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WO2001051095A2 - Paramagnetische dota-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging - Google Patents

Paramagnetische dota-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging Download PDF

Info

Publication number
WO2001051095A2
WO2001051095A2 PCT/EP2001/000285 EP0100285W WO0151095A2 WO 2001051095 A2 WO2001051095 A2 WO 2001051095A2 EP 0100285 W EP0100285 W EP 0100285W WO 0151095 A2 WO0151095 A2 WO 0151095A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
group
groups
acid
stirred
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/000285
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2001051095A3 (de
Inventor
Johannes Platzek
Heribert Schmitt-Willich
Ulrich Niedballa
Wolfgang Ebert
Hanns-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU2001225150A priority Critical patent/AU2001225150A1/en
Publication of WO2001051095A2 publication Critical patent/WO2001051095A2/de
Publication of WO2001051095A3 publication Critical patent/WO2001051095A3/de

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA

Definitions

  • Paramagnetic DOTA derivatives pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use for necrosis and infarct MR imaging
  • the invention relates to the subject characterized in the claims, that is paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use for necrosis and infarct MR imaging.
  • myocardial infarction is not a stationary process, but a dynamic process that extends over a longer period - weeks to months.
  • the infarction runs in phases that are not sharply separated, but overlapping.
  • the first phase the development of myocardial infarction, comprises the 24 hours after the infarction, in which the destruction spreads like a wave from the subendocard to the myocardium.
  • the second phase the already existing infarction, involves the stabilization of the area in which fiber formation (fibrosis) takes place as a healing process.
  • the third phase, the healed infarction begins after all destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue. Extensive restructuring takes place in this period.
  • necrosis While the infarction is curable to a certain extent, necrosis, the locally limited tissue death, can only have the harmful consequences for the Residual organism can be prevented or at least mitigated. Necrosis can arise in many ways: from injuries, chemicals, oxygen deficiency or radiation.
  • Mn-TPP Mn-tetraphenyl-porphyrin
  • Gd-MP Gd-Mesoporphyrin
  • LD50 low acute tolerances
  • porphyrins - like e.g. Gd-mesoporphyrin - tend to deposit in the skin, which leads to photosensitization and discoloration. These effects can last for days, even weeks. In scintigraphic processes, this effect would be of no consequence due to the low dose. However, a broad application of scintigraphic methods is argued that the resolution of a gamma camera is much lower than that which can be achieved with MR imaging.
  • the object of the invention is surprisingly achieved by the compounds of the general formula I.
  • Ar is an aromatic radical which contains at least one polycondensed aromatic and n: the numbers 1 or 2.
  • polycondensed aromatics include compounds such as naphthalene, fluorene, anthracene and phenanthrene understand.
  • the compounds of the general formula preferably contain one to two polycondensed aromatics. They can also contain other phenyl groups.
  • Ar preferably represents a radical
  • A a direct bond, a methylene group -CH 2 -, a dimethylene ether group - CH 2 -0-CH 2 -,
  • B a hydrogen atom, a carbonyl group -CO -, C: a hydroxyl group -OH, an oxygen function -O -, an ether group -OR 1 , wherein R 1 is an alkyl radical with 1-3
  • E 1 , E 2 independently of one another in the meaning of E, F 1 , F 2 : independently of one another for a hydrogen atom H or the radicals
  • K preferably stands for a metal complex
  • R a hydrogen atom, a methyl group
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 a metal ion equivalent of atomic numbers 25, 26 and 58 - 70,
  • Ci - C 10 carbon chain linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by 1-2 oxygen atoms.
  • a phenylene group by a cyclohexylidene group, by one or two groups -NH-CO- or -CONH - if necessary substituted with one to two -C0 2 H groups, with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups,
  • Binding point in the direction of the metal complex indicates a Ci - C 2 o carbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by one or two oxygen atoms, by a phenylene group, by a
  • Cyclohexylidene group by one or two groups -NH-CO - or CONH -, optionally substituted with one to two - C0 2 H groups with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups.
  • L preferably represents a linker in the meaning of a hydrazine group - NHNH-, a C 2 -C 20 carbon chain with terminal -NH-, which can be linear or branched, saturated or unsaturated and optionally by 1-6 oxygen atoms, 1-2 Phenylene groups, by 1-2 cyclohexylidene groups, by 1-2 groups -NH-CO- or -CONH-, by 1-2 groups - CH 2 CONHNH- or - NHNHCOCH 2 - interrupted and optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups, with 1-2 methoxy groups, with 1-2 carboxy groups.
  • Acid groups present in the molecule are optionally present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides.
  • Preferred residues for L are:
  • U preferably represents the group: ⁇ CH 2 ⁇
  • the ⁇ CH 2 ⁇ group is particularly preferred.
  • V preferably represents a group:
  • the compounds according to the invention meet the requirements (see above) which are to be made of diagnostics for necrosis and infarct imaging.
  • Suitable inorganic cations are, for example, the lithium and the potassium ion and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases are those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine or diethanolamine. Morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine, especially meglumine.
  • X * for a hydroxyl group or a group activating the carboxylic acid such as, for example
  • a mixture of metal complex carboxylic acid and at least one solubilizing substance in dimethyl sulfoxide is pretreated with a water-releasing reagent, optionally with the addition of a coupling aid, and then reacted with an amine.
  • the conversion of IV and V to I can also take place in such a way that the complexing agent is present in protected form, the coupling to I is carried out and then the metal is introduced after the protective groups have been split off.
  • the introduction of the desired metal ions takes place in the manner, for example, as disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-3401052, by the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the Elements of the desired Ordinal numbers in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) dissolves or suspended and with a solution or suspension of the equivalent amount of the complexing agent of the general formulas II or III (with Z 1 - Z 3 in the meaning of hydrogen atoms) implements.
  • a metal salt for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol
  • the protective groups are cleaved off according to the processes known to the person skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous / alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of e.g. tert-Butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous / alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C acid saponification with mineral acids or in the case of e.g. tert-Butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • aromatic amines of the general formula IV are prepared from carboxylic acids or hydroxy compounds containing aromatics, such as, for example, the commercially available:
  • R x -OCH 3 , -N (CH 3 ) 2
  • aromatic carboxylic acids are not commercially available, they are prepared by methods known to those skilled in the art, e.g. B. by acylation of naphthalenes by appropriate acyl chlorides in the presence of Lewis acids (eg Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994), or by Grignard reactions of the corresponding commercially available Bromo-naphthalenes (e.g. Kharasch, MS and Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Constable and Company, Ltd.Prentice-Hall Inc., 1954).
  • Lewis acids eg Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994
  • Grignard reactions of the corresponding commercially available Bromo-naphthalenes e.g. Kharasch, MS and Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Cons
  • Examples include diamines H 2 NNH 2 ,
  • compositions according to the invention are likewise prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as e.g. Sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as e.g. Ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or in physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are combined with one or more adjuvants (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or common in galenics
  • adjuvants e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol
  • s e.g. lecithins, Tween®, Myrj®
  • flavoring agents for flavor correction e.g. essential oils
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex salt.
  • compositions according to the invention preferably contain 20 ⁇ mol / L to 200 mmol / L of the complex salt and are generally dosed in amounts of 1 ⁇ mol to 2 mmol / kg body weight, both in their application for necrosis and infarct MR imaging and also for therapy control using MRI diagnostics. They are intended for enteral and parenteral application or are applied using the methods of interventional radiology.
  • the agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as agents for MRI contrast agents. Thus, they are excellently suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the magnetic resonance tomograph after application by increasing the signal intensity. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
  • the compounds of the general formula I are also suitable for representing the intravascular space (blood pool).
  • the good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions so that the volume load of the Keep the circulation within reasonable limits and balance the dilution with body fluids. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not convexly bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the Contrast agents are completely excreted, can be neglected.
  • N N - bis [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentane - 5 - yl) - acid ] - N ' - [(3-methoxy) - 2 - naphthoic acid] - dihydrazide
  • the reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After the fractions have been evaporated, the solution is dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 25.0 g (86% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.3%
  • reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the fractions, 22.35 g (87% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained.
  • the reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After the fractions have been evaporated, the mixture is dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 24.93 g (85% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.9%
  • the reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporation of the fractions, it is dissolved in a little water, the pH to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution provided and then freeze-dried. 26.4 g (87% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 7.9%
  • Methyl esters are dissolved in dioxane and, after addition of 25 mL 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 1.9 g (quantitative)
  • N ⁇ [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] benzoyl) lysine is reacted without further purification (2.2 g, quantitative).
  • 3 ml of triethylamine and then 2.2 g (5 mmol) of the lysine derivative described are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF.
  • the suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness.
  • the residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da).
  • the manganese and iron complexes are produced from the previously described gadolinium complexes. For this, e.g. 10 mmol of a Gd
  • Oxalic acid added. 1 ml of conc. Hydrochloric acid and stirred at 70 ° C for 3 hours.
  • the solutions are filtered and then freeze-dried.
  • the iron (III) complexes are obtained as dark yellow to brown amorphous solids.
  • the manganese (II) complexes are colorless amorphous solids.
  • the accumulation in the myocardial infarction and the necrosis-selective enhancement was examined after a single intravenous application of the substance from Example 13 to animals with an experimentally generated myocardial infarction.
  • the animals were killed about 24 hours after substance application (in the MR tomograph) by an anesthetic overdose and immediately MR-tomographically (Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE sequence, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4 , Ma: 128 * 128, FOV: 7 * 7 cm, SD »2.5 mm, 1 layer each axially) examined.
  • MR-tomographically Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE sequence, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4 , Ma: 128 * 128, FOV: 7 * 7 cm, SD »2.5 mm, 1 layer each axially
  • the vital (stained) myocardial areas were separated from the necrotic (unstained) for the quantification of the substance enrichment and processed accordingly for the metal content determination.
  • the metal contents were determined by means of "inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy" (ICP-AES).
  • ICP-AES inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy
  • the infarcted area in the MR tomogram cannot be distinguished from the "normal" myocardium, since both areas are isointense (see FIG. 1; in vivo MRI of an animal without KM application).
  • the infarction could to be distinguished very well from the intact (vital) myocardium.
  • the contrasting of the necrotic area in the MRI experiment correlated very well with the results of the histological NBT ("vital") staining.
  • the enrichment factor infarction / "normal" myocardium was determined to be 3.6 + 0.4.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Ar-(L-K)n, worin K einen cyclischen nicht-radioaktiven Metallkomplex vom DOTA-Typ, L einen Linker, Ar einen aromatischen Rest, der einen polykondensierten Aromaten enthält und n die Ziffern 1 oder 2 bedeuten, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.

Description

Paramagnetische DOTA-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt paramagnetische DOTA-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging.
Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten ist ein wichtiger Bereich in der Medizin. So ist der Myokardinfarkt nicht ein stationärer Vorgang, sondern ein dynamischer Prozess, der sich über einen längeren Zeitraum - Wochen bis Monate erstreckt. Der Infarkt verläuft in Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfaßt die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung sich wie eine Welle vom Subendocard zum Myocard ausbreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfaßt die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibröse) als Heilprozess erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. In dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt.
Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten bestimmbar macht. Für die Beurteilung eines Myocardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt untergegangenen (verlorenen) Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab. Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben, besonders jedoch im Hirn.
Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder Strahlung.
Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen. Schon früh erfolgten daher Versuche, Detektion und Lokalisation von Infarkten und Nekrosen durch Einsatz von Kontrastmitteln bei nichtinvasiven Verfahren wie Szintigraphie oder MRI zu verbessern. In der Literatur nehmen die Versuche, Porphyrine für das Nekroseimaging einzusetzen, einen großen Raum ein. Die erzielten Resultate ergeben jedoch ein widersprüchliches Bild.
So beschreiben Winkelman und Hayes in Nature, 200, 903 (1967), daß sich Mn- 5,10,15,20-Tetrakis (4-sulfonatophenyl)-porphyrin (TPPS) selektiv im nekrotischen Teil eines Tumors anreichert. Lyon et al., Magn. Res. Med. 4, 24 (1987) dagegen beobachteten, daß sich Mn-TPPS im Körper verteilt, und zwar in Niere, Leber, Tumor und nur zu einem geringen Teil in den Muskeln. Interessant ist dabei, daß die Konzentration im Tumor erst am 4. Tag ihr Maximum erreicht und das auch nur, nachdem die Autoren die Dosis auf 0,2 mmol/kg gesteigert hatten. Die Autoren sprechen daher auch von einer offenbar nichtspezifischen Aufnahme des TPPS in den Tumor.
Bockhorst et al., wiederum berichten in Acta Neurochir. 1994 [Suppl.] 60, 347, daß MnTPPS selektiv an Tumorzellen bindet. Foster et al., J. Nucl. Med. 26, 756 (1985), ihrerseits fanden, daß sich ln-111 5,10,15,20-Tetrakis (4-N-methyl- pyridinium)-porphyrin (TMPyP) nicht im nekrotischen Teil, sondern in den lebenden Randschichten anreichert.
Daraus zu folgern, daß eine Porphyrintyp - Gewebe abhängige Wechselwirkung besteht, ist also nicht zwingend.
In Circulation, Vol. 90, No. 4, 1994, Part 2, Page 1468, Abstr. No. 2512, berichten Ni et al., daß sie mit einem Mn-Tetraphenyl-porphyrin (Mn-TPP) und einem Gd-Mesoporphyrin (in DE 4232925 Beispiel 1c) (Gd-MP) Infarktbereiche gut darstellen können.
Beide Substanzen sind Gegenstand der Anmeldung WO 95/31219. In DE 19824653 werden radioaktiv markierte Mesoporphyrin -IX-derivate als nekroseaffine Verbindungen beschrieben und für die Strahlentherapie eingesetzt.
Bei szintigraphischen Verfahren liegt die für diagnostische Zwecke eingesetzte
Dosis im Nanomolbereich. Die Verträglichkeit der Substanzen spielt daher nur eine untergeordnete Rolle. Beim MR-imaging liegt die Dosis jedoch im
Millimolbereich. Hier spielt die Verträglichkeit eine ganz entscheidende Rolle.
Die für MnTPP bzw. MnTPPS bestimmten geringen akuten Verträglichkeiten (LD50) schließen ihre Verwendung am Menschen aus.
Hinzu kommt, daß Porphyrine - wie auch z.B. Gd-Mesoporphyrin - dazu neigen, sich in der Haut abzulagern, was zu einer Photosensiblisierung und Verfärbung führt. Diese Effekte können Tage, ja sogar Wochen andauern. Bei szintigraphischen Verfahren würde dieser Effekt infolge der geringen Dosis ohne Bedeutung sein. Gegen eine breite Anwendung szintigraphischer Verfahren spricht jedoch, daß die Auflösung einer Gamma-Kamera sehr viel geringer als die ist, die beim MR-imaging zu erreichen ist.
Für das MR-imaging des Myocardinfarktes fanden auch die Gd-Komplexe der DTPA (K. Bockhorst et al., Acta Neurochir. (1997) Suppl., 60:347-349); De Roos et al., Radiology 1989; 172:717-720) und ihres Bis(methylamids) (M. Saeed et al., Radiology, 1992; 182:675-683) Verwendung. Es zeigte sich, daß beide Kontrastmittel nur in einem engen Zeitfenster eine Differenzierung zwischen gesundem und infarziertem Gewebe ermöglichen. Vergleichbare Resultate wurden auch mit der Manganverbindung der DTPA (Immunomedics, WO 94/22490) und der DPDP (Radiology 1989; 172:59-64) erreicht. Eine deutliche Verbesserung erzielten Weissleder et al., Radiology 1992; 182:675-683, die Antimyosin an Eisenoxide (MION) koppelten. Aufgrund seiner spezifischen Struktur ist dieses Kontrastmittel nicht für das Nekroseimaging geeignet.
Es besteht daher der dringende Bedarf, Verbindungen für das MR-Infarkt- und Nekrose-imaging zu haben die: sehr gut verträglich sind, nicht phototoxisch sind, chemisch stabil sind, vollständig ausgeschieden werden, sich in Nekrosen anreichern, sich nicht in der Haut anreichern, eine hohe Relaxivity besitzen, eine hohe Wasserlöslichkeit zeigen, ein weites Zeitfenster für die Messung liefern, eine gute Differenzierung zwischen gesundem und nekrotischem/infarziertem Gewebe ermöglichen.
Die Aufgabe der Erfindung wird überraschenderweise gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ar-(L-K)n ( I ) worin K : einen cyclischen nicht-radioaktiven Metallkomplex vom DOTA-
Typ, L : einen Linker,
Ar einen aromatischen Rest, der mindestens einen polykondensierten Aromaten enthält und n : die Ziffern 1 oder 2 bedeuten.
Unter polykondensierten Aromaten sind - wie allgemein bekannt - Verbindungen wie z.B. Naphthalin, Fluoren, Anthracen, Phenanthren zu verstehen. Vorzugsweise enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel ein bis zwei polykondensierte Aromaten. Zusätzlich können sie noch weitere Phenylgruppen enthalten.
Ar steht bevorzugt für einen Rest
Figure imgf000006_0001
mit der Bedeutung
A: eine direkte Bindung , eine Methylengruppe -CH2- , eine Dimethylenethergruppe - CH2-0-CH2- ,
B: ein Wasserstoffatom , eine Carbonylgruppe -CO — , C: eine Hydroxylgruppe -OH , eine Sauerstofffunktion -O — , eine Ethergruppe -OR1 , worin R1 einen Alkylrest mit 1-3
Kohlenstoffatomen bedeutet , wobei die Substituenten B und C im Molekül jeweils identisch sind,
für einen Rest
Figure imgf000007_0001
mit der Bedeutung
D: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , mit R1 in der oben genannten Bedeutung ,
für einen Rest
Figure imgf000007_0002
mit der Bedeutung
B und C wie oben beschrieben,
für einen Rest
Figure imgf000008_0001
mit der Bedeutung
E: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , eine Dialkylaminogruppe N(R1)2, wobei R1 die oben genannte
Bedeutung hat , o : eine Zahl zwischen 2 - 10 ,
für einen Rest
Figure imgf000008_0002
mit der Bedeutung
E1 , E2 : unabhängig voneinander in der Bedeutung von E, F1 , F2 : unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom H oder die Reste
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
mit o in der oben genannten Bedeutung , 5 mit den Maßgaben, daß einer der Substituenten F1 oder F2 für ein Wasserstoffatom steht und daß α die Bindungsstelle in Richtung zum Aromaten und ß die Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex bezeichnet.
K : steht bevorzugt für einen Metallkomplex
der allgemeinen Formel II
Figure imgf000010_0001
( II )
mit der Bedeutung
R : ein Wasserstoffatom , eine Methylgruppe,
Z1 , Z2 , Z 3 : ein Metallionenequivalent der Ordnungszahlen 25 , 26 sowie 58 - 70,
U : eine Ci - C10- Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome .durch eine Phenylengruppe , durch eine Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO-oder -CONH - unterbrochen , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei -C02 H - Gruppen, mit ein bis drei Hydroxylgruppen, ein bis drei Methoxy- oder Alkoxygruppen,
oder für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
( III ) mit der Bedeutung Z1,Z2,Z3, : wie oben angegeben, V : eine Phenylen -, Phenylenoxymethyl - -δ-C6H4-0-CH2-γ- Gruppe wobei γ die Bindungsstelle in Richtung zum Aromaten und δ die
Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex angibt , eine Ci - C2o Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch ein bis zwei Sauerstoffatome , durch eine Phenylengruppe ,durch eine
Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO - oder CONH - , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei - C02H-Gruppen mit ein bis drei Hydroxylgruppen , ein bis drei Methoxy-oderAlkoxygruppen. L steht bevorzugt für einen Linker in der Bedeutung einer Hydrazingruppe - NHNH- , einer C2-C20-Kohlenstoffkette mit terminalen -NH- , die linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-2 Phenylengruppen, durch 1-2 Cyclohexylidengruppen, durch 1-2 Gruppen -NH-CO- oder -CONH-, durch 1-2 Gruppen - CH2CONHNH- oder - NHNHCOCH2 - unterbrochen und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxylgruppen, mit 1-2 Methoxygruppen, mit 1-2 Carboxygruppen.
Gegebenenfalls im Molekül vorhandene Säuregruppen liegen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vor. Bevorzugte Reste für L sind :
-NH-NH- γ-CH2-CONH-NH-δ -NH-CH2CH2-NH-
-NH CH2CH2CH2CH2-NH-
-NH-(CH2)3 - NH-
-NH-( CH2)5 - NH-
-NH-(CH2)2-0-(CH2)2-NH- γ-NH-(CH2)k-CONH- (CH2)m -NH-δ mit k=1-10 ; m=0 - 10, γ-NH-(CH2CH20) 2 - CH2CH2 NH-δ
γ - — NH-CH-(CH2)4-NH — - δ
COOH
Figure imgf000012_0001
γ-NH-(CH2CH2θ)3-CH2CH2-NH-δ ,
Figure imgf000012_0002
Y - • NH-(CH2)4- CH-NH - — δ
COOH
Bevorzugt steht U für die Gruppe: ~CH2~
Figure imgf000013_0001
— CeH ~
Figure imgf000013_0002
Besonders bevorzugt ist dabei die ~CH2~Gruppe.
