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WO2002030881A1 - Sulfonylguanidine - Google Patents

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WO2002030881A1
WO2002030881A1 PCT/EP2001/011245 EP0111245W WO0230881A1 WO 2002030881 A1 WO2002030881 A1 WO 2002030881A1 EP 0111245 W EP0111245 W EP 0111245W WO 0230881 A1 WO0230881 A1 WO 0230881A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
methylene
ylmethyl
unsubstituted
pyridin
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/011245
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Matthias Gerlach
Heinz Uragg
Michael Haurand
Claudia Katharina PÜTZ
Corinna Maul
Boris Chizh
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE10112068A external-priority patent/DE10112068A1/en
Priority to JP2002534269A priority Critical patent/JP4034651B2/en
Priority to HU0303731A priority patent/HUP0303731A3/en
Priority to AU9385201A priority patent/AU9385201A/en
Priority to MXPA03002668A priority patent/MXPA03002668A/en
Priority to PL362349A priority patent/PL207739B1/en
Priority to AU2001293852A priority patent/AU2001293852B8/en
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Priority to AT01974309T priority patent/ATE509008T1/en
Priority to NZ525252A priority patent/NZ525252A/en
Priority to CA002424107A priority patent/CA2424107A1/en
Priority to EP01974309A priority patent/EP1320520B1/en
Publication of WO2002030881A1 publication Critical patent/WO2002030881A1/en
Priority to US10/402,382 priority patent/US20030225084A1/en
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
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Definitions

  • the present invention relates to sulfonylguanidines, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of sulfonylguamdines for the production of medicaments for the treatment of pain and in other indications.
  • Cyclic GABA analog gabapentin is a clinically proven antiepileptic.
  • Gabapentin also shows other interesting, medically relevant properties, especially as an analgesic.
  • interesting are therefore new structural classes that have affinity for the gabapentin binding site.
  • Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is limited by the known side effects such as respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. They are also neuropathic or incidental pain, in particular from which tumor patients suffer, is less effective.
  • the object of the invention was therefore to find structures, preferably new structures, which have affinity for the gabapentin binding site and / or corresponding physiological activity, for example with regard to analgesia, but also have other GBP indications.
  • the invention therefore relates to the use of a sulfonylguanidine according to the general tautomeric formulas I and Ia,
  • R 1 is selected from C 10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or single or multiple substituted; or aryl, C .g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from C 10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl. S (O) 2 or NH bound
  • Aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
  • R 4 , R 5 independently selected from H; C ⁇ - 8 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C .g-cycloalkyl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl or
  • Heteroaryl each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
  • R 6 selected from C ⁇ - 18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C. 9-Cycloalky! or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 4 and R 5 together: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH 2 CH2N (R 7 ) CH 2 CH2- form with R 7 selected from C ⁇ -alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3- bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl, 03.9-
  • R 8 selected from Cr 18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalky! or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • a medicament for the treatment of pain in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
  • hyperalgesia and allodynia for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
  • ALS amyotropic lateral sclerosis
  • RSD reflex sympasthetic dystrophy
  • spastic paralysis restless leg syndrome
  • psychiatric or neuropathological disorders such as bi
  • R 1 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl, C _Q-
  • Cycloalkyl or heteroaryl each unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
  • R 3 is selected from H or CH 3 .
  • R 1 is selected from C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, in each case saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated C1-4-
  • R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bound via saturated or unsaturated C 3 alkyl, 03.9-
  • R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • 5 -Alkyi for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, de-alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl, C ⁇ .
  • Cycloalkyl for C3 or C4 cycloalkyl C 3-5 cycloalkyl for C3, C4 or C5-cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6-cycloalkyl, C. 3 7 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6 or C7 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6, C7 or C8 cycloalkyl, C 4 _ 5 - Cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4 .
  • cycloalkyl For 6 -cycloalkyl C4-, C5- or C6- cycloalkyl, C 4 - 7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkyl of C5 or C6 cycloalkyl, and C 5 , 7- Cycloalkyl for C5-, C6- or C7-cycloalkyl.
  • cycloalkyl the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be derived from OC-
  • (CH 2 ) 3 -6 is -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-. -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH2-CH 2 - and CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- to understand, under (CH 2 ) ⁇ -4 is -CH 2 -, - CH2-CH 2 -, -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH2-CH2- to understand, under (CH 2 ) 4 -5 is - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-CH2- to understand, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline.
  • aryl and heteroaryl this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, an NR 24 R 25 , a C. ⁇ _ - alkyl (saturated), a C ⁇ j _g alkoxy, a C3_8 cycloalkoxy, a C3_3 cycloalkyl or a C2_g alkylene.
  • the rest is there preferably a C j .g alkyl, an aryl or heteroaryl or for about C - ⁇ - alkyl, saturated or unsaturated, or a C "
  • the radicals R 24 and R 25, identical or different, represent H, a C- .- j j o alkyl, preferably a C ⁇ _g alkyl, an aryl, a heteroaryl or a via C ⁇ - alkyl , saturated or unsaturated, or an aryl or heteroaryl radical bonded to a C 1-4 alkylene group, these aryl and heteroaryl radicals themselves not being allowed to be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 24 and R 25 together mean CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH2NR 26 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3_g, and
  • R 26 for H, a C-
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1 ⁇ 6 - benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid , ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • the substances listed above and defined for use displace gabapentin from its binding site, which is still unknown in science. However, this implies that the substances according to the invention bind at the same binding site and act physiologically through them are likely to have the same activity profile as gabapentin. The analgesic effect proves that this assumption of the same effect also applies to the same binding site. Thus, the compounds according to the invention not only displace gabapentin from its binding site but, like gabapentin, also have a clearly analgesic effect. Accordingly, the subject of the invention is the use of the above-mentioned and defined thioamino acids in the above-mentioned indications in which gabapentin acts, i.e. in particular in pain therapy, for epilepsy or migraines, but especially also in neuropathic pain, i.e. hyperalgesia and allodynia and the other gabapentin indications ,
  • Gabapentin is a well-known antiepileptic with an anticonvulsant effect.
  • gabapentin is also used in various other indications, including by treating doctors for migraines and bipolar disorders as well as hot flashes (e.g. in postmenopause) (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, p. 11).
  • Other indications in which gabapentin shows therapeutic potential have been identified during human studies and clinical use (JS Bryans, D. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), pp.
  • Gabapentin is effective in the treatment of chronic pain and behavioral disorders.
  • anticonvulsive and antiepileptic effects the use against chronic, neuropathic pain , in particular thermal hyperalgesia, mechanical allodynia, cold allodynia. It is also effective against neuropathy caused by nerve damage, especially neuropathic pain, as well as inflammatory and postoperative pain.
  • Gabapentin is also successful in antipsychotic effects, especially as an anxiolytic Include: Amyotropic Lateral Sclerosis (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic Paralysis, Restless Leg Syndrome, Treatment of Symptoms and Pain due to Multiple Sclerosis, Acquired Nystagmus, Treatment of Symptoms of Parkinson's Disease, Painful Diabetic Neuropathy and Psychiatric Disorders , eg bipolar disorders, mood swings, manic behavior. Further Gabapentin was successfully used in erythromelalgic pain, postpoliomyelitis pain, trigeminal neuralgia and postherpetic neuralgia (Bryans and Wustrow (1999), op. cit.).
  • neurodegenerative diseases are, for example, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy.
  • the effectiveness of gabapentin in gastrointestinal damage is also known.
  • R 1 is selected from aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 1 is selected from aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply, preferably with NO 2 , NH 2 , F, Cl, Br, I, OH or SH; or -NHC (0) -C 1 . 4 alkyl, -C- alkyl, -OC- M alkyl, -N (C1. 4 alkyl) 2, with the d. 4 - alkyl group in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 1 is selected from phenyl or naphthyl, in particular phenyl, unsubstituted or singly or multiply, preferably with F, Cl, Br, I, OH, NO 2 , NH 2 ; C 4 alkyl, Od 4 alkyl, in particular CH 3 , C 2 H 5 , t-butyl, i-propyl, methoxy, OCF 3 or ethoxy, each branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably meta or para, in particular para; substituted.
  • R 2 is selected from aryl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl, in particular CH 2 , in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from pyridinyl, thiophenyl, furanyl or pyrimidinyl, preferably pyridinyl, bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or singly or multiply, preferably simply, in particular with F, Cl, Br , I, OH, NO 2 , SH, NH 2 , C 1 -4- alkyl, O-C ⁇ _ 4 alkyl, preferably para, substituted.
  • R 3 is selected from H or C 4 alkyl, preferably H or CH 3), in particular H.
  • the sulfonylguamdines used according to the invention are selected from the following group: ⁇ / - ⁇ Amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide (1) ⁇ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) ⁇ / - (amino-morpholine -4yl-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3) ⁇ / - (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4) ⁇ / - (amino-phenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5) ⁇ / - [(amino-4 -methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) ⁇ /
  • N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37) N- [4 - ( ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ sulfamoyl) -phenyl] -acetamide (39)
  • N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene ⁇ -4-butyl-benzenesulfonamide (50) N- ⁇ Amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-butyl-benzenesulfonamide (52) N- ⁇ amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene ⁇ -4-methyl-benzenesulfonamide (53) N- ⁇ amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54) N- ⁇ amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-propyl-benzenesulfonamide (55) N- ⁇ amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene
  • N- ⁇ Amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] -methylene ⁇ -4-chloro-benzenesulfonamide (61) N- ⁇ Amino - [(thiophene-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4- methyl benzenesulfonamide (62) • N- ⁇ amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-chloro-benzenesulfonamide (63)
  • N- ⁇ amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- ⁇ amino- [pyridin-4ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- ⁇ amino - [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide (23) N- ⁇ amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-bromobenzenesulfonamide (32) N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ -3,4-dichlorobenzenesulfonamide (33)
  • N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37) N- [4 - ( ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ - sulfamoyl) phenyl] acetamide (39)
  • N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene ⁇ -4-butyl-benzenesulfonamide (50) N- ⁇ Amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4- butyl-benzenesulfonamide (52) • N- ⁇ amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
  • sulfonylguanidine used according to the invention is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula I.
  • Another preferred subject matter of this application comprises sulfonylguanidines used according to the invention which are wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula Ia.
  • Another object of the invention are the sulfonylguanidines according to the general tautomeric formulas I and la,
  • R is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated Ci-4-alkyl, in particular C ⁇ . 3 alkyl; bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, S (O) 2 or NH
  • Aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
  • R independently selected from H; C ⁇ 8 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3_9-cycloalkyl or via saturated or unsaturated C 3 alkyl
  • Heteroaryl each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
  • R 6 with R 6 selected from Cns-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 4 and R 5 together: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH 2 CH2N (R 7 ) CH 2 CH2- form with R 7 selected from C ⁇ -alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or about saturated or unsaturated C 1 -C 3 -alkyl-bonded aryl, 03.9-
  • R 8 selected from C ⁇ s-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 1 is selected from d- 10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -Cs cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, 03.9-
  • R 3 is selected from H or CH 3 .
  • R 1 is selected from aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from aryl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • R 3 corresponds to hydrogen
  • R2 is phenyl bonded via CH2 and R1 is phenyl substituted or unsubstituted with methyl or NH 2 - phenyl also with a condensed ring system.
  • R 1 is selected from aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or repeatedly with NO 2 , NH 2 , F, Cl, Br, I, OH or SH; or-NHC (O) -C ⁇ _ 4 - alkyl, -C- alkyl, -OC ⁇ alkyl, -N (C ⁇ _ 4 alkyl), each with the C ⁇ - 4 alkyl group branched or unbranched, saturated or unsaturated , mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 1 is selected from phenyl or naphthyl, in particular phenyl, unsubstituted or singly or repeatedly with F, Cl, Br, I, OH, NO 2) NH 2 ; 4 - alkyl, O-C ⁇ - 4 alkyl, in particular CH 3 , C 2 H 5 , i-propyl, t-butyl, methoxy, OCF 3 or ethoxy, each branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably meta or para, in particular para; substituted.
  • R 2 is selected from heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 is selected from pyridinyl, thiophenyl, furanyl or pyrimidinyl, preferably pyridinyl, bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or singly or multiply, preferably simply, in particular with F, Cl, Br , I, OH, N02, SH, NH2, C 4 alkyl, O 4 alkyl, preferably para, substituted.
