[go: up one dir, main page]

WO2001022997A1 - Analgesics - Google Patents

Analgesics Download PDF

Info

Publication number
WO2001022997A1
WO2001022997A1 PCT/JP2000/006809 JP0006809W WO0122997A1 WO 2001022997 A1 WO2001022997 A1 WO 2001022997A1 JP 0006809 W JP0006809 W JP 0006809W WO 0122997 A1 WO0122997 A1 WO 0122997A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
trans
pain
aminoethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006809
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Ueda
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Pharma Corporation
Priority to AU74512/00A priority Critical patent/AU7451200A/en
Publication of WO2001022997A1 publication Critical patent/WO2001022997A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to an analgesic comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity.
  • Pain one of the most frequent complaints in the clinic, originally functions as a warning system for the body, but excessive and persistent pain must be removed. Pain has both a sensory aspect and an emotional aspect, and its subtleties are diverse. From the causes of pain, it is considered that it is roughly classified into three types: 1) nociceptive pain, 2) neuropathic pain, and 3) psychogenic pain.
  • nociceptive pain refers to pain caused by external stimulus to the living body or pain caused by a lesion or abnormality in tissues such as endogenous diseases. Most of these pains are transient, acute pain that disappears as the underlying disease subsides, and most pains fall into this category in general.
  • chronic pain some patients suffer from “pain that persists beyond the normal time required for acute illness or wound healing” and is referred to as chronic pain. These chronic pains are caused by abnormalities in peripheral tissues or peripheral nerve endings, dysfunctions in the central nervous system caused by damage to peripheral nerves, disorders of the central nervous system, and psychological mechanisms. The above-mentioned neuropathic pain and psychogenic pain are considered to belong to this complaint.
  • acute pain serves as a warning signal as a symptom of the disease, but chronic pain has no such physiological significance.
  • the pain of chronic pain often appears to be itself a disease.
  • the pain relief seen in patients with diabetic detriment can be a pain point for physicians along with complication treatment and glycemic control, Even arteriosclerosis is required to reduce pain in the upper and lower limbs.
  • arteriosclerosis is required to reduce pain in the upper and lower limbs.
  • remission of pain in lower limbs such as pathology presenting anthrax, peripheral angina strangulation syndrome, and polyneuritis is also demanded in clinical practice. Therefore, in the case of these chronic pain-related diseases, there is a need for treatment of pain as well as treatment of the underlying disease.
  • analgesics are generally developed as treatments for acute pain, and are mainly narcotic and antagonistic analgesics, which have a central and strong analgesic effect, and peripherally acting.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • narcotic and antagonistic analgesics are more effective for pain, but their use in chronic diseases is limited due to problems such as tolerance, dependence, and acute poisoning. I have to be.
  • Rho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors.
  • Activated Rho is activated by the actomyosin system, and contracts smooth muscle cells, motility, cell adhesion, and changes in cell morphology. It has been clarified that it functions as a molecular switch for various cellular phenomena such as cell proliferation, and that the Rho kinase present downstream of these signaling pathways via Rho causes the above-mentioned cellular phenomena caused by Rho. It is being clarified that it plays an important role in the response.
  • Rh kinase inhibitory activity are disclosed in WO 98/06433, and are widely used for treating hypertension, treating angina, treating cerebral vasospasm, treating asthma, treating peripheral circulatory disorders.
  • the compound represented by the general formula (I) is a powerful and persistent drug for treating hypertension, a drug for treating angina, a drug for treating renal and peripheral circulatory disorders, a drug for suppressing cerebral vasoconstriction, etc. It is already known that it is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases of the circulatory system such as the renal and peripheral arteries and as a therapeutic agent for asthma (Japanese Patent Publication No. 62-89679, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-18383) 56, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401 ⁇ , JP-A-6-41080, WO 95/28387, etc.).
  • the above-mentioned itzquinoline sulfonamide derivative described in Sd of W098 / 06433 is a vasodilator, a therapeutic agent for hypertension, a brain function improving agent, an anti-asthmatic agent, a protective agent for the side of the heart, a platelet aggregation inhibitor, a psychiatric disorder.
  • a vasodilator a therapeutic agent for hypertension
  • a brain function improving agent an anti-asthmatic agent
  • a protective agent for the side of the heart a platelet aggregation inhibitor
  • a psychiatric disorder useful as therapeutic agent, anti-inflammatory agent, therapeutic or preventive agent for hyperviscosity syndrome, therapeutic agent for cataract, agent for reducing intraocular pressure, agent for improving motor paralysis in cerebral thrombosis, agent for preventing and treating viral infections, and inhibitor of transcriptional regulator (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • isoquinoline derivative described in the above article may be useful as an agent for preventing or treating brain tissue damage due to vasospasm. It is already known (W097 / 28130).
  • the present invention is intended to solve the above-mentioned problems, and an object thereof is to provide a useful new analgesic.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, have found that a compound having a Rh kinase inhibitory activity significantly improves the hyperalgesia in a model of hyperalgesia due to neuropathy. .
  • Rho kinase inhibitory activity is useful as an excellent analgesic, particularly as a therapeutic agent for chronic pain, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • An analgesic containing a compound having Rh kinase inhibition activity (1) An analgesic containing a compound having Rh kinase inhibition activity.
  • R represents hydrogen, alkyl, or a substituent which may have a substituent on the ring.
  • R represents cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl;
  • RK represents hydrogen, alkyl, or a formula: NR 8 R 9 (where R s and R "are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or phenyl.)
  • R 7 is hydrogen.
  • Alkyl, aralkyl, phenyl, nitro, or cyano, or R fi and R 7 are bonded to each other to further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring.
  • a group forming a heterocyclic ring which may be represented by a).
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxy Represents carbonyl, carbamoyl, mono'dialkylcarbamoyl or azide.
  • A is the formula
  • R 1 U and R 11 are the same or different and represent hydrogen, —alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxyl / levonyl ( or: ': and R 11 are a bond 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.).
  • L represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, mono-dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, carpamoylalkyl, phthalimidalkyl, amidino, or
  • B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, monoaminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenylamino, styryl or imidazopyridyl Show.
  • Q 1 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, aralkyloxy or cetylmethyl.
  • W represents alkylene
  • Q 2 represents hydrogen, halogen, a hydroxyl group or aralkyloxy.
  • X represents alkylene
  • Q 3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl or 5-methyl-3-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydropyrro Shows Dazin-1 6-yl.
  • Y represents a single bond, alkylene or alkenylene. Complete 7).
  • a broken line indicates a single bond or a double bond.
  • R 5 represents a water rope, a hydroxyl group, an alkoxy, an alkoxycarbonyloxy, an alkanoyloxy or an aralkyloxycarbonyloxy. ] Is shown.
  • Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkylaminoalkyl.
  • R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • analgesic according to the above (1) which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and Z or an acid addition salt thereof which is acceptable.
  • Rho kinase inhibitory activity is represented by the general formula (1,)
  • R ′ represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on a ring.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring. Or R 'and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent. Is shown.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R ⁇ R 4 may be the same or different and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acetyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Shows carbamoyl, mono'dialkylcarbamoyl or azide.
  • A is the formula
  • R 'n, R 1 1 is the same or different and each is hydrogen, alkyl, haloalkyl, ⁇ aralkyl, hydroxyalkyl, t or an carboxy or alkoxycarbonyl, R 1 D and R 1 1 is bonded to a cycloalkyl 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.)]].
  • Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or monodialkylaminoalkyl.
  • R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • analgesic which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -111- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H —Pyro mouth [2,3—b] Pyridine-1-4yl) 1-41
  • At least one kind of hyperalgesia due to neuropathy selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive arteriosclerosis, pathology of neuropathy Ifll S, peripheral shunting syndrome and polyneuritis.
  • the analgesic according to the above (7) which is a pain seen in (7).
  • a pharmaceutical composition for treating pain comprising a compound having Rh kinase inhibition activity and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound having Rh kinase inhibition activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) 1-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H-Virolo [2,3-b] pyridine-1-yl) ⁇ 4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+) —N- (4-pyridyl) 1 4 1 (1 aminoethyl) benzamide and (R) — (+) — N— (1 H—pyro-mouth [2,3-b] pyridine-1-yl) 1-4— (1-aminoethyl) benzamide, a compound selected from the group consisting of Pharmaceutically acceptable acid addition salts, especially (+) — trans-4- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and Z or its pharmaceutically
  • a method for treating pain comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound having Rh kinase inhibitory activity.
  • the compound having the activity of inhibiting Rho kinase is an amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein (17) ).
  • the compound having (20) Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4-1 (1-aminoethyl) 1-1- (4-bilidylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N — (1 H—Pyro mouth [2,3 _b] pyridine-14-yl) 1-41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+) — N 1- (4-pyridyl) 1-4-1 (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+)-N- (1H-birolo [2,3-b] pyridine 4-41) (1 -aminoethyl) compounds selected from the group consisting of benzamides and / or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, among which (+) — trans- 1-1 (1 -aminoethyl) 1-1 1 (4-viridylcarbamoyl) The method for treating
  • (24) at least one selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive arteriosclerosis, pathology presenting venous venous blood, peripheral vein-entrapment syndrome, and polyangiitis vulgaris; The method for treating pain according to the above (23), wherein the pain is observed.
  • a compound having a Rh kinase inhibitory activity for the manufacture of an analgesic.
  • the compound according to the above (25), wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. use.
  • the compound having rho kinase inhibitory activity is-an amide compound represented by the general formula (1 '), an isomer thereof, and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein (25) ) Or use as described in (26).
  • Rh kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) 1-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H—Virolo [2, 3—b] pyridine-1 4-yl)
  • Hyperalgesia due to neuropathy is found in at least one selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive atherosclerosis ⁇ , pathology presenting god ischemia, peripheral nerve ligation syndrome, and polyneuritis
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of borinus C3 toxin on the nociceptive substance, bradykinin-induced hyperalgesia, using the peripheral pain test method.
  • Fig. 2 is a graph showing the effect of treatment with lyso'phosphatidylic acid (LPA), a ligand capable of activating Rho, on bradykinin-induced hyperalgesia response :
  • Fig. 3 shows the effect of LPA treatment on bradykinin-induced hyperalgesia.
  • 4 is a graph showing the effect of Polinus C3 toxin on the reaction.
  • Figure 4 shows a compound that inhibits Rho kinase activity against bradykinin-induced hyperalgesia by LPA treatment ((+) — trans-41- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) This shows the effect of cyclohexane 2 HC 1 ⁇ 1 H z O Y-27632).
  • Figure 5 shows the effect of a compound that inhibits the activity of Hollinus C3 toxin and Rho kinase (Y-27632) on the hyperalgesic response to LPA treatment using the formalin test [*: Significant difference p ⁇ 0.05 (Student's t-test) for hypersensitivity reaction by LPA, #: Significant difference for antagonism by botulinum C3 toxin and Y p ⁇ 0.05 (Sceffe test)].
  • Figure 6 shows the effect of a compound (Y-27632) that inhibits borulin C3 toxin and Rh kinase activity on LPA-induced hyperalgesia using the tail flick test [*: Significantly different p ⁇ 0.05 (Student's t-test) for hypersensitivity reaction by LPA, #: Significantly different for antagonism by botulinum C3 toxin and Y ⁇ ⁇ 0.05 (Sceffe test)].
  • pain encompasses any of three major types of pain: (1) nociceptive pain, (2) neuropathic pain, and (3) psychogenic pain. Yes, including acute pain, chronic pain, and pain caused when local blood circulation is impaired due to sympathetic tone or muscle ascension at the site of the pain. Includes those exacerbated by vicious circles.
  • pain treatment includes not only the above-mentioned pain relief or elimination (analgesic) but also its child protection measures, that is, pain management is intended.
  • the “analgesics” of the present invention can also be used prophylactically when pain is expected.
  • “Hyperalgesia” refers to a state of increased sensitivity to pain, which occurs when there is a stimulus in the pain pathway.
  • the compounds of the present invention having Rho kinase inhibitory activity are useful for hyperalgesia, especially for pain based on Rho-related hyperalgesia, and the above-mentioned neuropathic pain, psychogenic pain It is also useful for chronic pain such as pain.
  • the compound having a Rh kinase inhibitory activity of the present invention may It is useful for pain due to irritability, for example, diabetic pain, obstructive atherosclerosis, pathologic conditions with peripheral blood, peripheral nerve entrapment syndrome, and polyangitis.
  • Rho kinase inhibitory activity used in the present invention may be any compound having Rho kinase inhibitory activity.
  • Rho kinase means a serine / threonine kinase that is activated upon activation of Rho.
  • RQKHI ROCK II: Leung, T. et al., J. Biol. Chein., 270, pp.29051-29054 (1995)
  • p160 ROCK ROK ⁇ , ROCK—
  • amide compound a compound represented by the above general formula (I) and a compound represented by the above general formula (1 ′) are used.
  • isoquinoline sulfone amide derivative fasudil hydrochloride [hexahydro-1 1 (5-isoquinolinylsulfonyl) -1H-1,4-dazebine] and the like, and the isoquinoline derivative is hexahydro-11-((4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl) 1 H—1,4-Dazebine dihydrochloride, (S) — (+) 1-Hexahydro-2-methyl-1-([(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] _ 1 H—14—Dazebine hydrochloride Xahydro-7-methyl-1- [(4-methyl-1-isoquinolinyl) sulfonyl] -1 H-1, 4-d
  • one kind of compound having Rho kinase inhibitory activity can be contained alone, or if necessary, several kinds can be used in combination.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity of the present invention can be used in combination with another analgesic.
  • narcotic analgesics morphine, codin, etc.
  • antagonistic analgesics nalorphin, cyclazosin, pentazocine, etc.
  • narcotic antagonists naloxone, naltrexone, levallorjuan, etc.
  • steroid anti-inflammatory confections acidic Non-steroid anti-inflammatory drugs, basic non-steroid anti-inflammatory drugs, non-villin antipyretic analgesics, and pilin antipyretic analgesics.
  • R, R ', the alkyl group in R 1 an alkyl Number 1-1 0 straight-chain or branched carbon, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, I Sobuchiru, secondary butyl And tertiary butyl, pentyl, hexyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl and the like, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • R, R ' shown Shikurobu port building Cycloalkyl in R 1, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, a number 3-7 cycloalkyl carbon atoms, such as butyl cyclohexane.
  • R, R ⁇ and cycloalkylalkyl in R 1 is cycloalkyl portion of the number of 3 to 7 carbon cycloalkyl, alkyl portion carbons 1-6 straight-chain Or cycloalkylalkyl which is a branched alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), and is cyclobromomethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylmethyl , Cycloprovirethyl, cyclopentisoletyl, cyclohexylethyl, cycloheptinoletyl, cyclopropylvirobisole, cyclobentinoleprovir, cyclohexylblovinole, cycloheptylpropinole, cyclopropylbutyl, cyclopentyl
  • Aralkyl in R, R 'and R has 1 to 4 carbon atoms as the alkyl moiety, and includes benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl. And phenylalkyl.
  • R, R ', cycloalkyl which may have a substituent on the ring at R 1, a cycloalkyl alkyl, phenyl, a substituent of Ararukiru is halogen (chlorine, ⁇ , fluorine, iodine), alkyl (R, R ', alkyl and synonym of R 1), alkoxy (a Arukokin number 1 of 6 linear or branched carbon, main butoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, butoxy , isobutanol butoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, Penchiruokishi shows Kishiruokishi like to.), Ararukiru (R, R ', Ararukiru synonymous) in R 1, Haroaruki Le (R, R', in R 1 1 to 5 halogens are substituted in the indicated alkyls, and fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluro
  • R and R] or R ′ and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom, and a complex which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in ⁇ As the group forming a ring, a 5- to 6-membered ring, and a bond ⁇ ⁇ ⁇ thereof, is preferable.
  • a complex which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in ⁇ As the group forming a ring, a 5- to 6-membered ring, and a bond ⁇ ⁇ ⁇ thereof, is preferable.
  • Specific examples thereof include 1-virolidinyl, piperidino, 1-biperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-imidazolyl, 2,3-dihydrothiazol-3-yl and the like.
  • substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like.
  • alkyl, ⁇ La alkyl, haloalkyl has the same meaning as indicated R, the R ,, R 1.
  • halogen, alkyl, alkoxy and aralkyl in R 3 and R 4 have the same meanings as those described for R, R ′ and R 1 .
  • the acyl in R ⁇ is an alkanol having 2 to 6 carbon atoms (acetyl, butyl pionyl, butyryl, valeryl, bivaloyl, etc.), benzoyl, or alkenyl or alkenyl having 2 to 4 carbon atoms. Diacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.).
  • the alkylamino in R 3 and R 4 is an alkylamino having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and is methylamino, ethylamino, proviramino, isopropylamino, butylamino. , Isobutylamino, secondary butylamino, tertiary butylamino, ventilamino, hexylamino and the like.
  • the acylamino in R 3 and R 4 is an acylamino having 2 to 6 carbon atoms such as alkenyl, ben Vyl, or an alkanol moiety having a phenylalkanol having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkylthio in R- ⁇ R 4 is an alkylthio having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylthio, ethylthio, brovirthio, isobrovirthio, butylthio, Shows isobutylthio, secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the Ararukiruokishi in R ⁇ R 4 be one having a Ararukiru with alkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, Benjiruokishi, 1 one-phenylalanine E chill O carboxymethyl, 2 - phenylalanine E chill O carboxymethyl And 3-phenylpropyloxy and 4-phenylbutyloxy.
  • the aralkylthio in R 3 and R 4 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, 3-phenyl. Provirthio, 4-phenylbutylthio and the like.
  • Alkoxycarbonyl at RR 4 it is one having a carbon number of 1 to 6 straight-chain or branched alkoxy alkoxy part, main Bok Kishikaru Poniru, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl carbonylation , Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the mono'dialkyl carbamoyl represented by R 3 and R 4 is a carbamoyl mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, Shows brovir rubamoyl, jib mouth bilamoyl, butylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.
  • the alkyne in R 5 has the same meaning as the alkoxy in R, R ′ and R 1 .
  • Alkoxycarbonyl O alkoxy in R 5 be one having a straight-chain or branched alkoxy number 1 to 6 carbon alkoxy part, main Tokishikaru Boniruokishi, ethoxycarbonyl O alkoxy, propoxycarbonyl O alkoxy , Isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, secondary butoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxy, and the like. You.
  • the Al force Noiruokishi in R 5 be one having from 2 to 6 ⁇ Rukanoiru carbon number Arukanoiru section shows Asechiruokishi, propionyl Ruo carboxy, butyl Riruokishi, Pareriruokishi, the Bibaroiruokishi like.
  • the aralkyloxycarbonyl group represented by R 5 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is a benzyloxycarbonyloxy group or an phenylethyloxy group. Examples include carbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, 3-phenylpropyl xycarboxyloxy, and 4-phenylbutyloxycarboxyloxy.
  • Alkyl in R fi is synonymous with alkyl in;, R 'and R 1 .
  • the alkyl at R 8, R 9 is R, R ', has the same meaning as alkyl at R 1, Ararukiru in R 8, R 9 have the same meanings as Ararukiru R, in R ⁇ R 1.
  • Alkyl in R 7 is R, have the same meaning as the alkyl in R ⁇ R 1, Ararukiru of definitive to R 7 are the same as defined Ararukiru in R, RR 1.
  • R ⁇ and R 7 combine to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring
  • examples of the group in which R ⁇ and R 7 combine to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring include imida. Zol-2-yl, thiazol-2-yl, oxazole-2-yl, imidazoline-1-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyridine-1-yl, 3,4,5,6 —Tetrahydropyrimidine-1-yl, 1,3-oxazoline-12-yl, 1,3-thiazoline-2-yl or halogen, alkyl, alkoxy, halalkyl, nitro, amino, phenyl, aralkyl, etc.
  • Benzoimidazo-1-yl-2-yl, benzothiazo-1'-2-yl, and benzoxazol-2-yl which may have a substituent.
  • halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, R represents a Ararukiru, R ', the same meaning as in the R 1 (also, as substituent of the nitrogen atom may have the substituents , ⁇ alkyl, Ararukiru, haloalkyl and the like.
  • the alkyl, Araru kill, and haloalkyl R, R ' the same meaning as in the R 1.
  • R 1 D The hydroxyalkyl for R 11 is a straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Is a branched alkyl substituted with 1 to 3 hydroxy groups, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like. Can be
  • the alkyl in R 1 D and R 11 has the same meaning as the alkyl in R and RR 1 , and the haloalkyl and alkoxycarbonyl in R 1 ° and R 11 have the same meanings as those in R and R ⁇ :] , and the Ararukiru in R 1 D, R 1 1 is as defined Ararukiru in R, RR '.
  • the cycloalkyl formed by the combination of R 1 G and R 11 has the same meaning as the cycloalkyl in R, R ′ and R 1 .
  • Alkyl in L is R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
  • the aminoalkyl in L is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by amino, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3— And aminoaminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like.
  • the mono'dialkylaminoalkyl in L is an aminoalkyl which is mono- or di-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, ethylaminomethyl, Examples include propylaminomethyl, dibutyl propylaminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, and 2-getylaminoethyl.
  • L-rubamoylalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with l-rubamoyl, for example, l-rubamoylmethyl, 2--lumbamoylethyl, 1-lumbamoylethyl , 3-power lubamoyl butyl, 4-force lubamoyl butyl, 5- force lubamoyl pentyl, 6-force lubamoyl hexyl and the like.
  • l-rubamoyl for example, l-rubamoylmethyl, 2--lumbamoylethyl, 1-lumbamoylethyl , 3-power lubamoyl butyl, 4-force lubamoyl butyl, 5- force lubamoyl pentyl, 6-force lubamoyl hexyl and the like.
  • the phthalimidalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by fluorimidide. Examples thereof include fluorimidimemethyl, 2-phthalimidoethyl, and 1-phthalimidethyl. -Phthalimidethyl, 3-phthalidimid Building, 4-phthalimidbutyl, 5-phthalimidpentyl, 6-phthalimidhexyl and the like.
  • Alkyl has the same meaning as alkyl at R, R ,, R 1 in B.
  • Alkoxy at B is R, R ', the same meaning as alkoxy at R 1.
  • Aralkyl in B is synonymous with aralkyl in R, R ⁇ R].
  • the aralkyloxy in B is the same as the aralkyloxy in R 3 and R 4 .
  • Aminoalkyl in B has the same meaning as aminoalkyl in L.
  • Hydroxycarboxylic alkyl in B is as defined hydroxycarboxylic alkyl in R 'D, R 1 1.
  • the alkanoyloxyalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted by an alkyloxy having an alkanoyl moiety having 2 to 6 carbons.
  • alkyloxy having an alkanoyl moiety having 2 to 6 carbons For example, acetyloxymethyl, bropionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, acetyloxetil, blopionyloxyxetil, butyryloxethyl, valeryloxetil, vivaloylo Kishetil and the like.
  • the alkoxycarbonylalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted with an alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbons, For example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, secondary butoxycarbonylmethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl , Hexyloxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylethyl, Isopropoxycarbonylethyl, Butoxycarbonylethyl, Isobutoxycarbonylethyl, Secondary Butyl Aryloxycarbonyl E chill, tertiary butoxycarbonyl E chill, Penchiruo alkoxycarbonyl E chill, hex
  • the alkoxy in Q 3 has the same meaning as the alkoxy in R, R 'and R 1 .
  • the alkylene in W, X and Y is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, bentamethylene, hexamethylene and the like.
  • alkenylene in Y a Aruke two alkylene having 2 to 6 linear or branched carbon atoms, vinylene, propenylene, butenylene, and the alkyl in c Rb showing a pent two lens like R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
  • Aralkyl in R b has the same meaning as aralkyl in R, R ′,: 1.
  • Aminoalkyl in c R b has the same meaning as aminoalkyl in L.
  • the mono-dialkylaminoalkyl for R b has the same meaning as the mono-dialkylaminoalkyl for L.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R c is, in the case of a monocyclic ring, pyridine, pyrimidine, viridazine, triazine, pyrazole, or triazole, and in the case of a condensed ring, viroloviridine (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine , 1H-Virolo [3,2-b] pyridine, 1H-Virolo [3,4-b] pyridine, etc.), Birazoloviridine (1H-Vilazolo [3,4-b] pyridine, 1H-Vilazolo [4,3] — B) pyridine, imidazopyridine (1H-imidazo [4,5—b] pyridine, etc.), pyrimidine pyrromidine (1H-virolo [2,3-d] bilimidine, 1H-virolo [3,2] — D) bilimidine, 1H-virolo [3,4-d] bilimidine,
  • Imidazopyrimidine imidazo [1,2—a] birimidine, 1H-imidazo '[4,5—d] birimidine, etc.
  • pyrrolo triazine bisirolo [1,2—a] 1-1, 3,5-triazine, pyro-mouth [2, l-f] 1 l, 2,4-triazine, etc.
  • virazolo triazine virazolo [1,5-a] 11,3,5-triazine, etc.
  • triazolopyridine 1,5-a] 11,3,5-triazine, etc.
  • pyridopyrazine pyrid [2,3-b] virazine, etc.
  • bilidovirimidine pyrid [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyri Pyrimido pyrimidine (pyrimido [4, 5-d] birimidine, bilimide [5, 4-d] pyrimidine, etc.
  • virazino bilimidine virazino [2, 3-d Pyrimidine, etc.), naphthyridine (1,8-naphthyridine, etc.), tetrazolopyrimidine (tetrazolo [1,5-a] bilimidine, etc.), chenoviridine (thieno [2,3-b] pyridine, etc.) ), Chenobilimidine (thieno [2,3-d] pyrimidine, etc.), thiazolopyridine (thiazolo [4,5-b] viridine, etc.), bilidovirimidine (pyrid [
  • the carbon atom in the ring may be carbonyl, for example, 2,3-Dihydro-2-oxovirolopyridine, 2,3-Dihydro2,3-Dioxobilolopyridine, 7,8-Dihydro7,7-Dioxo1,8-naphthyridine, 5 , 6,7,8—Tetrahi draw 7-oxo-1,8-naphthyridine, etc. are also included.
  • these rings may be halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl, mono'dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxycarbonyl, rubamoyl, Mono- or dialkyl-substituted rubamoyl, alkoxyalkyl (such as methoxymethyl, methoxethyl, methoxybrovir, ethoxymethyl, ethoxyshetyl, and ethoxybucca), and optionally substituted hydrazino ⁇ substituents You may.
