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WO2002076951A1 - 2-mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie - Google Patents

2-mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie Download PDF

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Publication number
WO2002076951A1
WO2002076951A1 PCT/EP2002/003264 EP0203264W WO02076951A1 WO 2002076951 A1 WO2002076951 A1 WO 2002076951A1 EP 0203264 W EP0203264 W EP 0203264W WO 02076951 A1 WO02076951 A1 WO 02076951A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
alkyl
alkylene
phenyl
imidazol
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/003264
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerd Dannhardt
Linda Hahn
Original Assignee
Beiersdorf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf Ag filed Critical Beiersdorf Ag
Priority to EP02726205A priority Critical patent/EP1373217A1/de
Priority to JP2002576212A priority patent/JP2005508285A/ja
Publication of WO2002076951A1 publication Critical patent/WO2002076951A1/de
Priority to US10/672,613 priority patent/US7223781B2/en
Priority to US11/671,396 priority patent/US20070185169A1/en

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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to 2-mercapto-4, 5-diaryl imidazole derivatives with immunomodulating and cyclooxygenase inhibiting activity, pharmaceutical compositions containing the compound and their use in pharmacy.
  • WO 95/00501 also describes phenyl heterocycles which have a cyclooxygenase inhibiting activity, including
  • 4,528,298 and 4,402,960 describe 4,5-di (hetero) arylimidazole derivatives which are in the 2-position via a thio, sulfinyl or sulfonyl group with a phenyl, pyridyl, N-oxypyridyl, pyrimidyl , Thiazolyl- or Thienylrest are substituted, and have an anti-inflammatory and anti-allergic activity.
  • WO 99/03837, WO 93/14081 and DE 198 42 833 describe 2-substituted imidazoles which inhibit the synthesis of a number of inflammatory cytokines. These compounds optionally have a further substituent on the nitrogen atom in the 1-position.
  • the conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs have a number of undesirable side effects, in particular gastrointestinal side effects, nephrotoxicity and allergic reactions. Furthermore, it was found that the known compounds are not stable and difficult to process or have a low activity.
  • the object of the invention is compounds providing such Ver ⁇ .
  • the present invention therefore relates to the 2-mercapto-4,5-diarylimidazole derivatives of the formula I.
  • R 1 has the following meanings:
  • R 5 and R 6 independently of one another are H or -CC 6 alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and one or two heteroatoms , which are independently selected from N and 0, form;
  • A is for C 1 -C 6 -alkylene, which is optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl-CO, and R 5 and R 6 are independently H, Ci-C 6 alkyl or phenyl, which is optionally substituted by one or 2 halogen atoms;
  • R 9 is phenyl, which is optionally substituted by halogen;
  • R 10 represents H or -CC 6 alkyl
  • Phenyl which is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from halogen, CN, N0 2 ,
  • - CH CH-phenyl, an aromatic, heterocyclic radical with 5 or 6 ring atoms and 1 or 2 heteroatoms, which are independently selected from N, O and S, or
  • R 5 and R 6 independently of one another are H or -CC 6 alkyl; R 12 for
  • Phenyl which optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from halogen, N0 2 , CF 3 , OC ⁇ -C 6 alkyl, -C-C 6 alkyl, NH 2 and NHCOC ⁇ -C 3 alkyl .
  • Ci-C ⁇ alkyl which is optionally substituted by one or two phenyl groups, or
  • R 2 represents H, Ci-C ⁇ -alkyl or (CH 2 ) o C00H,
  • R 3 and R 4 which may be the same or different, represent H, OH, OC-C 6 alkyl, halogen or C 6 -C 6 alkyl which is substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms,
  • n 0, 1 or 2
  • o 0, 1, 2, 3 or 4
  • alkyl (also in compounds with other groups, such as aminoalkyl, alkylsulfonyl, etc.) includes straight-chain and branched alkyl groups with preferably 1 to 6 and in particular 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- and i-propyl , n-, i- and t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • alkyl When alkyl is substituted with halogen, there are preferably 1, 2 or 3 halogen substituents. Preferred examples of halogen-substituted alkyl are chloromethyl, CHF 2 and in particular CF 3 .
  • alkylene preferably stands for a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methylene, ethylene, ethylidene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,4-butylene or 1,6-hexylene.
  • halogen stands for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
  • Non-aromatic heterocyclic radicals are preferably piperidinyl, pyranyl, morpholinyl or pyrrolidinyl.
  • Preferred aromatic heterocyclic radicals are pyridyl, in particular 2-, 3- or 4-pyridyl, furyl, in particular 2-furyl, thienyl, in particular 2-thienyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl. Furyl and thienyl are preferred.
  • R 7 stands for a residue condensed with a benzene ring, it is preferably quinolyl, in particular 2-quinolyl, or benzimidazole, in particular 2-benzimidazole.
  • R 3 and R 4 ⁇ for an OH or Ci-C alkoxy preferably, is a methoxy group. More preferably, both radicals R 3 and R 4 represent an OH or -CC 6 alkoxy group, preferably a methoxy group.
  • One or both radicals R 3 and R 4 are particularly preferably a C 1 -C 6 -alkoxy group, in particular OCH 3 .
  • R 1 stands for CONR 5 R 6 , where R 5 and R 6 independently of one another are H or -CC 6 alkyl or together with the Nitrogen atom to which they are attached represent morpholino, piperidino or pyrrolidino;
  • R 2 stands for H or -CC 6 alkyl and at least one of the radicals R 3 and R 4 stands for OCi-C ⁇ -alkyl;
  • R 1 stands for A-CONR 5 R 6 .
  • A stands for methylene, ethylene, ethylidene or -CH (COCH 3 ) -
  • R 2 stands for H or -C-C 6 alkyl, at least one of the radicals R 3 and R 4 stands for OC ⁇ -C 6 alkyl and
  • R 5 and R 6 independently of one another represent H, -CC 6 alkyl, phenyl or halogen-substituted phenyl, in particular chlorine-substituted phenyl.
  • the substituent is particularly preferably in the H position.
  • R 1 is -C 6 -alkylene-R 7 ,
  • R 7 stands for NR 5 R 6 .
  • R s and R 6 are independently H or Ci-C ⁇ -alkyl, R 2 is H or Ci-Ce-alkyl and at least one of the radicals R 3 and R 4 is OCi-C ⁇ -alkyl.
  • R 1 represents -C 6 alkylene-R 7 ,
  • R 7 represents 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, quinolyl or benzymidazolyl,
  • R 2 stands for H or Cx-Ce-alkyl, at least one of the radicals R 3 and R 4 stands for OC ⁇ -C 6 alkyl and
  • -C 6 alkylene is methylene
  • R 1 is -C 6 -alkylene-R 7 ,
  • R 7 stands for an aromatic heterocyclic radical with 5 or 6 ring atoms and one or two heteroatoms, which are independently selected from N, S, and 0,
  • R 2 stands for (CH 2 ) 0 COOH, o represents 0, 1, 2, 3 or 4, at least one of the radicals R 3 and R 4 represents OC ⁇ -C 6 alkyl.
  • the heterocyclic radical is preferably pyridyl.
  • R 1 is -C 6 alkylene-CO-R 9 ,
  • R 9 stands for phenyl or phenyl which is substituted by halogen, in particular chlorine, the substitution in the 4-position being particularly preferred, R 2 stands for H or -CC 6 alkyl, and at least one of the radicals R 3 and R 4 stands for OC ⁇ -C 6 alkyl.
  • R 1 stands for R 2 represents H or -CC 6 alkyl, at least one of the radicals R 3 and R 4 represents OC-C 6 alkyl, R 10 represents H or d-Ce-alkyl,
  • R 11 stands for phenyl, which optionally has one or two substituents which are selected independently of one another from halogen, CN, N0 2 and CF 3 , the substituents preferably being in the 2- and / or 4-position.
  • Ci-C ⁇ -alkylene is particularly preferably ethylene.
  • R 1 stands for where R 2 , R 3 , R 4 , R 10 and -CC 6 alkylene have the meanings given above under g) and R 11 is furyl, thienyl or naphthyl.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkylene-NR 1Q -S0 2 -R 12 , where R 2 , R 3 , R 4 , R 10 , and Ci-C ⁇ -alkylene have the meanings given above under g) and R 12 is phenyl, which optionally has a has two or three substituents which are independently selected from halogen, N0 2 / CF 3 , Ci-C ⁇ -alkyl and NHCOC ⁇ - C 3 alkyl, -C-C 6 alkyl, benzyl or naphthyl.
  • R 1 stands for -CH 2 -R 7
  • R 7 stands for COOR 8
  • R 8 stands for H or -CC 6 alkyl
  • R 2 stands for H or -CC 6 alkyl and at least one of the radicals R 3 and R 4 represent OC ⁇ -C 6 alkyl.
  • both radicals R 3 and R 4 are particularly preferably OC 1 -C 6 -alkyl.
  • physiologically tolerable salts can in the present
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid are used, or organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, gluconic acid and the like.
  • the compounds according to the invention are prepared in a two-stage process. First, a 4, 5-diaryl-1H-imidazole-2-thiol is synthesized. This is then implemented in the second step so that the desired substituents are introduced.
  • the substituents are preferably introduced in positions 1 and 2 on the nitrogen or sulfur atom.
  • asymmetrically substituted 4, 5-diaryl-1H-imidazole-2-thiols are preferably synthesized by the method from Scheme II.
  • an aldehyde is reacted with 1,3-propanedithiol in the presence of an acid, the electrophilic carbon of the carbonyl group being reversed by conversion to the cyclic dithioacetal.
  • the methyl group between the two sulfur atoms can be deprotonated with a strong base such as n-butyllithium, which enables addition to another aldehyde, see J. Org. Chem. 1966, 31, 4303-4304.
  • the thioacetal function is then achieved by adding a mercury salt converted into the corresponding carbonyl compound, see Liebigs Ann. Chem. 1981, 10 - 19. Die so The benzoins obtained are then reacted with thiourea after the condensation already described, the unsymmetrically substituted 4, 5-diaryl-1H-imidazole-2-thiols of the formula 2 in scheme 2 being formed.
  • substitutions of the 4, 5-diaryl-lH-imidazole-2-thiols can be made by conventional methods'. These include reactions to substitute the sulfur in position 2 of the imidazole ring by nucleophilic substitution to introduce a group with an alkyl, A in, aryl ketone, ethyl acetate, carbonyl and substituted carbonyl function.
  • the nucleophilic substitution of the thiols takes place by reaction with the side chain to be introduced, which has a suitable leaving group, e.g. a halogen atom, in particular a bromine or iodine atom, the methanesulfonyl or toluenesulfonyl group.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base, such as sodium or potassium carbonate, or the sodium or potassium salt of the thiol is used, which is produced by reacting the thiol with a base, such as a sodium or potassium alcoholate.
