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WO2002081445A1 - In 6-stellung substituierte indoline und ihre verwendung als kinase-inhibitoren - Google Patents

In 6-stellung substituierte indoline und ihre verwendung als kinase-inhibitoren Download PDF

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Publication number
WO2002081445A1
WO2002081445A1 PCT/EP2002/003583 EP0203583W WO02081445A1 WO 2002081445 A1 WO2002081445 A1 WO 2002081445A1 EP 0203583 W EP0203583 W EP 0203583W WO 02081445 A1 WO02081445 A1 WO 02081445A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
amino
phenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/003583
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Hilberg
Armin Heckel
Thorsten Lehmann-Lintz
Gerald Jürgen Roth
Jörg Kley
Jacobus Van Meel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to KR10-2003-7013027A priority patent/KR20030090712A/ko
Priority to SK1241-2003A priority patent/SK12412003A3/sk
Priority to JP2002579433A priority patent/JP2004525173A/ja
Priority to BR0208900-9A priority patent/BR0208900A/pt
Priority to EA200301005A priority patent/EA200301005A1/ru
Priority to EEP200300491A priority patent/EE200300491A/xx
Priority to CA002442695A priority patent/CA2442695A1/en
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority to MXPA03008896A priority patent/MXPA03008896A/es
Priority to HU0303737A priority patent/HUP0303737A3/hu
Priority to EP02735201A priority patent/EP1379501A1/de
Publication of WO2002081445A1 publication Critical patent/WO2002081445A1/de
Priority to BG108220A priority patent/BG108220A/bg
Priority to NO20034434A priority patent/NO20034434D0/no

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel 6-substituted indolinones of the general formula
  • Rt represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Rt represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • CDK's Cyclin Dependent Kinases
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, the compounds in which R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Ri is a hydrogen atom or a prodrug group such as a C 1- alkoxycarbonyl or C 2-4 alkanoyl group,
  • R 2 is a carboxy group, a linear or branched C ⁇ . 6 alkoxycarbonyl group, a C 4 - 7 -Cycloalkoxycarbonyl- or an aryloxycarbonyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom, a C ⁇ . 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl or heteroaryl group,
  • a phenyl or naphthyl group or a mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ - 3 alkoxy group, where in the case of disubstitution, the substituents can be the same or different,
  • R 4 is a phenyl, pyrrolyl or furanyl group substituted by the group R 6 , which is additionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C -5 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 - alkoxy, carboxy, C ⁇ -3 alkoxycarbonyl, amino, acetyl amino, C ⁇ -3-alkyl-sulfonylamino, aminocarbonyl, d- C3 alkyl-aminocarbonyl, di- (C -3 alkyl ) aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 3 alkyl alkyl aminosulfonyl, Di- (C ⁇ - 3 alkyl) aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different and where
  • R an aminocarbonyl, C ⁇ -4 -alkylamino-carbonyl-, N- (C ⁇ -5 -alkyl) -C ⁇ -3 -alkylamino- carbonyl-, C 3-7 -cycloalkylamino-carbonyl-, N- (C ⁇ - 5th -Alkyl) -C 3 - 7 -cycloalkylamino-carbonyl-, (phenyl-C ⁇ -3 -alkyl) amino-carbonyl-, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino- carbonyl group .
  • a C ⁇ . 3 -Alkylaminocarbonyl- or N- ⁇ is-alkyl -ds-alkylaminocarbonyl group in which one or two alkyl parts independently of one another by a nitro, cyano, carbamoyl, N- (C ⁇ - 3 alkyl) carbamoyl, di- N- (-C 3 alkyl) carbamoyl, carboxy or C f .
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring via two adjacent ring atoms or can be bridged with a methylene or ethylene group via two non-adjacent ring atoms or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group or / and
  • Di- (-C 3 alkyl) aminosulfonyl, C 3 alkyl sulfonylamino, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups by a methylenedioxy group can be replaced,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • an aryl group optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, trifluoromethyl, nitro, carboxy, aminocarbonyl, C 1 -C 3 alkyl or C ⁇ alkoxy group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group and
  • heteroaryl group a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group in the carbon skeleton, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the binding takes place via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • saturated alkyl and alkoxy parts present in the groups defined above which contain more than 2 carbon atoms, including their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, unless stated otherwise, and
  • hydrogen atom of an existing carboxy group or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom for example an amino, alkylamino or imino group or a saturated N-heterocycle such as the piperidinyl group, can in each case be replaced by a radical which can be split off in vivo,
  • a group that can be split off from an imino or amino group in vivo is, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C ⁇ . ⁇ 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl -, Pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C- ⁇ - 16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyl
  • R e is a Cig-alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C- ⁇ - 3 alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g represents a hydrogen atom, a C -3 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O group, in which R e to R g are as defined above,
  • the ester radicals mentioned above also being able to be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • R ⁇ denotes an unsubstituted or substituted aminocarbonyl group as defined above or below.
  • Preferred compounds of general formula I are those in which
  • X is an oxygen atom
  • Ri is a hydrogen atom, a C ⁇ -4-Alkoxycarbony -.! Or C 2-4 alkanoyl
  • R 2 is a carboxy group or a linear or branched C -4 alkoxycarbonyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a Ci- ⁇ -alkyl or C 3-7 cycloalkyl group,
  • a phenyl or naphthyl group or by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ⁇ . 3 -alkyl or C- ⁇ . 3 -alkoxy group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group, where in the case of disubstitution the substituents can be the same or different,
  • R 4 is a furanyl group substituted by an aminocarbonyl, C 1 -C -alkylaminocarbonyl or N- (C 4 alkyl) - C 3 alkylaminocarbonyl group, the C 1 -C 4 -alkyl aminocarbonyl or N- (C 4 alkyl) ) -C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl distr in one or both alkyl parts from position 2 can be substituted by an amino, C- ⁇ _ 3 alkylamino or di- (C- ⁇ - 3 - alkyl) amino group,
  • a phenyl group substituted by the group R 6 additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ⁇ . 5 -Alkyl-, trifluoromethyl-, hydroxy-, C ⁇ -3 -alkoxy-, carboxy-, C- ⁇ -3-alkoxycarbonyl-, amino-, acetylamino-, C ⁇ .
