[go: up one dir, main page]

WO2003029228A1 - Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus - Google Patents

Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus Download PDF

Info

Publication number
WO2003029228A1
WO2003029228A1 PCT/FR2002/003319 FR0203319W WO03029228A1 WO 2003029228 A1 WO2003029228 A1 WO 2003029228A1 FR 0203319 W FR0203319 W FR 0203319W WO 03029228 A1 WO03029228 A1 WO 03029228A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
compound
formula
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/003319
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric BOSCHETTI
Franck Denat
Roger Guilard
Henry Ledon
Hervé CHOLLET
Jean-Louis Babouhot
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S)
Commissariat A L'energie Atomique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S), Commissariat A L'energie Atomique filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S)
Priority to EP02783226A priority Critical patent/EP1430036A1/fr
Priority to US10/490,948 priority patent/US7312327B2/en
Priority to CA002461344A priority patent/CA2461344A1/fr
Priority to JP2003532478A priority patent/JP4699693B2/ja
Publication of WO2003029228A1 publication Critical patent/WO2003029228A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Definitions

  • the selectivity of the macrocycle with respect to a given substrate depends on the nature, the number and the relative position of the chelating arms. Most applications require the attachment of macrocycles, either on a solid support or on an antibody.
  • the synthesis of molecules containing both a complex site, such as a nitrogenous macrocycle carrying adequate chelating arms, and a reactive termination allowing grafting onto an antibody or onto a solid support has been the subject of numerous publications and requests. patent over the past decade.
  • bifunctional chelating agents BCA or BFC
  • BCA bifunctional chelating agents
  • Another approach consists in introducing the arm allowing grafting on a carbon atom of the macrocyclic skeleton then the chelating arms on the nitrogen atoms.
  • the latter seems better suited to the synthesis of these bifunctional chelating agents because it allows on the one hand to conserve the four secondary amino functions without altering the properties of the macrocycle and on the other hand easily attach four chelating arms during a stage of total functionalization.
  • This approach was applied in the synthesis of numerous bifunctional chelating agents, some of which, represented in FIG. 1, are used in clinical trials on human and / or marketed beings (BAT, p-NCS-Bz-DOTA, p -NH 2 -Bz-DOTA).
  • BAT bifunctional chelating agents
  • Free ligands mono- or di- C-functionalized with acid or amino groups have also been obtained from these complexes 47 "50.
  • Bismacrocycles have also been synthesized in this way 51.
  • the subsequent functionalization of the cyclam carrying an amino group for example allows access to new macrocycles C-substituted 52.
  • the yields observed during cyclization reactions vary from 15 to 75% depending on the compounds targeted.
  • the disadvantages of the method lie in the elimination of the metal ion which requires conditions limiting the choice of functional group introduced and in its impossibility to be adapted to the cyclene series
  • the use of Fe III as a support has recently made it possible to obtain several C-arylated cyclenes with yields of 40% to 70% 53,54 .
  • the inventors have therefore sought to develop a new process for the preparation of C-functionalized tetraazacycloalkanes.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (I):
  • one of the groups A or B represents a radical -CH 2 - and the other group represents, or else a radical -CH (R ') - CH 2 - in which R' represents either a saturated aliphatic radical or unsaturated having from 1 to 12 carbon atoms, leaves a radical - (CH 2 ) n-0-R ⁇ ⁇ in which n represents an integer between 0 and 4 and R-) 'represents a hydrogen atom or a radical saturated or unsaturated aliphatic having from 1 to 8 carbon atoms, i.e.
  • R and R1 identical or different, independently of one another represent a hydrogen atom or a radical chosen from methyl, ethyl, linear or branched propyl or butyl, linear or branched radicals and preferably represent a hydrogen atom or a methyl radical, to form a compound of formula (IV): in which D, R and R1 are as defined above;
  • step (b) during which the compound of formula (IV) obtained in step (a) reacts with the compound of formula (V):
  • step (c) during which the compound of formula (VI) obtained in step (b) undergoes an acid treatment to form said compound of formula (I).
  • saturated or unsaturated aliphatic radical containing from 1 to 12 carbon atoms is meant in the definitions of R ', R ", Ri' and R-i" described above, in particular alkyl radicals, and alkenyl radicals.
  • alkyl radicals more particularly denoted for R ', R “, Ri” and Ri ", the methyl, ethyl, propyl, 1-methyl ethyl, butyl, 1-methyl propyl, 2-methyl propyl, 1, 1- radicals. dimethyl ethyl, pentyl, 1-methyl butyl, 2-methyl butyl, 1-ethyl propyl, 1, 1-dimethyl propyl, 2,2-dimethyl propyl or 1, 2-dimethyl propyl.
  • alkenyl radicals more particularly denoted for R ', R ", Ri' and Ri"
  • the vinyl 1-propenyl, 1-methyl ethenyl, 2-propenyl, 1- butenyl, 1-methyl 1-propenyl, 2-methyl 1-propenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 1- methyl 1 -butenyl, 2-methyl 1 -butenyl, 3-methyl 1 -butenyl, 1, 1-dimethyl 1- propenyl, 2,2-dimethyl 1-propenyl or 1, 2-dimethyl 1-propenyl, 2-pentenyl, 2-methyl 2-butenyl.
  • the process as defined above allows direct synthesis of functionalized C-tetraazacycloalkanes, which are macrocycles with high added value. It proceeds in only three stages, starting from commercially available compounds. None of the three stages requires special conditions: high dilution, inert atmosphere, long reaction times, ... unlike all the syntheses described so far. It is general and allows the preparation of cyclams, cyclenes, but also of 1,4,7,10-tetraazatridecanes (2223) C- functionalized. The yields are very high (71-87% in the cyclam series) for such compounds.
  • This compound of formula (VII) constitutes another object of the present invention.
  • the present invention also relates to the compounds of formula (la):
  • alkyl radical linear or branched, comprising from 1 to 15 carbon atoms, a [hetero (aryl)] alkyl radical comprising from 7 to 12 carbon atoms; or
  • V represents an OH radical, or an OR 3 radical (in which R 3 represents an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, and more particularly from 1 to
  • step (d) can be obtained by an appropriate treatment, within the reach of those skilled in the art.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I ') comprising the additional step (d) defined above. More particularly, the invention also relates to the compounds capable of being obtained by subjecting the compounds of formula (la) to the abovementioned functionalization step (d), namely the compounds of formula (la 1 ) below :
  • Example A Synthesis of 1,4,8,1-methyl tetraazacyclotetradecane-6-carboxylate (compound 5).
  • Example B Synthesis of 1, 4,8,11 -tetraazacyclotetradecane-6-carboxylic acid (compound 6).
  • This product is obtained according to a procedure identical to that described in Example A stage (b), from 1 g (5.48 mmol) of compound 12 prepared in the preceding stage, 1.42 g (5.48 mmol ) of 3-bromo-2- (bromomethyl) propanoate methyl, and 3.80 g (27.45 mmol) of K2CO3.
  • This product is obtained according to a procedure identical to that described in Example A stage (b) from 26.2 g (0.12 mol) of compound 1.54.9 g (0.12 mol) of compound 16 and 86 g (0.62 mol) of K 2 C0 3 .
  • the red oil obtained is purified by chromatography on an alumina column (eluent CH 2 CI 2 ).
  • This product is obtained according to a procedure identical to that described in Example I from 7.7 g (35.6 mmol) of compound 9 and 21, 66 g (176.2 mmol) of 2-chloro-N , N-dimethylacetamide.
  • the red oil obtained is purified by chromatography on an alumina column (eluent CH 2 CI 2 / MeOH-98/2).
  • Example K preparation of (1, 4,7,10-tetra- (N, N-dimethylcarbamoylmethyl) -1 • (1, 4,7,10-tetraazacvclotridéc-5-yl) -allyloxymethane (compound 21)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de macrocycles azotés de formule (I), une étape de réaction des deux composés (II) et (III) suivants pour former un composé de formule (IV), qu'on fait ensuite réagir avec un composé de formule (V) pour former un composé de formule (VI), qu'on soumet ensuite à un traitement acide.