Bevorzugt steht V für eine Gruppe:
--CH2-O-C6H4--
--C6H4--
Figure imgf000013_0003
-CH2--
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen die Anforderungen (s. o.) , die an Diagnostika für das Nekrose- und Infarktimaging zu stellen sind.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber den bislang bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen eine deutlich höhere Relaxivität. Da die Relaxivität als ein Maß für die Kontrastmittelwirksamkeit einer Verbindung angesehen werden kann, gelingt bei Verwendung der erfindungsgemäßen Komplexe im Bereich der NMR-Diagnostik eine vergleichbare, positive Signalbeeinflussung schon bei einer niedrigen Dosis. Dadurch vergrößert sich der Sicherheitsabstand signifikant, für den als Richtwert das Produkt aus Relaxivität und Verträglichkeit angesehen werden kann. Gewünschtenfalls können die Carboxylgruppen, die nicht für die Komplexierung der Metallionen benötigt werden, als Ester, als Amide oder als Salze anorganischer oder organischer Basen vorliegen. Geeignete Esterreste sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise die Ethylester. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithium- und das Kaliumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind solche von primären, sekundären odeer tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin.Diethanolamin. Morpholin, Glucamin, N,N - Dimethylglucamin, insbesondere das Meglumin.
Zur Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der NMR - Diagnostik muß das Zentralion des Komplexes K paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei - und drei - wertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 25,26 und 58 - 70 . Bevorzugt sind Eisen , Mangan und Gadolinium . Besonders bevorzugt ist das Gadolinium .
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar(L-K) (I)
erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Ar(L-H)n (IV)
mit Komplexen oder Komplexbildnern der allgemeinen Formel V
K-X* (V)
worin Ar, L, K und n die bereits beschriebene Bedeutung haben und
X* für eine Hydroxylgruppe oder eine die Carbonsäure aktivierende Gruppe wie z.B.
Figure imgf000015_0001
steht.
Die Umsetzung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung aus Aktivester und Amin wie sie beispielsweise in WO 98/24775 beschrieben wird. Hierdurch werden Metallcarbonsäureamide aus Säure und Amin gegebenenfalls ohne Isolation der Aktivester erhalten.
Dabei wird ein Gemisch aus Metallkomplexcarbonsäure und mindestens einem lösungsvermittelnden Stoff in Dimethylsulfoxid mit einem wasserabspaltenden Reagenz, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kupplungs-Hilfsstoffes, vorbehandelt und anschließend mit einem Amin umgesetzt.
Die Umsetzung von IV und V zu I kann auch so erfolgen, daß man den Komplexbildner in geschützter Form vorliegen hat, die Kupplung zu I durchführt und dann nach Abspaltung der Schutzgruppen das Metall einführt.
Die Einführung der gewünschten Metallionen erfolgt in der Weise, wie sie z.B. in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-3401052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der gewünschten Ordnungszahlen in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit einer Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners der allgemeinen Formeln II oder III (mit Z 1 - Z 3 in der Bedeutung von Wasserstoffatomen) umsetzt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991].
Zur Herstellung der aromatischen Amine der allgemeinen Formel IV geht man aus von Aromaten enthaltenden Carbonsäuren bzw. Hydroxyverbindungen wie z.B. die käuflich erhältlichen:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
-17-
Figure imgf000018_0001
Rx = -OCH3, -N(CH3)2
Q = NH, O, CO, SO, S02,S
Soweit die Aromaten enthaltenden Carbonsäuren nicht käuflich sind, werden sie durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, z. B. durch Acylierung von Naphthalinen durch entsprechende Acylchloride in Gegenwart von Lewis- Säuren (z.B. Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994), oder durch Grignard-Reaktionen der entsprechenden käuflichen Brom- Naphthaline (z.B. Kharasch, M. S. und Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Constable and Company, Ltd. Prentice-Hall Inc., 1954).
Für die Einführung des Restes Rx in der Bedeutung von Dialkylamino-, siehe beispielsweise Hoeve, W. et al., J. Org. Chem. 58, 5101-5106 (1993).
Für die Umsetzung der Aromaten enthaltenden Carbonsäure zu den Edukten der allgemeinen Formel IV sei auf die dem Fachmann bekannten Methoden [z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 15/2 (1974)] verwiesen.
Als Diamine seien beispielhaft genannt H2NNH2,
H MCH H-NH 9>
H2N-CH-(CH2)4-NH COOH
Im Falle der Hydroxyverbindungen werden diese nach literaturbekannten Methoden z.B. (Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965) durch Alkylierung mit z.B. Halogencarbonsäuren in die entsprechenden Ethercarbonsäuren umgewandelt, die anschließend wie oben beschrieben in die gewünschten Edukte der Formel IV umgesetzt werden.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V wird in der WO 98/24774 beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z.B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z.B. Diethylentriaminpenta- essigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder in physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (z.B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder
Tensid(en) (z.B. Lecithine, Tween®, Myrj®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt. Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 20 μmol/L bis 200 mmol/L des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 1 μmol bis 2 mmol/kg Körpergewicht dosiert, sowohl in ihrer Anwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging als auch für die Therapiekontrolle mittels MRI-Diagnostik. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt oder werden mit den Methoden der interventioneilen Radiologie appliziert.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Mittel für MRI-Kontrastmittel. So sind sie hervorrragend dazu geeignet, nach Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Darstellung des Intravasalraums (blood-pool) geeignet.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, zu vernachlässigen ist.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
N-[1.4.7-Tris(carboxylatomethyl)-1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd-Komplex- 10-(3-aza-4-oxo -hexan-5-yl)-säure] - N -[(3-hydroxy)-2-naphthoesäure]di- hydrazid
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure ( Gd-Gly-Me-DOTA, DE 19652386), 2,69 g (63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,42 g ( 31 ,76 mmol ) 2-Hydroxy-3- naphthoesäurehydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 21 ,46 g ( 83 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,8 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,27 H 4,71 Gd 19,32 N 12,05 Gef. : C 44,41 H 4,82 Gd 19,20 N 11,96
Beispiel 2
N-[1.4.7-Tris(carboxylatomethyl)-1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd-Komplex- 10-(3-aza-4-oxo -hexan-5-yl)-säure] - N -[(3-methoxy)-2-naphthoesäure]di- hydrazid Zu 5 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 1 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im
Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/
Tetrahydrofuran) gereinigt.
Ausbeute : 4,98 g ( 98 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 9,1 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,97 H 4,87 Gd 18,99 N 11 ,84 Gef. : C 45,10 H 5,00 Gd 19,18 N 11 ,97
Beispiel 3
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - hexan - 5 - yl ) - Säure] - 4.4,-methylen- N, N*- bis [( 3-hydroxy ) - 2 - naphthoesäure ] -Tetrahydrazid
10 g (12,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 werden zusammen mit 50 ml Essigsäure/50 ml Wasser , 20 g ( 243,8 g mmol) Natriumacetat und 0,37 g ( 12,3 mmol) Formaldehyd ( als 30% ige wässrige Lösung) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7,5 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 ( Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/ Tetrahydrofuran ) gereinigt.
Ausbeute : 7,65 g ( 76 % der Theorie ) eines farblosen amorphen Pulvers. Wassergehalt : 7,4 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,68 H 4,67 Gd 19,18 N 11 ,96 Gef. : C 44,80 H 4,78 Gd 19,03 N 12,10
Beispiel 4
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - hexan - 5 - yl ) - säure] - 4.4,-methylen- N N'- bis [( 3-methoxy ) - 2 - naphthoesäure ] -Tetrahydrazid
Zu 5,03 g ( 3,07 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 3 , gelöst in 30 ml
Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei
Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im
Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/
Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,92 g ( 96 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs.
Wassergehalt : 10,1 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 45,37 H 4,83 Gd 18,86 N 11 ,76 Gef. : C 45,51 H 4,94 Gd 19,01 N 11,61
Beispiel 5
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentan - 5 - yl ) - säure] -N'-[(3-hydroxy)- 2 -naphthoesäure ] - dihydrazid 19,56 g ( 31 ,76 mmol ) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy -2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol ) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
Anschließend gibt man 6,42 g ( 31 ,76 mmol ) 2-Hydroxy-3-naphthoesäure- hydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 21 ,59 g ( 85 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,4 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 43,55 H 4,54 Gd 19,66 N 12,26 Gef. : C 43,41 H 4,61 Gd 19,50 N 12,40
Beispiel 6
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentan - 5 - yl )- Säure] - N'-[(3-methoxy)- 2 - naphthoesäure ] - dihydrazid
Zu 4,91 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 5 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,85 g ( 97 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 6,8 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
Ber. : C 44,27 H 4,71 Gd 19,32 N 12,05 Gef. : C 44,40 H 4,82 Gd 19,49 N 12,16
Beispiel 7
N,N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex - 10 - ( 3- aza - 4 - oxo - pentan - 5 -yl ] -säure ] - 4.4 methylen- N N'- bis [ ( 3 - hydroxy ) -2 - naphthoesäure] - tetrahydrazid
9,83 g ( 12,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5 werden zusammen mit 50 ml Essigsäure/50 ml Wasser , 20 g ( 243,8 g mmol) Natriumacetat und 0,37 g ( 12,3 mmol) Formaldehyd ( als 30% ige wässrige Lösung) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7,5 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 ( Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/ Tetrahydrofuran ) gereinigt. Ausbeute : 7,23 g ( 73 % der Theorie ) eines farblosen amorphen Pulvers. Wassergehalt : 8,3 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 43,97 H 4,50 Gd 19,51 N 12,17 Gef. : C 44,08 H 4,62 Gd 19,67 N 12,28 Beispiel 8
N',N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex - 10 - ( 3- aza - 4 - oxo - pentan - 5 -yl ]- säure ] - 4.4 methylen- N, - bis [ ( 3 - methox ) 2 - naphthoesäure ] - tetrahydrazid
Zu 4,95 g ( 3,07 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 7 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei
Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,78 g ( 95 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,8 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,68 H 4,67 Gd 19,18 N 11 ,96 Gef. : C 44,75 H 4,80 Gd 19,02 N 12,04
Beispiel 9
N-[1.4.7-Tris(carboxylatomethyl)-1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd-Komplex- 10-(3-aza-4-oxo -hexan-5-yl)-säure] - N'-[( 3-ethoxy)-2-naphthoesäure]-di- hydrazid
Zu 5 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 1 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1,23 g (8°mmol) Diethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,89 g ( 96 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 11,1 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,86 H 5,10 Gd 18,95 N 11 ,81 Gef. : C 44,74 H 5,21 Gd 19,16 N 11 ,96
Beispiel 10a
2-[ 4-( 3-Oxapropionsäureethylester ) ] - phenyl - essigsäuremethylester
Zu 200 g ( 1,204 mol) 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester , 212 g ( 2 mol ) Natriumcarbonat in 2000 ml Aceton gibt man 233,8 g (1,4 mol) 2-Bromessigsäure- Ethylester und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert den Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäurethylester = 15:1 ). Ausbeute 288,5 g ( 95 % der Theorie ) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse :
Ber. : C 61 ,90 H 6,39 Gef. : C 62,05 H 6,51
Beispiel 10b
2-Brom - 2-[ 4-(oxapropionsäureethylester) ] - pheny I - essigsäuremethylester Zu 285 g ( 1 ,13 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a , gelöst in 2000 ml Tetra-Chlorkohlenstoff gibt man 201 g ( 1 ,13 mol) N-Bromsuccinimid und 100 ml Dibenzoylperoxid. Man kocht 8 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt im Eisbad, filtriert das ausgefallene Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt ( Laufmittel : n- Hexan/Aceton = 15:1 ). Ausbeute : 359,2 g ( 96 % der Theorie ) eines farblosen, zähen Öls.