  • a C ⁇ -3-alkylaminocarbonyl or N- (C ⁇ - 3 alkyl) -C ⁇ ⁇ alkylaminocarbonyl group in which one or two alkyl parts independently of one another by a nitro, cyano, carbamoyl, N- (C ⁇ " 3 alkyl ) -carbamoyl-, di-N- (C ⁇ -3 -alkyl) -carbamoyl, carboxy or C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl group or in 2- or 3-position by an amino-, (C ⁇ -3- alkyl) -amino- , Di- (C ⁇ . 3 -alkyl) -amino-, (C ⁇ - 4 -alkoxycarbonyl) -amino-, N-
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring via two adjacent ring atoms or can be bridged with a methylene or ethylene group via two non-adjacent ring atoms or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a d-3-alkyl group or / and
  • R 5 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -alkyl group
  • saturated alkyl and alkoxy parts present in the groups defined above which contain more than 2 carbon atoms, including their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, unless stated otherwise, and
  • hydrogen atom of an existing carboxy group or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom for example an amino, alkylamino or imino group or a saturated N-heterocycle such as the piperidinyl group, can in each case be replaced by a radical which can be split off in vivo,
  • a preferred subgroup relates to compounds of the general formula I in which
  • X is an oxygen atom
  • Ri is a hydrogen atom
  • R 2 is a carboxy group or a C ⁇ . alkoxycarbonyl group
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group, or a phenyl group monosubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 3 alkyl or C 3 alkoxy group,
  • R 4 is a pyrrolyl group which is substituted by an aminocarbonyl, C 4 alkylaminocarbonyl or N (C 4 alkyl) C 3 alkylaminocarbonyl group, the C 4 alkyl aminocarbonyl or N (C 4 - 4 - Alkyl) -C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl distr in one or both alkyl parts from position 2 can be substituted by an amino, C ⁇ - 3 alkylamino or di- (C ⁇ -3 - alkyl) amino group and the nitrogen atom of the pyrrolyl ring optionally by a C ⁇ _ 3 alkyl group is substituted, or
  • R ⁇ is an aminocarbonyl, C 4 alkylamino carbonyl, N (C 3 alkyl) C 3 alkylamino carbonyl, Cs ⁇ cycloalkylamino carbonyl, N (C 5 alkyl) ) -C 5 - 6 -cycloalkylamino-carbonyl group,
  • a C ⁇ . 3 -Alkylaminocarbonyl- or N- (-C ⁇ - 3 -alkyl) -C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl in which one or two alkyl parts independently of one another by a carbamoyl, N- (-C ⁇ . 3 -alkyl) carbamoyl, di-N- (C ⁇ - 3 -alkyl) -carbamoyl, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl group or in 2- or 3-position by an amino, (C ⁇ .
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • the saturated alkyl and alkoxy parts present in the groups defined above which contain more than 2 carbon atoms including their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group,
  • X is an oxygen atom
  • Ri and R 5 each represent a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxycarbonyl group
  • R 3 is a phenyl group and R 4 is a phenyl group which is monosubstituted in the 3- or 4-position by the Re group, where
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • X and R 3 are defined as mentioned at the beginning,
  • R 2 ' has the meanings mentioned above for R 2 ,
  • Ris is a hydrogen atom or a protecting group for the nitrogen atom of the
  • Lactam group where one of the radicals R 2 'and R- ⁇ 8 can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer and the other of the radicals R 2 ' and Ris has the meanings mentioned above, and Z 1
  • Halogen atom a hydroxy, alkoxy or arylalkoxy group, e.g. a chlorine or
  • R 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam or imino group or from a solid phase.
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • a resin such as a 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylaminomethyl) phenoxy resin, the binding advantageously taking place via the amino group, or a p- Benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously taking place via an intermediate member such as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C. carried out, a protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof
  • an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C.
  • a protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • Zi in a compound of the general formula VII denotes a hydroxyl, alkoxy or arylalkoxy group
  • the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
  • Umamidierung with an organic base such as ammonia, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
  • Ri and R 3 to R 5 are defined as mentioned above, or their reactive
  • Rt 9 is a Ytnearer or branched C ⁇ - 6 alkanol, a C 4-7 cycloalkanol or an aromatic alcohol.
  • the esterification is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction with a corresponding acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetic acid, 2,2-di- methoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N.N'-dicyclohexylcarbol diimide (N.N'-dicyclohexylcarbodiimide 1 H-benzotriazol-1 -yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1 H-benzotriazol-1 -yl) -1,
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example hydrogen Presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, Lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • an acid such as hydrochloric
  • the subsequent acylation or sulfonylation is advantageously carried out with the corresponding free acid or a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, preferably in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a inorganic or a tertiary organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction with the free acid may optionally be in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonic acid, trimethyl orthoacetic acid, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylnodimidodimidodimidium carbodiimide, nododicyclide, carbodiimide, nodoxydimide, carbodiimide, carbodiimide, carbodiimide, carbodiimide, carbodiimide, nodicyclide, carbodiimide, carbodiimide, carbodiimide, nodicyclide, carbodiimide, carbodiimide, carbodiimide, nodi
  • the reaction with a corresponding reactive compound can optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine or when using an anhydride in the presence of the corresponding acid at temperatures between 0 and 150 ° C. preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with an appropriate alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at
  • a corresponding urea compound of the general formula I is advantageously carried out with an inorganic cyanate or a corresponding isocyanate or carbamoyl chloride, preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at Room temperature.
  • a solvent such as dimethylformamide
  • a tertiary organic base such as triethylamine
  • Amide / nogroup compound such as 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature ,
  • any reactive groups present such as carboxy, hydroxyl, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxy group as a protective radical for a hydroxyl, amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • Butyloxycarbonylrest.es is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid.
  • optically more active Alcohol is, for example, (+) - or (-) - menthol
  • the optically active acyl radical in amides is, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radical.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Bases which can be used here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R and HGFR, as well as on complexes of CDKs (Cyclin Dependent Kinases) such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9 with their specific
  • Cyclins (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I and K) and on viral cyclin, on the proliferation of cultured human cells, especially those of endothelial cells Rows, for example in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, especially tumor cells.
  • Human umbilical cord endothelial cells were in IMDM (Gibco BRL), supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) (Sigma), 50 ⁇ M ß-mercaptoeethanol (Fluka), standard antibiotics, 15 ⁇ g / ml endothelial cell growth factor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) and 100 ⁇ g / ml heparin (Sigma) on gelatin-coated culture bottles (0.2% gelatin, Sigma) at 37 ° C, 5% CO2 in a water-saturated atmosphere.
  • FBS fetal bovine serum
  • Fluka ß-mercaptoeethanol
  • standard antibiotics 15 ⁇ g / ml endothelial cell growth factor
  • ECGS Endothelial cell growth factor
  • heparin 100 ⁇ g / ml heparin
  • the cells were "starved” for 16 hours, ie kept in culture medium without growth factors (ECGS + heparin).
  • the cells were detached from the culture bottles using trypsin / EDTA and washed once in serum-containing medium. Then 2.5 ⁇ 10 3 cells were sown per well.
  • VEGF165 vascular endothelial growth factor
  • the compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide and added to the cultures as triple determinations in various dilutions, the maximum dimethyl sulfoxide concentration being 0.3%.
