >-biphényl]-4-yl-sulfonyl)- amino]-2-cycIohexyléthanoyl}-am o)-2-méthyIpropionamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de [l,l'-biphényl]-4-sulfonyle. Miçroanalyse élémentaire
% c % H % N % cι % S
Calculé : 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Trouvé : 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86
EXEMPLE 7 : N-(4-Amidînobenzyl)-2-({(2R)-2-[(phénylsulfonyl)-amino]-2- cyclohexylëthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de benzènesulfonyle.
Mjçroanalyse élémentaire :
% C % H %N % Cl % S
Calculé : 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68
Trouvé : 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06
EXEMPLE 8 : N-(4-Amidinobeιιzyl)-2-({(2R)-2-[(2-naphtylsuIfonyl)-amiιιo]-2- eycIohexyIéthaιιoyl}-amino)-2-méthylpropioιιajmide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 2-naphtalènesulfonyle. Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl % S
Calculé : 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34
Trouvé : 60,03 6,47 11,37 5,79 5,25
EXEMPLE 9 : N-(4-Amîdinobenzyl)-2-({(2R)-2-[[4-(4-pyrîdyloxy)-phénylsulfonyl]- amino]-2-cyclohexyléthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-(4-pyridyloxy)- benzènesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι % S Calculé : 54,78 5,93 12,36 10,43 4,72
Trouvé 55,16 6,02 12,24 10,37 4,41
EXEMPLE 10 ; N-(4-Amidmobenzyl)-2-({(2R)-2-[(benzyIsulfonyl)-amino]-2- phényléthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamîde, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire
% C %H %N % cι % S
Calculé : 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75 Trouvé 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76
EXEMPLE 11 ; N-(4-Amidmobenzvl)-2-(((2RV2-rr(4-pvridvIVméthvI-sulfonvIl- amino]-2-cyclohexyléthanoyl}-amιno)-2-méthylpropionamide, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de (4-pyridyl)-méthanesulfonyle. Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % cι % S
Calculé : 51,91 6,37 13,97 11,79 5,33
Trouvé 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07
EXEMPLE 12 : Acide {[(lR)-2"({l-{({4-amidmobenzyl}-amino)-carbonyl]- cyclopentyl}-amino)-l-(dicyclohexylméthyl)-2-oxoéthyl]- amino} acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 1- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-dicyclohexylalanine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl Calculé : 61,57 8,07 11,58 8,21 Trouvé 61,58 8,00 11,25 7,75
EXEMPLE 13 : N-(4-Amidmobenzyl)-2-({(2R)-2-[(cyelohexylméthylsulfonyl)-aminQ]- 2-cyclohexyléthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι % S
Calculé : 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62
Trouvé : 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35 EXEMPLE 14 : N-f4-AmidmobenzvI)-2-({(2R)-2-r(4-morphoIinvlsulfonvI)-amino1-2- cyeIohexyIéthanoyl}-amino)-2-méthylpropionaιnide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-morpholinesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% c % H % N % cι % S
Calculé 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73 Trouvé : 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37
EXEMPLE 15 : N-(4-Amιdinobenzyl)-2-({(2R)-2-[[3-(4-morphQlmyl)-propylsulfonyl]- amino]-2-cycIohexyléthanQyl}-amiιιo)-2-mëthylpropionaιnide, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 3-(4-mo holinyl)- propanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% c % H % N % cι % S
Calculé 50,85 7,29 13,18 11,12 4,70 Trouvé : 50,92 7,07 13,41 11,56 4,70
EXEMPLE 16 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-({(2R)-2-[(benzylsulfonyl)-amino]-2- cyclohexyIéthanoyI}-ammo)-2-ittdaneearboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Mjçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι % S Calculé : 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02
Trouvé : 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99
EXEMPLE 17 : N-(4-Amidinobenzyl)-l-({(2R)-2-[(benzylsulfonyl)-amino]-2- cyclohexylêthanoyl}-amino)-cyclohexanecarboxamide? chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 1- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl % S Calculé : 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31
Trouvé : 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07
EXEMPLE 18 : Acide {[(lR)-2-({l-[({4-amidinobenzyl}-ammo)-carbonylJ- cyclopentyl}-amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]»amino}-acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 1-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl Calculé : 57,08 7,26 13,87 9,13
Trouvé : 57,03 7,17 13,40 9,31
EXEMPLE 19 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-({(2R)-2-[(benzylsulfonyl)-amino]-2- benzyléthanoyl}-amîno)-2-mêthylpropionamîde, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι % S
Calculé : 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60
Trouvé : 59,28 6,10 11,99 6,21 5,57
EXEMPLE 20 ; (f(lR)-2-({2-K{4-[Am o-(hvdroxvimino)-méthvlI-benzvll-amino - carbonyl]-îndan-2-yl}-anιiuo)-l-cyeIohexyl-2-oxoéthyl]-amino}- acétate d'éthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation B, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate d'éthyle.
