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WO2000037450A1 - NEUE β-AMIDO- UND β-SULFONAMIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN - Google Patents

NEUE β-AMIDO- UND β-SULFONAMIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN Download PDF

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WO2000037450A1
WO2000037450A1 PCT/EP1999/009679 EP9909679W WO0037450A1 WO 2000037450 A1 WO2000037450 A1 WO 2000037450A1 EP 9909679 W EP9909679 W EP 9909679W WO 0037450 A1 WO0037450 A1 WO 0037450A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methoxy
yloxy
alkyl
benzoylamino
diphenylpropionic acid
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/009679
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Georg Kettschau
Hartmut Riechers
Ernst Baumann
Stefan Hergenröder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to IL14345199A priority patent/IL143451A0/xx
Priority to JP2000589522A priority patent/JP2002533330A/ja
Priority to HK02104116.9A priority patent/HK1042095A1/zh
Priority to KR1020017007615A priority patent/KR20010101279A/ko
Priority to CA002355251A priority patent/CA2355251A1/en
Priority to SK868-2001A priority patent/SK8682001A3/sk
Priority to AU30364/00A priority patent/AU3036400A/en
Priority to HU0201321A priority patent/HUP0201321A3/hu
Priority to BR9916331-4A priority patent/BR9916331A/pt
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of WO2000037450A1 publication Critical patent/WO2000037450A1/de
Priority to NO20013000A priority patent/NO20013000L/no
Priority to BG105618A priority patent/BG105618A/xx

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    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or "ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 2 4, 2868 (1990), Nature ll !, 11 (1990), N. Engl. J. Med. 322., 205 (1989), N. Engl. J. Med.
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • the invention relates to ß-amido and ß-sulfonamidocarboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 4 -C 4 alkyl ammonium or the ammonium ion;
  • R 6 may furthermore be a phenyl radical which one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 - Alkoxy, mercapto, Ci-Gj alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), Nfd-C ⁇ alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C ⁇ -C-alkyl or one or two C ⁇ -C-alkoxy groups.
  • a group such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C ⁇ -C-alkyl or one or two C ⁇ -C-alkoxy groups.
  • R 8 means:
  • W and Z which can be the same or different:
  • Y is nitrogen or CR ";
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, dC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 _C alkynyl,
  • -C-C 4 -haloalkyl -C-C 4 _alkoxy, phenoxy, -C-C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 ⁇ haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Halogenalkoxy or C ⁇ _C 4 alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are connected to one another via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO, NH or N-alkyl group;
  • C 5 _C 6 -cycloalkyl where these radicals in each case may be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl,
  • R 12 phenyl, naphthyl or a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl
  • R 9 and R 10 (which may be the same or different)
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 11 as stated under R 11 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 11 is hydrogen, halogen, C ⁇ _C 4 -alkoxy, C Haiogen- alkoxy, C 3 .C 6 _Alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C ⁇ _C 4 _Alkyl- thio, C 1 -C_Alkylcarbonyl, C ⁇ -C Alkoxycarbonyl, NH (C 1 _C 4 -alkyl), N (C ⁇ _C 4 _alkyl) 2 , hydroxy, carboxy, cyano, amino, mercapto;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C ⁇ _ 4 alkyl groups, and in which one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • -C-C 4 haloalkyl can be linear or branched such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 2-chlorine -2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoro-ethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-tri-fluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C 1 -C 4 -alkyl can be linear or branched, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1- Butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C ⁇ -C 4 alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • CC 6 -alkenyloxy can be linear or branched, such as, for example, allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C 1 -C 4 -Alkylthio can be linear or branched such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • C 5 -C 5 -alkylcarbonyl can be linear or branched, for example
  • C 1 -C 8 -alkyl can be linear or branched, such as C 1 -C 4 -alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • C 3 -C 8 alkenyl can be linear or branched, such as l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, l-butene 4-yl, 2-buten-3-yl, l-pentene-5-yl, l-hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-yl or l-octene 8-yl;
  • C 3 -C R -alkynyl can be linear or branched, for example 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-4-yl, 2-pentyn 5-yl, 3-hexin-6-yl, 3-heptin-7-yl, 2-octin-8-yl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the compounds I and also the intermediates for their preparation, e.g. II and III can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • Compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and / or ET B receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable as antagonists as defined at the outset.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be prepared in the ways described in DE 19726146.9. Alternatively, production via intermediates of the general formula III is possible; these derivatives can be synthesized either by reducing azides of the formula II (see DE 19726146.9) using generally known methods or by opening the oxazoline derivatives of the general formula IV described in WO 95/07266.
  • the oxazoline derivatives of the formula IV can be opened by treating them with aqueous solutions of strong acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid in the presence of a suitable solubilizer.
  • strong acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid in the presence of a suitable solubilizer.
  • All water-miscible solvents can be used for this purpose, provided they are inert towards the reagents used.
  • solubilizers examples include alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol; Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; Nitriles, such as acetonitrile or propionitrile; Acid amides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide; Sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide; Carboxylic acids, such as acetic acid or propionic acid.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol
  • Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane
  • Nitriles such as acetonitrile or propionitrile
  • Acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • Sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide
  • Carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • R 4 R 5 N denotes an aromatic or heteroaromatic carboxamide
  • R 4 R 5 N denotes an aromatic or heteroaromatic carboxamide
  • acylating III on nitrogen or, alternatively, acylating both the amino and the hydroxyl group in III and subsequently the ester acyl cleaves group using well known methods.