  • the sulfonylguanidines according to the invention are selected from the following group:
  • N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalen-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37) 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino ] - methylenamide (38)
  • N- ⁇ amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene ⁇ -4-fluoro-benzenesulfonamide (40) N- ⁇ amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -2, 4,6-trimethyl-benzenesulfonamide (41) N- ⁇ amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-propyl-benzenesulfonamide (42)
  • the sulfonylguanidines according to the invention are selected from the following group:
  • N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- ⁇ Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene ⁇ -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalin-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (37) 1-methyl-1 H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - amino] - methylene amide (38)
  • N- ⁇ Amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene ⁇ -4-chloro-benzenesulfonamide (63) optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent can vary.
  • sulfonylguanidine according to the invention is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula I.
  • Another preferred subject of this application comprises sulfonylguanidines according to the invention which are wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula Ia.
  • the sulfonylguanidines according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one sulfonylguanidine according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active compounds.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one of the sulfonylguanidines used according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or if appropriate further active compounds.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices , can be administered as semi-solid pharmaceutical forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the medicinal product is orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Sulfonylguanidines according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents Appropriate percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the sulfonylguanidines used according to the invention with a delay.
  • other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one sulfonylguanidine according to the invention used.
  • a sulfonylguanidine according to the invention contained as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or in mixtures of both forms according to formulas I and la.
  • Another object of the invention is the use of a sulfonylguanidine according to the invention according to general tautomeric formulas I and Ia for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
  • hyperalgesia and allodynia for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
  • ALS amyotropic lateral sclerosis
  • RSD reflex sympasthetic dystrophy
  • spastic paralysis restless leg syndrome
  • acquired nystagmus acquired nystagmus
  • a sulfonylguanidine used as a pure diastereomer and / or enantiomer as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or in mixtures of both forms according to formulas I and la.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human being which needs treatment of medically relevant symptoms by administration of a therapeutically viable dose of a sulfonylguanidine or a medicament according to the invention or a medicament according to the invention.
  • the invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain; Migraines, hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain; Epilepsy, hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, Anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington 's disease, Parkinson's disease and epilepsy; of erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or
  • Another object of the invention is a method for producing a sulfonylguanidine according to the invention as set out in the following description and examples.
  • the compounds of the invention are synthesized by reacting pyrrazolesulfonamides of the general formula II, which are synthesized by processes known from the literature (Larock 2nd edition), with a wide variety of primary or secondary amines in the presence of methanesulfonic acid.
  • R 1 to R 3 have the meaning given above for compounds of the formula I.
  • the reactions are preferably carried out in acetonitrile at a bath temperature of preferably 0 ° C. to 110 ° C., in particular at a bath temperature of 100 ° C. to 110 ° C.
  • the compounds of formula I can be combined with physiologically compatible acids, preferably hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, Convert fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid and especially hydrochloric acid into their salts in a manner known per se.
  • Salt formation is preferably carried out in a solvent, preferably diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone or 2-butanone or a mixture of these solvents.
  • trimethylsilane in aqueous solution is also suitable for the production of the hydrochloride.
  • the compounds of formula I can be combined with physiologically acceptable acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2 -dihydro1 ⁇ 6 -benzo [ ⁇ ] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl -benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid, convert into their salts in a known manner.
  • physiologically acceptable acids for example
  • Salt formation is preferably carried out in a solvent, for example diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone or else water.
  • a solvent for example diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone or else water.
  • Trimethylchlorosilane in aqueous solution is also suitable for the preparation of the hydrochlorides.
  • Fig. 1- Fig. 40 show further connections produced according to the following processes, in particular according to the basic process 1 Example 0, which are shown in the figures as structural formulas. These examples are compounds according to the invention and / or compounds which can be used according to the invention due to their structure of action. Examples
  • the analysis was carried out using ESI mass spectrometry or HPLC.
  • a round-bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was manually provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum on the capper station (see block diagram).
  • Robot 1 placed the tube in the stirring block, which was heated to 110 ° C.
  • Robot 2 pipetted the following reagents one after the other:
  • the reaction mixture was stirred at 110 ° C in one of the stirring blocks for 45 hours.
  • the reaction solution was then filtered off at the filtration station.
  • the tube was rinsed twice with 1.5 ml dichloromethane and 1.5 ml water.
  • the rack with the samples was placed manually on the processing plant.
  • the reaction mixture was shaken for 30 minutes.
  • the centrifuge was briefly centrifuged to form the phase boundary.
  • the phase boundary was detected optically and the organic phase was pipetted off.
  • the aqueous phase was again mixed with 1.5 ml of dichloromethane, shaken, centrifuged and the organic phase was pipetted off.
  • the combined organic phases were dried over 2.4 g of MgSO4 (granulated).
  • the solvent was removed in a vacuum centrifuge.
  • Each sample was analyzed with ESI-MS and / or NMR.
  • Example 1 The automated synthesis ensures that all samples are treated equally and that the reaction is carried out extremely consistently.
  • Example 1 The automated synthesis ensures that all samples are treated equally and that the reaction is carried out extremely consistently.
  • Example 1 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 2 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml of benzylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 3 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Morpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 4 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml cyclohexylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 5 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml aniline solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 6 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml of 4-methoxybenzylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 7 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-naphthylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 8 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml N-Amino-4-methylpiperazine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 9 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml of 2-hydrazinopyridine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 10 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml nPropylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 11 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml t? butylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 12 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Piperidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 13 was prepared from 0.5 ml of ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, Acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml N-methylaniline solution (1.0 M, acetonitrile) in a substance library.
  • Example 14 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml Phenethylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 15 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml sButylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 16 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ml / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml of tosylhydrazide solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 17 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-aminopyrazole solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 18 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 19 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 1-naphthylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 20 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml ⁇ / -Aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) shown in a substance library. Calculated mass 298.11; mass found (M + H) 299.3; 597.1 (dimer)
  • Example 21 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 22 was prepared from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzoisulfonamide solution (0.2 M, Acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 4-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) in a substance library.
  • Example 23 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 3-Picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 24 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 3-aminopyridine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 25 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 26 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -benzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml pyrrolidine Solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
  • Example 27 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -2-nitrobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 28 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml ⁇ / aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 29 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml / V - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -benzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml ⁇ -Aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library. Calculated mass 284.34; mass found (M + H) 285.3; 569.1 (dimer)
  • Example 30 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ⁇ - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -naphthol-1-sulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml / V-aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
  • Example 36 Example 36
  • the binding assay uses gabapentin to test the binding and affinities of the selected compounds.
  • the affinity of the compounds according to the invention is measured by the displacement of gabapentin from its binding site. If the selected compounds can displace gabapentin from its binding site, it can be expected that they will have pharmacological properties comparable to gabapentin e.g. as an agent against pain or epilepsy.
  • the compounds of the invention show good inhibition of gabapentin in this assay. In this biochemical assay, the investigated compounds therefore have an affinity for the previously unknown gabapentin binding site.
  • na means insufficient measurement signal.
  • ED50 or% maximum possible effect (% MPE;% of the maximum possible effect) on the ipsilateral side, assuming the baseline as 0% and the withdrawal threshold of a control group as 100% MPE.
  • the substance according to Example 1 showed a 50% effect at 25 mg / kg, which corresponds approximately to the ED50 and gabapentin showed an ED50 of 92.6 mg / kg. Both substances worked for at least 30 hours.
  • the substance according to example 1 gabapentin is thus superior in this model by a factor of 4.
  • Example 1 and Example 21 also show an effect in the chung. Both substances work for at least 30 h and are superior to gabapentin (ED 50 92.6 mg / kg).
  • the early phase is a model for acute pain in direct response to formalin injection, while the late phase is considered a model for persistent (chronic) pain (TJ. Coderre et al, Pain, Vol. 52, pp. 259-285 (1993)).
  • the compounds according to the invention were examined in the second phase of the formalin test in order to obtain information about the effects of substances in chronic / inflammatory pain.
  • a single subcutaneous formalin injection (20 ⁇ l, 1% aqueous solution) into the dorsal side of the right hind paw induced a nociceptive reaction in free-moving test animals, which manifests itself in marked licking and biting of the affected paw.
  • the substance effect in the formalin test was determined as a change in the control in percent.
  • the ED5g calculations were carried out using regression analysis.
  • the time of application before the formalin injection was chosen (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min).
  • Example 21 showed an inhibition of formalin-induced nociception.
  • the corresponding results in the formalin test on the mouse are shown in Table 2 below.
  • Gabapentin shows an ED50 value of 79 mg / kg (IV).
  • Table 3 Analgesia test in the formalin test mouse

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Abstract

The invention relates to sulfonylguanidine according to general tautomer formulae I and Ia, a method for the production thereof, medicaments containing said compounds and the use of sulfonylguanidines in the production of medicaments. The compounds have an affinity for the gabapentin bonding point and can be used to treat pain, epilepsy, migraines etc..

Description

Sulfonylguamdine Sulfonylguamdine
Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Sulfonylguamdinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz und in anderen Indikationen.The present invention relates to sulfonylguanidines, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of sulfonylguamdines for the production of medicaments for the treatment of pain and in other indications.
Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum. . Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.Cyclic GABA analog gabapentin is a clinically proven antiepileptic. , Gabapentin also shows other interesting, medically relevant properties, especially as an analgesic. Interesting are therefore new structural classes that have affinity for the gabapentin binding site. For the indications mentioned, there is a further need for substances which have properties in common with gabapentin, for example in the analgesic effect.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen- - schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.The treatment of chronic and non-chronic pain conditions is of great importance in medicine. There is a worldwide need for effective pain therapies. The urgent need for action for a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain conditions, whereby this means the successful and satisfactory pain treatment for the patient, is documented in the large number of scientific work that is carried out in the field of applied analgesics or basic research on nociception has appeared recently.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is limited by the known side effects such as respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. They are also neuropathic or incidental pain, in particular from which tumor patients suffer, is less effective.
Aufgabe der Erfindung war es daher, Strukturen, vorzugsweise neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aber auch andere GBP- Indikationen aufweisen, aufzufinden.The object of the invention was therefore to find structures, preferably new structures, which have affinity for the gabapentin binding site and / or corresponding physiological activity, for example with regard to analgesia, but also have other GBP indications.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la,The invention therefore relates to the use of a sulfonylguanidine according to the general tautomeric formulas I and Ia,
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0002
worinwherein
R1 ausgewählt ist aus Cι-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 1 is selected from C 10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or single or multiple substituted; or aryl, C .g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R2 ausgewählt ist aus Cι-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl. S(O)2 oder NH gebundenemR 2 is selected from C 10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl. S (O) 2 or NH bound
Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oderAryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
NR4R5,NR 4 R 5 ,
mit R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cι-ι8-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C-i-3-Alkyl gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oderwith R 4 , R 5 independently selected from H; Cι- 8 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C .g-cycloalkyl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl or
Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oderHeteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
Figure imgf000004_0001
mit R6 ausgewählt aus C<ι-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C . 9-Cycloalky! oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
Figure imgf000004_0001
with R 6 selected from C <ι- 18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C. 9-Cycloalky! or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
oderor
R4 und R5 zusammen: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH2CH2N(R7)CH2CH2- bilden mit R7 ausgewählt aus Cπβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-. g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 4 and R 5 together: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH 2 CH2N (R 7 ) CH 2 CH2- form with R 7 selected from Cπβ-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3- bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R3 ausgewählt ist aus H, Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl gebundenem Aryl, 03.9-R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl, 03.9-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
oderor
R2 und R3 zusammenR 2 and R 3 together
Figure imgf000005_0001
-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden
Figure imgf000005_0001
-CH 2 CH 2 N (R 8 ) form CH 2 CH2-
mit R8 ausgewählt aus Cr18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalky! oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3_ g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;with R 8 selected from Cr 18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalky! or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;^ dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann;optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any desired mixing ratio; , in particular the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound e.g. may vary depending on the state of matter or the solvent selected;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migränefor the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
oderor
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerzfor the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.or for the manufacture of a medicament for the treatment of hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.
In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R1 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.R 1 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R2 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl gebundenem Aryl, C _Q-R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl, C _Q-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßCycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted. In one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R3 ausgewählt ist aus H oder CH3.R 3 is selected from H or CH 3 .