içroanalyse élémentaire
% C % H %N
Calculé : 65,55 7,15 12,74
Trouvé : 65,47 6,91 12,59 EXEMPLE 21 : 2-{f(2R 2-Amino-2-cvcloheχyléthanovn-aminoμN-iï6-amino-2- méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-2-mdanecarboxamide, dichlorhydrate
Stade A : 2-Amino-N-[(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A et B de l'exemple 1, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique et du composé décrit dans la préparation C.
Stade B : 2-{[(2R)-2-Amino-2-cyclohexyléthanoyl]-amino}-N-[(6-amino-2-méthyl-3- pyridyl)-méthyl]-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C et D de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent et de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- cyclohexylglycine.
Miçroanalyse élémentaire :
% c % H % N % cι Calculé : 59,05 6,94 13,77 13,94
Trouvé : 59,35 6,55 13,60 14,27
EXEMPLE 22 : Acide {[(lR)-2-({2-[({[6-amino-2-méthyl-3"pyridyl]-méthyl}-amîno)- carbonyl]-mdan-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl-2~oxoéthyl]- amino} acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 57,24 6,58 12,36 12,52
Trouvé : 57,53 6,58 12,31 12,08
EXEMPLE 23 : N-{(6 Ammo~2-mêthyl-3-pyridyl)-méthyl}-2-({(2R)-2- [(benzylsulfonyl)-amino]-2-cyclohexyléthanoyl}-amino-2- indanecarboxaniide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι % S
Calculé : 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12
Trouvé : 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83
EXEMPLE 24 : Acide [((lR)-2-{[2-({4-Amidinobenzyl}-ammo)-l,l-dîméthyl-2- oxoéthyl]-amino}-l-phényl-2-oxoéthyl)-amino]acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
EXEMPLE 25 : Acide [((lR)-2-{[2-({[(3-ammo-lH-iιιdazol-6-yI)-méthyIl-ammo}- carbonyl)-indan-2-yl]-amino}-l-cy ohexyI-2-oxoéthyl)- amino] acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6-(aminométhyl)-lH-indazol-3- amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26211), de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
EXEMPLE 26 : Acide [((lR)-2-{[2-({[(3-amino-l52-benzisoxazol-6-yl)-méthyl]- amino}-carbonyl)-mdan-2-yl]-amino}-l-cyclohexyl-2-oxoêthyl)- amino] acétique, trifluoroacétate
Stade A : Acide [((lR)-2-{ [2-({ [(3-amino-l ,2-betιzisoxazol-6-yl)-méthyl] -amino}- carbonyl)-indan-2-yl]-amino}-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl)-amino] acétique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'exemple 1, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6- (aminométhyl)-l,2-benzisoxazol-3-amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26210), de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2- bromoacétate de benzyle.
Stade B : Acide [((lR)-2-{[2-({ [(3-amino-l ,2-benzisoxazol-6-yl)-méthyl] -amino}- carbonyl)-indan-2-yl] -amino}- l-cyclohexyl-2-oxoéthyl)-amino] 'acétique, trifluoroacétate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l'exemple 1, en remplaçant l'HCl gaz par l'acide trifluoroacétique.
Miçroanalyse élémentaire :
% c % H % N % cι Calculé 59,81 6,42 13,95 7,06
Trouvé 59,75 6,35 13,60 6,76
EXEMPLE 27 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidmophényl}-amino)-carbonyl]-mdan-2- yl}-amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le (4-aminophényl)-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle.
EXEMPLE 28 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidmobenzyl}-amino)-carbonyl]-mdan-2- yl}-amino)-l-phênyl-2-oxoêthyl]-amino}acétîque, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- phénylglycine.