Description

Nouveau procédé de préparation de macrocycles azotés C-fonctionnalisés et nouveaux intermédiaires obtenus.
La chimie des polyamines cycliques, et en particulier des tétraazacycloal- canes dont les deux principaux représentants sont le 1 ,4,7,10- tétraazacyclododécane (cyclène) et le 1 ,4,8,11-tétraazacyclotétradécane (cy- clame), a connu un développement considérable. Les dérivés de ces polyazama- crocycles trouvent des applications dans des domaines aussi variés que l'épuration de liquides, la catalyse ou la médecine. Le cyclène est par exemple, le motif de base de nombreux agents de contraste en imagerie médicale. La N- fonctionnalisation de ces macrocycles et l'étude des propriétés complexantes des nouveaux ligands ainsi obtenus ont fait l'objet de nombreux travaux.
La sélectivité du macrocycle vis-à-vis d'un substrat donné dépend de la nature, du nombre, et de la position relative des bras chélatants. La plupart des ap- plications nécessitent la fixation des macrocycles, soit sur un support solide, soit sur un anticorps. La synthèse de molécules contenant à la fois un site de com- plexation, comme un macrocycle azoté porteur de bras chélatants adéquats, et une terminaison réactive permettant le greffage sur un anticorps ou sur un support solide a fait l'objet de nombreuses publications et demandes de brevet au cours de la dernière décennie. Cependant de tels agents chélatants bifonctionnels (BCA ou BFC) sont difficiles à préparer, notamment lorsqu'il faut condenser des groupes fonctionnels différents aux atomes d'azote du cycle.
De nombreuses méthodes de N-fonctionnalisation plus ou moins sélectives des tétraazacycloalcanes ont été décrites. Or la plupart d'entre elles nécessitent soit l'utilisation d'un large excès du macrocycle de base, encore relativement onéreux, soit la mise en œuvre fastidieuse de séquences successives de protection et de déprotection de sites réactionnels.
Une autre approche consiste à introduire le bras permettant le greffage sur un atome de carbone du squelette macrocyclique puis les bras chélatants sur les atomes d'azote. Cette dernière paraît mieux adaptée à la synthèse de ces agents chélatants bifonctionnels car elle permet d'une part de conserver les quatre fonctions aminés secondaires sans altérer les propriétés du macrocycle et d'autre part d'attacher aisément quatre bras chélatants lors d'une étape de N- fonctionnalisation totale. Cette approche a été appliquée dans la synthèse de nombreux agents chélatants bifonctionnels dont certains, représentés à la figure 1 , sont utilisés dans des essais cliniques sur des êtres humains et / ou commer- cialisés (BAT, p-NCS-Bz-DOTA, p-NH2-Bz-DOTA). Elle reste cependant limitée par la synthèse délicate des macrocycles C-fonctionnalisés.
En effet, une synthèse par formation d'une liaison C-C sur le macrocycle n'est pas envisageable. Elle implique nécessairement l'utilisation d'un synthon portant le groupe fonctionnel désiré ou un intermédiaire permettant d'accéder à celui-ci. Plusieurs méthodes de cyclisation ont été développées. Aucune n'est générale et ne permet d'accéder indifféremment au cyclame, au cyclène ou à d'autres macrocycles.
Dans le cas des dérivés du cyclame, la méthode la plus utilisée à ce jour est celle de Tabushi et al., représentée par le schéma 1 , fondée sur la condensa- tion d'une tétraamine linéaire avec un malonate de diéthyle fonctionnalisé1. L'acidité des atomes d'hydrogène du groupe méthylénique permet en effet une fonctionnalisation aisée du diester. Le diamide obtenu est ensuite réduit pour conduire au cyclame C-fonctionnalisé. De nombreux cyclames C-substitués au niveau de l'atome de carbone en position 6 ont été synthétisés par cette voie2"11. Cette approche a également permis l'obtention de biscyclames reliés par des atomes de carbone12"14 et la synthèse de 1 ,4,7,10-tétraazatridécanes (2223) C- fonctionnalisés 3'15'16. Enfin l'ancrage de tétraamines cycliques sur des polymères organiques a été réalisé suivant ce schéma réactionnel17,18. Le principal avantage de cette méthode est la possibilité d'introduire sur le macrocycle des groupes fonctionnels très divers. Elle présente cependant de nombreux inconvénients : elle ne peut pas être appliquée à la série cyclène, elle nécessite une étape de réduction du diamide intermédiaire réalisée avec un large excès de borane, et les temps de réaction sont longs, jusqu'à 20 jours pour l'étape de cyclisation. Par ailleurs, les rendements de réaction restent faibles malgré l'optimisation des condi- tions de cyclisation19,20.
Une autre méthode, représentée par le schéma 2, qui consiste en l'addition de Michael d'une tétraamine linéaire sur une coumarine ou sur un dérivé de l'acrylate d'éthyle, puis une réduction au borane de l'amide cyclique obtenu, a permis l'obtention de cyclames C - fonctionnalisés en position 5 par un groupe phénol, ni- trophénol21,22, pyridine23, imidazole24. hydroxypyridine25 ou triphénylphosphine26. Les inconvénients de cette méthode sont les mêmes que ceux de la méthode de Tabushi et al. ; l'étape de cyclisation dure trois semaines au reflux dans l'éthanol, le rendement de la cyclisation est faible (8 à 40 %), et il faut ensuite réduire l'amide intermédiaire.
La synthèse du 4-nitro benzyl cyclène (p-N02-Bn-cyclène), précurseur du 2- (4-nitro benzyl) 1 ,4,7,10, tétrakis(carboxyméthyl) cyclène (p-NH2-Bn-DOTA), a fait l'objet de plusieurs publications et demandes de brevet 5>27"30. La synthèse représentée par le schéma 3, fait intervenir des synthons N-substitués par des groupes de type tosyle et est directement inspirée de la méthode d'obtention du cyclène selon Richman et Atkins 31 D'autres cyclènes C-fonT3:ipnnalisés ont également été obtenus par cette mé- thode32"36 Si les rendements de cyclisation sont en général bons, on retrouve ici les inconvénients de la méthode de Richman et Atkins, les conditions drastiques de détosylatioπ, les intermédiaires sulfonamides et l'aspect peu économique en termes d'atomes mis en jeu ("non atom économie"), auxquels vient s'ajouter la difficulté d'obtenir les synthons C-fonctionnalisés. Cette approche a également été utilisée pour la synthèse de cyclames fonctionnalisés en positions 637,38 ou 539 ou de tétraazacycloalcanes C-substitués de plus grandes dimensions37,38,40.
Une autre voie d'accès à des macrocycles consiste à utiliser un support externe, le plus souvent un cation métallique, pour amener les synthons dans une conformation favorable à la réaction de cyclisation. On parle alors "d'effet tem- plate". Cette approche, qui permet une synthèse performante du cyclame41,42, a également été proposée pour l'obtention de macrocycles C-fonctionnalisés. La synthèse la plus utilisée, représentée par le schéma 4, fait intervenir des intermédiaires de type base de Schiff43. La cyclisation est le plus souvent effectuée avec le nitroéthane ou le malonate de diéthyle. Des complexes de cuivre II à base de cyclame (2323) mais également de macrocycles de différentes tailles (2223), (2333) ou (3333), C-substitués par des fonctions ester ou des groupes nitro ont ainsi été obtenus43"46. Des ligands libres mono- ou di- C-fonctionnalisés par des groupes acides ou aminés ont également pu être obtenus au départ de ces complexes47"50. Des bismacrocycles ont aussi été synthétisés de cette manière51. La fonctionnalisation ultérieure du cyclame porteur d'un groupe amino par exemple permet l'accès à de nouveaux macrocycles C-substitués52. Les rendements ob- serves lors des réactions de cyclisation varient de 15 à 75 % en fonction des composés visés. Les inconvénients de la méthode résident dans l'élimination de l'ion métallique qui nécessite des conditions limitant le choix du groupe fonctionnel introduit et dans son impossibilité à être adaptée à la série cyclène. L'utilisation du Fe III comme support a permis récemment d'obtenir plusieurs cyclènes C-arylés avec des rendements de 40 % à 70 %53,54.