  • the compound of general formula III is reacted with the acylating reagent in a molar ratio of 1: 1 to 1: 6 in the presence of a suitable diluent. All solvents which are inert to the reagents used can be used for this purpose.
  • III V
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, ethyl chloride and trichlorethylene, Ethers, such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert. Butyl ether, dioxane and tetrahydrofuran,
  • Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acid amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • reaction catalyst can be advantageous.
  • Dimethylaminopyridine for example, can be used as the catalyst.
  • the resulting compounds of the general formula V are converted into the ⁇ -amidocarboxylic acid derivatives according to the invention by reacting the compounds of the general formula V with heterocycles of the general formula VI.
  • R 14 is halogen or R 15 -S0 2 -, where R 15
  • C may be 4 -haloalkyl or phenyl, and apply the above-mentioned conditions for W, X, Y, Z and Q.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of intermediate V, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a suitable base ie a base which brings about a deprotonation of intermediate V, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Compounds of the formula VI are known, some are commercially available or can be prepared in a generally known manner.
  • R 1 in compounds of general form Ia is an ester
  • the reaction takes place in an inert solvent and in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide can serve as the base .
  • the compounds of the general formula I according to the invention in which R 4 R 5 N is a sulfonamide can be obtained from amines of the general formula VII, the preparation of which is described in DE 19726146.9. For this purpose, VII is reacted with sulfonic acid halides by generally known methods and subsequently, if R 1 is an ester, the ester group is split acidic, basic or hydrogenolytically.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and starting them in an activated form, such as an acid halide, in the usual way Anhydride or imidazolide transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 6 or sulfonamide H 2 NS0 2 R 8 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible.
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a group COR and R is OM, where M is an alkali metal cation or the Can be equivalent to an alkaline earth metal cation.
  • salts can be reacted with many compounds of the formula RD, where D is a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or one other equivalent leaving group.
  • D is a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or one other equivalent leaving group.
  • D is a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 4 -C 4 alkyl ammonium or the ammonium ion;
  • R 6 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: -C 4 -alkyl, C ⁇ -C-haloalkyl, hydroxy, C x -C alkoxy, mercapto, C ⁇ -C 4 -Alkylthio, NH (-C-C 4 alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups.
  • Halogen C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy, C x -C 4 -alkoxy, -C-C 4 -alkylthio, NH (-C-C 4 -alkyl), N (-C-C 4 -alkyl) 2 , mercapto.
  • R 8 means:
  • Y is nitrogen or CR ";
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 _alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, Amino, NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, cyano, -C 4 alkyl , -C ⁇ C 4 -haloalkyl, C 1 _C 4 -alkoxy, C ⁇ -C_Halogenalkoxy or C ⁇ _C-alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are connected to one another in the ortho position via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
  • R 5 is hydrogen, methyl
  • R 9 and R 10 (which may be the same or different):
  • R 11 is hydrogen, halogen, C ⁇ _C 4 _Alkoxy, C ⁇ -C -haloalkoxy, C ⁇ -C4-alkylthio, NH (4 C ⁇ _C _Alkyl), N (C 1 _C 4 _Alkyl) 2, cyano;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C ⁇ _ 4 alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced;
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • R 6 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: -C ⁇ C 4 alkyl, -C ⁇ C 4 haloalkyl, -C -C 4 alkoxy;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as imidazolyl and triazolyl, which can carry one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 -alkyl or one to two C 1 -C 4 alkoxy groups.
  • a group such as imidazolyl and triazolyl, which can carry one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 -alkyl or one to two C 1 -C 4 alkoxy groups.
  • R 8 means:
  • Y is nitrogen or CR ";
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl groups by one or more of the following radicals can be: halo, C ⁇ -C alkyl, C ⁇ _C 4 haloalkyl, C ⁇ -C_Alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio,
  • Phenyl groups which are connected to one another in the ortho position via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
  • R 12 phenyl or a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, it being possible for the radicals mentioned to be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C4-haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, phenoxy,
  • C ⁇ -C4-alkylthio NH (C ⁇ -C4 alkyl), N (C ⁇ -C4 alkyl) 2, (C 1 -C 4 -alkyl) NHS0 2, (C ⁇ -C4 alkyl) 2 NS0 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for. B. one to three times by halogen, -C-C 4 alkyl, -C-C 4 haloalkyl,
  • R 5 hydrogen f, methyl
  • R 9 and R 10 (which may be the same or different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 11 as stated under R 11 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 11 is hydrogen, C 4 -C alkoxy, Ci-C ⁇ alkylthio, cyano;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C ⁇ _ 4 alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (C ⁇ _C_Alkyl), can be replaced;
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, chronic heart failure, angina pectoris, acute / chronic kidney failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostatic hyperplasia, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, cyclosporin-induced kidney failure, erectile dysfunction, metastasis, metastasis Cancer, prostate cancer, contrast-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers.
  • the invention further relates to combination preparations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and, above all, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the ET A or ET B receptor expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS at 37 ° C for 5 minutes. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 lines / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 ⁇ g Protein per test batch suspended and at 25 ° C with 25 pM [125J1-ET ! (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B _ receptor test) in the presence and absence of test substance.
  • the non-specific binding was determined with 10 -7 M ETi. After 30 minutes, the free and bound radioligand were removed by filtration through GF / B glass fiber filters
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the ETI administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin 1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The clear and persistent blood pressure changes are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • Benzyl 2-methyl-4,4,4-diphenyl-4,5-dihydro-oxazole-5-carboxylate (13.5 g; crude) was added in a mixture of methanol (25 ml), water (50 ml) and concentrated hydrochloric acid (50 ml) stirred for 60 hours at room temperature. The undissolved part was then decanted; the residue was stirred for another three hours in the above mixture. It was decanted again; the remaining residue was discarded. The two liquid phases were combined and adjusted to pH 8-9 with sodium hydroxide solution, whereupon crystallization began. The crystals were washed with ether and suction filtered; 4.65 g of the desired amino alcohol were obtained in 97% purity.