In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R2 und R3 zusammenR 2 and R 3 together
-CH2(CH2)nCH2- n=2, 3 -CH2CH2OCH2CH2- oder -CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden.-CH 2 (CH 2 ) n CH2- n = 2, 3 -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 N (R 8 ) CH 2 CH 2 -.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn a particularly preferred embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R1 ausgewählt ist aus C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-4-R 1 is selected from C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, in each case saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated C1-4-
Alkyl gebundenem Aryl, C3_3-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Alkyl-bonded aryl, C3_3-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R2 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι_3-Alkyl gebundenem Aryl, 03.9-R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bound via saturated or unsaturated C 3 alkyl, 03.9-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R3 ausgewählt ist aus H, Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
Diese Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.These substances bind to the gabapentin binding site and show a pronounced analgesic effect.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, Ci-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, Cι-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, Cι.5-Alkyi für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, d-e-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, Cι.7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, Cι.δ-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, d-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und Cι-ι8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3. -Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4_5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4.6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5.7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2θH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan. Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC-|.3-Alkyl oder Cι.3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. C 2 alkyl for C1 or C2 alkyl, C 3 alkyl for C1, C2 or C3 alkyl, C 4 alkyl for C1, C2, C3 or C4 alkyl, Cι. 5 -Alkyi for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, de-alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl, Cι. 7 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, Cι. δ -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8-alkyl, d- 10 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6, C7, C8, C9 or C10 alkyl and C 8 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 or C18 alkyl. Next is C 3 . Cycloalkyl for C3 or C4 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl for C3, C4 or C5-cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6-cycloalkyl, C. 3 7 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6 or C7 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6, C7 or C8 cycloalkyl, C 4 _ 5 - Cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4 . For 6 -cycloalkyl C4-, C5- or C6- cycloalkyl, C 4 - 7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkyl of C5 or C6 cycloalkyl, and C 5 , 7- Cycloalkyl for C5-, C6- or C7-cycloalkyl. With regard to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. The term cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF2, CF3 or CH2θH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or dioxolane. In the context of alkyl and cycloalkyl - as long as this is not expressly defined otherwise - the term substituted in the sense of this invention means the substitution of at least one (possibly also several) hydrogen radicals by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” or “substituted” is to be understood in the case of multiple substitution that the substitution takes place both on different and on the same atom several times with the same or different substituents, for example three times on the same carbon atom as in the case of CF 3 or in different places as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2 . Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH. With regard to cycloalkyl, the hydrogen radical can also be derived from OC- |. 3 alkyl or Cι. 3- alkyl (in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-. -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι-4 ist -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.Under the term (CH 2 ) 3 -6 is -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-. -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH2-CH 2 - and CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- to understand, under (CH 2 ) ι-4 is -CH 2 -, - CH2-CH 2 -, -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH2- to understand, under (CH 2 ) 4 -5 is - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-CH2- to understand, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt. Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C^_ - Alkyl (gesättigt), einem C<j_g-Alkoxy, einem C3_8-Cycloalkoxy, einem C3_3-Cycloalkyl oder einem C2_g-Alkylen.A heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted. Examples from the group of heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline. In connection with aryl and heteroaryl, this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, an NR 24 R 25 , a C. ^ _ - alkyl (saturated), a C < j _g alkoxy, a C3_8 cycloalkoxy, a C3_3 cycloalkyl or a C2_g alkylene.
Dabei steht der Rest
Figure imgf000011_0001
vorzugsweise einen C-j.g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C«|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,The rest is there
Figure imgf000011_0001
preferably a C j .g alkyl, an aryl or heteroaryl or for about C - ^ - alkyl, saturated or unsaturated, or a C "| _3-alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C-j.-jo-Alkyl-, vorzugsweise einen C^_g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C^- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,the radicals R 24 and R 25, identical or different, represent H, a C- .- j j o alkyl, preferably a C ^ _g alkyl, an aryl, a heteroaryl or a via C ^ - alkyl , saturated or unsaturated, or an aryl or heteroaryl radical bonded to a C 1-4 alkylene group, these aryl and heteroaryl radicals themselves not being allowed to be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3_g, undor the radicals R 24 and R 25 together mean CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH2NR 26 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3_g, and
der Rest R26 für H, einen C-|_ιo-Alkyl-, vorzugsweise einen C-|_g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-j_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.the remainder R 26 for H, a C- | _ιo-alkyl, preferably a C- | _g-alkyl, an aryl or heteroaryl radical or an about C - ^ - alkyl, saturated or unsaturated, or a C-j _3-alkylene group bound aryl or heteroaryl radical, wherein these aryl and heteroaryl must not themselves be substituted with aryl or heteroaryl radicals.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.The term salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution. This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions. In particular, this means physiologically compatible Salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with cations or bases” means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible. The salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with anions or acids” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible. For the purposes of this invention, this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Examples of physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 - benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid , α-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. The hydrochloride salt is particularly preferred.
Alle hier vorangehend aufgeführten und für die Verwendung definierten Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner - auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten - Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologisch wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch - wie Gabapentin - deutlich analgetisch. Entsprechend ist der Gegenstand der Erfindung die Verwendung der genannten und definierten Thioaminosäuren in den vorangehend genannten Indikationen, in denen Gabapentin wirkt, also insbesondere in der Schmerztherapie, bei Epilepsie oder Migräne, aber speziell auch im neuropathischen Schmerz also Hyperalgesie und Allodynie und den anderen Gabapentin Indikationen.All of the substances listed above and defined for use displace gabapentin from its binding site, which is still unknown in science. However, this implies that the substances according to the invention bind at the same binding site and act physiologically through them are likely to have the same activity profile as gabapentin. The analgesic effect proves that this assumption of the same effect also applies to the same binding site. Thus, the compounds according to the invention not only displace gabapentin from its binding site but, like gabapentin, also have a clearly analgesic effect. Accordingly, the subject of the invention is the use of the above-mentioned and defined thioamino acids in the above-mentioned indications in which gabapentin acts, i.e. in particular in pain therapy, for epilepsy or migraines, but especially also in neuropathic pain, i.e. hyperalgesia and allodynia and the other gabapentin indications ,
Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z.B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J.S. Bryans, D . Wustrow; „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt: Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte- Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen: Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z.B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie (Bryans und Wustrow (1999), a.a.O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen Erkrankungen sind z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen.Gabapentin is a well-known antiepileptic with an anticonvulsant effect. In addition to this, gabapentin is also used in various other indications, including by treating doctors for migraines and bipolar disorders as well as hot flashes (e.g. in postmenopause) (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, p. 11). Other indications in which gabapentin shows therapeutic potential have been identified during human studies and clinical use (JS Bryans, D. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), pp. 149-177) This review article lists the effects of gabapentin in detail: Gabapentin is effective in the treatment of chronic pain and behavioral disorders. In particular, the following are listed: anticonvulsive and antiepileptic effects, the use against chronic, neuropathic pain , in particular thermal hyperalgesia, mechanical allodynia, cold allodynia. It is also effective against neuropathy caused by nerve damage, especially neuropathic pain, as well as inflammatory and postoperative pain. Gabapentin is also successful in antipsychotic effects, especially as an anxiolytic Include: Amyotropic Lateral Sclerosis (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic Paralysis, Restless Leg Syndrome, Treatment of Symptoms and Pain due to Multiple Sclerosis, Acquired Nystagmus, Treatment of Symptoms of Parkinson's Disease, Painful Diabetic Neuropathy and Psychiatric Disorders , eg bipolar disorders, mood swings, manic behavior. Further Gabapentin was successfully used in erythromelalgic pain, postpoliomyelitis pain, trigeminal neuralgia and postherpetic neuralgia (Bryans and Wustrow (1999), op. cit.). The general effectiveness in neurodegenerative diseases is also generally known and can also be taken from the above-mentioned overview article using the examples. Such neurodegenerative diseases are, for example, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy. The effectiveness of gabapentin in gastrointestinal damage is also known.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn a preferred embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 1 is selected from aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit NO2, NH2, F, Cl, Br, I, OH oder SH; oder -NHC(0)-C1.4-Alkyl, -C- -Alkyl, -OC-M-Alkyl, -N(C1.4-Alkyl)2, mit der d.4- Alkyl-Gruppe jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert substituiert;R 1 is selected from aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply, preferably with NO 2 , NH 2 , F, Cl, Br, I, OH or SH; or -NHC (0) -C 1 . 4 alkyl, -C- alkyl, -OC- M alkyl, -N (C1. 4 alkyl) 2, with the d. 4 - alkyl group in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
insbesonderein particular
R1 ausgewählt ist aus Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, NH2 ;Cι-4- Alkyl, O-d-4-Alkyl, insbesondere CH3, C2H5, t-Butyl, i- Propyl, Methoxy, OCF3 oder Ethoxy, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise meta oder para, insbesondere para; substituiert.R 1 is selected from phenyl or naphthyl, in particular phenyl, unsubstituted or singly or multiply, preferably with F, Cl, Br, I, OH, NO 2 , NH 2 ; C 4 alkyl, Od 4 alkyl, in particular CH 3 , C 2 H 5 , t-butyl, i-propyl, methoxy, OCF 3 or ethoxy, each branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably meta or para, in particular para; substituted.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn a preferred embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Cι_3-Alkyl, insbesondere CH2, gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 2 is selected from aryl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 3 alkyl, in particular CH 2 , in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 2 is selected from heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C-i-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrimidinyl, vorzugsweise Pyridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise einfach, insbesondere mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, SH, NH2, C1-4- Alkyl, O-Cι_4-Alkyl, vorzugsweise para, substituiert.R 2 is selected from pyridinyl, thiophenyl, furanyl or pyrimidinyl, preferably pyridinyl, bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or singly or multiply, preferably simply, in particular with F, Cl, Br , I, OH, NO 2 , SH, NH 2 , C 1 -4- alkyl, O-Cι_ 4 alkyl, preferably para, substituted.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn a preferred embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines used according to the general tautomeric formulas I and la that
R3 ausgewählt ist aus H oder Cι-4-Alkyl, vorzugsweise H oder CH3) insbesondere H.R 3 is selected from H or C 4 alkyl, preferably H or CH 3), in particular H.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguamdine ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Λ/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1) Λ/-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Λ/-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) Λ/-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) Λ/-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) Λ/-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Λ/-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) Λ/-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8) Λ/-[Amino-(/V'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9) Λ/-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) Λ/-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) A/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) Λ/-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) Λ/-[Amino-(A/'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) /V-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) Λ/-[Amino-(naphthalin-1 -ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20) N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (24) /V-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-C-phenyl-methansulfonamid (31) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32)In a preferred embodiment of the invention, the sulfonylguamdines used according to the invention are selected from the following group: Λ / - {Amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1) Λ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) Λ / - (amino-morpholine -4yl-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3) Λ / - (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4) Λ / - (amino-phenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5) Λ / - [(amino-4 -methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) Λ / - [amino- (naphthalin-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7) Λ / - [amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino ) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8) Λ / - [Amino - (/ V'-pyridin-2-yl-hydrazino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9) Λ / - [Amino-propylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10) Λ / - (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11) Λ / - [amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12) Λ / - [amino-butylamino-methylene ] -4-methylbenzenesulfonamide (13) A / - [aminophenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14) Λ / - [amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzene sulfonamide (15) Λ / - [amino- (A / '- tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16) / V- [amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) -methylene] -4 -methylbenzenesulfonamide (17) Λ / - (amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18) Λ / - [amino- (naphthalen-1-yylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20) N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) -amino] -methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {amino- [pyridin-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23) N- [amino- (pyridin-3ylamino ) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24) / V- (amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25) Λ / - (amino-pyrrolidin-1-y-methylene) -benzenesulfonamide (26 ) Λ / - (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28) Λ / - [Amino - (morpholin-4-ylamino) -methylene] -benzenesulfonamide (29) Napht halin-1-sulfonic acid amino- (morpholin-4-ylamino) methylene amide (30) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -C-phenyl methanesulfonamide (31) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-bromobenzenesulfonamide (32)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3,4-dichloro-benzenesulfonamide
(33)(33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(34)(34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} benzenesulfonamide (36)
Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37)Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37)
1-Methyl-1 H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid (38)1-methyl-1 H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] - methylenamide (38)
N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamidN- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -sulfamoyl) -phenyl] -acetamide
(39)(39)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -2,4,6-trimethyl-benzenesulfonamide
(41)(41)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methoxy-benzenesulfonamide
(43)(43)
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide (45)
Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46)Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (46)
Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47)Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47)
5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(49)(49)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (50)
N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyrimidin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(51)(51)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (52)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyI-benzolsulfonamid (53)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55) N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (57)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide
(58)(58)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(59)(59)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(60)(60)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide
(62)(62)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63)N- {Amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63)
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid-oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound e.g. may vary depending on the state of matter or the solvent selected.