Enfin, des auteurs décrivent la synthèse de cyclènes C-fonctionnalisés selon des conditions de haute dilution28,55"58. Ces techniques de haute dilution, très utilisées dans le domaine de la chimie macrocyclique, conduisent en général à de bons rendements de cyclisation mais la haute dilution constitue un obstacle ma- jeur à la préparation à grande échelle desdits macrocycles.
Les inventeurs ont donc cherché à mettre au point un nouveau procédé de préparation de tétraazacycloalcanes C-fonctionnalisés.
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical -CH2- et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH(R')-CH2- dans lequel R' représente soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, sort un radical -(CH2)n-0-Rι\ dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R-)' représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2)n-C(=O)-O- Ri' dans lequel n et Ri' sont tels que définis précédemment, soit un radical - (CH2)n-R2', dans lequel R2' représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH(R")- dans lequel R" représente, sojt un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical - (CH2)n-O-Rι" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R-t" représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, sojt un radical (CH2)n-C(=O)-0-Rι" dans lequel n et Ri" sont tels que définis précédemment, sojt un radical -(CH2)n- 2" dans lequel R2" représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical -(CH2)m-, dans lequel m est égal à 0, ou à l , comprenant les étapes réactionnelles successives suivantes :
- une étape (a) au cours de laquelle le composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle le groupe (D) est tel que défini précédemment, réagit avec un composé de formule (III) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R et R1 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux methyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préfé- rence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour former un composé de formule (IV) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle D, R et R1 sont tels que définis précédemment ;
- une étape (b) au cours de laquelle le composé de formule (IV) obtenu à l'étape (a) réagit avec le composé de formule (V) :
A— B
/ \
X
(V) dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment et X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo, chloro ou tosylate, pour former le composé de formule (VI) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle A, B, D, R et R1 sont tels que définis précédemment ; et
- une étape (c) au cours de laquelle le composé de formule (VI) obtenu à l'étape (b) subit un traitement acide pour former ledit composé de formule (I).
Par radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, on désigne dans les définitions de R', R", Ri' et R-i" décrites ci-dessus, notamment les radicaux alkyles, et les radicaux alcènyles.
Parmi les radicaux alkyle on désigne plus particulièrement pour R', R", R-i" et R-i", les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyl éthyle, butyle, 1-méthyl propyle, 2-méthyl propyle, 1 ,1-diméthyl éthyle, pentyle, 1-méthyl butyle, 2-méthyl butyle, 1-éthyl propyle, 1 ,1-diméthyl propyle, 2,2-diméthyl propyle ou 1 ,2-diméthyl propyle.
Parmi les radicaux alcènyles, on désigne plus particulièrement pour R', R", Ri' et Ri", les radicaux vinyle, 1-propènyle, 1-méthyl éthènyle, 2-propènyle, 1- butènyle, 1-méthyl 1-propènyle, 2-méthyl 1-propènyle, 2-butènyle, 1-pentènyle, 1- méthyl 1 -butènyle, 2-méthyl 1 -butènyle, 3-méthyl 1 -butènyle, 1 ,1-diméthyl 1- propènyle, 2,2-diméthyl 1-propènyle ou 1 ,2-diméthyl 1-propènyle, 2-pentènyle, 2- méthyl 2-butènyle. Comme il l'est illustré par les exemples décrits ci-après, le procédé tel que défini précédemment permet la synthèse directe de tétraazacycloalcanes C- fonctionnalisés, qui sont des macrocycles à haute valeur ajoutée. Elle procède en seulement trois étapes, au départ de composés disponibles commercialement. Aucune des trois étapes ne nécessite de -conditions particulières : haute dilution, atmosphère inerte, temps de réaction longs,... contrairement à toutes les synthèses décrites jusqu'alors. Elle est générale et permet la préparation de cyclames, cyclènes, mais également de 1 ,4,7,10-tétraazatridécanes (2223) C- fonctionnalisés. Les rendements sont très élevés (71-87 % en série cyclame) pour de tels composés. Les conditions douces, en particulier lors de la dernière étape de "déprotection", permettent l'introduction de fonctions organiques très diverses contrairement aux méthodes faisant intervenir des étapes de réduction, de déto- sylation ou de démétallation. Une multitude de dérivés de l'éthane ou du propane bisélectrophiles peut ainsi être utilisée, même si les exemples décrits ici se limi- tent à des composés disponibles commercialement. Après N-fonctionnalisation par des groupes adéquats, la diversité des fonctions introduites au niveau d'un atome de carbone du cycle permet d'adapter la méthode d'immobilisation du macrocycle sur un anticorps ou sur un support solide en fonction d'une application donnée. Enfin de nouveaux macrobicycles C-fonctionnalisés à base de cyclame ou de cyclène peuvent être préparés selon cette méthode. C'est pourquoi l'inven- tion a aussi pour objet, les composés de formule (VI) telle que définie précédemment. Les composés de formule (VI) permettent aussi l'accès aux composés de formule (VII) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle A, B, D, R et R1 , sont tels que définis précédemment, par un traitement approprié à la portée de l'homme du métier.
Ce composé de formule (VII) constitue un autre objet de la présente invention. Selon un aspect spécifique, la présente invention a également pour objet les composés de formule (la) :
Figure imgf000010_0001
à savoir les deux composés de formule (I) telle que définie précédemment, pour lesquels A représente un groupe -CH2-, B représente un groupe -CH(R")- et pour laquelle dans la définition îe D, m est égal à 0, étant entendu que dans la formule
(la), R" ne représente pas un radical hydroxymethyle.
Les composés de formule (I) issus de l'étape (c) du procédé de l'invention (et notamment les composés de formule (la) tels que définis ci-dessus, où R" dé- signe ou non un radical hydroxymethyle), peuvent être soumis à une étape ultérieure (d) consistant à fonctionnaliser un ou plusieurs des atomes d'azote de leur cycle tétraazacycloalcane, ce par quoi on obtient un composé ayant la formule (I') suivante :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle :
• les groupements A, B et D ont les significations précitées pour les composés de formule (I) ; et • chacun des groupements Zi, Z2, Z3 et Z4, (identiques ou différents) représente, indépendamment des autres groupes :
- un atome d'hydrogène ; ou bien
- un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical [hétéro(aryl)]alkyle comportant de 7 à 12 atomes de carbone ; ou bien
- un radical -(CH2)W-Y. dans lequel :
• w représente un nombre supérieur à zéro et inférieur ou égal à 6 et plus particulièrement inférieur ou égal à 3 ; et " Y représente : un radical [-C(=0)]y-V dans lequel :
• y est égal à 0 ou à 1 ; et
• V représente un radical OH, ou un radical OR3 (dans lequel R3 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et plus particulièrement de 1 à
3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes COOH, SO3H, PO3H2 ou CO(NH2) ou un radical NH2, NHR4 ou N(R4)(R5) (dans lequels R4 et R5 représentent un radical alkyle compor- tant de 1 à 4 atomes de carbone) ; ou bien un radical -P(=O)(OR6)(OR7) dans lequel R6 et R7 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou bien - un radical -S03H.
La fonctionnalisation de l'étape (d) peut être obtenue par un traitement approprié, à la portée de l'homme du métier.
Selon un autre aspect, la présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I') comprenant l'étape additionnelle (d) définie ci-dessus. De façon plus particulière, l'invention a également pour objet les composés susceptibles d'être obtenus en soumettant les composés de formule (la) à l'étape (d) de fonctionnalisation précitée, à savoir les composés de formule (la1) suivante :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R" et Z-i, Z2, Z3 et Z4 ont les définitions précitées.