  • the mixture was diluted with ether and washed successively with dilute citric acid, sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo.
  • the citric acid extract was neutralized and extracted with ether; the organic phases obtained from this were dried and evaporated as described above. The residue (206 mg) was used without further processing.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1 Tetrazol oder ein Gruppe (a); W und Z, die gleich oder verschieden sein können: Stickstoff oder Methin; mit der Massgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff; X Stickstoff oder CR9; Y Stickstoff oder CR10; Q Stickstoff oder CR11; mit der Massgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR?10; R2 und R3¿, die gleich oder verschieden sein können: Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO¿2?-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind, C5-C6-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert; R?4¿ ein Rest (b) oder (c), R5 Wasserstoff, C¿1?-C4-Alkyl; die Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten; Verbindungen der Formel (II). Ein strukturelles Fragment der Formel (d), worin die Reste R?1, R2, R3, R4 und R5¿ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturelles Element in einem Endothelin-Rezeptorantagonisten.

Description

Neue ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon- striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332 , 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res . Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2 , 207 (1990), J. Am. Med. As- sociation 2 4, 2868 (1990), Nature ll!, 11 (1990), N. Engl. J. Med. 322., 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66., 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56., 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
DE 19726146.9 beschreibt die Herstellung von ß-Amino und ß-Azido- carbonsäurederivaten und ihre Verwendung als Endothelin-Rezepto- rantagonisten. Bei weitergehenden Untersuchungen stellte sich heraus, daß verwandte aromatische Carbonsäureamide und Sulfona- midderivate in bezug auf Rezeptoraffinität und Rezeptorbindungsprofil vorteilhafte Eigenschaften besitzen. Ihre Herstellung und Verwendung ist Gegenstand der vorliegenden Patentschrift.
Gegenstand der Erfindung sind ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbon- säurederivate der Formel I
R4 R2
H w-x
N- C 0 Q
/ Z=Y
R5 R3 Rl
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
0 C-R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι_C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-CR-Alkyl , CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cτ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι~C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 ;
Eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Ci-Gj-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl) , Nfd-C^-Alkyl )2 ;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cχ-C-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe
(0)k
II
— 0 — ( CH2 )p s R7
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
Ci-Cj-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 , Mercapto.
d) ein Rest
O
— N S — R8
H
0 worin R8 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl , C3-C8-Alkinyl , C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cj- -Alkoxy-, Cι-C4-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
W und Z, die gleich oder verschieden sein können:
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR";
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10; R2 und R3 ' die gleich oder verschieden sein können:
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, d-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2_C-Alkinyl,
Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4_Alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4~Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι_C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthostandig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau- erstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C5_C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, C]-C4-Halogen- alkoxy;
R4 a) ein Rest
Figure imgf000006_0001
mit R12 Phenyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechs- gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei
Stickstoffatome und /oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl , Cι-C4-Halogen- alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl , Carboxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 , H2NS02, (Cι-C4-Alkyl)NHS02, (Cι-C4-Alkyl ) 2NS02 beziehungs- weise Phenoxy oder Phenyl, die ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C!-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio
b) ein Rest 0
I ! — S — R13 o1 mit R13 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest seinerseits ein bis fünf Halogenatome und / oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Ci-Cj-Alkyl,
Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy und /oder Cι-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R9 und R10(die gleich oder verschieden sein können)
Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, C1_C4_Halogen- alkoxy, C3-C6_Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C_Alkyl- thio, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C-Alkoxycarbonyl,
Hydroxy, NH2, NH (C1_C4_Alkyl ) , N(C1_C4_Alkyl ) 2 ;
Cx-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl , wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Halogen, Cι_C4-Alkoxy, Cι-C-Haiogen- alkoxy, C3-.C6_Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι_C4_Alkyl- thio, C1-C_Alkylcarbonyl, Cι-C-Alkoxycarbonyl, NH(C1_C4-Alkyl) , N(Cι_C4_Alkyl ) 2 , Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, Cι_C4_Alkoxy;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin eweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder
-N(Cι_C4_Alkyl ) , ersetzt sein können; Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol- amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cι-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl , Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl , Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2 , 2-Difluorethyl , 2,2, 2-Trifluorethyl , 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl , 2 , 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2 , 2 , 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl;
Cχ-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1 , 1 , 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l , 1 , 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl , 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl , 1-Propen-l-yl , 2-Methyl-l-propenyl , 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl ; Cχ-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 , 1-Dimethylethoxy;
C-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy; Cι-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cι-C5-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.
Acetyl , Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl ;
Cι-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C4-Alkyl , Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl , 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, l-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl , l-Penten-5-yl , l-Hexen-6-yl , 3-He- xen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder l-Octen-8-yl ;
C3-CR-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl , l-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl , 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl , 3-Heptin-7-yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper- kompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen .
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II und III können ein oder mehrere asymme- trisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche
Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel I kann auf den in DE 19726146.9 beschriebenen Wegen erfolgen. Alternativ dazu ist eine Herstellung über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III möglich; die Synthese dieser Derivate kann erfolgen entweder durch Reduktion von Aziden der Formel II (siehe DE 19726146.9) mit allgemein bekannten Methoden oder durch Öff- nung der in WO 95/07266 beschriebenen Oxazolin-Derivate der allgemeinen Formel IV.