  • the substitution is generally in a polar organic solvent, such as methanol, ethanol, Dirnethylformamid etc, and in a
  • R alkyl, aryl
  • T15 is prepared by nucleophilic substitution as described above. The reaction of T15 then takes place in a polar, aprotic organic solvent, such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, etc., at a temperature in the range from -60 ° C. to about ambient temperature.
  • a polar, aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, etc.
  • oxidation of the sulfur in the 2-position of the imidazole to the corresponding sulfinyl or sulfonyl compound takes place after usual processes with a suitable oxidizing agent, e.g. chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, benzoyl peroxide etc.
  • a suitable oxidizing agent e.g. chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, benzoyl peroxide etc.
  • Cyclooxygenase is an enzyme of the arachidonic acid cascade, in which prostaglandins, for example prostaglandins G 2 and H 2 , and thromboxanes are formed from the C 2 o -carboxylic acid arachidonic acid.
  • These compounds are by their cyclooxygenase inhibiting activity as anti-inflammatory, anti-pyretic and analgesic agents for the treatment of diseases associated with a disorder of the immune system ⁇ . They are suitable, for example, for the inhibition of premature labor, for the treatment of cancer, for example colon carcinoma, and Alzheimer's disease.
  • autoimmune diseases rheumatoid arthritis, gout, septic shock, osteoporosis, neuropathic pain, alopecia, psoriasis, acute pancreatitis, rejection reactions in allogeneic transplants, allergic pneumonia, arteriosclerosis, multiple sclerosis Inflammatory Bowel Disease (IBD), adeno-atous polyposis (Gardner syndrome), colon carcinoma, to inhibit angiogenesis in connection with tumor diseases.
  • IBD multiple sclerosis Inflammatory Bowel Disease
  • Gardner syndrome adeno-atous polyposis
  • colon carcinoma to inhibit angiogenesis in connection with tumor diseases.
  • the compounds are useful for the topical treatment of inflammation of different genesis (contact eczema, erythe e, such as UV erythema).
  • the compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances.
  • the compounds can be administered systemically or as topical agents.
  • the compounds can be administered alone, but in general they are dosed and administered in the form of pharmaceutical agents, ie as mixtures of the active compounds with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • powders and sprays can contain, for example, milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder.
  • Emulsions and lotions can contain common solvents, thinners and emulsifiers.
  • the cyclooxygenase pathway is inhibited by fluorometric quantification of malondialdehyde (MDA).
  • MDA malondialdehyde
  • a thrombocyte suspension obtained from pig blood is preincubated with the test substance at 37 ° C. for 10 min.
  • the Konzentra ⁇ tion of the suspension should be 8 x / be 10 8 cells ml.
  • the arachidonic acid cascade is then activated by adding the antibiotic calcium ionophore A23187 (5 mol / 1). After a further 10 min at 37 ° C., the reaction is stopped with a trichloroacetic acid solution. The samples are centrifuged and the supernatant is incubated with thiobarbituric acid at 70 ° C. for 30 min. After cooling (30 min at room temperature) the
  • Samples were measured fluorimetrically at 533/550 nm and the IC 50 values of the test compounds were determined on the basis of a calibration curve.
  • the method is carried out on LPS-stimulated human monocytes, which are obtained by Ficoll extraction.
  • the PGE 2 formed is used as the measurement variable and is determined by means of ELISA.
  • Example 13 Synthesis of 4,5-bis (4-fluorophenyl) -IH-imidazole-2-thiol (Z13)
  • Example 24 N ⁇ -Dimethyl- ⁇ - [4,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl-sulfanyl] acetamide (T6)
  • the filtrate was evaporated and purified on a silica gel column, using NH 3 / methanol / acetone / toluene as eluent;
  • the residue was purified on a silica gel column, eluting with ethyl acetate.
  • Example 48 N 1 - (4-Chlorophenyl) -2- [4,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-ylsulfanyl] acetamide (T10) Starting materials: 1.0 g (3.2 mmol) ZU; 0.7 g (3.2 mmol) Z18; 2.1 ml (3.4 mmol) BuLi
  • Example 54 [4,5-bis (4-chlorophenyl) -lH-imidazol-2-yl] -N, N-diethylcarbamic acid thioeseter (82)
  • Example 110 N 1 - ⁇ 2- [, 5-bis (4-methoxyphenyl) -IH-imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl ⁇ -N ', N' -dimethylurea (T57)
  • Example 113 N ⁇ - ⁇ 2- [4,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl ⁇ -3-phenylpropanamide (T60)
  • Example 114 N 1 - ⁇ 2- [, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl ⁇ -3-phenylprop-2-enamide (T61)
  • Example 135 2- [4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-ylsulfonyl] ethyl acetate (T80)
  • Example 138 N 1 - ⁇ 2- [4,5-bis (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl ⁇ -N 1 -l-methyl-benzamide-chlorobenzene-sulfonamide (T31)

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Abstract

Die Erfindung betrifft 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate der Formel (I), worin die Reste R?1, R2, R3 und R4¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine immunomodulierende und Cyclooxygenase-inhibierende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.

Description

2-Mercapto-4, 5-diarylimidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Mercapto-4, 5-diaryl- imidazolderivate mit immunmodulierender und Cyclooxygenase- inhibierender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche die Verbindung enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie .
Die Wirkung herkömmlicher nicht-steroidaler Antiphlogistika, wie Acetylsalicylsäure, beruht im Wesentlichen auf der Hemmung der Cyclooxygenase, einem Enzym der Arachidonsäure-Kaskade, das auch als Prostaglandin-G/H-Synthase bekannt ist. Inzwischen wurden zwei unterschiedliche Formen der Cyclooxygenase gefunden, die als COX-1 und COX-2 bezeichnet werden. Trotz zahlreicher Untersuchungen ist die biochemische Wirkungsweise der beiden Enzyme noch nicht vollständig geklärt. Verschiedene Studien haben jedoch gezeigt, dass sie eine wesentliche Rolle bei zahlreichen Erkrankungen und entzündlichen Prozessen spielen.
Pharmakologisch wirksame Imidazolverbindungen, welche die Cyclooxygenase-1 und -2 (Cox-1 und Cox-2) hemmen, sind bereits bekannt. In J Med. Che . 1996, 39, 3927-37 werden beispielsweise Imidazolderivate mit 5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase- inhibierender Wirkung beschrieben, wobei 2- (4-Methylsulfinyl- phenyl) -4- (4-fluorphenyl-5- (pyrid-4-yl) -imidazol auch eine Cytokin-inhibierende Wirkung besitzt.
Die WO 95/00501 beschreibt ferner Phenylheterocyclen, die eine Cyclooxygenase-inhibierende Wirkung besitzen, darunter auch
4, 5-Diaryl-substituierte Imidazole, zur Behandlung von Erkran¬ kungen, die mit der Cyclooxygenase in Zusammenhang stehen.
Weiter bekannt sind pharmazeutisch wirksame Imidazolderivate, die 4, 5-Di (hetero) arylimidazol-Elemente enthalten und in 2-
Position eine Substitution aufweisen. Das US-Patent 4,585,771 offenbart beispielsweise 4, 5-Diphenylimidazolderivate, die an der 2-Position mit einem Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylrest substituiert sind und eine antiinflam atorische und antiallergische Aktivität besitzen. Ferner beschreiben die US-Patente 4,528,298 und 4,402,960 4, 5-Di (hetero) arylimidazol- derivate, die in 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxypyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest substituiert sind, und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen.
DE 198 42 833 betrifft 4-Heteroarly-5-phenylimidazolderivate, die an der 2- Position mit einer Phenylalkylthiogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken als
Entzündungshemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung.
Die WO 99/03837, WO 93/14081 und DE 198 42 833 beschreiben 2- substituierte Imidazole, die die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen. Diese Verbindungen haben wahlweise einen weiteren Substituenten am Stickstof atom in der 1-Position.
Weitere pharrαakologisch aktive Imidazolderivate sind bekannt aus US 4,461,770, US 4,584,310, JP 0140467, DE 28 23 197, EP 372445, WO 91/10662, Acta chim. 1969, 61, 69-77 und J. prakt. Chem. 1972, 314, 785-792.
Es ist bekannt, dass die herkömmlichen nicht-steroidalen Anti- phlogistika eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen, Nephrotoxizität und allergische Reaktionen. Ferner wurde gefunden, dass die bekannten Verbindungen nicht stabil und schwer zu verarbeiten sind oder eine geringe Wirksamkeit aufweisen.
Trotz der zahlreichen bekannten Verbindungen besteht daher weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiphlogistischer, antipyretischer und antialgetischer Wirkung, welche die Freisetzung vershiedener Cytokine hemmen und als Hemmstoffe der Mediatoren der Arachidonsäurekaskade dienen. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Verbindungen, die nicht nur auf die bei akuten Erkrankungen maßgeblichen Parameter einwirken, sondern die auch in die für den chronischen Verlauf entscheidenden immunologischen Vorgänge (Cytokinfreisetzung, Expression von Zelloberflächenantigenen) eingreifen können . Insbesondere durch die Bedeutung der COX-Enzyme für eine Reihe weiterer pathologischer Prozesse , z . B . Coloncarcinom, überschießende Angiogenese, excitatorische neuronale Prozesse , Wundheilung etc . , kommen der Entwicklung von COX-Inhibitoren neue und zusätzliche Bedeutungen zu .
Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Ver¬ bindungen .
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte 2-Mer- capto-4 , 5-diarylimidazolderivate stabile, leicht zu verarbeitende Verbindungen darstellen, die eine hohe Cyclooxygenase- inhibierende Wirkung mit variabler COX-l/COX-2-Selektivität aufweisen .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die 2-Mercapto-4 , 5-diarylimidazolderivate der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
R1 die folgenden Bedeutungen besitzt:
- CONR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Cι-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffato , an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und 0, bilden;
- A-CONR5R6, worin A für Cι-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Cι-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für H, Ci- C6-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen;
- Cι-C6-Alkylen-R7, wobei R7 für NR5R6, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6
Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und 0, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder COOR8 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Cι-C6-Alkyl stehen und R8 für H oder Cι-C6-Alkyl steht;
- Cι-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht;
- Cι-C6-Alkylen-NR10-CO-R11 oder
- Cι-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12,
R10 für H oder Cι-C6-Alkyl steht ,
R11 für
- Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, N02,
CF3, OCι-C6-Alkyl und Cι-C6-Alkyl,
- Naphthyl,
Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist, - C2-C6-Alkenyl,
- CH=CH-Phenyl, einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, oder
NR5R6 steht, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Cι-C6-Alkyl stehen; R12 für
- Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, N02, CF3, OCι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkyl, NH2 und NHCOCι-C3-Alkyl,
- Ci-Cδ-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder
- Naphthyl, steht
R2 für H, Ci-Cβ-Alkyl oder (CH2)oC00H steht,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können für H, OH, OCι-C6-alkyl, Halogen oder Cι-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen,
n für 0, 1 oder 2 steht und
o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymetriezentren aufweisen, sind Race ate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindungen mit anderen Gruppen, wie Aminoalkyl, Alkylsulfonyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i- Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl .
Wenn Alkyl mit Halogen substituiert ist, sind vorzugsweise 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten vorhanden. Bevorzugte Beispiele für halogensubstituiertes Alkyl sind Chlormethyl, CHF2 und insbesondere CF3.
Der Ausdruck „Alkylen" steht vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen, Ethylen, Ethyliden, 1,2- oder 1, 3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6- Hexylen.
Der Ausdruck „Alkenyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 und insbesondere 2 bis 4 C-Atomen, wie -CH=CH2, -CH=CH-CH3 oder -CH2-CH=CH2.
Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Nicht-aromatische heterocyclische Reste sind vorzugsweise Piperidinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl.
Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind Pyridyl, insbesondere 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Furyl, insbesondere 2- Furyl, Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl. Bevorzugt sind Furyl und Thienyl.
Wenn R7 für einen mit einem Benzolring kondensierten Rest steht, handelt es sich vorzugsweise um Chinolyl, insbesondere 2-Chinolyl, oder Benzimidazol, insbesondere 2-Benzimidazol.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei einer der Reste R3 und R4 für eine OH- oder Ci-Cθ-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe steht. Weiter bevorzugt stehen beide Reste R3 und R4 für eine OH- oder Cι-C6-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe. Besonders bevorzugt stehen einer oder beide Reste R3 und R4 für eine Cι-C6-Alkoxygruppe, insbesondere für OCH3.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R für Wasserstoff oder Methyl steht, vorzugsweise Wasserstoff.
Bevorzugte Ausführungsformen sind wie folgt:
a) R1 steht für CONR5R6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Cι-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino stehen; R2 steht für H oder Cι-C6-Alkyl und mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCi-Cβ-Alkyl;
b) R1 steht für A-CONR5R6,
A steht für Methylen, Ethylen, Ethyliden oder -CH(COCH3)- R2 steht für H oder Cι-C6-Alkyl, mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCι-C6-Alkyl und
R5 und R6 stehen unabhängig voneinander für H, Cι-C6-Alkyl, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, insbesondere Chlor-substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt befindet sich der Substituent in H-Position.
c) R1 steht für Cι-C6-Alkylen-R7,
R7 steht für NR5R6,
Rs und R6 stehen unabhängig voneinander für H oder Ci-Cβ- Alkyl, R2 steht für H oder Ci-Ce-Alkyl und mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCi-Cε-Alkyl .
d) R1 steht für Cι-C6-Alkylen-R7,
R7 steht für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Chinolyl oder Benzymidazolyl,
R2 steht für H oder Cx-Ce-Alkyl, mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCι-C6-Alkyl und
Cι-C6-Alkylen steht für Methylen .
e ) R1 steht für Cι-C6-Alkylen-R7 ,
R7 steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S, und 0, R2 steht für (CH2)0COOH, o steht für 0, 1, 2, 3 oder 4, mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCι-C6-Alkyl. Bei dem heterocyclischen Rest handelt es sich vorzugsweise um Pyridyl.
f) R1 steht für Cι-C6-Alkylen-CO-R9,
R9 steht für Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiert ist, wobei die Substitution in 4-Position besonders bevorzugt ist, R2 steht für H oder Cι-C6-Alkyl, und mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCχ-C6-Alkyl.
g) R1 steht für
Figure imgf000009_0001
R2 steht für H oder Cι-C6-Alkyl, mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCι-C6-Alkyl, R10 steht für H oder d-Ce-Alkyl,
R11 steht für Phenyl, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, N02 und CF3, wobei sich die Substituenten bevorzugt in 2-und/oder 4-Position befinden. Ci-Cε-Alkylen steht besonders bevorzugt für Ethylen.
h) R1 steht für
Figure imgf000009_0002
wobei R2, R3, R4, R10 und Cι-C6-Alkylen die oben unter g) angegebenen Bedeutungen besitzen und R11 für Cι-C6-Alkyl, Benzyl, Phenylethyl, CH = CHPh oder CH(Ph)2 steht.
i) R1 steht für
Figure imgf000009_0003
wobei R2, R3, R4, R10 und Cι-C6-Alkylen die oben unter g) angegebenen Bedeutungen besitzen und R11 für Furyl, Thienyl oder Naphthyl steht.
j) R1 steht für C1-C6-Alkylen-NR1Q-S02-R12, wobei R2, R3, R4, R10, und Ci-Cε-Alkylen die oben unter g) angegebenen Bedeutungen besitzen und R12 für Phenyl, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander unter Halogen, N02/ CF3, Ci-Cε-Alkyl und NHCOCχ- C3-Alkyl ausgewählt sind, Cι-C6-Alkyl, Benzyl oder Naphthyl steht.
k) R1 steht für -CH2-R7, R7 steht für COOR8, R8 steht für H oder Cι-C6-Alkyl, R2 steht für H oder Cι-C6-Alkyl und mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für OCι-C6-Alkyl.
Besonders bevorzugt stehen bei obigen Ausführungsformen a) bis k) beide Reste R3 und R4 für OCι-C6-Alkyl.
Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden
Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und dergleichen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einem zweistufigen Verfahren. Zunächst erfolgt die Synthese eines 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiols . Dieses wird dann im zweiten Schritt so umgesetzt, dass die gewünschten Substituenten eingeführt werden. Die Substituenten werden vorzugsweise in den Positionen 1 und 2 am Stickstoff bzw. Schwefelatom eingeführt .
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielhaft an Verbindungen erläutert, worin R3 und R4 beide für eine Methoxygruppe stehen. Verbindungen mit anderen Resten R3 und R4 können in entsprechender Weise hergestellt werden.
1) Herstellung der 4 , 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole a) Symmetrisch substituierte 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole
Durch Umsetzen der entsprechenden Benzoine (Verbindungen 1) , die durch Benzoinkondensation, z.B. gemäß Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 7/2a, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1973, 653-671, erhältlich sind, mit Thioharnstof f werden nach dem Verfahren aus Schema I symmetrisch substituierte 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole (Verbindungen 2) synthetisiert. Das Verfahren ist in Liebigs Ann. Chem. 1895, 284, 24-29 beschrieben.
Schema 1
Synthese symmetrisch substituierter 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2- thiole
Figure imgf000012_0001
(2) (1)
b) Unsymmetrisch substituierte 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole
Unsymmetrisch substituierte 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole werden hingegen vorzugsweise nach dem Verfahren aus Schema II synthetisiert. Dabei wird ein Aldehyd in Gegenwart einer Säure mit 1,3-Propandithiol umgesetzt, wobei der elektrophile Kohlenstoff der Carbonylgruppe durch Umwandlung zum cyclischen Dithioacetal umgepolt wird. Die Methylgruppe zwischen den beiden Schwefelatomen lässt sich mit einer starken Base wie n- Butyllithium deprotonieren, was die Addition an einen anderen Aldehyd ermöglicht, siehe J. Org. Chem. 1966, 31, 4303 - 4304. Die Thioacetalfunktion wird dann durch Zugabe eines Quecksilbersalzes in die entsprechende Carbonylverbindung überführt, siehe Liebigs Ann. Chem. 1981, 10 - 19. Die so erhaltenen Benzoine werden dann nach der bereits beschriebenen Kondensation mit Thioharstoff umgesetzt, wobei die unsymmetrisch substituierten 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole der Formel 2 in Schema 2 entstehen.
Schema 2:
Synthese unsymmetrisch substituierter 4, 5-Diaryl-lH-imidazol- 2-thiole
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
(2) 2. Einführung der gewünschten Substituenten
Die Substitutionen der 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole können durch übliche Verfahren erfolgen'. Dazu gehören Reaktionen zur Substitution des Schwefels in Position 2 des Imidazolrings durch nukleophile Substitution zur Einführung einer Gruppe mit einer Alkyl-, A in-, Arylketon-, Essigsäureethylester-, Carbonyl- und substituierter Carbonylfunk ion.
Die nukleophile Substitution der Thiole erfolgt durch Umsetzung mit der einzuführenden Seitenkette, die eine geeignete Abgangsgruppe aufweist, z.B. ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder es wird das Natrium- oder Kaliumsalz des Thiols eingesetzt, das durch Umsetzung des Thiols mit einer Base, wie einem Natriumoder Kaliumalkoholat, erzeugt wird. Die Substitution wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dirnethylformamid etc, und bei einer
Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Einführung einer Seitenkette mit einer Carbonsäureamid- oder Sulfona idgruppierung erfolgt zweckmäßigerweise gemäß dem nachfolgenden Schema 3:
Schema 3 :
Synthese von Verbindungen der Formel I mit Carbons äurea id- oder Sulfonamid-Seitenketten
B Li, THF
Figure imgf000015_0001
Carbonsäur eamide
R = Alkyl, Aryl
Figure imgf000015_0002
Sulfona ide
Die Verbindung T15 wird durch nucleophile Substitution wie oben beschrieben hergestellt-. Die Umsetzung von T15 erfolgt dann in einem polaren, aprotischen organischen Lösugs ittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan etc., bei einer Temperatur im Bereich von -60°C bis etwa Umgebungstemperatur.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I mit einer Harnstoffgruppe in der Seitenkette erfolgt in analoger Weise.
Die Oxidation des Schwefels in 2-Position des Imidazols zur entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung erfolgt nach üblichen Verfahren mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. -Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Benzoylperoxid etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente selektive In- hibitoren der Cyclooxygenase. Die Cyclooxygenase ist ein Enzym der Arachidonsäure-Kaskade, bei der aus der C2o-Carbonsäure Arachidonsäure Prostaglandine, beispielsweise die Prostaglan- dine G2 und H2, und Thromboxane gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cyclooxygenase-hemmende Wirkung als antiphlogistische, anti- pyretische und analgetische Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immun¬ systems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Hemmung vorzeitig einsetzender Wehen, zur Behandlung von Krebs, bspw. Kolonkarzinom, und Morbus Alzheimer. Weitere Verwendungsmöglichkeiten bieten sich bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Os- teoporosis, neuropathischem Schmerz, Alopezie, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arterio- sklerose, Multipler Sklerose, Kachexie und Inflammatory-Bowel- Disease (IBD), adeno atöse Polyposis (Gardner-Syndrom) , Colon- Carcinom, zur Inhibierung der Angiogenese im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Darüber hinaus sind die Verbindungen brauchbar zur topischen Behandlung von Entzündungen unterschiedlicher Genesis (Kontaktekzem, Erythe e, wie UV- Erythem) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können systemisch oder als topische Wirkstoffe verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Zur systemischen Wirkung können die Verbindungen oder ω C M P" cn o cn O Cn o cn rt ^ s: o M rt- α cn o S! CD T3 vQ σ Ό < rt- H rt CΛ ts f^ 3 c w d 3 <J Hi <j
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Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Sili¬ kone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische davon enthalten. Puder und Sprays können neben den Wirkstoffen z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver enthalten. Emulsionen und Lotionen können übliche Lösungsmittel, Verdünner und Emul- gatoren enthalten.