Les exemples suivants jlljμstrent l'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple A: Synthèse du 1,4,8, 1 -tétraazacyclotétradécane-6-carboxylate de méthyle (composé 5).
(a) Préparation du 9a,9b-diméthyl-octahydro-1,3a,6a,9-tétraazaphénalène (composé 1)
Figure imgf000013_0001
Une solution de 5,37 g (62,4 mmol) de butanedione dans 30 ml d'acétonitrile est ajoutée par un lent goutte-à-goutte à une solution de 10,00 g (62,4 mmol) de N,N'-bis(2-aminoéthyl)-1 ,3-propanediamine commercial dans 100 ml d'acétonitrile à 0°C. Le mélange est maintenu à cette température deux heures. Après évaporation du solvant, le composé 1 est isolé quantitativement sous la forme d'un solide jaune et utilisé pour la suite sans purification ultérieure. Spectrométrie RMN 13C (125 MHz, CDCI3, δ en ppm) :
10,7 ; 18,3 ; 23,3 ; 39,2 ; 42,0 ; 45,6 ; 46,6 ; 49,0 ; 51 ,1 ; 68,1 ; 73,3. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 210 M+*
(b) Préparation du 10b,10c-diméthyl-décahvdro-3a,5a,8a,10a-tétraazapyrène- 2-carboxylate de méthyle (composé 3)
Figure imgf000013_0002
Une solution de 4,95 g (19,0 mmol) de 3-bromo-2-(bromométhyl)- propanoate de méthyle dans 20 ml d'acétonitrile est ajoutée par un lent goutte-à- goutte à une solution de 4,00 g (19,0 mmol) du composé 1 préparé au stade précédent, et de 13,15 g (95,0 mmol) de carbonate de potassium (K2CO3) dans 100 ml d'acétonitrile au reflux. La solution est agitée vigoureusement et le reflux est maintenu pendant 48 heures. Après filtration sur célite et évaporation, le composé 3 est obtenu sous la forme d'une huile orangée (5,58 g ; Rendement = 95 %). Spectrométrie RMN 13C (125 MHz, CDCI3, δ en ppm) :
9,9 ; 10,6 ; 17,9 ; 35,4 ; 44,7 ; 46,3 ; 46,4-; 46,6 ; 47,9 ; 48,9 ; 50,2 ; 50,4 ; 52,1 ; 73,2 ; 73,8 ; 174,6.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 308 M+*
(c) Préparation du 1 ,4,8,11-tétraazacyclotétradécane-6-carboxylate de mé- thyle (composé 5)
Figure imgf000014_0001
Une solution de 5,00 g (16,2 mmol) du composé 3 préparé au stade précédent dans 50 ml de méthanol absolu est portée au reflux. 30 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 % sont ajoutés par petites quantités. Le reflux est maintenu pendant 48 heures. Le mélange est refroidi à 0°C et le précipité formé est filtré puis lavé au méthanol glacé. Le filtrat est évaporé puis repris par un minimum de méthanol. Le précipité formé est filtré et lavé au méthanol glacé. Le composé (5), (4HCI) est isolé sous forme d'une poudre blanche (4,55 g ; Rendement = 76 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 72 %. Spectrométrie RMN 1H (500 MHz. D?O ; 'δ en ppm) : 2,22 (qt, 2H) ; 3,10-3,80 (m,17H) ; 3,78 (s, 3H). Spectrométrie RMN 13C (125 MHz, D?O, δ en ppm) : 21 ,9 ; 38,3 ; 41 ,7 ; 42,4 ; 44,5 ; 46,9 ; 56,5 ;173,5. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 259 (M+H)+#
Exemple B : Synthèse de l'acide 1, 4,8,11 -tétraazacyclotétradécane-6- carboxylique (composé 6).
Figure imgf000015_0001
Une solution de 0,50 g (1 ,62 mmol) du composé 3, préparé à l'exemple A, stade (b), dans 20 ml d'éthanol absolu est portée au reflux. 3 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 % sont ajoutés par petites quantités. Le reflux est maintenu pendant 48 heures. Le mélange est refroidi à 0°C et le précipité formé est filtré puis lavé à l'éthanol glacé. Le filtrat est évaporé puis repris par un minimum d'éthanol. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éthanol glacé. Le composé 6 (3HCI), est isolé sous la forme d'une poudre blanche (0,57 g ; Rendement = 92 %).
Rendement global au départ de la tétraamine : 87 %. Spectrométrie RMN 1H (500 MHz. D?Q ; δ en ppm) : 1 ,55 (qt, 2H) ; 2,64 (qt, 1 H) ; 2,70-3,00 (m, 16H). Spectrométrie RMN 13C (125 MHz. D O, δ en ppm) : 22,3 ; 38,6 ; 42,3 ; 42,7 ; 44,8 ; 46,9 ; 175,7. Analyse élémentaire pour C-| 1 H24N4O2. 3HCI, 3H2O
Calculée : C 32,40 %; H 8,16 %; N 13,74 % Trouvée: C 32,66 % ; H 8,03 % ; N 13,81 %
Exemple C : Synthèse du. 1,4,8,11-tétraazacvclodécan-6-ol (composé 7)
(a) Préparation du 10b,10c-diméthyl-décahydro-3a,5a,8a,10a-tétraazapyrèn-2- ol (composé 4)
Figure imgf000016_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b) à partir de 8,00 g (38,1 mmol) de composé 1 , 8,36 g (38,1 mmol) de 1 ,3-dibromopropan-2-ol, et 26,32 g (190,5 mmol) de K2CO3. Le com- posé 4 est isolé sous forme d'une huile orange (9,00 g ; Rendement = 90 %), constituée de deux isomères. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 267 (M+H)+#
(b) Préparation du 1, 4,8,11-tétraazacyclodécan-6-ol (composé 7)
Figure imgf000017_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple B à partir de 1 ,15 g (4,31 mmol) du composé 4 préparé au stade précédent. Le composé 7 (4HCI) est isolé sous la forme d'une poudre blanchâtre (1 ,23 g ; Rendement = 79 %).
Rendement global au départ de la tétraamine : 71 %.
Spectrométrie RMN 1H (200 MHz, D?O ; δ en ppm) : 2,11 (qt, 2H) ; 2,8-3,8 (m,17H).
Spectrométrie RMN 13C (50 MHz, D?O, δ en ppm) :
23,8 ; 43,8 ; 45,3 (x2) ; 46,1 (x2) ; 46,7 ; 50,3 ; 59,5 ; 61 ,7.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 217 (M+H)+*
Exemple D : Synthèse du 1 ,4,7,10-tétraazacyclotridéc-5-yl-méthanol (composé 9)
(a) Préparation du 9b,9c-diméthyl-décahvdro-2a,4a,7a,9a- tétraazacyclopentarccπphénalèn-1-yl-méthanol (composé 8)
Figure imgf000018_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b) à partir de 1 ,00 g (4,73 mmol) de composé 1 , 1 ,05 g (4,73 mmol) de 2,3-dibromopropan-1-ol et 3,27 g (23,65 mmol) de K2CO3. Le composé
8 est isolé sous forme d'une huile orangée (1 ,20 g ; Rendement = 95 %), constituée de plusieurs isomères. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 267 (M+H)+*
(b) Préparation du 1, 4,7,10-tétraazacvclotridéc-5-yl-méthanol (composé 9)
Figure imgf000018_0002
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple B à partir de 1 ,20 g (4,51 mmol) du composé 8 préparé au stade précé- dent. Le composé 9 est isolé sous la forme d'une poudre blanchâtre (0,93 g ; Rendement = 54 %).
Rendement global au départ de la tétraamine : 52 %. Spectrométrie RMN 13C (125 MHz. D?O, δ en ppm) : 29,0 ; 46,4 ; 47,9 ; 49,1 ; 49,3 ; 50,1 ; 50,1 ; 50,4 ; 58,5 ; 63,4. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 217 (M+H)
Exemple E : Synthèse du 1, 4,7,10-tétraazacvclododéc-2-yl-méthanol (composé 11)
(a) Préparation du 5a,8b-diméthyl-octahydro-2a,5,6,8a- tétraazaacénaphthylène (composé 2)
Figure imgf000019_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A, stade (a) à partir de 10,00 g (68,4 mmol) de triéthylènetétraamine et 5,88 g (68,4 mmol) de butanedione. Le composé 2 est isolé quantitativement sous la forme d'un solide ambré et utilisé pour la suite sans purification ultérieure. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 97 (M+H)+'
M. Préparation du (8b,8c-diméthyl-décahydro-2a,4a,6a,8a- tétraazacyclopentaffg1acénaphthylèn-1yl-méthanol (composélO)
Figure imgf000019_0002
Une solution de 5,58 g (25,5 mmol) de 2,3-dibromopropan-1-ol dans 20 ml d'acétonitrile est ajoutée par un lent goutte-à-goutte à une solution de 5,00 g (25,5 mmol) du composé 2 préparé au stade précédent et de 17,54 g (127 mmol) de l<2CO3 dans 125 ml d'acétonitrile au reflux. La solution est agitée vigoureusement et le reflux est maintenu pendant 48 heures. Après filtration sur célite, évaporation, et chromatographie de l'huile obtenue sur colonne d'alumine (éluant CH3OH
/ CH2CI2 ; 3/100), le composé 10 est obtenu sous la forme d'une huile orange (3,10 g ; Rdt = 48 %) constituée de plusieurs isomères. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 253 (M+H)+*
(c) Préparation du 1, 4,7,10-tétraazacvclododéc-2-yl-méthanol (composé 11)
Figure imgf000020_0001