Figure imgf000010_0001
II III
Die Öffnung der Oxazolin-Derivate der Formel IV kann durch Behan- dein mit wäßrigen Lösungen starker Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Tri- fluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Tri- fluormethansulfonsäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsvermittlers erfolgen. Zu diesem Zweck können sämtliche mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, soweit sie gegenüber den verwendeten Reagentien gegenüber inert sind.
Beispiele für solche Lösungsvermittler sind Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol; Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Nitrile, wie zum Beispiel Aceto- nitril oder Propionitril; Säureamide, wie zum Beispiel Dimethyl- formamid oder Dimethylacetamid; Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid; Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure oder Propionsäure .
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches durchgeführt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R4R5N ein aromatisches oder heteroaromatisches Carbonsäureamid bezeichnet, kann beispielsweise derart erfolgen, daß man III am Stickstoff acyliert oder alternativ sowohl die Amino- als auch die Hydroxygruppe in III acyliert und nachfolgend die Ester-Acyl- gruppe unter Verwendung allgemein bekannter Methoden abspaltet. Dazu werden die Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem Acylierungsreagens im Molverhältnis 1:1 bis 1:6 in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels umgesetzt. Zu diesem Zweck können sämtliche gegenüber den verwendeten Reagenzien inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Figure imgf000011_0001
III V
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs- mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylchlorid und Tri- chlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutyl- ether, Methyl-tert . -Butylether, Dioxan und Tetrahydrofuran,
Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril , Säure- amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs- mittelgemisches durchgeführt.
Die Gegenwart eines Reaktionskatalysators kann von Vorteil sein. Als Katalysator kommt dabei beispielsweise Dimethylaminopyridin in Frage.
Die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in die erfindungsgemäßen ß-Amidocarbonsäurederivate überführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Hetero- cyclen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt.
R2
Figure imgf000011_0002
In Formel VI bedeutet R14 Halogen oder R15-S02-, wobei R15
Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für W,X,Y,Z und Q die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes V bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt. Verbindungen der Formel VI sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Steht R1 in Verbindungen der allgemeinen Form Ia für einen Ester, kann die Estergruppe sauer, basisch oder hydrogenolytisch zu den freien Carbonsäuren mit R1 = COOH gespalten werden. Verbindungen des Typs Ia mit R1 = COOH lassen sich aber auch direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt V, in dem R1 = COOH bedeutet, mit drei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4R5N für ein Sulfonamid steht, lassen sich aus Aminen der allgemeinen Formel VII erhalten, deren Herstellung in DE 19726146.9 beschrieben ist. Dazu wird VII nach allgemein bekann- ten Methoden mit Sulfonsäurehalogeniden umgesetzt und nachfolgend, sofern R1 ein Ester ist, die Estergruppe sauer, basisch oder hydrogenolytisch gespalten.
HN Q
2
Figure imgf000012_0001
VII I Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HÖR6 oder Sulfonamid H2NS02R8 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung oder das Sulfonamid einwirken läßt. Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali- metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen .
Verbindungen der Formel I in denen R1 Tetrazol bedeutet, können analog zu den in WO 96/11914 beschriebenen Methoden, aus den entsprechenden Carbonsäuren (Formel I mit R1 = COOH) hergestellt werden .
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentechniken erforderlich. Soll beispielsweise R4R5N = 4-HO-Phenyl- CONH- bedeuten, so kann die Hydroxylgruppe zunächst als Benzyl- ether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I und V können in enantiomerenreiner Form erhalten werden, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel I und V eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen, wie z. B. den in WO 96/11914 beschriebenen, durchführt.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
0
C— in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι_C4_Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C-C8-Cycloalkyl, Ci-Cβ-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, d-C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl) 2 ;
Eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Aikyl, Cχ-C-Halogenalkyl , Hydroxy, Cx-C-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 ;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cι-C4-Alkyl- oder ein bis zwei Ci-Cj-Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe
(0)k
— 0 — ( CH2 )p S R7
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl , C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, C1-C4-Alkyl, Hydroxy, Cx-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Mercapto.
d) ein Rest 0
N S R8
H ;
0 worin R8 bedeutet:
C!-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl , C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Cι-C-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR";
Q Stickstoff oder CRU; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR";
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4_Alkoxy, Phenoxy, Cι_C4-Halogenalkoxy,
Figure imgf000015_0001
Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι~C4-Halogenalkyl, C1_C4-Alkoxy, Cι-C_Halogenalkoxy oder Cι_C-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthostandig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
a) ein Rest
Figure imgf000016_0001
mit R12 Phenyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechs- gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und /oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkyl,
Cι-C4-Hydroxyalkyl , C1-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, C]_-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkyl- thio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, H2NS02, (C1-C4-Alkyl)NHS02, (Cι-C4-Alkyl ) 2NS02 beziehungsweise Phenoxy oder Phenyl, die ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cx^-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthi L<O
b) ein Rest
0
R13
O mit R13 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest seinerseits ein bis fünf Halogenatome und / oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C!-C4-Alkoxy, ;
R5 Wasserstoff, Methyl;
R9 und R10(die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, Ci-Cj- lkoxy, C1_C4_Halogenalkoxy, C1_C4_Alkylthio, NH (Cι_C4_Alkyl ) , N(C1_C4_Alkyl) 2 ;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; R11 Wasserstoff, Halogen, Cι_C4_Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH (Cι_C4_Alkyl ) , N(C1_C4_Alkyl) 2 , Cyano;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cyano, Cι_C4_Alkoxy;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben :
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
0
C—R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder das Ammoniumion;
Cx-Cβ-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl ,
Figure imgf000017_0001
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι~C4-Alkyl, Cι~C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cι-C4-Alkyl- oder ein bis zwei Cι-C4-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe
(0)k
I! -°-<CH 2>p S R7
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
Cι-C-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy;
d) ein Rest
0
— N S R8 H
O worin R8 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , wobei diese Reste einen
Cι~C4-Alkoxy- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Cχ-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substi- tuiert, insbesondere wie unter c) genannt.