Bevorzugt sind dabei weiter Verbindungen aus der Gruppe:Further preferred compounds from the group are:
Λ/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1) V-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzoIsulfonamid (2) Λ/-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) Λ/-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) Λ/-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) Λ/-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Λ/-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) Λ/-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8) Λ/-[Amino-(Λ/'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9) Λ/-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) Λ/-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) Λ/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) Λ/-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) Λ/-[Amino-(Λ/'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) Λ/-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) Λ/-[Amino-(naphthalin-1 -ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20) N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (24) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) /V-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30) N-{Amino-f(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid (33)Λ / - {Amino- [pyridine-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1) V- [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzoisulfonamide (2) Λ / - (Amino-morpholine- 4ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3) Λ / - (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4) Λ / - (amino-phenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5) Λ / - [(Amino-4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) Λ / - [Amino- (naphthalen-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7) Λ / - [Amino- (4 -methyl-piperazin-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8) Λ / - [Amino- (Λ / '- pyridin-2-yl-hydrazino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9) Λ / - [Amino-propylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10) Λ / - (Amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11) Λ / - [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12) Λ / - [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (13) Λ / - [Amino-phenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14) Λ / - [Amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide ( 15) Λ / - [Amino- (Λ / '- tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16) Λ / - [Amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (17) Λ / - (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18) Λ / - [Amino- (naphthalene-1-yylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19) Λ / - [amino (morpholin-4-ylami no) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20) N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) -amino] -methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {amino- [pyridin-4ylmethyl) -amino] methylene } -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23) N- [amino- (pyridin-3ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24 ) Λ / - (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25) Λ / - (Amino-pyrrolidin-1-y-methylene) -benzenesulfonamide (26) / V- (Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) -methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) -methylene ] -benzenesulfonamide (29) naphthalene-1-sulfonic acid amino- (morpholin-4-ylamino) -methylenamide (30) N- {amino-f (pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-bromobenzenesulfonamide ( 32) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3,4-dichlorobenzenesulfonamide (33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (34)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamid (39)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37) N- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} sulfamoyl) -phenyl] -acetamide (39)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid (41)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -2, 4,6-trimethyl-benzenesulfonamide (41)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamid (43)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4- methoxy-benzenesulfonamide (43)
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46) Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47) 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide ( 45) Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (46) Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47) 5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (49)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (49)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (53) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (57) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (58)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (50) N- {Amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4- butyl-benzenesulfonamide (52) N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53) N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54) N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55) N- {amino - [(furan-2 -ylmethyl) amino] -methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56) N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57) N- {Amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (58)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamid (59)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide (59)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (60)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (60)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (62) • N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63)N- {Amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61) N- {Amino - [(thiophene-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4- methyl benzenesulfonamide (62) • N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63)
, insbesondere, in particular
N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid (33)N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {amino- [pyridin-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {amino - [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-bromobenzenesulfonamide (32) N- { Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3,4-dichlorobenzenesulfonamide (33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (34)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamid (39)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37) N- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} - sulfamoyl) phenyl] acetamide (39)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid (41)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -2, 4,6-trimethyl-benzenesulfonamide (41)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamid (43)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4- methoxy-benzenesulfonamide (43)
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46) Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47) 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide ( 45) Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (46) Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47) 5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (49)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (49)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52) • N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (53)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (50) N- {Amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4- butyl-benzenesulfonamide (52) • N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
• N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54)• N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54)
• N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55)• N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55)
• N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56)• N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (57)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (58)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (58)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamid (59)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide (59)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (60)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (60)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61 )• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (62)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (62)
• N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63)• N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63)
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnisjin dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, especially the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound e.g. may vary depending on the state of matter or the solvent selected.
Weitere Verbindungen, aus denen bevorzugt erfindungsgemäß verwendete Verbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid- oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann; ausgewählt werden, sind als Strukturformeln den Abbildungen 1 - 40 zu entnehmen.Other compounds, from which compounds preferably used according to the invention, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent may vary; are selected as structural formulas in Figures 1 - 40.
Dabei ist es weiter bevorzugt, wenn das erfindungsgemäß verwendete Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt.It is further preferred if the sulfonylguanidine used according to the invention is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula I.
Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand dieser Anmeldung umfaßt erfindungsgemäß verwendete Sulfonylguanidine, die ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel la vorliegen.Another preferred subject matter of this application comprises sulfonylguanidines used according to the invention which are wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula Ia.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Sulfonylguanidine gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la,Another object of the invention are the sulfonylguanidines according to the general tautomeric formulas I and la,
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
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, worin, in which
R ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-4-Alkyl, insbesondere Cι.3-Alkyl; gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated Ci-4-alkyl, in particular Cι. 3 alkyl; bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R2 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl, S(O)2 oder NH gebundenemR 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, S (O) 2 or NH
Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oderAryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
NR4R5,NR 4 R 5 ,
mit R , R unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cπ8-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3_9-Cycloalkyl oderwith R, R independently selected from H; Cπ 8 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3_9-cycloalkyl or via saturated or unsaturated C 3 alkyl
Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oderHeteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
SO2R6 mit R6 ausgewählt aus Cns-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3. g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;SO 2 R 6 with R 6 selected from Cns-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
oderor
R4 und R5 zusammen: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH2CH2N(R7)CH2CH2- bilden mit R7 ausgewählt aus Cπβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι_3-Alkyl gebundenem Aryl, C3_ g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 4 and R 5 together: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH 2 CH2N (R 7 ) CH 2 CH2- form with R 7 selected from Cπβ-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R3 ausgewählt ist aus H, Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C-ι-3-Alkyl gebundenem Aryl, 03.9-R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or about saturated or unsaturated C 1 -C 3 -alkyl-bonded aryl, 03.9-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
oderor
R2 und R3 zusammenR 2 and R 3 together
Figure imgf000026_0001
-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden
Figure imgf000026_0001
-CH 2 CH2N (R 8 ) form CH 2 CH2-
mit R8 ausgewählt aus Cπs-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-CycloalkyI oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3. g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;with R 8 selected from Cπs-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann. In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßoptionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts , in particular the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent can vary. In one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la that
R1 ausgewählt ist aus d-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-Cs-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 1 is selected from d- 10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -Cs cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la that
R2 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C-i-3-Alkyl gebundenem Aryl, 03.9-R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, 03.9-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la that
R3 ausgewählt ist aus H oder CH3.R 3 is selected from H or CH 3 .
In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn one embodiment of the invention applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la that
R2 und R3 zusammenR 2 and R 3 together
-CH2(CH2)nCH2- n=2, 3
Figure imgf000027_0001
-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß-CH 2 (CH 2) n CH 2 - n = 2, 3
Figure imgf000027_0001
-CH2CH 2 N (R 8 ) CH 2 CH2- form. In a particularly preferred embodiment of the invention, the following applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la:
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 1 is selected from aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,R 2 is selected from aryl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted
R3 Wasserstoff entspricht,R 3 corresponds to hydrogen,
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R2 über CH2 gebundenes Phenyl bedeutet und R1 mit Methyl oder NH2 substituiertes oder unsubstituiertes - Phenyl auch mit ankondesiertem Ringsystem ist.with the exception of compounds in which R2 is phenyl bonded via CH2 and R1 is phenyl substituted or unsubstituted with methyl or NH 2 - phenyl also with a condensed ring system.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßIn a preferred embodiment of the invention, the following applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la:
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit NO2, NH2, F, Cl, Br, I, OH oder SH; oder-NHC(O)-Cι_4- Alkyl, -C- -Alkyl, -OC^-Alkyl, -N(Cι_4-Alkyl) , mit der Cι-4-Alkyl-Gruppe jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert substituiert;R 1 is selected from aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or repeatedly with NO 2 , NH 2 , F, Cl, Br, I, OH or SH; or-NHC (O) -Cι_ 4 - alkyl, -C- alkyl, -OC ^ alkyl, -N (Cι_ 4 alkyl), each with the Cι- 4 alkyl group branched or unbranched, saturated or unsaturated , mono- or polysubstituted or unsubstituted;
insbesonderein particular
R1 ausgewählt ist aus Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, OH, NO2) NH2 ;Cι.4- Alkyl, O-Cι-4-Alkyl, insbesondere CH3, C2H5, i-Propyl, t-Butyl, Methoxy, OCF3 oder Ethoxy, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise meta oder para, insbesondere para; substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daßR 1 is selected from phenyl or naphthyl, in particular phenyl, unsubstituted or singly or repeatedly with F, Cl, Br, I, OH, NO 2) NH 2 ; 4 - alkyl, O-Cι- 4 alkyl, in particular CH 3 , C 2 H 5 , i-propyl, t-butyl, methoxy, OCF 3 or ethoxy, each branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably meta or para, in particular para; substituted. In a preferred embodiment of the invention, the following applies to the sulfonylguanidines according to the invention according to the general tautomeric formulas I and la:
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C-i-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 2 is selected from heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrimidinyl, vorzugsweise Pyridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise einfach, insbesondere mit F, Cl, Br, I, OH, N02, SH, NH2, Cι-4- Alkyl, O-Cι_4-Alkyl, vorzugsweise para, substituiert.R 2 is selected from pyridinyl, thiophenyl, furanyl or pyrimidinyl, preferably pyridinyl, bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or singly or multiply, preferably simply, in particular with F, Cl, Br , I, OH, N02, SH, NH2, C 4 alkyl, O 4 alkyl, preferably para, substituted.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine ausgewählt aus der folgenden Gruppe:In one embodiment of the invention, the sulfonylguanidines according to the invention are selected from the following group:
Λ/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1) Λ/-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Λ/-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) A/-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) A/-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) Λ/-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Λ/-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) Λ/-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8) Λ/-[Amino-(Λ/'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9) /V-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) A/-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) /V-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) Λ/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) Λ/-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) Λ/-[Amino-(/V'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) /V-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) Λ/-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19) A/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20) N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methyIen]-4-methylbenzolsulfonamid (24) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-C-phenyl-methansulfonamid (31)Λ / - {Amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1) Λ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) Λ / - (amino-morpholine -4yl-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3) A / - (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4) A / - (amino-phenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5) Λ / - [(amino-4 -methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) Λ / - [amino- (naphthalin-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7) Λ / - [amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino ) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8) Λ / - [amino- (Λ / '- pyridin-2-yl-hydrazino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9) / V- [aminopropylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10) A / - (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11) Λ / - [amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12) / V- [amino-butylamino-methylene ] -4-methylbenzenesulfonamide (13) Λ / - [aminophenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14) Λ / - [Amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (15) Λ / - [Amino - (/ V'-tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16) / V- [Amino - (2H-pyrazol-3-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (17) Λ / - (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18) Λ / - [amino- (naphthalene 1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19) A / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20) N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) -amino] -methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {amino- [pyridine-4ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) -amino] -methylene} - 4-methylbenzenesulfonamide (23) N- [amino- (pyridin-3ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24) N- (amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25) Λ / - ( Amino-pyrrolidin-1-methylene) -benzenesulfonamide (26) Λ / - (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) - methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28) Λ / - [Amino- (morpholine- 4-ylamino) -methylene] -benzenesulfonamide (29) naphthalene-1-sulfonic acid amino- (morpholin-4-ylamino) -methylenamide (30) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} - C-phenyl methanesulfonamide (31)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid (33)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-bromobenzenesulfonamide (32) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3, 4-dichlorobenzenesulfonamide (33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (34)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid (38)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalen-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37) 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino ] - methylenamide (38)
N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamid (39)N- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} sulfamoyl) phenyl] acetamide (39)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid (41) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -2, 4,6-trimethyl-benzenesulfonamide (41) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methoxy-benzenesulfonamide
(43)(43)
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide (45)
Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46)Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (46)
Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47)Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47)
5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(49)(49)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (50)
N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyrimidin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(51)(51)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (52)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (53)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (57)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide
(58)(58)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(59)(59)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(60)(60)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide
(62)(62)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63),N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of Mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent can vary.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine ausgewählt aus der folgenden Gruppe:In a particularly preferred embodiment of the invention, the sulfonylguanidines according to the invention are selected from the following group:
Λ/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1) Λ/-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Λ/-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Λ/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid (33)Λ / - {Amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1) Λ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) Λ / - [(amino- 4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) Λ / - [aminophenethylamino methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14) N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {Amino- [pyridine-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {Amino- [pyridine-3ylmethyl) amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23) N - {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-bromobenzenesulfonamide (32) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3.4 -dichlorobenzenesulfonamide (33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (34)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) 1-Methyl-1 H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid (38)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalin-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (37) 1-methyl-1 H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - amino] - methylene amide (38)
N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamid (39) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40)N- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} sulfamoyl) phenyl] acetamide (39) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -2,4,6-trimethyl-benzenesulfonamide
(41)(41)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methoxy-benzenesulfonamide
(43)(43)
Naphthalin- 1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide (45)
Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46)Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (46)
Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47)Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47)
5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(49)(49)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (50)
N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyrimidin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(51)(51)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (52)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (53)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (57)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide
(58)(58)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(59)(59)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(60)(60)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide
(62)(62)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.N- {Amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63) optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent can vary.