Elementaranalyse :
Ber. : C 47,15 H 4,57 Br 24,16 Gef. : C 47,28 H 4,47 Br 24,30
Beispiel 10c
2 - ( 1 ,4,7,10 - Tetraazacyclododec - 1 - yl) - 2 - [4 - (3 - oxapropionsäure- ethylester ) ] - phenyl - essigsäuremethylester
Zu 603 g ( 3,5 mol) 1 ,4,7,10-Tetraazacyclododecan in 6000 ml Chloroform gibt man 350 g ( 1 ,057 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man extrahiert 3 mal mit 3000 ml Wasser, trocknet der organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe => 10d einge- setzt.
Ausbeute : 448 g (quantitativ) eines zähen, gelblichen Öls.
Elementaranalyse :
Ber. : C 59,70 H 8,11 N 13,26 Gef. : C 59,84 H 8,25 N 13,20 Beispiel 10d
2 - [1 ,4,7 -Tris ( carboxymethyl ) - 1 ,4,7, 10 - tetraazacyclododec - 10 yl ] - 2 - [ 4- ( 3 - oxapropionsäure ) ] ~ phenyl - essigsaure
445 g ( 1 ,053 mol ) der Titelverbindung aus Beispiel 10 c und 494 g ( 5,27 mol ) Chloressigsäure werden in 4000 ml Wasser gelöst. Man stellt mit 30% iger Natronlauge auf pH 10. Es wir auf 70°C erhitzt und der pH durch Zugabe von 30%°iger Natronlauge bei pH 10 gehalten. Man rührt 8 Stunden bei 70°C. Anschließen d stellt man auf pH 13 und kocht 30 Minuten unter Rückfluß. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 4000 ml Methanol aufgenommen und eine Stunde bei Raumtemperatur ausgerührt. Man filtriert vom ausgefallenem Kochsalz ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein und reinigt den Rückstand an RP-18 (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Ethanol/Aceto- nitril).
Ausbeute : 403 g ( 69 % der Theorie) eines farblosen Feststoffs. Wassergehalt : 10,2 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 51 ,98 H 6.18 N 10,10 Gef. : C 52,15 H 6,29 N 10,22
Beispiel 10e
2 - [ 1,4, 7 - Tris ( carboxylatomethyl ) - 1,4,7,10 - tetraazacyclododec - 10 - yl , Gd - Komplex ] - 2- [ 4 - (3 - oxapropionsäure ) ] - phenyl - essigsaure
Zu 400 g ( 721,3 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 10 d in 2000 ml Wasser gibt man 130,73 g ( 360,65 mmol ) Gadoliniumoxid und rührt 5 Stunden bei 90 °C. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute : 511 g (quantitativ) eines amorphen, farblosen Pulvers. Wassergehalt : 11 ,0 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 40,67 H 4,41 Gd 22,19 N 7,98 Gef. : C 40,80 H 4,52 Gd 22,03 N 7,78
Beispiel 10f
N - ( 1 ,4,7, - Tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7 10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex - 10 - [ 1 - carboxylat - 1 - [ 3 - oxapropionsäure ) - phenyl ] -methyl ) N - [ 3 - ( hydroxy ). 2 - naphthoesäure ] - dihydrazid , Natriumsalz
22,51 g ( 31,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,42 g ( 31 ,76 mmol ) 2-Hydroxy-3-naphthoesäurehydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 25,0 g ( 86 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 10,3 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 45,95 H 4.19 Gd 17,19 N 9.19 Na 2,51 Gef. : C 46,11 H 4,27 Gd 17,08 N 9,27 Na 2,60 Beispiel 11
N - ( 1 ,4,7, - Tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7 10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex -10 - [ 1 - carboxylat - 1 -[ 3 - oxapropionsäure ) - phenyl ] -methyl-N [ 3 - ( methoxy ). 2 - naphthoesäure ] - dihydrazid , Natriumsalz
Zu 5,62 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 10f , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 5,48 g ( 96 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,9 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 46,55 H 4,34 Gd 16,93 N 9,05 Na 2,47 Gef. : C 46,40 H 4,44 Gd 17,07 N 9,15 Na 2,58
Beispiel 12
N - Bis ( 1 ,4,7 - tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - < 1 - carboxylat - 1- [ 4- ( 3 - oxapropionsäure ] - phenyl>- methyl)- 4,4 ^methylen - N,N - bis [ ( 3 - hydroxy ) - 2 - naphthoesäure ]- tetrahydrazid, Dinatriumsalz
11 ,24 g (12,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10f werden zusammen mit 50 ml Essigsäure/50 ml Wasser , 20 g ( 243,8 g mmol) Natriumacetat und 0,37 g ( 12,3 mmol) Formaldehyd ( als 30% ige wässrige Lösung) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 10°%°iger aqu. Natronlauge auf pH 7,5 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 ( Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/ Tetrahydrofuran ) gereinigt.
Ausbeute : 8,04 g ( 71 % der Theorie ) eines farblosen amorphen Pulvers. Wassergehalt : 7,3 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 46,30 H 4,16 Gd 17,07 N 9,13 Na 2,50 Gef. : C 46,46 H 4,24 Gd 17,20 N 9,21 Na 2,61
Beispiel 13
N,N - Bis ( 1 ,4,7 - tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd -Komplex - 10 - < 1 - carboxylat - 1- [4- ( 3 - oxapropionsäure ] - phenyl- methyl ) - 4,4 'methylen - N,N - bis [ ( 3 - methoxy ) - 2 - naphthoesäure]- tetrahydrazid, Dinatriumsalz
Zu 5,65 g ( 3,07 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 12 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 5,45 g ( 95 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 9,2 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 46,89 H 4,31 Gd 16,82 N 8,99 Na 2,46 Gef. : C 47,00 H 4,45 Gd 16,99 N 9,09 Na 2,57 Beispiel 14 a
4,4 '- Di(naphth - 3 -oxyessigsäuremethylester )
25 g ( 87, 31 mmol ) 1 ,1'-Bi-2-naphthol und 37 g (349 mmol ) Natriumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei 60°C tropft man 29,38 g (192 mmol ) 2-Bromessigsäuremethylester zu und rührt 8 Stunden bei 60°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert ( Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25:1 ).
Ausbeute : 34,95 g ( 93 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 72,55 H 5,15 Gef. : C 72,69 H 5,26
Beispiel 14b
4,4 '- Di(naphth - 3 -oxyessigsäurehydrazid )
20 g ( 46,46 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 15a werden in 500 ml siedenem Methanol gelöst und in der Siedehitze 14,9 g (465 mmol) Hydrazin zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Ethanol. Ausbeute : 17,0 g ( 85 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 66,97 H 5.15 N 13,02 Gef. : C 67,18 H 5,22 N 13,16 Beispiel 14c
N,N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex -10 - ( 3 - aza -4 - oxo-hexan - 5 -yl ) -säure ]4,4'di (naphth-3- oxyessigsäure ] -tetrahydrazid
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,80 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 15b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 22,21 g ( 85 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs.
Wassergehalt : 9,2 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 45,03 H 4,75 Gd 19,02 N 11,86 Gef. : C 45,18 H 4,90 Gd 19,25 N 12,01
Beispiel 15
N,N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd-Komplex -10 - 3 - aza - 4 - oxo-pentan - 5 -yl ) - säure]-4,4'di (naphth-3 - oxyessigsäure ] - tetrahydrazid
19,56 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-aza-butyl)-
1 ,4,7, 10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,8 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 15b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 22,35 g ( 87 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs.
Wassergehalt : 8,7 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,33 H 4,59 Gd 19,34 N 12,06 Gef. : C 44,17 H 4,66 Gd 19,50 N 12,20
Beispiel 16
N,N -Bis[ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex -10 -1 -carboxylat - 1 - [ 4 -( 3 - oxypropionsäure)]-phenyI- methyl ] - 4,4'di [ naphth - 3 -( oxyessigsäure) ] - tetrahydrazid, Dinatriumsalz
22,51 g ( 31 ,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,80 g ( 15,8 mmol ) 2-Hydroxy-3-naphthoesäurehydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 24,93 g ( 85 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 10,9 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 46,60 H 4,24 Gd 16,95 N 3,06 Na 2,48 Gef. : C 46,44 H 4.31 Gd 17,08 N 9,15 Na 2,55
Beispiel 17a
9,9 - Bis ( 4 - methoxycarbonylmethoxy ) phenyl ] - fluoren
30,6 g ( 87, 31 mmol ) 9,9-Bis(4-hydroxyphenyl)-fluoren und 37 g (349 mmol ) Natriumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei 60°C tropft man 29,38 g (192 mmol ) 2-Bromessigsäuremethylester zu und rührt 8 Stunden bei 60°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert ( Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25:1 ). Ausbeute : 40,59 g ( 94 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 75,29 H 5,30 Gef. : C 75,40 H 5,38 01/51095
Beispiel 17b
9,9 - Bis [ 4 - hydrazinocarboxylmethoxy ) -phenyl ]-- fluoren
23 g ( 46,46 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 500 ml siedenem Methanol gelöst und in der Siedehitze 14,9 g (465 mmol) Hydrazin zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Ethanol. Ausbeute : 18,61 g ( 81 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 70,43 H 5,30 N 11,33 Gef. : C 70,56 H 5,41 N 11,46
Beispiel 17c
N,N - [ 9,9 - Bis ( - phenoxyessigsäure ) - fluoren > -N'N'- bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex - 10 - ( 3 aza - 4 - oxo - hexan - 5 -yl ) - säure ] -tetrahydrazid
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
Anschließend gibt man 7,81 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000°ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 23,34 g ( 86 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 9,6%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 46,84 H 4,81 Gd 18,31 N 11 ,41 Gef. : C 46,98 H 4,90 Gd 18,17 N 11 ,52
Beispiel 18
N,N- [ 9,9 - Bis ( 4 - phenoxyessigsäure ) - fluoren ] - N\Nx- bis ( 1,4,7 -tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex - 10-<1 - carboxylat - 1 -[ 4 - ( 3 - oxapropionsäure ) ] - phenyl > - methyl )-tetrahydrazid , Dinatriumsalz
22,51 g ( 31,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 7,81 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'~Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 26,4 g ( 87 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,9 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 48,17 H 4,30 Gd 16,38 N 8,75 Na 2,39 Gef. : C 48,30 H 4,39 Gd 16,50 N 8,86 Na 2,51
Beispiel 19a
Ethylendiamin - N,N'- bis ( 2 - naphthalinsulfonsäureamid )
Zu 20 g ( 333 mmol) 1,2-Diaminoethan , gelöst in 500 ml Pyridin gibt man bei 0°C 166 g ( 732 mmol) 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid. Man rührt 6 Stunden bei 0°C. Die lösung wird in 2000 ml Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 127,9 g ( 94 % der Theorie ) eines kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 64,69 H 4,93 N 6,86 S 7,85 Gef. : C 64,54 H 5,02 N 6,98 S 7,99
Beispiel 19b
3,6 - Diaza - 3,6 - bis ( 2 - naphthalinsulfonyl ) - octan - 1 ,8 - dicarbonsäuredi- methylester
30 g ( 73,44 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 20a und 40,63 g (294 mmol ) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei 60°C tropft man 24,78 g (162 mmol ) 2-Bromessigsäuremethylester zu und rührt 8 Stunden bei 60°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert ( Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25:1 ).