Une solution de 1 ,00 g (3,99 mmol) du composé (10) obtenu au stade précédent, dans 50 ml d'éthanol absolu est portée au reflux. 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 % sont ajoutés par petites quantités. Le reflux est maintenu pendant 48 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par un minimum d'éthanol glacé. Le précipité formé est filtré et lavé au méthanol glacé. Le filtrat est évaporé puis repris par un minimum de méthanol. Le précipité formé est filtré et lavé au méthanol glacé. Le composé 11 (4HCI) est isolé sous la forme d'une poudre blanche (0,80 g ; Rdt = 57 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 27 %. Spectrométrie RMN 13C (125 MHz. DgO. δ en ppm) : 42,1 ; 43,3 ; 43,9 ; 44,0 ; 44,5 ; 44,9 ; 46,9 ; 56,0 ; 59,5. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 203 (M+H)+* Exemple F : Synthèse du décahydro-3a,5a,8a,10a-tétraazapyrène-2- carboxylate de méthyle (composé 13)
(a) Préparation de roctahvdro-1,3a,6a,9-tétraazaphénalène (composé 12)
Figure imgf000021_0001
9,04 g (62,4 mmol) d'une solution aqueuse à 40% en poids de glyoxal sont ajoutées par un lent goutte-à-goutte à une solution de 10,00 g (62,4 mmol) de N,N'-bis-(2-aminoéthyl)-1 ,3-propanediamine dans 30 ml d'eau à 0°C. Le mélange est maintenu à cette température une heure puis agité 10 heures à température ambiante. Après évaporation de l'eau, le composé 12 est isolé quantitativement sous la forme d'un solide jaune pâle et utilisé pour la suite sans purification ultérieure.
Spectrométrie RMN 13C (50 MHz, CDC δ en ppm) : 19,8 ; 54,0-55,5 (large) ; 67,3 ; 77,3.
(b) Préparation du décahvdro-3a,5a,8a,10a-tétraazapyrène-2-carboxylate de méthyle (composé 13)
Figure imgf000021_0002
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b), à partir de 1 g (5,48 mmol) du composé 12 préparé au stade précédent, 1 ,42 g (5,48 mmol) de 3-bromo-2-(bromométhyl) propanoate de méthyle, et 3,80 g (27,45 mmol) de K2CO3. Le composé 13 est isolé sous forme d'une huile orange (1 ,46 g ; Rdt = 95 %) constituée de deux isomères.
Exemple G : Synthèse du décahvdro-2a,4a,6a,8a-tétraazacyclopentaffq1acé- naphthylèn-1-yl-méthanol (composé 15)
(a) Préparation de roctahydro-2a,5,6,8a-tétrazaacénaphthylène (composé 14)
Figure imgf000022_0001
Ce, produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple F stade (a), à partir de 5,00 g (34,2 mmol) de triéthylènetétraamine et
4,95 g (34,2 mmol) d'une solution de glyoxal (40% dans H20). Le composé 14 (4 isomères) est isolé quantitativement sous la forme d'une huile jaune et utilisé pour la suite sans purification ultérieure.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 169 (M+H)+*
(b) Préparation du décahydro-2a,4a,6a,8a-tétraazacyclopentarfty1acé- naphthylèn-1-yl-méthanol (15)
Figure imgf000022_0002
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b), à partir de 3,00 g (17,87 mmol) du composé 14 préparé au stade précédent, 3,92 g (17,87 mmol) de 2,3-dibromo propan-1-ol, et 12,34 g (89,3 mmol) de K2CO3. Le composé 15 est isolé sous forme d'une huile rouge
(3,95 g). Exemple H : Synthèse du 1 -(1,4,7,10-tétraazacyclotridéc-5-yl)- allyloxyméthane (composé 18)
(a) Préparation du ditosylate de 3-aHyloxy-1,2-propanediol (composé 16)
Figure imgf000023_0001
Une solution de 216,7 g de p-TsCI (1 ,13 mol) dans 300 ml de pyridine est refroidie à -5°C. On additionne lentement une solution de 50 g de 3-allyloxy-1 ,2- propanediol (0,38 mol). À la fin de l'addition, le mélange est maintenu à température ambiante et agité pendant 12 h. On filtre alors le précipité formé et le filtrat est évaporé. L'huile obtenue est reprise dans 50 ml de chloroforme et lavée par 200 ml d'une solution de HCI 0,5 M puis par 200 ml d'une solution de Na2CO3 1 M. Après évaporation de la phase organique, le composé 16 est isolé sous la forme d'une huile jaune (142,39 g, Rdt = 85 %).
RMN 1H (200 MHz, CDCh) :
2,33 (s, 6H) ; 3,44 (d, 2H) ; 3,72 (m, 2H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,61 (m, 1 H) ; 4,99-5,10 (m, 2H) ; 5,52-5,71 (m, 1 H) ; 7,20 (m, 4H) ; 7,55-7,70 (m, 4H).
RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :
21 ,7 (x2) ; 67,5 ; 67,7 ; 72,3 ; 77,0 ; 117,5 ; 127,9 (x3) ; 129,9 (x2) ; 133,8 (x2) ;
145,3 (x2). (b) Préparation du 1-(9b,9c-diméthyldécahydro-2a,4a,7a,9a- tétraazacyclopenta-rccflphénalèn-1 -vD-allyloxyméthane (composé 17)
Figure imgf000024_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b) à partir de 26,2 g (0,12 mol) de composé 1 , 54,9 g (0,12 mol) de composé 16 et 86 g (0,62 mol) de K2C03. L'huile rouge obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant CH2CI2). Le composé 17 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (8,6 g, Rdt = 22 %) constituée de deux isomères.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) m/z = 306 (M+ )
(c) Préparation du 1 -(1 ,4,7,10-tétraazacvclotridéc-5-yl)-allyloxyméthane (composé 18)
Figure imgf000024_0002
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple B à partir de 0,8 g (2,61 mmol) de composé 17. Le composé 18 (4HCI) est isolé sous la forme d'une poudre blanchâtre. Cette poudre est dissoute dans un minimum d'eau et la solution est portée à pH basique par ajout de pastilles de NaOH. Après extraction par 3x100 ml de chloroforme, et séchage sur MgS04, les solvants sont évaporés. Le composé 18 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (0,5 g, Rdt = 75 %).
RMN 1H (500 MHz. CDCI. :
1 ,34 (m, 2H) ; 1 ,96 (s, 4H) ; 2,16 (m, 1 H) ; 2,25-2,55 (m, 14H) ; 3,01 (m, 1 H) ; 3,10 (m, 1 H) ; 3,63 (m, 2H) ; 4,81 (dd, 1 H, J=1 ,θ Hz, 10,5 Hz) ; 4,91 (dd, 1 H, J=1 ,5 Hz, 15,5 Hz) ; 5,55 (m, 1 H, J=5,5 Hz, 10,5 Hz, 15,5 Hz).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) :
(CH2-β) 29,1 ; (CH2-α) 46,2 ; 47,8 ; 48,9 ; 49,2 ; 49,9 ; 49,8 ; 50,4; (CH-) 56,8 ;
(CH2-O) 72,1 ; 72,4 ; (C 2=C) 116,8 ; (CH=) 134,8.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 256,89 ( M+#)
Figure imgf000025_0001
Calculée : C 56,89 ; H 11 ,03 ; N 20,42 Trouvée : C 57,39 ; H 10,98 ; N 19,94
Exemple I : Préparation du 1 , 4,8,11-tétraéthoxycarbonylméthyle-l ,4,8,11- tétraazacyclotétradécane-6-carboχylate de méthyle (composé 19)
Figure imgf000025_0002
Une solution de 1 g (2,5 mmol) du composé 5,(4HCI) préparé à l'exemple A, stade (c) et 6,8 g (0,50 mol) de «2C03 dans 500 ml d'acétonitrile est portée à reflux. On additionne alors 1 ,65 g (9,9 mmol) de 2-bromoacétate d'éthyle. Le reflux est maintenu 6 jours. Après filtration et évaporation des solvants, l'huile rouge obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant CH2CI2). Le composé 19 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (0,9 g, Rdt=60 %).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) : 14,8 (x4) ; 25,7 ; 45,2 ; 51 ,5 (x2) ; 52,1 (x2) ; 52,2 ; 55,6 (x2) ; 55,7 (x2) ; 56,0 (x2) ; 56,7 (x2) ; 60,7 (x4) ; 172,2 (x4) ; 176,1.
Exemple J : préparation du (1 ,4,7,1 Q-tétra-(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)- 1 ,4,7,10-tétraazacyclotridéc-5-yl)-méthanol (composé 20)
Figure imgf000026_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple I à partir de 7,7 g (35,6 mmol) de composé 9 et 21 ,66 g (176,2 mmol) de 2-chloro-N,N-diméthylacétamide. L'huile rouge obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant CH2CI2/MeOH-98/2). Le composé 20 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (5,5 g, Rdt = 28 %).
RMN 1 H (500 MHz. CDCI.) :
1 ,56 (m, 2H, J=6,3 Hz) ; 2,39 (m, 1 H) ; 2,45-3,10 (m, 14H) ; 2,85 (s, 3H) ; 2,87 (s,
9H) ; 2,93 (s, 3H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,01 (s, 3H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,15-3,6 (m, 1 1 H). RMN 13C (125 MHz, CDCTQ :
(CH2-β) 24,2 ; (CH3-N) 35,8 (x3); 36,1 ; 36,8 ; 37,1 ; 37,4 (x2) ; (CH2-α, CH- ) 50,8 (x2); 50,9 ; 51 ,5 ; 52,1 (x2) ; 54,7 ; 54,8 ; (CH2-CO) 57,4 (x2); 58,0 ; 60,2 ; (CH2-OH) 62,5 ; (C=0) 170,9 ; 171 ,0 ; 171 ,1 ; 172,8.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 557,71 ( M+')
Exemple K : préparation du (1 ,4,7,10-tétra-(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-1 • (1 ,4,7,10-tétraazacvclotridéc-5-yl)-allyloxyméthane (composé 21 )