  • examples of the substituent of the hydrazino which may have a substituent include alkyl, aralkyl, nitro, cyano, etc., wherein alkyl and aralkyl have the same meaning as alkyl and aralkyl in R, R, and R 1 . And examples thereof include methylhydrazino, ethylhydrazino, benzylhydrazino and the like.
  • the compound used as the compound having the Rho kinase inhibitory activity of the present invention may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, or methane.
  • Organic acids such as sulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid, and salicylic acid.
  • the compound having a carboxyl group may be a salt with a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • their monohydrate, dihydrate, 1Z dihydrate, 1/3 hydrate, 1/4 hydrate, 2Z trihydrate, 3/2 hydrate, 6/5 Hydrates and the like are also included in the present invention.
  • an optical isomer a racemic rest or a cis-trans isomer thereof exists in the compound having the Rho kinase inhibitory activity
  • all of these can be used in the present invention, and these isomers can be used.
  • a compound having Rh kinase inhibition activity When a compound having Rh kinase inhibition activity is used as a medicine, particularly as an analgesic or a pharmaceutical composition for treating pain of the present invention, it is prepared as a general pharmaceutical preparation.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tran gum , Gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, glycerin, polyethylene Glycol, sodium carbonate cable, magnesium stearate, and sulfur are used.
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, for example, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
  • animal and vegetable oils oil, corn oil, castor oil, etc.
  • mineral oils vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • waxes jojoba oil, carnapa wax, beeswax
  • partially or totally synthesized glycerin fatty acid esters lauric acid, myristic acid, normitic acid, etc.
  • Witebzol manufactured by Dynamit Donoval
  • Pharmazo Manufactured by Nippon Yushi Co., Ltd.
  • additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, brovirene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned.
  • a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable turbidity agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, and a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection can be mentioned.
  • Buffers borate buffers, acetate buffers, carbonate buffers, etc. are preferred to reduce irritation
  • isotonic agents are preferred to reduce irritation
  • solubilizing agents are preferred to reduce irritation
  • preservatives thickeners
  • PH adjuster pH is usually about 6-8. It is preferable to adjust to 5), but various additives such as fragrances may be appropriately added.
  • the amount of active ingredient in these preparations varies from 0.1 to 100% by weight of the preparation, suitably from 1 to 50% by weight.
  • the dosage may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc., but in general, in the case of oral administration, it is about 1 to 50 Omg per day for an adult, and it should be administered once or divided into several doses. Is preferred.
  • the compound of the present invention (Y-27632), lactose and corn starch are mixed, kneaded using a polyvinylpyrrolidone K30 paste solution, and passed through a 20-mesh sieve. Granulated. After drying at 50 ° C. for 2 hours, the mixture was passed through a 24 mesh sieve, talc and magnesium stearate were mixed, and the mixture was filled into hard capsules (No. 4) to produce 120 mg of a power bushel.
  • BoTXC3 has the same meaning as botulinum C3 toxin, LPA has lysophosphatidic acid, BK has bradykinin, and Y has Y-27632.
  • a model at the time of nerve injury using d d Y male mice (20-22 g) was prepared by completely ligating 1-3-1 / 2 of the sciatic vertebrae with a thread.
  • the mouse Under anesthesia, the mouse was placed in a cloth tube, the limbs were taken out from the holes formed in the tube, the threads were attached to the limbs, and the limbs were fixed on the floor, and the body was held horizontally while floating.
  • the right hind limb was connected to a recorder via a string transducer to record the trajectory of the flexion reflex.
  • a drug syringe is filled in advance in a polyethylene force neuron (outer diameter: 0.61 mm) with a microsyringe for 50 L and a hypodermic needle adjusted to an appropriate length attached to the tip. Under anesthesia, the test was performed by subcutaneously inserting the right hind leg into the foot.
  • this hyperalgesic response was characterized by a 10 pg botulinum C3 toxin (BoTXC3) that specifically ADP-ribosylates and inactivates Rho one day before sciatic nerve ligation.
  • the mouse was completely inhibited by administration into the spinal subarachnoid space (it) ( Figure 1).
  • LPA (I nmolZ mouse) was given only once before the day of the experiment (LPA (U), twice before saying 1, 2 (LPA (2))).
  • LPA (3) When examined using mice that received it and mice that received it only for vehicle (saline), LPA was given twice a day or two before, 1, 2, In the group given 3 times 3 days before, the bradykinin noxious reaction was observed to be as hypersensitive as or higher than that at the time of ligation (Fig. 2), and the LPA treatment (2 nmol / mouse twice). The hypersensitivity reaction was also sensitive to botulinum C3 toxin (Fig. 3).
  • h0 kinase inhibitor Y-27632 (Fig. B-Y, 10, 30 mg) / kg) was administered 1 hour before LPA treatment (1 nmo 1Z mouse twice), and repeated every 12 hours thereafter (4 times in total).
  • Y-27632 h0 kinase inhibitor
  • mice pretreated with LPA increased their nociceptive response slightly in the first phase and significantly in the second phase. This hypersensitivity response was completely suppressed by the botulinum C3 toxin (1 OpgZ mouse, it) (Fig. 5A), and furthermore, when administered subcutaneously (sc) (10, 3 OmgZkg; Fig. 5B), the spinal arachnoid was also observed.
  • sc subcutaneously
  • Fig. 5C When administered to the lower cavity (it) (10, 30 nmol / mouse; FIG. 5C), Y-27632 also inhibited LPA-induced hyperalgesia in a dose-dependent manner.
  • Streptozotocin (Sigma) dissolved in 1 M citrate buffer (pH 4.2) was administered to the tail vein of mice at a ratio of 20 OmgZkg to produce diabetic model mice (diabetic mice). Mouse). Seven days after administration, three hours after fasting, blood glucose was measured using a glucose measurement kit (Wako), and only mice having a serum glucose level of 300 rng / d1 or more were used as diabetic mice. Normoglycemic mice to which citrate buffer was administered instead of streptozotocin were used as controls (control mice). Hyperalgesia was assessed using the nociceptive substance bradykinin-induced response from the peripheral pain test. Y-27632 was administered subcutaneously at a rate of 3 ⁇ mgZkg 1 hour before administration of streptozotocin, and then every 12 hours before the experiment. Administration was continued until day.
  • Fig. 7 shows the results.
  • diabetic mice showed a marked hypersensitivity response compared to euglycemic mice.
  • the hypersensitivity response of diabetic mice was completely antagonized by Y-27632 treatment and was comparable to that of normoglycemic mice.
  • administration of Y-27632 had no effect on bradykinin response in normoglycemic mice.
  • Pain hypersensitivity reactions observed with LPA treatment were similar to those seen with ligation nerve injury, and were also botulinum C3 toxin sensitive.
  • the LPA model was used to investigate the details in detail. As a result, subcutaneous and spinal intrathecal administration of a compound (Y-27632) that inhibits Rho kinase activity was performed. The hyperalgesic response due to LPA treatment was completely suppressed. It had no effect on nociceptive reactions in untreated mice.
  • the compound that inhibits the Rho kinase activity (Y-27632) can selectively suppress the hyperalgesic reaction observed in the depressive disorder. Further, it was revealed that a compound having Rho kinase activity (Y-27632) selectively suppressed the hypersensitivity reaction in the sugar K disease mouse.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity of the present invention is an analgesic, particularly an analgesic, especially pain based on hyperalgesia involving Rho, furthermore, neurobasic pain, psychogenic pain.
  • Chronic pain such as etc., pain based on hyperalgesia due to neuropathy, for example, diabetic neuropathy, obstructive atherosclerosis, pathological condition exhibiting neurological ischemia, peripheral dementia, banding syndrome and polynephritis It is useful as a treatment for pain.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 2758054 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Analgesics which contain compounds having an Rho kinase inhibitory activity, for example, (+)-trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridylcaramoyl)cyclohexane. The above compounds having an Rho kinase inhibitory activity can selectively inhibit algesic reactions observed in neuropathy and, therefore, are useful as analgesics, in particular remedies for algesia, among all, pain due to algesia in which Rho kinase participates, and chronic pain such as neuropathic pain and psychogenic pain.

Description

明細書  Specification
鎮痛薬  Analgesics
技術分野  Technical field
本発明は、 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる鎮痛薬に関 するものである。  The present invention relates to an analgesic comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity.
背景技術  Background art
臨床上最も頻度の高い訴えの一つである痛みは、 本来、 生体に対する警告系と しての機能を果たしているが、 過剰で持続的な痛みは除去しなければならない。 痛みとは感覚の側面と情動の側面が存在するものであり、 その屮身は多種多様 である。 痛みの原因から、 おおよそ、 ①侵害受容性疼痛、 ②ニューロパシック性 疼痛、 ③心因性疼痛の 3種類に大別されるものと考えられている。  Pain, one of the most frequent complaints in the clinic, originally functions as a warning system for the body, but excessive and persistent pain must be removed. Pain has both a sensory aspect and an emotional aspect, and its subtleties are diverse. From the causes of pain, it is considered that it is roughly classified into three types: 1) nociceptive pain, 2) neuropathic pain, and 3) psychogenic pain.
そのうち、 侵害受容性疼痛とは生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、 内在性の疾病等、 組織に病変あるいは異常があって生じる痛みである。 このよう な痛みの多くは一過性で、 基礎疾患が抬癒すると痛みも消失する急性痛 （acute pain) で、 一般的にほとんどの痛みがこの類に分類される。  Of these, nociceptive pain refers to pain caused by external stimulus to the living body or pain caused by a lesion or abnormality in tissues such as endogenous diseases. Most of these pains are transient, acute pain that disappears as the underlying disease subsides, and most pains fall into this category in general.
ところが一部の患者は、 「急性疾患の通常の絰過あるいは創傷の治癒に要する 妥当な時問を越えて持続する痛み」 に苦しんでいて、 これを慢性痛 （chroni c pain ) とよんでいる。 これらの慢性痛は、 未梢組織あるいは末梢神経終末部の 異常、 末梢神経に損傷が及んで中枢神経系に生じた機能異常、 中枢神^系の障害 および心理学的機序によって生じるものであり、 上記のニューロパシック性疼痛 および心因性疼痛がこの慢件痛に属すると考えられる。  However, some patients suffer from “pain that persists beyond the normal time required for acute illness or wound healing” and is referred to as chronic pain. These chronic pains are caused by abnormalities in peripheral tissues or peripheral nerve endings, dysfunctions in the central nervous system caused by damage to peripheral nerves, disorders of the central nervous system, and psychological mechanisms. The above-mentioned neuropathic pain and psychogenic pain are considered to belong to this complaint.
また、 痛みの原因となった部位の交感神絰の緊張や筋の孿縮によって局所の血 行が障害された場合には更に痛みが増悪し、 これらの痛みの悪循環を形成する場 合もある。  In addition, if local blood circulation is impaired due to sympathetic nervousness or muscle contraction at the site of the pain, the pain may worsen and form a vicious circle of these pains .
一般に、 急性痛は疾患の症状の一つとして警告信号の役割を果たしているが、 慢性痛はそのような生理的意義を持たない。 そればかりか慢性痛の痛みはしばし ばそれ自体が疾患になっているようにも見える。 たとえば、 糖尿病性神絰陴害の患者 （比較的重度の低い、 中程度以前の忠 -) に見られる痛みの軽減は、 合併症治療や血糖コントロールとともに医師が腐心す るところであるし、 閉塞性動脈硬化症などでも上 ·下肢の痛みを和らげることが 求められている。 また一般に神絰虛血を呈する病態、 末梢神絰絞扼症候群や、 多 発性神経炎などの下肢の痛みの緩解も臨床の場において要望されているものであ る。 したがって、 これらの慢性痛を伴う疾患の場合、 基礎疾患の治療と同時に痛 みに対する治療も求められている。 In general, acute pain serves as a warning signal as a symptom of the disease, but chronic pain has no such physiological significance. Not only that, the pain of chronic pain often appears to be itself a disease. For example, the pain relief seen in patients with diabetic detriment (relatively less severe, moderately pre-challenge) can be a pain point for physicians along with complication treatment and glycemic control, Even arteriosclerosis is required to reduce pain in the upper and lower limbs. In general, remission of pain in lower limbs such as pathology presenting anthrax, peripheral angina strangulation syndrome, and polyneuritis is also demanded in clinical practice. Therefore, in the case of these chronic pain-related diseases, there is a need for treatment of pain as well as treatment of the underlying disease.
現在開允されている鎮痛薬は一般に急性痛の治療薬として開発されたものであ り、 主に中枢に作用し強力な鎮痛作用を持つ麻薬性鎮痛薬および拮抗性鎮痛薬、 末梢に作用し緩和な鎮痛作用をもつ非ステロイ ド性抗炎症薬 （N S A I D s ) 等 がある。  Currently open analgesics are generally developed as treatments for acute pain, and are mainly narcotic and antagonistic analgesics, which have a central and strong analgesic effect, and peripherally acting. There are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) with mild analgesic effects.
しかしこれらの鎮痛薬は上記のように急性痛の治療菓として開発されたもので あるため、 慢性痛であるニューロパシック性疼痛および心因性疼痛に対しては十 分な作用を示さないことが多く、 特に、 非ステロイ ド性抗炎症薬にその傾向が強 い。  However, since these analgesics have been developed as confections for acute pain as described above, they do not show a sufficient effect on chronic pain such as neuropathic pain and psychogenic pain. This is especially true for non-steroid anti-inflammatory drugs.
また、 麻薬性鎮痛薬および拮抗性鎮痛薬はより多くの疼痛に効果を示すが、 耐 性や依存性の発現、 急性中毒等の副作用の問題もあり慢性疾患への使用が制限さ れたものとならざるを得ない。  In addition, narcotic and antagonistic analgesics are more effective for pain, but their use in chronic diseases is limited due to problems such as tolerance, dependence, and acute poisoning. I have to be.
したがって、 臨床の場においては、 これまでの急性痛のみならす、 慢性痛に対 して効果を有し、 かつ、 安全な鎮痛薬の創製が望まれていた。  Therefore, in a clinical setting, it has been desired to create a safe analgesic that has an effect on chronic pain as well as acute pain so far.
—方、 低分子量 G T P結合蛋白質の研究がなされている。 その一つである R h oは種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化され、 活性化された R h o はァク トミオシン系を介して平滑筋収縮、 細胞運動、 細胞接着、 細胞の形態変化、 細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スィツチとして機能していることが明らかに されており、 R h oを介するこれら情報伝達絰路の下流に存在する R h oキナー ゼが R h oによる上記細胞現象の応答に重要な役割を果たしていることが明らか にされつつある。 そして、 近年、 R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物として、 後述する -般 式 （ I ) により表される化合物 （WO 98/06433 ¾) 、 ある種のィソキノ リンスルホンアミ ド誘導体およびイソキノ リン誘導休が報告されている （W09 8/06433号および aunyn— Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology 385(1) Suppl. R219 (1998)) 。 On the other hand, research has been conducted on low molecular weight GTP-binding proteins. One of them, Rho, is activated by receiving signals from various cell membrane receptors.Activated Rho is activated by the actomyosin system, and contracts smooth muscle cells, motility, cell adhesion, and changes in cell morphology. It has been clarified that it functions as a molecular switch for various cellular phenomena such as cell proliferation, and that the Rho kinase present downstream of these signaling pathways via Rho causes the above-mentioned cellular phenomena caused by Rho. It is being clarified that it plays an important role in the response. In recent years, as compounds having Rho kinase inhibitory activity, compounds represented by the following general formula (I) (WO 98 / 06433II), certain isoquinoline sulfone amide derivatives and isoquinoline-induced derivatives have been described. (W09 8/06433 and aunyn—Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385 (1) Suppl. R219 (1998)).
これらの Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途は WO 98/06 433号に開示され、 広く高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 脳血管攣縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢循環障害治療薬、 早産予防薬、 動脈硬化 治療薬、 抗癌薬、 抗 炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患治療薬、 抗 A I D S薬、 骨粗鬆症治療薬、 網 膜症治療薬、 脳機能改善菓、 避妊薬、 消化管感染予防薬として有用である旨の記 載が認められる。  The pharmaceutical uses of these compounds having Rh kinase inhibitory activity are disclosed in WO 98/06433, and are widely used for treating hypertension, treating angina, treating cerebral vasospasm, treating asthma, treating peripheral circulatory disorders. Drugs, premature birth prevention drugs, atherosclerosis drugs, anticancer drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, autoimmune disease drugs, anti-AIDS drugs, osteoporosis drugs, retinopathy drugs, brain function improving confections, contraceptives However, it is noted that it is useful as a gastrointestinal infection preventive drug.
さらに、 一般式 （ I) により表される化合物は、 強力で持続性のある高血圧症 治療薬、 狭心症治療薬、 腎および末梢循環障害治療薬、 脳血管攀縮抑制薬等の 冠 ·脳 '腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防 -治療剤として、 さらに、 喘 息治療薬として有用であることが既に公知である （特閧昭 62— 896 79号、 特開平 3— 2 183 56号、 特開平 4一 27382 1号、 特開平 5— 1 9440 1 ^、 特開平 6 - 4 1080号および WO 95/28387 等） 。  Further, the compound represented by the general formula (I) is a powerful and persistent drug for treating hypertension, a drug for treating angina, a drug for treating renal and peripheral circulatory disorders, a drug for suppressing cerebral vasoconstriction, etc. It is already known that it is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases of the circulatory system such as the renal and peripheral arteries and as a therapeutic agent for asthma (Japanese Patent Publication No. 62-89679, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-18383) 56, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401 ^, JP-A-6-41080, WO 95/28387, etc.).
また、 上記 W098/06433号 Sd載のィツキノ リンスルホンアミ ド誘導体 は、 血管拡張剤、 高血圧症治療剤、 脳機能改善剤、 抗喘息剤、 心脇保護剤、 血小 板凝集阻害剤、 精神症候治療剤、 抗炎症剤、 過粘性症候群治療または予防剤、 内障治療剤、 眼圧低下剤、 脳血栓における運動麻痺の改善剤、 ウィルス感染症予 防治療剤および転写調節因子阻害剤として有用であることが公知である （特開昭 57— 200366号、 特閗昭 6 1— 22 758 1号、 特開平 2— 2566 1 7 号、 特開平 4一 264030号、 特開平 6— 56668号、 特開平 6— 8056 9号、 特開平 6— 293643号、 特開平 7— 4 1424号、 特開平 7— 277 979号、 W097/23222号、 特開平 9一 22738 1号、 特開平 10— 45598号および特開平 10— 8749 1号） 。 更に、 上 §己文献 ( Naunyn― Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology 385(1 ) Suppl. R219 ( 1998)) 記載のイソキノ リン誘導体は、 血管攣縮による 脳組織障害の予防 ·治療剤として有用であることが既に公知である （W097/ 28 130号） 。 In addition, the above-mentioned itzquinoline sulfonamide derivative described in Sd of W098 / 06433 is a vasodilator, a therapeutic agent for hypertension, a brain function improving agent, an anti-asthmatic agent, a protective agent for the side of the heart, a platelet aggregation inhibitor, a psychiatric disorder. Useful as therapeutic agent, anti-inflammatory agent, therapeutic or preventive agent for hyperviscosity syndrome, therapeutic agent for cataract, agent for reducing intraocular pressure, agent for improving motor paralysis in cerebral thrombosis, agent for preventing and treating viral infections, and inhibitor of transcriptional regulator (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-200366, Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-227581, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-56617, Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-264030, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293364, JP-A-7-41424, JP-A-7-277 979, W097 / 23222, JP-A-9-1227381, JP-A-10-45598 and Kaihei 10—8749 No. 1). Furthermore, the isoquinoline derivative described in the above article (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385 (1) Suppl.R219 (1998)) may be useful as an agent for preventing or treating brain tissue damage due to vasospasm. It is already known (W097 / 28130).
しかしながら、 Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が鎮痛薬として有用で ある旨の報告はない。  However, there is no report that a compound having a Rh kinase inhibitory activity is useful as an analgesic.
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明は上記の課題を解決しょうとするものであり、 その 的は、 有用な新規 鎮痛薬を提供することにある。  The present invention is intended to solve the above-mentioned problems, and an object thereof is to provide a useful new analgesic.
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 Rh oキ ナーゼ阻害活性を有する化合物が神経障害による痛覚過敏モデルにおいて、 その 痛覚過敏を顕著に改善することを見出した。  The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, have found that a compound having a Rh kinase inhibitory activity significantly improves the hyperalgesia in a model of hyperalgesia due to neuropathy. .
そこで、 Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が優れた鎮痛薬、 特に、 慢性 痛の治療薬として有用であることを見出して、 本発明を完成するに至った。  Thus, they have found that a compound having Rho kinase inhibitory activity is useful as an excellent analgesic, particularly as a therapeutic agent for chronic pain, and have completed the present invention.
即ち、 本発明は以下のとおりである。  That is, the present invention is as follows.
( 1 ) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する鎮痛薬。  (1) An analgesic containing a compound having Rh kinase inhibition activity.
(2) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ I)  (2) The compound having Rh kinase inhibition activity is represented by the general formula (I)
0 Rb 0 Rb
Ra- -c- -N—— Rc (I) Ra- -c- -N—— Rc (I)
〔式中、 Raは式  (Where Ra is the formula
(c)(c)
Figure imgf000005_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキ ルを示すか、 あるいは式
Figure imgf000005_0001
[In the formulas (a) and (b), R represents hydrogen, alkyl, or a substituent which may have a substituent on the ring. R represents cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl;
((
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 RKは水素、 アルキルまたは式： 一 NR8R9 (ここで、 Rs、 R"は同 一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 Rfiと R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有 していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を 示す。 (Wherein, RK represents hydrogen, alkyl, or a formula: NR 8 R 9 (where R s and R "are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or phenyl.), And R 7 is hydrogen. , Alkyl, aralkyl, phenyl, nitro, or cyano, or R fi and R 7 are bonded to each other to further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring. And a group forming a heterocyclic ring which may be represented by a).
R1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。 R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
または、 Rと R1は結合して隣接する-窣素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。 Or a group in which R and R 1 are bonded to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent together with an adjacent -nitrogen atom in the ring. Is shown.
R2は水素またはアルキルを示す。 R 2 represents hydrogen or alkyl.
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカブ卜、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ ' ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。 R 3 and R 4 may be the same or different, and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxy Represents carbonyl, carbamoyl, mono'dialkylcarbamoyl or azide.
Aは式
Figure imgf000007_0001
A is the formula
Figure imgf000007_0001
(ェ t中、 R 1 U、 R 1 1は同一または異なって水素、—アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシ力/レポニルを示す ( または、 ： '。と R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。 (In the formula, R 1 U and R 11 are the same or different and represent hydrogen, —alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxyl / levonyl ( or: ': and R 11 are a bond 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.).
式 （ c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ ■ ジアルキルアミ ノアルキル、 テトラヒドロフルフリル、 カルパモイルアルキル、 フタルイ ミ ドア ルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式  In the formula (c), L represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, mono-dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, carpamoylalkyl, phthalimidalkyl, amidino, or
0 0
B—— C—— (f) /) ~~ °一 W一 (g) B-- C-- (f) /) ~~ ° one W one (g)
(り
Figure imgf000007_0002
(R
Figure imgf000007_0002
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァ ミノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシ カルボニルアルキル、 ひ一アミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フエニル、 フエ ニルアミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。  (Wherein B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, monoaminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenylamino, styryl or imidazopyridyl Show.
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェ二ルメチルを示 す。 Q 1 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, aralkyloxy or cetylmethyl.
Wはアルキレンを示す。  W represents alkylene.
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。 Q 2 represents hydrogen, halogen, a hydroxyl group or aralkyloxy.
Xはアルキレンを示す。  X represents alkylene.
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2， 3—ジヒ ドロフリルまたは 5 —メチル一 3 —ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロピリ ダジン一 6—ィルを示す。 Q 3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl or 5-methyl-3-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydropyrro Shows Dazin-1 6-yl.
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。 ） を 7了くす。  Y represents a single bond, alkylene or alkenylene. Complete 7).
また、 式 （c) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。  Further, in the formula (c), a broken line indicates a single bond or a double bond.
R5は水索、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィ ルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。 〕 を示す。 R 5 represents a water rope, a hydroxyl group, an alkoxy, an alkoxycarbonyloxy, an alkanoyloxy or an aralkyloxycarbonyloxy. ] Is shown.
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキ ルァミノアルキルを示す。  Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkylaminoalkyl.
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕  R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製茱上許容されう る酸付加塩である、 上記 （1) 記載の鎮痛薬。 The analgesic according to the above (1), which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and Z or an acid addition salt thereof which is acceptable.
(3) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1， ）  (3) The compound having Rho kinase inhibitory activity is represented by the general formula (1,)
O Rb  O Rb
Ra' c- -N- -Rc (り  Ra 'c- -N- -Rc
〔式中、 Ra， は式 [Where Ra, is the formula
( (
(h，)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。 (h,)
Figure imgf000008_0001
[In the formula, R ′ represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on a ring.
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル, シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。 または、 R' と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原 子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素 環を形成する基を示す。 R 1 represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring. Or R 'and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent. Is shown.
R 2は水素またはアルキルを示す。 R 2 represents hydrogen or alkyl.
R\ R4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルアミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ ' ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。 R \ R 4 may be the same or different and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acetyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Shows carbamoyl, mono'dialkylcarbamoyl or azide.
Aは式  A is the formula
10 Ten
R  R
一 (CH 2 )n (e )One (CH 2 ) n (e)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 'n、 R 1 1は同 または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す t または、 R 1 Dと R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） 〕 を示す。 (Wherein, R 'n, R 1 1 is the same or different and each is hydrogen, alkyl, haloalkyl, § aralkyl, hydroxyalkyl, t or an carboxy or alkoxycarbonyl, R 1 D and R 1 1 is bonded to a cycloalkyl 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.)]].
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ · ジアルキル ァミノアルキルを示す。  Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or monodialkylaminoalkyl.