Weitere Verbindungen, aus denen bevorzugt erfindungsgemäße Verbindungen in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid- oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann, ausgewählt werden, sind als Strukturformeln den Abbildungen 1 - 40 zu entnehmen.Other compounds, from which preferably compounds according to the invention in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound e.g. Depending on the state of aggregation or the solvent selected, the structural formulas in Figures 1 - 40 can be seen.
Dabei ist es weiter bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt. Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand dieser Anmeldung umfaßt erfindungsgemäße Sulfonylguanidine, die ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel la vorliegen.It is further preferred if the sulfonylguanidine according to the invention is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula I. Another preferred subject of this application comprises sulfonylguanidines according to the invention which are wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula Ia.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Sulfonylguanidin, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.The sulfonylguanidines according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals. The invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one sulfonylguanidine according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active compounds.
Gleiches gilt für die erfindungsgemäß in den genannten Indikationen verwendeten Sulfonylguanidine, da auch die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidinen natürlich toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine der erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidine, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.The same applies to the sulfonylguanidines used according to the invention in the indications mentioned, since the sulfonylguanidines used according to the invention are naturally also toxicologically harmless, so that they are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicinal products. The invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one of the sulfonylguanidines used according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or if appropriate further active compounds.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidin gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Sulfonylguanidine in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidine verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.In addition to at least one sulfonylguanidine according to the invention or used according to the invention, the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices , can be administered as semi-solid pharmaceutical forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols. The choice of excipients etc. and the amounts to be used depend on whether the medicinal product is orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied. Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration. Sulfonylguanidines according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents Appropriate percutaneous application preparations. Formulations which can be used orally or percutaneously can release the sulfonylguanidines used according to the invention with a delay. In principle, other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidins appliziert.The amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one sulfonylguanidine according to the invention used.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes erfindungsgemäß verwendetes Sulfonylguanidin als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la vor.In a preferred form of the medicament, a sulfonylguanidine according to the invention contained as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or in mixtures of both forms according to formulas I and la.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidins gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von MigräneAnother object of the invention is the use of a sulfonylguanidine according to the invention according to general tautomeric formulas I and Ia for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
oderor
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerzfor the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manischdepressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.or for the manufacture of a medicament for the treatment of hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood changes, manic behavior, depression, manic depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.
Bei jeder der vorgenannten erfindungsgemäßen Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn ein verwendetes Sulfonylguanidin als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la vorliegt.In each of the aforementioned uses according to the invention, it may be preferred if a sulfonylguanidine used as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or in mixtures of both forms according to formulas I and la.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidins oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington 's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer NeuralgieAnother object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human being which needs treatment of medically relevant symptoms by administration of a therapeutically viable dose of a sulfonylguanidine or a medicament according to the invention or a medicament according to the invention. The invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain; Migraines, hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain; Epilepsy, hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, Anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington 's disease, Parkinson's disease and epilepsy; of erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.Another object of the invention is a method for producing a sulfonylguanidine according to the invention as set out in the following description and examples.
Synthesevorschrift:Synthesis Method:
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man Pyrrazolsulfonsäureamide mit der allgemeinen Formel II, die nach literaturbekannten Verfahren synthestisiert werden (Larock 2.Ausgabe), mit verschiedensten primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von Methansulfonsäure umsetzt. R1 bis R3 haben dabei die oben für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung.The compounds of the invention are synthesized by reacting pyrrazolesulfonamides of the general formula II, which are synthesized by processes known from the literature (Larock 2nd edition), with a wide variety of primary or secondary amines in the presence of methanesulfonic acid. R 1 to R 3 have the meaning given above for compounds of the formula I.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
Vorzugsweise werden die Reaktionen in Acetonitril bei einer Bad-Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 110°C, insbesondere bei einer Bad-Temperatur von 100°C bis 110°C durchgeführt.The reactions are preferably carried out in acetonitrile at a bath temperature of preferably 0 ° C. to 110 ° C., in particular at a bath temperature of 100 ° C. to 110 ° C.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/ oder Asparaginsäure und insbesondere Salzsäure, in der an sich bekannten Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton oder 2- Butanon oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich alternativ auch Trimethylsilan in wässriger Lösung.The compounds of formula I can be combined with physiologically compatible acids, preferably hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, Convert fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid and especially hydrochloric acid into their salts in a manner known per se. Salt formation is preferably carried out in a solvent, preferably diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone or 2-butanone or a mixture of these solvents. Alternatively, trimethylsilane in aqueous solution is also suitable for the production of the hydrochloride.
Salzbildungsalt formation
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6-benzo[α]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung.The compounds of formula I can be combined with physiologically acceptable acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2 -dihydro1λ 6 -benzo [α] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl -benzoic acid, α-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid, convert into their salts in a known manner. Salt formation is preferably carried out in a solvent, for example diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone or else water. Trimethylchlorosilane in aqueous solution is also suitable for the preparation of the hydrochlorides.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele und Abbildungen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.In the following, the invention is further illustrated by examples and illustrations, without being restricted thereto.
Abbildungen :Pictures:
Fig. 1- Fig 40) zeigen nach nach den folgenden Verfahren, insbesondere nach dem Grundverfahren 1 Beispiel 0 hergestellte weitere Verbindungen, die auf den Abbildungen als Strukturformeln abgebildet sind. Bei diesen Beispielen handelt es sich um erfindungsgemäße Verbindungen und/oder Verbindungen, die aufgrund ihrer Wirkungsstruktur erfindungsgemäß verwendet werden können. BeispieleFig. 1- Fig. 40) show further connections produced according to the following processes, in particular according to the basic process 1 Example 0, which are shown in the figures as structural formulas. These examples are compounds according to the invention and / or compounds which can be used according to the invention due to their structure of action. Examples
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen. Es wurde meist die Darstellung in der tautomeren Form nach Formel I gewählt. Darunter ist aber zu verstehen, daß die Verbindungen sowohl in der einen wie in der anderen Form vorliegen können und daher diese Darstellung keine Beschränkung auf die eine oder andere tautomere Form darstellen muß oder darstellt.The following examples show compounds according to the invention and their representation and effectiveness studies carried out with them. The tautomeric form according to Formula I was mostly chosen. However, this is to be understood to mean that the compounds can be present in one form as well as in the other and therefore this representation does not have to or does not represent a restriction to one or the other tautomeric form.
Dabei gelten generell folgende Angaben:The following information generally applies:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).The chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. or synthesized).
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.The analysis was carried out using ESI mass spectrometry or HPLC.
Zur Charakterisierung wurde jeweils ein ESI-MS aufgenommen.An ESI-MS was recorded for characterization.
Die folgenden Beispiele zeigen Verbindungen, die in Substanzbibliotheken enthalten sein können sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.The following examples show compounds that may be contained in substance libraries as well as their representation and effectiveness studies carried out with them.
Dabei gelten generell folgende Angaben:The following information generally applies:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc) oder synthetisiert. Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie und/oder 1H-NMR (Bsp. 1-21). Für die erfindungsgemäßen Beispiele 22-30 liegen nur massenspektroskopische Daten vor.The chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) or synthesized. The analysis was carried out via ESI mass spectrometry and / or 1 H-NMR (Ex. 1-21). Only data from mass spectrometry are available for Examples 22-30 according to the invention.
Beispiel 0:Example 0:
Grundverfahren 1Basic procedure 1
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (s. Blockbild) mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde von Roboter 1 in den auf 110°C temperierten Rührblock gestellt. Roboter 2 pipettierte nacheinander die folgenden Reagenzien hinzu:A round-bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was manually provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum on the capper station (see block diagram). Robot 1 placed the tube in the stirring block, which was heated to 110 ° C. Robot 2 pipetted the following reagents one after the other:
1.) 0.5 ml einer Lösung, die Methansulfonsäure und die Pyrrazolsulfonsäureamide jeweils 0.2M enthält, in Acetonitril 2.) 0.5 ml einer 1.0 M Amin-Lösung in Acetonitril1.) 0.5 ml of a solution, each containing 0.2M methanesulfonic acid and the pyrrazolesulfonic acid amides, in acetonitrile 2.) 0.5 ml of a 1.0 M amine solution in acetonitrile
Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C in einem der Rührblöcke 45 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1.5 ml Dichlormethan und 1.5 ml Wasser gespült.The reaction mixture was stirred at 110 ° C in one of the stirring blocks for 45 hours. The reaction solution was then filtered off at the filtration station. The tube was rinsed twice with 1.5 ml dichloromethane and 1.5 ml water.
Das Rack mit den Proben wurde manuell auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 1.5 ml Dichlormethan versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt. Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert.The rack with the samples was placed manually on the processing plant. The reaction mixture was shaken for 30 minutes. The centrifuge was briefly centrifuged to form the phase boundary. The phase boundary was detected optically and the organic phase was pipetted off. In the next step, the aqueous phase was again mixed with 1.5 ml of dichloromethane, shaken, centrifuged and the organic phase was pipetted off. The combined organic phases were dried over 2.4 g of MgSO4 (granulated). The solvent was removed in a vacuum centrifuge. Each sample was analyzed with ESI-MS and / or NMR.
Durch die automatisierte Synthese ist eine Gleichbehandlung aller Proben sowie eine ausgesprochen konstante Reaktionsführung gewährleistet. Beispiel 1 :The automated synthesis ensures that all samples are treated equally and that the reaction is carried out extremely consistently. Example 1 :
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Figure imgf000042_0001
Λ/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1)Λ / - {Amino- [pyridin-2ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1)
Beispiel 1 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 1 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 304.37; gefundene Masse (M+H) 305.2; 609.0 (Dimer)Calculated mass 304.37; mass found (M + H) 305.2; 609.0 (dimer)
Beispiel 2:Example 2:
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
Λ/-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Beispiel 2 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Benzylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Λ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) Example 2 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml of benzylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 303.38; gefundene Masse (M+H) 304.4; 607.9 (Dimer)Calculated mass 303.38; mass found (M + H) 304.4; 607.9 (dimer)
Beispiel 3:Example 3:
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
/V-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3)/ V- (Amino-morpholine-4ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3)
Beispiel 3 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Morpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 3 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Morpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 283.35; gefundene Masse (M+H) 284.1Calculated mass 283.35; mass found (M + H) 284.1
Beispiel 4:Example 4:
Figure imgf000043_0002
Λ/-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4)
Figure imgf000043_0002
Λ / - (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4)
Beispiel 4 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Cyclohexylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 4 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml cyclohexylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 295,40; gefundene Masse (M+H) 296.1 ; 591.5 (Dimer)Calculated mass 295.40; mass found (M + H) 296.1; 591.5 (dimer)
Beispiel 5:Example 5:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
Λ/-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5)Λ / - (aminophenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5)
Beispiel 5 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Anilin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 5 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml aniline solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 289,35; gefundene Masse (M+H) 290.2; 579.0 (Dimer)Calculated mass 289.35; mass found (M + H) 290.2; 579.0 (dimer)
Beispiel 6: Example 6:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
Λ/-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6)Λ / - [(Amino-4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6)
Beispiel 6 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 4-Methoxybenzylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 6 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml of 4-methoxybenzylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 333,41 ; gefundene Masse (M+H) 334.2; 667.0 (Dimer)Calculated mass 333.41; mass found (M + H) 334.2; 667.0 (dimer)
Beispiel 7:Example 7:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
Λ/-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7)Λ / - [Amino- (naphthalin-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7)
Beispiel 7 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Naphthylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 7 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-naphthylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 339,41 ; gefundene Masse (M+H) 340.3; 679.1 (Dimer) Beispiel 8:Calculated mass 339.41; mass found (M + H) 340.3; 679.1 (dimer) Example 8:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
Λ-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8)Λ- [Amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8)
Beispiel 8 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Amino-4-methylpiperazin- Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 8 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml N-Amino-4-methylpiperazine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 311 ,40; gefundene Masse (M+H) 312.2; 623.0 (Dimer)Calculated mass 311, 40; mass found (M + H) 312.2; 623.0 (dimer)
Beispiel 9:Example 9:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
Λ/-[Amino-(Λ/'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9)Λ / - [Amino- (Λ / '- pyridin-2-yl-hydrazino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9)
Beispiel 9 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml A/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Hydrazinopyridin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 9 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml of 2-hydrazinopyridine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 305,36; gefundene Masse (M+H) 306.1 ; 621.6 (Dimer) Beispiel 10:Calculated mass 305.36; mass found (M + H) 306.1; 621.6 (dimer) Example 10:
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Figure imgf000047_0001
Λ/-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10)Λ / - [Amino-propylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10)
Beispiel 10 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml A-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml nPropylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 10 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml nPropylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 255,34; gefundene Masse (M+H) 256.2; 511.0 (Dimer)Calculated mass 255.34; mass found (M + H) 256.2; 511.0 (dimer)
Beispiel 11 :Example 11:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002
N-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11)N- (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11)
Beispiel 11 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml A/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml t?Butylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 11 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml t? butylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 269,36; gefundene Masse (M+H) 270.3; 539.1 (Dimer) Beispiel 12:Calculated mass 269.36; mass found (M + H) 270.3; 539.1 (dimer) Example 12:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12)Λ / - [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12)
Beispiel 12 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml A-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Piperidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 12 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Piperidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 281,37; gefundene Masse (M+H) 282.2; 562.9 (Dimer)Calculated mass 281.37; mass found (M + H) 282.2; 562.9 (dimer)
Beispiel 13:Example 13:
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13)Λ / - [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (13)
Beispiel 13 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Methylanilin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 13 was prepared from 0.5 ml of Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, Acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml N-methylaniline solution (1.0 M, acetonitrile) in a substance library.