In-vitro-Testverfahren zur Bestimmung der COX-1-Hemmung
Die Hemmung des Cyclooxygenase-Weges erfolgt durch fluori- etrische Quantifizierung von Malondialdehyd (MDA) . Dieser kondensiert im sauren Medium mit der doppelten molaren Menge Thiobarbitursäure zu einem roten Pigmentfarbstoff, der eine Fluoreszenz bei λExcitation : 533 nm, λEmission: 550 nm aufweist.
Eine aus Schweineblut gewonnene Thro bozytensuspension wird 10 min bei 37 °C mit der Testsubstanz vorinkubiert . Die Konzentra¬ tion der Suspension sollte 8 x 108 Zellen/ml betragen. Die Arachidonsäurekaskade wird anschließend durch Zugabe des Antibiotikums Calcium-Ionophor A23187 (5 mol/1) aktiviert. Nach weiteren 10 min bei 37 °C wird die Reaktion mit einer Trichlor- essigsäurelösung gestoppt. Die Proben werden zentrifugiert und der Überstand mit Thiobarbitursäure 30 min bei 70°C inkubiert. Nach dem Abkühlen (30 min bei Raumtemperatur) werden die
Proben fluorimetrisch bei 533/550 nm gemessen und daraus anhand einer Eichkurve die ICso-Werte der Testverbindungen ermittelt .
In-vi ro-Testverfahren zur Bestimmung der COX-2-Hemmung
Das Verfahren erfolgt an LPS-stimulierten humanen Monocyten, die durch Ficoll-Extraktion gewonnen werden. Als Messgröße dient das gebildete PGE2, das mittels ELISA bestimmt wird.
Die Ergebnisse der in-vi ro-Tests für die COX-1-Hemmung sind in nachstehenden Tabellen 1 bis 17 gezeigt. Tabelle 1
Hemmaktivitäten der Carbaminsäurethioester der Formel ;
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Tabelle 2
Hemmaktivitäten der Sulfanylacetamide der Formel :
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Tabelle 3
Hemmaktivitäten der Amine der Formel :
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Tabelle 4
Hemmaktivitäten der Arylketone der Formel:
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Tabelle 5 Hemmaktivitäten der Heteroarylmethylsulf ide der Formel :
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Tabelle 6
Hemmaktivitäten der ^-Essigsäure-Derivate der Formel :
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Tabelle 7
Hemmaktivitäten der Arylamide der Formel :
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Tabelle 8
Hemmaktivitäten der Arylsulfonamide der Formel
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Tabelle 9
Hemmaktivitäten der Alkylamide der Formel;
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Tabelle 10
Hemmaktivitäten der Alkylsulfonamide der Formel
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Tabelle 11
Hemmaktivitäten der Heteroaryl- und Naphthylamide der Formel:
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Tabelle 12
Hemmaktivitäten der Naphthylsulfonamide der Formel :
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Tabelle 13
Hemmaktivitäten der Harnstoff-Derivate der Formel
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Tabelle 14
Hemmaktivitäten der Sulfone und deren Sulfid-Analoga der Formel:
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Tabelle 15
Hemmaktivitäten der N, N-Acetamide der Formel ;
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Tabelle 16
Hemmaktivitäten der Dimethyl-Verbindungen der Formel :
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Tabelle 17
Hemmaktivitäten der Methyl-Derivate der Formel :
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Erfindungsgemäß besonders geeignete Verbindungen sind die
Verbindungen T2, TU, T51, T70, T71 und T80 mit IC50-Werten im molaren Bereich von 10~9. Diese Verbindungen zeigen eine besonders hohe Wirksamkeit zur Hemmung der Cyclooxygenase-1.
Die Ergebnisse der in-vitro-Tests für die COX-2-Hemmung sind in nachstehender Tabelle 18 gezeigt.
Tabelle 18
COX-2-Hemmung durch Verbindungen der Formel :
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Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäße Verbindung T29 beide Isoenzyme, COX-1 und COX-2, mit etwa gleich hoher Potenz hemmt. Eine mittelstarke Hemmung für beide Enzyme wurde bei der Verbindung T 109 beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden nun an nachstehenden Beispielen näher beschrieben, welche die Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiele
In den Beispielen werden zunächst die Synthesen der mit Z benannten Zwischenverbindungen ZI bis Z22 beschrieben aus denen die nachfolgenden erfindungsgemäßen Verbindungen Tl bis Till gewonnen wurden. a) Synthese symmetrischer Benzoine
Beispiel 1: Synthese von 1, 2-Bis (4-chlorphenyl) -2-hydroxy- ethanon (4, 4' -dichlorbenzoin) (ZI)
42,2 g 4-Chlorbenzaldehyd und 5 g KCN wurden in 300 ml einer 1:1 Mischung von Ethanol und Wasser 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol abgezogen, der Rückstand im Eisbad gekühlt und die überstehende wässrige Phase abdekantiert. Das Produkt wurde aus Ethanol/Petrolether umkristallisiert und getrocknet. Es wurden 22 g der im Titel genannten Verbindung ZI gewonnen.
Beispiel 2: Synthese von 1, 2-Bis (4-fluorphenyl) -2-hydroxy- ethanon(4, 4' -dichlorbenzoin) (Z2)
50 g 4-Fluorbenzaldehyd wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 29 g gewonnen.
Beispiel 3: Synthese von 1, 2-Bis [4- (trifluormethyl) phenyl] -2- hydroxyethanon(4, 4' -tri luormethylbenzoin) (Z3)
50 g 4-Fluorbenzaldehyd wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 28 g.
b) Synthese unsymmetrischer Benzoine
Beispiel 4: Synthese von 2-Phenyl-l, 3-dithian (Z4)
26,5 g (0,25 mol) Benzaldehyd und 27,1 g (0,25 mol) Propandi- thiol wurden in Chloroform gelöst und im Eisbad gekühlt. Dann wurde HCl-Gas etwa 5 min bis zur Sättigung eingeleitet und die Lösung bei RT (Raumtemperatur) stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 100 ml Wasser, dreimal mit 100 ml 10%-iger KOH-Lösung und nochmals zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Na2S04 getrocknet, im Rotationsverdampfer eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 34,9 g. Beispiel 5: Synthese von 2- (4-Chlorphenyl) -1, 3-dithian (Z5)
34 g (0,24 mol) 4-Chlorbenzaldehyd wurden mit der gleichen molaren Menge Propandithiol nach dem Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt. Die Ausbeute betrug 48,64 g.
Beispiel 6: Synthese von 2-Chlorphenyl- (2-phenyl-l, 3-dithian- 2-yl)methanol (Z6)
33,0 g (0,169 mol) der Verbindung Z4 aus Beispiel 4 wurden in trockenem THF gelöst und auf -60°C abgekühlt. Dann wurden unter Stickstoff 112 ml (0,178 mol) n-Butyllithium (BuLi) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15-30 min in der Kälte gerührt. Es wurden 24,0 g (0,169 mol) 4-Chlorbenzaldehyd zugegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das THF
(Tetrahydrofuran) wurde dann abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und viermal mit CH2C12 extrahiert. Die organische Phase wurde je zweimal mit Wasser, 7%-iger KOH und nochmals mit Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Die Ausbeute betrug 48,5 g.
Beispiel 7: Synthese von 2- (4-Chlorphenyl) -1, 3-dithian-2-yl-4- methoxyphenylmethanol (Z7)
47 g (0,204 mol) der Verbindung Z 5 aus Beispiel 5 und die gleiche molare Menge 4-Methoxybenzaldehyd wurden zusammen mit 112 ml (0,178 mol) BuLi wie in Beispiel 6 umgesetzt. Die Ausbeute der im Titel benannten Verbindung betrug 64,2 g.
Beispiel 8: Synthese von 2- (4-Chlorphenyl) -2-hydroxy-l- phenylethan-l-on (Z8)
46,6 g (0,138 mol) der Verbindung Z6 wurde mit 80,0 g (0,295 mol) HgCl2 und 40,0 g (0,185 mol) HgO in 600 ml 90%-igem Metha- nol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit CH2C12 sowie Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser, 5%-iger NH4C1-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Na2S04 ge¬ trocknet, im Rotationsverdampfer eingedampft und aus Petrol- ether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 24,8 g.
Beispiel 9: Synthese von 2- (4-Chlorphenyl) -2-hydroxy- (4- methoxyphenyl) ethan-1-on (Z9)
64,2 g (0,175 mol) der Verbindung Z7 wurden wie in Beispiel 8 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 35,89 g.
c) Synthese der 4, 5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole
Beispiel 10: Synthese von 4, 5-Diphenyl-lH-imidazoI-2-thiol (ZIP)
21,2 g (0,10 mol) Benzoin wurden mit 10,8 g (0,15 mol) Thio- harnstoff unter Erwärmung in DMF (Dirnethylformamid) gelöst und 15 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das DMF abgezogen und der Rückstand mit Ethanol versetzt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem
Ethanol nachgewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Die Ausbeute betrug 18,4 g.
Beispiel 11: Synthese von 4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-thiol (ZU)
27,23 g (0,1 mol) p-Anisoin und 10,8 g (0,15 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 20 g.
Beispiel 12: Synthese von 4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol- 2-thiol (Z12)
22 g (78,5 mol) der Verbindung ZI aus Beispiel 1 und 12 g (157 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 15,7 g. Beispiel 13: Synthese von 4, 5-Bis (4-fluorphenyl) -lH-imidazol- 2-thiol (Z13)
29 g (0,12 mol) der Verbindung Z2 aus Beispiel 2 und 18 g
(0,24 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 17,9 g.
Beispiel 14: Synthese von 4, 5-Bis [4- (trifluormethyl) phenyl] - lH-imidazol-2-thiol (Z14)
28 g (0,08 mol) der Verbindung Z3 aus Beispiel 3 und 12 g (0,16 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 7,4 g.
Beispiel 15: Synthese von 4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1-methyl- lH-imidazol-2-thiol (Z15)
13,6 g (50 mmol) p-Anisoin und 6, 8 g (75 mol) N-Methylthio- harnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 7,4 g.
Beispiel 16: Synthese von 4- (4-Chlorphenyl) -5-phenyl-lH- imidazol-2-thiol (Z16)
24.8 g (0,10 mol) der Verbindung Z8 aus Beispiel 8 und 10,8 g (0,15 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 11,3 g.