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕  R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （ 1 ) または （2) 記載の鎮痛薬。 The analgesic according to the above (1) or (2), which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
(4) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4一 ( 1 —アミノエチル） 一 1一 （ 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) 一トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 (4) The compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -111- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H —Pyro mouth [2,3—b] Pyridine-1-4yl) 1-41
( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) - ( + ) -N- ( 4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — (+ ) -N- ( 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および Zまたはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （+ ) — トランス一 4一 （ 1一アミノエ チル） 一 1— ( 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび またはその 製薬上許容されうる酸付加塩である、 上記 （ 1 ) 記載の鎮痛薬。 (1 -Aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-pyridyl) 1-4 (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+)-N-(1-virolo [2, 3-b] pyridine 1-4yl) 1-4 1 ( 1-aminoethyl) a compound selected from the group consisting of benzamides and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, especially (+) — trans-1- (1-aminoethyl) 1-1— (4 (1 Pyridylcarbamoyl) The analgesic according to the above (1), which is cyclohexane and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
( 5) 鎮痛薬の適応疾患が慢性痛である上記 （ 1 ) 〜 （4) のいずれかに記載の 鎮痛薬。  (5) The analgesic according to any one of the above (1) to (4), wherein the indication for the analgesic is chronic pain.
(6) 鎮痛薬の適応疾患が痛覚過敏である上記 （ 1 ) 〜 （4) のいずれかに記截 の鎮痛桨。  (6) An analgesic according to any one of the above (1) to (4), wherein the indication for the analgesic is hyperalgesia.
(7) 痛党過敏が神経障害による痛覚過敏である上記 (6) 記載の鎮痛薬。 (7) The analgesic according to (6), wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to neuropathy.
(8) 神経障 ¾による痛覚過敏が糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神経虛 Ifllを Sする病態、 末梢神絰絞扼症候群および多発忤神経炎からなる群より選ばれ る少なくとも 1種に見られる痛みである上記 （7) 記載の鎮痛薬。 (8) At least one kind of hyperalgesia due to neuropathy selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive arteriosclerosis, pathology of neuropathy Ifll S, peripheral shunting syndrome and polyneuritis. The analgesic according to the above (7), which is a pain seen in (7).
(9) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物と製薬上許容されうる担体を含む 疼痛治療用医薬組成物。  (9) A pharmaceutical composition for treating pain, comprising a compound having Rh kinase inhibition activity and a pharmaceutically acceptable carrier.
( 10) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ I ) により表される アミ ド化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 上記 （9) 記載の疼痛治療用医薬組成物。  (10) The pain according to the above (9), wherein the compound having a Rh kinase inhibition activity is an amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. A therapeutic pharmaceutical composition.
( 1 1 ) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ 1 ' ) により表され るアミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩で ある、 上記 （9) または （ 10) 記載の疼痛治療用医薬組成物。  (11) The compound according to the above (9) or (9), wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (1 ′), an isomer thereof and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. (10) The pharmaceutical composition for treating pain according to (10).
( 1 2) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス— 4一 ( 1—アミ ノエチル） 一 1— ( 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサン、 ( + ) —トランス一 N— ( 1 H—ビロロ 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） ― 4— ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) —N 一 （4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — (+ ) — N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および Zまたはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （+ ) — トランス一 4— ( 1一アミノエ チル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび Zまたはその 製薬上許容されうる酸付加塩である、 上記 ( 9) 記載の疼痛治療用医薬組成物。(12) The compound having Rh kinase inhibition activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) 1-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H-Virolo [2,3-b] pyridine-1-yl) ― 4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+) —N- (4-pyridyl) 1 4 1 (1 aminoethyl) benzamide and (R) — (+) — N— (1 H—pyro-mouth [2,3-b] pyridine-1-yl) 1-4— (1-aminoethyl) benzamide, a compound selected from the group consisting of Pharmaceutically acceptable acid addition salts, especially (+) — trans-4- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and Z or its pharmaceutically acceptable acid addition salts A pharmaceutical composition for treating pain according to the above (9).
( 1 3) 疼痛治療用^薬組成物の適応疾患が慢性痛である上記 （9) - ( 1 2) のいずれかに記載の疼痛治療用医薬組成物。 (13) The pharmaceutical composition for treating pain according to any one of the above (9) to (12), wherein the indication for the ^ drug composition for treating pain is chronic pain.
( 1 4 ) 疼痛治療用医薬組成物の適応疾患が痛覚過敏である上記 （ 9 ) 〜 （ 1 2 ) のいずれかに記載の疼痛治療用医薬組成物。  (14) The pharmaceutical composition for treating pain according to any one of the above (9) to (12), wherein the indication for the pharmaceutical composition for treating pain is hyperalgesia.
( 1 5 ) 痛党過敏が神絰障害による痛覚過敏である上記 （ 1 4) 記載の疼痛治療 用医薬組成物。  (15) The pharmaceutical composition for treating pain according to the above (14), wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to a dementia disorder.
( 1 6) 神絰障害による痛覚過敏が糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神絰 虛血を呈する病態、 末梢神絰絞扼症候群および多発性神経炎からなる群より選ば れる少なくとも 1種に見られる痛みである上記 （ 1 5) 記載の疼痛治療用医薬組 成物。  (16) At least one selected from the group consisting of diabetic neuropathy, arteriosclerosis obliterans, pathologic conditions exhibiting diabetic bleeding, peripheral diabetic banding syndrome, and polyneuritis due to hyperalgesia due to diabetic disorder (15) The pharmaceutical composition for treating pain according to the above (15), which is pain seen in the above.
( 1 7) 医薬上有効量の Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投^す ることを含む疼痛治療方法。  (17) A method for treating pain, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound having Rh kinase inhibitory activity.
( 1 8) R h oキナーゼ阻害活件を有する化合物が一般式 （ I ) により表される アミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許 されうる酸付加塩であ る、 上記 ( 1 7) 記載の疼痛治療方法。  (18) The compound having the activity of inhibiting Rho kinase is an amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein (17) ).
( 1 9 ) R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ 1， ） により ¾され るアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩で ある、 上記 （ 1 7) または （ 18) 記載の疼痛治療方法。  (19) The compound according to the above (17), wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Or the method for treating pain according to (18).
( 2 0 ) R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス— 4一 ( 1—アミ ノエチル） 一 1— ( 4一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン、 (+ ) 一 卜ランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2 , 3 _b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) — N 一 （ 4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — (+ ) -N- ( 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （+ ) —卜ランス一 4一 ( 1—アミノエ チル） 一 1一 （ 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび Zまたはその 製薬上許容されうる酸付加塩である、 上記 （ 1 7) 記載の疼痛治療方法。 The compound having (20) Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4-1 (1-aminoethyl) 1-1- (4-bilidylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N — (1 H—Pyro mouth [2,3 _b] pyridine-14-yl) 1-41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+) — N 1- (4-pyridyl) 1-4-1 (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+)-N- (1H-birolo [2,3-b] pyridine 4-41) (1 -aminoethyl) compounds selected from the group consisting of benzamides and / or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, among which (+) — trans- 1-1 (1 -aminoethyl) 1-1 1 (4-viridylcarbamoyl) The method for treating pain according to (17), which is cyclohexane and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
(2 1) 適応疾患が慢性痛である上記 （ 1 7) 〜 （20) のいずれかに記載の疼 痛治療方法。  (21) The method for treating pain according to any one of the above (17) to (20), wherein the indicated disease is chronic pain.
(22) 適応疾患が痛覚過敏である上記 （ 17) 〜 （ 20) のいずれかに記載の 疼痛治療方法。  (22) The method for treating pain according to any one of the above (17) to (20), wherein the indication disease is hyperalgesia.
(23) 痛覚過敏が神経障害による痛覚過敏である上記 （ 22) 記載の疼痛治療 方法。  (23) The method for treating pain according to (22), wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to neuropathy.
(24) 神経障害による痛覚過敏が糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神絰 虛血を呈する病態、 末梢神絰絞扼症候群および多発性神絰炎からなる群より選ば れる少なくとも 1種に見られる痛みである上記 （ 23) 記載の疼痛治療方法。 (25 ) 鎮痛薬の製造の為の Rh oキナ一ゼ阻害活性を有する化合物の使用。 (26) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が--般式 （ I ) により表される アミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る上記 (25) 記載の使用。  (24) at least one selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive arteriosclerosis, pathology presenting venous venous blood, peripheral vein-entrapment syndrome, and polyangiitis vulgaris; The method for treating pain according to the above (23), wherein the pain is observed. (25) Use of a compound having a Rh kinase inhibitory activity for the manufacture of an analgesic. (26) The compound according to the above (25), wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. use.
( 27 ) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が -'般式 （ 1 ' ) により表され るアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩で ある、 上記 （ 2 5) または （ 26 ) 記載の使用。  (27) The compound having rho kinase inhibitory activity is-an amide compound represented by the general formula (1 '), an isomer thereof, and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein (25) ) Or use as described in (26).
( 28) Rh oキナ一ゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4一 ( 1一アミノエチル） 一 1— ( 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 ( + ) — トランス一 N— ( 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 (28) Compounds having Rh kinase inhibitory activity are (+)-trans-41- (1-aminoethyl) 1-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H—Virolo [2, 3—b] pyridine-1 4-yl)
4一 （ 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) — N 一 （ 4—ピリジル） 一 4一 （ 1ーァミノェチル） ベンズァミ ドおよび （R) — (+ ) -N- ( 1 H—ビロロ 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4一 （ 1一 アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （+) — トランス一 4一 （ 1一アミノエ チル） — 1— ( 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび/またはその 製薬上許容されうる酸付加塩である、 上記 （25) 記載の使用。 4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -1-41- (1-aminoethyl) benzamide and (R)- (+)-N- (1H-birolo [2,3-b] pyridine-14-yl) -14- (11-aminoethyl) benzamide A compound selected from the group consisting of benzamides and / or pharmaceuticals thereof Pharmaceutically acceptable acid addition salts, especially (+) — trans-41- (1-aminoethyl) — 1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and / or its pharmaceutically acceptable acid addition salts. Use according to (25) above.
(29) 鎮痛薬の適応疾患が慢性痛である上記 （25) ~ (28) のいずれかに 記載の使用。  (29) The use according to any of (25) to (28) above, wherein the indication for the analgesic is chronic pain.
(30) 鎮痛薬の適応疾患が痛覚過敏である上記 （25) 〜 （28) のいずれか に記載の使用。  (30) The use according to any of (25) to (28) above, wherein the indication for an analgesic is hyperalgesia.
(3 1 ) 痛覚過敏が神経障害による痛覚過敏である上記 （ 30) 記載の使用。 (31) The use according to the above (30), wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to neuropathy.
(32) 神経障害による痛覚過敏が糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化^、 神絰 虚血を呈する病態、 末梢神経絞扼症候群および多発性神経炎からなる群より選ば れる少なくとも 1種に見られる痛みである上記 （3 1 ) 記載の使用。 (32) Hyperalgesia due to neuropathy is found in at least one selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive atherosclerosis ^, pathology presenting god ischemia, peripheral nerve ligation syndrome, and polyneuritis The use according to (31), which is painful.
(33) 上記 （9) 〜 （ 16) のいずれかに記載の疼痛治療用医薬組成物、 およ び当該医薬組成物を疼痛の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記 載した書類を含む商業的パッケージ。  (33) The pharmaceutical composition for treating pain according to any of the above (9) to (16), and a statement that the pharmaceutical composition can or should be used for treating pain Commercial package containing documents.
図面の簡単な説明  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は、 末梢性疼痛試験法を用いた侵害性物質、 ブラジキニン誘発性痛覚過敏 反応に対するボッリヌス C 3毒素の影響を示したグラフである。  FIG. 1 is a graph showing the effect of borinus C3 toxin on the nociceptive substance, bradykinin-induced hyperalgesia, using the peripheral pain test method.
図 2は、 ブラジキニン誘発性痛覚過敏反応に対する R hoを活性化できるリガ ンド、 リソ 'ホスファチジル酸 （LPA) 処理の影響について示したグラフである : 図 3は、 LP A処理によるブラジキニン誘発性痛覚過敏反応に対するポッリヌ ス C 3毒素の影響を示したグラフである。 Fig. 2 is a graph showing the effect of treatment with lyso'phosphatidylic acid (LPA), a ligand capable of activating Rho, on bradykinin-induced hyperalgesia response : Fig. 3 shows the effect of LPA treatment on bradykinin-induced hyperalgesia. 4 is a graph showing the effect of Polinus C3 toxin on the reaction.
図 4は、 LP A処理によるブラジキニン誘発性痛覚過敏反応に対する R h oキ ナ一ゼ活性を阻害する化合物 （ （+ ) — トランス一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 1— ( 4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン 2 HC 1 · 1 HzO Y- 27632 ) の影響を示したものである。 図 5は、 ホルマリンテストを用いた LP A処理による痛赏過敏反応に対するホ ッリヌス C 3毒素および Rh oキナーゼ活性を阻害する化合物 （Y— 2 763 2 ) の影響を示したものである 〔* ： LP Aによる過敏反応に関して有意差 p< 0. 05 (Student' t- test) 、 # ： ボツリヌス C 3毒素および Yによる拮抗に 関して有意差 ρく 0. 05 (Sceffe test) 〕 。 Figure 4 shows a compound that inhibits Rho kinase activity against bradykinin-induced hyperalgesia by LPA treatment ((+) — trans-41- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) This shows the effect of cyclohexane 2 HC 1 · 1 H z O Y-27632). Figure 5 shows the effect of a compound that inhibits the activity of Hollinus C3 toxin and Rho kinase (Y-27632) on the hyperalgesic response to LPA treatment using the formalin test [*: Significant difference p <0.05 (Student's t-test) for hypersensitivity reaction by LPA, #: Significant difference for antagonism by botulinum C3 toxin and Y p <0.05 (Sceffe test)].
図 6は、 テールフリックテストを用いた L P A処理による痛覚過敏反応に対す るボッリヌス C 3毒素および Rh oキナーゼ活性を阻害する化合物 （Y— 2 76 32) の影響を示したものである 〔* ： L PAによる過敏反応に関して有意差 p < 0. 05 (Student' t-test) 、 # ： ボツリヌス C 3毒素および Yによる拮抗 に関して有意差 ρ< 0. 05 (Sceffe test) 〕 。  Figure 6 shows the effect of a compound (Y-27632) that inhibits borulin C3 toxin and Rh kinase activity on LPA-induced hyperalgesia using the tail flick test [*: Significantly different p <0.05 (Student's t-test) for hypersensitivity reaction by LPA, #: Significantly different for antagonism by botulinum C3 toxin and Y ρ <0.05 (Sceffe test)].
図 7は、 糖尿病マウスにおけるブラジキニン誘発性痛党過敏反応に対する R h oキナーゼ活性を阻害する化合物 （Y— 27632 ) の影響を示したものである c 発明の詳細な説明 7, details of the c invention shows the effects of compounds that inhibit R ho kinase activity (Y- 27632) for the bradykinin-induced pain party hypersensitivity response in diabetic mice described
本発明において 「疼痛」 とは、 痛みの原因から、 ①^害受容性疼痛、 ②ニュー ロバシック性疼痛、 ③心因性疼痛の 3種類に大別されたいずれの痛みをも包 す るものであり、 これらを包含する急性痛（acute pain), 慢性痛（chronic pain), 更には痛みの原因となった部位の交感神経の緊張や筋の攀縮によって局所の血行 が障害された場合に痛みの悪循環により増悪されたものも含まれる。 本 ¾明にお いて 「疼痛治療」 とは、 上記疼痛の緩和ないし消失 （鎮痛） に加え、 その子防的 処置をも含み、 すなわち疼痛管理を意図する。 本発明の 「鎮痛薬」 を痛みが生じ ると予想される際に予防的に使用することも可能である。  In the present invention, “pain” encompasses any of three major types of pain: (1) nociceptive pain, (2) neuropathic pain, and (3) psychogenic pain. Yes, including acute pain, chronic pain, and pain caused when local blood circulation is impaired due to sympathetic tone or muscle ascension at the site of the pain. Includes those exacerbated by vicious circles. In the present description, “pain treatment” includes not only the above-mentioned pain relief or elimination (analgesic) but also its child protection measures, that is, pain management is intended. The "analgesics" of the present invention can also be used prophylactically when pain is expected.
「痛覚過敏」 とは、 痛覚の感受性が高まった状態をいい、 痛覚路に刺激状態が ある時に起こる。  “Hyperalgesia” refers to a state of increased sensitivity to pain, which occurs when there is a stimulus in the pain pathway.
特に、 本発明の: R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物は、 痛覚過敏、 とりわ け R h oが関与する痛覚過敏に基づく痛みに対して有用であり、 さらに上記 ニューロパシック性疼痛、 心因性疼痛等の慢性痛に対しても有用である。  In particular, the compounds of the present invention having Rho kinase inhibitory activity are useful for hyperalgesia, especially for pain based on Rho-related hyperalgesia, and the above-mentioned neuropathic pain, psychogenic pain It is also useful for chronic pain such as pain.
また、 本発明の Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物は神経障害による痛覚 過敏に基づく痛み、 たとえば、 糖尿病性神絰陣害、 閉塞性動脈硬化淀、 神絰虛血 を呈する病態、 末梢神経絞扼症候群、 多発性神絰炎に見られる痛みに対して有用 である。 In addition, the compound having a Rh kinase inhibitory activity of the present invention may It is useful for pain due to irritability, for example, diabetic pain, obstructive atherosclerosis, pathologic conditions with peripheral blood, peripheral nerve entrapment syndrome, and polyangitis.
本発明において使用される R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、 Rhoキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよい。 〔本発明 において、 Rh oキナーゼとは、 Rh oの活性化に伴い活性化されるセリン/ス レオニンキナーゼを意味する。 例えば、 RQKひ (ROCK II ： Leung, T.ら， J. Biol. Chein., 270, pp.29051- 29054 (1995)) 、 p 1 60 RO CK (ROK β、 R O C K—】 ： Ishizaki，T. ら， The EMBO J., 15(8), pp.1885-1893 ( 1996)) およびその他のセリンノスレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質 が举げられる。 〕  The compound having Rho kinase inhibitory activity used in the present invention may be any compound having Rho kinase inhibitory activity. [In the present invention, Rho kinase means a serine / threonine kinase that is activated upon activation of Rho. For example, RQKHI (ROCK II: Leung, T. et al., J. Biol. Chein., 270, pp.29051-29054 (1995)), p160 ROCK (ROK β, ROCK—): Ishizaki, T. Et al., The EMBO J., 15 (8), pp. 1885-1893 (1996)) and other proteins having serine nothreonine kinase activity. ]
本発明において使用される Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物として、 貝. 体的には、 ヒ記 W098/06433号および W〇 97/28 1 30号各公報、 な ら び に Naunyn - Schmiedeberg s Archives of Pharmacology 385(1), Suppl. , R219 (1998)に記載のアミ ド化合物、 イソキノ リンスルホンアミ ド誘導 体およびイソキノリン誘導体が挙げられる。  As the compound having a Rh kinase inhibitory activity used in the present invention, shellfish. Specifically, Japanese Patent Publications W098 / 06433 and W97 / 28130, and Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 385 (1), Suppl., R219 (1998), isoquinoline sulfonamide derivatives and isoquinoline derivatives.
たとえば、 前記アミ ド化合物としては上記一般式 （ I) により表される化合物、 就屮一般式 （ 1 ' ) により表される化合物が、 前記イソキノ リ ンスルホンアミ ド 誘導体としては塩酸ファスジル 〔へキサヒドロ一 1一 （5—イソキノ リニルスル ホニル） — 1 H— 1 , 4—ジァゼビン〕 等が、 また、 前記イソキノ リン誘導体と しては、 へキサヒドロー 1一 〔 （4ーメチルー 5—イソキノ リニル） スルホ二 ル〕 一 1 H— 1 , 4—ジァゼビン二塩酸塩、 （S) — ( + ) 一へキサヒドロ— 2 ーメチルー 1— 〔 （ 4—メチルー 5—イソキノリニル） スルホニル〕 _ 1 H— 1 4—ジァゼビン塩酸塩、 へキサヒ ドロ一 7—メチルー 1— 〔 （4—メチル一 5— イソキノリニル） スルホニル〕 一 1 H— 1 , 4—ジァゼビン二塩酸塩、 へキサヒ ドロー 5—メチル一 1一 〔 （ 4一メチル一 5—イソキノリニル） スルホニル〕 一 1 H- 1 , 4一ジァゼビン二塩酸塩、 へキサヒ ドロ一 2—メチルー 1一 〔 （ 4一 メチル一 5—イソキノリニル） スルホニル〕 一 1 H— 1， 4—ジァゼピン塩酸塩、 ( R ) 一 （一） 一へキサヒ ドロ一 2—メチルー 1一 〔 （ 4ーメチルー 5—イソキ ノ リニル） スルホニル〕 — 1 H— 1， 4—ジァゼビン塩酸塩、 （R ) ― ( + ) — へキサヒドロー 5—メチルー 1一 〔 （ 4一メチル一 5—イソキノリニル） スルホ 二ル〕 — 1 H— 1， 4一ジァゼビン塩酸塩等が挙げられる。 For example, as the amide compound, a compound represented by the above general formula (I) and a compound represented by the above general formula (1 ′) are used. As the isoquinoline sulfone amide derivative, fasudil hydrochloride [hexahydro-1 1 (5-isoquinolinylsulfonyl) -1H-1,4-dazebine] and the like, and the isoquinoline derivative is hexahydro-11-((4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl) 1 H—1,4-Dazebine dihydrochloride, (S) — (+) 1-Hexahydro-2-methyl-1-([(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] _ 1 H—14—Dazebine hydrochloride Xahydro-7-methyl-1- [(4-methyl-1-isoquinolinyl) sulfonyl] -1 H-1, 4-dazebine dihydrochloride, hexahydr-5-methyl-11- (4-methyl-1-5-isoquinolinyl) sulfonyl] 1-1H-1,4-diazebine dihydrochloride, hexahydro-2-methyl-11-[(4-1 Methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] 1 H-1, 4-diazepine hydrochloride, (R) 1 (1) 1-hexahydro-12-methyl-11-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] — 1 H—1,4-dazebine hydrochloride, (R) — (+) — hexahydro-5-methyl-11-((4-methyl-1-5-isoquinolinyl) sulfonyl) —1 H—1,4-dazebine hydrochloride And the like.
好ましくは一般式 （ I ) により表されるアミ ド化合物であり、 特に好ましくは 般式 （ 1， ） により表されるアミ ド化合物である。  Preferred is an amide compound represented by the general formula (I), and particularly preferred is an amide compound represented by the general formula (1,).
また、 本允明においては、 1種類の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を 単独で含めることも、 また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。 また、 本発明の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物と他の鎮痛薬とを併用 することもできる。  In addition, in the present invention, one kind of compound having Rho kinase inhibitory activity can be contained alone, or if necessary, several kinds can be used in combination. In addition, the compound having Rho kinase inhibitory activity of the present invention can be used in combination with another analgesic.
例えば、 麻薬性鎮痛薬 （モルヒネ、 コディン等） 、 拮抗性鎮痛薬 （ナロルフィ ン、 シクラゾシン、 ペンタゾシン等） 、 麻薬拮抗薬 （ナロキソン、 ナル卜レキソ ン、 レバロルフアン等） 、 ステロイ ド性抗炎症菓、 酸性非ステロイ ド性抗炎症薬、 塩基性非ステロイ ド性抗炎症桨、 非ビリン系解熱鎮痛薬およびピリン系解熱鎮痛 薬等が挙げられる。  For example, narcotic analgesics (morphine, codin, etc.), antagonistic analgesics (nalorphin, cyclazosin, pentazocine, etc.), narcotic antagonists (naloxone, naltrexone, levallorjuan, etc.), steroid anti-inflammatory confections, acidic Non-steroid anti-inflammatory drugs, basic non-steroid anti-inflammatory drugs, non-villin antipyretic analgesics, and pilin antipyretic analgesics.
本明細書中、 一般式 （ I ) および一般式 （ 1 ' ) の各記^の定義は次の通りで ある。  In the present specification, the definition of each of the general formula (I) and the general formula (1 ′) is as follows.
R、 R '、 R 1におけるアルキルとは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 へブチル、 オタ チル、 ノニル、 デシル等が挙げられ、 炭素数 1〜 4個のアルキルが好ましい。 R, R ', the alkyl group in R 1 an alkyl Number 1-1 0 straight-chain or branched carbon, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, I Sobuchiru, secondary butyl And tertiary butyl, pentyl, hexyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl and the like, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
R、 R '、 R 1におけるシクロアルキルとはシクロブ口ビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへブチル等の炭素数 3〜7個のシクロ アルキルを示す。 R, R ', shown Shikurobu port building Cycloalkyl in R 1, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, a number 3-7 cycloalkyl carbon atoms, such as butyl cyclohexane.
R、 R \ R 1におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記 炭素数 3〜7個のシクロアルキルであり、 アルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル等） であるシクロアルキルアルキルであって、 シクロブロビ ルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへブチルメチル、 シクロプロビルェチル、 シクロペンチソレェチル、 シクロ へキシルェチル、 シクロへプチノレェチル、 シクロプロビルブロビソレ、 シクロベン チノレプロビル、 シクロへキシルブロビノレ、 シクロへプチルプロピノレ、 シクロプロ ビルブチル、 シクロペンチルブチル、 シクロへキシルブチル、 シクロへブチルブ チル、 シクロブ口ビルへキシル、 シクロペンチルへキシル、 シクロへキシルへキ シル、 シクロへプチルへキシル等が挙げられる。 R, R \ and cycloalkylalkyl in R 1 is cycloalkyl portion of the number of 3 to 7 carbon cycloalkyl, alkyl portion carbons 1-6 straight-chain Or cycloalkylalkyl which is a branched alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), and is cyclobromomethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylmethyl , Cycloprovirethyl, cyclopentisoletyl, cyclohexylethyl, cycloheptinoletyl, cyclopropylvirobisole, cyclobentinoleprovir, cyclohexylblovinole, cycloheptylpropinole, cyclopropylbutyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cyclohexylbutyl Examples include heptylbutyl, cyclobutylcyclohexyl, cyclopentylhexyl, cyclohexylhexyl, cycloheptylhexyl, and the like.
R、 R '、 Rュにおけるァラルキルとは、 アルキル部として炭素数 1〜 4個の アルキルを有するものであって、 ベンジル、 1 一フエニルェチル、 2—フエニル ェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル等のフエニルアルキルを示 す。  Aralkyl in R, R 'and R has 1 to 4 carbon atoms as the alkyl moiety, and includes benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl. And phenylalkyl.