Berechnete Masse 303,38; gefundene Masse (M+H) 304.2Calculated mass 303.38; mass found (M + H) 304.2
Beispiel 14:Example 14:
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Figure imgf000049_0001
Λ/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14)Λ / - [Amino-phenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14)
Beispiel 14 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Phenethylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 14 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml Phenethylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 317,41 ; gefundene Masse (M+H) 318.3; 635.1 (Dimer)Calculated mass 317.41; mass found (M + H) 318.3; 635.1 (dimer)
Beispiel 15:Example 15:
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0002
Λ/-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) Beispiel 15 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml sButylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Λ / - [Amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (15) Example 15 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml sButylamine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 269,36; gefundene Masse (M+H) 270.2; 539.1 (Dimer)Calculated mass 269.36; mass found (M + H) 270.2; 539.1 (dimer)
Beispiel 16:Example 16:
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Figure imgf000050_0001
/V-[Amino-(Λ/'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16)/ V- [Amino- (Λ / '- tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16)
Beispiel 16 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Tosylhydrazid-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 16 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml ml / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml of tosylhydrazide solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 382,46; gefundene Masse (M+H) 383.2; 764.9 (Dimer)Calculated mass 382.46; mass found (M + H) 383.2; 764.9 (dimer)
Beispiel 17:
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Example 17:
Figure imgf000051_0001
Λ/-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17)Λ / - [Amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (17)
Beispiel 17 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Aminopyrazol-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 17 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-aminopyrazole solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 279,32; gefundene Masse (M+H) 280.3; 559.0 (Dimer)Calculated mass 279.32; mass found (M + H) 280.3; 559.0 (dimer)
Beispiel 18:Example 18:
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Figure imgf000051_0002
Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18)Λ / - (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18)
Beispiel 18 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 18 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 267,35; gefundene Masse (M+H) 268.2; 534.9 (Dimer) Beispiel 19:Calculated mass 267.35; mass found (M + H) 268.2; 534.9 (dimer) Example 19:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
Λ/-[Amino-(naphthalin-1 -ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19)Λ / - [Amino- (naphthalene-1 -ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19)
Beispiel 19 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 1-Naphthylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 19 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 1-naphthylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 339,41 ; gefundene Masse (M+H) 340.3; 679.1 (Dimer)Calculated mass 339.41; mass found (M + H) 340.3; 679.1 (dimer)
Beispiel 20:Example 20:
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20)Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20)
Beispiel 20 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml A-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Λ/-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt. Berechnete Masse 298,11 ; gefundene Masse (M+H) 299.3; 597.1 (Dimer)Example 20 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Λ / -Aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) shown in a substance library. Calculated mass 298.11; mass found (M + H) 299.3; 597.1 (dimer)
Beispiel 21:Example 21:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21)N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21)
Beispiel 21 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 21 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 327.79; gefundene Masse (M+H) 328.3; 655.6 (Dimer)Calculated mass 327.79; mass found (M + H) 328.3; 655.6 (dimer)
Beispiel 22:Example 22:
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22)N- {amino- [pyridine-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22)
Beispiel 22 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzoIsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 4-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 22 was prepared from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzoisulfonamide solution (0.2 M, Acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml 4-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) in a substance library.
Berechnete Masse 304.37; gefundene Masse (M+H) 305.2; 609.1 (Dimer)Calculated mass 304.37; mass found (M + H) 305.2; 609.1 (dimer)
Beispiel 23:Example 23:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
N-{Amino-[pyhdin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23)N- {amino- [pyhdin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23)
Beispiel 23 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 3-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 23 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 3-Picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 304.37; gefundene Masse (M+H) 305.3; 609.2 (Dimer)Calculated mass 304.37; mass found (M + H) 305.3; 609.2 (dimer)
Beispiel 24:Example 24:
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (24) Beispiel 24 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 3-Aminopyridin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.N- [amino- (pyridine-3ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24) Example 24 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 3-aminopyridine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 290,34; gefundene Masse (M+H) 291.1 ; 580.9 (Dimer)Calculated mass 290.34; mass found (M + H) 291.1; 580.9 (dimer)
Beispiel 25:Example 25:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
Λ-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25)Λ- (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25)
Beispiel 25 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml A/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 25 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of A / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 287.77; gefundene Masse (M+H) 288.3; 574.8 (Dimer)Mass calculated 287.77; mass found (M + H) 288.3; 574.8 (dimer)
Beispiel 26:
Figure imgf000056_0001
W-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-benzolsulfonamid (26)Example 26:
Figure imgf000056_0001
W- (amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -benzenesulfonamide (26)
Beispiel 26 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-benzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 26 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -benzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml pyrrolidine Solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Berechnete Masse 253,32; gefundene Masse (M+H) 254.3; 506.9 (Dimer)Calculated mass 253.32; mass found (M + H) 254.3; 506.9 (dimer)
Beispiel 27:Example 27:
Figure imgf000056_0002
Λ-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsuIfonamid (27)
Figure imgf000056_0002
Λ- (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27)
Beispiel 27 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-2-nitrobenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 27 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -2-nitrobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 298,32; gefundene Masse (M+H) 299.3; 596.8 (Dimer) Beispiel 28:Calculated mass 298.32; mass found (M + H) 299.3; 596.8 (dimer) Example 28:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28)Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28)
Beispiel 28 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ/-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1 -yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Λ/-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 28 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ / - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml Λ / aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 318.78; gefundene Masse (M+H) 319.3; 637.0 (Dimer)Calculated mass 318.78; mass found (M + H) 319.3; 637.0 (dimer)
Beispiel 29:Example 29:
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29)Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] benzenesulfonamide (29)
Beispiel 29 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml /V-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-benzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Λ-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt. Berechnete Masse 284.34; gefundene Masse (M+H) 285.3; 569.1 (Dimer)Example 29 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml / V - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -benzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml Λ -Aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library. Calculated mass 284.34; mass found (M + H) 285.3; 569.1 (dimer)
Beispiel 30:Example 30:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30)Naphthalene-1-sulfonic acid amino (morpholin-4-ylamino) methylene amide (30)
Beispiel 30 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml Λ-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-naphthol-1-sulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml /V-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.Example 30 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml Λ - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -naphthol-1-sulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg methanesulfonic acid and 0.5 ml / V-aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Berechnete Masse 334,39; gefundene Masse (M+H) 335.3; 669.1 (Dimer)Calculated mass 334.39; mass found (M + H) 335.3; 669.1 (dimer)
Beispiele 31 bis 63:Examples 31 to 63:
Die Beispiel 31 bis 63 wurden nach Varianten der bereits im allgemeinen Verfahren bzw. den vorangehenden Beispielen beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt:Examples 31 to 63 were prepared according to variants of the synthetic processes already described in the general process or the preceding examples:
Beispiel 31 :Example 31:
Figure imgf000058_0002
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-C-phenyl-methansulfonamid; Hydrochlorid (31)
Figure imgf000058_0002
N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -C-phenyl-methanesulfonamide; Hydrochloride (31)
Beispiel 32:Example 32:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
Beispiel 32Example 32
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (32)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-bromo-benzenesulfonamide; Hydrochloride (32)
Beispiel 33:Example 33:
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
Beispiel 33Example 33
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (33) Beispiel 34:N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3,4-dichloro-benzenesulfonamide; Hydrochloride (33) Example 34:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
Beispiel 34Example 34
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (34)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (34)
Beispiel 35:Example 35:
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (35)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-iodo-benzenesulfonamide; Hydrochloride (35)
Beispiel 36:
Figure imgf000061_0001
Beispiel 36Example 36:
Figure imgf000061_0001
Example 36
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (36)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -benzenesulfonamide; Hydrochloride (36)
Beispiel 37:Example 37:
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid; Hydrochlorid (37)Naphthalene-2-sulfonic acid-amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylenamid; Hydrochloride (37)
Beispiel 38: Example 38:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
Beispiel 38Example 38
1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid; Hydrochlorid (38)1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide; Hydrochloride (38)
Beispiel 39:Example 39:
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
Beispiel 39Example 39
N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamid; Hydrochlorid (39)N- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -sulfamoyl) -phenyl] -acetamide; Hydrochloride (39)
Beispiel 40:Example 40:
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0003
Beispiel 40 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (40)Example 40 N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide; Hydrochloride (40)
Beispiel 41 :Example 41:
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
Beispiel 41Example 41
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (41)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -2,4,6-trimethyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (41)
Beispiel 42:Example 42:
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
Beispiel 42Example 42
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (42)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (42)
Beispiel 43:
Figure imgf000064_0001
Example 43:
Figure imgf000064_0001
Beispiel 43Example 43
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (43)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methoxy-benzenesulfonamide; Hydrochloride (43)
Beispiel 44:Example 44:
Beispiel 44Example 44
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid; Hydrochlorid (44)Naphthalene-1-sulfonic acid-amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylenamid; Hydrochloride (44)
Beispiel 45:Example 45:
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0003
Beispiel 45Example 45
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45) Beispiel 46:N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide (45) Example 46:
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
Beispiel 46Example 46
Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamide (46)Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (46)
Beispiel 47:Example 47:
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
Beispiel 47Example 47
Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47)Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47)
Beispiel 48:
Figure imgf000066_0001
Example 48:
Figure imgf000066_0001
Beispiel 48Example 48
5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid (48)5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] - methylenamide (48)
Beispiel 49:Example 49:
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
Beispiel 49Example 49
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (49)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (49)
Beispiel 50:
Figure imgf000067_0001
Example 50:
Figure imgf000067_0001
H-ClH-Cl
Beispiel 50Example 50
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (50)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (50)
Beispiel 51:Example 51:
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0002
Beispiel 51Example 51
N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (51)N- {amino - [(pyrimidin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (51)
Beispiel 52: Example 52:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (52)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (52)
Beispiel 53:Example 53:
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0002
Beispiel 53Example 53
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (53)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (53)
Beispiel 54:
Figure imgf000069_0001
Example 54:
Figure imgf000069_0001
Beispiel 54Example 54
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (54)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (54)
Beispiel 55:Example 55:
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
Beispiel 55Example 55
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (55)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (55)
Beispiel 56: Example 56:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (56)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (56)
Beispiel 57:Example 57:
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Beispiel 57Example 57
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (57)N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (57)
Beispiel 58:
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Example 58:
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Beispiel 58Example 58
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (58)N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (58)
Beispiel 59:Example 59:
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Beispiel 59Example 59
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (59)N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (59)
Beispiel 60:
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Example 60:
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Beispiel 60Example 60
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (60)N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (60)
Beispiel 61 :Example 61:
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Beispiel 61Example 61
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (61)N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide; Hydrochloride (61)
Beispiel 62: Example 62:
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N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (62)N- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide; Hydrochloride (62)
Beispiel 63:Example 63:
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Beispiel 63Example 63
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid; Hydrochlorid (63)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide; Hydrochloride (63)
Im übrigen wurden nach den vorgenannten Verfahren, insbesondere nach dem Grundverfahren 1 eine erhebliche Anzahl weiterer Verbindungen synthetisiert, die auf den beiliegenden Abbildungen Fig1) - Fig 40) als Strukturformeln abgebildet sind. Bei diesen Beispielen handelt es sich um erfindungsgemäße Verbindungen und/oder Verbindungen, die aufgrund ihrer Wirkungsstruktur erfindungsgemäß verwendet werden können. Pharmakologische UntersuchungenFor the rest, a considerable number of further compounds were synthesized by the aforementioned processes, in particular by basic process 1, which are shown as structural formulas on the accompanying figures (1) - 40). These examples are compounds according to the invention and / or compounds which can be used according to the invention due to their structure of action. Pharmacological examinations
Beispiel 64: BindungsassayExample 64: Binding Assay
Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z.B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute HemmungΛ/erdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf.The binding assay uses gabapentin to test the binding and affinities of the selected compounds. The affinity of the compounds according to the invention is measured by the displacement of gabapentin from its binding site. If the selected compounds can displace gabapentin from its binding site, it can be expected that they will have pharmacological properties comparable to gabapentin e.g. as an agent against pain or epilepsy. The compounds of the invention show good inhibition of gabapentin in this assay. In this biochemical assay, the investigated compounds therefore have an affinity for the previously unknown gabapentin binding site.