Miçroanalyse éléjtnentaire : % C % H % N % Cl
Calculé : 58,74 5,46 12,23 12,39
Trouvé 59,06 5,49 12,14 12,13
EXEMPLE 29 ; Acide {l(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2- yI}-amiuo)-l-benzyl-2-oxoêthyl]-amino}acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la
(R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- phénylalanine.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl Calculé : 59,39 5,67 11,94 12,09
Trouvé 59,70 5,65 11,84 11,68
EXEMPLE 30 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyI}-amino)-carbonyl]-iudan-2- yl}~amino)-l-cyclohexyIméthyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- cyclohexylalanine.
Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl
Calculé : 58,78 6,63 11,82 11,97
Trouvé 59,55 6,55 11,92 11,92
EXEMPLE 31 : N-r(6-Amino-2-méthvI-3-Pvridvn-méthvn-2-[(2-phénéthvn-amino1-2- indaneearboxamide, dichlorhydrate
A 10 mmoles du composé décrit au stade A de l'exemple 21 en solution dans le 1,2- dichloroéthane sont ajoutées 10 mmoles de phénylacetaldéhyde, puis 14 mmoles de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 4 heures d'agitation, de l'eau est ajoutée, puis le milieu réactionnel est décanté et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées, puis filtrées et évaporées. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5), pour conduire, après salification par l'acide chlorhydrique, au produit attendu.
Miçroanalyse élémentaire :
% c % H % N % cι
Calculé 63,42 6,39 11,83 14,98 Trouvé 63,92 6,33 11,89 15,36
EXEMPLE 32 : Acide {[(lS)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl} -amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C à F de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B de l'exemple 1 et de (S)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl
Calculé : 58,13 6,45 12,11 12,26
Trouvé : 58,46 6,59 12,02 11,99
EXEMPLE 33 : N-[(6-Amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-2-[(2,2^diphénylêthyl)- amino]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacetaldéhyde par le diphénylacétaldéhyde.
Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl
Calculé : 67,75 6,24 10,20 12,90
Trouvé : 68,15 6,18 10,19 12,96
EXEMPLE 34 ; N-[(6-Amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-2-[(3-phénylpropyl)- amino]-2-iudanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacetaldéhyde par le 3-phénylpropanal.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl
Calculé : 64,06 6,62 11,49 14,55 Trouvé : 64,74 6,51 11,59 14,68
EXEMPLE 35 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[(2,2-diphênyléthyl)-amino]-2-indane carboxamide, chlorhydrate Stade A : (4-{[({2-[(2, 2-Diphényléthyl)-amino] -indan-2-yl}-carbonyl)-amino] - méthyl}-phényl)-(imino)-méthylcarbamate de benzyle, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, à partir du composé obtenu au stade B de l'exemple 1 et de diphénylacétaldéhyde.
Stade B : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[(2,2-diphényléthyl)-amino]-2- indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
.Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl
Calculé : 73,20 6,33 10,67 6,75
Trouvé : 72,55 5,96 10,15 7,42
EXEMPLE 36 : ({(lR)-l-Cyclohexyl-2-[(2-{[(4-{imino-[(mëthoxycarbonyl)-amino]- mêthyl}-benzyl)-am o]-carbonyl}-indan-2-yi)-ammo]-2-oxoéthyl}- am o)-aeétate d'éthyle ;
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation D, et au stade E, le 2- bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle.
Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N
Calculé : 64,96 6,98 11,84
Trouvé : 64,29 6,91 11,45 EXEMPLE 37 : ({(lR)-l-Cyclohexyl-2-[(2-{ [(4-{imino-[({hexyloxy}-carbonyl)-aminol- méthyI}-benzyl)-amino]-carbonyl}-indan-2-yl)-amino]-2-oxoéthyl}- amîno)-acétate d'éthyle :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation E, et au stade E, le 2- bromoacétate de benzyle par le 2-bromo acétate d'éthyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% c % H % N
Calculé 67,15 7,77 10,58 Trouvé : 67,21 7,85 10,57
EXEMPLE 38 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-({(2R)-2-[(2-amino-2-oxoéthyl)-amino]-2- cyclohexylêthanoyl}-amino)-2-indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, en remplaçant, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétamide.