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR";
Q Stickstoff oder CR1 ; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR";
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenylgruppen, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι_C4-Halogenalkyl , Cι-C_Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio,
NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis drei- fach durch Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4_Alkoxy oder C1_C4_Alkylthio; oder
Phenylgruppen, die orthostandig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
R4 a) ein Rest
Figure imgf000019_0001
mit R12 Phenyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und /oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy,
Cι-C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2, (C1-C4-Alkyl)NHS02, (Cι-C4-Alkyl ) 2NS02 beziehungsweise Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
C ~C4-Alkoxy und/oder Cι-C4-Halogenalkoxy;
b) ein Rest
0
— S R13
0 mit R13 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest seinerseits ein bis fünf Halogenatome und / oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, ;
R5 Wasserstof f , Methyl ;
R9 und R10 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstof f , Cx-Cj.Alkoxy, C1_C4-Alkylthio , N (Cι_C4_Alkyl ) 2 ; Cι-C4-Alkyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Cι_C4-Alkoxy, Ci-Cς-Alkylthio, Cyano;
Cι-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι_C_Alkyl ) , ersetzt sein können;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the- rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta- ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nierenversagen, erektile Dysfunktion, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs , Kontrastmittel-indu- ziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE ) -Hemmer .
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz. Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB_Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt .
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zeilen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant /output 20) .
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7 , 4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J1-ET! (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB_Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ETi bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter
(Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits- zintillationszähler quantifiziert . Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert .
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ETl zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- räum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der ET-Rezeptorantagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80
Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETl (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckän erungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal ) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettenspreng itteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1:
3-Amino-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 3-Azido-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäure- methylester (5,71 g; 19,2 mmol) in Methanol (100 ml) gab man 0,2 g eines 10% igen Palladium/Kohle-Hydrierkatalysators. Der Ansatz wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff-Atmosphäre gerührt; danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 5 %iger wäßriger Zitronensäure aufgenommen und die resultierende Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und erneut mit Ether extrahiert. Die aus dem Alkalischen erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 4.03 g (14.9 mmol, 77 % Ausbeute) des reinen Amins an.
1H-NMR (200 MHz): 7,5 ( , 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H) , 5,0 (S, 1 H) ; 4,2 (s br, 1 H), 3,4 (s, 3 H) ; 2,0-2,4 (s br, 2 H) .
Beispiel 2 :
4-Methoxy-benzoesäure-2- (4-methoxy-benzoylamino) -1-methoxy- carbonyl-2 , 2-diphenyl-ethylester
Zu einer Lösung von 3-Amino-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäure- methylester (2,00 g, 7,37 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gab man nacheinander Pyridin (1,17 g; 14,7 mmol), eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin sowie para-Methoxybenzoylchlorid (2,52 g, 14,7 mmol). Der Ansatz wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann zur Aufarbeitung mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach Waschen mit wäßriger Zitronensäure und gesättigter Kochsalzlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das rohe Bisacylierungs-Produkt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde (1,37 g; 28 % Ausbeute bei 82 % Reinheit lt. HPLC) .
Beispiel 3 :
2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäure- methylester
4-Methoxy-benzoesäure-2- (4-methoxy-benzoylamino) -1-methoxy- carbonyl-2, 2-diphenyl-ethylester (1,37 g; 2,08 mmol bei 82 % Reinheit) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (863 mg, 6,25 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Zimmer- emperatur gerührt und danach im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert; dabei fiel ein farbloser Feststoff aus, der durch Filtration isoliert wurde und mit der Titelverbindung identisch war. Die wäßrige Phase wurde daraufhin nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Dichlormethan/Ether/n-Hexan gereinigt, es fiel ein farbloser Feststoff an (503 mg; 60 % Ausbeute).
Beispiel 4:
2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäure- benzylester
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino) -3 , 3-di- phenyl-propionsäuremethylester (503 mg; 1,24 mmol) in Wasser / Tetrahydro-furan 1:2 (50 ml) wurden 2,11 ml einer 1-molaren Natronlauge gegeben und 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach war das Ausgangsmaterial weitgehend umgesetzt; zur Vervollständigung der Reaktion wurde nochmals 1-molare Natronlauge (2,11 ml) zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, mit Zitronensäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert. Die aus dem Sauren erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (406 mg) wurde in Dimethylformamid (20 ml) aufgenommen und nacheinander mit Kaliumcarbonat (179 mg; 1,30 mmol) sowie Benzylbromid (195 mg; 1,14 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 5 % iger wäßriger Zitronensäure versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Dichlor- methan und danach mit Ether (Produkt ist nur mäßig etherlöslich) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Spuren von Benzylbromid und Dimethylformamid konnten durch Waschen des Rückstandes mit wenig Ether/n-Hexan 1:1 entfernt werden. Man erhielt 487 mg (79 %) des reinen Benzylesters.