Tabelle 1:Table 1:
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n.a. bedeutet kein ausreichendes Meßsignal.
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na means insufficient measurement signal.
Beispiel 65:Example 65:
In vivo Experimente nach ChungIn vivo experiments according to Chung
In mänlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden an den linken L5/L6 Spinal-Nerven Spinal-Nerven-Ligaturen gemäß Kim und Chung (1992) angelegt. Zur selben Zeit wurden Spinal-Katheter gemäß Pogatzki et al.6 (2000) implantiert. 4 bis 6 Tage nach der Operation wurde die taktile Schwellen-Basislinie (Rückzugs- Schwellen/withdrawal threshholds) an der ipsi- und contralateralen Hinterpfote durch ein elektronisches vonFrey-Anethesiometer (IITC Life Science, USA) gemessen. Der korrekte Sitz der Spinal-Katheter wurde durch Lidocain-Gabe (10μl, 2%) bestätigt, die in einer kurzfristigen Lähmung des bilateralen Hinterglieds resultierte. Nach dem Test und Messung der Basislinie wurden Gabapentin und erfindungsgemäßes Substanzen gegeben. Die taktilen Rückzugs-Schwellen (withdrawal threshholds) wurden 30 Minuten nach der Gabe gemessen. Die Ergebnisse sind als ED50 bzw. % maximal possible effect (%MPE; % des maximal möglichen Effekts) auf der ipsilateralen Seite angegeben, in dem man die Basisline als 0% und die Rückzugs- Schwelle einer Kontroll-Gruppe als 100%MPE annimmt. Die Substanz nach Beispiel 1 zeigte einen 50 % Effekt bei 25 mg/kg, was in etwa dem ED50 entspricht und Gabapentin zeigte einen ED50 von 92,6 mg/kg. Beide Substanzen wirkten mindestens 30 h. Damit ist die Substanz nach Beispiel 1 Gabapentin in diesem Modell um den Faktor 4 überlegen.In male Sprague-Dawley rats, spinal nerve ligatures according to Kim and Chung (1992) were applied to the left L5 / L6 spinal nerves. At the same time, spinal catheters according to Pogatzki et al. 6 (2000) implanted. 4 to 6 days after the operation, the tactile threshold baseline (retraction threshold / withdrawal threshholds) on the ipsi and contralateral hind paw was measured by an electronic vonFrey anethesiometer (IITC Life Science, USA). The correct fit of the spinal catheters was confirmed by administration of lidocaine (10μl, 2%), which resulted in a short-term paralysis of the bilateral hind limb. After the test and measurement of the baseline, gabapentin and substances according to the invention were given. Tactile withdrawal threshholds were measured 30 minutes after administration. The results are given as ED50 or% maximum possible effect (% MPE;% of the maximum possible effect) on the ipsilateral side, assuming the baseline as 0% and the withdrawal threshold of a control group as 100% MPE. The substance according to Example 1 showed a 50% effect at 25 mg / kg, which corresponds approximately to the ED50 and gabapentin showed an ED50 of 92.6 mg / kg. Both substances worked for at least 30 hours. The substance according to example 1 gabapentin is thus superior in this model by a factor of 4.
Auch in einer weiteren Untersuchung zeigen die Substanzen nach Beispiel 1 und nach Beispiel 21 einen Effekt im Chung. Beide Substanzen wirken mindestens 30 h und sind in ihrer Wirkung Gabapentin (ED50 92.6 mg/kg) überlegen.In a further investigation, the substances according to Example 1 and Example 21 also show an effect in the chung. Both substances work for at least 30 h and are superior to gabapentin (ED 50 92.6 mg / kg).
Tabelle 2 : Analgesieprüfung im Chung Ratte:Table 2: Analgesia test in the Chung rat:
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Literatur:Literature:
Kim, S. H.; Chung, J. M. (1992) An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363.Kim, S. H .; Chung, J. M. (1992) An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363.
Pogatzki, E. M.; Zahn, P. K.; Brennan, T. J. (2000) Lumbar catheterization of the subarachnoid space with a 32-gauge polyurethane catheter in the rat. Eur. J. Pain 4, 111-113.Pogatzki, E. M .; Zahn, P. K .; Brennan, T. J. (2000) Lumbar catheterization of the subarachnoid space with a 32-gauge polyurethane catheter in the rat. Eur. J. Pain 4, 111-113.
Beispiel 66: Formalin Test MausExample 66: Formalin Test Mouse
Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Formalin-Test an männlichen Albino- Mäusen (NMRI, 25 - 35 g, Iffa Credo, Belgien) durchgeführt.The investigations to determine the antinociceptive activity of the compounds according to the invention were carried out in the formalin test on male albino mice (NMRI, 25-35 g, Iffa Credo, Belgium).
Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0 - 15 min nach Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 - 60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson er al, Pain, Vol. 4, pp. 161 - 174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (TJ. Coderre et al, Pain, Vol. 52, pp. 259 - 285 (1993)).In the formalin test, a distinction is made between the first (early) phase (0-15 min after formalin injection) and the second (late) phase (15-60 min after formalin injection) (D. Dubuisson er al, Pain, Vol. 4, pp. 161-174 (1977)). The early phase is a model for acute pain in direct response to formalin injection, while the late phase is considered a model for persistent (chronic) pain (TJ. Coderre et al, Pain, Vol. 52, pp. 259-285 (1993)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.The compounds according to the invention were examined in the second phase of the formalin test in order to obtain information about the effects of substances in chronic / inflammatory pain.
Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μl, 1 %ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betroffenen Pfote äußert.A single subcutaneous formalin injection (20 μl, 1% aqueous solution) into the dorsal side of the right hind paw induced a nociceptive reaction in free-moving test animals, which manifests itself in marked licking and biting of the affected paw.
Für den Untersuchungszeitraum in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests wurde das nozizeptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfaßt. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgte durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere im Untersuchungszeitraum Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigten. Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Entsprechend den Substanzversuchen, bei denen die Tiere Testsubstanz vor Formalin injiziert bekommen hatten, wurde den Kontrolltieren Vehikel, d.h. Lösungmittel (z.B. 0,9%ige NaCI-Lösung), vor der Formalin-applikation gespritzt. Das Verhalten der Tiere nach Substanzgabe (n=10 pro Substanzdosierung) wurde mit einer Kontrollgruppe (n=10 verglichen). Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wurde die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung der Kontrolle in Prozent ermittelt. Die ED5g-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min, intravenös: 5 min).For the investigation period in the second (late) phase of the formalin test, the nociceptive behavior was continuously recorded by observing the animals. The pain behavior was quantified by summing the seconds in which the animals showed licking and biting of the affected paw during the study period. After the injection of substances that have an antinociceptive effect in the formalin test, the described behavior of the animals is reduced, possibly even canceled. In accordance with the substance experiments in which the animals had been injected with test substance before formalin, the control animals were given vehicles, i.e. Solvent (e.g. 0.9% NaCI solution), sprayed before formalin application. The behavior of the animals after substance administration (n = 10 per substance dosage) was compared with a control group (n = 10). Based on the quantification of pain behavior, the substance effect in the formalin test was determined as a change in the control in percent. The ED5g calculations were carried out using regression analysis. Depending on the type of application of the compounds according to the invention, the time of application before the formalin injection was chosen (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min).
Die erfindungsgemäße Verbindung Beispiel 21 zeigte eine Hemmung der durch Formalin induzierten Nociception. Die entsprechenden Ergebnisse im Formalin-Test an der Maus sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. Gabapentin zeigt einen ED50 Wert von 79 mg/kg (i.V.). Tabelle 3: Analgesieprüfung im Formalin Test MausThe compound according to the invention Example 21 showed an inhibition of formalin-induced nociception. The corresponding results in the formalin test on the mouse are shown in Table 2 below. Gabapentin shows an ED50 value of 79 mg / kg (IV). Table 3: Analgesia test in the formalin test mouse
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Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la,1. Use of a sulfonylguanidine according to the general tautomeric formulas I and la,
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, worin, in which
R1 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C -C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes, verzweigtes oder unverzweigtes C-j-4-Alkyl gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oderR 1 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 8 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C .g-cycloalkyl or bonded via saturated or unsaturated, branched or unbranched Cj-4-alkyl
Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl, S(O)2 oder NH gebundenemR is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, single or multiple substituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated C 3 alkyl, S (O) 2 or NH bound
Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oderAryl, C.g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
NR4R5,NR 4 R 5 ,
mit R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cπs-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C3-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι_3-Alkyl gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oderwith R 4 , R 5 independently selected from H; Cπs-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 3 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C .g-cycloalkyl or via saturated or unsaturated C 3 alkyl
Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oderHeteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
SO2R mit R6 ausgewählt aus C-i-is-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C-i-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3. g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;SO 2 R with R 6 selected from Ci-is-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
oderor
R4 und R5 zusammen: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH2CH2N(R7)CH2CH2- bilden mit R7 ausgewählt aus Cι-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C -C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C -3-Alkyl gebundenem Aryl, C _ g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 4 and R 5 together: -CH2CH2OCH2CH 2 -; -CH 2 CH 2 N (R 7 ) CH2CH2- form with R 7 selected from C 18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C _ g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C -3-alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R3 ausgewählt ist aus H, Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Ca-Cs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C .g-R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Ca-Cs-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C .g-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
oderor
R2 und R3 zusammenR 2 and R 3 together
-CH2(CH2)nCH2- n=2, 3
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-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden-CH 2 (CH 2 ) nCH2- n = 2, 3
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-CH 2 CH2N (R 8 ) form CH 2 CH2-
mit R8 ausgewählt aus Cn8-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß-Cs-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3. g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann;with R 8 selected from Cn 8 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C ß -Cs cycloalkyl or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3. g-cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts , in particular the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent may vary;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migränefor the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
oderor
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerzfor the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
oderor
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.for the manufacture of a medicament for the treatment of hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß2. Use according to claim 1, characterized in that
R1 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.R 1 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß:3. Use according to one of claims 1 or 2, characterized in that:
R2 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8~Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C .g-R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 ~ cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C .g-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß:4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that:
R3 ausgewählt ist aus H oder CH3.R 3 is selected from H or CH 3 .