Miçr an yse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 62,15 6,89 15,53 6,55
Trouvé : 62,77 6,70 15,33 6,75
EXEMPLE 39 A : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-îndan- 2-yl}-amino)-l-isopropyl-2-oxoêthyl]-amino}acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la ( ?)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- valine. Miçroanal se élémentaire
% c % H % N % cι
Calculé : 59,81 6,42 13,95 7,06 Trouvé : 59,75 6,35 13,60 6,76
EXEMPLE 39 B : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidmobenzyl}-ammo)-carbonyll-mdan-
2-yl}-amino)-l-isopropyl-2-oxoéthylJ-amîno}acêtique, dichlorhydrate
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 55,76 6,18 13,01 13,17
Trouvé : 55,62 6,27 12,75 13,45
EXEMPLE 40 : N-(4-Amidinobenzyï)-2-[((2R)~2-cyclohexyl-2-{ [(cyclohexylméthyl)- sulfonyl]-amino}-éthanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl % S
Calculé : 61,52 7,20 10,87 5,50 4,98
Trouvé : 61,22 7,22 10,67 5,49 4,91
EXEMPLE 41 : N-(4-Amidmobenzvl)-2-r((2R)-2-cvclohexvI-2-U(cvclohexvIméthvn- sulfonylJ-amino}-éthanoyl)-ammo]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b] naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 42 : N-(4-Amîdinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2-{[(cyclohexylméthyl)- sulfonylJ-amino}-ëthanoyl)-amino)-2,3-dihydro-lH-cyclopenta [a]naphtalèue-2-carboxamîde, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPl 3 : N-(4-Amîdinobenzyl)-2-[((2R)-2-{[(cydohexylméthyl)-sulfonyll- amino}-3-méthylbutanoyl)-ammoJ-2,3-dihydro-liï-cyclopenta [a]naphtalèue-2-carboxamîde, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire
% c % H % N % cι % S
Calculé : 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Trouvé : 62,95 7,02 10,65 4,71 5,39
EXEMPLE 44 : N-(4-AmidinobenzvlV2-iïf2RV2-f rfcvclohexvIméthvD-sulfonvll- amino}-3-méthylbutanoyl)-aminol-2,3-dihydro-lH-cyclopenta [b]naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 45 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidmobenzyl}-ammo)-carbonyl]-2,3- dihydro-liï-cyclopenta[b]naphtalên-2-yl}~amino)-l~cyclohexyl-2-. oxoéthyl]-amino} acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique.
EXEMPLE 46 ; Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-2,3- dihydro-lH-cyclopenta[a]naphtalén-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl-2~ oxoêthyl]-amiuo}acêtique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique.
EXEMPLE 47 : Acide ({(lR)-l-[({2»[({4-amidmobenzyl}-amino)-carbonyl]-2,3- dihy dro-lH-cy clopenta [a] n aphtalén-2-yl}-amino)-carbony I] -2- méthylpropyl}-amino)-acétîque, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (iî)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-valme. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι
Calculé : 63,09 6,21 12,69 6,42
Trouvé : 63,46 6,08 12,60 6,57
EXEMPLE 48 : Acide ({(lR)-l-[({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-2,3- dihydro-lHr-cyclopenta[b]naphtalén-2-yl}-amino)-earbonyll-2- mëthylpropyl}-amino)-acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (i?)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι
Calculé : 63,09 6,21 12,69 6,42
Trouvé : 63,17 5,91 12,39 6,49
EXEMPLE 49 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]~ amîno}-3-méthyIbutanoyl)-aminol-2-indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % S % cι
Calculé : 59,64 7,01 11,59 5,31 5,87
Trouvé : 59,75 7,07 11,43 5,22 5,92
EXEMPLE 50 : N-(4-Amidmobenzyl)-2-[((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfoιιyll- ammo}-3-méthylbutanoyl)-ammol-2,3-dihydro-liî-phénalène-2- carboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro- lH-phénalène-2-carboxyfique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % S % cι Calculé : 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Trouvé : 62,79 7,58 10,63 4,49 5,31
EXEMPLE 51 : Acide ({(lR)-l-[({2-[({4-amidmobenzyl}-ammo)-carbonyl]-2,3- dihydro-l fï-phénaIên-2-yl}-amiιιo)-carbonyl]-2-méthylpropyl}- amino)-acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-lH-phénalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (i?)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- valine. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 59,18 5,99 11,90 12,05