Figure imgf000027_0001
Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple I à partir de 4,9 g (19,1 mmol) du composé 18 et 9,3 g (76,6 mmol) de
2-chloro-N,N-diméthylacétamide. L'huile rouge obtenue est purifiée par chromato- graphie sur colonne d'alumine (éluant CH2C.2/MeOH-99/1 ). Le composé 21 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (4,15 g, Rdt = 36 %).
RMN 1H (500 MHz. CDCI : 1 ,40 (m, 2H) ; 2,3-3,5 (m, 49H) ; 3,72 (m, 2H) ; 4,93 (d, 1 H, J=10,3 Hz) ; 5,05 (dd, 1 H, J=1 ,8 Hz, 17 Hz) ; 5,60 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, CDCI3) :
(CH2-β) 23,4 ; (CH3-N) 35,6 (x2) ; 35,7 ; 35,9 ; 37,1 ; 37,2 ; 37,3 ; 37,5 ; (CH2- , CH-α) 49,8 ; 50,9 ; 51 ,9 ; 52,2 (x2) ; 53,2 ; (x2) ; 55,4 ; (CH2-CO) 57,3 ; 57,6 ; 57,5 ; 58,2 ; (CH2-0) 69,7 ; 72,2 ; (CH2=) 116,5 ; (CH=) 135,2 ; (C=0) 170,5 ; 170,8 ; (x2) ; 171 ,1.
Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 597,41 ( M+Φ)
Références bibliographiques :
(1 ) Tabushi, I.; Taniguchi, Y.; Kato, H. Tetrahedron Lett. 1977, 12, 1049-1052.
(2) Tabushi, I.; Fujiyoshi, M. Heterocycles 1977, 7, 851-855.
(3) Kimura, E.; Koike, T.; Machida, R.; Nagai, R.; Kodama, M. Inorg. Chem. 1984, 23, 4181-4188. (4) Moi, M. K.; Meares, C. F.; McCall, M. J.; Cole, W. C; DeNardot, S. J. Anal. Biochem. 1985, 148, 249-253.
(5) Meares, C. F.; DeNardo, S. J.; Cole, W. C; Mol, M. K., US 4678667, 1987.
(6) Morphy, J. R.; Parker, D.; Alexander, R.; Bains, A.; Carne, A. F.; Eaton, M. A. W.; Harrison, A.; Millican, A.; Phipps, A.; Rhind, S. K.; Titmas, R.; Weatherby, D. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1988, 156-158.
(7) Takenouchi, K.; Watanabe, K.; Kato, Y.; Koike, T.; Kimura, E. J. Org. Chem. 1993, 58, 1955-1958.
(8) Kruper, W. J.; Pollock, D. K.; Fordyce, Vy.-A,;^Fazio, M. J.; Inbasekaran, M. N.; Muthyala, R., US 5489425, 1996. (9) Zhu, S.; Kou, F.; Lin, H.; Lin, C; Lin, M.; Chen, Y. Inorg. Chem. 1996, 35, 5851-5859.
(10) Matheson, R. C, WO 0021941 , 2000.
(11 ) McAuley, A.; Subramanian, S. Inorg. Chim. Acta 2000, 300, 477-486.
(12) Buttafava, A.; Fabbrizzi, L.; Perotti, A.; Seghi, B. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1982, 1166-1167.
(13) Inouye, Y.; Kanamori, T.; Sugiyama, M.; Yoshida, T.; Koike, T.; Shionoya, M.; Enomoto, K.; Suehiro, K.; Kimura, E. Antivir. Chem. Chemother. 1995, 6, 337-344.
(14) Kido, H.; Takada, M.; Suwabe, M.; Yamaguchi, T.; Ito, T. Inorg. Chim. Acta 1995, 228, 133-138. (15) Ruser, G.; Ritter, W.; Maecke, H. R. Bioconjugate Chem. 1990, 1, 345-349. (16) Zhu, S. R.; Lin, H. K.; Lin, C. O; Kou, F. P.; Chen, Y. T. Inorg. Chim. Acta 1995, 228, 225-232. (17) Wôhrle, D.; Nicolaus, V. Polym. Bull. 1986, 15, 185-192.
(18) Nicolaus, V.; Woehrle, D. Angew. Makromol. Chem. 1992, 198, 179-190.
(19) Moran, J. K.; Greiner, D. P.; Meares, C. F. Bioconjugate Chem. 1995, 6, 296- 301. (20) Moreau, P.; Tinkl, M.; Tsukazaki, M.; Bury, P. S.; Griffen, E. J.; Snieckus, V.; Maharajh, R. B.; Kwok, C. S.; Somayaji, V. V.; Peng, Z.; Sykes, T. R.; Noujaim, A. A. Synthesis 1997, 1010-1012.
(21 ) Kimura, E.; Koike, T.; Takahashi, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1985, 385-386. (22) Kimura, E.; Koike, T.; Uenishi, K.; Hediger, M.; Kuramoto, M.; Joko, S.; Arai, Y.; Kodama, M.; litaka, Y. Inorg. Chem. 1987, 26, 2975-2983.
(23) Kimura, E.; Koike, T.; Nada, H.; litaka, Y. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1986, 1322-1323.
(24) Kimura, E.; Shionoya, M.; Mita, T.; litaka, Y. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1987, 1712-1714.
(25) Kimura, E.; Kotake, Y.; Koike, T.; Shionoya, M.; Shiro, M. Inorg. Chem. 1990, 29, 4991-4996.
(26) Kimura, E.; Kodama, Y.; Shionoya, M.; Koike, T. Inorg. Chim. Acta 1996, 246, 151-158. (27) Moi, M. K.; Meares, C. F.; DeNardo, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6266-6267.
(28) Gansow, O. A.; Kumar, K., US 4923985, 1990.
(29) Garrity, M. L.; Brown, G. M.; Elbert, J. E.; Sachleben, R. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5531-5534. (30) Ansari, M. H.; Ahmad, M.; Dicke, K. A. Bioorg. Med. Chem. Lett 1993, 3, 1067-1070.
(31 ) Richman, J. E.; Atkins, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2268-2270.
(32) Deutsch, J.; Gries, H.; Conrad, J.; Weinmann, H. J., WO 8808422, 1988.
(33) Parker, D.; Millican, T. A., WO 8901476, 1989. (34) Cox, J. P. L.; Jankowski, K. J.; Kataky, R.; Parker, D.; Beeley, N. R. A.; Boyce, B. A.; Eaton, M. A. W.; Millar, K.; Millican, A. T.; Harrison, A.; Walker, C. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1989, 797-798. (35) Cox, J. P. L.; Craig, A. S.; Helps, I. M.; Jankowsky, K. J.; Parker, D.; Eaton, M. A. W.; Millican, A. T.; Millar, K.; Beeley, N. R. A.; Boyce, B. A. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1990, 2567-2576.
(36) Schaefer, M.; Meyer, D.; Beauté, S.; Doucet, D. Magn. Reson. Med 1991 , 22, 238-241.
(37) Muller, F. R.; Handel, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2769-2772.
(38) Benabdallah, T.; Guglielmetti, R. Helv. Chim. Acta 1988, 71, 602-608.
(39) Wagler, T. R.; Burrows, C. J. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1987, 277-278.
(40) Marecek, J. F.; Burrows, C. J. Tetrahe'dron Lett. 1986, 27, 5943-5946. (41 ) Barefield, E. K. Inorg. Chem. 1972, 11, 2273-2274.
(42) Guilard, R.; Meunier, I.; Jean, C; Boisselier-Cocolios, B., EP 427595, 1991.
(43) Comba, P.; Curtis, N. F.; Lawrance, G. A.; Sargeson, A. M.; Skelton, B. W.; White, A. H. Inorg. Chem. 1986, 25, 4260-4267.
(44) Lawrance, G. A.; O'Leary, M. A. Polyhedron 1987, 6, 1291-1294. (45) Comba, P.; Curtis, N. F.; Lawrance, G. A.; O'Leary, M. A.; Skelton, B. W.; White, A. H. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1988, 497-502.
(46) Comba, P.; Curtis, N. F.; Lawrance, G. A.; O'Leary, M. A.; Skelton, B. W.; White, A. H. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1988, 2145-2152.
(47) Bernhardt, P. V.; Lawrance, G. A.; Hambley, T. W. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1989, 1059-1065.
(48) Lawrance, G. A.; Manning, T. M.; Maeder, M.; Martinez, M.; Oleary, M. A.; Patalinghug, W. C; Skelton, B. W.; White, A. H. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1992, 1635-1641.
(49) Hambley, T. W.; Lawrance, G. A.; Maeder, M.; Wilkes, E. N. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1992, 1283-1289.
(50) Curtis, N. F.; Xin, L.; Weatherbum, D. C. Inorg. Chem. 1993, 32, 5838-5843.
(51 ) Comba, P.; Hilfenhaus, P. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1995, 3269-3274.
(52) Bernhardt, P. V.; Sharpe, P. C. Inorg. Chem. 2000, 39, 4123-4129.
(53) Edlin, C. D.; Faulkner, S.; Parker, D.; Wilkinson, M. P. Chem. Commun. 1996, 1249-1250.
(54) Edlin, C. D.; Faulkner, S.; Parker, D.; Wilkinson, M. P.; Woods, M.; Lin, J.; Lasri, E.; Neth, F.; Port, M. New J. Chem. 1998, 1359-1364. (55) Tundo, P. Tetrahedron Lett. 1978, 47, 4693-4696.
(56) McMurry, T. J.; Brechbiel, M.; Kumar, K.; Gansow, O.A. Bioconjugate Chem. 1992, 3, 108-117.
(57) Takenouchi, K.; Tabe, M.; Watanabe, K.; Hazato, A.; Kato, Y.; Shionoya, M.; Koike, T.; Kimura, E. J. Org. Chem. 1993, 58, 6895-6899.
(58) Mishra, A. K.; Gestin, J. F.; Benoist, E.; Faivrechauvet, A.; Chatal, J. F. New J. Chem. 1996, 20, 585-588.
(59) Sandnes, R. W.; Vasilevskis, J.; Undheim, K.; Gacek, M., WO 9628432, 1996. (60) Argese, M.; Ripa, G.; Scala, A.; Valle, V., WO 9749691 , 1997.
(61 ) Ripa, G.; Argese, M., WO 9849151 , 1998.
(62) Sandnes, R. W.; Gacek, M.; Undheim, K. Acta Chem. Scand. 1998, 52, 1402- 1404.
(63) Hervé, G.; Bernard, H.; Le Bris, N.; Yaouanc, J. J.; Handel, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6861-6864.
(64) Hervé, G.; Bernard, H.; Le Bris, N.; Le Baccon, M.; Yaouanc, J. J.; Handel, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2517-2520.
(65) Platzek, J.; Hoyer, K.; Graske, K.-D.; Radϋchel, B., WO 0032581 , 2000.
(66) Argese, M.; Manfredi, G.; Rebasti, F.; Ripa, G., WO 0053588, 2000. (67) Ferrari, M.; Giovenzana, G. B.; Palmisano, G.; Sisti, M. Synth. Commun. 2000, 30, 15-21.
(68) Hervé, G.; Bernard, H.; Toupet, L.; Handel, H. Eur. J. Org. Chem. 2000, 33- 35.