Beispiel 5 :
2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3- ( 4-methoxy-benzoyl- amino) -3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino) -3 , 3- diphenyl-propionsäurebenzylester (139 mg, 0,29 mmol) in Dimethyl- formamid (15 ml) wurde nacheinander Kaliumcarbonat (80 mg;
0,58 mmol) und 2-Chloro-4, 6-diethyl- [1 , 3 , 5] triazin (74 mg; 0,43 mmol) gegeben. Es wurde auf 60 °C erwärmt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 %iger Zitronensäure (10 ml) abgebrochen. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen sowie über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestiiliert; der verbleibende Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Eluens: Ethylacetat in Cyclohexan 30 —> 50 %) gereinigt. Es fielen 124 mg der Zielverbindung in 90 %iger Reinheit (lt. HPLC) an (63 % Ausbeute).
Beispiel 6:
2- (4 , 6-Diethyi- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3- (4-methoxy-benzoyla- mino) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-4 )
Eine Lösung von 2- ( 4, 6-Diethyl- [1 , 3 , 5] triazin-2-yloxy) -3- (4-methoxy-benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester (124 mg, 0,18 mmol bei 90 % Reinheit) in Ethylacetat (15 ml) wurde mit einem 10 %igen Palladium/Kohle-Hydrierkatalysator (Spatelspitze) versetzt und bei Zimmertemperatur 3 Stunden unter Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan / Ether / n-Hexan kristallisiert, es fielen 99 mg (73 % Ausbeute) der reinen Carbonsäure an.
IH-NMR (200 MHz): 7,8 (m, 3 H) ; 7,6 (dd, 2 H) ; 7,1-7,4 (m, 8 H); 6,9 (d, 2 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 2,7 (q, 4 H) ; 1,2 (t, 6 H) . ESI-MS: M+ = 526. Analog wurden synthetisiert:
2- (4, 6-Diethyl-[l, 3,5] triazin-2-yloxy) -3- (3 , 5-dimethoxy-benzoyl- amino) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-327 )
IH-NMR (200 MHz): 7,9 (s,l H) ; 7,6 (m, 2 H) , 7,2-7,5 (m, 8 H) ; 6,9 (d, 2 H) ; 6,7 (s, 1 H) , 6,6 (t, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H); 2,7 (q, 4 H) ; 1,2 (t, 6 H) . ESI-MS: M+ = 556.
3- (3 , 5-Dimethoxy-benzoylamino)-2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-248)
IH-NMR (200 MHz): 8,1 (s br , 1 H) ; 7,7 (m, 2 H) ; 7,2-7,5 (m, 8 H) ; 7,0 (d, 2 H); 6,70 (s, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 6,60 (t, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 2,3 (s, 6 H). ESI-MS: M+ = 527.
3-Benzoylamino-2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-66)
IH-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br , 1 H) ; 7,8 (m, 2 H) ; 7,6 ( , 2 H) ; 7,1-7,5 (m, 11 H) ; 6,70 (s, 1 H); 6,65 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H) . ESI-MS: M+ = 467.
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methyl-benzoyla- mino) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-199 )
IH-NMR (200 MHz): 8,0 (s br , 1 H) ; 7,7 (d, 2 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 7,1-7,5 (m, 10 H) ; 6,7 (s, 2 H) ; 2,4 (s, 3 H); 2,3 (s, 6 H). ESI-MS: M+ = 481.
Beispiel 7 :
2-Methyl-4 , 4-diphenyl-4 , 5-dihydro-oxazol-5-carbonsäurebenzylester Zu einer Lösung von 3 , 3-Diphenyl-oxiran-2-carbonsäurebenzylester (10,0 g; 28,3 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde vorsichtig Bortrifluorid-Etherat (8,04 g; 56.7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurde in Wasser aufgenommen, mit Kochsalz gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit; der Rückstand (13,5 g) wurde ohne Reinigung weiter eingesetzt. Beispiel 8 :
3-Amino-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
2-Methyl-4 , 4-diphenyl-4 , 5-dihydro-oxazol-5-carbonsäurebenzylester (13,5 g; roh) wurde in einer Mischung aus Methanol (25 ml), Wasser (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom Ungelösten abdekantiert; der Rückstand wurde nochmals drei Stunden in der oben genannten Mischung gerührt. Es wurde erneut abdekantiert; der verbliebene Rückstand wurde verworfen. Die beiden flüssigen Phasen wurden vereinigt und mit Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt, worauf Kristallisation einsetzte. Die Kristalle wurden mit Ether gewaschen und abgesaugt; man erhielt 4,65 g des gewünschten Aminoalkohols in 97 %iger Reinheit.
IH-NMR (200 MHz):7,4 (m, 2 H); 7,1-7,3 (m, 11 H) ; , 7,0 (m, 2 H); 5,0 (s, 1 H) ; 4,9 (d, 1 H) ; 4,7 (d, 1 H) ; 1,9-2,5 (s br , 2 H) .
Beispiel 9:
2-Hydroxy-3 , 3-diphenyl-3- ( 4-trifluoromethyl-benzoylamino) -pro- pionsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 3-Amino-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäure- benzylester (365 mg; 1,00 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gab man nacheinander Pyridin (94 mg; 1,00 mmol), eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin sowie para-Trifluormethylbenzoylchlorid (215 mg, 1,00 mmol). Der Ansatz wurde 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Aufarbeitung mit verdünnter Zitronensäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (540 mg) wurde in Chloroform (50 ml) aufgenommen, mit Pyridin (36 mg, 0,45 mmol) und einigen Kristallen Dimethylaminopyridin versetzt und 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zur Aufarbeitung mit verdünnter Zitronensäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Ether / n-Hexan kristallisiert; man erhielt 235 mg (45 % Ausbeute) des reinen Produktes.