R、 R '、 R 1における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 フエニル、 ァラルキルの置換基としては、 ハロゲン （塩 素、 矣尜、 フッ素、 ヨウ素）、 アルキル （R、 R '、 R 1におけるアルキルと同 義）、 アルコキシ （炭素数 1〜 6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキンで あって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブ トキシ、 第 2級ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等 を示す。）、 ァラルキル（R、 R '、 R 1におけるァラルキルと同義）、 ハロアルキ ル （R、 R '、 R 1において示したアルキルに 1〜 5個のハロゲンが！！換したも のであり、 フルォロメチル、 ジフフレオロメチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2， 2， 3 , 3 , 3 —ペンタフルォロブ口ビル等を； Τ、 す。）、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アジド等が挙げられる。 R, R ', cycloalkyl which may have a substituent on the ring at R 1, a cycloalkyl alkyl, phenyl, a substituent of Ararukiru is halogen (chlorine,矣尜, fluorine, iodine), alkyl (R, R ', alkyl and synonym of R 1), alkoxy (a Arukokin number 1 of 6 linear or branched carbon, main butoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, butoxy , isobutanol butoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, Penchiruokishi shows Kishiruokishi like to.), Ararukiru (R, R ', Ararukiru synonymous) in R 1, Haroaruki Le (R, R', in R 1 1 to 5 halogens are substituted in the indicated alkyls, and fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluromethyl . Roechiru, 2, 2, 3, 3, 3 - a Pentafuruorobu port buildings; T, to), nitro, Amino, Shiano, azides, and the like.
Rと R】あるいは R ' と R 1とが結合して隣接する窒素原子とともに瑋中にさ らに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいて もよい複素環を形成する基としては、 5〜6員環、 これらの結合璟が好適であり、 具体的には 1—ビロリジニル、 ピペリジノ、 1ービペラジニル、 モルホリノ、 チ オモルホリノ、 1 一イ ミダゾリル、 2 , 3 —ジヒドロチアゾールー 3—ィル等が 例示される。 また、 置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては アルキル、 ァラルキル、 ハロアルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 ァラ ルキル、 ハロアルキルは R、 R，、 R 1において示したものと同義である。 R and R] or R ′ and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom, and a complex which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in 瑋As the group forming a ring, a 5- to 6-membered ring, and a bond こ れ ら thereof, is preferable. Specific examples thereof include 1-virolidinyl, piperidino, 1-biperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-imidazolyl, 2,3-dihydrothiazol-3-yl and the like. Examples of the substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like. Wherein alkyl, § La alkyl, haloalkyl has the same meaning as indicated R, the R ,, R 1.
におけるアルキルとは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。 The alkyl in R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
R 3、 R 4におけるハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルは R、 R '、 R 1において示したものと同義である。 The halogen, alkyl, alkoxy and aralkyl in R 3 and R 4 have the same meanings as those described for R, R ′ and R 1 .
R \ におけるァシルとは炭素数 2〜6個のアルカノィル （ァセチル、 ブ 口ピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ビバロイル等）、 ベンゾィル、 またはアル力 ノィル部が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカノィル （フヱ二ルァセチル、 フエ二 ルプロピオニル、 フエ二ルブチリル等） を示す。  The acyl in R \ is an alkanol having 2 to 6 carbon atoms (acetyl, butyl pionyl, butyryl, valeryl, bivaloyl, etc.), benzoyl, or alkenyl or alkenyl having 2 to 4 carbon atoms. Diacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.).
R 3、 R 4におけるアルキルァミノとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖 状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、 メチルアミノ、 ェチルァミノ、 プロビルァミノ、 イソプロビルアミノ、 ブチルァミノ、 イソブチ ルァミノ、 第 2級ブチルァミノ、 第 3級ブチルァミノ、 ベンチルァミノ、 へキシ ルアミノ等を示す。 The alkylamino in R 3 and R 4 is an alkylamino having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and is methylamino, ethylamino, proviramino, isopropylamino, butylamino. , Isobutylamino, secondary butylamino, tertiary butylamino, ventilamino, hexylamino and the like.
R 3、 R 4におけるァシルァミノとは、 ァシルとして炭素数 2〜 6個のアル力 ノィル、 ベン Vィル、 またはアルカノィル部が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカ ノィル等を有するァシルァミノであって、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 ノ レリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエ 二ルァセチルァミノ、 フエニルプロピオニルァミノ、 フエニルブチリルァミノ等 を示す。 The acylamino in R 3 and R 4 is an acylamino having 2 to 6 carbon atoms such as alkenyl, ben Vyl, or an alkanol moiety having a phenylalkanol having 2 to 4 carbon atoms. Acetylamino, propionylamino, butyrylamino, norrelylamino, bivaloylamino, benzoylamino, phenylacetylamino, phenylpropionylamino, phenylbutyrylamino and the like.
R -\ R 4におけるアルキルチオとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、 メチルチオ、 ェチル チォ、 ブロビルチオ、 イソブロビルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 第 2級 ブチルチオ、 第 3級プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等を示す。 R \ R 4におけるァラルキルォキシとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜4個 のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキシ、 1 一 フエニルェチルォキシ、 2 —フエニルェチルォキシ、 3 —フエニルプロピルォキ シ、 4—フエ二ルブチルォキシ等を示す。 The alkylthio in R-\ R 4 is an alkylthio having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylthio, ethylthio, brovirthio, isobrovirthio, butylthio, Shows isobutylthio, secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio and the like. The Ararukiruokishi in R \ R 4, be one having a Ararukiru with alkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, Benjiruokishi, 1 one-phenylalanine E chill O carboxymethyl, 2 - phenylalanine E chill O carboxymethyl And 3-phenylpropyloxy and 4-phenylbutyloxy.
R 3、 R 4におけるァラルキルチオとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜 4個の アルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルチオ、 1—フエ二 ルェチルチオ、 2—フエ二ルェチルチオ、 3—フエニルプロビルチオ、 4一フエ 二ルブチルチオ等を示す。 The aralkylthio in R 3 and R 4 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, 3-phenyl. Provirthio, 4-phenylbutylthio and the like.
R R 4におけるアルコキシカルボニルとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜 6 個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ 卜キシカル ポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ二 ル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 2級ブトキシカルボニル， 第 3級ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルポニル、 へキシルォキシカルボ 二ル等を示す。 Alkoxycarbonyl at RR 4, it is one having a carbon number of 1 to 6 straight-chain or branched alkoxy alkoxy part, main Bok Kishikaru Poniru, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl carbonylation , Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
R 3、 R 4におけるモノ ' ジアルキル力ルバモイルとは、 炭素数 1 ~ 4個のァ ルキルでモノまたはジ置換された力ルバモイルであって、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ブロビル 力ルバモイル、 ジブ口ビル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 ジブチルカルバ モイル等を示す。 The mono'dialkyl carbamoyl represented by R 3 and R 4 is a carbamoyl mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, Shows brovir rubamoyl, jib mouth bilamoyl, butylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.
R 5におけるアルコキンとは R、 R '、 R 1におけるアルコキシと同義である。 The alkyne in R 5 has the same meaning as the alkoxy in R, R ′ and R 1 .
R 5におけるアルコキシカルボニルォキシとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜 6 個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ トキシカル ボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 イソ プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ、 イソブトキシカルポ ニルォキシ、 第 2級ブトキシカルボニルォキシ、 第 3級ブトキシカルボ二ルォキ シ、 ペンチルォキシカルボニルォキシ、 へキシルォキシ力ルポ二ルォキシ等を示 す。 R 5におけるアル力ノィルォキシとは、 アルカノィル部に炭素数 2〜 6個のァ ルカノィルを有するものであって、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチ リルォキシ、 パレリルォキシ、 ビバロイルォキシ等を示す。 Alkoxycarbonyl O alkoxy in R 5, be one having a straight-chain or branched alkoxy number 1 to 6 carbon alkoxy part, main Tokishikaru Boniruokishi, ethoxycarbonyl O alkoxy, propoxycarbonyl O alkoxy , Isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, secondary butoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxy, and the like. You. The Al force Noiruokishi in R 5, be one having from 2 to 6 § Rukanoiru carbon number Arukanoiru section shows Asechiruokishi, propionyl Ruo carboxy, butyl Riruokishi, Pareriruokishi, the Bibaroiruokishi like.
R 5におけるァラルキルォキシカルボニル才キンとは、 そのアルキル部に炭素 数 1〜4個のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキ シカルボニルォキシ、 1一フエニルェチルォキシカルボニルォキシ、 2—フエ二 ルェチルォキシカルボニルォキシ、 3—フェニルプロビル才キシカルボ二ルォキ シ、 4—フエニルブチルォキシカルボ二ルォキシ等を示す。 The aralkyloxycarbonyl group represented by R 5 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is a benzyloxycarbonyloxy group or an phenylethyloxy group. Examples include carbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, 3-phenylpropyl xycarboxyloxy, and 4-phenylbutyloxycarboxyloxy.
R fiにおけるアルキルは; 、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。 また、 R 8、 R 9におけるアルキルは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義であり、 R 8、 R 9におけるァラルキルは R、 R \ R 1におけるァラルキルと同義である。 Alkyl in R fi is synonymous with alkyl in;, R 'and R 1 . The alkyl at R 8, R 9 is R, R ', has the same meaning as alkyl at R 1, Ararukiru in R 8, R 9 have the same meanings as Ararukiru R, in R \ R 1.
R 7におけるアルキルは R、 R \ R 1におけるアルキルと同義であり、 R 7に おけるァラルキルは R、 R R 1におけるァラルキルと同義である。 Alkyl in R 7 is R, have the same meaning as the alkyl in R \ R 1, Ararukiru of definitive to R 7 are the same as defined Ararukiru in R, RR 1.
R κと R 7が結合して環中にさらに酸素原了-、 硫黄原子または置換基を有して いてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基としては、 イ ミダ ゾールー 2—ィル、 チアゾールー 2—ィル、 ォキサゾール— 2—ィル、 イミダゾ リン一 2 —ィル、 3， 4 , 5 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 2—ィル、 3， 4， 5 , 6—テ卜ラヒドロピリミジン一 2—ィル、 1 , 3 -ォキサゾリン一 2 —ィル、 1， 3—チアゾリンー 2—ィルまたはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロア ルキル、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 ァラルキル等の置換基を有していてもよい ベンゾイ ミダゾ一ルー 2—ィル、 ベンゾチアソ'一ルー 2—ィル、 ベンゾォキサ ゾールー 2—ィル等が挙げられる。 ここで、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ァラルキルとは R、 R '、 R 1において示したものと同義である ( また、 上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、 ァ ルキル、 ァラルキル、 ハロアルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 ァラル キル、 ハロアルキルとは R、 R '、 R 1において示したものと同義である。 Examples of the group in which R κ and R 7 combine to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring include imida. Zol-2-yl, thiazol-2-yl, oxazole-2-yl, imidazoline-1-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyridine-1-yl, 3,4,5,6 —Tetrahydropyrimidine-1-yl, 1,3-oxazoline-12-yl, 1,3-thiazoline-2-yl or halogen, alkyl, alkoxy, halalkyl, nitro, amino, phenyl, aralkyl, etc. Benzoimidazo-1-yl-2-yl, benzothiazo-1'-2-yl, and benzoxazol-2-yl which may have a substituent. Here, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, R represents a Ararukiru, R ', the same meaning as in the R 1 (also, as substituent of the nitrogen atom may have the substituents , § alkyl, Ararukiru, haloalkyl and the like. here, the alkyl, Araru kill, and haloalkyl R, R ', the same meaning as in the R 1.
R 1 D、 ： R 1 1におけるヒ ドロキシアルキルとは、 炭素数 1〜6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキルに 1〜 3個のヒ ドロキシが置換したものであり、 たとえば ヒドロキシメチル、 2 —ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシェチル、 3—ヒドロ キシプロピル、 4—ヒドロキシブチル等が挙げられる。 R 1 D ,: The hydroxyalkyl for R 11 is a straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Is a branched alkyl substituted with 1 to 3 hydroxy groups, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like. Can be
R 1 D、 R 1 1におけるアルキルは R、 R R 1におけるアルキルと同義であり、 R 1 ° , R 1 1におけるハロアルキル、 アルコキシカルボニルは R、 R \ ： 】にお いて/丁、したものと同義であり、 R 1 D、 R 1 1におけるァラルキルは R、 R R ' におけるァラルキルと同義である。 The alkyl in R 1 D and R 11 has the same meaning as the alkyl in R and RR 1 , and the haloalkyl and alkoxycarbonyl in R 1 ° and R 11 have the same meanings as those in R and R \:] , and the Ararukiru in R 1 D, R 1 1 is as defined Ararukiru in R, RR '.
R 1 G、 R 1 1が結合して形成するシクロアルキルも R、 R '、 R 1におけるシク 口アルキルと同義である。 The cycloalkyl formed by the combination of R 1 G and R 11 has the same meaning as the cycloalkyl in R, R ′ and R 1 .
Lにおけるアルキルは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。 Alkyl in L is R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
Lにおけるアミノアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキルにァミノが置換したものであり、 たとえばアミノメチル、 2—アミノエチ ル、 1 —アミノエチル、 3 —ァミノプロビル、 4 一アミノブチル、 5 —アミノぺ ンチル、 6—ァミノへキシル等が挙げられる。  The aminoalkyl in L is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by amino, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3— And aminoaminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like.
Lにおけるモノ ' ジアルキルアミノアルキルとは、 炭素^ ί 1〜4個のアルキル でモノまたはジ置換されたァミノアルキルであって、 メチルアミノメチル、 ジメ チルアミノメチル、 ェチルアミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 プロビルアミ ノメチル、 ジブ口ピルアミノメチル、 ブチルアミノメチル、 ジブチルアミノメチ ル、 2—ジメチルアミノエチル、 2—ジェチルアミノエチル等を す。  The mono'dialkylaminoalkyl in L is an aminoalkyl which is mono- or di-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, ethylaminomethyl, Examples include propylaminomethyl, dibutyl propylaminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, and 2-getylaminoethyl.
Lにおける力ルバモイルアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルに力ルバモイルが置換したものであり、 たとえば力ルバモイルメチ ル、 2—力ルバモイルェチル、 1一力ルバモイルェチル、 3—力ルパモイルプロ ピル、 4一力ルバモイルブチル、 5—力ルバモイルペンチル、 6—力ルバモイル へキシル等が挙げられる。  L-rubamoylalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with l-rubamoyl, for example, l-rubamoylmethyl, 2--lumbamoylethyl, 1-lumbamoylethyl , 3-power lubamoyl butyl, 4-force lubamoyl butyl, 5- force lubamoyl pentyl, 6-force lubamoyl hexyl and the like.
Lにおけるフタルイミ ドアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルにフ夕ルイ ミ ドが置換したものであり、 たとえばフ夕ルイミ ドメチ ル、 2 —フタルイミ ドエチル、 1ーフタルイミ ドエチル、 3—フタルイ ミ ドブ口 ビル、 4一フタルイ ミ ドブチル、 5—フタルイ ミ ドペンチル、 6—フタルイ ミ ド へキシル等が挙げられる。 The phthalimidalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by fluorimidide. Examples thereof include fluorimidimemethyl, 2-phthalimidoethyl, and 1-phthalimidethyl. -Phthalimidethyl, 3-phthalidimid Building, 4-phthalimidbutyl, 5-phthalimidpentyl, 6-phthalimidhexyl and the like.
Bにおけるアルキルは R、 R，、 R 1におけるアルキルと同義である。 Alkyl has the same meaning as alkyl at R, R ,, R 1 in B.
Bにおけるアルコキシは R、 R '、 R 1におけるアルコキシと同義である。 Bにおけるァラルキルは R、 R \ R】におけるァラルキルと同義である。Alkoxy at B is R, R ', the same meaning as alkoxy at R 1. Aralkyl in B is synonymous with aralkyl in R, R \ R].
Bにおけるァラルキルォキシは R 3、 R 4 におけるァラルキルォキシと同義で ある。 The aralkyloxy in B is the same as the aralkyloxy in R 3 and R 4 .
Bにおけるアミノアルキルは Lにおけるアミノアルキルと同義である。  Aminoalkyl in B has the same meaning as aminoalkyl in L.
Bにおけるヒ ドロキシアルキルは R ' D、 R 1 1におけるヒ ドロキシアルキルと 同義である。 Hydroxycarboxylic alkyl in B is as defined hydroxycarboxylic alkyl in R 'D, R 1 1.
Bにおけるアルカノィルォキシアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキルに炭素数 2〜 6個のアルカノィル部を有するアル力ノィルォ キシが置換したものであって、 たとえばァセチルォキシメチル、 ブロピオニルォ キシメチル、 ブチリルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 ビバロイルォキシ メチル、 ァセチルォキシェチル、 ブロピオニルォキシェチル、 ブチリルォキシェ チル、 バレリルォキシェチル、 ビバロイルォキシェチル等が挙げられる。  The alkanoyloxyalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted by an alkyloxy having an alkanoyl moiety having 2 to 6 carbons. , For example, acetyloxymethyl, bropionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, acetyloxetil, blopionyloxyxetil, butyryloxethyl, valeryloxetil, vivaloylo Kishetil and the like.
Bにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキルに炭素数 1〜 6個のアルコキシ部を冇するアルコキシカル ボニルが置換したものであって、 たとえばメ トキシカルボニルメチル、 エトキシ カルボニルメチル、 ブロポキシカルボニルメチル、 イソプロポキシカルボニルメ チル、 ブトキシカルボニルメチル、 イソブトキシカルボニルメチル、 第 2級ブト キシカルボニルメチル、 第 3級ブトキシカルボニルメチル、 ベンチルォキシカル ボニルメチル、 へキシルォキシカルボニルメチル、 メ トキシカルボニルェチル、 エトキシカルボニルェチル、 プロポキシカルボニルェチル、 イソプロポキシカル ボニルェチル、 ブトキシカルボニルェチル、 イソブトキシカルボニルェチル、 第 2級ブトキシカルボニルェチル、 第 3級ブトキシカルボニルェチル、 ペンチルォ キシカルボニルェチル、 へキシルォキシカルボニルェチル等が挙げられる。 Q Q2、 Q3におけるハロゲンは R、 ： R，、 R 1におけるハロゲンと同義であ る。 Q Q2におけるァラルキルォキシは R3、 R4におけるァラルキルォキシ と同義である。 The alkoxycarbonylalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted with an alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbons, For example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, secondary butoxycarbonylmethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl , Hexyloxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylethyl, Isopropoxycarbonylethyl, Butoxycarbonylethyl, Isobutoxycarbonylethyl, Secondary Butyl Aryloxycarbonyl E chill, tertiary butoxycarbonyl E chill, Penchiruo alkoxycarbonyl E chill, hexyl O butoxycarbonyl E chill like to. The halogen in QQ 2 and Q 3 is the same as the halogen in R,: R, and R 1 . The aralkyloxy in QQ 2 is synonymous with the aralkyloxy in R 3 and R 4 .
Q3におけるアルコキシは R、 R'、 R 1におけるアルコキシと同義である。 The alkoxy in Q 3 has the same meaning as the alkoxy in R, R 'and R 1 .
W、 X、 Yにおけるアルキレンとは炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の アルキレンであって、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラ メチレン、 ベンタメチレン、 へキサメチレン等を示す。  The alkylene in W, X and Y is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, bentamethylene, hexamethylene and the like.
Yにおけるアルケニレンとは炭素数 2~6個の直鎖状または分枝鎖状のァルケ 二レンであって、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン等を示す c Rbにおけるアルキルとは R、 R'、 R 1におけるアルキルと同義である。 The alkenylene in Y a Aruke two alkylene having 2 to 6 linear or branched carbon atoms, vinylene, propenylene, butenylene, and the alkyl in c Rb showing a pent two lens like R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
R bにおけるァラルキルとは R、 R'、 ： 1におけるァラルキルと同義である c R bにおけるアミノアルキルとは Lにおけるアミノアルキルと同義である。 R bにおけるモノ · ジアルキルァミノアルキルとは Lにおけるモノ . ジアルキ ルァミノアルキルと同義である。 Aralkyl in R b has the same meaning as aralkyl in R, R ′,: 1. Aminoalkyl in c R b has the same meaning as aminoalkyl in L. The mono-dialkylaminoalkyl for R b has the same meaning as the mono-dialkylaminoalkyl for L.
R cにおける含窒素複素環とは、 単環の場合、 ビリジン、 ピリミジン、 ビリダ ジン、 トリァジン、 ピラゾール、 トリァゾールを示し、 縮合環の場合、 ビロロビ リジン （1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ビリジン、 1H—ビロロ 〔3， 2— b〕 ビ リジン、 1H—ビロロ 〔3, 4— b〕 ビリジン等）、 ビラゾロビリジン （ 1H— ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ピリジン、 1 H—ビラゾロ 〔4， 3— b〕 ビリジン等）, イミダゾピリジン （ 1 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン等）、 ピロ口ピリ ミ ジン （ 1H—ビロロ 〔2， 3— d〕 ビリミジン、 1H—ビロロ 〔3, 2— d〕 ビ リ ミジン、 1 H—ビロロ 〔 3， 4一 d〕 ビリ ミジン等）、 ビラゾロビリ ミジン ( 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4— d〕 ピリ ミジン、 ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミジ ン、 1 H -ビラゾロ 〔4， 3— d〕 ビリ ミジン等）、 イ ミダゾピリ ミジン （イ ミ ダゾ 〔1 , 2— a〕 ビリ ミジン、 1H—イ ミダソ' 〔4 , 5— d〕 ビリ ミジン等）, ピロロ トリアジン （ビロロ 〔1 , 2— a〕 一 1， 3 , 5— 卜 リアジン、 ピロ口 〔2, l—f〕 一 l， 2 , 4—卜 リアジン等）、 ビラゾロ トリアジン （ビラゾロ 〔 1， 5— a〕 一 1 , 3， 5— ト リアジン等）、 ト リァゾロピリジン （ 1 H— 1 ,The nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R c is, in the case of a monocyclic ring, pyridine, pyrimidine, viridazine, triazine, pyrazole, or triazole, and in the case of a condensed ring, viroloviridine (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine , 1H-Virolo [3,2-b] pyridine, 1H-Virolo [3,4-b] pyridine, etc.), Birazoloviridine (1H-Vilazolo [3,4-b] pyridine, 1H-Vilazolo [4,3] — B) pyridine, imidazopyridine (1H-imidazo [4,5—b] pyridine, etc.), pyrimidine pyrromidine (1H-virolo [2,3-d] bilimidine, 1H-virolo [3,2] — D) bilimidine, 1H-virolo [3,4-d] bilimidine, etc.), birazolobilimidine (1H-virazolo [3, 4—d] pyrimidine, pyrazo mouth [1, 5, a] pyri Minidine, 1 H-birazolo [4,3-d] birimidine, etc. ), Imidazopyrimidine (imidazo [1,2—a] birimidine, 1H-imidazo '[4,5—d] birimidine, etc.), pyrrolo triazine (birolo [1,2—a] 1-1, 3,5-triazine, pyro-mouth [2, l-f] 1 l, 2,4-triazine, etc.), virazolo triazine (virazolo) [1,5-a] 11,3,5-triazine, etc.), triazolopyridine (1H-1,
2 , 3— ト リァゾロ 〔 4 , 5— b〕 ビリジン等）、 ト リァゾロビリ ミジン （ 1 , 2 , 4— ト リァゾロ 〔 1 , 5 _a〕 ピリ ミジン、 1 , 2， 4一 ト リァゾロ 〔4 ,2,3—triazolo [4,5—b] pyridine, etc.), triazolobilimidine (1,2,4—triazolo [1,5_a] pyrimidine, 1,2,4,1 triazolo [4,
3— a〕 ビリ ミジン、 1 H— 1 , 2 , 3— 卜 リアゾロ 〔4 , 5— d〕 ピリ ミジン 等）、 シンノ リン、 キナゾリン、 キノ リン、 ピリ ドビリダジン （ビリ ド 〔 2， 33—a] birimidine, 1H—1,2,3—triazolo [4,5—d] pyrimidine, etc.), cinnoline, quinazoline, quinoline, pyridoviridazine (bilide [2, 3
-c〕 ピリダジン等）、 ピリ ドピラジン （ピリ ド 〔2， 3— b〕 ビラジン等）、 ビ リ ドビリ ミジン （ピリ ド 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミジン、 ピリ ド 〔 3 , 2— d〕 ピリ ミジン等）、 ピリ ミ ドピリ ミジン （ピリ ミ ド 〔 4 , 5— d〕 ビリ ミ ジン、 ビリ ミ ド 〔5， 4— d〕 ピリ ミジン等）、 ビラジノ ビリ ミ ジン （ビラジノ 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミジン等）、 ナフチリジン （ 1 , 8—ナフチリジン等）、 テ 卜ラゾロピリ ミジン （テ トラゾロ 〔 1， 5— a〕 ビリ ミ ジン等）、 チェノ ビリ ジン （チエノ 〔2 , 3— b〕 ビリジン等）、 チェノビリ ミジン （チエノ 〔2 , 3— d〕 ピリ ミ ジン等）、 チアゾロピリジン （チアゾロ 〔4， 5— b〕 ビリジン、 チアゾロ 〔5，-c] pyridazine, etc., pyridopyrazine (pyrid [2,3-b] virazine, etc.), bilidovirimidine (pyrid [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyri Pyrimido pyrimidine (pyrimido [4, 5-d] birimidine, bilimide [5, 4-d] pyrimidine, etc.), virazino bilimidine (virazino [2, 3-d Pyrimidine, etc.), naphthyridine (1,8-naphthyridine, etc.), tetrazolopyrimidine (tetrazolo [1,5-a] bilimidine, etc.), chenoviridine (thieno [2,3-b] pyridine, etc.) ), Chenobilimidine (thieno [2,3-d] pyrimidine, etc.), thiazolopyridine (thiazolo [4,5-b] viridine, thiazolo [5,
4— b〕 ビリジン等）、 チアゾロピリ ミジン （チアゾロ 〔4 , 5— d〕 ビリ ミジ ン、 チアゾロ 〔5 , 4— d〕 ピリ ミジン等）、 ォキサゾロビリジン （ォキサゾロ4-b] viridine, etc.), thiazolopyrimidine (thiazolo [4, 5-d] birimidine, thiazolo [5, 4-d] pyrimidine, etc.), oxazolobiridine (oxazolo)
〔4， 5— b〕 ピリジン、 ォキサゾロ 〔5 , 4— b〕 ビリジン等）、 ォキサゾロ ビリ ミジン （ォキサゾロ 〔4 , 5— d〕 ビリ ミジン、 ォキサゾロ 〔 5， 4一 d〕 ビリ ミジン等）、 フロビリジン （フロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン、 フロ 〔3， 2 - b〕 ビリジン等）、 フロビリ ミジン（フロ 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミジン、 フロ 〔3： 2— d〕 ビリ ミジン等） 、 2 , 3—ジヒ ドロピロロビリジン （ 2 , 3—ジヒ ド 口一 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ビリジン、 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔3 , 2— b〕 ビリジン等）、 2 , 3—ジヒ ドロピロ口ピリ ミジン （ 2， 3—ジ ヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2 , 3— d〕 ピリ ミジン、 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—ピ ロロ 〔3 , 2— d〕 ピリ ミジン等）、 5， 6 , 7 , 8—テ 卜ラヒ ドロビリ ド 〔2 : 3— d〕 ビリ ミジン、 5 , 6 , 7 , 8—テ 卜ラヒ ドロー 1 , 8—ナフチリジン、[4,5-b] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, etc.), oxazolo bilimidine (oxoxalo [4,5-d] virimidine, oxazolo [5,4-1d] virimidine, etc.), floviridine (Flo [2,3-b] pyridine, Flo [3,2-b] viridine, etc.), Flovirimidine (Flo [2,3-d] pyrimidine, Flo [3: 2-d] virimidine, etc.), 2,3-Dihydroxypyrroloviridine (2,3-dihydro-1-H-pyro [2,3-b] pyridine, 2,3-dihydro-1H-pyro- [3,2-b] Pyrimidine (2,3-dihydro-1H-pyrro [2,3-d] pyrimidine, 2,3-dihydro1H-pyrrolo [3,3 , 2—d] pyrimidine, etc.), 5, 6, 7, 8—tetrahydrobilide [2: 3—d] birimidine, 5, 6, 7, 8, 8—tetraura Draw 1, 8-naphthyridine,
5 , 6 , 7, 8—テ 卜ラヒ ドロキノ リ ン等を示し、 これらの環が水素添加されて いる芳香族環を形成する場合、 環中の炭素原子がカルボニルでもよく、 たとえば 2， 3—ジヒ ドロ一 2—ォキソビロロピリジン、 2， 3—ジヒ ドロー 2， 3—ジ ォキツビロロピリジン、 7， 8—ジヒ ドロー 7—才キソ一 1 , 8—ナフチリジン、 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロー 7—ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン等も含まれ る。 5, 6, 7, 8, 8-tetrahydroquinoline etc., when these rings form a hydrogenated aromatic ring, the carbon atom in the ring may be carbonyl, for example, 2,3-Dihydro-2-oxovirolopyridine, 2,3-Dihydro2,3-Dioxobilolopyridine, 7,8-Dihydro7,7-Dioxo1,8-naphthyridine, 5 , 6,7,8—Tetrahi draw 7-oxo-1,8-naphthyridine, etc. are also included.