Ausbeute : 37,36 g ( 87 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 57,52 H 4,83 N 4,79 S 10,97 Gef. : C 57,66 H 4,92 N 4,68 S 11,08
Beispiel 19c
3,6 - Diaza - 3,6 -bis ( 2 - naphthalinsulfonyl ) - octan -1 ,8 -dicarbonsäure- bis hydrazid
27,16 g ( 46,46 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 500 ml siedenem Methanol gelöst und in der Siedehitze 14,9 g (465 mmol) Hydrazin zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Ethanol. Ausbeute : 23,1 g ( 85 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Ber. : C 53,41 H 4,83 N 14,37 S 10,97 Gef. : C 53,54 H 4,94 N 14,51 S 11,13
Beispiel 19d
N,N -[3,6 - Diaza - 3,6 - bis (2 - napthalinsulfonyl ) - octan - 1.8 dicarbon- säure ] -N\N'- bis [1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd -Komplex - 10 - ( 3 -aza - 4- oxo - hexan - 5 - yl )~säure] tetrahydrazid
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1 -methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31, 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 9,24 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 20c zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsiösung in ein Gemisch aus 1000°ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der
Fraktionen erhält man 24,85 g ( 87 % der Theorie) eines farblosen, amorphen
Feststoffs.
Wassergehalt : 9,8 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 42,51 H 4,68 Gd 17,39 N 12,39 S 3,55 Gef. : C 42,37 H 4,75 Gd 17,53 N 12,50 S 3,44
Beispiel 20
N,N -[3,6 - Diaza - 3,6 - bis (2 - napthalinsulfonyl ) - octan - 1.8 dicarbon- säure ] -N\NX- bis [1,4,7 -tris ( carboxylatomethyl ) - 1,4,7,10 - tetraaza- cyclododecan - Gd - Komplex -10 - < 1 - carboxylat -1 - [ 4-( 3- oxapropionsäure ) ] - phenyl > - methyl ) - tetrahydrazid, Dinatriumsalz 22,51 g ( 31 ,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31, 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 9,24 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 20c zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der
Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 27,31 g ( 86 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 10,1 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :
Ber. : C 44,22 H 4,21 Gd 15,65 N 9,76 Na 2,29 S 3,19 Gef. : C 44,35 H 4,32 Gd 15,71 N 9,89 Na 2,38 S 3,31
Beispiel 21
a) 2-Methoxy-6-[(4-methoxycarbonyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
15,72 g (0,1 mol) 2-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 130 mL Nitrobenzol gelöst, auf 12 °C gekühlt und mit 17,3 g (0,13 mol) Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend werden 26,6 g (0,13 mol) 4-Chlorocarbonyl-cyclohexan- carbonsäure-methylester (Calaminus, W. et al., Z. Naturforsch. B, 41, 1011- 1014 (1986)), gelöst in Nitrobenzol, bei 12 °C langsam zugetropft, 2 h bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlor- methan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1). Ausbeute: 21 ,2 g (65 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 73,60 H 6,79 gef.: C 73,42 H 6,91
b) 2-Methoxy-6-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
20,4 g (62,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 22a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 250 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 20,3 g (quantitativ)
Elementaranalyse: ber.: C 73,06 H 6,45 gef.: C 72,92 H 6,61
c) 2-Methoxy-6-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]- carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
15,62 g (50 mmol) der im vorstehenden Beispiel 22b beschriebenen Carbonsäure werden in Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 20°mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 15,0 g (65 mmol) N- (Benzyloxycarbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 20,3 g (83 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,13 H 6,88 N 5,67
d) para-Nitrophenyl-Aktivester des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure
10,0 g (15,9 mmol) des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-1-methyl-2- oxo-3-azabutyl]-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (DE 196 52 386, Schering AG, (Priorität: 4.12.96)) werden in 70 mL Wasser gelöst, mit 1 ,28°mL (15,9 mmol) Pyridin versetzt und die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Lyophilisat wird in 120 mL Pyridin aufgenommen, mit 7,24 g (23,8 mmol) Bis-(4-nitrophenyl)carbonat versetzt und die Suspension 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Festsoff abgesaugt, mit Pyridin und Dichlormethan gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11 ,47 g (96,2 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 39,99 H 4,43 N 11 ,19 Gd 20,94 gef.: C 39,71 H 4,66 N 11,01 Gd 20,32
e) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 -methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 2- Methoxy-6-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
2,44 g (5 mmol) des im Beispiel 22c beschriebenen geschützten Amins werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,18 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 21 d beschriebenen Gd- Komplex-aktivesters in 75 ml DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,18 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine AmiconΘ-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,63 g (69 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 8,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 49,73 H 5,63 N 10,15 Gd 16,28 gef.: C 49,52 H 5,88 N 10,09 Gd 15,93 Beispiel 22
a) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-Nε(t-butoxycarbonyl)- lysin t-butylester
15,62 g (50 mmol) der im Beispiel 22b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisen- säure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981 )) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol =
9:1 ).
Ausbeute: 23,9 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 69,13 H 7,17 N 4,74 gef.: C 68,97 H 7,33 N 4,67
b) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin
2,95 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 23a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 68,16 H 7,32 N 6,36 gef.: C 68,30 H 7.13 N. 6,16
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 - methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,2 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 22b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,0 g (72 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 5,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,22 H 5,75 N 9,32 Gd 14,94 gef.: C 50,13 H 5,89 N 9,67 Gd 14,41
Beispiel 23
a) 2-Methoxy-6-[(4-methoxycarbonyl)benzoyl]-naphthalin 1,57 g (10 mmol) 2-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 15 mL Nitrobenzol gelöst und mit 2,88 g (13 mmol) Indiumchlorid versetzt. Anschließend werden 2,6 g (13 mmol) 4-Chlorocarbonyl-benzoesäure-methylester (Vulakh, E. et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 22, 620-627 (1986)), gelöst in Nitrobenzol, langsam zugetropft, 4 h bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1).
Ausbeute: 1 ,95 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 74,99 H 5,03 gef.: C 74,62 H 4.91
b) 2-Methoxy-6-[(4-carboxy)benzoyl]-naphthalin
2,0 g (6,25 mmol) des im vorstehenden Beispiel 24a beschriebenen
Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 1 ,9 g (quantitativ)
Elementaranalyse: ber.: C 74,50 H 4,61 gef.: C 74,32 H 4,60 c) 2-Methoxy-6-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]-carbamoyl)benzoyl]- naphthalin
1 ,53 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 24b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 1,5 g (6,5 mmol) N-(Benzyloxy- carbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nach- rühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der
Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 1 ,94 g (80 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,88 H 5,82 N 5,78 gef.: C 71 ,70 H 5,94 N 5,66
d) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1-methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 2- Methoxy-6-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)benzoyl]-naphthalin
2,42 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 24c beschriebenen geschützten Amins werden in 3 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,16 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,16 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,43 g (65 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl.Fischer): 9,1 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,04 H 5,04 N 10,21 Gd 16,38 gef.: C 49,79 H 4,88 N 10,48 Gd 15,99
Beispiel 24
a) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]benzoyl)-Nε(t-butoxycarbonyl)-lysin t- butylester
15,31 g (50 mmol) der im Beispiel 24b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisen- säure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 24,64 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 69,61 H 6,53 N 4,77 gef.: C 69,40 H 6,31 N 4,67
b) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl) benzoyl]-lysin 2,93 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 25a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichts- konstanz getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 68,79 H 6,47 N 6,42 gef.: C 68,60 H 6,77 N 6,48
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl) benzoyl]- lysin
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,2 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 25b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,96 g (70 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 7,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,42 H 5,38 N 9,35 Gd 15,00 gef.: C 50,48 H 5,20 N 9,61 Gd 14,64
Beispiel 25
a) 2-Methoxy-6-[(4-methoxycarbonyl)naphth-1 -oyl]-naphthalin
1,57 g (10 mmol) 2-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 15 mL Nitrobenzol gelöst und mit 2,88 g (13 mmol) Indiumchlorid versetzt. Anschließend werden 3,23 g (13 mmol) 1 ,4-naphthalin-dicarbonsäure- monochlorid-monomethylester (Frischkorn, Hans et al., Ger. Offen. (1978), DE 2715567), gelöst in Nitrobenzol, langsam zugetropft, 4 h bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1).
Ausbeute: 2,53 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 77,40 H 5,41 gef.: C 77,10 H 5,33
b) 2-Methoxy-6-[(4-carboxy)naphth-1-oyl]-naphthalin
2,33 g (6,25 mmol) des im vorstehenden Beispiel 26a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (quantitativ)
Elementaranalyse: ber.: C 77,08 H 5,06 gef.: C 76,90 H 5,31
c) 2-Methoxy-6-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]-carbamoyl)naphth-1-oyl]- naphthalin
1 ,79 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 26b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt.
In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 1 ,5 g (6,5 mmol) N-(Benzyloxy- carbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,36 g (88 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 73,86 H 6,01 N 5,22 gef.: C 73,70 H 5,94 N 5,47
d) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 -methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 2- Methoxy-6-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)naphth-1-oyl]-naphthalin
2,68 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 26c beschriebenen geschützten Amins werden in 3 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und an- schließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,42 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,42 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 3:1 ). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,81 g (69 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl.Fischer): 8,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,21 H 5.18 N 9,69 Gd 15,54 gef.: C 51 ,94 H 5.11 N 9,67 Gd 15,28
Beispiel 26
a) 2-Dimethylamino-6-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
7,81 g (25 mmol) der im Beispiel 22b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 5,1 g (100 mmol) Lithium-dimethylamid (Aldrich) 8 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger. Zitronensäurelösung verteilt und die organische Phase schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Diisopropylether/Eisessig = 19:1) Ausbeute: 3,66 g (45 % d. Th.)
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 73,82 H 7,12 N 4,30 gef.: C 74,10 H 6,88 N 4,07
b) Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)- Nε(benzloxycarbonyl)-lysin methylester
1 ,63 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 27a beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 1 ,62 g (5,5 mmol) H-Lys(Z)-OMe (Slotin, L.A. et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 2,59 g (86 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 69,86 H 7,20 N 6,98 gef.: C 69,91 H 7,44 N 6,67
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 - methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin
3,01 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 27b beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrobromid wird anschließend in Methanol gelöst, mit 25 mL 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Das entstandene Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6- oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin wird ohne weitere Reinigung umgesetzt (2,3 g, quantitativ).
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,3 g (5 mmol) des beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultra- filtrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 4 mL Anionenaustauscher IRA 410 (OH"- Form) versetzt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,1 g (72 % d. Th.)
Wassergehalt (Karl.Fischer): 7,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,74 H 5,96 N 10,52 Gd 14,76 gef.: C 50,43 H 5,96 N 10,67 Gd 14,21
Beispiel 27
a) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)naphth-1-oyl]-Nε(t-butoxycarbonyl)- lysin t- butylester
17,92 g (50 mmol) der im Beispiel 26b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisen- säure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol
10:1).
Ausbeute: 31 ,94 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71.45 H 6,63 N 4,39 gef.: C 71 ,10 H 6,39 N 4,66
b) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)naphth-1-oyl]-lysin
3,19 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 28a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,21 H 6,77 N 5,48
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)naphth-1-oyl]-lysin
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,5 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 28b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 3:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,0 g (83 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl.Fischer): 8,9 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,40 H 5,50 N 8,91 Gd 14,29 gef.: C 52,48 H 5,70 N 8,69 Gd 14,04
Beispiel 28
a) 2-Dimethylamino-6-[(4-carboxy)benzoyl]-naphthalin
7,66 g (25 mmol) der im Beispiel 24b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 5,1 g (100 mmol) Lithium-dimethylamid (Aldrich) 8 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger. Zitronensäurelösung verteilt und die organische Phase schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Diisopropylether/Eisessig = 19:1) Ausbeute: 3,83 g (48 % d. Th.)
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 75,22 H 5,37 N 4,39 gef.: C 75,10 H 5.13 N 4,22
b) Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]benzoyl)-Nε(benzyloxycarbonyl)-lysin methylester 1 ,60 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 29a beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 1,62 g (5,5 mmol) H-Lys(Z)-OMe (Slotin, L.A. et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 2,44 g (82 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 70,57 H 6,26 N 7,05 gef.: C 70,80 H 6,41 N 7,27
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]benzoyl)-lysin
2,98 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 29b beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet Das Hydrobromid wird anschließend in Methanol gelöst, mit 25 mL 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Das entstandene Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6- oyl)]benzoyl)-lysin wird ohne weitere Reinigung umgesetzt (2,2 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,2 g (5 mmol) des beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultra- filtrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1 ). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 4 mL Anionenaustauscher IRA 410 (OH"~ Form) versetzt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,66 g (80 % d. Th.) Wassergehalt (Karl. Fischer): 9,0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 51.03 H 5,42 N 10,58 Gd 14,85 gef.: C 50,76 H 5,21 N 10,67 Gd 14,40
Beispiel 29
a) 1-Methoxy-4-[(4-methoxycarbonyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
15,72 g (0,1 mol) 1-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 130 mL Nitrobenzol gelöst, auf 12 °C gekühlt und mit 17,3 g (0,13 mol) Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend werden 26,6 g (0,13 mol) 4-Chlorocarbonyl-cyclohexan- carbonsäure-methylester (Calaminus, W. et al., Z. Naturforsch. B, 41, 1011- 1014 (1986)), gelöst in Nitrobenzol, bei 12 °C langsam zugetropft, 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1). Ausbeute: 22,5 g (69 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 73,60 H 6,79 gef.: C 73,73 H 6,54
b) 1-Methoxy-4-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
20,4 g (62,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 30a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 250 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 20,3 g (quantitativ)
Elementaranalyse: ber.: C 73,06 H 6,45 gef.: C 72,81 H 6,22
c) 1-Methoxy-4-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]- carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
15,62 g (50 mmol) der im vorstehenden Beispiel 30b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 15,0 g (65 mmol) N-(Benzyloxy- carbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 19,6 g (80 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71.29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,40 H 6,42 N 5,49
d) para-Nitrophenyl-Aktivester des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-2- oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure
9,79 g (15,9 mmol) des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3- azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (DE 196 52 386, Schering AG, (Priorität: 4.12.96)) werden in 70 mL Wasser gelöst, mit 1 ,28 mL (15,9 mmol) Pyridin versetzt und die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Lyophilisat wird in 120 mL Pyridin aufgenommen, mit 7,24 g (23,8 mmol) Bis-(4- nitrophenyl)carbonat versetzt und die Suspension 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Festsoff abgesaugt, mit Pyridin und Dichlormethan gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11 ,0 g (93,9 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 39,12 H 4,24 N 11,41 Gd 21,34 gef.: C 39,61 H 4,30 N 11,77 Gd 20,87 e) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3- azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 1-Methoxy-4- [(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
2,44 g (5 mmol) des im Beispiel 30c beschriebenen geschützten Amins werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,18 g, quantitativ).
Zu 5,53 g (7,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 30d beschriebenen Gd- Komplex-aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,18 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten
Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 3,58 g (70 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 7,0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 49,20 H 5,50 N 10,30 Gd 16,52 gef.: C 49,00 H 5,41 N 10,53 Gd 16,22 Beispiel 30
a) 1-Dimethylamino-4-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalin
7,81 g (25 mmol) der im Beispiel 30b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 5,1 g (100 mmol) Lithium-dimethylamid (Aldrich) 8 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger. Zitronensäurelösung verteilt und die organische Phase schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Diisopropylether/Eisessig = 19:1) Ausbeute: 4,0 g (49 % d. Th.)
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 73,82 H 7,12 N 4.30 gef.: C 74,07 H 7.11 N 4.44
b) Nα[4-(1-dimethylamino-naphth-4-oyl)]cyclohexylcarbonyl)- Nε(benzloxycarbonyl)- lysin methylester
1 ,63 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 31a beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 1 ,62 g (5,5 mmol) H-Lys(Z)-OMe (Slotin, L.A. et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natrium- carbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 2,71 g (90 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 69,86 H 7,20 N 6,98 gef.: C 69,61 H 7,08 N 6,89
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-2- oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(1- dimethylamino-naphth-4-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin
3,01 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 31b beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrobromid wird anschließend in Methanol gelöst, mit 25 mL 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Das entstandene Nα[4-(1-dimethylamino-naphth-4- oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin wird ohne weitere Reinigung umgesetzt (2,3 g, quantitativ). Zu 5,53 g (7,5 mmol) des in Beispiel 30d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,3 g (5 mmol) des beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine AmiconΘ-Ultra- filtrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 4 mL Anionenaustauscher IRA 410 (OH"- Form) versetzt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,3 g (74 % d. Th.) Wassergehalt (Karl. Fischer): 10,0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,27 H 5,85 N 10,66 Gd 14,96 gef.: C 50,40 H 5,62 N 10,40 Gd 14,55
Beispiel 31
a) 1-Methoxy-4-[(4-methoxycarbonyl)naphth-1-oyl]-naphthalin
1,57 g (10 mmol) 1-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 15 mL Nitrobenzol gelöst und mit 2,88 g (13 mmol) Indiumchlorid versetzt. Anschließend werden 3,23 g (13 mmol) 1 ,4-naphthalin-dicarbonsäure- monochlorid-monomethylester (Frischkorn, Hans et al., Ger. Offen. (1978), DE 2715567), gelöst in Nitrobenzol, langsam zugetropft, 4 h bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1).
Ausbeute: 2,64 g (71 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 77,40 H 5,41 gef.: C 77,42 H 5.19
b) 1-Methoxy-4-[(4-carboxy)naphth-1-oyl]-naphtha!in 2,33 g (6,25 mmol) des im vorstehenden Beispiel 32a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verd. Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (quantitativ)
Elementaranalyse: ber.: C 77,08 H 5,06 gef.: C 76,81 H 5,16
c) 1 -Methoxy-4-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]-carbamoyl)naphth-1 -oyl]- naphthalin
1 ,79 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 32b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 1,5 g (6,5 mmol) N- (Benzyloxycarbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,25 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 73,86 H 6,01 N 5,22 gef.: C 73,53 H 5,81 N 5,23
d) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 -methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 1 - Methoxy-4-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)naphth-1-oyl]-naphthalin
2,68 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 32c beschriebenen geschützten Amins werden in 3 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,42 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,42 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methanol/Wasser = 3:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,31 g (78 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 8,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,21 H 5.18 N 9,69 Gd 15,54 gef.: C 52,05 H 4,94 N 9,88 Gd 15,12 Beispiel 32
a) Nα[4-(1-methoxynaphth-4-oyl)naphth-1-oyl]-Nε(t-butoxycarbonyl)- lysin t- butylester
17,92 g (50 mmol) der im Beispiel 32b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natrium- carbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 10:1). Ausbeute: 34,4 g (85 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,45 H 6,63 N 4,39 gef.: C 71,39 H 6,41 N 4,28
b) Nα[4-(1 -methoxynaphth-4-oyl)naphth-1 -oyl]-lysin
3,19 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 33a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 71,29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,04 H 6,41 N 5,70 c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(1-methoxynaphth-4-oyl)naphth-1-oyl]-lysin
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,5 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 32b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 3:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,7 g (78 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 8,5 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,40 H 5,50 N 8,91 Gd 14,29 gef.: C 52,18 H 5,35 N 8,88 Gd 13,96
Beispiel 33
a) 2-Brom-terephthalsäure-mono-tbutylmonoester 50 g (184,4 mmol) 2-Brom-4-methyl-benzoesäure-tbutylester [dargestellt aus dem Säurechlorid durch Veresterung mit tButanol analog Org. Synth. Coll. Vol. III, 142 (1955); IV., 263 (1963)] und 63,2 g (400 mmol) Kaliumpermanganat werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 50°C erhitzt. Man rührt 8 Stunden bei 50°C. Man filtriert vom ausgefallenen Braunstein ab und stellt den pH-Wert des Filtrats mit 2N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,8. Man extrahiert 2 mal mit 300 ml Essigsäureethylester, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zu Trockne ein. Ausbeute: 54,2 g (98 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
Ber.: C 48,02 H 4,03 Br 26,62
Gef.: C 48,14 H 4.10 Br 26,81
b) 2-Brom-terephthalsäure-4- (8-chinolinylester) - tbutylester
50 g (166,6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33 a und 24,2 g (166,6 mmol) 8-Hydroxychinolin werden in 500 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C gibt man 34,4 g (166,6 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 5 Stunden bei 0°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, filtriert den ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Diethylether/n-Hexan umkristailisiert. Ausbeute: 60,0 g (87 % der Theorie)
Elementaranalyse:
Ber.: C 60,88 H 4,38 Br 19,29
Gef.: C 60,99 H 4,50 Br 19,16
c) 2-Methoxy-6-[(3-brom-4-tbutyloxycarbonyl)-benzoyl]-naphthalin
Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 3,65 g (150 mmol) Magnesium und 35,69 g (150 mmol) 2-Methoxy-6-brom-naphthalin in 200 ml Tetrahydrofuran, tropft man bei -50°C eine Lösung nn 62,14 g (150 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32b, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 3 Stunden bei -50°C und läßt anschließend auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 800 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 3,5. Es wird 2 mal mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselegel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Essigsäure- ethylester= 20:1). Ausbeute: 35,8 g (81 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
Ber.: C 62,60 H 4,80 Br 18,11
Gef.: C 62,48 H 4,91 Br 18,02
d) 2-Methoxy-6-{[2-methoxycarbonyl)-ethyl-4-tbutyloxycarbonyl]-benzoyl}- naphthalin
Zu einer Mischung aus 44,13 g (100 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33c 11 ,56 g (10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4859; J. Am. Chem. Soc, 1992, 114, 7292) und 30,4 g (300 mmol) Trietylamin in 400 ml Dimethylformamid gibt man 25,8 g (300 mmol) Acrylsäuremethylester und rührt 5 Stunden bei 70°C. Man gibt 500 ml Wasser zu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Man stellt durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 und extrahiert 2 mal mit 500 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und 5 g Palladium- Katalysator (10 Pd/C) zugegeben. Man hydriert bei Raumtemperatur unter Normaldruck. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylether= 20:1). Ausbeute: 33,64 g (75 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse:
Ber.: C 72,30 H 6,29
Gef.: C 72,42 H 6,40
e) 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4-tbutyloxycarbonyl]-benzoyl}- naphthalin
Zu einer Lösung aus 24,43 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33d, gelöst in 100 ml Methanol, gibt man 5,51 g (110 mmol) Hydrazinhydrat zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum ab und kühlt auf 0°C ab. Dabei kristallisiert die Titelverbindung aus. Man filtriert ab und trocknet im Vakuum bei 40°C. Ausbeute: 40,8 g (91 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
Ber.: C 69,63 H 6,29 N 6,25
Gef.: C 69,76 H 6,38 N 6,37
f) Hydrazid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure] und 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4- tbutyloxycarbonyl]-benzoyl}-naphthalin
20 g (31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA, DE 19652386), 2,69 g (63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g (31,76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 14,24 g (31,76 mmol)
Titelverbindung aus Beipiel 33e zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g (47,64 mmol) N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran. Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 27,95 g (83 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt: 8,5 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 50,98 H 5,32 Gd 14,83 N 9,25
Gef.: C 51 ,11 H 5,44 Gd 14,95 N 9,37
g) Hydrazid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure] und 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4-carboxy]- benzoyl}-naphthalin, Natriumsalz
21 ,21 g (20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33 f werden in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen im Vakuum, wird der Rückstand in 400 ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 2 N Natronlauge auf pH 7,6 gestellt. Die Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 19,46 g (95 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Pulvers
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 48,09 H 4,43 N 9,57 Gd 15,36 Na 2,24
Gef.: C 48,00 H 4,50 N 9,69 Gd 15,51 Na 2,31 Beispiel 34
a) Hydrazid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessig- säure] und 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4-carboxy]- cyclohexylcarbonyl }-naphthalin, Natriumsalz
Zu einer Lösung aus 21 ,21 g (20 mmol) der Titelverbindung aus Beipiel 33f in 200 ml Wasser gibt man 10 g Raneynickel und hydriert bei 50°C und einem Druck von 3 bar Wasserstoff im Autoklaven. Man filtriert vom Nickel ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 18,95 g (92 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
Ber.: C 47,80 H 4,99 N 9,52 Gd 15,27 Na 2,23
Gef.: C 47,65 H 5,10 N 9,66 Gd 15,40 Na 2,30
Beispiel 35
Herstellung von Mangan(ll)- und Eisen(lll)-KompIexen
Die Herstellung der Mangan und Eisenkomplexe erfolgt aus den zuvor beschriebenen Gadoliniumkomplexen. Hierzu werden z.B. 10 mmol einer Gd-
Komplexverbindung in 100 ml Wasser gelöst und pro Gd-Ion 2 Equivalente
Oxalsäure zugegeben . Man versetzt mit 1 ml konz. Salzsäure und rührt 3 Stunden bei 70 °C.
Man kühlt auf 0°C ab filtriert vom ausgefallem Gadoliniumoxalat ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 gereinigt
(Laufmittel :
Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Die so erhaltenen Komplexbildner werden in Wasser gelöst und entweder mit frisch gefälltem Eisen(III)hydroxid oder mit Mangancarbonat bei 80°C (3 Stunden) umgesetzt. Im Falle von Mangan wird noch abschließend der pH der Lösung auf pH 7,4 gebracht ( mit NaOH).
Die Lösungen werden filtriert und anschließend gefriergetrocknet.
Man erhält die Eisen(lll)-Komplexe als dunkelgelb bis braune amorphe Feststoffe.
Die Mangan(ll)-Komplexe sind farblose amorphe Feststoffe.
Beispiel 36
Bestimmung der Relaxivity R1 [L mmo 1-s"1] und der R2 [Lmmol"1.s"1]
Gerät: Minispec PC 20
Messung bei 40°C; 0,47 Tesla
T1-Sequenz: 180°-TI-90°, Inversion Recovery
Figure imgf000078_0001
Beispiel 37
MRI Experimente an Tieren mit induziertem Myokarinfarkt
Die Anreicherung im Myokardinfarkt und das nekroseselektive Enhancement wurde nach einmaliger intravenöser Applikation der Substanz von Beispiel 13 an Tieren mit experimentell erzeugtem Myokardinfarkt untersucht.
Die Induktion der Herzinfarkte erfolgte an narkotisierten (Domitor®/Dormicum®, i. m.) Ratten (Shoe. Wistar, Schering SPF, ca. 300 g Körpergewicht) durch Okklusion der linken Koronararterie. Die Kontrastmittelapplikation (Dosis: 100 μmol Gd pro kg Körpergewicht) erfolgte jeweils ca. 24 h nach der Infarktinduktion. Die Tiere wurden ca. 24 h nach Substanzapplikation (im MR- Tomographen) durch eine Narkotikaüberdosis getötet und sofort MR-tomo- graphisch (Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE-Sequenz, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4, Ma: 128*128, FOV: 7*7 cm, SD » 2.5 mm, je 1 Schicht axial) untersucht. Zur Verifizierung des Infarktes (Größe und Lage) wurde direkt nach den MRT- Experimenten das Herz präpariert, in Scheiben geschnitten und anschließend eine NBT (nitro blue tetrazolium chlorid) Vital-Färbung durchgeführt. Für die Quantifizierung der Substanzanreicherung wurden, basierend auf der Färbungsreaktion, die vitalen (gefärbt) Myokardareale von den nekrotischen (ungefärbt) separiert und für die Metallgehaltsbestimmung entsprechend aufgearbeitet. Die Bestimmung der Metallgehalte erfolgte mittels „inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy" (ICP-AES). Die Infarktanreicherung wurde aus den Gd-Konzentrationen in den Geweben wie folgt berechnet: Infarktanreicherung = Gd-Konzentration im Infarktareal / Gd- Konzentration im „normalen" Myocard.
Ohne Substanzapplikation ist das infarzierte Areal im MR-Tomogramm nicht vom „normalen" Myocard zu unterscheiden, da sich beide Areale isointens darstellen (s. Fig. 1 ; in vivo MRT eines Tieres ohne KM-Applikation). Nach Applikation der Substanz war jeweils ein deutliches Enhancement im nekrotischen Areal des Myokards festzustellen (s. Fig. 2) und der Infarkt konnte sehr gut vom intakten (vitalen) Myocard abgegrenzt werden. Die Kontrastierung des nekrotischen Areals im MRT-Experiment korrelierte sehr gut mit den Ergebnissen der histologischen NBT ("Vital"-) Färbung. Der Anreicherungsfaktor (Infarkt / „normales" Myocard.) wurde zu 3.6 + 0.4 bestimmt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel l
Ar-(L-K)n
worin
K einen cyclischen nicht-radioaktiven Metallkomplex vom DOTA-Typ, L einen Linker,
Ar einen aromatischen Rest, der mindestens einen polykondensierten
Aromaten enthält und n die Ziffern 1 oder 2 bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Rest
Figure imgf000081_0001
mit der Bedeutung
A: eine direkte Bindung , eine Methylengruppe -CH2- , eine Dimethylenethergruppe - CH2 0-CH - , B: ein Wasserstoffatom , eine Carbonylgruppe -CO— ,
C: eine Hydroxylgruppe -OH , eine Sauerstofffunktion -O — , eine Ethergruppe -OR1 , worin R1 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet , wobei die Substituenten B und C im Molekül jeweils identisch sind,
für einen Rest
Figure imgf000082_0001
mit der Bedeutung
D: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , mit R1 in der oben genannten Bedeutung ,
für einen Rest
Figure imgf000082_0002
mit der Bedeutung
B und C wie oben beschrieben,
für einen Rest
Figure imgf000083_0001
mit der Bedeutung
E: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , eine Dialkylaminogruppe N(R1)2, wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat , o : eine Zahl zwischen 2 - 10 ,
für einen Rest
Figure imgf000083_0002
mit der Bedeutung
E1 , E2 : unabhängig voneinander in der Bedeutung von E, F1 , F2 : unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom H oder die Reste
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
mit o in der oben genannten Bedeutung steht, und der Maßgabe, daß einer der Substituenten F1 oder F2 für ein
Wasserstoffatom steht und daß α die Bindungsstelle in Richtung zum
Aromaten und ß die Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex bezeichnet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
L für einen Linker in der Bedeutung einer Hydrazingruppe -NHNH- , einer C2- C20-Kohlenstoffkette mit terminalen - NH , die linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-2 Phenylengruppen, durch 1-2 Cyclohexylidengruppen, durch 1-2 Gruppen -NH- CO- oder -CONH-, durch 1-2 Gruppen - CH2CONHNH-oder - NHNHCOCH2 - unterbrochen und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxylgruppen mit 1- 2 Methoxygruppen, mit 1-2 Carboxygruppen, steht.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel II
Figure imgf000085_0001
( II )
mit der Bedeutung R : ein Wasserstoffatom , eine Methylgruppe,
Z1 , Z2 , Z 3 : ein Metallionenequivalent der Ordnungszahlen 25, 26 sowie 58-
70, U : eine Ci - C-io- Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome .durch eine Phenylengruppe , durch eine Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO-oder -CONH - unterbrochen , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei -C02 H - Gruppen, mit ein bis drei Hydroxylgruppen, ein bis drei Methoxy- oder Alkoxygruppen,
oder für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel III
Figure imgf000086_0001
( III ) mit der Bedeutung Z1,Z2,Z3, : wie oben angegeben.