Beispiel 17: Synthese von 4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxy- phenyl) -lH-imidazol-2-thioI (Z17)
35.9 g (0,13 mol) der Verbindung Z9 aus Beispiel 9 und 15,2 g (0,20 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 17 g.
d) Synthese von N1- (4-Chlorphenyl) -2-chloracetamid Beispiel 18: Synthese von N1- (4-Chlorphenyl) -2-chloracetamid (Z18)
3,4 g (30 mol) 2-Chloressigsäurechlorid wurden in wasserfreiem Dioxan gelöst und eine Lösung mit 3, 8 g (30 mol) 4-Chloranilin zugetropft. Nach einer Stunde wurde der Ansatz in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Überstand abgesaugt und der Rückstand mit Wasser neutral gewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Die Aus- beute betrug 3,2 g.
e) Synthese von N1- (2-Halogenethyl) -4-chlorbenzolsulfonamiden
Beispiel 19: Synthese von N1- (2-Chlorethyl) -4-chlorbenzol- sulfonamid (Z19)
11,6 g (100 mmol) 2-Chlorethylamin-HCl wurden in Dichlormethan suspendiert. Es wurden 13,8 g (175 mmol) Pyridin zugegeben, 10 min gerührt und dann 15,8 g (75 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonyl- chlorid, gelöst in Dichlormethan, zugetropft. Das Reaktions¬ gemisch wurde 8-10 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschlie¬ ßend mit Wasser versetzt und mit HC1 auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt. Die organische Phase wurde dreimal mit 3%iger HC1 gewaschen und die wässrige Phase 3-4-mal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2S04 getrocknet, im eingedampft und aus Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 11 g.
Beispiel 20: Synthese von N1- (2-Bromethyl) -4-chlorbenzolsulfon- a id (Z20)
15,4 g (75 mmol) 2-Bromethylamin-HBr, 11,8 g (150 mmol) Pyridin und 10,6 g (50 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden wie in Beispiel 19 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 6,5 g.
f) Verbindungen, die durch nukleophile Substitution der 4,5- Diaryl-lH-imidazol-2-thiole in 2-Position mit Hilfe einer Natriummethanolat-Lösung gewonnen wurden Beispiel 21; Synthese von 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]propanamin (Z21)
Zu einer Vorlage von 1,0 g (42 mmol) Na° wurde trockenes Methanol langsam zugetropft, so dass die Lösung mäßig siedete. 5,0 g (16 mmol) der Verbindung ZU aus Beispiel 11 wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 3,5 g (16 mmol) 3-Brompropylamin-HBr, gelöst in Methanol, zugesetzt und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt aufgearbeitet, indem das Methanol abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 3,5 g.
Beispiel 22: Synthese von 2- [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxy- phenyl)-lH-imidazol-2-yl-sulfanylmethyl]pyridin (Z22)
387 mg (16,8 mmol) Na°, 2,5 g (7,89 mmol) der Verbindung Z17 aus Beispiel 17 und 1,3 g (7,89 mmol) 2-Chlormethylpyridin-HCl wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über' Kieselgel, wobei mit Ethyl- acetat eluiert wurde. Die Ausbeute betrug 1,77 g.
Beispiel 23: Synthese von 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl] acetamid (T5)
230 mg (10 mmol) Na°, 2,5 g (8 mmol) der Verbindung ZU aus Beispiel 11 und 748 g (8 mmol) 2-Chloracetamid wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels
Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 0, 8 g der im Titel benannten Verbindung gewonnen. IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1670, 1610, 1500, 1440, 1240
In analoger Weise wie in Beispiel 23 beschrieben wurden nachstehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt: Beispiel 24: N^-Dimethyl-Σ- [4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl] acetamid (T6)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,6 mmol) ZU; 1,2 g (9,6 mmol) 2- Chlor-N,N-dimethylacetamid; 230 mg (10 mmol) Na° Ausbeute: 1,8 g IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2820, 1620, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 25: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl]-l-phenylethan-l-on (TU)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8 mmol) ZU; 748 mg (8 mmol) co-Brom- acetophenon; 230 mg (10 mmol) Na° Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 0,9 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1680, 1610, 1590, 1500, 1445, 1245, 830, 750, 690
Beispiel 26: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl]-l-(4-chlorphenyl)ethan-l-on (T12)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,6 mmol) ZU; 2,2 g (9,6 mmol) ω-Brom- 4-chloracetophenon; 0,3 g (13 mmol) Na° Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 2,3 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1680, 1610, 1585, 1500, 1460, 1245, 835
Beispiel 27: N,N-Dimethyl- [4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl] ethanamin (T14)
Ausgangsstoffe: 5, 0 g (16 mmol) ZU; 2,3 g (16 mmol) N,N-
Dimethyl-2-chlorethanamin-HCl; 0, 8 g (35 mmol) Na°;
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt und verworfen.
Das Filtrat wurde eingedampft und über eine Kieselgelsäule ge- reinigt, wobei als Elutionsmittel NH3/Methanol/Aceton/Toluol verwendet wurde;
Ausbeute: 1,8 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2820, 1610, 1570, 1500, 1465, 1240, 830 Beispiel 28: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethanamin (T15)
Ausgangsstoffe: 10,0 g (32 mmol) ZU; 7,71 g (32 mmol) 2- Chlorethylamin-HCl; 1,91 g (83 mmol) Na°
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit 10%-iger HC1 versetzt und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger KOH alkalisch gestellt und mehrmals mit Diethylether und Dichlormethan ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 5,9 g IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1610, 1570, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 29: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }benzamid (T28)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,6 mmol) ZU; 1,8 g (9,6 mmol) N- (2-
ChlorethyDbenzamid; 230 mg (10 mmol) Na°
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 5:1
Ausbeute: 0,44 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1635, 1610, 1500, 1460, 1240, 830, 710, 690
Beispiel 30: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T69)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (9,1 mmol) ZU; 1,5 g (9,1 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na°
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethyl- acetat eluiert wurde. Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr): 1/λ (c -1) = 1610, 1590, 1500, 1440, 1250, 840, 800, 750 Beispiel 31: 3- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyljpyridin (T70)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (9,1 mmol) ZU; 1,5 g (9,1 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na°
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethyl- acetat eluiert wurde. Ausbeute: 1,95 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1610, 1575, 1500, 1460, 1250, 830, 800, 710
Beispiel 32: 4- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyljpyridin (T71)
Ausgangsstoffe: 2, 9 g (9,1 mmol) ZU; 1,5 g (9,1 mmol) 2-
Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na°
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der
Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethyl- acetat eluiert wurde.
Ausbeute: 2,06 g
IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 160, 1555, 1490, 1440, 1210, 840, 760, 670
Beispiel 33: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl] chinolin (T72)
Ausgangsstoffe: 1,5 g (4,8 mmol) ZU; 1,0 g (4,8 mmol) 2- Chlormethylchinolin-HCl; 176 mg (12 mmol) Na°
Aufarbeitung: das Methanol wurde abgezogen, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das Produkt aus Ethylacetat auskristallisiert . Ausbeute: 1 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1610, 1590, 1500, 1440, 1240, 830, 800, 775 Beispiel 34: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]-lH-indol (T73)
Ausgangsstoffe: 1,5 g (4,8 mmol) ZU; 0,8 g (4,8 mmol) 2- Chlormethylindol-HCl; 176 mg (12 mmol) Na°
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Wasser versetzt und mit CH2C12 sowie Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus CH2C12 auskristallisiert. Ausbeute: 166 mg IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1615, 1525, 1505, 1250, 840
Beispiel 35: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] essigsäureethylester (T79)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,1 mmol) ZU; 1, 4 g (8,1 mmol) Brom- essigsäureethylester; 230 mg (10 mmol) Na° Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2950, 1740, 1610, 1570, 1500, 1460, 1250, 830
Beispiel 36: 2- [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T83)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,3 mmol) Z12; 11,5 g (9,3 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na° Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 1,8 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1590, 1500, 1435, 820, 775, 745
Beispiel 37: N^-Dimethyl-Σ- [4, 5-bis (4-chlorphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]acetamid (T87)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,8 mmol) Z12; 1,0 g (7,8 mmol) 2- Chlor-N, N-dimethylacetamid; 230 mg (10 mmol) Na° Aufarbeitung: Umkristallisierung aus Methanol Ausbeute: 1,7 g IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1630, 1500, 1480, 825
Beispiel 38: 2- [4, 5-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl-sulfanylmethyl] - pyridin (T91)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (12 mmol) Z10; 2,0 g (12 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 598 mg (26 mmol) Na° Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute : 2,4 g IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 3060, 2940, 1600, 1590, 1490, 1435, 765, 700, 750, 670
Beispiel 39: 2- [4, 5-Bis (4-fluorphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl] pyridin (T97)
Ausgangsstoffe: 5,0 g (17,3 mmol) Z13; 2,8 g (17,3 mmol) 2-
Chlormethylpyridin-HCl; 830 mg (36 mmol) Na°
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 4,1 g IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1580, 1495, 1430, 830, 780, 740
Beispiel 40: 2- [4, 5-Bis (4-trifluormethylphenyl) -1H-imidazol-2- yl-sulfanylmethyl] pyridin (TIPP)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (7,7 mmol) Z14; 1,5 g (7,7 mmol) 2-
Chlormethylpyridin-HCl; 414 mg (18 mmol) Na°
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1, 82 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 3060, 2940, 1620, 1590, 1510, 1440, 1240, 850, 750, 690
Beispiel 41: 2- [4- (4-Chlorphenyl) -5-phenyl-lH-imidazol-2-yl- sulfanyl ethyl] pyridin (T105)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (6,97 mmol) Z16; 1,2 g (6,97 mmol) 2- Chlor ethylpyridin-HCl; 350 mg (15,2 mmol) Na° Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 734 mg IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1590, 1500, 1430, 830, 770, 700, 740 g) Verbindungen, die durch nukleophile Substitution der 4,5- Diaryl-lH-imidazol-2-thiole in 2-Position mit Hilfe von n- Butyllithium gewonnen wurden
Beispiel 42: [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl] -N,N- di ethylcarbaminsäurethioester (Tl)
1,0 g (3,2 mmol) der Verbindung ZU aus Beispiel 11 wurden in absolutem THF suspendiert, auf -50°C abgekühlt und 2,5 ml (4 mmol) BuLi unter Stickstoff zugespritzt. Es wurde 5 min in der Kälte gerührt und dann wurden 0,4 g (3,2 mmol) N,N-Dimethyl- carbamoylchlorid, die in THF gelöst waren, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Auf- arbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kiesel¬ gel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 740 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen. IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 1660, 1615, 1525, 1505, 1460, 1250, 840
Beispiel 43: [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl] -N,N- diethylcarbaminsäurethioester (T2)
Die Synthese erfolgte wie in Beispiel 42 beschrieben, außer dass im nach Zugabe des BuLi N,N-Diethylcarbamoylchlorid zugegeben wurde. Es wurden 841 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2970, 1650, 1610, 1570, 1500, 1455, 1240, 830
In analoger Weise wie in Beispiel 42 beschrieben wurden nachstehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt:
Beispiel 44: [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl] -N,N- diisopropylcarbaminsäurethioester (T3)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8 mmol) ZU; 1,3 g (8 mmol) Diiso- propylcarbamoylchlorid; 6,5 ml (10 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:10 Ausbeute: 840 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2830, 1665, 1610, 1500, 1460, 1420,
1245, 830