また、 これらの環はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ハロアル キル、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 アミノア ルキル、 モノ ' ジアルキルアミノアルキル、 アジ ド、 カルボキシ、 アルコキシ力 ルボニル、 力ルバモイル、 モノ · ジアルキル力ルバモイル、 アルコキシアルキル (メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 メ トキシブロビル、 エトキシメチル、 エト キシェチル、 エ トキシブ口ビル等）、 置換基を有していてもよいヒ ドラジノ ^の 置換基によって置換されていてもよい。  In addition, these rings may be halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl, mono'dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxycarbonyl, rubamoyl, Mono- or dialkyl-substituted rubamoyl, alkoxyalkyl (such as methoxymethyl, methoxethyl, methoxybrovir, ethoxymethyl, ethoxyshetyl, and ethoxybucca), and optionally substituted hydrazino ^ substituents You may.
ここで、 置換基を有していてもよいヒ ドラジノの置換基としては、 アルキル、 ァラルキル、 ニトロ、 シァノ等が挙げられるが、 アルキル、 ァラルキルは R、 R，、 R1におけるアルキル、 ァラルキルと同義であり、 たとえばメチルヒ ドラ ジノ、 ェチルヒ ドラジノ、 ベンジルヒ ドラジノ等が例示される。 Here, examples of the substituent of the hydrazino which may have a substituent include alkyl, aralkyl, nitro, cyano, etc., wherein alkyl and aralkyl have the same meaning as alkyl and aralkyl in R, R, and R 1 . And examples thereof include methylhydrazino, ethylhydrazino, benzylhydrazino and the like.
一般式 （ I ) で^される化合物として、 具体的には次の化合物を挙げることが できる。  Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
( 1) 4 - ( 2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン  (1) 4-(2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(2) 1—べンジルォキシカルボ二ルー 4一 （ 4一ビリジルカルバモイル） ビぺ リジン  (2) 1-benzyloxycarbonyl 4- (4-biridylcarbamoyl) bi-lysine
(3) 1—ベンゾィル一4一 （ 4一ビリジルカルバモイル） ビべリジン  (3) 1-Benzyl-1-41 (4-biridylcarbamoyl) biveridine
(4) 1一プロピル一 4一 （ 4一ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (4) 1-Propyl-4-1 (4-Viridylcarbamoyl) biperidine
(5) 1— 〔3— （2— （2—チヱニルメチル） フエノキシ） 一 2—ヒ ドロキシ プロビル〕 一4一 （ 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン  (5) 1- [3- (2- (2-thidinylmethyl) phenoxy) -12-hydroxypropyl] 141- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(6) 4- ( 4—ピリジルカルバモイル） ビぺリジン  (6) 4- (4-pyridylcarbamoyl) biperidine
(7) 1—ベンジル一 4一 （ 4—ビリジルカルバモイル） 一 1 , 2 , 5， 6—テ 卜ラヒ ドロピリジン (8) 3 - ( 4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (7) 1-benzyl-1-41- (4-viridylcarbamoyl) 1-1,2,5,6-tetrahydropyridine (8) 3- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(9) 1一べンジルー 3— ( 4—ビリジルカルバモイル） ピべリジン  (9) 1 Benziru 3- (4-viridylcarbamoyl) piperidine
( 10) 1 - ( 2 - ( 4一ベンジルォキシフエノキシ） ェチル） 一 4— (N- (2—ピリジル） 一 N—ベンジルカルバモイル） ピべリジン  (10) 1- (2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl) 1-4- (N- (2-pyridyl) -1-N-benzylcarbamoyl) piperidine
( 1 1 ) 1一ホルミル一 4一 （ 4一ビリジルカルバモイル） ピぺリジン  (1 1) 1-formyl 1-4-1 (4-viridylcarbamoyl) piperidine
( 12) 4一 （ 3—ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (12) 4-1- (3-Viridylcarbamoyl) biperidine
( 13) 1一イソプロビル一 4— ( 4—ビリジルカルパモイル） ビぺリジン (13) 1-Isoprovir-1- (4-viridylcarbamoyl) biperidine
( 14) 1一メチル一4一 （ 4—ピリジルカルバモイル） ビぺリジン (14) 1-Methyl-14- (4-pyridylcarbamoyl) biperidine
( 15) 1一へキシルー 4— ( 4 _ビリジルカルバモイル） ビべリジン  (15) 1 Hexylyl 4 -— (4-Bisylcarbamoyl) Biberidine
( 16) 1一ベンジル一 4— ( 4—ピリジルカルバモイル） ビべリジン  (16) 1-benzyl-1-4- (4-pyridylcarbamoyl) biveridine
( 1 7) 1一 （2—フエニルェチル） 一4一 （ 4—ピリジルカルバモイル） ピべ リジン  (1 7) 1- (2-phenylethyl) 1-41- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
( 18) 1— (2— （4—メ トキシフヱニル） ェチル） 一 4一 （ 4—ビリジルカ ルバモイル） ピペリジン  (18) 1— (2— (4-Methoxyphenyl) ethyl) 1-41 (4-Viridylcarbamoyl) Piperidine
( 1 9 ) 1一 （ 2— （4ーメ トキシフエニル） ェチル） 一 4一 （ 2—ピリジルカ ルバモイル） ビベリジン  (1 9) 1 (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) 1-41 (2-pyridylcarbamoyl) viberidine
(20) 1— (2— （4—クロ口フエニル） ェチル） 一4— ( 4—ピリジルカル バモイル） ビぺリジン  (20) 1— (2— (4-chlorophenyl) ethyl) 4- (4-pyridylcarbamoyl) biperidine
(2 1 ) 1—ジフエ二ルメチルー 4一 （ 2—ビリジルカルバモイル） ビぺリジン (22) 1 - 2 - (4 - ( 5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ 卜ラ ヒ ドロピリダジン一 6—ィル） フエニル） ェチル〕 一 4— (2—ビリジルカルバ モイル） ビベリジン  (2 1) 1-diphenylmethyl-41- (2-viridylcarbamoyl) biperidine (22) 1-2- (4- (5-Methyl-3-oxo-1 2,3,4,5—Tetra Hydropyridazine-1 6-yl) phenyl) ethyl-1-4- (2-Viridylcarbamoyl) Biberidine
(23) 1— (4一 （4， 5—ジヒ ドロー 2—フリル） フエニル） 一4— (4— ピリジルカルバモイル） ピぺリジン  (23) 1— (4- (4,5-dihydro 2-furyl) phenyl) 1-4— (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
( 24 ) 1— （2—二卜口フエニル） 一 4— ( 4—ビリジルカルバモイル） ビぺ リジン  (24) 1— (2-Nitrophenyl) 1-4— (4-Viridylcarbamoyl) pyridine
(25) 1— (2—アミノフヱニル） 一4一 （ 4—ピリジルカルバモイル） ビぺ リジン (25) 1- (2-aminophenyl) 1-41- (4-pyridylcarbamoyl) lysine
( 2 6 1一ニコチノィルー 4— ( 4一ビリジルカルバモイル） ピぺリジン (27 1—イソニコチノィル一 4一 （ 4一ビリジルカルバモイル） ピぺリジン (28 1 - ( 3， 4， 5— ト リメ トキシベンゾィル） 一4 - (4一ビリジルカ ルバモイル） ビペリジン  (2 6 1-Nicotinyl-yl 4 -— (4-Viridylcarbamoyl) piperidine (27 1-Isonicotinoyl-4-1- (4-Viridylcarbamoyl) piperidine (28 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) 1) 4-(4 iridylka rubamoyl) biperidine
(2 9 1一ァセチルー 4— ( 4一ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (2 9 1 acetyl- 4— (4 viridylcarbamoyl)
(30 1— (3— （ 4一フルォ口べンゾィル） ブロビル） 一 4— (4—ピリジ ルカル モイル） ピペリジン  (30 1— (3— (4-fluorene benzoyl) brovir) 1 4— (4-pyridylcarmoyl) piperidine
(3 1 1ー （ 3— ( 4—フルォロベンゾィル） プロピル） 一 4一 （ 2—ピリジ ルカル 、'モイル） ビべリジン  (3 1 1-(3-(4-fluorobenzoyl) propyl) 1-4 (2-pyridylcal, 'moyl) Biberidine
(3 2 1一 （ 1— ( 4ーヒ ドロキシベンゾィル） ェチル） 一 4一 （ 2—ビリジ ルカルバモイル） ビぺリジン  (3 2 1 1 (1— (4-hydroxybenzoyl) ethyl) 1 4 1 (2—viridylcarbamoyl) biperidine
( 33 _ ( 1— ( 4一べンジルォキシベンゾィル） ェチル） 一 4一 （2—ビ リジルカルバモイル） ビべリジン  (33 _ (1— (4-benzyloxybenzoyl) ethyl) 1 4-1 (2-biridylcarbamoyl) biberidine
(34 1一 （ 2— （4—ヒ ドロキシフエノキシ） ェチル） 一 4一 （2—ピリジ ルカルバモイル） ピぺリジン  (34 1- (2- (4-hydroxyphenoxy) ethyl) 1-4-1 (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
( 3 5 1一 （ 4— (4一フルオロフェニル） 一4ーヒ ドロキシブチル） 一 4— (4 -ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (3 5 1 1 1 (4-(4-fluorophenyl) 1 -hydroxybutyl) 1-4-(4-Viridylcarbamoyl) bidizine
( 36 1 - ( 1—メチル一 2— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—ヒ ドロキシ ェチル - 4 - ( 2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン  (36 1-(1-Methyl 1-2-(4-Hydroxyphenyl) 1-2-Hydroxyethyl-4-(2-Pyridylcarbamoyl) piperidine
(37 1一シンナミル一 4一 （ 2—ビリジルカルバモイル） ビぺリジン ( 38 1— ( 2—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロビル） 一 4一 （4—ビリジ ルカルバモイル） ビべリジン  (37 1-Cinnamyl 1-4-1 (2-Viridylcarbamoyl) biperidine (38 1- (2-Hydroxy-3-3-phenoxyprovir) 1-41- (4-Viridylcarbamoyl) biveridine
( 3 9 1一 （ 2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル） 一4一 （3—ビリジ ルカルバモイル） ピぺリジン  (3 9 1 1 (2-hydroxy 1-3-phenoxypropyl) 1-4 (3-viridylcarbamoyl) piperidine
(40 1一 （2—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロビル） 一 4一 （2—ピリジ ルカルバモイル） ビべリジン (4 1 ) 1一 （ 2—フエニルェチル） 一 4— 〔N— （ 2—ピリジル） 一N— ( 2 ― (N , N—ジメチルァミノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ピぺリジン (40 1-1- (2-hydroxy-3-phenoxyprovir) 1-41- (2-pyridylcarbamoyl) Biberidine (4 1) 1- (2-phenylethyl) 1-4- [N- (2-pyridyl) -1-N- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) Powerbamoyl] piperidine
(42) 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一 （ 2—ビリジルカルバモイル） ビ ペリジン  (42) 1-benzyloxycarbonyl 41- (2-viridylcarbamoyl) biperidine
(43) 1 - ( 3—クロ口フエニル） 力ルバモイルー 4一 （4一ビリジルカルバ モイル） ビベリジン  (43) 1- (3-phenyl phenyl) carbamoyl-4-1 (4-biridylcarbamoyl) viberidine
(44) 4 - N - (2—ピリジル） 一N— ( 2 - (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ビぺリジン  (44) 4-N- (2-pyridyl) -N- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) lvamoyl] biperidine
(4 5) 1—メチル一 4— ( 4—ピリジルカルバモイル） 一 1 , 2 , 5 , 6—テ 卜ラヒ ドロビリジン  (4 5) 1-Methyl-1- 4- (4-pyridylcarbamoyl) 1-1,2,5,6-Tetrahidrobiridin
(4 6 ) 1—ニコチノィルー 3— ( 4—ビリジルカルバモイル） ピぺリジン (4 6) 1-nicotinol 3- (4-viridylcarbamoyl) piperidine
(47 ) 1— 〔2— (4—フルォ口べンゾィル） ェチル〕 一 4一 （4—ピリジル 力ルバモイル） ビべリジン (47) 1— [2— (4-fluobenzoyl) ethyl] 1-41 (4-pyridyl rubamoyl) Biberidine
(48) 1— ( 6—クロロー 2—メチルイ ミダゾ 〔 1， 2— a〕 ビリジン一 3— カルボニル） —4一 （ 4一ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (48) 1- (6-Chloro-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-1-3-carbonyl) -4-1 (4-viridylcarbamoyl) biperidine
(49) 1— (4一二トロベンジル） 一 4— ( 4 _ビリジルカルバモイル） ビぺ リジン  (49) 1— (4-12 trobenzyl) 1 4— (4_Viridylcarbamoyl) bilysine
(50) 1一へキシル一4— ( 4一ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (50) 1-hexyl-1- (4-viridylcarbamoyl) biperidine
(5 1 ) 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4— ( 2—クロロー 4一ピリジルカル パモイル） ビべリジン  (5 1) 1-Benzyloxycarbonyl 2- (2-Chloro-4-pyridylcarpamoyl) Biberidine
(5 2) 4一 （ 2—クロロー 4一ビリジルカルバモイル） ピぺリジン  (5 2) 41- (2-chloro- 4-viridylcarbamoyl) piperidine
(53) 1一 （ 2—クロ口ニコチノィル） 一 4一 （ 4—ビリジルカルバモイル） ビペリジン  (53) 1-1 (2-cyclonicotinol) 1-4 (4-viridylcarbamoyl) biperidine
(54 ) 3— （ 2—クロロー 4—ビリジルカルバモイル） ビぺリジン  (54) 3- (2-Chloro-4-viridylcarbamoyl) biperidine
( 5 5 ) 1— ( 4—フ夕ルイ ミ ドブチル） 一 4— ( 4—ピリジルカルバモイル） ビぺリジン  (55) 1- (4-fumidyl butyl) 1- 4- (4-pyridylcarbamoyl) bipyridine
(5 6 ) 1ー （ 3， 5—ジ第 3級ブチル一 4ーヒ ドロキシシンナモイル） — 4— (4—ピリジルカルバモイル） ビぺリジン (5 6) 1- (3,5-di-tert-butyl-1-4-hydroxycinnamoyl) — 4— (4-pyridylcarbamoyl) biperidine
(57 ) 1—力ルバモイルメチル一 4一 （ 4—ピリジルカルバモイル） ビベリジ ン  (57) 1-Luvamoylmethyl-1-41- (4-pyridylcarbamoyl) biveridine
(58) 1—ベンジル才キシカルボニル— 4一 （ 5—二卜ロー 2—ピリジルカル パモイル） ビぺリジン  (58) 1-Benzyloxycarbonyl-4-1 (5-Nitro-2-pyridylcarpamoyl) biperidine
(59) 4 - ( 5—二トロー 2—ビリジルカルバモイル） ピぺリジン  (59) 4-(5-two-row 2-viridylcarbamoyl) piperidine
(60) 卜ランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1一 （ 4ービリ ジルカルバモイル） シクロへキサン  (60) 1-transyl-1-benzyloxycarboxamide methyl 1- (4-biridylcarbamoyl) cyclohexane
(6 1) トランス一 4一アミノメチルー 1一 （ 4一ビリジルカルバモイル） シク 口へキサン  (6 1) trans-41-aminomethyl-1-1 (4-1-viridylcarbamoyl)
( 62) トランス一 4一ホルムアミ ドメチル一 1一 （4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (62) trans-41-formamidomethyl-11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(63) 卜ランス一 4—ジメチルアミノメチルー 1— (4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (63) Trans 1-dimethylaminomethyl 1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(64) N—べンジリデン一 トランス一 （ 4—ピリジルカルバモイル） シクロへ キシルメチルァミン  (64) N-benzylidene-trans- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexylmethylamine
( 65) トランス一 4一ベンジルァミノメチル一 1— (4一ビリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (65) trans-41-benzylaminomethyl-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
(66) トランス一 4一イソプロビルアミノメチルー 1— (4—ビリジルカルバ モイル） シクロへキサン  (66) trans-41-isopropylaminomethyl-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
(67) 卜ランス一 4—ニコチノィルアミノメチルー 1— (4—ピリジルカルバ モイル） シクロへキサン  (67) 1-transyl-1-nicotinoylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(68) 卜ランス一 4ーシクロへキシルアミノメチルー 1— (4—ビリジルカル バモイル） シクロへキサン  (68) Trans 1-cyclohexylaminomethyl-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
( 69 ) 卜ランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドー 1一 （ 4—ビリジルカ ルバモイル） シクロへキサン  (69) 1-transyl benzoyl carboxamido 1- (4-biridyl carbamoyl) cyclohexane
(70) トランス一 4一アミノー 1一 （ 4—ピリジルカルバモイル） シクロへキ サン (70) trans-41-amino-11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexyl Sun
(7 1 ) トランス一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 1一 （4一ビリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (71) Trans-4-1 (1-aminoethyl) 1-1-1 (4-Viridylcarbamoyl) Cyclohexane
(72) トランス一 4一アミノメチルーシス一 2—メチルー 1一 （4一ピリジル カルパモイル） シクロへキサン  (72) trans-41-aminomethyl-cis-2-methyl-1- (4-pyridyl carpamoyl) cyclohexane
( 73) ( + ) 一 トランス一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ドプロピ ル） 一 1—シクロへキサンカルボン酸  (73) (+) 1-trans-4-1 (1-benzyloxycarboxamide propyl) 1-1-cyclohexanecarboxylic acid
( 74 ) ( + ) — トランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドプロピ ル） 一 1— ( 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサン  (74) (+) — trans 1-4-(1-benzyloxycarboxamide propyl) 1 1-(4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
( 7 5 ) (一） 一 トランス一 4一 （ 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドブロピ ル） 一 1— ( 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン  (75) (1) 1-trans-4-1 (1-benzyloxycarboxamide propyl) 1-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(76) ( + ) — 卜ランス一 4— ( 1一アミノブ口ビル） 一 1一 （ 4一ピリジル 力ルバモイル） シクロへキサン  (76) (+) — 1-trans (4-aminopyruvyl) 1-1 (4-pyridyl dirubamoyl) cyclohexane
(77) (一） 一 トランス一 4 - ( 1一アミノブ口ビル） 一 1一 （4—ピリジル 力ルバモイル） シクロへキサン  (77) (1) 1-trans- 1-4- (1-aminobutyric building) 1-1-1 (4-pyridyl carbamoyl) cyclohexane
(78) (一） 一 トランス一 4 - ( 1一べンジルォキシカルボキサミ ドエチル） - 1 - ( 4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン  (78) (1-) 1-trans-1- (1-benzyloxycarboxamidoethyl)-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(79) (十） 一 トランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一 1一 （ 4一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン  (79) (10) 1-trans-1- (1-benzyloxycarboxamidoethyl) 1-1-1 (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
(80) ( + ) — トランス一 4— ( 1一アミノエチル） 一 1— (4一ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン  (80) (+) — trans-1- (1-aminoethyl) 1-1- (4-pyridylcarbamyl) cyclohexane
(8 1) (—） 一 トランス一 4— ( 1一アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン  (8 1) (—) 1 trans-1 4— (1 aminoethyl) 1 1— (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(82) トランス一 4一 （4一クロ口べンゾィル） アミノメチル一 1一 （4—ピ リジルカルバモイル） シクロへキサン  (82) trans-4-1 (4-chlorobenzoyl) aminomethyl 1-1-1 (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(83 ) トランス一 4一アミノメチルー 1一 （ 2—ピリジルカルバモイル） シク 口へキサン (84) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1一 （ 2—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン (83) trans-41-aminomethyl-11- (2-pyridylcarbamoyl) cyclohexane (84) trans-4-benzyloxycarboxamide methyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(85 ) 卜ランス一 4—メチルアミノメチルー 1一 （ 4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (85) Trans-4-I-methylaminomethyl-11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(86) 卜ランス一 4一 （N—ベンジル一 N—メチルァミノ） メチル一 1— (4 一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン  (86) trans-41- (N-benzyl-1-N-methylamino) methyl-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
(87) 卜ランス一 4ーァミノメチル _ 1一 （ 3—ビリジルカルバモイル） シク 口へキサン  (87) Trans- 1 4-aminomethyl _ 1- (3-viridylcarbamoyl)
( 88) トランス一 4—アミノメチルー 1— 〔（ 3—ヒ ドロキシ一 2—ピリ ジ ル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン  (88) trans-4-Aminomethyl-1 — [(3-hydroxy-12-pyridyl) caprolbumoyl] cyclohexane
(89) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1一 （ 3—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン  (89) trans-1-41-benzyloxycarboxamide methyl-1- (3-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(90) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1一 〔（3—ベ ンジルォキシ一 2—ピリジル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン  (90) Trans-1-41-benzyloxycarboxamide methyl-11-((3-benzyloxy-1-pyridyl) caprolvamoyl) cyclohexane
( 9 1 ) トランス一 4一フ夕ルイ ミ ドメチルー 1一 （ 4一ビリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (91) Trans-41-fluoro-methyl-1- (4-biridylcarbamoyl) cyclohexane
(92) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1— ( 3—メチ ル— 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサン  (92) trans-1- 4-benzyloxycarboxamide methyl 1- (3-methyl-4-biridylcarbamoyl) cyclohexane
(93) トランス一 4 _アミノメチルー 1一 （ 3—メチルー 4一ビリジルカルバ モイル） シクロへキサン  (93) trans-4-Aminomethyl-11- (3-methyl-4-biridylcarbamoyl) cyclohexane
(94) 4 - ( 卜ランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルシクロへキ シルカルポニル） アミノー 2， 6—ジメチルビリジン一 N—ォキシ ド  (94) 4- (Transyl-1-benzyloxycarboxamide methylcyclohexylcarbonyl) amino-2,6-dimethylviridine-N-oxide
(95) 4 - ( 卜ランス一 4—アミノメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ - 2 , 6—ジメチルビリジン一 N—ォキシ ド  (95) 4-(Transyl-1-aminomethylcyclohexylcarbonyl) amino-2,6-dimethylviridine-N-oxide
( 96 ) トランス一 4—アミノメチルー 1一 （2—メチル一4—ビリジルカルバ モイル） シクロへキサン  (96) trans-4-aminomethyl-11- (2-methyl-14-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
( 97) トランス一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一 1— (4一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン (97) Trans-1-1 (1-benzyloxycarboxamidoethyl) 1-1- (4-Biridylcarbamoyl) cyclohexane
(98) トランス一4— ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル） 一 1— (4—ビリジ ルカルバモイル） シクロへキサン  (98) trans-4- (1-amino-1-methylethyl) 1-1 (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane
(99) トランス一 4一 （2—アミノエチル） 一 1一 （4—ビリジルカルバモイ ル） シクロへキサン  (99) Trans-4-1 (2-aminoethyl) 1-1-1 (4-Viridylcarbamoyl) cyclohexane
( 1 00) 卜ランス一 4— ( 2—ァミノ一 1—メチルェチル） 一 1— (4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン  (1 00) Trans 1- (2-amino-1-1-methylethyl) 1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
( 10 1) トランス一 4一 （ 1—アミノブ口ピル） 一 1 _ ( 4一ビリジルカルバ モイル） シクロへキサン  (10 1) trans-1-41 (1-aminobutyral pill) 1-1-1 (4-biridylcarbamoyl) cyclohexane
( 102) 卜ランス一 4一アミノメチルー トランス一 1—メチルー 1— ( 4—ビ リジルカルバモイル） シクロへキサン  (102) trans-1-aminomethyl-trans-1-methyl-1-(4-bilydylcarbamoyl) cyclohexane
( 103) トランス一4—ベンジルァミノメチル一シス一 2—メチル一 1一 （4 一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン  (103) trans-4-benzylaminomethyl-1-cis-1-methyl-11- (4-biridylcarbamoyl) cyclohexane
( 104) 卜ランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ド一 1—メチルェ チル） 一 1一 （ 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン  (104) trans-1-(1-benzyloxycarboxamide-1-methylethyl) 1-1 (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
( 105) 卜ランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1一 （N—メ チル一 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン  (105) trans-1-benzyloxycarboxamide methyl-11-(N-methyl-14-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
( 106) トランス一 4— ( 1—ァセ 卜アミ ド一 ： L—メチルェチル） 一 1一 （4 —ピリジルカルバモイル） シクロへキサン  (106) trans-4- (1-acetamide: L-methylethyl) 1-11 (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
( 107 ) トランス一 N— （ 6—ァミノ一 4—ピリ ミジル） 一 4ーァミノメチル シクロへキサンカルボキサミ ド  (107) trans-N- (6-amino-14-pyrimidyl) -14-aminomethyl cyclohexanecarboxamide
( 108) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） —4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (108) trans-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-1-4-yl) —4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 109) ( + ) 一 卜ランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4 —ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド  (109) (+) 1-trans-N-(1 H-pyro-port [2,3-b] pyridine-14-yl)-14-(1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 1 0) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3 _1〕 ビリジン一 4一ィル） —4一 （ 1一アミノー 1ーメチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 1 1 ) トランス一 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド (1 10) trans-N- (1H-pyro mouth [2,3_1] pyridine-1-41-yl) -4-1- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (111) trans-N- (1H-pyrazo-mouth [3,4-b] pyridine-14-yl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 1 2) ( + ) — 卜ランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1ーァミノェチル） シクロへキサンカルポキサミ ド  (1 1 2) (+) — trans-N-(1 H-virazolo [3,4-b] pyridine-41-yl) 1-4-(1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 1 3) トランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一4— ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (111) trans-N- (1H-birazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) 1-4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 14) ( + ) — 卜ランス一 N— （ 2—アミノー 4—ピリジル） 一 4— ( 1 - アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (1 14) (+) — trans-N- (2-amino-4-pyridyl) -14- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 1 5) トランス一 N— ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (1 15) trans-N- (1H-birazolo [3,4-d] pyrimidine-14-yl) 1,4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 1 6) ( + ) — トランス一 N— ( 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— d〕 ピリ ミジン —4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (1 16) (+) — trans-N— (1 H-birazolo [3,4-d] pyrimidine—4-yl) -1-4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 17) トランス一 N— ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 d〕 ピリ ミジン一 4—ィ ル） 一4一 （ 1一アミノー 1ーメチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 18) トランス一 N— (4—ピリ ミジニル） 一 4一アミノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド (117) trans-N- (1H-birazolo [3,4-d] pyrimidine-14-yl) 1-41- (111-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (118) trans- N- (4-pyrimidinyl) 1-41-aminomethylcyclohexancarboxamide