IH-NMR (200 MHz): 7,7 (d, 2 H) ; 7,5 (d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 13 H); 7,1 (d, 2 H) ; 5,5 (d br, 1 H) ; 5,0 (m, 2 H) ; 4,6-4,8 (s br, 1 H) . Beispiel 10 :
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl-3- (4-trifluorome- thyl-benzoylamino) -propionsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3 , 3-diphenyl-3- (4-trifluoromethyl- benzoylamino) -propionsäurebenzylester (220 mg, 0,42 mmol) in Dirnethylformamid (15 ml) wurde nacheinander Kaliumcarbonat (100 mg; 0,72 mmol) und 2-Methylsulfonyl-4, 6-dimethylpyrimidin (96 mg; 0,51 mmol) gegeben. Es wurde auf 80 °C erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure und Wasser (200 ml) abgebrochen. Es wurde mit Ether extrahiert; die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether / n-Hexan kristallisiert; es fielen 158 mg (60 %) der reinen TitelVerbindung an.
Beispiel 11:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl-3- (4-trifluorome- thyl-benzoylamino) -propionsäure (1-201)
Eine Lösung von 2- ( 4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenyl-3- (4-trifluoromethyl-benzoylamino) -propionsäu- rebenzylester (150 mg, 0,24 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurde mit einem 10 %igen Palladium/Kohle-Hydrierkatalysator (Spatelspitze) versetzt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden unter Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rück- stand wurde aus Ether / n-Hexan kristallisiert, es fielen 100 mg (78 %) der reinen Carbonsäure an.
IH-NMR (200 MHz): 8,3 (s br , 1 H) ; 7,9 ( d, 2 H) ; 7,7 (m, 4 H) ; 7,1-7,4 (m, 8 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H) . ESI-MS: M+ = 535.
Analog wurden hergestellt:
3- (3 , 4-Dimethoxy-benzoylamino) -2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-48)
IH-NMR (200 MHz): 8,2 (s br , 1 H) ; 7,7 (m, 2 H) ; 7,1-7,5 (m, 10 H) ; 6,8 (d, 1 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,8 (s, 3 H); 2,3 (s, 6 H). ESI-MS: M+ = 527. 3- (3 , 4-Dif luoro-benzoylamino)-2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-340)
IH-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br, 1 H) ; 7,5-7,8 (m, 5 H) ; 7,1-7,4 (m, 8H); 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H) . ESI-MS: M+ = 503.
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-f luoro-benzoylamino) - 3 , 3-diphenylpropionsäure (1-170)
IH-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br, 1 H);7,8 (dd, 2 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 7,0-7,5 (m, 10 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H) . ESI-MS: M+ = 485.
Beispiel 12 :
2- (4 , 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3-methansulfonylamino-3 , 3- diphenylpropionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 3-Amino-2- (4, 6-dimethoxy-pyrimidin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester . (213 mg; 0,52 mmol) in Dichloro-methan (15 ml) wurde Methansulfonylchlorid (83 mg, 0,73 mmol), Pyridin (82 mg; 1,04 mmol) und Dimethylaminopyridin (Spatelspitze) gegeben. Die Mischung wurde eine Woche bei Zimmer- temperatur gerührt. Wegen unvollständigen Umsatzes wurden noch 0,20 Moläquivalente Methansulfonylchlorid zugeben und nochmals drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Ether verdünnt und nacheinander mit verdünnter Zitronensäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zitronensaure Extrakt wurde neutralisiert und mit Ether extrahiert; die hieraus erhaltenen organischen Phasen wurden wie oben beschrieben getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand (206 mg) wurde ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt.
Beispiel 13 :
2- (4 , 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3-methansulfonylamino-3 , 3-di- phenylpropionsäure (1-156)
Zu einer Lösung von 2- (4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3-methan- sulfonylamino-3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester (181 mg, roh) in Wasser / Tetrahydrofuran 1:2 (30 ml) wurden 0,50 ml einer 1-molaren Natronlauge gegeben und es wurde 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Umsetzung wurden nochmals 0,5 Moläquivalente 1-molare Natronlauge zugegeben und es wurde nochmals 24 Stunden gerührt. Man verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Ether; danach wurde die wäßrige Phase mit Zitronensäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert. Die aus dem Sauren erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat ge- trocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Kristallisation des Rückstandes aus Dichloromethan / n-Hexan lieferte die reine Zielverbindung (71 mg; 33 % Ausbeute über zwei Stufen) .