(69) Weisman, G. R.; Wong, E. H.; Hill, D. C; Rogers, M. E.; Reed, D. P.; Calabrese, J. C. Chem. Commun. 1996, 947-948.
(70) Hubin, T. J.; McCormick, J. M.; Collinson, S. R.; Alcock, N. W.; Busch, D. H. Chem. Commun. 1998, 1675-1676.
(71 ) Hubin, T. J.; McCormick, J. M.; Collinson, S. R.; Buchalova, M.; Perkins, C. M.; Alcock, N. W.; Kahol, P. K.; Raghunathan, A.; Busch, D. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 722, 2512-2522. (72) Wong, E. H.; Weisman, G. R.; Hill, D. C; Reed, D. P.; Rogers, M. E.; Con- don, J. S.; Fagan, M. A.; Calabrese, J. C; Lam, K. C; Guzei, I. A.; Rheingold, A. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10561-10572.
(73) Hiler, G. D.; Perkins, C. M., WO 0032601 , 2000.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé de formule (I)
Figure imgf000034_0001
dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical -(CH2)- et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH(R')-CH2- dans lequel R' représente soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)n-O-Rι', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri' représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2)n-C(=0)-0- Ri' dans lequel n et R-T sont tels que définis" précédemment, soit un radical - (CH2)n- 2\ dans lequel R2' représente un radical phényle non substitué ou un ra- dicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH(R")- dans lequel R" représente, soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical - (CH2)n-0-Rι" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R-t" représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2)n-C(=0)-0-R1" dans lequel n et Ri" sont tels que définis précédemment, soit un radical -(CH2)n-R2" dans lequel R2" représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical -(CH2)m-> dans lequel m est égal à 0, ou à 1 , comprenant les étapes réactionnelles successives suivantes :
- une étape (a) au cours de laquelle le composé de formule (II) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle le groupe (D) est tel que défini précédemment, réagit avec un composé de formule (III) :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle R et R1 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome-α'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour former un composé de formule (IV) :
Figure imgf000035_0003
dans laquelle D, R et R1 sont tels que définis précédemment ;
- une étape (b) au cours de laquelle le composé de formule (IV) obtenu à l'étape (a) réagit avec le composé de formule (V) :
Figure imgf000035_0004
dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment et X représente un radi cal choisi parmi les radicaux bromo, iodo, chloro ou tosylate, pour former le composé de formule (VI) :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle A, B, D, R et R1 sont tels que définis précédemment ; et
- une étape (c) au cours de laquelle le composé de formule (VI) obtenu à l'étape (b) subit un traitement acide pour former ledit composé de formule (I).
2. Composé de formule (VI)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical -(CH2)- et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH(R')-CH2- dans lequel R' représente sojt un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)n-O-Rι', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri' représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH )n-C(=0)-O- R-i' dans lequel n et R-T sont tels que définis précédemment, soit un radical - (CH2)n-R2', dans lequel R2' représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH(R")- dans lequel R" représente, sort un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical - (CH2)n-O-Rι" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R-i" représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, sojt un radical (CH2)n-C(=0)-O-R1" dans lequel n et R-t" sont tels que définis précédemment, soit un radical -(CH2)n-R2" dans lequel R " représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical -(CH2)m-. dans lequel m est égal à 0, ou à 1 , et
R et R1 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
3. Composé de formule (VII)
Figure imgf000037_0001
dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical -(CH2)- et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH(R')-CH2- dans lequel R' représente soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, sort un radical -(CH2)n-O-Rι', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri' représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, sort un radical (CH2)n-C(=0)-O- Ri' dans lequel n et Ri' sont tels que définis précédemment, soit un radical - (CH2)n-R2'. dans lequel R2' représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH(R")- dans lequel R" représente, soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical - (CH2)n-0-Rι" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri" représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2)n-C(=0)-O-Rι" dans lequel n et Ri" sont tels que définis précédemment, soit un radical -(CH2)n-R2" dans lequel R2" représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical -(CH2)m-. dans lequel m est égal à 0, ou à 1 , et R et R1 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
4. Composé de formule (la) :
Figure imgf000038_0001
correspondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle A représente un groupe -CH2-, B représente un groupe -CH(R")- et pour laquelle dans la définition de D, m est égal à 0, étant entendu que dans la formule (la), R" ne représente pas le radical hydroxymethyle.
5. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I') suivante :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle :
• les groupements A, B et D sont tels que définis dans la revendication 1 ; et • chacun des groupements Z-i, Z , Z3 et Z , (identiques ou différents) représente, indépendamment des autres groupes :
- un atome d'hydrogène ; ou bien
- un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical [hétéro(aryl)]alkyle comportant de 7 à 12 atomes de carbone ; ou bien
- un radical -(CH2) -Y, dans lequel :
» w représente un nombre supérieur à zéro et inférieur ou égal à 6 et plus particulièrement inférieur ou égal à 3 ; et • Y représente : - un radical [-C(=O)]y-V dans lequel :
• y est égal à 0 ou à 1 ; et
• V représente un radical OH, ou un radical OR3 (dans lequel R3 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué pa r un ou plusieurs groupes COOH, SO3H, P03H2 ou CO(NH2) ou un radical NH2, NHR ou N(R4)(R5) (dans lequels R4 et R5 représentent un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone) ; ou bien - un radical -P(=O)(OR6)(OR7) dans lequel Rβ et R7 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou bien - un radical -S03H, ledit procédé comprenant une étape (d) consistant à fonctionnaliser un ou plusieurs des atomes d'azote du cycle tetraazacycloalcane d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1.
6. Composé de formule (la') :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R est tel qμe, défini dans la revendication 1 , et dans laquelle Z-i, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la revendication 5.
PCT/FR2002/003319 2001-09-28 2002-09-27 Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus WO2003029228A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02783226A EP1430036A1 (fr) 2001-09-28 2002-09-27 Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
US10/490,948 US7312327B2 (en) 2001-09-28 2002-09-27 Method of preparing nitrogen macrocycles
CA002461344A CA2461344A1 (fr) 2001-09-28 2002-09-27 Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
JP2003532478A JP4699693B2 (ja) 2001-09-28 2002-09-27 Ｃ−官能基化含窒素大環式化合物製造のための新規方法および得られる新規中間体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0112550A FR2830253B1 (fr) 2001-09-28 2001-09-28 Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
FR01/12550 2001-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003029228A1 true WO2003029228A1 (fr) 2003-04-10