Trouvé : 59,56 5,59 11,85 11,25
EXEMPLE 52 ; N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-{[isobutylsulfonyll-amino}-3- méthylbutanoyl)-ammo]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure d' isobutanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % S % cι Calculé : 57,48 6,79 12,41 5,68 6,28
Trouvé : 57,77 6,93 12,28 5,41 6,38
EXEMPLE 53 : Acide ({(lR)-l-[({6-[({4-amidiιιobenzyl}-amino)-carbonyl]-6,7- dihydro-5iï-dibeuzo[a,c]cycloheptén-6-yI}-aιnmo)-carbonyl]-2- mêthylpropyl}-amino)-acêtique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cycloheptène-6- carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (i?)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι
Calculé : 60,59 6,07 11,40 11,54
Trouvé : 61,11 6,11 11,34 11,68 EXEMPLE 54 : N-(4-C auobenzyl)-2-[((2R)-2-{ [(cyclohexylméthyl)-suIfonyl]- amîno}-3-méthylbutauoyl)-ammol-2-indaneearboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, le composé de la préparation A par le 4- (aminométhyl)benzonitrile, et, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % S
Calculé : 65,43 6,95 10,17 5,82 Trouvé : 65,28 6,93 10,17 5,73
EXEMPJ E 55 ; N-{4-[(Hydroxyamino)-(imino)-méthyl]-benzyl}-2-[((2R)-2-{[(cyclo hexylméthyl)-sulfonyl]-amino}~3-méthylbutanoyl)~ammol-2- indanecarboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, le composé de la préparation A par le composé de la préparation
F, et, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % S Calculé : 61,73 7,08 12,00 5,49
Trouvé : 61,52 7,06 11,99 5,16
EXEMPLE 56 : Acide {[2-({2-[({4-amidinobenzyl}-ammo)-carbonyl]-mdan-2-yl}- amîno)-l ,l-dîmêthyl-2-oxoéthyll-amino} acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la N-(tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine.
Miçroanalyse élémentaire : % C % H %N % Cl
Calculé : 54,97 5,96 13,35 13,52
Trouvé : 54,97 5,84 13,13 12,69
EXEMPLE 57 : Acide ({l-[({2-[({4-amidînobenzyl}-amino)-carbonyll-indan-2-yl}- amino)-Garbonyl]-cyelopentyI}-amino)-acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide l-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 56,73 6,04 12,72 12,88
Trouvé : 56,57 5,92 12,61 12,23
EXEMPLE 58 : Acide ({(lR)-l-[({2-[({4-amidinobenzyl}-ammo)-carbonyl]-indan-2- yl}-amino)-carbonyl]-propyl}-amino)-acêtique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide (2R)-2-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque.
Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % cι
Calculé : 54,97 5,96 13,35 13,52
Trouvé : 54,68 5,85 13,14 12,87 EXEMPLE 59 : Acide ({(lR,2R)-l-[({2-[({4-amidtaobenzyl}-aιnino)-carbouyI]-indau- 2-yl}-amino)-carbonyl]-2-méthylbutyl}-amino)-acêtique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (2R,3R)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-isoleucine.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι
Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83
Trouvé : 57,26 6,43 12,69 12,61
EXEMPLE 60 : Acide ({(lR)-l-[({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]"indan-2- yl}-amino)-carbonyl]-2,2-diméthylpropyl}-amino)-acêtique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide (2R)-2-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-3,3-diméthylbutanoïque.
Miçro.analyse .élémentaire :
% C % H % N % Cl
Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83 Trouvé : 56,98 6,36 12,61 12,34
EXEMPLE 61 : Diastéréoisomère 1 de l'acide ({(lR)-l-[({6-[({4-amidinobenzyl}- ammo)-carbonyl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridm-6-yl}-amino) -carbonyll-2-méthylpropyl}-ammo)-acétique, triehlorhydrate Stade A : Diastéréoisomère 1 du ({(lR)-l-[({6-[({4-[{[(benzyloxy)-carbonyl]- amino}-(imino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]-6, 7-dihydro-5Jï- cyclopenta[b]pyridin-6-yl}-amino)-carbonyl]-2-méthylpropyl}-amino)- acétate de benzyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6- carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine, puis en séparant le mélange de diastéréoisomères ainsi obtenu par chromatographie sur silice.
Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés.
Stade B: Diastéréoisomère 1 de l'acide ({(lR)-l-[({6-[({4-amidinobenzyl}-amino) carbonyl] -6, 7-dihydro-5H-cyclopenta[b] pyridin-6-yl}-amino)-carbonyl] -2- méthylpropyl}-amino)-acétique, trichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 50,05 5,78 14,59 18,47 Trouvé : 50,39 5,71 14,54 18,37
EXEMPLE 62 : Diastéréoisomère 2 de l'acide ({(lR)-l-[({6-[({4-amidinobenzyl}- amino)earbonyl]-6,7-dihydro-5iï-cyclopenta[b]pyridin-6-yl}-amino)- carbonyl]-2-méthyIpropyl}-amino)-acétique, trichlorhydrate StadeA : Diastéréoisomère 2 du ({(lR)-l-[({6-[({4-[{[(benzyloxy)-carbonyl]- amino}-(imino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]-6, 7-dihydro-5H- cyclopenta[b]pyridin-6-yl}-amino)-carbonyl]-2-méthylpropyl}-amino)- acétate de benzyle
Le produit attendu est le deuxième des diastéréoisomères séparés au stade A de l'exemple
61.
Stade B: Diastéréoisomère 2 de Vacide({(lR)-l-[({6-[({4-amidinobenzyl}-amino) carbonyl] -6, 7-dihydro-5H-cyclopenta[b] pyridin-6-yl}-amino)-carbonyl] -2- méthylpropyl}-amino)-acétique,trichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 50,05 5,78 14,59 18,47 Trouvé : 50,14 5,56 14,45 19,00
EXEMPLE 63 : (4-(rr{2-[((2R)-2-(r(CvcIohexvlméthvlVsuIfonvll-amino)-3- méthylbutanoyl)-ammo]~indan-2-yl}-carbonyl)-ammo]-ιnêthyl}- phényl)-(imino)-méthylcarbamate d'hexyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation E, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H % N % S Calculé : 63,86 7,68 10,06 4,61
Trouvé : 64,10 7,93 9,89 4,30
EXEMPLE 64 : N-f4-Amidinobenzvn-6 ((2R)-2 r(cycIohexvIméthvI)-suIfonvIl- amino}-3-méthylbutanoyl)-amrao]-6,7-dihydro-5Jï-cyclopenta[b] pyridine-6-carboxamide, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 6- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b3pyridiιιe-6-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % S % cι
Calculé : 54,28 6,60 13,10 5,00 11,05
Trouvé : 54,57 6,57 13,05 4,99 10,85
EXEMPLE 65 : Acide ({(lR)-l-[({6-[({4-amidinobenzyl}-amino)earbonyl]-6,7- dihydro-5iî-cyclopenta[c]pyrîdm-6-yl}-amitto)-carbonyl]-2- méthylpropy}-amino)-acétique,trichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-
[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-6-carboxylique et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-valine.
EXEMPLE 66 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-{[(2R)-2-(isobutylamino)-3-méthyl butanoyl]-amino}-2-mdanecarboxamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine et de chlorure d'isobutyle.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl
Calculé : 58,30 6,73 14,16 14,34
Trouvé : 57,97 6,86 14,19 14,92
EXEMPLE 67 : N-F(6-Amino-2-méthvl-3-pvridvl)-nιêthvll-2- amîno)-3-raéthyIbutanoyl]-amiBio}-2-iιιdanecarboxamide, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu sous forme de base selon le procédé décrit dans les stades C à E de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 21, de N-(tert- butyloxycarbonyl)-glycine et de chlorure d'isobutyle, puis il est salifié par l'acide chlorhydrique.