  • the cells were incubated for 76 hours at 37 ° C., then 3 H-thymidine (0.1 ⁇ Ci / well, Amersham) was added for a further 16 hours in order to determine the DNA synthesis.
  • the radioactively labeled cells were then immobilized on filter mats and the radioactivity incorporated was determined in a ß-counter.
  • the mean value of the non-stimulated cells was determined from the mean value of the Factor-stimulated cells (in the presence or absence of the compounds of the invention) subtracted.
  • the relative cell proliferation was calculated as a percentage of the control (HUVEC without inhibitor) and the drug concentration, which inhibits cell proliferation by 50% (IC50), was derived.
  • the compounds of general formula I are suitable for the treatment of diseases in which the proliferation of cells, in particular that of endothelial cells, plays a role.
  • endothelial cells and the associated neovascularization represent a crucial step in tumor progression (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. and Folkman J., Cell 86, 353 -365, (1996)).
  • the proliferation of endothelial cells is also important in hemangiomas, metastasis, rheumatoid arthritis, psoriasis and ocular neovascularization (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)).
  • the therapeutic benefit of inhibitors of endothelial cell proliferation has been described in the animal model, for example by O'Reilly et al. and Parangi et al. (O'Reilly MS et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sei USA 93, 2002-2007, (1996)).
  • the compounds of the general formula I, their tautomers, their stereoisomers or their physiologically tolerable salts are thus suitable, for example, for the treatment of tumors (e.g. squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma, lung cancer, bladder cancer, neck and neck cancer, Melanoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, breast cancer, small cell lung carcinoma, glioma, colorectal carcinoma, urogenital cancer and gastrointestinal carcinoma as well as haematological cancers, such as multiple myeloma), psoriasis, arthritis (e.g.
  • tumors e.g. squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma, lung cancer, bladder cancer, neck and neck cancer, Melanoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, breast cancer, small cell lung carcinoma, glioma, colorectal carcinoma, ur
  • rheumatoid arthritis angiopathy
  • hemi-angioma hemiangioma
  • hemi-angioma hemi-angioma
  • neovascular glaucoma kidney diseases (eg glomerulonephritis), diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopathic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases (eg cirrhosis of the liver), mesangial cell proliferative diseases, injuries degenerative nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open (e.g. Stents), or other diseases in which cell proliferation or angiogenesis play a role.
  • kidney diseases eg glomerulonephritis
  • diabetic nephropathy malignant nephrosclerosis
  • thrombic microangiopathic syndromes transplant rejection and glomerulopathy
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example Etoposides), mitotic inhibitors (e.g. vinblastine, taxol), compounds interacting with nucleic acids (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons ), Kinase inhibitors, antibodies, or in combination with radiation therapy etc. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • topoisomerase inhibitors for example Etoposides
  • mitotic inhibitors e.g. vinblastine, taxol
  • compounds interacting with nucleic acids e.g. cis-platinum, cyclophosp
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg of body weight, preferably at 0.1-20 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g.
  • TBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-bis (tetramethylene uronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxy-1 H-benzotriazole
  • 6-carboxylic acid methyl ester Made from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -6-methoxycarbonyl-2-indolinone and 4-amino-N, N-dimethylbenzamide.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • composition (1) Active ingredient 350.0 mg
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 40 ° C, the ground active substance is melted homogeneously dispersed. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation von Endothelzellen und verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

IN 6-STELLUNG SUBSTITUIERTE INDOLINE UND IHRE VERWENDUNG
ALS KINASE-INHIBITOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-t ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRß, FGFR1 , FGFR3, EGFR, HER2, IGF1 R und HGFR, sowie auf Komplexe von CDK's (Cyclin Dependent Kinases) wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1 , B2, C, D1 , D2, D3, E, F, G1 , G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. engtao in J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), sowie auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen. Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Ri kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest wie eine C1- -Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte Cι.6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C4-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder eine Aryloxycarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoff atom, eine Cι.6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenyl-, Pyrrolyl- oder Furanylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetyl- amino-, Cι-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C -3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
Rδ eine Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3-alkylamino- carbonyl-, C3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-C3-7-cycloalkylamino- carbonyl-, (Phenyl-Cι-3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino- carbonyl-gruppe,
eine Cι.3-Alkylaminocarbonyl- oder N-^i-s-Alky -d-s-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder Cf.3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (Cι-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N- (Ci^-Alkoxycarbony -N-^^s-alky -amino-, Piperazino-, N-(Cι.3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxy- gruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di- (Ci-s-alky -amino-C-i-s-alkyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-Cι.3-alkylarninogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine Cι- -Alkyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, ω- Hydroxy-C2-3-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod- atome, durch C-ι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylamino-carbonyl-, D C- -alkyO-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι.3-Alkyl-aminosulfonyl-,
Di-(Cι-3-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cι_3-Alkyl-sulfonylamino-, Nitro- oder Cyano- gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C-ι_3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist,
die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N-Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoyl- gruppe oder eine Cι.ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C-ι-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxy- carbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxy- carbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxy- carbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonyl- gruppe, eine Phenyl-Cι-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenyl- ethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl- G2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O- (RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der
Re eine C-i-g-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoff atom, eine Cι-3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist es, daß Rβ eine unsub- stituierte oder wie oben bzw. unten definiert substituierte Aminocarbonyl-Gruppe bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom, Ri ein Wasserstoffatom, eine Cι-4.-Alkoxycarbony!- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 eine Carboxygruppe oder eine lineare oder verzweigte Cι-4-Alkoxycarbonyl- gruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C-i-β-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl- oder C-ι.3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine durch eine Aminocarbonyl-, Cι- -Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι.4-Alkyl)- Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Furanylgruppe, wobei die Ci^-Alkyl- aminocarbonyl- oder N-(Cι.4-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, C-ι_3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3- alkyl)aminogruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Aminocarbonyl-, C-M-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)- Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, wobei die C1.4-Alkyl- aminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3- alkyl)aminogruppe substituiert sein kann und das Stickstoffatom des Pyrrolylrings gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituiert ist, oder
eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι.5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetylamino-, Cι.3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Amino- sulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyano- gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei Rβ eine Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι_5-Alkyl)-Cι-3-alkylamino- carbonyl-, C3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι.5-Alkyl)-C3-7-cycloalkylamino- carbonyl-, (Phenyl-Cι.3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonyl-gruppe,
eine Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι^-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(Cι„3-alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, (Cι-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N-
(Cι-4-Alkoxycarbonyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(Cι. -Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι_3-a!kylamino- oder N-(Cι_3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine Cι.3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, ω- Hydroxy-C2-3-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N-Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X ein Sauerstoffatom,
Ri ein Wasserstoffatom,
R2 eine Carboxygruppe oder eine Cι. -Alkoxycarbonylgruppe, R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe monosubstitu- ierte Phenylgruppe,