Beispiel 45: [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl] - morpholin-4-carbaminsäurethioester (T4)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,1 mmol) ZU; 1,2 g (8,1 mmol) Morpholin-4-carbamoylchlorid; 6,1 ml (9,8 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 2,1 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2960, 2815, 1650, 1605, 1570, 1500, 1450, 1240, 1210, 830
Beispiel 46: N1,N1-Dimethyl-2- [4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-ylsulfanyl] -3-oxobutanamid (T7)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,2 mmol) ZU; 10,5 g (3,2 mmol) 2-
Chlor-N,N-dimethylacetoacetamid; 3 ml (4,8 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 281 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2960, 2820, 1750, 1715, 1635, 1610,
1570, 1500, 1460, 1245, 830
Beispiel 47: N^Phenyl-Σ- [4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -lH-i idazol-
2-ylsulfanyl] acetamid (T9)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,2 mmol) ZU; 0, 6 g (3,2 mmol) N- Chloracetylanilin; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 687 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1670, 1610, 1560, 1500, 1440, 1245, 830,
750, 690
Beispiel 48: N1- (4-Chlorphenyl) -2- [4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-ylsulfanyl] acetamid (T10) Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,2 mmol) ZU; 0,7 g (3,2 mmol) Z18; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 430 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1660, 1600, 1500, 1450, 1250, 830
Beispiel 49: 3- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfanyl] -1-phenylpropan-l-on (T13)
Ausgangsstoffe: 660 mg (1,9 mmol) ZU; 324 mg (1,9 mmol) ß-
Chlorpropiophenon; 1,4 ml (2,1 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:5
Ausbeute: 100 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1680, 1610, 1580, 1510, 1470, 1255, 840, 750, 700
Beispiel 50: ^-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfanyl] ethyl }-4-chlorbenzolsulfonamid (T18)
Ausgangsstoffe: 6,76 g (21,6 mmol) ZU; 5,50 g (21,6 mmol)
Z19; 14,0 ml (22,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:10
Ausbeute: 5,6 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2840, 1610, 1580, 1500, 1460, 1320, 1250, 1160, 835
Beispiel 51: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1-methyl-lH- imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl }benzamid (T30)
Ausgangsstoffe: 457 mg (1,4 mmol) Z15; 257 mg (1,4 mmol) N-(2-
Chlorethyl)benzamid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 350 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1655, 1615, 1580, 1500, 1460, 1250, 840, 760, 710 Beispiel 52: Nx-(2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfanyl] ethyl} acetamid (T49)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8 mmol) ZU; 1,0 g (8 mmol) N- (2- Chlorethyl) acetamid; 5,7 ml (9 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 1,7 g
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2960, 1630, 1610, 1550, 1500, 1450, 1240, 830
Beispiel 53: [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol-2-yl] -N,N- dimethylcarbaminsäurethioeseter (T81)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,8 mmol) Z12; 0, 8 g (7,8 mmol) N,N-
Dimethylcarbamoylchlorid; 5,1 ml (8,2 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 2,25 g
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1660, 1600, 1500, 1485, 830
Beispiel 54: [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol-2-yl] -N,N- diethylcarbaminsäurethioeseter ( 82)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,78 mmol) Z12; 0,93 g (7,78 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 5,1 ml (8,16 mmol) BuLi Elutionsmittel: Dichlormethan Ausbeute: 2,2 g IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2960, 1670, 1500, 1405, 830
Beispiel 55: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfanyl] ethyl} acetamid (T84)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,1 mmol) Z12; 0,4 g (3,1 mmol) N- (2- Chlorethyl) acetamid; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 0,97 g IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1635, 1550, 1500, 1410, 830 Beispiel 56: N1- (2- [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfanyl] ethyl }benzamid (T85)
Ausgangsstoffe: 0,8 g (2,5 mmol) Z12; 0,5 g (2,5 mmol) N- (2- Chlorethyl)benzamid; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 71 mg IR (KBr): 1/λ (cm"1) = 2900, 1630, 1500, 1400, 830
Beispiel 57: N1- {2- [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfanyl] ethyl }-4-chlorbenzolsulfonamid (T86)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,6 mmol) Z12; 464 mg (1,6 mmol) Z20; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:2 Ausbeute: 167 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3290, 3060, 2840, 1580, 1500, 1480, 1320, 1150, 825
Beispiel 58: 2- (4, 5-Diphenyl) -lH-imidazol-2-yl) -N,N- dimethylcarbaminsäurethioester (T89)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (7,95 mmol) Z10; 0, 9 g (7,97 mmol) N,N- Dimethylcarba oylchlorid; 5,6 ml (9 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 1,6 g IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1660, 1480, 1430, 760, 695
Beispiel 59: (4, 5-Diphenyl) -lH-imidazoI-2-yl) -N,N- diethylcarbaminsäurethioester (T90)
Ausgangsstoffe: 808 mg (3,2 mmol) Z10; 434 mg (3,2 mmol) N,N- Diethylcarba oylchlorid; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:1 Ausbeute: 295 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1650, 1600, 1570, 1500, 1445, 1245, 760, 695 Beispiel 60: N1- [2- (4, 5-Diphenyl) -lH-imidazol-2-yl-suifanyl] - ethyl] acetamid (T93)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (4,0 mmol) ZIO; 0,5 g (4,0 mmol) N-(2- Chlorethyl) acetamid; 2,6 ml (4,2 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 755 mg IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1650, 1600, 1570, 1510, 1440, 770, 700
Beispiel 61: N1- [2- (4, 5-Diphenyl) -lH-imidazol-2-yl-sulfanyl] - ethyl]benzamid (T94)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (4,0 mmol) Z10; 0,7 g (4,0 mmol) N- (2- Chlorethyl)benzamid; 2,6 ml (4,2 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 700 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3070, 2940, 1640, 1600, 1550, 1490, 1450, 770, 700
Beispiel 62: [4, 5-Bis (4-fluorphenyl) -lH-imidazol-2-yl] N,N- di ethylcarbaminsäurethioester (T95)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,7 mmol) Z13; 0,9 g (8,7 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 6 ml (9,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 1,5 g IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1675, 1605, 1500, 835
Beispiel 63: [4, 5-Bis (4-fluorphenyl) -lH-imidazol-2-yI] N,N- diethylcarbaminsäurethioester (T96)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,67 mmol) Z13; 1,2 g (8,67 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 6,5 ml (10,4 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:6 Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 1670, 1610, 1590, 1500, 1460, 840 Beispiel 64: N1- {2- [4, 5-Bis (4-fluorphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }benzamid (T98)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,5 mmol) Z13; 0,7 g (3,5 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 2,3 ml (3,7 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:1 Ausbeute: 541 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1630, 1600, 1545, 1500, 1400, 830
Beispiel 65: [4, 5-Bis (4-trifluormethylphenyl) -lH-imidazol-2- yl] -N,N-diethylcarbaminsäurethioester (T99)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,57 mmol) Z14; 0,3 g (2,57 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 1,8 ml (2,88 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 583 mg
IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 2940, 1650, 1610, 1580, 1500, 1450,
1255, 840
Beispiel 66: ^-{2- [4, 5-Bis (4-trifluormethylphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl}acetamid (T101)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,6 mmol) Z14; 0,3 g (2,6 mmol) N-(2- Chlorethyl) acetamid; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 677 mg IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 1650, 1610, 1560, 1460, 845
Beispiel 67: N1- (2- [4, 5-Bis (4-trifluormethylphenyl) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl)benzamid (T102)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,6 mmol) Z14; 0,3 g (2,5 mmol) N- (2- Chlorethyl)benzamid; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 630 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3060, 2930, 1620, 1575, 1490, 1420, 845, 710 Beispiel 68: [4- (4-Chlorphenyl) -5-phenyl-lH-imidazol-2-yl] - N,N-dimethylcarbaminsäurethioester (T103)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (7,0 mmol) Z16; 0, 8 g (7,0 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 5,3 ml (8,4 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 1,45 g IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1650, 1600, 1500, 1480, 830, 765, 695
Beispiel 69: [4- (4-Chlorphenyl) -5-phenyl-lH-imidazol-2-yl] - N,N-diethylcarbaminsäurethioester (T104)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (7,0 mmol) Z16; 1,0 g (7,0 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 5,3 ml (8,4 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 1,6 g IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1670, 1500, 1485, 830, 770, 700
Beispiel 70: N1- {2- [4- (4-Chlorphenyl) -5-phenyl-lH-imidazol-2- yl-sulfanyl] ethyl }benzamid (T106)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,5 mmol) Z16; 0, 6 g (3,5 mmol) N- (2- Chlorethyl)benzamid; 2,3 ml (3,7 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 538 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3060, 2920, 1640, 1600, 1540, 1500, 1475, 830, 770, 700
Beispiel 71: [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-yl] -N,N-dimethylcarbaminsäurethioester (T107)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,9 mmol) Z17; 0, 9 g (7,9 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 6,0 ml (9,5 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 1,2 g
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2960, 1650, 1600, 1500, 1480, 1240, 820 Beispiel 72: [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-yl]-N,N-diethylcarbaminsäurethioester (T108)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,9 mmol) Z17; 0,9 g (7,9 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 6,0 ml (9,5 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:10 Ausbeute: 1,2 g
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2960, 1640, 1600, 1500, 1480, 1240, 825
Beispiel 73: N1- {2- [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxypheny) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl }benzamid (T110)
Ausgangsstoffe: 0,5 g (1,6 mmol) Z17; 0,3 g (1,6 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 130 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3060, 2940, 1640, 1615, 1560, 1490,
1460, 1250, 835, 740, 710
Beispiel 74: N1- {2- [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxypheny) -1H- imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl}4-chlorbenzolsulfonamid (Till)
Ausgangsstoffe: 0,5 g (1,6 mmol) Z17; 471 mg (1,6 mmol) Z20; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:2
Ausbeute: 226 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1610, 1565, 1505, 1455, 1310, 1240,
1150, 825
h) Verbindungen, die durch Umsetzen von 4, 5-Diaryl-lH- imidazol-2-yl-sulfanylalkylaminen mit Carbonsäure- oder
Sulfonsäurehalogeniden gewonnen wurden
Beispiel 75: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl]propyl)benzamid (T16)
500 mg (1,4 mmol) der Verbindung Z 21 aus Beispiel 21 wurden in trockenem THF suspendiert, auf -50CC abgekühlt und 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi unter Stickstoff zugespritzt. Nach 5 min Rühren wurden 190 mg (1,4 mmol) Benzoylchlorid, die in trockenem THF gelöst waren, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Produkt wurde über eine Kiesel- gelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 234 mg der im Titel benannten Verbindung gewonnen. IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1635, 1610, 1575, 1500, 1465, 1250, 835, 710, 700
In analoger Weise wie in Beispiel 75 beschrieben wurden nachstehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt:
Beispiel 76: ^-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }benzolsulfonamid (T17)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 250 mg (1,4 mmol) Benzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:5 Ausbeute: 200 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1610, 1500, 1450, 1320, 1250, 1150, 830, 750, 690