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß5. Use according to claim 1, characterized in that
R ausgewählt ist aus C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-4-R is selected from C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, in each case saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via saturated or unsaturated C1-4-
Alkyl gebundenem Aryl, Cß.s-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Alkyl-bound aryl, Cß.s-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R2 ausgewählt ist aus Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-.9-R 2 is selected from Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl bound via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, C3-.9-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R3 ausgewählt ist aus H, Cno-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.R 3 is selected from H, Cno-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
6. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß6. Use according to claim 6, characterized in that
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-.3-Alkyl gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 1 is selected from aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit NO2, NH2, F, Cl, Br, I, OH oder SH; oder -NHC(0)-C1.4-Alkyl, -d-4-Alkyl, -OCι_4-Alkyl, -N(Cι-4-Alkyl)2, mit der d.4- Alkyl-Gruppe jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert substituiert; insbesondereR 1 is selected from aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply, preferably with NO 2 , NH 2 , F, Cl, Br, I, OH or SH; or -NHC (0) -C 1 . 4 -alkyl, -d- 4 -alkyl, -OCι_ 4 -alkyl, -N (-Cι- 4 -alkyl) 2 , with the d. 4 - alkyl group in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; in particular
R1 ausgewählt ist aus Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, NH2 ;Cι-4- Alkyl, O-Cι.4-Alkyl, insbesondere CH3, C2H5, t-Butyl, i- Propyl, Methoxy, OCF3 oder Ethoxy, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise meta oder para, insbesondere para; substituiert.R 1 is selected from phenyl or naphthyl, in particular phenyl, unsubstituted or singly or multiply, preferably with F, Cl, Br, I, OH, NO 2 , NH 2 ; -C 4 - alkyl, O-Cι. 4- alkyl, in particular CH 3 , C 2 H 5 , t-butyl, i-propyl, methoxy, OCF 3 or ethoxy, each branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably meta or para, in particular para; substituted.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß7. Use according to claim 6 or 7, characterized in that
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl, insbesondere CH2, gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 2 is selected from saturated or unsaturated C 3 alkyl, in particular CH 2 , bound aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Cι-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 2 is selected from saturated or unsaturated C 3 alkyl, in particular -CH 2 -, bound heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrimidinyl, vorzugsweise Pyridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise einfach, insbesondere mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, SH, NH2, Cι- - Alkyl, O-Cι-4-Alkyl, vorzugsweise para, substituiert.R 2 is selected from pyridinyl, thiophenyl, furanyl or pyrimidinyl, preferably pyridinyl, bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or singly or multiply, preferably simply, in particular with F, Cl, Br , I, OH, NO2, SH, NH2, Cι- - alkyl, O-Cι- 4 alkyl, preferably para, substituted.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus H oder Cι-4-Alkyl, vorzugsweise H oder CH3, insbesondere H.8. Use according to one of claims 6 to 8, characterized in that R 3 is selected from H or C 4 alkyl, preferably H or CH3, in particular H.
9. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:9. sulfonylguanidines according to any one of claims 1 to 8, characterized in that they are selected from the following group:
Λ/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1) Λ/-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Λ/-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) Λ/-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) Λ/-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) W-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Λ/-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) Λ/-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8) Λ/-[Amino-(Λ/'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9) Λ/-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) -V-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) Λ/-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) Λ/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) Λ/-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) Λ/-[Amino-(Λ/'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) Λ/-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) Λ/-[Amino-(naphthalin-1 -ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20) N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (24) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1 -yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) Λ/-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28) Λ/-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-C-phenyl-methansulfonamidΛ / - {Amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1) Λ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) Λ / - (amino-morpholine -4yl-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3) Λ / - (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4) Λ / - (amino-phenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5) W - [(amino-4- methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) Λ / - [Amino- (naphthalin-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7) Λ / - [Amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8) Λ / - [Amino- (Λ / '- pyridin-2-yl-hydrazino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9) Λ / - [Amino-propylamino-methylene] - 4-methylbenzenesulfonamide (10) -V- (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11) Λ / - [amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12) Λ / - [amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (13) Λ / - [aminophenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14) Λ / - [amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzene Ifonamide (15) Λ / - [amino- (Λ / '- tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16) Λ / - [amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) -methylene] -4 -methylbenzenesulfonamide (17) Λ / - (amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18) Λ / - [amino- (naphthalen-1-yylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20) N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) -amino] -methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {amino- [pyridin-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23) N- [amino- (pyridin-3ylamino ) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24) Λ / - (amino-pyrrolidin-1-yl-methylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25) Λ / - (amino-pyrrolidin-1-y-methylene) -benzenesulfonamide (26 ) Λ / - (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28) Λ / - [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -benzenesulfonamide (29) naphthalene-1-sulfonic acid amino- (Morpholin-4-ylamino) methylene amide (30) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -C-phenyl methanesulfonamide
(31)(31)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid (33)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-bromobenzenesulfonamide (32) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3, 4-dichlorobenzenesulfonamide (33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (34)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-aminoj- methylenamid (38) N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamidN- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -benzenesulfonamide ( 36) Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (37) 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) aminoam - methylenamide (38) N- [4 - ({amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} sulfamoyl) phenyl] acetamide
(39)(39)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid (41)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -2, 4,6-trimethyl-benzenesulfonamide (41)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamid (43)N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4- methoxy-benzenesulfonamide (43)
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46) Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47) 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide ( 45) Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (46) Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47) 5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (49) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50) N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (49) N- {Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} - 4-butyl-benzenesulfonamide (50) N- {amino - [(pyrimidin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(51)(51)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (52)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (53)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsuIfonamid (57)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide
(58)(58)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(59)(59)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(60)(60)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide
(62)(62)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63)N- {Amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63)
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnisjin dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid- oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann. optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, especially the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound depending, for example, on the state of matter or on the chosen one Solvent can vary.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt.10. Use according to one of claims 1 to 9, characterized in that the compound used is wholly or predominantly in the tautomeric form of the formula I.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel la vorliegt.11. Use according to one of claims 1 to 9, characterized in that the compound used is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula la.
12. Sulfonylguanidine gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la,12. sulfonylguanidines according to the general tautomeric formulas I and la,
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
la
Figure imgf000090_0002
la
worinwherein
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,R 1 is selected from aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; R 2 is selected from aryl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted
R3 Wasserstoff entspricht,R 3 corresponds to hydrogen,
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R2 über CH2 gebundenes Phenyl bedeutet und R1 mit Methyl oder NH2 substituiertes oder unsubstituiert.es - Phenyl auch mit ankondesiertem Ringsystem ist,with the exception of compounds in which R2 is phenyl bonded via CH2 and R1 is substituted or unsubstituted with methyl or NH 2. es - phenyl is also with a condensed ring system,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnisjin dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound e.g. may vary depending on the state of matter or the solvent selected.
13. Sulfonylguanidine gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß13. sulfonylguanidines according to claim 12, characterized in that
R1 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit N02, NH2, F, Cl, Br, I, OH oder SH; oder -NHC^-d^- Alkyl, -Cι.4-Alkyl, -OCι.4-Alkyl, -N(C1.4-Alkyl)2> mit der Cι_4-Alkyl-Gruppe jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert substituiert;R 1 is selected from aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or repeatedly with N0 2 , NH 2 , F, Cl, Br, I, OH or SH; or -NHC ^ -d ^ - alkyl, -Cι. 4 -alkyl, -OCι. 4 alkyl, -N (C 1, 4 alkyl) 2> with the C 4 alkyl group in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
insbesondere R1 ausgewählt ist aus Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, OH, N02) NH2 JC-M- Alkyl, 0-Cι-4-Alkyl, insbesondere CH3, C2H5, i-Propyl, t-Butyl, Methoxy, OCF3 oder Ethoxy, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise meta oder para, insbesondere para; substituiert.in particular R 1 is selected from phenyl or naphthyl, in particular phenyl, unsubstituted or singly or repeatedly with F, Cl, Br, I, OH, N0 2) NH 2 JC- M -alkyl, 0-Cι- 4 alkyl, in particular CH 3 , C 2 H 5 , i-propyl, t-butyl, methoxy, OCF 3 or ethoxy, each branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably meta or para, in particular para; substituted.
14. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß14. sulfonylguanidines according to one of claims 12 or 13, characterized in that
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 2 is selected from heteroaryl bonded via saturated or unsaturated Ci-3-alkyl, in particular -CH 2 -, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Cι_3-Alkyl, insbesondere -CH2-, gebundenem Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrimidinyl, vorzugsweise Pyridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise einfach, insbesondere mit F, Cl, Br, I, OH, N02, SH, NH2, C-ι-4- Alkyl, 0-Cι- -Alkyl, vorzugsweise para, substituiert.R 2 is selected from saturated or unsaturated C 3 alkyl, in particular -CH 2 -, bonded pyridinyl, thiophenyl, furanyl or pyrimidinyl, preferably pyridinyl, in each case unsubstituted or singly or multiply, preferably simply, in particular with F, Cl, Br, I. , OH, N02, SH, NH2, C-ι- 4 - alkyl, 0-Cι- alkyl, preferably para substituted.
15. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen ausgewählt sind aus:15. sulfonylguanidines according to any one of claims 12 to 14, characterized in that the compounds are selected from:
A/-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1) Λ/-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Λ/-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Λ/-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonamid (32)A / - {Amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1) Λ / - [Amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2) Λ / - [(Amino- 4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6) Λ / - [aminophenethylamino methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14) N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21) N- {amino- [pyridine-4ylmethyl) amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22) N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23) N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-bromobenzenesulfonamide (32)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3,4-dichlor-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3,4-dichloro-benzenesulfonamide
(33)(33)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(34)(34)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsulfonamid (35)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-iodobenzenesulfonamide (35)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} benzenesulfonamide (36)
Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37)Naphthalene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (37)
1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid (38)1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] - methylenamide (38)
N-[4-({Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-acetamidN- [4 - ({Amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -sulfamoyl) -phenyl] -acetamide
(39)(39)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonamid (40)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-fluoro-benzenesulfonamide (40)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -2,4,6-trimethyl-benzenesulfonamide
(41)(41)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (42)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (42)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methoxy-benzenesulfonamide
(43)(43)
Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44)Naphthalene-1-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (44)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfonamid (45)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -3-methyl-benzenesulfonamide (45)
Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46)Thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene amide (46)
Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47)Quinolin-8-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylenamide (47)
5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- aminoj-methylenamid (48)5-chloro-3-methyl-benzo [b] thiophene-2-sulfonic acid amino - [(pyridin-2-ylmethyl) - aminoj-methylenamide (48)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(49)(49)
N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (50)N- {amino - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (50)
N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(pyrimidin-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(51)(51)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (52)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamid (53)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide (53)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfonamid (54)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-isopropyl-benzenesulfonamide (54)
N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamid (55) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56)N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] -methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide (55) N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide (56)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (57)• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-butyl-benzenesulfonamide (57)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-propyl-benzenesulfonamide
(58)(58)
• N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsulfonamid• N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] -methylene) -4-isopropyl-benzenesulfonamide
(59)(59)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-tert-butyl-benzenesulfonamide
(60)(60)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (61)N- {amino - [(thiophene-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (61)
N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonamidN- {amino - [(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methylene} -4-methyl-benzenesulfonamide
(62)(62)
• N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfonamid (63)• N- {amino - [(furan-2-ylmethyl) amino] methylene} -4-chloro-benzenesulfonamide (63)
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid- oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z.B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases; or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, preferably the hydrochloride or sodium salt; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; in both tautomeric forms according to formulas I and la, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la, the preferred tautomeric form of compound to compound e.g. may vary depending on the state of matter or the solvent selected.
16. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt.16. Sulfonylguanidine according to any one of claims 12 to 15, characterized in that a sulfonylguanidine is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula I.
17. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel la vorliegt. 17. Sulfonylguanidine according to one of claims 12 to 15, characterized in that a sulfonylguanidine is wholly or predominantly in the tautomeric form according to formula la.
18. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Sulfonylguanidin gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.18. Medicament containing at least one sulfonylguanidine according to one of claims 12 to 17, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein enthaltenes Sulfonylguanidin gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.19. Medicament according to claim 18, characterized in that a sulfonylguanidine according to one of claims 12 to 17 is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
20. Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne20. Use of a sulfonylguanidine according to any one of claims 12 to 17 for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
oderor
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerzfor the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
oderor
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.for the manufacture of a medicament for the treatment of hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; of erythromelalgic or postpoliomyelitic pain, trigeminal or postherpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.
21. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß ein verwendetes Sulfonylguanidin als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la vorliegt. 21. Use according to one of claims 1 to 11 and 20, characterized in that a sulfonylguanidine used as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or la or also in mixtures of both forms according to formulas I and la.
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