Family

ID=8867751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2002/003319 WO2003029228A1 (fr) 2001-09-28 2002-09-27 Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7312327B2 (fr)
EP (1) EP1430036A1 (fr)
JP (1) JP4699693B2 (fr)
CA (1) CA2461344A1 (fr)
FR (1) FR2830253B1 (fr)
WO (1) WO2003029228A1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856063A1 (fr) * 2003-06-13 2004-12-17 Air Liquide Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a, 8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene,ou du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
FR2928144A1 (fr) * 2008-02-28 2009-09-04 Centre Nat Rech Scient Materiaux pour l'extraction solide/liquide de cations de metaux lourds a base de polyazacycloalcanes n-fonctionnalises supportes
WO2013072491A1 (fr) 2011-11-16 2013-05-23 Universite De Bretagne Occidentale Procédés de préparation de composés tétraazacycloalcanes fonctionnels à l'aide d'un composé cyclique bisaminal particulier

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2818254B1 (fr) * 2000-12-15 2003-02-28 Immunotech Sa Conditionnement pour colorants photosensibles
BRPI0507787A (pt) * 2004-02-17 2007-07-17 Thomas E Johnson métodos, composições e instrumentos para a formação de compostos macrocìclicos
US7296576B2 (en) 2004-08-18 2007-11-20 Zyvex Performance Materials, Llc Polymers for enhanced solubility of nanomaterials, compositions and methods therefor
US9060847B2 (en) * 2008-05-19 2015-06-23 University Of Rochester Optical hydrogel material with photosensitizer and method for modifying the refractive index
US9144491B2 (en) 2011-06-02 2015-09-29 University Of Rochester Method for modifying the refractive index of an optical material

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000021941A1 (fr) * 1998-10-13 2000-04-20 Synchem Reserach, Inc. Agents et methodes de chelation biomimetique
WO2000032581A1 (fr) * 1998-12-02 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Procede de preparation de cyclene
WO2000032601A2 (fr) * 1998-11-30 2000-06-08 The Procter & Gamble Company Procede de preparation de tetraaza macrocycles pontes transversalement
WO2000053588A1 (fr) * 1999-03-09 2000-09-14 Bracco International B.V. Procede de preparation de 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53144593A (en) * 1977-05-19 1978-12-15 Iwao Tabuse Alklycyclum
US4678667A (en) * 1985-07-02 1987-07-07 501 Regents of the University of California Macrocyclic bifunctional chelating agents
US5049667A (en) * 1987-04-14 1991-09-17 Guerbet S.A. Nitrogen-containing cyclic ligands
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
RU2073005C1 (ru) * 1987-07-16 1997-02-10 Нюкомед АС Хелатное соединение металла
DE3728600A1 (de) * 1987-08-27 1989-03-09 Hoechst Ag Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium
WO1990007342A1 (fr) * 1988-12-23 1990-07-12 The Dow Chemical Company Procede de preparation de complexes de metaux isothiocyanato fonctionnalises
EP0730616B1 (fr) * 1993-11-26 2003-02-05 Dow Global Technologies Inc. Procede de preparation de polyazamacrocycles
GB9504922D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed As Process

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000021941A1 (fr) * 1998-10-13 2000-04-20 Synchem Reserach, Inc. Agents et methodes de chelation biomimetique
WO2000032601A2 (fr) * 1998-11-30 2000-06-08 The Procter & Gamble Company Procede de preparation de tetraaza macrocycles pontes transversalement
WO2000032581A1 (fr) * 1998-12-02 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Procede de preparation de cyclene
WO2000053588A1 (fr) * 1999-03-09 2000-09-14 Bracco International B.V. Procede de preparation de 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P. TUNDO: "Alkyl substituted tetraaza-cycloalkanes: carriers of transition metal ions in organic phase and catalysts of anion promoted reactions", TETRAHEDRON LETTERS, no. 47, 1978, OXFORD GB, pages 4693 - 4696, XP002200093 *
WEISMAN G R ET AL: "CROSS-BRIDGED CYCLAM. PROTONATION AND LI+ COMPLEXATION IN A DIAMOND-LATTICE CLEFT", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 112, no. 23, 1990, pages 8604 - 8605, XP002066456, ISSN: 0002-7863 *
WEISMAN G R ET AL: "TETRACYCLIC TETRAAMINES BY GLYOXAL-MACROCYCLIC TETRAAMINE CONDENSATION", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 21, 1980, pages 335 - 338, XP002002301, ISSN: 0040-4039 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856063A1 (fr) * 2003-06-13 2004-12-17 Air Liquide Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a, 8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene,ou du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
WO2005000823A1 (fr) * 2003-06-13 2005-01-06 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene, du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
JP2006527241A (ja) * 2003-06-13 2006-11-30 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス） シス−８ｂ−メチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン、シス−デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン、サイクレンおよび官能化サイクレン
US7659393B2 (en) 2003-06-13 2010-02-09 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Method of preparing cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene, cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene, cyclene and functionalised cyclenes
FR2928144A1 (fr) * 2008-02-28 2009-09-04 Centre Nat Rech Scient Materiaux pour l'extraction solide/liquide de cations de metaux lourds a base de polyazacycloalcanes n-fonctionnalises supportes
WO2009112736A1 (fr) * 2008-02-28 2009-09-17 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S) Matériaux pour l'extraction solide/liquide de cations de métaux lourds à base de polyazacycloalcanes n-fonctionnalisés supportés
US8975395B2 (en) 2008-02-28 2015-03-10 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Materials for the solid/liquid extraction of heavy metal ions, containing supported N-functionalized polyazacycloalkanes
WO2013072491A1 (fr) 2011-11-16 2013-05-23 Universite De Bretagne Occidentale Procédés de préparation de composés tétraazacycloalcanes fonctionnels à l'aide d'un composé cyclique bisaminal particulier

Also Published As

Publication number Publication date
FR2830253B1 (fr) 2005-02-04
JP4699693B2 (ja) 2011-06-15
EP1430036A1 (fr) 2004-06-23
FR2830253A1 (fr) 2003-04-04
JP2005508930A (ja) 2005-04-07
US7312327B2 (en) 2007-12-25
CA2461344A1 (fr) 2003-04-10
US20040206940A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2376497C (fr) Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
EP0499501B1 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes polymétalliques, composition de diagnostic et thérapeutique
FR2936798A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur praparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2998298A1 (fr) Synthese de sels d’imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium pour la synthese du 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses derives n- et/ou c-fonctionnalises
WO2003029228A1 (fr) Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
EP2321323B9 (fr) Derives dimeriques d&#39;artemisinine et application en therapie anticancereuse
FR2846656A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2655339A2 (fr) Composes et complexes utiles notamment en imagerie medicale.
EP1644344B1 (fr) Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cis-decahydro-2a,4 a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
EP1185526B1 (fr) Derives d&#39; amonium quaternaire, leur procede de preparation et leur usage en pharmacie
JPH09507837A (ja) ポリアザ大環状化合物の製造法
FR2707990A1 (fr) Nouvelles nitrones utilisables pour le piégeage des radicaux libres.
EP2903973B1 (fr) Nouveaux azotures, procédés de fabrication et leurs applications
EP2084125A1 (fr) Derives d&#39;aminobenzocycloheptene, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique
JP7506415B2 (ja) Ｖａｎｉｎ－１阻害剤
FR2725449A1 (fr) Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes
JP2006520768A (ja) 金属イオンのキレート化剤として有用な窒素含有多環式誘導体およびそれらの用途
FR2816620A1 (fr) Nouveaux composes pour des applications a la radioimmunoscintingraphie et/ou a la radioimmunotherapie des cancers
FR3037955A1 (fr) Ligands polydentates et complexes metalliques
FR2572730A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;arsenic, leur preparation et leur application, notamment comme medicaments antiparasitaires
FR2837202A1 (fr) Nouveaux derives de porphyrines, leur procede de preparation compositions pharmaceutiques et utilisations
CA2968483A1 (fr) Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine
EP0068979A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés des (thiényl-2)- et (thiényl-3)-2 éthylamines et produits ainsi obtenus
FR2857967A1 (fr) Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations
FR2488893A1 (fr) Nouvelles (benzofuryl-3) amino ethyl cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002783226

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2461344

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003532478

Country of ref document: JP

Ref document number: 10490948

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002783226

Country of ref document: EP