Beispiel 77: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-chlorbenzolsulfonamid (T18)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 300 mg (1,4 mmol) 4-Chlorbenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:10 Ausbeute: 446 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2840, 1610, 1580, 1500, 1460, 1320, 1250, 1160, 835 Beispiel 78: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-fluorbenzolsulfonamid (T20)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 272 mg (1,4 mmol) 4-Fluorbenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:1 Ausbeute: 347 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2840, 1610, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1160, 830
Beispiel 79: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-nitrobenzolsuIfonamid (T21)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 313 mg
(1,4 mmol) 4-Nitrobenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol)
BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:10 Ausbeute: 455 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2840, 1610, 1525, 1500, 1460, 1440,
1350, 1250, 1160, 835
Beispiel 80: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}-3, 5-bis (trifluormethyl) benzolsulfonamid (T22)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 438 mg (1,4 mmol) 4-Bis (trifluormethyl) benzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:2 Ausbeute: 405 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1600, 1510, 1490, 1455, 1350, 1240, 1155, 825 Beispiel 81; N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH~imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-methoxybenzolsulfonamid (T23)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 289 mg (1,4 mmol) 4-Methoxybenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:5 Ausbeute: 387 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1610, 1590, 1500, 1455, 1330, 1240, 1155, 825
Beispiel 82: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-methylbenzolsulfonamid (T24)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 250 mg (1,4 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:5
Ausbeute: 430 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1610, 1570, 1500, 1450, 1320, 1240, 1150, 830
Beispiel 83: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2, , 6-trimethylbenzolsulfonamid (T25)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 306 mg
(1,4 mmol) Mesetylensulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:1
Ausbeute: 430 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1615, 1520, 1505, 1465, 1325, 1250, 1160, 840
Beispiel 84: N1- { 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}-4- (tert-butyl) benzolsulfonamid (T26)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 326 mg (1,4 mmol) 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1:1 Ausbeute: 368 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1615, 1525, 1465, 1330, 1255, 1170, 840
Beispiel 85: N1- (4-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- yl-sulfanyl]ethylsulfamoyl} -phenyl) acetamid (T27)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 327 mg (1,4 mmol) 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 360 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1680, 1610, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1150, 835
Beispiel 86: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-chlorbenzamid (T32)
Ausgangsstoffe: 840 mg (2,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 420 mg (2,4 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid; 1,6 ml (2,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 2:1 Ausbeute: 636 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1630, 1590, 1560, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 87: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}-3-chlorbenzamid (T33)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 327 mg
(1,4 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 344 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2840, 1640, 1615, 1570, 1500, 1465,
1250, 840, 805
Beispiel 88 : N1- ( 2- [ 4, 5-Bis ( 4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl ] ethyl } -2-chlorbenzamid (T34 )
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 247 mg (1,4 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 300 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1645, 1615, 1600, 1500, 1465, 1250, 840, 750
Beispiel 89: ^-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl} -2, 4-dichlorbenzamid (T35)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 295 mg (1,4 mmol) 2, 4-Dichlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 120 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2960, 2840, 1640, 1610, 1585, 1500, 1460, 1250, 835
Beispiel 90: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl} -2, 6-dichlorbenzamid (T36)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 295 mg (1,4 mmol) 2, 6-Dichlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:6 Ausbeute: 470 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2840, 1650, 1615, 1580, 1500, 1460, 1430, 1250, 840, 780
Beispiel 91: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yI- sulfanyl] ethyl} -3, 5-dichlorbenzamid (T37)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 293 mg (1,4 mmol) 3, 5-Dichlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 527 mg
IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 1650, 1620, 1570, 1510, 1470, 1255, 840
Beispiel 92: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyI) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-fiuorbenzamid (T38)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 223 mg (1,4 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 95 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1630, 1600, 1550, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 93: ^-(2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-cyanobenzamid (T39)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 234 mg (1,4 mmol) 4-CyanobenzoylChlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 384 mg IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1650, 1615, 1560, 1505, 1440, 1250, 840
Beispiel 94: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-nitrobenzamid (T40)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 262 mg (1,4 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 523 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1640, 1600, 1560, 1500, 1440, 1345,
1250, 835
Beispiel 95: ^-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-2-nitrobenzamid (T41)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 262 mg (1,4 mmol) 2-Nitrobenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3
Ausbeute: 523 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2840, 1645, 1610, 1560, 1500, 1440,
1350, 1250, 840, 730
Beispiel 96: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4- (trifluormethyl) benza id (T42)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 294 mg (1,4 mmol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 400 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1640, 1610, 1570, 1500, 1460, 1250, 830 Beispiel 97: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-3- (trifluormethyl)benzamid (T43)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 294 mg (1,4 mmol) 3-Trifluormethylbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 400 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1640, 1610, 1590, 1500, 1430, 1250, 840, 760
Beispiel 98: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-Σ-yl- sulfanyl] ethyl}-3, 5-bis (trifluormethyl) benzamid (T44)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 391 mg (1,4 mmol) 3, 5-Bis (trifluormethyl) benzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 400 mg
IR (KBr): 1/λ (cm"1) = 1655, 1620, 1580, 1510, 1465, 1250, 840
Beispiel 99: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl )-4-methoxybenzamid (T45)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 240 mg (1,4 mmol) p-Anisoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:1
Ausbeute: 384 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1620, 1580, 1500, 1460, 1255, 840
Beispiel 100: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-3, 4, 5-trimethoxybenzamid (T46)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 323 mg (1,4 mmol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 200 mg IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2930, 2820, 1620, 1605, 1570, 1495, 1450, 1240, 830
Beispiel 101 : N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-4-methylbenzamid (T47)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 218 mg (1,4 mmol) p-Toluoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 357 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1615, 1555, 1460, 1250, 830
Beispiel 102: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-Σ-yl- sulfanyl] ethyl}-4- (tert-butyl) benzamid (T48)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 277 mg (1,4 mmol) 4-tert-Butylbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 390 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2860, 1630, 1610, 1585, 1500, 1460, 1250, 835
Beispiel 103: N1- (2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}-4- (tert-butyl) benzamid (T50)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 130 mg
(1,4 mmol) Propionsäurechlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 317 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1730, 1605, 1510, 1495, 1450, 1240, 825
Beispiel 104: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-2-methylpropanamid (T51)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 150 mg (1,4 mmol) Isobuttersäurechlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat Ausbeute: 217 mg IR (KBr): 1/λ (c -1) = 2960, 1635, 1605, 1515, 1495, 1455, 1240, 830
Beispiel 105: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}-2, 2-dimethylpropanamid (T52)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 170 mg (1,4 mmol) Pivalinsäurechlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1:3 Ausbeute: 219 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2970, 1620, 1580, 1525, 1505, 1465, 1250, 840
In analoger Weise zu Beispielen 104 und 105 wurden nach- stehende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 106: ^-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl} furan-2-caroxamid (T53)
Beispiel 107: ^-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }thiophen-2-carboxamid (T54)
Beispiel 108: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }—1-naphthamid (T55)
Beispiel 109: N1- { 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }—2-naphthamid (T56)
Beispiel 110: N1- { 2- [ , 5-Bis ( 4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}-N' ,N' -dimethylharnstoff (T57)
Beispiel 111: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-N' ,N' -diethylharnstoff (T58)
Beispiel 112: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-2-phenylacetamid (T59)
Beispiel 113: Nα-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—3-phenylpropanamid (T60) Beispiel 114: N1- { 2- [ , 5-Bis ( 4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }—3-phenylprop-2-enamid (T61)
Beispiel 115: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—2, 2-diphenylacetamid (T62)
Beispiel 116: Nx-{2- [4,5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—methansulfonamid (T63)
Beispiel 117: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—ethansulfonamid (T64)
Beispiel 118: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—propan-2-sulfonamid (T65)
Beispiel 119: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—phenylmethansulfonamid (T66)
Beispiel 120: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—naphthalin-1-sulfonamid (T67)
Beispiel 121: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl}—naphthalin-2-sulfonamid (T68)
i) Synthese der 2- (4, 5-Diaryl-lH-imidazol-l-yl) essigsäure- ethylester
Beispiel 122: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (2-pyridylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-1-yl] -essigsäureethylester (Z23)
1,3 g (3,3 mmol) der Verbindung T69 aus Beispiel 30 wurden in absolutem THF gelöst und 120 mg (5 mmol) NaH unter Rühren in kleinen Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 0,5 g (3,3 mmol) Bro - essigsäureethylester, gelöst in trockenem DMF, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Std. bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das DMF abgedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 1,37 g der im Titel genannten Verbin¬ dung gewonnen.