V : eine Phenylen - , Phenylenoxymethyl - ,-δ-C6H4-0-CH2-γ- Gruppe wobei γ die Bindungsstelle in Richtung zum Aromaten und δ die
Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex angibt , eine Ci - C2o Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch ein bis zwei Sauerstoffatome , durch eine Phenylengruppe .durch eine Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO - oder CONH - , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei - C02H-Gruppen mit ein bis drei Hydroxylgruppen , ein bis drei Methoxy-oder Alkoxygruppen steht.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L für einen Rest -NH-NH- γ-CH2-CONH-NH-δ -NH-CH2CH2-NH-
-NH CH2CH2CH2CH2-NH-
-NH-(CH2)3 - NH-
-NH-( CH2)5 - NH-
-NH-(CH2)2-0-(CH2)2-NH- γ-NH-(CH2)k-CONH- (CH2)m -NH-δ mit k=1-10 ; m=0 - 10, γ-NH-(CH2CH20)2 - CH2CH2 NH-δ
Y — NH-CH-(CH2)4-NH-δ COOH
Figure imgf000087_0001
'— NH-(CH2CH20)3CH2-NH— δ
Figure imgf000087_0002
— - NH-(CH2)4 - CH-NH - δ
COOH
steht und γ und δ die in Anspruch 4 genannte Bedeutung haben.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1und 4, dadurch gekennzeichnet, daß U für eine Gruppe
~CH2~
Figure imgf000087_0003
— C6H4—
Figure imgf000088_0001
steht.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß V für eine Gruppe
— CH2-O-C6H4—
--C6H4--
— CH2CH2—
-CH2— steht
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralion des Metallkomplexes K ein Gadolinium-, Eisen- oder Manganion ist.
9. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
10. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Ar(L-H)n (IV)
mit Komplexen oder Komplexbildnern der allgemeinen Formel V K-X* (V) worin
Ar, L, K, und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X* für eine Hydroxygruppe oder eine die Carbonsäure aktivierende Gruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls (sofern K-X* für einen Komplexbildner steht) anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 25,26 oder 58-70 umsetzt und gegebenenfalls anschließend in den so erhaltenen Komplexen noch vorhandene acide Wasserstoffatome ganz oder teilsweise durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder
Aminosäureamiden substituiert.
12. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man den in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelösten oder suspendierten Metallkomplex, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
PCT/EP2001/000285 2000-01-13 2001-01-11 Paramagnetische dota-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging WO2001051095A2 (de)

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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008274271A (ja) * 2007-04-06 2008-11-13 Mitsubishi Chemicals Corp ビスフェニルフルオレンジカルボン酸系化合物及びポリエステル樹脂、並びにこのポリエステル樹脂を用いた位相差フィルム、液晶パネル及び画像表示機器
WO2014124943A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
EP3101012A1 (de) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue gadoliniumchelat-verbindung zur verwendung in der magnetresonanzbildgebung
CN107456583A (zh) * 2017-06-19 2017-12-12 南京科技职业学院 一类含钆磁共振成像造影剂及其制备与应用
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
US10758636B2 (en) 2013-11-12 2020-09-01 Centre For Probe Development And Commercialization Residualizing linkers and uses thereof
WO2020226114A1 (ja) * 2019-05-08 2020-11-12 本州化学工業株式会社 ビナフチルカルボン酸類の製造方法
US11191854B2 (en) 2017-05-05 2021-12-07 Centre For Probe Development And Commercialization Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof
US11433148B2 (en) 2017-05-05 2022-09-06 Centre For Probe Development And Commercialization IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
US11814369B2 (en) 2016-11-28 2023-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
US11944690B2 (en) 2018-11-23 2024-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof
EP4360660A1 (de) 2022-10-24 2024-05-01 Bayer AG Verfahren zur herstellung eines gadoliniumkontrastmittels
KR102765074B1 (ko) 2019-05-08 2025-02-06 혼슈우 카가쿠고교 가부시키가이샤 비나프틸카르복실산류의 제조방법

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10311628B4 (de) * 2003-03-14 2006-04-13 Siemens Ag Bildgebungsverfahren

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0451824A2 (de) * 1990-04-10 1991-10-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Chelatbildende Verbindungen und ihre Verwendung
EP0545511A2 (de) * 1991-12-06 1993-06-09 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von mono-N-substituierten Tetraazamakrocyclen
WO1998041540A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-24 Nycomed Imaging As Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie
WO1999016757A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-08 Schering Aktiengesellschaft Kontrastmittel für das infarkt- und nekroseimaging
WO1999025389A2 (en) * 1997-11-17 1999-05-27 Research Corporation Technologies, Inc. Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6056939A (en) * 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995027705A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Bracco International B.V. Aromatic amide compounds and metal chelates thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0451824A2 (de) * 1990-04-10 1991-10-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Chelatbildende Verbindungen und ihre Verwendung
EP0545511A2 (de) * 1991-12-06 1993-06-09 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von mono-N-substituierten Tetraazamakrocyclen
WO1998041540A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-24 Nycomed Imaging As Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie
WO1999016757A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-08 Schering Aktiengesellschaft Kontrastmittel für das infarkt- und nekroseimaging
WO1999025389A2 (en) * 1997-11-17 1999-05-27 Research Corporation Technologies, Inc. Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6056939A (en) * 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AIME, SILVIO ET AL: "Synthesis, NMR, relaxometry and circularly polarized luminescence studies of macrocyclic monoamidetris(phosphinate) complexes bearing a remote chiral center" J. CHEM. SOC., DALTON TRANS., 1998, NO. 6, PAGE(S) 881-892, XP001042264 *
BEEBY, ANDREW ET AL: "Photochemical investigations of functionalized 1,4,7,10- tetraazacyclododecane ligands incorporating naphthyl chromophores" J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 2, 1996, NO. 8, PAGE(S) 1565-1580, XP001042257 *
DICKENS, RACHEL S. ET AL: "Ground and excited state chiroptical properties of enantiopure macrocyclic tetranaphthyl lanthanide complexes: controlled modulation of the frequency and polarization of emitted light" NEW J. CHEM., 1998, VOL. 22, NO. 8, PAGE(S) 891-899, XP001042283 *
DICKINS, RACHEL S. ET AL: "Strong exciton coupling and circularly polarized luminescence in rigid complexes of chiral macrocyclic tetranaphthylamides" CHEM. COMMUN., 1997, NO. 18, PAGE(S) 1747-1748, XP001042263 *
FUJIWARA, MANABU ET AL: "Preparation of cyclic tri- and tetraamines with fluorescent groups and their selectivities toward metal ions" CHEM. EXPRESS, 1992, VOL. 7, NO. 1, PAGE(S) 17-20, XP001042270 *
FUJIWARA, MANABU ET AL: "Preparation of terephthaloyl and dansyl derivatives of cyclic polyamines and their complexing abilities for metal ions" ANAL. SCI., 1991, VOL. 7, SUPPL., PROC. INT. CONGR. ANAL. SCI., 1991, PT. 1, PAGE(S) 321-324, XP001042268 *
KIKUTA, EMIKO ET AL: "Natural and synthetic double-stranded DNA binding studies of macrocyclic tetraamine zinc(II) complexes appended with polyaromatic groups" JBIC, J. BIOL. INORG. CHEM., 1999, VOL. 4, NO. 4, PAGE(S) 431-440, XP001042282 *
KIKUTA, EMIKO ET AL: "Novel Recognition of Thymine Base in Double-Stranded DNA by Zinc(II)-Macrocyclic Tetraamine Complexes Appended with Aromatic Groups" J. AM. CHEM. SOC., 1999, VOL. 121, NO. 23, PAGE(S) 5426-5436, XP001042266 *
KIMURA, EIICHI: "A novel biomimetic zinc(II)-fluorophore, dansylamidoethyl-pendant macrocyclic tetraamine" S. AFR. J. CHEM., 1997, VOL. 50, NO. 4, PAGE(S) 240-248, XP001042269 *
KOIKE, TOHRU ET AL: "A Novel Biomimetic Zinc(II)-Fluorophore, Dansylamidoethyl-Pendant Macrocyclic Tetraamine 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane (Cyclen)" J. AM. CHEM. SOC., 1996, VOL. 118, NO. 50, PAGE(S) 12696-12703, XP001042265 *
KONIG, BURKHARD ET AL: "Synthesis of functionalized aza-macrocycles and the application of their metal complexes in binding processes" J. INCLUSION PHENOM. MACROCYCLIC CHEM., 2000, VOL. 37, NO. 1-4, PAGE(S) 39-57, XP001042284 *
PARKER, DAVID ET AL: "Luminescence behavior of cadmium, lead, zinc, copper, nickel and lanthanide complexes of octadentate macrocyclic ligands bearing naphthyl chromophores" J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 2, 1995, NO. 7, PAGE(S) 1305-14, XP001042258 *
XUE, GUO-PING ET AL: "A convenient synthesis of novel fluorophores: macrocyclic polyamines containing two dansylamidoethyl side arms" SYNLETT, 2000, NO. 8, PAGE(S) 1181-1183, XP001042255 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008274271A (ja) * 2007-04-06 2008-11-13 Mitsubishi Chemicals Corp ビスフェニルフルオレンジカルボン酸系化合物及びポリエステル樹脂、並びにこのポリエステル樹脂を用いた位相差フィルム、液晶パネル及び画像表示機器
WO2014124943A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
US11793895B2 (en) 2013-11-12 2023-10-24 Centre For Probe Development And Commercialization Residualizing linkers and uses thereof
US10758636B2 (en) 2013-11-12 2020-09-01 Centre For Probe Development And Commercialization Residualizing linkers and uses thereof
US10137209B2 (en) 2015-06-04 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
EP3101012A1 (de) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue gadoliniumchelat-verbindung zur verwendung in der magnetresonanzbildgebung
EP3303307B1 (de) 2015-06-04 2019-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue gadoliniumchelat-verbindung zur verwendung in der magnetresonanzbildgebung
EP3611169A1 (de) 2015-06-04 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue gadoliniumchelat-verbindung zur verwendung in der magnetresonanzbildgebung
US10722601B2 (en) 2015-06-04 2020-07-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
EP3611169B1 (de) 2015-06-04 2021-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue gadoliniumchelat-verbindung zur verwendung in der magnetresonanzbildgebung
US11491245B2 (en) 2015-06-04 2022-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
US11814369B2 (en) 2016-11-28 2023-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
US11191854B2 (en) 2017-05-05 2021-12-07 Centre For Probe Development And Commercialization Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof
US11433148B2 (en) 2017-05-05 2022-09-06 Centre For Probe Development And Commercialization IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
CN107456583A (zh) * 2017-06-19 2017-12-12 南京科技职业学院 一类含钆磁共振成像造影剂及其制备与应用
US11944690B2 (en) 2018-11-23 2024-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof
WO2020226114A1 (ja) * 2019-05-08 2020-11-12 本州化学工業株式会社 ビナフチルカルボン酸類の製造方法
JP7516701B2 (ja) 2019-05-08 2024-07-17 本州化学工業株式会社 ビナフチルカルボン酸類の製造方法
KR102765074B1 (ko) 2019-05-08 2025-02-06 혼슈우 카가쿠고교 가부시키가이샤 비나프틸카르복실산류의 제조방법
EP4360660A1 (de) 2022-10-24 2024-05-01 Bayer AG Verfahren zur herstellung eines gadoliniumkontrastmittels
WO2024088910A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of a gadolinium contrast agent

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