IH-NMR (200 MHz): 7,6-7,7 (m, 2 H) ; 7,3-7,5 (m, 8 H) , 6,5 (s, 1 H) ; 6,3 (s br, 1 H) , 5,8 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ,• 2,2 (s, 3 H) . ESI-MS: M+ = 473.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
R4 R^
X
H
N C 0
Z-Y
R3 Rl
R5
Tabelle I
t
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0001
t
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
UI
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0001
I
Figure imgf000039_0001
UI 00
Figure imgf000040_0001
uι
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
I
Beispiel 14 :
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach- folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims

Patentansprüche
1. ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate der Formel I
Figure imgf000046_0001
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
0 C—R
R:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff,
C3-C8-Cycloalkyl, Ci-Cg-Alkyl, CH2-Phenyl , wobei die genannten Reste gegebenenfalls substituiert sein können,
C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert,
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
c) eine Gruppe
(0)k
Ij
— O— (CH2)p S R7
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für Cι-C4-Alkyl, C3-C3-Cycloalkyl , C3-C8-Alkenyl , C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
ein Rest
0
— N- R8 H
0 worin R8 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl , C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest tragen können,
C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert,
W und Z, die gleich oder verschieden sein können:
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR10;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR";
R2 und R3 ' die gleich oder verschieden sein können:
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthostandig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C5_C6_Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert; ) ein Rest
Figure imgf000048_0001
it R12 Phenyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechs- gliedriger Heteroaromat , enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und /oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Reste gege- benenfalls substituiert sein können;
ein Rest
0 i
-S R13
0 mit R13 C!-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl oder
Phenoxy, wobei die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sein können;
R5 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl;
R9 und R10(die gleich oder verschieden sein können)
Wasserstoff, Halogen, C1_C_Alkoxy, Cx-C^Halogen- alkoxy, C3-Cg-Alkenyloxy, C3-Cg-Alkinyloxy, Cι_C4-Alkylthio, Cι_C4_Alkylcarbonyl , Cι~C4-Alkoxy- carbonyl, Hydroxy, NH2, NH (C!_C _Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl) ,
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können,
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Halogen, Cι_C4_Alkoxy, Cι_C4_Halogen- alkoxy, C3_C6_Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι_C-Alkylthio, Cι-C4_Alkylcarbonyl, Cx-C4-Alkoxy- carbonyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4_Alkyl ) 2 , Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto, Cι-C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι_C4_Alkyl) , ersetzt sein können,
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die möglichen enantiomerenreinen und diastereoisome- ren-reinen Formen, ausgenommen folgende Verbindungen:
2- (6-Ethyl-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy) -3- (4-methoxy-ben- zoylamino)-3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (2 , 6-Dimethyl-pyrimidin-4-yloxy ) -3- (4-methoxy-benzoyl- amino)-3 , 3-diphenylpropionsäure
3- ( 4-Methoxy-benzoylamino ) -2- ( 6-methoxy-2-methyl-pyrimi- din-4-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Methoxy-benzoylamino) -2- (6-methoxy-5-methyl-pyra- zin-2-yloxy)-3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Methoxy-benzoylamino)-2- (5-methoxy-6-methyl- [1,2,4] triazin-3-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
2-(4-Ethyl-6-methyl-[l, 3,5] triazin-2-yloxy) -3- ( 4-methoxy- benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- ( 4-Methoxy-benzoylamino ) -2- ( 5-methoxy-6-methyl-pyrida- zin-3-yloxy ) -3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (4, 6-Dimethyl- [1,3,5] riazin-2-yloxy) -3- (4-methoxy- benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Methoxy-benzoylamino) -2- (4-methoxy-6-methyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Methoxy-benzoylamino)-2- (4-methoxy-6 , 7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Methoxy-benzoylamino) -2- (4-methoxy-5, 6-dihydro- furo [2 , 3-d]pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure 2- (4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxy-benzoyl- amino)-3, 3-diphenylpropionsäure
2- (4-Ethyl-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (4-methoxy- benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxy-benzoyl- amino)-3, 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Methoxy-benzoylamino) -2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimi- din-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-hydroxy-benzoyl- amino)-3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methylsul- fanyl-benzoylamino) -3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-nitro-benzoyl- amino) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Chloro-benzoylamino) -2- (4-ethyl-6-methyl-pyrimi- din-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3-(4-Ethyl-benzoylamino)-2- (4-methoxy-6, 7-dihydro-5 H -cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3 , 3-Bis- (4-fluoro-phenyl) -3- (4-methoxy-benzoyla- mino) -2- ( 4-methoxy-5, 6-dihydro-furo [2 , 3-d]pyrimidin-2-yl- oxy) -propionsäure
3-(4-Chloro-benzoylamino)-2-(4, 6-dimethyl- [1,3,5] tri- azin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (3 , 4-Dimethoxy-benzoyla- mino) -2- (4-methoxy-6-methyl- [1,3,5] riazin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (3 , 4-Dimethoxy-benzoylamino) -2- (4-ethyl-6-methyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (4-Chloro-benzoylamino) -2- ( 5-methoxy-6-methyl-pyrida- zin-3-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (3 , 4-Dichloro-benzoylamino) -2- ( 6-methoxy-5-methyl-pyra- zin-2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzoylamino)-2- (5-methoxy-6- methyl- [1,2,4] triazin-3-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3-(3-Chloro-benzoylamino)-2-(2, 6-dimethyl-pyrimidin-4-yl- oxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
3- (2-Chloro-benzoylamino) -2- ( 6-methoxy-2-methyl-pyrimi- din-4-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
2- (6-Ethyl-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-3- (4-nitro-ben- zoylamino ) -3 , 3-diphenylpropionsäure .
2. Verwendung der ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endothe- lin-Rezeptorantagonisten .
4. Verwendung der ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelin- Spiegel auftreten.
5. Verwendung der ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, erektile Dysfunktion, zerebraler Ischämie, benigne Prostatahyperplasie, und Prostatakrebs .
6. Verwendung der ß-Amido- und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit: Inhibitoren des Renin- Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagoni- sten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hem- mer; gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern; ß-Blockern.
7. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
. Verbindungen der Formel II
Figure imgf000052_0001
II
worin die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verwendung von Verbindungen der Formel II,
R2
R\
H
N" C OH
R3 R1
R5
II
worin die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 ange- gebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel
R4 R2
H
N- •C- o-
R5 R3 Rl
worin die Reste R1, R2 , R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturelles Element in einem Endothelin-Rezeptorantagonisten.
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