Miçroanalyse élémentaire
% c % H % N % cι
Calculé : 57,26 6,89 14,52 14,70 Trouvé : 57,17 7,02 14,49 14,95
EXEMPLE 68 : Acide {[2-({2-[({4-amîdmobenzyl}-amino)-carbonyl]-mdan-2-yl}~ amino)-2-oxoéthyll-amino}acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la N-(tert- butyloxycarbonyl)-glycine. Miçroanalyse élémentaire :
% C % H %N % cι Calculé : 53,23 5,48 14,11 14,28
Trouvé : 53,40 5,56 14,00 14,32
EXEMPLE 69 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-5,6- diméthoxy-indan-2-yl}-amino)-l-îsopropyl-2-oxoêthyl]-amino} acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-diméthoxy-2-indanecarboxylique, et au stade C, la (R)-N-
(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
içroanalyse élémentaire :
% C % H % N % cι Calculé : 57,70 6,46 12,46 6,31 Trouvé : 58,06 6,32 12,50 6,78
EXEMPLE 70 : Acide ({(lR)-l-[({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyI]-iudan-2- yl}-amino)-carbonyl]-3-mëthylbutyl}-araino)-acétique, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-leucine.
Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % cι
Calculé : 60,52 6,64 13,57 6,87
Trouvé : 60,39 6,53 13,40 7,56 EXEMPLE 71 : Acide {[(lR)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-iudan-2-yl} -amiuo)-l-méthyI-2-oxoêthyl]-amino}acêtique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-alanine.
Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % cι
Calculé : 54,12 5,73 13,72 13,89
Trouvé : 54,34 5,87 13,53 14,35
EXEMPLE 72 : N-(4-Amidmobenzyl)-2-[((2R)-2-{ [isobutylsulfonyI]-ammo}-3- méthylbutanoyl)-ammo]-5,6-diméthoxy~2-indanecarboxamide, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-diméthoxy-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure d' isobutanesulfonyle.
Mçroanal se élémentaire :
% c % H % N % S % cι
Calculé 55,80 6,78 11,22 5,14 5,68 Trouvé : 55,58 6,94 11,21 4,90 6,01
EXEMPLE 73 : Acide {[(lR)-l-({[(lS)-2-({4-amidraobenzyl}-amino)-l-benzyl-2- oxoéthyl]-amino}-carbonyl)-2-méthyIpropyl]ammo}-acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la (S)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-phénylalanine, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)- cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire
% c % H % N % cι
Calculé : 54,75 6,32 13,30 13,47 Trouvé : 54,90 6,40 13,27 13,08
EXEMPLE 74 : Acide ({(lR)-l-[({(lS)-2-[{4-amidinobenzyl}-amino)-l-benzhydryl-2- oxoêthyl]-amiuo}-carbonyl)-2-méthylpropyl]amino}-acêtique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide (2S)-2-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-3,3-diphénylpropanoïque, et au stade C, la (R)-N-(tert- butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % cι
Calculé : 59,80 6,19 11,62 11,77 Trouvé : 60,35 6,15 11,88 11,62
EXEMPLE 75 : Acide ({(lR)-l-[({(lS)-2-[{4-amidinobenzyl}-amino)-l-(2,3-dihydro- l.fi -indén^-y^^-oxoéthyll-amiuoj-carbony^^-méthylpropyl] amino}-acétique, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide (2S)-2-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-(2,3-dihydro-lH-indén-2yl)éthanoïque, et au stade C, la (R)-N-
(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine. Miçroanalyse élémentaire
% C % H % N % cι
Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83
Trouvé : 56,63 6,57 12,80 12,62
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 76 : Inhibition de la Protéine C activée et de protéases à serine de la coagulation et de la fibriuolyse
Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la protéine C activée humaine purifiée (Diagnostica Stago), le substrat chromogène pyroGlu-Pro-Arg- pNA (0.39 mM, S2366, Chromogenix) a été ajouté à une quantité donnée de protéine C activée (2 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20°C, 30 minutes).
Pour évaluer in vitro la sélectivité vis-à-vis de la thrombine et de la plasmine, le même protocole a été appliqué à la thrombine humaine purifiée (0.7 nM, Sigma) et à la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago) en utilisant respectivement pour substrat le fibrinogène humain purifié (6 μM, Enzyme Research Laboratories) et le peptide paracitroanilidé <Glu-
Phe-Lys-pNA (0.37 mM, S2403, Chromogenix).
Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0.01 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la thrombme et tampon TRIS-HC1 50 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium, 3 mM de chlorure de calcium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la protéine C activé et de la plasmine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 μl. Le paranitroanilide libéré ou la fibrine formée par l'action de la protéase à serine est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 10 à 30 minutes de réaction à 20°C.
Dans ce test, les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants de la protéine C activée (concentration des composés inhibant 50 % (IC5o) de l'activité enzymatique de l'ordre de 20 à 1000 nM).
De plus, les composés possèdent une sélectivité très importante vis-à-vis d'une protéase à serine de la fibrinolyse, la plasmine, et de la coagulation, la thrombine. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 possède une IC50 de 820 nM vis-à-vis de la protéine C activée, de 1100 nM vis-à-vis de la plasmine et >33000 nM vis-à-vis de la thrombine.
EXEMPLE 77 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :
Composé de l'exemple 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien Ri représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel :
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi panni aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-Cg) ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C - C8) ou carboxy,
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- ou bien R6 et R forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-C8),
- R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi panni :
• alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou carbamoyle,
• aryle, • hétéroaryle, • ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3- C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C -C8) ou hétérocycloalkyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle,
V R4 représente un système bicyclique, saturé ou insaturé, de 7 à 15 chaînons, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ou bien R et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy,
V n représente zéro, 1 ou 2,
Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino, cyano et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à 8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'heterocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy ( -Ce) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié),
par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et carboxy,
et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié).
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R\ représente un groupement de brmule -(CO)-CHR6NHR9 dans laquelle R6 représente un groupement cycloalkyle " (C3-C8), ou alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C -C8), et R représente un groupement choisi parmi alkyle
(Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, et alkylsulfonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C -C8).
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R et Ri, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R et i forment ensemble un groupement indanyle éventuellement substitué ou un groupement cyclopentapyridyle.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tel que n représente 1.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que Ar représente un groupement phényle et R5 représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et R5 représente un groupement amino.
8. Composé de formule (I), selon la revendication 1 tel que Ri représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NR8R9 dans laquelle R6, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), et le centre asymétrique constitué par l'atome de carbone qui porte les substituants 5 et NR8R9 est de configuration R.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {[(lR)-2-({2-[({4- amidinobenzyl} -amino)-carbonyl]-indan-2-yl} -amino)- 1 -cyclohexyl-2-oxoéthyl]- amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le {[(lR)-2-({2-[({4-[amino- (hydroxyimino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl- 2-oxoéthyl]-amino}-acétate d'éthyle, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {[(lR)-2-({2-[({4- amidinobenzyl} -amino)-carbonyl] -indan-2-yl} -amino)- 1 -cyclohexylméthyl-2- oxoéthylj-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {[(lR)-2-({2-[({4- amidmobenzyl}-ammo)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l-isopropyl-2-oxoéthyl]- amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-2- [((2R)-2-cyclohexyl-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-éthanoyl)-amino]-2- indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
14. Composé de formule (I) selon le revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-2- [((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-2-indane carboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
15. Composé de formule (I) selon le revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-2- [((2R)-2-{[isobutylsulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-2 -indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
16. Composé de formule (I) selon le revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-6- [((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-6,7- dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
17. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et Pi représente un groupement protecteur de la fonction amino,
avec un composé de formule (III) :
H2N Œ2)-Ar-R'5 (III) dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R' représente un groupement choisi panni amino, guanidino et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) :
Figure imgf000055_0002
dans laquelle R3, R4, 11, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment,
que l'on met en réaction :
• soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle ( -Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (V):
Figure imgf000055_0003
dans laquelle Rιa représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle Rιa, R , R3, i, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment,
soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle Rib représente un groupement alkyle (Ci-C5) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000056_0003
dans laquelle Ri , R , R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment,
soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels RÎ représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7; R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique :
Figure imgf000056_0004
dans laquelle R6 et R sont tels que définis dans la formule (I), et P2 représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000057_0001
dans laquelle R6, R7, R2, R3, i, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment,
que l'on met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX) :
R'9-Z (IX) dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000057_0002
dans laquelle R'9, R6, R , R2, R3, i, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI) :
R's-Z (XI) dans laquelle R'8 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate,
pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle R'8, R6, R , R2, R3, i, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I),
composés de fonnule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de fonnule (I) :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle R8, R9, Re, R , R , R3, i, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (la), (Ib) et (le) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 utile en tant que médicament dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C activée.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 utile en tant que médicament dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques hémonagiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B.
1. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 utile en tant que médicament antidote des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques.
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