( 1 1 9) トランス一 N— (3—アミノー 4—ピリジル） 一 4一アミノメチルシ ク πへキサンカルボキサミ ド  (1 1 9) trans-N- (3-amino-4-pyridyl) 1-4-aminomethylcycl π-hexanecarboxamide
( 120) 卜ランス一 N— ( 7 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— d〕 ピリ ミジン一 6—ィ ル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (120) trans-N- (7H-imidazo [4,5-d] pyrimidine-1-6-yl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 12 1) トランス一 N— ( 3 H— 1， 2 , 3— 卜 リアゾロ 〔4 , 5— d〕 ピリ ミジン一 7—ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (12 1) trans-N- (3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-17-yl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 122) トランス一 N— （ 1—ベンジルー 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (122) Trans-N- (1-benzyl-1H-birazolo [3,4-1b] pyridin-4-yl) 1,4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 123 ) トランス一 N— ( 1 H— 5—ビラゾリル） 一4—アミノメチルシクロ へキサンカルボキサミ ド  (123) trans-N- (1 H-5-birazolyl) 1-4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 24) トランス一 N— ( 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4—ィ ル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド (1 24) Trans-N— (1H—Vilazolo [3, 4—b] 1) 4-Aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 12 5) トランス一 N— (4—ピリダジニル） 一 4一アミノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド  (125) trans-N- (4-pyridazinyl) -141-aminomethylcyclohexancarboxamide
( 1 2 6 ) 卜ランス一 N— （ 7 H—ビロロ 〔2， 3— d〕 ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (1 26) trans-N-(7 H-virolo [2,3-d] pyrimidine-1-4 -yl)-1-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 2 7) トランス一 N— （ 2—アミノー 4一ピリジル） 一 4一アミノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド  (1 2 7) trans-N-(2-amino-4-pyridyl) 14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 2 8) トランス一 N— （チエノ 〔2， 3— d〕 ビリ ミジン一 4—ィル） 一 4 一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (1 2 8) trans-N-(thieno [2,3-d] birimidine-1-4-yl) 1-1-aminomethylcyclohexanehexanecarboxamide
( 1 2 9 ) トランス一 N— （ 5—メチルー 1 , 2 , 4— ト リァゾロ 〔 1 , 5— a〕 ビリ ミジン一 7—ィル） 一 4—ァミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 3 0) トランス一 N— （ 3—シァノ一 5—メチルビラゾロ 〔 1， 5— a〕 ピ リ ミジン一 7—ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (12 9) trans-N- (5-methyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] birimidine-1 7-yl) 1-4-aminomethylcyclohexanecarboxamide (1 30) trans-N- (3-cyano-5-methylbiazolo [1,5-a] pyrimidine-17-yl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 3 1 ) トランス一 N— （ 1 H—ビラソ'口 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4ーィ ル） 一 4— ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (1 3 1) Trans-N- (1H-Virazo 'mouth [3,4-b] pyridine-1-4-yl) 1-4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 3 2) トランス一 N— （ 2— ( 1—ピロリジニル） 一 4一ピリジル） 一 4— アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド (1 32) trans-N- (2- (1-pyrrolidinyl) -14-pyridyl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 3 3 ) トランス一 N— （ 2 , 6—ジァミノ一 4—ピリ ミジル） 一 4—ァミノ メチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (133) Trans-N- (2,6-diamino-14-pyrimidyl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 34) ( + ) — トランス一 N— ( 7—メチル一 1， 8—ナフチリジン一 4— ィル） 一 4一 （ 1—ァミノェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド  (1 34) (+) — trans-N— (7-methyl-1,8-naphthyridine-14-yl) 1-41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 3 5) トランス一 N— （ 1—ベンジルォキシメチルビロロ 〔2 , 3— b〕 ピ リジン一 4—ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (135) trans-N- (1-benzyloxymethyl virolo [2,3-b] pyridin-1-yl) 1-4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 3 6) ( + ) — トランス一 N— （ 1一メチルピロ口 〔2 , 3— b〕 ビリジン _4—ィル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド  (1 3 6) (+) — trans-N— (1-methylpyromethyl [2,3-b] pyridine-4-yl) 1-41 (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 3 7 ) トランス一 N—ベンジル一 N— ( 2—べンジルアミ ノー 4一ビリジ ル） 一 4— ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド ( 138) 卜ランス一 N— （ 2—アジ ド一 4—ピリジル） 一 4—アミノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド (1 3 7) trans-N-benzyl-N- (2-benzylamino- 4-bilidyl) 1-4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide (138) trans-N- (2-azido-4-pyridyl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 139) 卜ランス一 N— （ 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ピ リジン _4—ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (139) Trans-N- (2,3-dihydro 1H-birolo [2,3-b] pyridine_4-yl) 1-4A-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 140) 卜ランス一 N— (2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—ビロロ 〔2， 3— b〕 ピ リジン一 4一ィル） ー 4一 （ 1—ァミノ一 1ーメチルェチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド  (140) Trans-N- (2,3-Dihydro 1H-Virolo [2,3-b] Pyridine-1 4-yl)-4- (1-amino-1-Methylethyl) Cyclohexane power Lupoxami Do
( 14 1 - 1 ) 卜ランス一 N— ( 2—カルボキシー 4 -ピリジル） 一4—ァミノ メチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (14 1-1) trans-N- (2-carboxy-4-pyridyl) -14-aminomethylcyclohexanecarboxamide
( 1 4 1一 2 ) ( R ) ― ( + ) —トランス一 N— ( 3—ブロモ一 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4_ ( 1—アミノエチル） シクロへキサ ンカルボキサミ ド  (1 4 1 1 2) (R)-(+)-trans-N-(3-bromo-1 H-pyroport [2,3-b] pyridine-1-4-yl) 1-4-(1-aminoethyl ) Cyclohexanecarboxamide
( 142) 卜ランス一 N— ( 1 H—ビロロ 〔2， 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (142) Trans-N- (1H-Virolo [2,3-b] pyridine-1 4-yl) 1-41-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
( 143 ) トランス一 N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ビリジン一 4—ィ ル） 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド  (143) Trans-N- (1H-birazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) 1-41-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
( 144) 卜ランス一 N— （4—ピリジル） 一 4一グァニジノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド  (144) trans-N- (4-pyridyl) -14-guanidinomethylcyclohexancarboxamide
( 145) 卜ランス一 N— ( 1—メチルビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4ーィ ル） 一4一 （グァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド  (145) trans-N-(1-methyl virolo [2,3-b] pyridine-14-yl) 14-1 (guanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
( 146) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） - - ( 2—イ ミダゾリン一 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサ 卜'  (146) trans-N-(1 H-pyro-mouth [2,3-b] pyridine-1-4-yl)--(2-imidazoline-1-2-yl) aminomethylcyclohexanecarboxyl
( 147) 卜ランス一 N— （ 1—ベンジルォキシメチルビロロ 〔2 , 3— b〕 ピ リジン一 4—ィル） 一 4—グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド (147) trans-N-(1-benzyloxymethylbirolo [2,3-b] pyridin-1-4-yl)-14-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
( 148) トランス一 N— ( 2—アミノー 4一ピリジル） 一4—グァニジノメチ ルシクロへキサンカルボキサミ ド ( 149) トランス一 N— （ 1—ベンジルォキシメチルー 1 H—ビロロ 〔2 , 3 一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 2—イ ミダゾリン一 2—ィル） アミノメチ ルシクロへキサンカルポキサミ ド (148) trans-N-(2-amino-4-pyridyl) 14-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide (149) trans-N-(1-benzyloxymethyl-1 H-virolo [2,3-b] pyridine-1-4yl) 1-4-(2-imidazoline-1-2-yl) aminomethylcyclohexane Carpoxamide
( 1 50) トランス一 N— ( 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） —4一 （ 3—べンジルグァニジノメチル） シクロへキサンカルポキサミ ド (150) trans-N- (1H-birolo [2,3-b] pyridine-14-yl) -4-1 (3-benzylbenzylidinomethyl) cyclohexanecarpoxamide
( 15 1 ) トランス一 N— ( 1 H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 3—フエ二ルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド(151) Trans-N- (1H-Virolo [2,3-b] pyridine-14-yl) -14- (3-phenylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
( 152) トランス一 N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 3—プロビルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 53) トランス一 N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 3—ォクチルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド(152) trans-N- (1H-birolo [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-41- (3-provirguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide (153) trans 1-N- (1H-Virolo [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-4- (3-octylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
( 1 54) 卜ランス一 N— ( 1—べンジルォキシメチルピロ口 〔2， 3— b〕 ビ リジン一 4一ィル） 一4— ( 2—ベンジルー 3—ェチルグァニジノメチル） シク 口へキサンカルボキサミ ド (1 54) trans-N-(1-benzyloxymethylpyro-mouth [2,3-b] pyridine-41-yl) 14-(2-benzyl-3-ethylethylguanidinomethyl) Cyclohexancarboxamide
( 155) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4一 （イ ミダゾ一ルー 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ( 156) 卜ランス一 N— ( 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4— (チアゾ一ルー 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 57) (R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ド  (155) trans-N-(1 H-pyro-mouth [2,3-b] pyridine-41-yl)-41-(imidazo-1-2-yl) aminomethylcyclohexanecarboxamide (156 ) Trans-N- (1H-Virolo [2,3-b] pyridine-1-41) 1-4- (Thiazo-1-yl) aminomethylcyclohexanecarboxamide (157) ( R)-(+)-N- (4-pyridyl) 1-4- (1-aminoethyl) benzamide
( 158) N— （4一ピリジル） 一4一 （ 1ーァミノ一 1ーメチルェチル） ベン ズアミ ド  (158) N-(4-pyridyl) 14-1 (1-amino-1-methylethyl) benzamide
( 1 59) N— （4ービリジル） 一 4一アミノメチル一 2—ベンジルォキシベン ズアミ ド  (1 59) N— (4-Viridyl) 1 4-aminomethyl-1 2-benzyloxybenzamide
( 160 ) N— （4一ピリジル） 一 4一アミノメチル一 2—エ トキシベンズアミ ト'  (160) N— (4-pyridyl) -14-aminomethyl-12-ethoxybenzamide '
( 1 6 1) (R) ― (一） -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） — 3—二ト口べンズアミ ド (1 6 1) (R) ― (I) -N- (4-Pyridyl) 1-4 I (1-Aminoethyl) — 3—two-way vent amide
( 1 62) (R) ― (一） -N- (4一ピリジル） 一 3—アミノー 4一 （ 1ーァ ミノェチル） ベンズァミ ド  (166) (R) ― (I) -N- (4-Pyridyl) 1-3-Amino-4-1 (1-Minoethyl) Benzamide
( 1 63 ) (R) 一 （ + ) -N- (4—ピリジル） 一4— ( 1一アミノエチル） 一 3—クロ口べンズアミ ド  (163) (R) 1- (+) -N- (4-pyridyl) 1-4- (1-aminoethyl) 1-3-clo-vened amide
( 164) N— （4—ピリジル） 一 3—ァミノメチルベンズアミ ド  (164) N-(4-pyridyl) 1-3-aminomethylbenzamide
( 1 65) (R) 一 （ + ) — N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4一 ィル） — 4一 （ 1—アミノエチル） ベンズアミ ド  (1 65) (R) 1 (+) — N— (1 H—Virolo [2,3-b] pyridine 1-41-yl) — 4- (1-aminoethyl) benzamide
( 1 66) (R) - ( + ) — N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4 —ィル） 一 4— ( 1ーァミノェチル） ベンズァミ ド  (1 66) (R)-(+) — N— (1 H—Pyrazo Mouth [3,4-b] Pyridine 1-4 —yl) 1-4 — (1-Aminoethyl) Benzamide
( 167) N- ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一4—ィル） 一4ーグ ァニジノメチルベンズアミ ド  (167) N- (1H-birazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) 1-4-guanidinomethylbenzamide
( 168) N- (4一ピリジル） 一4ーグァニジノメチルベンズアミ ド  (168) N- (4-Pyridyl) 1-4-guanidinomethylbenzamide
( 1 69) (R) ― ( + ) — N— （4一ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—フルォ口べンズアミ ド  (1 69) (R) ― (+) — N— (4-Pyridyl) 1-4 — (1-Aminoethyl) 13-Fluoro mouth Benzamide
( 1 70) N— （4ービリジル） 一 4一アミノメチルベンズァミ ド  (170) N— (4-Bilidyl) 1-41-aminomethylbenzamide
( 1 7 1) N— （4—ピリジル） 一4一アミノメチルー 2—ヒ ドロキシベンズァ ^ 卜'  (1 7 1) N— (4-pyridyl) 4-aminomethyl-2-hydroxybenzoa
( 1 72) N- (4—ピリジル） 一 4一 （ 2—アミノエチル） ベンズアミ ド ( 173 ) N— ( 4—ピリジル） 一 4一アミノメチルー 3—二 卜口べンズァミ ド ( 174) N- ( 4—ピリジル） 一 3—ァミノ一 4—アミ ノメチルベンズァミ ド ( 1 75) (S) 一 (-) -N- (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド  (172) N- (4-pyridyl) 1-41 (2-aminoethyl) benzamide (173) N— (4-pyridyl) 1-41 aminomethyl-3-2-2 benzoamide (174) N- ( 4-pyridyl) 1-3-amino-1 4-aminomethylbenzamide (1 75) (S) 1-(-)-N- (4-pyridyl) 1-4-1 (1-aminoethyl) benzamide
( 1 76) (S) ― (一） -N- (4—ピリジル） 一 2— （ 1一アミ ノエチル） ベンズアミ ド  (1 76) (S) ― (I) -N- (4-pyridyl) I 2 ― (I aminoethyl) benzamide
( 1 77) (R) - ( + ) -N- (4—ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） — 2—クロ口べンズァミ ド ( 178) (R) 一 （ + ) — N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一 ィル） 一4— ( 1一 （3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズアミ ド (1 77) (R)-(+) -N- (4-pyridyl) 1 4- (1-aminoethyl) — 2-chlorobenzene (178) (R)-(+)-N-(1 H-virolo [2,3-b] pyridine-4-yl) 14-(11-(3-propylguanidino) ethyl) benzamide
( 1 79) (R) 一 （一） 一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一 ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） 一 3—アジ ドベンズアミ ド  (1 79) (R) 1 (1) 1 N— (1 H—pyro-port [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-4- (1-aminoethyl) -13-azidobenzamide
( 180) ( ) - (+) — N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 2—ニトロべンズアミ ド  (180) ()-(+) — N— (4-pyridyl) 1-41 (1-aminoethyl) 1-2-nitrobenzamide
( 18 1 ) (R) 一 （一） -N- (4—ピリジル） 一 4一 （ 1ーァミノェチル） 一 3—エトキシベンズアミ ド  (18 1) (R) I (I) -N- (4-pyridyl) I 41 (1-Aminoethyl) I 3-Ethoxybenzamide
( 182) (R) 一 （ + ) -N - ( 3—ョ一 ドー 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ビ リジン一 4—ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ド  (182) (R) 1 (+) -N-(3 -do-do 1 H-pyro mouth [2,3-b] pyridine 1-4-yl) 1 4-(1 -aminoethyl) benzamide
( 183) (R) - ( + ) -N- ( 3—ョ一ドー 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピ リジン一 4—ィル） 一4— ( 1—アミノエチル） 一 3—アジドベンズアミ ド ( 184) (R) - (―) 一 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） 一 3—ヒ ドロキシベンズアミ ド  (183) (R)-(+)-N- (3-hydroxy 1 H-pyrro [2,3-b] pyridine 4- (yl) 1-4- (1-aminoethyl) 1-3 —Azidobenzamide (184) (R)-(-)-N- (4-pyridyl) -4-1 (1-aminoethyl) -13-Hydroxybenzamide
( 185) N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一4ーグ ァニジノメチル一 3—ニ トロべンズアミ ド  (185) N— (1 H—birazolo [3,4-b] pyridine-1-yl) 1-4-guanidinomethyl-1-nitrobenzamide
( 186) (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1—グァニジノエチル） 一 3—二トロべンズアミ ド  (186) (R)-N-(1 H-pyrazo-mouth [3, 4-b] pyridine 1-41-yl) 1-4 (1-guanidinoethyl) 1-3-2-trobenzamide
( 187) (R) -N- ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 2—二トロべンズアミ ド  (187) (R) -N- (1 H-Bilazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) 1-4- (1-aminoethyl) 1-2-2-trobenzamide
( 188) N— （ 1 H-ビラゾロ 〔3， 4— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4—グ ァニジノベンズアミ ド  (188) N— (1H-birazolo [3, 4-b] pyridine-14-yl) 1-4-guanidinobenzamide
( 189) (R) -N- ( 1 H—ビラ V口 〔3， 4— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） 一 3—二 ト口べンズアミ ド  (189) (R) -N- (1 H—Villa V-mouth [3,4-b] Biridine-14-yl) 1-4- (1-Aminoethyl) 1-3-2 Benzamide
( 190 ) (R) -N- ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ビリジン一 4一ィル） — 4— ( 1—グァニジノエチル） ベンズァミ ド  (190) (R) -N- (1 H-birazolo [3,4-b] pyridine-1 41-yl) — 4— (1-guanidinoethyl) benzamide
( 1 9 1 ) N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4 _ィル） 一 4一 ( 1—ァミノ一 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズアミ ド (1 9 1) N— (1H—birazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) 1-41 (1-amino-1 2-hydroxyl) Benzamide
( 1 92) N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4—ァ ミノメチル一 3—二トロべンズアミ ド  (1992) N— (1H—birazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) -14-aminomethyl-13-nitrobenzamide
( 193) N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4—ビぺ リジンカルボキサミ ド  (193) N— (1 H—pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-4-pyridine-carboxamide
( 1 94) N- ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4ーピ ペリジンカルボキサミ ド  (194) N- (1H-birazolo [3,4-b] pyridine-14-yl) 1,4-piperidinecarboxamide
( 195) N— ( 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 4 _ィル） 一 1—ァ ミノァセチル一 4一ピぺリジンカルボキサミ ド  (195) N-(1 H-Birazolo [3, 4-b] pyridine-14 _ yl) 1-1-aminoacetyl-41-piperidinecarboxamide
( 1 96) N— （ 1—メ トキシメチルー 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン —4一ィル） 一4—ビぺリジンカルボキサミ ド  (196) N— (1-Methoxymethyl-1H-birazolo [3,4-1b] pyridine—4-yl) 1,4-bipyridine carboxamide
( 197) N— (2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 一ィル） 一 4—ビぺリジンカルボキサミ ド  (197) N- (2,3-dihydro 1H-pyrro [2,3-b] pyridine-4-yl) 1-4-bipyridine carboxamide
( 198) N— ( 1 H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 1一 （2 一フエニルェチル） 一 4—ピぺリジンカルボキサミ ド  (198) N— (1H—Virolo [2,3-b] pyridine-1 4-yl) 1-1-1 (2-phenylethyl) 1-4-piperidinecarboxamide
( 199) N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 1—アミ ジノー 4ーピペリジンカルボキサミ ド  (199) N— (1H—Virolo [2,3—b] pyridine-14-yl) 1-1-amidino 4-piperidinecarboxamide
(200) N— ( 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） _ 1一 （3 一フエニルプロビル） 一 4ービベリジンカルボキサミ ド  (200) N— (1 H—pyro-mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) —11- (3-phenylphenyl) -14-biveridinecarboxamide
(20 1) N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3-b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 1—ベン ジル一 4一ピべリジンカルボキサミ ド  (20 1) N— (1H—Virolo [2,3-b] pyridine-14-yl) -11-benzyl-1-41-piperidinecarboxamide
( 202 ) N— （ 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 1— ( 2一フエニルェチル） 一 4—ビペリジンカルボキサミ ド  (202) N— (1H—Bilazolo [3,4-b] pyridine-1-4-yl) 1 1— (2 phenylethyl) 1-4-biperidinecarboxamide
( 203 ) N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 1— (3—フエニルプロビル） 一 4—ビべリジンカルボキサミ ド  (203) N— (1 H—pyrazo mouth [3,4-b] pyridine-14-yl) 1-1- (3-phenylpropyl) -14-biberidinecarboxamide
( 204 ) N— ( 1 H—ビロロ 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4一 ( 1 —アミノー 1—メチルェチル） ベンズアミ ド 好ましくは、 化合物 （80)、 （ 109)、 （1 10)、 （1 12)、 （ 1 15)、 （ 1(204) N— (1 H—Virolo [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-41- (1-amino-1-methylethyl) benzamide Preferably, compounds (80), (109), (1 10), (1 12), (1 15), (1
42)、 （ 143)、 （ 144)、 （145)、 （ 153)、 （ 157)、 （ 163)、 （ 1642), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (16
5 )、 ( 166) および （ 179) が挙げられる。 5), (166) and (179).
また、 本 ¾明の R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物として使用される化合 物は製薬上許容される酸付加塩でもよく、 その酸とは塩酸、 旲化水素酸、 硫酸等 の無機酸、 メタンスルホン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 マンデル酸、 クェン酸、 酒石酸、 サリチル酸等の有機酸が挙げられる。 また、 カルボキシル基を有する化 合物は、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等の 金属との塩、 リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。 さらに、 それらの 1水和物、 2水和物、 1Z2水和物、 1/3水和物、 1/4水和物、 2 Z 3水和 物、 3/2水和物、 6/ 5水和物等も本発明に含まれる。  The compound used as the compound having the Rho kinase inhibitory activity of the present invention may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, or methane. Organic acids such as sulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid, and salicylic acid. Further, the compound having a carboxyl group may be a salt with a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine. In addition, their monohydrate, dihydrate, 1Z dihydrate, 1/3 hydrate, 1/4 hydrate, 2Z trihydrate, 3/2 hydrate, 6/5 Hydrates and the like are also included in the present invention.
一般式 （ I ) で示される化合物は、 特開昭 62— 89679号、 特開平 3 _ 2 18356号、 特閧平 5— 194401 、 特開平 6— 4 1080号、 W095 /28387号および WO 98/06433号等に記載されている方法により合 成することができる。  The compounds represented by the general formula (I) are described in JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, W095 / 28387 and WO98 / It can be synthesized by the method described in 06433 and the like.
上記の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、 そのラセミ休ま たはシス— トランス異性体が存在する場合には、 本発明においてこれらすベてを 使用することができ、 これらの異性体は常法により単離するか、 各異性体原料を 用いることによって製造することができる。  When an optical isomer, a racemic rest or a cis-trans isomer thereof exists in the compound having the Rho kinase inhibitory activity, all of these can be used in the present invention, and these isomers can be used. Can be isolated by a conventional method or can be produced by using each isomer raw material.
Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を医薬として、 特に、 本発明の鎮痛薬 または疼痛治療用医薬組成物として使用する場合は、 一般的な医薬製剤として調 製される。  When a compound having Rh kinase inhibition activity is used as a medicine, particularly as an analgesic or a pharmaceutical composition for treating pain of the present invention, it is prepared as a general pharmaceutical preparation.
たとえば、 上記 R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物を製剤上許容しうる担 体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤 等） と混合して得られる医薬組成物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル 剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 坐剤、 吸入剤、 絰皮吸収剤、 点眼剤、 眼軟膏等の製剤として経口または非絰口に 適した形態で処方される。 For example, the compound having Rho kinase inhibitory activity is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.). The resulting pharmaceutical compositions or tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), suppositories, inhalants, Orally or non-orally as preparations such as skin absorbents, eye drops, eye ointments, etc. It is formulated in a suitable form.