R4 eine durch eine Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)- Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, wobei die C^-Alkyl- aminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3- alkyl)aminogruppe substituiert sein kann und das Stickstoffatom des Pyrrolylrings gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituiert ist, oder
eine in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R substituierte Phenylgruppe, wobei
Rβ eine Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)-Cι-3-alkylamino- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-C5-6-cycloalkylamino- carbonylgruppe,
eine Cι.3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Carbamoyl-, N-(Cι.3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι.3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, (Cι-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkoxycarbonyl)-N-(Cι.3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine Piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-azepino-carbonylgruppe,
die jeweils über zwei benachbarte unsubstituierte Kohlenstoffatome mit einem Phenylring kondensiert oder in Position 4 durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
oder eine 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonylgruppe, die in Position 5 durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Methyl- und Methoxygruppen durch 1, 2 oder 3 Fluoratome ersetzt sein können, und
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Ri und R5 jeweils ein Wasserstoffatom,
R2 eine Methoxycarbonylgruppe,
R3 eine Phenylgruppe und R4 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position durch die Gruppe Re monosubsti- tuiert ist, wobei
Rβ eine Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, N-CCi-s-Alky -Ci-s-alkylamino- carbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, N-(Cι_5-Alkyl)-cyclohexylaminocarbonyl-, Phe- nyl-C-ι-3-alkylamino-carbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-,
eine Piperidinocarbonyl-, 4-Hydroxy-piperidinocarbonyl-, 4-[Di-(Cι-3-alkyl)- aminoj-piperidinocarbonyl-, 4-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-, N-(Cι-4-Alkoxycarbonyl)- piperazinocarbonyl-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl]-piperazinocarbonyl-, N-(2- Hydroxy-ethyl)-piperazinocarbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, N-(Cι_3-Alkyl)- homopiperazinocarbonyl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azepino-carbonyl- oder 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile durch eine Carbamoylgruppe oder in 2- oder 3-Stel- lung durch eine Amino-, (Cι_3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy- oder Methoxy-gruppe substituiert sind, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind insbesondere zu nennen:
(a) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(b) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 ■ phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(c) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester (d) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(e) 3-(Z)-[1 -{4-[(Piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
(f) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(g) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(h) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(i) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(k) 3-(Z)-{1-[4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-phenylamino]-1- phenyl-methyliden}-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der
X und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind,
R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
Ris ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der
Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2' und R-ι8 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2' und Ris die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z1 ein
Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder
Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0002
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactam- oder Iminogruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p- Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Tri- ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Bedeutet Zi in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Bedeutet Zi in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Iso- propanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/ Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt. Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 mit Ausnahme der Carboxygruppe wie eingangs erwähnt definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
Ri und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen
Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - R 19 (X),
in der
Rt9 ein Ytnearer oder verzweigter Cι-6-Alkanol, ein C4-7-Cycloalkanol oder ein aromatischer Alkohol bedeutet.
Die Veresterung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutyl- ester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di- methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo- diimid/N-Hydroxysuccinimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzo- triazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1 -Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl- morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- amino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cycloalkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Aminoalkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Iso- cyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Aminoalkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidino- gruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Tri- fluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung oder Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit der entsprechenden freien Säure oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolid oder Halogenid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Umsetzung mit der freien Säure kann gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig- säuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetra- fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, erfolgen. Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin oder bei Verwendung eines Anhydrids bei Gegenwart der entsprechenden Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, erfolgen.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogeno- lytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit einem anorganischen Cyanat oder einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit einer die
Amid/nogruppe übertragenden Verbindung wie 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäure- amidin vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchge- führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegen- wart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder teil. Butyloxycarbonylrest.es erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom- men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VII bis X sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, VEGFR3, PDGFR , PDGFRß, FGFR1 , FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R und HGFR, sowie auf Komplexe von CDKs (Cyclin Dependent Kinases) wie CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen
Cyclinen (A, B1 , B2, C, D1 , D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin, auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothel- Zeilen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde nach folgendem Standardverfahren wie folgt geprüft:
Humane Nabelschnur Endothelzellen (HUVEC) wurden in IMDM (Gibco BRL), supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FBS) (Sigma), 50 μM ß-Mercap- toeethanol (Fluka), Standardantibiotika, 15 μg/ml Endothelzellwachstumsfaktor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) und 100 μg/ml Heparin (Sigma) auf Gelatine-beschichteten Kulturflaschen (0.2 % Gelatine, Sigma) bei 37°C, 5 % CO2 in wassergesättigter Atmosphäre kultiviert.
Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbin- düngen wurden die Zellen für 16 Stunden "gehungert", d.h. in Kulturmedium ohne Wachstumsfaktoren (ECGS + Heparin) gehalten. Die Zellen wurden mittels Trypsin/EDTA von den Kulturflaschen abgelöst und einmal in serumhaltigem Medium gewaschen. Anschließend wurden 2,5 x 103 Zellen pro well ausgesät.
Die Proliferation der Zellen wurde mit 5 ng/ml VEGF165 (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) und 10 μg/ml Heparin stimuliert. Pro Platte wurden jeweils 6 wells als Kontrollwert nicht stimuliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100 % Dimethylsulfoxid gelöst und in verschiedenen Verdünnungen als Dreifachbestimmungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale Dimethylsulfoxid-Konzentration 0.3 % betrug.
Die Zellen wurden für 76 Stunden bei 37°C inkubiert, dann wurde für weitere 16 Stunden 3H-Thymidin (0.1 μ Ci/well, Amersham) zugegeben, um die DNA Synthese zu bestimmen. Anschließend wurden die radioaktiv markierten Zellen auf Filtermatten immobilisiert und die eingebaute Radioaktivität in einem ß-counter bestimmt. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Mittelwert der nicht-stimulierten Zellen vom Mittelwert der Faktor-stimulierten Zellen (in Anwesenheit oder Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen) subtrahiert.
Die relative Zellproliferation wurde in Prozent der Kontrolle (HUVEC ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50 % hemmt (IC50), abgeleitet.
Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (a) bis (f) der allgemeinen Formel I angegeben:
(a) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(b) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(c) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(d) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(e) 3-(Z)-[1 -{4-[(Piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
(f) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(g) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(h) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Ethyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester (i) 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(k) 3-(Z)-{1-[4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-phenylamino]-1- phenyl-methyliden}-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Figure imgf000027_0001
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen und von Tumorzellen, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt.
So stellt beispielsweise die Proliferation von Endothelzellen und die damit verbundene Neovaskularisierung einen entscheidenden Schritt bei der Tumorprogression dar (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61 , (1989); Hanahan D. und Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Weiterhin ist die Proliferation von Endothelzellen auch bei Hämangiomen, bei der Metastasierung, der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis und der okularen Neovaskularisierung von Bedeutung (Folkman J., Nature Med. 1 , 27-31 , (1995)). Der therapeutische Nutzen von Inhibitoren der Endothelzellproliferation wurde im Tiermodell beispielsweise von O'Reilly et al. und Parangi et al. gezeigt (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sei USA 93, 2002-2007, (1996)).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze eignen sich somit beispielsweise zur Behandlung von Tumoren (z. B. Plattenepithelkarzinom, Astrozytom, Kaposi's Sarkom, Glioblastom, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hals- und Nacken- karzimom, Melanom, Ovarkarzinom, Prostatakarzinom, Brustkrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom, Gliom, Colorektalkarzinom, urogenital Krebs und gastrointestinal Karzinom sowie hämatologischer Krebserkrankungen, wie multiples Myelom), Psoriasis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis), Hämangioma, Angiofibroma, Augenerkrankungen (z.B. diabetische Retinopathie), neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis), diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopathische Syndrome, Transplantations- abstossungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose), mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefässen nach Ballon- katheterbehandlung, bei der Gefässprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefässen (z.B. Stents), oder anderen Erkrankungen, bei denen Zellproliferation oder Angiogenese eine Rolle spielen.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Ver- bindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Mono- therapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin, Taxol), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis- Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Kinase-Inhibitoren, Antikörpern, oder auch in Kombination mit Strahlentherapie etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-20 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Injektionslösungen, Ampullen, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Verwendete Abkürzungen:
TBTU = O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-bis(tetramethylen-uronium- hexafluorophosphat
HOBt = 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol
Beispiel I:
N-(2-Dimethylamino-ethvD-4-nitro-benzamid
1 ,25 ml 2-(N,N-Dimethylamino)-ethylamin werden mit 3 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann gibt man portionsweise 2 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid zu und rührt 5 min in der Kälte und 20 min bei Raum- temperatur. Schließlich wird vom Niederschlag abgesaugt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 1 ,8 g (70 % der Theorie) Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000030_0001
Massenspektrum: m/z = 238 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(2) N-(3-Dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
(3) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(4) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-4-nitro-benzamid.
(5) N-(2-(tert-Butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(6) N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
(7) N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-4-nitro-benzamid.
(8) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
(9) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
(10) N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-benzamid
(11) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
(12) 2-N-(Dimethylamino-methyl)-carbamoyl-5-nitro-furan (13) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(14) 4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(15) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-nitro-benzamid
(16) N-lsopropyl-4-nitro-benzamid
(17) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azepin-3-yi-carbonyl)-nitrobenzol
(18) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(19) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(20) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(21 ) N-Carbamoylmethyl-N-methyl-3-nitro-benzamid
(22) N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
(23) N-(2-Carbamoylethyl)-3-nitro-benzamid
(24) N,N-(Bis-(2-hydroxy-ethyl))-3-nitro-benzamid
(25) 4-(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(26) 4-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(27) 4-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(28) 4-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(29) 4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-nitrobenzol (30) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl-carbonyl)- nitrobenzol
(31 ) 4-(4-Dimethylaminomethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(32) 4-(cis-2,5-Dimethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(33) (R -4-(3,4-Dimethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
(34) 4-(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-piperidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(35) 4-(3-(2-Diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(36) 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
Beispiel II:
4-Nitro-1-methyl-2-r(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamovn-pyrrol
5,4 ml 2-(N,N-Dimethylamino)-ethylamin und 5,8 g 1-Methyl-4-nitro-pyrrol-2- carbonsäure werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 5,7 ml Triethylamin, 13,1g TBTU und 5,5 g HOBt zugegeben. Man läßt den Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Schließlich wird das Lösungsmittel weitgehend abgezogen, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:2:0.1 als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 9,2 g (100 % der Theorie) RrWert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 8:1 :0,1 )
Figure imgf000032_0001
Massenspektrum: m/z = 255 [M+H]+ Beispiel III
4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid 1,8 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid werden in 30 ml Methanol gelöst und über 0,2 g Palladium/Kohle bei 50 psi Wasserstoff während 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und rotiert ein. Ausbeute: 1 ,5 g (95 % der Theorie) Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) CnHι7N3O
Massenspektrum: m/z = 208 [M+H]+
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 ) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
2) 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid
3) 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
4) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid.
5) 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-methylamino)-ethyl)-N-ethyl-benzamid
6) 4-Amino-N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
7) 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-amino)-ethyl)-benzamid
8) 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
9) 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
10) 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid (11 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
(12 5-Amino-2-N-(dimethylamino-methyl)-carbamoyl-furan
(13 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(14 4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(15 4-Amino-N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid
(16 4-Amino-N-isopropyl-benzamid
(17 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl)-anilin
(18 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-anι*lin
(19 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(20 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl-carbonyl)-anilin
(21 3-Amino-N-carbamoylmethyl-N-methyl-benzamid
(22 3-Amino-N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-benzamid
(23 3-Amino-N-(2-carbamoylethyl)-benzamid
(24 3-Amino-N,N-(bis-(2-hydroxy-ethyl))-benzamid
(25 4-Amino-1-methyl-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-pyrrol
(26 4-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin (27) 4-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin
(28) 4-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(29) 4-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(30) 4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-anilin
(31 ) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin
(32) 4-(4-Dimethylaminomethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl)-anilin
(33) 4-(cis-3,5-Dimethyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(34) (7? -4-(3,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(35) 4-(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(36) 4-(3-(2-Diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(37) 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-anilin
Beispiel IV
4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäuremethylester
54,3 g 3-Nitro-benzoesäuremethylester und 29,0 g Chloressigsäuremethylester werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung wird bei -10°C zu einer Lösung von 78,5 g Kalium-tert.-butylat in 500 ml Diemthylformamid zugetropft. Es wird für weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung nach dieser Zeit auf 350 ml konzentrierte Salzsäure in 2 I Eiswasser gegossen. Die Lösung wird 0,5 Stunden gerührt, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus 150 ml Methanol umkristallisiert und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 48,3 g (51 % der Theorie), enthält ca. 20 % 6-Methoxycarbonylmethyl-3- nitro-benzoesäuremethylester Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Schmelzpunkt: 65-73 °C
Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäureethylester
Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäureethylester
Beispiel V
2-lndolinon-6-carbonsäuremethylester
48,3 g 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäuremethylester werden in 800 ml konzentrierter Essigsäure gelöst, 5,0 g Palladium auf Kohlenstoff (10 prozentig) zugesetzt und die Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml tert.-Butylmethylether aufgenommen, erneut filtriert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 28,6 g (98 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1) Schmelzpunkt: 208-211 °C
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung hergestellt:
(1 ) 2-lndolinon-6-carbonsäureethylester Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäureethylester Beispiel VI
1 -Acetyl-3-d -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
15,0 g 2-lndolinon-6-carbonsäureethylester, 49,6 ml Orthobenzoesäuretriethylester und 150 ml Acetanhydrid werden 4 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 16,9 g (61 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid/Essigester = 5:4:1) Schmelzpunkt: 98-100°C C22H2iNO5
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon Hergestellt aus 2-lndolinon-6-carbonsäuremethylester, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1 :
3-(ZVf1-{4-fΛ/-(2-Dimethylamino-ethyl)-/V-methyl-carbamoyll-phenylamino>-1-phenyl- methylidenl-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
0,3 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon und 0,2 g 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 3 ml konz. Ammoniak zugegeben und weitere 30 Minuten bei Raumtem- peratur gerührt. Dann versetzt man mit 1 ml Wasser, saugt den entstandenen Niederschlag ab, verrührt ihn mit wenig Methanol und Ether und sammelt anschließend die Festsubstanz. Ausbeute: 0,1 g (24 % der Theorie), Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000038_0001
Massenspektrum: m/z = 499 [M+Hj+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) 3-(Z)-[1 -{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid.
Ausbeute: 0,15 g (36 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000038_0002
Massenspektrum: m/z = 483 [M-H]"
(2) 3-(Z)-[1-{4-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid. Ausbeute: 0, 18 g (42 % der Theorie)
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000038_0003
Massenspektrum: m/z = 497 [M-H]"
(3) 3-(Z)-[1 -{4-[V-(3-Dimethylamino-propyl)-V-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid. Ausbeute: 0,18 g (41 % der Theorie) Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
Figure imgf000038_0004
Massenspektrum: m/z = 513 [M+H]+ (4) 3-(Z)-[1 -{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-/V-ethyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid. Ausbeute: 36 % der Theorie
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Figure imgf000039_0001
Massenspektrum: m/z = 513 [M+H]+
(5) 3-(Z)-[1 -{4-[(2-(tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl)-N-methyl-carba- moyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-ethyl- benzamid. Ausbeute: 25 % der Theorie
Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Figure imgf000039_0002
Massenspektrum: m/z = 584 [M]+
(6) 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-(N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid.
Ausbeute: 68 % der Theorie Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Figure imgf000039_0003
(7) 3-(Z)-[1 -{3-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid. Ausbeute: 51 % der Theorie, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Figure imgf000040_0001
Massenspektrum: m/z = 483 [M-H]"
(8) 3-(Z)-[1 -{3-[(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid . Ausbeute: 21 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000040_0002
Massenspektrum: m/z = 497 [M-H]"
(9) 3-(Z)-[1 -{3-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid.
Ausbeute: 53 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Figure imgf000040_0003
Massenspektrum: m/z = 497 [M-H]"
(10) 3-(Z)-[1-{3-[(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid. Ausbeute: 25 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 ) C3oH32N4O4 Massenspektrum: m/z = 513 [M+H]+
(11 ) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 0,1 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 196-197 °C C29H28N4O4
Massenspektrum: m/z = 495 [M-H]"
(12) 3-(Z)-[1 -{4-[(Piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- , indolinon und 4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin.
Ausbeute: 0,25 g (60 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 268-269 °C
C29H27N3O4 Massenspektrum: m/z = 480 [M-H]"
(13) 3-(Z)-[1 -{4-[N-Cyclohexyl-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid. Ausbeute: 0,25 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: 263-265 °C
Figure imgf000041_0001
Massenspektrum: m/z = 508 [M-H]"
(14) 3-(Z)-[1-{4-[lsopropyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-isopropyl-benzamid. Ausbeute: 0,18 g (46 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 273-274 °C
C27H25NsO
Massenspektrum: m/z = 454 [M-H]" (15) 3-(Z)-[1 -{4-[2,3,4,5-Tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl]-phenyl- amino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 0,19 g (40 % der Theorie), Schmelzpunkt: 278-279 °C
Figure imgf000042_0001
Massenspektrum: m/z = 542 [M-H]"
(16) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 0,21 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 320 °C Zersetzung
Figure imgf000042_0002
Massenspektrum: m/z = 496 [M-H]"
(17) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 • phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 0,45 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 238 °C Zersetzung
Figure imgf000042_0003
Massenspektrum: m/z = 581 [M-H]"
(18) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-carbonyl]-phenyl- amino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethyiester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[l ,4]diazepan-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 0,58 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 213 °C Zersetzung
Figure imgf000043_0001
Massenspektrum: m/z = 595 [M-H]"
(19) 3-(Z)-[1 -(4-Carbamoyl-phenylamino)-1 -phenyl-methyliden]-2-indolinon-6- carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-benzamid. Ausbeute: 71 % der Theorie Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
Figure imgf000043_0002
Massenspektrum: m/z = 412 [M-H]"
(20) 3-(Z)-[1-(4-Propylcarbamoyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6- carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-propylbenzamid.
Ausbeute: 56 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C27H25N3O4
Massenspektrum: m/z = 456 [M+H]+
(21 ) 3-(Z)-[1 -(4-Dimethylcarbamoyl]-phenylamino)-1 -phenyl-methyliden]-2-indolinon-
6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N,N-dimethylbenzamid.
Ausbeute: 82 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000043_0003
Massenspektrum: m/z = 440 [M-H]"
(22) 3-(Z)-[1-{3-[N-(Carbamoyl-methyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-carbamoylmethyl-N-methyl-benzamid. Ausbeute: 39 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000044_0001
Massenspektrum: m/z = 483 [M-H]"
(23) 3-(Z)-[1 -{3-[N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-benzamid.
Ausbeute: 59 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000044_0002
Massenspektrum: m/z = 484 [M-H]"
(24) 3-(Z)-[1 -{3-[(2-Carbamoyl-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(2-carbamoylethyl)-benzamid.
Ausbeute: 40 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C27H24N4O5
Massenspektrum: m/z = 483 [M-H]"
(25) 3-(Z)-[1-{3-[N,N-Bis-(2-hydroxy-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N,N-(bis-(2-hydroxy-ethyl))-benzamid. Ausbeute: 67 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000044_0003
Massenspektrum: m/z = 500 [M-H]" (26) 3-(Z)-[1 -{1 -Methyl-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-pyrrol-4-yl- amino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-1-methyl-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]- pyrrol.
Ausbeute: 77 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,1)
Figure imgf000045_0001
Massenspektrum: m/z = 502 [M+H]+
(27) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin.
Ausbeute: 57 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000045_0002
Massenspektrum: m/z = 523 [M-H]"
(28) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Ethyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 41 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
Figure imgf000045_0003
Massenspektrum: m/z = 511 [M+H]+
(29) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 31 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
Figure imgf000046_0001
Massenspektrum: m/z = 554 [M+H]+
(30) 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 78 % der Theorie,
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000046_0002
Massenspektrum: m/z = 525 [M-H]'
(31 ) 3-(Z)-{1 -[4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 66 % der Theorie, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Figure imgf000046_0003
Massenspektrum: m/z = 509 [M+H]+
(32) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1 -yl)- carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1 -yl- carbonyl)-anilin.
Ausbeute: 63 % der Theorie, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Figure imgf000046_0004
Massenspektrum: m/z = 611 [M+H]+ (33) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Dimethylaminomethyl-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-Dimethylaminomethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235-236 °C
Figure imgf000047_0001
Massenspektrum: m/z = 539 [M+H]+
(34) 3-(Z)-[1-{4-[(cis-3,5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(cis-3,5-Dimethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin.
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 265-266 °C
Figure imgf000047_0002
Massenspektrum: m/z = 511 [M+H]+
(35) (R)-3-(Z)- -{4-[(3,4-Dimethyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und (R -4-(3,4-Dimethyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 265-266 °C
Figure imgf000047_0003
Massenspektrum: m/z = 511 [M+H]+
(36) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)~6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-pjperidin-1 -yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 114 °C
Figure imgf000048_0001
Massenspektrum: m/z = 597 [M+H]+
(37) 3-(Z)-[1 -{4-[(3-(2-Diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(3-(2-Diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin. Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133-134 °C
Figure imgf000048_0002
Massenspektrum: m/z = 583 [M+H]+
(38) 3-(Z)-[1 -{4-[(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester Hergestellt aus 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin.
Ausbeute: 32 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 259-260 °C
Figure imgf000048_0003
Massenspektrum: m/z = 511 [M+H]+
Beispiel 2:
3-(Z)-[1 -{4-[(Piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester-trifluoroacetat
Eine Lösung aus 0,2 g (0,343 mmol) 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin- 1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäure- methylester und 0,079 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Dichlormethan wird 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 0,19 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 270-271 °C 28H26N4O4 Massenspektrum: m/z = 483 [M+H]+
Analog Beispiel 2 werden folgenden Verbindungen hergestellt:
(1 ) 3-(Z)-[1-{4-[([1 ,4]Diazepan-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester-trifluoroacetat
Eine Lösung aus 0,25 g (0,419 mmol) 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-
[1 ,4]diazepan-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2-indolinon-6- carbonsäuremethylester und 0,4 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Dichlormethan wird 48 Stunden bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 45 °C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 0,23 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 261-262 °C C29H28 4O4 Massenspektrum: m/z = 497 [M+H]+
(2) 3-(Z)-[1-{4-[/V-(2-Methylamino)-ethyl)-/V-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 3-(Z)-[1 -{4-[(2-(tert-Butyloxycarbonyl-methylamino)-ethyl)-N-methyl- carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur in Methylenchlorid.
Ausbeute: 86 % der Theorie Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C28H28N4O4
Massenspektrum: m/z = 485 [M+H]+
(3) 3-(Z)-[1 -{4-[(trans-2,5-Dimethyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester-trifluoroacetat
Hergestellt aus 3-(Z)-[1 -{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1 - yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäure- methylester durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur in Methylenchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Figure imgf000050_0001
Massenspektrum: m/z = 511 [M+H]+
Beispiel 3:
3-(Z)-[1 -(4-r(4-Methyl-piperazin-1 -ylVcarbonyll-phenvIaminol-l -phenyl-methylidenl- 2-indolinon-6-carbonsäure
155 mg (310 mmol) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester werden in 5 ml Methanol gelöst, 0,5 ml 10N Natronlauge zugegeben und das Gemisch wird 8 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und über eine RP18- Säule mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 13 mg (9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 218 °C
Figure imgf000050_0002
Massenspektrum: m/z = 483 [M+H]+
Analog zu den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(2-dimethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(2) 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(3-diethylamino-propyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester (3) 3-(Z)-[1-{4-[(2-Diethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(4) 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(2-Hydroxy-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(5) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(Carbamoyl-methyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(6) 3-(Z)-[1-{4-[(2-Carbamoyl-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(7) 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(8) 3-(Z)-[1 -{3-[N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(9) 3-(Z)-[1 -{3-[N-(2-Aminoethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
(10) 3-(Z)-[1 -{4-[(2-(tert-Butyloxycarbonyl-amino)-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 - phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(11) 3-(Z)-[1-{5-[(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-furan-2-yl-amino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(12) 3-(Z)-[1 -{4-[(2-Amino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
(13) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-piperidin-1 -yl)-carbonyl]- phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester (14) 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-Dimethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]- phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(15) CS -3-(Z)-[1 -{4-[(3,4-Dimethyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Die gemäß den Beispielen 1 und 2 synthetisierten bzw. synthetisierbaren Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1 : Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Beispiel 4
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 5
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 6
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 7
Tablette mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 8
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Beispiel 9
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg (4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 10
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2 000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
In 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000064_0001
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest,
R2 eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte Ci-β-Alkoxycarbonyl- gruppe, eine C4-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder eine Aryloxycarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, C-|.3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenyl-, Pyrrolyl- oder Furanyl- gruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch d-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, d.3-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Acetylamino-, d-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(d-3-alkyI)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyano- gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
Rβ eine Aminocarbonyl-, Cι- -Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3-alkyl- aminocarbonyl-, C3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-C3-7-cyclo- alkylaminocarbonyl-, (Phenyl-Cι.3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(d-3-Alkyl)- phenyl-d-3-alkylamino-carbonyl-gruppe,
eine C -3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonyl- gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(C1.3-alkyl)- carbamoyl-, Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι.3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino-,
(Cι- -Alkoxycarbonyl)-amino-, N-(Cι.4-Alkoxycarbonyl)-N-(Cι.3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- iminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-d_3-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι.3-Alkyl)-phenyl-Cι.3-alkylamino- gruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine Cι. -Alkyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(d.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι.5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino- sulfonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonylamino-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine d_3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine
Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist,
die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxy- gruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N- Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspalt- baren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
X ein Sauerstoffatom,
Ri ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 eine Carboxygruppe oder eine lineare oder verzweigte d-4-Alkoxy- carbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι.6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R eine durch eine Aminocarbonyl-, C-M-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Furanylgruppe, wobei die C-u-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)-Cι.3-alkylamino- carbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine
Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, eine durch eine Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)- d-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, wobei die d-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, C1-3- Alkylamino- oder Di-(d-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann und das
Stickstoffatom des Pyrrolylrings gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert ist, oder
eine durch die Gruppe Rβ substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι.5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetylamino-, d-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R6 eine Aminocarbonyl-, d-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3-alkyl- aminocarbonyl-, C3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(d-5-Alkyl)-C3-7- cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-Cι.3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)- phenyl-d-3-alkylamino-carbonyl-gruppe,
eine Cι.3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι.3-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonyl- gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C1-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(Cι-3-alkyl)- carbamoyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι.3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (Cι-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-N-(C1.3-alkyl)-amino-I Piperazino-, N-(d-3-Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinyl- gruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, d- -Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι.3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι.3-alkylamino- gruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-,
Figure imgf000070_0001
Di-(d-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N- Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
X ein Sauerstoffatom,
Ri ein Wasserstoffatom,
R2 eine Carboxygruppe oder eine Cι-2-Alkoxycarbonylgruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe,
R4 eine durch eine Aminocarbonyl-, d-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι.4-Alkyl)-Cι.3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, wobei die d-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyl)-Cι-3-alkylamino- carbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(C -3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann und das Stickstoffatom des Pyrrolylrings gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert ist, oder eine in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R6 eine Aminocarbonyl-, d-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl- aminocarbonyl-, C5-6-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-C5-6-cyclo- alkylaminocarbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonyl- gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Carbamoyl-, N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(Cι.3-alkyl)-carbamoyl, d-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι.3-Alkyl)-amino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, (Cι.4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N- (Cι^-Alkoxycarbonyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(Cι.3-Alkyl)- piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine Piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1 (H)-azepino-carbonylgruppe,
die jeweils über zwei benachbarte unsubstituierte Kohlenstoffatome mit einem Phenylring kondensiert oder
in Position 4 durch eine Cι_3-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
oder eine 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonylgruppe, die in Position 5 durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Methyl- und Methoxygruppen durch 1, 2 oder 3 Fluoratome ersetzt sein können, und
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
X ein Sauerstoffatom,
Ri und R5 jeweils ein Wasserstoffatom,
R2 eine Methoxycarbonylgruppe,
R3 eine Phenylgruppe und
R4 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R& mono- substituiert ist, wobei
R6 eine Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3-alkyl- aminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, N-(Cι_5-Alkyl)-cyclohexylamino- carbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino-carbonyl-, N-(d-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-al- kylamino-carbonyl-,
eine Piperidinocarbonyl-, 4-Hydroxy-piperidinocarbonyl-, 4-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino]-piperidinocarbonyl-, 4-[Di-(C1-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-piperidino- carbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-, N- (d_4-Alkoxycarbonyl)-piperazinocarbonyl-, N-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]- piperazinocarbonyl-, N-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazinocarbonyl-, Homopipera- zinocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-homopiperazinocarbonyl-, 2,3,4,5-Tetrahydro- 1 (H)-benzo[d]azepino-carbonyl- oder 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl-carbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(Cι-5-Alkyl)-Cι.3-alkylaminocarbonyl- gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile durch eine Carbamoylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (d-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι_3-alkyl)- amino-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]- phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(b) 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl]- phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(c) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(d) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(e) 3-(Z)-[1 -{4-[(Piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl-methyliden]- 2-indolinon-6-carbonsäuremethylester (f) 3-(Z)-[1 -{4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1 ■ phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(g) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(h) 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Ethyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(i) 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
(k) 3-(Z)-{1-[4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-carbonyl)-phenyl- amino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
6. 3-(Z)-[1 -{4-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-phenylamino}-1 -phenyl- methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester und dessen Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zeilproliferationen geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000076_0001
in der
X und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, R2' die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt, Ris ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R^ und Rι8 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R ' und R-|8 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl- alkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0001
in der
R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactam- oder Iminogruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird, oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R2 mit Ausnahme der Carboxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0002
in der
Ri und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0003
in der
R19 ein d-6-Alkanol, ein C4-7-Cycloalkanol oder ein aromatischer Alkohol bedeutet, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyclo- alkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substitu- ierte Phenylgruppe darstellt, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden
Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harn- stoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Aminoalkygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mittels Umsetzung mit einer entsprechenden, die Amidinogruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechen- den Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reak- tiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013099A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
JP2006512400A (ja) * 2002-11-27 2006-04-13 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
WO2006067168A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
WO2009071524A3 (en) * 2007-12-03 2009-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and process for their manufacture
WO2011110612A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
EP2471787A1 (de) 2008-07-29 2012-07-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue Verbindungen
US8716296B2 (en) 2007-10-12 2014-05-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2017153748A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US10105323B2 (en) 2008-06-06 2018-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
US10154990B2 (en) 2004-12-24 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
US11046672B2 (en) 2015-12-24 2021-06-29 Respivert Limited Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
PE20061155A1 (es) * 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
US8344018B2 (en) * 2008-07-14 2013-01-01 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
CN102267934B (zh) * 2010-06-02 2013-04-17 金凯美(大连)医药科技有限公司 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007695A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043254A (en) 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
US6319918B1 (en) * 1998-06-04 2001-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001016130A1 (de) 1999-08-27 2001-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
DE19940829A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2002-03-14 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007695A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013099A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
HRP20050070B1 (hr) * 2002-07-24 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg 3-2-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat i njegova primjena kao farmaceutskog pripravka
EP2386543A1 (de) * 2002-07-24 2011-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-Anilin)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulphonate und ihre Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzung
US7119093B2 (en) 2002-07-24 2006-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
EA008684B1 (ru) * 2002-07-24 2007-06-29 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Моноэтансульфонат 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона и его применение в составе фармацевтической композиции
JP2011225582A (ja) * 2002-11-27 2011-11-10 Allergan Inc 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
JP2006512400A (ja) * 2002-11-27 2006-04-13 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US10154990B2 (en) 2004-12-24 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
WO2006067168A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
US8716296B2 (en) 2007-10-12 2014-05-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US8067617B2 (en) 2007-12-03 2011-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and process for their manufacture
AU2008333287B2 (en) * 2007-12-03 2013-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and process for their manufacture
EA016196B1 (ru) * 2007-12-03 2012-03-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные индолинона и способ их получения
WO2009071524A3 (en) * 2007-12-03 2009-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and process for their manufacture
US10105323B2 (en) 2008-06-06 2018-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
EP2471787A1 (de) 2008-07-29 2012-07-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue Verbindungen
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8518948B2 (en) 2010-03-10 2013-08-27 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2011110612A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US9067888B2 (en) 2010-03-10 2015-06-30 Astrazeneca Ab Inhibitors of protein kinases
US11046672B2 (en) 2015-12-24 2021-06-29 Respivert Limited Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
WO2017153748A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2017231860B2 (en) * 2016-03-08 2021-06-10 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US10669235B2 (en) 2016-03-08 2020-06-02 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EA038773B1 (ru) * 2016-03-08 2021-10-18 Респиверт Лимитед Индольные производные и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
US11208381B2 (en) 2016-03-08 2021-12-28 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2017231860C1 (en) * 2016-03-08 2022-01-20 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

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Publication number Publication date
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