Die nachstehenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 122 beschrieben aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt:
Beispiel 123: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (3-pyridylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-1-yl] -essigsäureethylester (Z24)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,2 mmol) T70 aus Beispiel 31; 270 mg (1,6 mmol) Bromessigsäureethylester; 72 mg (3 mmol) NaH Ausbeute: 587 mg
Beispiel 124: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (4-pyridylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-1-yl] -essigsäureethylester (Z25)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,2 mmol) T71 aus Beispiel 32; 270 mg (1,6 mmol) Bromessigsäureethylester; 72 mg (3 mmol) NaH Ausbeute: 584 mg
Beispiel 125: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyI) -2 (2-chinolylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-1-yl] -essigsäureethylester (Z26)
Ausgangsstoffe: 400 mg (0,9 mmol) T72 aus Beispiel 33; 150 mg (0,9 mmol) Bromessigsäureethylester; 30 mg (1,2 mmol) NaH Ausbeute: 423 mg
Beispiel 126: 2- [4, 5-Diphenyl-2- (2-pyridylmethylsulfanyl) -1H- imidazol-1-yl] -essigsäureethylester (Z27)
Ausgangsstoffe: 1,2 g (3,5 mmol) T91 aus Beispiel 38; 0,4 g (3,5 mmol) Bromessigsäureethylester; 101 mg (4,2 mmol) NaH Ausbeute : 1,0 g Beispiel 127: 2- [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2 (2- pyridylmethylsulfanyl) -lH-imidazol-l-yl] -essigsäureethylester (Z28)
Ausgangsstoffe: 0,85 g (2,1 mmol) Z22 aus Beispiel 22; 0,35 g (2,1 mmol) Bromessigsäureethylester; 0,60 g (2,5 mmol) NaH Ausbeute: 788 mg
k) Synthese der Carbonsäuren durch Esterhydrolyse
Beispiel 128: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (2-pyridylmethyl- sulfanyl)-lH-imidazol-l-yl] -essigsaure (T75)
1,37 g (2,8 mmol) der Verbindung Z23 aus Beispiel 23 wurden in Ethanol gelöst, mit 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH versetzt und 2 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger H3P04 auf einen pH-Wert von 6-7 angesäuert und noch- mals mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet, eingedampft und aus Ethanol auskristallisiert. Es wurden 865 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr) : 1/λ (c -1) = 3400, 1720, 1600, 1510, 1430, 1240, 830, 790, 740
Die nachstehenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 128 beschrieben aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt:
Beispiel 129: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (3-pyridylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-l-yl] -essigsaure (T76)
Ausgangsstoffe: 587 mg (1,2 mmol) Z24 aus Beispiel 123; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH Ausbeute: 445 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3450, 2965, 1710, 1600, 1560, 1500, 1410, 1235, 825, 775, 700 Beispiel 130: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (4-pyridylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-l-yl] -essigsaure (T77)
Ausgangsstoffe: 584 mg (1,2 mmol) Z25 aus Beispiel 124; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH Ausbeute: 308 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) - 3450, 2960, 1710, 1600, 1575, 1485, 1410, 1230, 830, 740, 680
Beispiel 131: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -2 (2-chinolylmethyl- sulfanyl) -lH-imidazol-l-yl] -essigsaure (T78)
Ausgangsstoffe: 423 mg (0,8 mmol) Z26 aus Beispiel 125; 2 ml (4 mmol) 2 N NaOH Ausbeute: 305 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 3450, 1720, 1610, 1500, 1420, 1250, 835, 780, 760
Beispiel 132: 2- [4, 5-Diphenyl-2- (2-pyridylmethylsulfanyl) -1H- imidazol-1-yl] -essigsaure (T92)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,3 mmol) Z27 aus Beispiel 126; 7,5 ml (15 mmol) 2 N NaOH Ausbeute: 3444 mg IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3440, 3050, 1720, 1600, 1570, 1500, 1430, 1235, 770, 700, 750, 675
Beispiel 133: 2- [4- (4-Chlorphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2- (2- pyridylmethylsulf nyl) -lH-imidazol-l-yl] -essigs ure (T109)
Ausgangsstoffe: 788 mg (1,6 mmol) Z28 aus Beispiel 127; 5 ml
(10 mmol) 2 N NaOH
Ausbeute: 242 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 3400, 1715, 1615, 1570, 1510, 1430, 1250, 830, 740, 695
1} Oxidation von Thioethern zu Sulfonen Beispiel 134: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfonyl ethyl] pyridin (T74)
0,2 g (0,5 mmol) der Verbindung T69 aus Beispiel 30 wurden in 30 ml THF/Methanol (1:1) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden in 30 ml Wasser gelöste 2,3 g (3,7 mmol) Oxon® (Kalium- monopersulfat-Tripelsalz = 2KHS05 x KHS04 x K2S04) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Oxon® abfiltriert, die organischen Lösungsmittel abgezogen und die wässrige Phase mit Ethylacetat und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethyacetat (wahlweise kann auch CH2Cl2/n-Hexan verwendet werden) auskristallisiert. Es wurden 140 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) - 1610, 1520, 1500, 1430, 1330, 1245, 1140, 830, 770, 705
Beispiel 135: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- ylsulfonyl] essigsäureethylester (T80)
1.0 g (2,5 mmol) der Verbindung T79 aus Beispiel 35 wurden mit
6.1 g (10 mmol) Oxon® wie in Beispiel 134 beschrieben umgesetzt. Es wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung ge- wonnen.
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2940, 1740, 1610, 1570, 1500, 1450, 1335, 1250, 1140, 830
m) Alkylierung mit Methyliodid und NaH
Beispiel 136: 2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1-methyl-lH- imidazol-2-ylsulfanyl] -1- (dimethylamino) propan-1-on (T8)
500 mg (1,26 mmol) der Verbindung T6 aus Beispiel 24 wurden in DMF gelöst. Dann wurden 48 mg (2,0 mmol) NaH portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 10 min gerührt und dann wurden 358 mg (2,52 mmol) Methyliodid zugetropft. Die Reaktion erfolgte 2 Std. bei RT . Zur Inaktivierung des überschüssigen NaH wurde die Reaktionsmischung anschließend mit 10 ml Methanol versetzt. Nach abgeschlossener Gasentwicklung wurden die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgel¬ säule mit Ethylacetat gereinigt.
IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 2940, 1640, 1620, 1620, 1585, 1500, 1455, 1255, 845
Die nachstehenden Verbindungen wurden analog zu dem in Beispiel 136 beschriebenen Verfahren hergestellt:
Beispiel 137: Nx-{2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1-methyl-lH- imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl}-N1-l-methyl-4-chlorbenzol- sulfonamid (T19)
Ausgangsstoffe: 400 mg (0,8 mmol) T18 aus Beispiel 50; 284 mg (2,0 mmol) Methyliodid; 96 mg (4,0 mmol) NaH Ausbeute: 30 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 1620, 1590, 1500, 1465, 1350, 1255, 1170, 840
Beispiel 138: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1-methyl-lH- imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl }-N1-l-methyl-benzamid-chlorbenzol- sulfonamid (T31)
Ausgangsstoffe: 340 mg (0,7 mmol) T28 aus Beispiel 29; 213 mg (1,5 mmol) Methyliodid; 96 mg (4,0 mmol) NaH Ausbeute: 234 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2940, 2820, 1625, 1570, 1490, 1450, 1240, 830, 770, 710
Beispiel 139: 2- [4, 5-Bis (4-chlorphenyl) -1-methyl-lH-imidazol- 2-yl-sulfanylj -1- (dimethylamino) propan-1-on (T88)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,23 mmol) T87 aus Beispiel 37; 350 mg (2,46 mmol) Methyliodid; 48 mg (2,0 mmol) NaH Ausbeute: 410 mg
IR (KBr) : 1/λ (cm"1) = 2920, 1640, 1490, 1470, 830
n) Synthese des N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2- yl-sulfanyl ] ethyl } -N^l-methylbenzamids Beispiel 140: N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -lH-imidazol-2-yl- sulfanyl] ethyl }-N1-l-methylbenzamid (T29)
2,0 g (6,4 mmol) der Verbindung ZU aus Beispiel 11 wurden in trockenem THF suspendiert und auf -50 °C abgekühlt. Dann wurden unter Stickstoff 4,2 ml (6,7 mmol) n-Butyllithium zugespritzt. Nach 5 min Rühren bei der niedrigen temperatur wurden 0,9 g (6,4 mmol) l-Brom-2-chlorethan zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Std. bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch wieder auf -50°C abgekühlt und es wurden 0,9 g (6,4 mmol) N-Methylbenzamid zugesetzt. Es wurden weitere 4,2 ml (6,7 mmol) n-Butyllithium zugespritzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Petrolether (3:1) eluiert wurde. Es wurden 200 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen. IR (KBr) : 1/λ (cm-1) = 1600, 1570, 1510, 1450, 1240, 830

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1 . Verbindungen der Formel I
Figure imgf000069_0001
worin
R1 ausgewählt ist unter:
a) CONR R , worin R5 und R unabhängig voneinander für H oder Cι-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und 0, bilden; b) A-C0NRsR6, worin A für Cι-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Cχ-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und RG unabhängig voneinander für H, Ci- Ce-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen; c) Cι-C6-Alkylen-R7, wobei R7 für NR5R6, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und 0, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder COOR8 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Ci-Ce-Alkyl stehen und R8 für H oder Cι-C6-Alkyl steht; d) Cι~C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht; e) Cι-C6-Alkylen-NR10-CO-Rn; und f) C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12,
RiU für H oder Cι-C6-Alkyl steht ,
R11 für
- Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, N02, CF3, OCι-C6-Alkyl und Cι-C3-Älkyl,
- Naphthyl,
- Ci-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist,
- C2-C6-Alkenyl, - CH=CH-Phenyl,
- einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, 0 und S, oder - NR5R6 steht, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Cι-Ce-Alkyl stehen;
R12 für
- Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, N02, CF3, OCι-C3-Alkyl, Cι-C6-Alkyl, NH2 und NHCOCι-C3-Alkyl,
- Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder - Naphthyl, steht,
R2 für H, Ci-Ce-Alkyl oder (CH2)0COOH steht, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, OCi-Cs-Alkyl, Halogen oder Cι-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen, , wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 für OH oder OCι-C6Alkyl steht,
n für 0, 1 oder 2 steht und
o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist unter: a) CONR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Ci-Cß-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, bilden; b) A-CONR5Re, worin A für Cι-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Cι-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für H, Cχ~
C6-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen; c) Cι-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht; d) Ci-Cg-Alkylen-NR^-CO-R11;
e) Cι-C6-Alkylen-NR10-ΞO2-R12,
R11 für Naphthyl, C2-C6-Alkenyl, -CH=CH-Phenyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, 0 und S, steht, und R2, R3, R4, R10 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei beide Reste R3 und R4 für eine Cι-C6-Alkoxygruppe stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für CONR5R6 steht und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für A-CONR5R6 steht und A, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R1 für Cj-Ce- Alkylen-CO-R9 steht, worin R9 für Phenyl steht, c gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cε- Alkylen-R7 steht, worin R7 für Pyridyl, insbesondere 3-
Pyridyl oder 4-Pyridyl, Chinolyl oder Benzimidazolyl steht .
8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cβ- Alkylen-R7 steht, worin R7 für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und 0, steht, R2 für (CH2)oC00H steht und o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cβ- Alkylen-NR10-CO-Rn steht, worin R10 für H oder Ci-Ce- Alkyl steht und R11 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen,
CN, N02, CF3, OCi-Cg-Alkyl und Cι-C6-Alkyl.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R1 für Cι~, C2- oder C3-Alkylen-NR10-CO-Rι:L steht, worin R10 für H oder Cι-C4- Alkyl steht und R11 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Cι-C6- Alkylen-NR10-SO2-R12 steht, worin R10 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R12 für Naphthyl oder Phenyl steht, das 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, N02, CF3, OCι-C6-Alkyl, Cι-C5-Alkyl, NH2 und NHCOC!-C3-Alkyl.
13. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R12 für Cι-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch eine oder zwei
Phenylgruppen substituiert ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für CI-CΘ- Alkylen-NR10-CO-Rxl steht, worin R10 für H oder C1-C4- Alkyl steht und R11 für Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder -CH=CH-Phenyl steht.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R1 für Ci-, C2- ooddeerr CCaa--AAllkkyylleenn--NNRR^^--CCOO--RR1111 sstteehhtt uunndd RR1100 uunndd PR11 die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Cι-C6-
Alkylen-NR10-CO-R steht, worin R11 für Naphthyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5
Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, 0 und S, steht und R10 für H oder Cι-C6-Alkyl steht.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, wobei R11 für einen Furyl- oder Thienylrest steht.
18. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für C2-Alkylen- NR10-CO-RU steht, worin R11 für NR5R6 steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für Ci-Cβ-Alkyl stehen.
19. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cβ- Alkylen-R7 steht, worin R7 für 2-Pyridyl oder COOR8 steht und R8 für H oder Cι-C6-Alkyl steht.
20. Pharmazeutische oder kosmetische Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder
Zusatzstoffen.
21. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeu- tischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.
22. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur topischen Behandlung von EntZündungen .
23. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und/oder die Cyclooxygenase-hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 verabreicht.
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