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D 一マンニトール、 マルチトール、 デキス トラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネー ト類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガム類、 アラビアゴム類、 ゼ ラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミ ン、 リ ン酸カルシウム、 ソルビ トール、 グリシン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒド ロキシプロビルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチルセルロース、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 炭酸水索ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 夕 ルク等が用いられる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 た とえば糖衣錠、 腸溶件コーティング錠、 フィルムコ一ティング錠あるいは二層錠、 多層錠とすることができる。  In the case of a solid preparation, excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tran gum , Gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, glycerin, polyethylene Glycol, sodium carbonate cable, magnesium stearate, and sulfur are used. Further, the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, for example, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （オリ一ブ油、 トウモロコシ油、 ヒマ シ油等） 、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン、 固形パラフィ ン等） 、 ロウ類 (ホホバ油、 カルナパロウ、 ミツロウ等） 、 部分合成もしくは全合成グリセリン 脂肪酸エステル （ラウリル酸、 ミ リスチン酸、 ノ ルミチン酸等） 等が用いられる これらの市販品の例としては、 ウイテブゾ一ル （ダイナミ ツ ドノーベル社製） 、 ファーマゾ一ル （日本油脂社製） 等が挙げられる。  In the case of semi-solid preparations, animal and vegetable oils (oil oil, corn oil, castor oil, etc.), mineral oils (vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.), waxes (jojoba oil, carnapa wax, beeswax) Etc.), partially or totally synthesized glycerin fatty acid esters (lauric acid, myristic acid, normitic acid, etc.) are used. Examples of these commercially available products include Witebzol (manufactured by Dynamit Donoval), Pharmazo. (Manufactured by Nippon Yushi Co., Ltd.).
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソル ビトール、 グリセリン、 オリ一ブ油、 ブロビレングリコ一ル、 エチルアルコール 等が挙げられる。 特に注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生理食塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要により適当 な懋濁化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面 活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール等を併用 してもよい。 さらに、 点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、 特 に、 無菌の注射用水溶液があげられる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減の ためホウ酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレ一ト剤、 p H調整剤 （p Hは通常約 6〜8 . 5に調整することが好ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよ い。 In the case of a liquid preparation, additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, brovirene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned. Particularly for injection, a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used. Further, if necessary, a suitable turbidity agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, and a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination. Further, in the case of eye drops, an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection can be mentioned. Buffers (borate buffers, acetate buffers, carbonate buffers, etc. are preferred to reduce irritation), isotonic agents, solubilizing agents, preservatives, thickeners, PH adjuster (pH is usually about 6-8. It is preferable to adjust to 5), but various additives such as fragrances may be appropriately added.
これらの製剤の有効成分の量は製剤の 0. 1〜 100重量％でぁり、 適当には 1〜50重量％である。 投与罱は患者の症状、 体重、 年令等により変わりうるが、 通常絰ロ投与の場合、 成人一日当たり 1〜50 Omg程度であり、 これを一回ま たは数回に分けて投与するのが好ましい。  The amount of active ingredient in these preparations varies from 0.1 to 100% by weight of the preparation, suitably from 1 to 50% by weight. The dosage may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc., but in general, in the case of oral administration, it is about 1 to 50 Omg per day for an adult, and it should be administered once or divided into several doses. Is preferred.
実施例 Example
以下、 本発明を製剤処方例および薬理作用を挙げてさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to formulation examples and pharmacological actions, but the present invention is not limited thereto.
なお、 以下の製剤処方例および実験例には、 Rh oキナーゼ阻害活性を有する 化合物である、 （+ ) —トランス一 4— ( 1一アミノエチル） 一 1— (4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン 2HC 1 - 1 H 20 (Y— 27632) を 用いた。 The following formulation examples and experimental examples include (+)-trans-14- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclo, a compound with Rh kinase inhibitory activity. hexane 2HC 1 - 1 H 2 0 ( Y- 27632) was used.
製剤処方例 1 ：錠剤 Formulation example 1: Tablet
本発明化合物 （Y— 27632 ) - 10. 0 mg 乳糖 50. 0 mg トウモロコシデンプン 20. 0 mg 結晶セルロース 29. 7 mg ポリビニルビ口リ ドン K 30 5. 0 mg タルク 5. 0 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 3 mg  Compound of the present invention (Y-27632)-10.0 mg Lactose 50.0 mg Corn starch 20.0 mg Microcrystalline cellulose 29.7 mg Polyvinyl bilidone K 30 5.0 mg Talc 5.0 mg Magnesium stearate 0. 3 mg
12 0. 0 mg 本允明化合物 （Y—276 32) 、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セ ルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッ シュの篩を通して造粒した。 50°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通 し、 タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 直侄 7 mmの杵を用いて, 1錠 12 Omgの錠剤を製した。 製剤処方例 2 ： カプセル剤 12 0.0 mg This compound (Y-276 32), lactose, corn starch and crystalline cellulose are mixed, kneaded using polyvinylpyrrolidone K 30 size liquid, and granulated through a 20 mesh sieve. did. After drying at 50 ° C for 2 hours, the mixture was passed through a 24-mesh sieve, talc and magnesium stearate were mixed, and a tablet of 12 Omg per tablet was prepared using a straight 7 mm punch. Formulation example 2: Capsule
本発明化合物 （Y— 2 7 6 3 2 ) 1 0. 0 mg 乳糖 7 0. 0 mg トウモロコシデンブン 3 5. 0 mg ポリビニルビ口リ ドン K 3 0 2. 0 mg タルク 2. 7 mg ステア、)ン酸マグネシウム 0. 3 mg  Compound of the present invention (Y—2 7 6 3 2) 10.0 mg Lactose 70.0 mg Maize denbu 35.0 mg Polyvinyl bilidone K 30 0.2 mg Talc 2.7 mg Steer) 0.3 mg of magnesium phosphate
1 2 0. 0 mg 本発明化合物 （Y— 2 7 6 3 2 ) 、 乳糖および卜ゥモロコシデンプンを混合し、 ポリビニルピロリ ドン K 3 0糊液を用いて練合し、 2 0メッシュの篩を通して造 粒した。 5 0°Cで 2時間乾燥した後、 2 4メッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 硬カプセル （4号） に充填し 1 2 0 mgの力 ブセル剤を製した。  1200.0 mg The compound of the present invention (Y-27632), lactose and corn starch are mixed, kneaded using a polyvinylpyrrolidone K30 paste solution, and passed through a 20-mesh sieve. Granulated. After drying at 50 ° C. for 2 hours, the mixture was passed through a 24 mesh sieve, talc and magnesium stearate were mixed, and the mixture was filled into hard capsules (No. 4) to produce 120 mg of a power bushel.
以下、 本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。  Hereinafter, the pharmacological action of the medicament of the present invention will be described with reference to experimental examples.
尚、 実験結果を示す図において、 BoTXC3 はボツリヌス C 3毒素と、 L PAは リゾホスファチジン酸と、 BKはブラジキニンと、 Yは Y— 2 7 6 3 2とそれそ れ同義である。  In the figures showing the experimental results, BoTXC3 has the same meaning as botulinum C3 toxin, LPA has lysophosphatidic acid, BK has bradykinin, and Y has Y-27632.
(方法）  (Method)
実験例 1 ：神経傷害時モデル Experimental example 1: Nerve injury model
d d Y系雄性マウス （ 2 0— 2 2 g) を使用した神経傷害時モデルは座骨神絰 節の 1ノ3— 1 /2を糸で完全に結紮することによって作成した。  A model at the time of nerve injury using d d Y male mice (20-22 g) was prepared by completely ligating 1-3-1 / 2 of the sciatic vertebrae with a thread.
参考文献： References:
(1) Inoue, M. , Shimohira, I., Yoshida, A. , Zimmer, A.， Takeshima, H., Sakurada, T. , and Ueda, H. 1999. Dose-related opposite modulation by nocicept in/orphan in FQ of substance P nociception in the nociceptors and spinal cord. J. Pharmacol. Exp. Ther. 291(1): 308-313  (1) Inoue, M., Shimohira, I., Yoshida, A., Zimmer, A., Takeshima, H., Sakurada, T., and Ueda, H. 1999.Dose-related opposite modulation by nocicept in / orphan. in FQ of substance P nociception in the nociceptors and spinal cord.J. Pharmacol.Exp.Ther.291 (1): 308-313
(2) Sakurada, T.， Yuhki, M. , Inoue, M. , Sakurada, C.， Tan-No, K. , Ohba, M. , Kisara, K. , and Sakurada, S. 1999. Opioid activity of sendide, a tachykinin NK1 receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol. (2) Sakurada, T., Yuhki, M., Inoue, M., Sakurada, C., Tan-No, K., Ohba, M., Kisara, K., and Sakurada, S. 1999.Opioid activity of sendide, a tachykinin NK1 receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol.
369(3): 261-266 369 (3): 261-266
(3) Malmberg, AB. and Basbaum, AI . 1998. Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioral and neuroanatomical correlates. Pain, 76(1-2): 215-222  (3) Malmberg, AB. And Basbaum, AI. 1998.Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioral and neuroanatomical correlates.Pain, 76 (1-2): 215-222
(4) Ye, X. , Inoue, M. , and Ueda, H. 2000. Botulinum toxin C3  (4) Ye, X., Inoue, M., and Ueda, H. 2000.Botulinum toxin C3
inhibits hyperalgesia in mice with partial sciatic nerve injury. Jpn, J. Pharmacol. 83(2): 161-163 inhibits hyperalgesia in mice with partial sciatic nerve injury.Jpn, J. Pharmacol. 83 (2): 161-163
実験例 2 ：末梢性疼痛試験法 Experimental Example 2: Peripheral pain test method
無麻酔下でマウスを布製の筒の中にいれ、 筒に開けた穴から四肢を出し、 三肢 に糸を付けそれを床に固定し、 身体を浮かせた状態で水平に保持した。 右後肢は 屈曲反射の軌跡を記録するため、 糸を用いたトランスジューサーを介してレコ一 ダ一に連結させた。 薬物投与は、 50 L用のマイクロシリンジと適当な長さに 調整した皮下針を先端部分に取り付けたポリエチレン製力ニューレ （外形： 0. 6 1 mm) に、 あらかじめ薬液を充填しておき、 無麻酔下で右後肢足跛皮下に挿 入することで行った。 挿入に伴う屈曲反射が消失した後、 vehicle投与によって 屈曲反射が認められないのを確認した後、 薬液 （ 2 1/マウス） を投与し、 そ れによっておこる屈曲反応をトランスジューサーを介し、 ビークとしてレコー ダ一で検出した。 薬物の侵害作用は、 針挿入時に認められる個々の最大屈曲反射 に対する割合で評価した。  Under anesthesia, the mouse was placed in a cloth tube, the limbs were taken out from the holes formed in the tube, the threads were attached to the limbs, and the limbs were fixed on the floor, and the body was held horizontally while floating. The right hind limb was connected to a recorder via a string transducer to record the trajectory of the flexion reflex. For drug administration, a drug syringe is filled in advance in a polyethylene force neuron (outer diameter: 0.61 mm) with a microsyringe for 50 L and a hypodermic needle adjusted to an appropriate length attached to the tip. Under anesthesia, the test was performed by subcutaneously inserting the right hind leg into the foot. After the flexion reflex associated with the insertion disappeared, it was confirmed that the flexion reflex was not observed by vehicle administration, and then a drug solution (21 / mouse) was administered, and the flexion reaction caused by the drug was transmitted as a beak via a transducer. Detected by recorder. The nociceptive effect of the drug was evaluated as a percentage of the individual maximal flexion reflex observed at needle insertion.
参考文献： References:
(1) Inoue, M. , Kobayashi , Μ.， Kozaki , S.， Zimmer， A.， and Ueda, H. 1998. Noc icept in/orphan in FQ - induced nociceptive responses through substance P release from peripheral nerve endings in mice. Proc.  (1) Inoue, M., Kobayashi, Μ., Kozaki, S., Zimmer, A., and Ueda, H. 1998.Noc icept in / orphan in FQ-induced nociceptive responses through substance P release from peripheral nerve endings in mice. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 95(18): 10949-10953. Natl. Acad. Sci. USA 95 (18): 10949-10953.
(2) Inoue, M. , Yamada, T. , and Ueda, H. 1999. Low dose of kyotorphin ( tyros ine-arginine) induces nociceptive responses through a substance P release from nociceptor endings. Bra in Res. Mol . Bra in Res. 69(2): 302-305 (2) Inoue, M., Yamada, T., and Ueda, H. 1999.Low dose of kyotorphin. (tyros ine-arginine) induces nociceptive responses through a substance P release from nociceptor endings.Bra in Res.Mol .Bra in Res. 69 (2): 302-305
(3) Inoue, M. , Shimohira, I.， Yoshida, A.， Zimmer, A.， Takeshima, H. , Sakurada, T.， and Ueda, H. 1999. Dose-related opposite modulation by nocicept in/orphan in FQ of substance P nociception in the nociceptors and spinal cord. J. Pharmacol. Exp. Ther. 291(1) : 308-313  (3) Inoue, M., Shimohira, I., Yoshida, A., Zimmer, A., Takeshima, H., Sakurada, T., and Ueda, H. 1999. Dose-related opposite modulation by nocicept in / orphan. in FQ of substance P nociception in the nociceptors and spinal cord.J. Pharmacol.Exp.Ther.291 (1): 308-313
(4) Ueda, H. 1999. In vivo molecular signal transduction of  (4) Ueda, H. 1999.In vivo molecular signal transduction of
peripheral mechanisms of pain. Jpn. J. Pharmacol . 79(3) : 263-268 (5) Ueda, H. , and Inoue, M. 2000. In vivo signal transduction of nocicetive response by kyotorphin (tyrosine-arginine ) through peripheral mechanisms of pain.Jpn.J. Pharmacol .79 (3): 263-268 (5) Ueda, H., and Inoue, M. 2000.In vivo signal transduction of nocicetive response by kyotorphin (tyrosine-arginine) through
Galph(i)- and inositol trisphophate- mediated Ca(2+ ) influx. Mol. Galph (i)-and inositol trisphophate- mediated Ca (2+) influx.Mol.
Pharmacol. 57(1): 108-115 Pharmacol. 57 (1): 108-115
実験例 3 ：ホルマリンテス卜 Experimental example 3: Formalin test
マウスを観察ゲージに -匹ずつ入れ、 約 6 0分後、 マウスの S動行動が完全に 消失し、 環境に順応したことを確認した後、 ホルマリ ン溶液 （ 1 %) を 5 0 uL 用のマイクロシリンジを用いて 2 0 Lの量を右後肢足踱皮下に投与した。 それ に伴い、 投与部位に対する喃みつきや舐めるといった侵害行動を、 投与後 1 0分 間 （第 1相、 first pain) および 1 0分から 3 0分の 2 0分間 （第 2相、 second pain) に分け観察した。  Place the mouse in the observation gauge at a time, and after about 60 minutes, confirm that the S movements of the mouse have completely disappeared and have adapted to the environment. Then, the formalin solution (1%) was added to 50 uL for 50 uL. A volume of 20 L was subcutaneously administered to the right hind paw using a microsyringe. Accordingly, nociceptive behaviors such as babbling and licking of the administration site occurred 10 minutes after administration (phase 1, first pain) and 10 minutes to 30 minutes 20 minutes (phase 2, second pain). Observed separately.
参考文献： References:
(1) Hunskaar, S. , Fasmer, 0B.， and Hole, K. 1985. Formal in test in mice, a useful technique for evaluating mi Id analgesics. J Neurosci Methods 14(1): 69-76  (1) Hunskaar, S., Fasmer, 0B., And Hole, K. 1985. Formal in test in mice, a useful technique for evaluating mi Id analgesics. J Neurosci Methods 14 (1): 69-76
(2) Tan-No, K. , Taira, A.， Sakurada, T. , Inoue, M.， Sakurada, S.， (2) Tan-No, K., Taira, A., Sakurada, T., Inoue, M., Sakurada, S.,
Tadano, T. , Sato, T. , Sakurada, C.， Nylander, I，， Silberring, J. , Terenius, L. , and Kisara, K. 1996. Inhibition of dynorpnin- converting enzymes prolongs the antinociceptive effect of Tadano, T., Sato, T., Sakurada, C., Nylander, I, Silberring, J., Terenius, L., and Kisara, K. 1996. Inhibition of dynorpnin- converting enzymes prolongs the antinociceptive effect of
intrathecal ly administered dynorphin in the mouse formalin test. Eur. J. Pharmacol. 314(1-2): 61-67 intrathecal ly administered dynorphin in the mouse formalin test.Eur. J. Pharmacol. 314 (1-2): 61-67
実験例 4 ：テールフリックテスト Experimental example 4: Tail flick test
マウスのしっぽに光が集中しやすい様にするため、 黒のマ一キングをした後、 マウスのしつほに弱い光線を当て、 しっぽがフリヅクするまでの時間を測定した。 参考文献：  To make it easier for light to concentrate on the tail of the mouse, a black mark was applied, and then a weak light was applied to the mouse's tail, and the time until the tail flickered was measured. References:
(1) Dewey, WL. , Harris, LS. , Howes, JF. and Nuite, JA. 1970. The effect of various neurohumoral modulators on the activity of  (1) Dewey, WL., Harris, LS., Howes, JF. And Nuite, JA. 1970.The effect of various neurohumoral modulators on the activity of
morphine and the narcotic antagonists in the tail-flick and morphine and the narcotic antagonists in the tail-flick and
phenylquinone tests. J. Pharmacol. Exp. Ther. 175(2) : 435-442. phenylquinone tests.J. Pharmacol.Exp.Ther. 175 (2): 435-442.
(2) Ueda, H.， Fukushima, N. , Kitao, T.， Ge, M. , Takagi, H. 1986. Low doses of naloxone produce analgesia in the mouse brain by blocking presynaptic auto inhibit ion of enkephalin release. Neurosci. Lett.  (2) Ueda, H., Fukushima, N., Kitao, T., Ge, M., Takagi, H. 1986.Low doses of naloxone produce analgesia in the mouse brain by blocking presynaptic auto inhibit ion of enkephalin release. Neurosci. . Lett.
65(3): 247-252 65 (3): 247-252
(結果）  (Result)
( 1 ) 梢性神絰傷害時におけるボッリヌス C 3毒素感受性痛覚過敏反応 座骨神経の 1Z3— 1/2を結紮した （Ligation) 後、 7日後に末梢性疼痛 試験法による侵害性物質ブラジキニン （BK) 誘允性反応に対する影響を検討し た。 対照には座骨神経結紮に至るまでの操作は行うが、 結紮は行わないマウス (Sham : シャム） を用いた。 シャムマウスにおいて、 侵害性物質ブラジキニン は 2 f mo 1Zマウスから 2 pmo 1 Zマウスの用量範囲内で用量依存的侵害性 屈曲反応が観察された （図 1 ) 。 方、 結紮マウスにおいて、 0. 02 f mo l /マウスから 0. 2 pmo 1Zマウスの用量範囲内で用量依存性が認められ、 約 1 0 0倍の過敏応答が親察された （図 1 ) 。  (1) Bollinus C3 toxin-sensitive hyperalgesic response during injury to the peripheral nervous system Bradykinin (BK), a nociceptive substance by the peripheral pain test method, 7 days after ligation of 1Z3-1 / 2 of the sciatic nerve (Ligation) The effects on inviting responses were examined. As a control, a mouse (Sham: Sham) that performs the operation up to sciatic nerve ligation but does not perform ligation was used. In sham mice, the nociceptive substance bradykinin showed a dose-dependent noxious flexion response within the dose range of 2 fmo 1Z mice to 2 pmo 1Z mice (FIG. 1). On the other hand, in the ligated mice, a dose dependency was observed within the dose range of 0.02 fmol / mouse to 0.2 pmo 1Z mouse, and a hypersensitivity response of about 100 times was observed (FIG. 1). .
更に、 この痛覚過敏応答は座骨神経の結紮を行う 1日前に R h oを特異的に A DPリボシル化し、 不活性化するボツリヌス C 3毒素 （BoTXC3) 1 0 p g マ ウスを脊髄くも膜下腔 （i.t.) に投与することによって完全に抑制された （図 1) 。 In addition, this hyperalgesic response was characterized by a 10 pg botulinum C3 toxin (BoTXC3) that specifically ADP-ribosylates and inactivates Rho one day before sciatic nerve ligation. The mouse was completely inhibited by administration into the spinal subarachnoid space (it) (Figure 1).
(2) 末梢性疼痛試験法を用いたリゾホスファチジル酸 （LPA) 処理時におけ る痛覚過敏反応 ―  (2) Hyperalgesic response during lysophosphatidylic acid (LPA) treatment using peripheral pain test method-
結紮による神絰傷害時における痛覚過敏反応がボッリヌス C 3毒素感受性で あったことから、 結紮に伴う過敏反応は R h o活性化によるものである可能性が 推察された。 そこで、 R h oを活性化できるリガンド、 LPAを処理することに よってブラジキニン侵害反応に対して影響するかどうか検討した。  Since the hyperalgesic response at the time of ligature injury due to ligation was susceptible to botulinum C3 toxin, it was inferred that the hypersensitivity reaction associated with ligation could be due to Rho activation. Therefore, it was examined whether treatment with LPA, a ligand capable of activating Rho, would affect bradykinin nociception.
L P A ( I nmo lZマウス） を実験の 1日前に 1回のみ （LPA(U) 、 1、 2曰前に 2回 （LPA(2)) あるレ、は 1、 2、 3曰前に 3回 （ L P A(3)) それ ぞれ i.t.投与したマウス、 および vehicle (生理食塩水） のみ i.t.投与したマ ウスを用い検討したところ、 LPAを 1、 2日前に 2回あるレ、は 1、 2、 3日前 に 3回投与した群においてブラジキニン侵害反応は結紮時と同等あるいはそれ以 上の過敏反応が観察された （図 2) 。 さらにこの LP A処理 （ l nmo l/マウ スを 2回） による過敏反応もボツリヌス C 3毒素感受性のものであった （図 3) c LP A処理モデルは結紮による神絰傷害モデル同様の反応を示し、 結紮による 神経傷害モデルで見られる若干の運動機能低下を考慮するならば、 LP A処理モ デルは神絰障害モデルとしてより効果的なものであるといえる。 LPA (I nmolZ mouse) was given only once before the day of the experiment (LPA (U), twice before saying 1, 2 (LPA (2))). (LPA (3)) When examined using mice that received it and mice that received it only for vehicle (saline), LPA was given twice a day or two before, 1, 2, In the group given 3 times 3 days before, the bradykinin noxious reaction was observed to be as hypersensitive as or higher than that at the time of ligation (Fig. 2), and the LPA treatment (2 nmol / mouse twice). The hypersensitivity reaction was also sensitive to botulinum C3 toxin (Fig. 3). C LPA-treated model showed a similar response to the ligation injury model, taking into account the slight decrease in motor function seen in the ligation nerve injury model. If so, it can be said that the LPA processing model is more effective as a god-disorder model.
さらに、 LP A処理による痛覚過敏反応が Rh o活性化を介した作用であるこ とを確認するため、 ； h 0キナ一ゼ阻害剤である Y— 27632 (図屮— Y、 1 0、 30 mg/k g) を LP A処理 ( 1 nmo 1Zマウスを 2回） を行なう 1時 間前に投与を始め、 以後 12時間おきに繰り返し投与した （計 4回） 。 その結果、 ブラジキニン刺激に対する屈曲反射は Y— 27632によって用量依存的に抑制 された。 Y-27632 ( 3 Omg/kg) の皮下 （s.c.) への投与ではほぼ 完全に LPA処理による痛覚過敏反応を抑制することができた （図 4) 。  Furthermore, in order to confirm that the hyperalgesic response due to LPA treatment is an effect mediated by activation of Rh, it is necessary to confirm that: h0 kinase inhibitor Y-27632 (Fig. B-Y, 10, 30 mg) / kg) was administered 1 hour before LPA treatment (1 nmo 1Z mouse twice), and repeated every 12 hours thereafter (4 times in total). As a result, the flexion reflex to bradykinin stimulation was suppressed by Y-27632 in a dose-dependent manner. Subcutaneous (s.c.) administration of Y-27632 (3 Omg / kg) was able to almost completely suppress the hyperalgesic response due to LPA treatment (Fig. 4).
(3) 他の疼痛試験法を用いたリゾホスファチジル酸 （LPA) 処理時における 痛覚過敏反応 上述したように、 末梢性疼痛試験法を用い L P A誘発性痛覚過敏反応における Rhoキナ一ゼの関与を Y— 27632を用い明らかにしたが、 同様な結果を一 般的に用いられている他の疼痛試験法によっても見出すことができた。 図 5には ホルマリンテス 卜 （侵害刺激がホルマリン） 、 図 6_にはテールフリ ックテス ト (侵害刺激が熱） での結果を示す。 (3) Hyperalgesic response to lysophosphatidylic acid (LPA) treatment using other pain test methods As described above, the involvement of Rho kinase in LPA-induced hyperalgesia was determined using Y-27632 using the peripheral pain test method, but similar results were obtained using other commonly used methods. Pain tests could also be found. Figure 5 shows the results for the formalin test (nociceptive stimulus is formalin), and Figure 6_ shows the results for the tail-flicker test (noxious stimulus is fever).
ホルマリン （ 1%) を右後肢足躕皮下に投与すると、 0— 10分 （第 1相目） および 10— 30分 （第 2相目） に 2度のピークを示す二相性侵害反応が検出さ れた （図 5) 。 一方、 LP Aを前処理したマウスでは 1相目で若干、 2相目では 顕著にその侵害反応が増大した。 また、 この過敏応答はボツリヌス C 3毒素 （ 1 OpgZマウス、 i.t.) によって完全に抑制され （図 5A) 、 さらに、 皮下 (s.c.)への投与 （ 10、 3 OmgZkg；図 5B) においても、 脊髄くも膜下 腔（i.t.)への投与 （ 10、 30nmo l /マウス ；図 5C) においても、 Y— 27632は用量依存的に LP A誘発性痛覚過敏反応を抑制した。  When formalin (1%) was administered subcutaneously to the right hind paw, a biphasic nociceptive reaction with two peaks was detected at 0-10 minutes (phase 1) and 10-30 minutes (phase 2). (Figure 5). On the other hand, mice pretreated with LPA increased their nociceptive response slightly in the first phase and significantly in the second phase. This hypersensitivity response was completely suppressed by the botulinum C3 toxin (1 OpgZ mouse, it) (Fig. 5A), and furthermore, when administered subcutaneously (sc) (10, 3 OmgZkg; Fig. 5B), the spinal arachnoid was also observed. When administered to the lower cavity (it) (10, 30 nmol / mouse; FIG. 5C), Y-27632 also inhibited LPA-induced hyperalgesia in a dose-dependent manner.
同様な実験結果がテールフリックテストを用いた実験系からも得られた （図 6) 。 すなわち、 L PA処理時には熱刺激に反応するまでの潜時が有意に减少し 過敏応答を示すが、 その反応はボッリヌス C 3毒素および Y— 27632によつ て完全に拮抗された。  Similar experimental results were obtained from the experimental system using the tail flick test (Figure 6). That is, when treated with LPA, the latency to respond to the thermal stimulus was significantly less hypersensitive, but the response was completely antagonized by borinus C3 toxin and Y-27632.
(4) 糖尿病マウスにおける痛覚過敏反応  (4) Hyperalgesic response in diabetic mice
1 Mクェン酸バッ フ ァー （ p H 4.2 ) に溶解したス ト レブ トゾ ト シン (Sigma)を 20 OmgZkgの割合でマウスの尾静脈に投与して、 糖尿病のモデ ルマウスを作製した （糖尿病マウス） 。 投与後 7日 S、 絶食 3時間後に血糖値を グルコース測定キッ 卜（Wako)を用いて測定し血清グルコース値が 300 rng/ d 1以上のマウスのみを糖尿病マウスとして使用した。 対照にはス トレブトゾト シンの代わりにクェン酸バヅファーを投与した正常血糖マウスを用いた （コント ロールマウス） 。 痛覚過敏反応は末梢性疼痛試験法による侵害性物質ブラジキニ ン誘発性反応を用いて検討した。 Y— 27632はス トレブトゾ卜シン投与 1時 間前に 3◦ mgZk gの割合で全身皮下投与し、 それから 12時間おきに実験前 日まで投与し続けた。 Streptozotocin (Sigma) dissolved in 1 M citrate buffer (pH 4.2) was administered to the tail vein of mice at a ratio of 20 OmgZkg to produce diabetic model mice (diabetic mice). Mouse). Seven days after administration, three hours after fasting, blood glucose was measured using a glucose measurement kit (Wako), and only mice having a serum glucose level of 300 rng / d1 or more were used as diabetic mice. Normoglycemic mice to which citrate buffer was administered instead of streptozotocin were used as controls (control mice). Hyperalgesia was assessed using the nociceptive substance bradykinin-induced response from the peripheral pain test. Y-27632 was administered subcutaneously at a rate of 3◦mgZkg 1 hour before administration of streptozotocin, and then every 12 hours before the experiment. Administration was continued until day.
結果を図 7に示す。 ブラジキニンの用量依存的屈曲反応において、 糖尿病マウ スでは正常血糖マゥスに比べ顕著な過敏応答が認められた。 糖尿病マウスの過敏 応答は Y— 2 7 6 3 2処置により完全に拮抗され、 正常血糖マウスと同程度で あった。 一方、 正常血糖マウスにおけるブラジキニン応答に対して Y— 2 7 6 3 2の投与は影響を及ぼさなかった。  Fig. 7 shows the results. In the dose-dependent flexion response of bradykinin, diabetic mice showed a marked hypersensitivity response compared to euglycemic mice. The hypersensitivity response of diabetic mice was completely antagonized by Y-27632 treatment and was comparable to that of normoglycemic mice. On the other hand, administration of Y-27632 had no effect on bradykinin response in normoglycemic mice.
(考察）  (Discussion)
L P A処理によって認められる痛党過敏反応は、 結紮による神経傷害に認めら れるものと同程度であり、 同様にボツリヌス C 3毒素感受性のものであった。 こ の L P Aモデルを用い、 さらにその詳細について検討を行ったところ、 R h oキ ナ一ゼ活性を阻害する化台物 （Y— 2 7 6 3 2 ) の皮下および脊髄くも膜下腔投 与によってこの L P A処理に基づく痛覚過敏反応は完全に抑制された。 また、 無 処理マウスにおける侵害反応に対しては全く無影響であった。  Pain hypersensitivity reactions observed with LPA treatment were similar to those seen with ligation nerve injury, and were also botulinum C3 toxin sensitive. The LPA model was used to investigate the details in detail. As a result, subcutaneous and spinal intrathecal administration of a compound (Y-27632) that inhibits Rho kinase activity was performed. The hyperalgesic response due to LPA treatment was completely suppressed. It had no effect on nociceptive reactions in untreated mice.
従って、 R h oキナーゼ活性を阻害する化合物 （Y— 2 7 6 3 2 ) は神絰障害 に認められる痛覚過敏反応を選択的に抑制することができるものと考えられる。 さらに、 R h oキナーゼ活性を有する化合物（Y— 2 7 6 3 2 )は糖 K病マウ スにおける過敏反応を選択的に抑制することが明らかとなった。  Therefore, it is considered that the compound that inhibits the Rho kinase activity (Y-27632) can selectively suppress the hyperalgesic reaction observed in the depressive disorder. Further, it was revealed that a compound having Rho kinase activity (Y-27632) selectively suppressed the hypersensitivity reaction in the sugar K disease mouse.
産業上の利用分野  Industrial applications
上記製剤処方例および実験例もしくはその他の薬理実験より、 R h oキナーゼ 阻害活性を有する化合物は、 神絰障害に認められる痛党過敏反応を選択的に抑制 することができる。 したがって、 本発明の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合 物は、 鎮痛薬、 特に、 痛党過敏、 とりわけ R h oが関与する痛覚過敏に基づく痛 み、 さらにはニューロバシック性疼痛、 心因性疼痛等の慢性痛、 神経障害による 痛覚過敏に基づく痛み、 たとえば、 糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神経 虚血を呈する病態、 末梢神絰絞扼症候群および多発性神絰炎等に見られる痛みに 対する治療薬として有用である。 本出願は、 日本で出願された平成 1 1年特許願第 2 7 5 8 5 4号を基礎として おりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。 According to the above formulation examples and experimental examples or other pharmacological experiments, compounds having Rho kinase inhibitory activity can selectively suppress pain hypersensitivity reaction observed in dementia disorders. Therefore, the compound having Rho kinase inhibitory activity of the present invention is an analgesic, particularly an analgesic, especially pain based on hyperalgesia involving Rho, furthermore, neurobasic pain, psychogenic pain. Chronic pain such as etc., pain based on hyperalgesia due to neuropathy, for example, diabetic neuropathy, obstructive atherosclerosis, pathological condition exhibiting neurological ischemia, peripheral dementia, banding syndrome and polynephritis It is useful as a treatment for pain. This application is based on Japanese Patent Application No. 2758054 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する鎮痛薬 c 1. Analgesic drug c containing a compound having Rho kinase inhibitory activity
2. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が -般式 （I) 2. Compounds with Rho kinase inhibitory activity-General formula (I)
O Rb O Rb
Ra C N- -Rc (I) 〔式中、 Raは式 Ra C N- -Rc (I) (where Ra is the formula
(c)(c)
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは ig上に置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキ ルを示すか、 あるいは式
Figure imgf000051_0002
[In the formulas (a) and (b), R may be hydrogen, alkyl or a substituent which may have a substituent on ig. R represents cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl;
Figure imgf000051_0002
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式：一 NR8 R9 (ここで、 R8、 Ruは同 一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し, R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フヱニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有 していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を 示す。 (Wherein, R 6 is hydrogen, alkyl or formula:. One NR 8 R 9 (wherein, R 8, R u represents a) showing the same or different and each is hydrogen, alkyl, Ararukiru or phenyl, R 7 is Represents hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl, nitro or cyano, or R 6 and R 7 are bonded to each other to have an oxygen atom, a sulfur atom or a substituent in the ring. And a group forming a heterocyclic ring which may contain a nitrogen atom. ).
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フェニルもしくはァラル _キルを示す。 R 1 represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
または、 Rと R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。 Or R and R 1 represent a group which, together with an adjacent nitrogen atom, forms a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent. .
R 2は水素またはアルキルを示す。 R 2 represents hydrogen or alkyl.
R 4は同一または Iなって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ · ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。 R 4 is the same or I is hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acetyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Represents rubamoyl, mono-dialkylcarbamoyl or azide.
Aは式  A is the formula
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
(式中、 R 1 G、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを 7 す, または、 R ' nと R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する Sを示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。 (Wherein, R 1 G and R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl, or R ′ n and R 11 Represents S forming an alkyl, 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3).
式 （ c ) 中、 Lは水索、 アルキル、 アミ ノアルキル、 モノ ' ジアルキルアミ ノアルキル、 テ トラヒドロフルフリル、 力ルバモイルアルキル、 フ夕ルイ ミ ドア ルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式
Figure imgf000053_0001
In the formula (c), L represents a waterline, an alkyl, an aminoalkyl, a mono'dialkylaminoalkyl, a tetrahydrofurfuryl, a carbamoylalkyl, a fumidylalkyl, an amidino, or
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァ ミノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシ カルボニルアルキル、 ひーァミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フエニル、 フエ ニルァミノ、 スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。 (Wherein B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkylalkyl, cyaminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenylamino, styryl or imidazopyridyl Is shown.
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェ二ルメチルを示 す。 Q 1 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, aralkyloxy or cetylmethyl.
Wはアルキレンを示す。  W represents alkylene.
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。 Q 2 represents hydrogen, halogen, a hydroxyl group or aralkyloxy.
Xはアルキレンを示す。  X represents alkylene.
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2 , 3—ジヒ ドロフリルまたは 5—メチルー 3 _ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロピリ ダジン一 6—ィルを示す。 Q 3 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl or 5-methyl-3-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydropyridazin-1-yl.
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。 ） を示す。  Y represents a single bond, alkylene or alkenylene. ).
また、 式 （ c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。  Further, in the formula (c), a broken line indicates a single bond or a double bond.
R sは水索、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィ ルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。 〕 を示す。 R s represents a water rope, a hydroxyl group, an alkoxy, an alkoxycarbonyloxy, an alkanoyloxy or an aralkyloxycarbonyloxy. ] Is shown.
R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ · ジアルキ ルァミノアルキルを示す。  R b represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono-dialkylaminoalkyl.
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕  R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
により表されるアミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 請求の範囲 1記載の鎮痛薬。 An amide compound represented by the formula: 3. The analgesic according to claim 1, which is an acid addition salt.
3 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （  3. The compound having Rho kinase inhibitory activity is represented by the general formula (
0 Rb 0 Rb
I  I
Ra'― C- Rc (り  Ra'― C- Rc (R
〔式中、 R a， は式 [Where R a, is a formula
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
〔式屮、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。 [In the formula, R 'represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フェニルもしくはァラルキルを示す。 R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
または、 R， と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原 子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素 環を形成する基を示す。 Or R and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent. Is shown.
R 2は水素またはアルキルを示す。 R 2 represents hydrogen or alkyl.
R \ R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 卜口、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカブト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 カルパモイル、 モノ ■ ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。 Aは式 R \ R 4 may be the same or different and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, sulfur, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acryl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl , Carpamoyl, mono ■ dialkylcarbamoyl or azide. A is the formula
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
(式中、 R1 Q、 ； 1 1は同 -または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す c または、 R 1 uと R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。 〕 を示す。 (Wherein, R 1 Q,; 1 1 is the same - or different and each is hydrogen, alkyl, haloalkyl, § aralkyl, hydroxyalkyl, or c indicates a carboxy or alkoxycarbonyl, R 1 u and R 1 1 is bonded to cyclo 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3). ] Is shown.
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキル ァミノアルキルを示す。  Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkylaminoalkyl.
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕  R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
により表されるアミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 請求の範囲 1または 2記載の鎮痛薬。 3. The analgesic according to claim 1, which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
4. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4一 （ 1一 アミノエチル） — 1一 （ 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) ― トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） _4一 （ 1 —アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) ― ( + ) — N— （4一 ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — （ + ) — N 一 （ 1 H-ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエチ ル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上 許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 1記載の鎮痛薬。  4. Compounds with Rh kinase inhibition activity are (+)-trans-41- (11-aminoethyl) -1-1 (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H-Pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) _41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-pyridyl) 14 — (1-Aminoethyl) benzamide and (R) — (+) — N- (1H-Virolo [2,3-b] pyridine-1-4-yl) 1-4- (1-aminoethyl) benzamide 2. The analgesic according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
5. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス— 4一 ( 1 - アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび/ま たはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 1記載の鎮痛薬。 5. The compound having Rh kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and / or a pharmaceutically acceptable acid thereof. 2. The analgesic according to claim 1, which is an addition salt.
6. 鎮痛薬の適応疾患が慢性痛である請求の範囲 1〜 5のいずれかに記載の鎮痛 薬。 6. The analgesic according to any one of claims 1 to 5, wherein the indication for the analgesic is chronic pain.
7. 鎮痛薬の適応疾患が痛覚過敏である請求の範囲 1〜 5のいずれかに記載の鎮 痛薬。 7. The analgesic according to any one of claims 1 to 5, wherein the indication for the analgesic is hyperalgesia.
8. 痛覚過敏が神絰障害による痛覚過敏である請求の範囲 7記載の鎮痛薬。  8. The analgesic according to claim 7, wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to a disorder of the nervous system.
9. 祌絰陣害による痛覚過敏が糖尿病件神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神絰虛血 を呈する病態、 末梢神経絞扼症候群および多発性神絰炎からなる群より選ばれる 9. Hyperalgesia due to occupational injury is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, obstructive arteriosclerosis, pathology presenting with diabetic blood, peripheral nerve ligation syndrome, and polyangiopathy
1種に見られる痛みである請求の範囲 8記載の鎮痛薬。 9. The analgesic according to claim 8, which is a kind of pain.
10. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物と製薬上許容されうる担体を含む 疼痛治療用医薬組成物。  10. A pharmaceutical composition for treating pain, comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity and a pharmaceutically acceptable carrier.
1 1. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ I) により表されるァ ミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 10記載の疼痛治療用医薬組成物。  11. The pain according to claim 10, wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is a amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof, and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. A therapeutic pharmaceutical composition.
12. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ 1， ） により表される アミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範囲 10または 1 1記載の疼痛治療用医薬組成物。  12. The compound according to claim 10 or 11, wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (1, 1), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The pharmaceutical composition for treating pain according to the above.
1 3. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4一 ( 1 一アミノエチル） 一 1一 （ 4一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) — トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） シク口へキサンカルボキサミ ド、 （R) - ( + ) — N— ( 4—ピリ ジル） 一 4一 （ 1一アミ ノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — ( + ) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物およびノまたはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 10記載の疼痛治療用医薬 組成物。  1 3. The compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -111- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H-Pyro mouth [2,3-b] Pyridine-1-yl) 1-4- (1-Aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+) — N— (4-Pyridyl) 1) 4- (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+)-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-1-4-yl) 1-4-1 (1-amino) 11. The pharmaceutical composition for treating pain according to claim 10, which is a compound selected from the group consisting of ethyl) benzamide and a compound thereof or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
14. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が （+ ) —トランス一 4— ( 1一 アミノエチル） 一 1— ( 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサンおよびノま たはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 1 0記載の疼痛治療用 医薬組成物。 14. Compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4- (1-1aminoethyl) 1-1- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane and / or its pharmaceutically acceptable acid The pharmaceutical composition for treating pain according to claim 10, which is an addition salt.
15. 疼痛治療用医薬組成物の適応疾患が慢性痛である請求の範 10〜 14の いずれかに記載の疼痛治療用医薬組成物。 15. The pharmaceutical composition for treating pain according to any one of claims 10 to 14, wherein the indication for the pharmaceutical composition for treating pain is chronic pain.
16. 疼痛治療用医薬組成物の適応疾患が痛覚過敏である請求の範囲 10〜 14 のいずれかに記載の疼痛治療用医薬組成物。  16. The pharmaceutical composition for treating pain according to any one of claims 10 to 14, wherein the indication for the pharmaceutical composition for treating pain is hyperalgesia.
17. 痛覚過敏が神経障害による痛覚過敏である請求の範囲 16記載の疼痛治療 用医薬組成物。  17. The pharmaceutical composition for treating pain according to claim 16, wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to neuropathy.
18. 神絰障害による痛寛過敏が糖尿病性神絰障害、 閉塞性動脈硬化症、 神経虚 血を呈する病態、 末梢神絰絞扼症候群および多発性神経炎からなる群より選ばれ る 1種に見られる痛みである請求の範囲 17記載の疼痛治療用医薬組成物。  18. One of the types selected from the group consisting of diabetic depressive disorder, obstructive arteriosclerosis, pathologic conditions exhibiting neuronal ischemia, peripheral depletion syndrome, and polyneuritis due to dementia caused by depressive disorder. 18. The pharmaceutical composition for treating pain according to claim 17, wherein the pain is observed.
19. 医薬上有効量の Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与する ことを含む疼痛治療方法。  19. A method for treating pain comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound having Rho kinase inhibitory activity.
20. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ I ) により表されるァ ミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 19記載の疼痛治療方法。  20. The pain according to claim 19, wherein the compound having a Rh kinase inhibitory activity is a amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Method of treatment.
21. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1' ) により表される アミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範囲 19または 2◦記載の疼痛治療方法。 21. The compound according to claim 19 or 2, wherein the compound having a Rh kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (1 ′), an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. ◦ The pain treatment method described.
22. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4一 ( 1 一アミノエチル） 一 1一 （ 4—ビリジルカルパモイル） シクロへキサン、 （+ ) 一トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) -N- (4ービリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — (+ ) — N— （ 1H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範 H 19記載の疼痛治療方法。  22. Compounds with Rh kinase inhibition activity are (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -111- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- ( 1 H-Pyro mouth [2,3-b] pyridine-1-4-yl) 1-41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-viridyl) -1 4- (1-aminoethyl) benzamide and (R) — (+) — N— (1H-birolo [2,3-b] pyridine-1 4-yl) 1-41 (1-aminoethyl) benzamide 20. The method for treating pain according to claim H19, which is a compound selected from the group consisting of and or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
23. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が （十） — トランス一 4一 ( 1 - アミノエチル） 一 1一 （4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび Zま 23. Compounds with rho kinase inhibitory activity are (ten) — trans-41- (1-aminoethyl) -111 (4-viridylcarbamoyl)
5β たはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 19記載の疼痛治癍方 5β Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
24. 適応疾患が慢性痛である請求の範囲 1 9〜23のいずれかに記載の疼痛治 療方法。 24. The method for treating pain according to any one of claims 19 to 23, wherein the indicated disease is chronic pain.
25. 適応疾患が痛覚過敏である請求の範囲 19〜23のいずれかに記載の疼痛 治療方法。 25. The method for treating pain according to any one of claims 19 to 23, wherein the indication disease is hyperalgesia.
26. 痛覚過敏が神経障害による痛覚過敏である請求の範囲 25記載の疼痛治療 方法。  26. The method for treating pain according to claim 25, wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to neuropathy.
27. 神絰障害による痛覚過敏が糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神絰虛 血を呈する病態、 末梢神経絞扼症候群および多発性神絰炎からなる群より選ばれ る 1種に見られる痛みである請求の範囲 26記載の疼痛治療方法。  27. Hyperalgesia due to a diabetic disorder is seen in one species selected from the group consisting of diabetic neuropathy, arteriosclerosis obliterans, pathology presenting diabetic blood, peripheral nerve ligation syndrome, and polyangiopathy. 27. The method for treating pain according to claim 26, wherein the pain is pain.
28, 鎮痛薬の製造の為の R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。 28, Use of a compound having Rho kinase inhibitory activity for the manufacture of an analgesic.
29. Rh oキナ一ゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ I) により表されるァ ミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である 請求の範囲 28記載の使用。  29. The compound having Rh rhokinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. use.
30. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ 1 ' ) により表される アミ ド化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範 H 28または 29記載の使用。  30. The compound according to claim H 28 or 29, wherein the compound having Rh kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (1 ′), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Use of the description.
3 1. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+) —トランス— 4— ( 1 一アミノエチル） 一 1一 （ 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) 一卜ランス一 N— （ 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — ( + ) — N— ( 4—ピリジル） 一 4一 （ 1—ァミノェチル） ベンズアミ ドおよび （R) — (+ ) -N- ( 1 H—ビロロ 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物およびノまたはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 28記載の使用。  3 1. Compounds with Rh-kinase inhibitory activity are (+)-trans-4- (1-aminoethyl) 111- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+) 1-trans-N- ( 1 H-Virolo [2,3-b] pyridine (41-yl) 1-41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+) — N— (4-pyridyl) 4- (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+)-N- (1H-birolo [2,3-b] pyridine-14-yl) 14- (1-aminoethyl) benzamide 29. The use according to claim 28, wherein the compound is a compound selected from the group consisting of: and R or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
32. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が （+ ) — トランス— 4一 ( 1 - アミノエチル） 一 1一 （ 4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサンおよび ま たはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 2 8記載の使用。 32. The compound with Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4-1 (1- The use according to claim 28, which is aminoethyl) 1-11 (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
3 3 . 鎮痛薬の適応疾患が慢性痛である請求の範囲 2 8〜 3 2のいずれかに記載 の使用。 33. The use according to any one of claims 28 to 32, wherein the indication for the analgesic is chronic pain.
3 4 . 鎮痛薬の適応疾患が痛覚過敏である請求の範囲 2 8〜3 2のいずれかに記 載の使用。  34. The use according to any one of claims 28 to 32, wherein the indication for an analgesic is hyperalgesia.
3 5 . 痛覚過敏が神絰障害による痛覚過敏である請求の範 H 3 4記載の使用。  35. Use according to claim 34, wherein the hyperalgesia is hyperalgesia due to a dementia.
3 6 . 神絰障害による痛覚過敏が糖尿病性神経障害、 閉塞性動脈硬化症、 神経虛 血を呈する病態、 末梢神絰絞扼症候群および多発性神絰炎からなる群より選ばれ る 1種に見られる痛みである請求の範囲 3 5記載の使用。 3 6. One type of hyperalgesia due to diabetic disorder selected from the group consisting of diabetic neuropathy, arteriosclerosis obliterans, pathologic conditions exhibiting nervous blood bleeding, peripheral debris entrapment syndrome and polyangiopathy. The use according to claim 35, wherein the pain is seen.
3 7 . 請求の範囲 1 0〜 1 8のいずれかに記載の疼痛治療用医薬組成物、 および 当該医薬組成物を疼痛の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載 した書類を含む商業的パッケージ。  37. Includes a pharmaceutical composition for treating pain according to any of claims 10 to 18 and a document stating that the pharmaceutical composition can or should be used for treating pain. Commercial package.
PCT/JP2000/006809 1999-09-29 2000-09-29 Analgesics WO2001022997A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU74512/00A AU7451200A (en) 1999-09-29 2000-09-29 Analgesics

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27585499 1999-09-29
JP11/275854 1999-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001022997A1 true WO2001022997A1 (en) 2001-04-05

Family

ID=17561368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/006809 WO2001022997A1 (en) 1999-09-29 2000-09-29 Analgesics

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU7451200A (en)
WO (1) WO2001022997A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006088088A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. Pain remedy containing rock inhibitor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06279397A (en) * 1993-03-31 1994-10-04 Eisai Co Ltd Improver for amino acid-based peripehral nerve disorder
JPH0881370A (en) * 1994-09-12 1996-03-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd Anti-inflammatory analgesic plaster
JPH09202786A (en) * 1995-11-24 1997-08-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Fused ring pyrimidine derivative
JPH09221425A (en) * 1996-02-13 1997-08-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Thiol protease inhibitor
WO1998006433A1 (en) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
JPH10113187A (en) * 1995-11-20 1998-05-06 Kirin Brewery Co Ltd Rho-targeting protein of rho kinase

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06279397A (en) * 1993-03-31 1994-10-04 Eisai Co Ltd Improver for amino acid-based peripehral nerve disorder
JPH0881370A (en) * 1994-09-12 1996-03-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd Anti-inflammatory analgesic plaster
JPH10113187A (en) * 1995-11-20 1998-05-06 Kirin Brewery Co Ltd Rho-targeting protein of rho kinase
JPH09202786A (en) * 1995-11-24 1997-08-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Fused ring pyrimidine derivative
JPH09221425A (en) * 1996-02-13 1997-08-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Thiol protease inhibitor
WO1998006433A1 (en) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YE X. ET AL.: "Botulinium toxin C3 inhibits hyperalgesia in mice with partial sciatic nerve injury", JPN. J. PHARMACOL., vol. 83, June 2000 (2000-06-01), pages 161 - 163, XP002935127 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006088088A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. Pain remedy containing rock inhibitor
JP4895219B2 (en) * 2005-02-16 2012-03-14 アステラス製薬株式会社 Pain treatment agent containing ROCK inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AU7451200A (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9370511B2 (en) Morphinan-derivatives for treating diabetes and related disorders
JP4802211B2 (en) Visual function disorder improving agent
EP1272218B1 (en) A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE69728585T2 (en) Antipruritic agent
KR100812972B1 (en) Liver Disease Prevention / Treatment
JP4531990B2 (en) Preventive and therapeutic drugs for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
WO2001097849A1 (en) Antitumor effect potentiators
CN101378807A (en) Combination of an H3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant
TW200819451A (en) Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
JP2010511616A (en) Means for improving cognitive function and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (isomers), pharmacological means based on the means, and methods for use of the means
TW201922246A (en) Treatment of localized glomerulosclerosis with CCR2 antagonist
CA3091012A1 (en) A method of treating pain
JP2002527392A (en) Peripherally acting antipruritic opiates
DE19953414A1 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
KR20010021854A (en) Peripherally acting anti-pruritic opiates
WO2000064477A1 (en) Preventives/remedies for angiostenosis
JP4776138B2 (en) Kidney disease prevention and treatment
EP0514023B1 (en) Use of glycine/NMDA receptor ligands for the manufacture of a medicament for the treatment of drug dependence and withdrawal
JPH0320222A (en) Remedy for ischemic disease in brain
KR20230040978A (en) Use of phosphodiesterase 10 inhibitors for the treatment of Tourette&#39;s syndrome
WO2001022997A1 (en) Analgesics
DE69909592T2 (en) USE OF THIADIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES
JP4851003B2 (en) Preventive and therapeutic agents for diseases based on liver damage
TWI423800B (en) Use of 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the preparation of a medicament for use in the treatment of cranial traumas
JP2007191461A (en) Pyrazole compound and antidiabetic containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase