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WO1999045934A1 - Preparations entero-solubles effervescentes - Google Patents

Preparations entero-solubles effervescentes Download PDF

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WO1999045934A1
WO1999045934A1 PCT/JP1999/001157 JP9901157W WO9945934A1 WO 1999045934 A1 WO1999045934 A1 WO 1999045934A1 JP 9901157 W JP9901157 W JP 9901157W WO 9945934 A1 WO9945934 A1 WO 9945934A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
glycyrrhizin
preparation
absorption
agent
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/001157
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hashime Kanazawa
Kenji Shimizu
Kazuhiro Sasaki
Tetsuya Sugimoto
Original Assignee
Grelan Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Grelan Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to US09/623,706 priority patent/US6326360B1/en
Priority to EP99939145A priority patent/EP1062952B1/en
Priority to AT99939145T priority patent/ATE246506T1/de
Priority to DE69910183T priority patent/DE69910183T2/de
Priority to DK99939145T priority patent/DK1062952T3/da
Priority to KR1020007009915A priority patent/KR20010041696A/ko
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    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation, particularly an effervescent dissolving preparation, of Gutta lithyrrhizin (glycyrrhizin acid, also referred to as glycyrrhizic acid or glycyrrhizinic acid; hereinafter referred to as glycyrrhizin in the present specification) having excellent gastrointestinal absorption.
  • Gutta lithyrrhizin glycyrrhizin acid, also referred to as glycyrrhizic acid or glycyrrhizinic acid; hereinafter referred to as glycyrrhizin in the present specification
  • Gutta lithyrrhizin glycyrrhizin acid, also referred to as glycyrrhizic acid or glycyrrhizinic acid; hereinafter referred to as glycyrrhizin in the present specification
  • Glycyrrhizin has been awarded as a hepatic embolism agent and an allergic agent, especially in the treatment of ttfff patients. I have.
  • glycyrrhizin-containing preparations that are being used clinically: ait preparations and oral tablets, which are overwhelmingly ffl-based in terms of their efficacy.
  • glycyrrhizin in tablets is rapidly degraded to glycyrrhetinic acid in the stomach, and there is almost no transfer of unchanged glycyrrhizin with high pharmacological activity into the blood, which is far less effective than a # (MINOPHAGEN MEDICAL REVIEW, Extraordinary Issue No. 30, 1 (1993))
  • the age of the drug may be 40 to 10 O ml per dose, which is not only painful for the patient, but also long-term for long-lasting patients requiring long-term treatment.
  • Oral preparations that improve the fineness and absorption in order to find a substitute for the drug measurement because it places a heavy burden on patients, such as the necessity of going to the hospital every day or several times a week for hospitalization. It's been powerfully.
  • S3 ⁇ 4 which is known as Witepsol H-15, was used (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-294619), and a nonionic surfactant or a medium fatty acid was used as an absorbing agent.
  • a nonionic surfactant or a medium fatty acid was used as an absorbing agent.
  • «J (Japanese Patent Laid-Open No. 4-2611) No. 7), and non-ionic surfactants incorporated into fats and oils as absorbents Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-97680.
  • Oral preparations with improved absorption include fatty acids and glycerides, and enteric-coated tt ⁇ Jt-coated preparations (Japanese Patent Laid-Open No.
  • preparation according to the absorbent agent is a C 6 -C 20 fatty acid or salt thereof (1) or ();
  • Absorbent ⁇ agent is cabronic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, nonolemitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, or sodium salt thereof
  • the absorption enhancer is selected from the group consisting of mono-, di- and / or tri-glycerides of those selected from the group consisting of capronic acid, caprinoleic acid, acetic acid and lauric acid ⁇ 1 translation of (1), (2), (6) or (15);
  • Blowing agent power ( ⁇ ) organic acid selected from the group consisting of citric acid (including citric anhydride), tartaric acid and phthalic acid; ( ⁇ ) sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, One or a combination of 2 @ £ Lb of an associative substance selected from the group consisting of alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and magnesium carbonate, and carbonates of the genus Alkali.
  • organic acid selected from the group consisting of citric acid (including citric anhydride), tartaric acid and phthalic acid
  • sodium bicarbonate, potassium bicarbonate One or a combination of 2 @ £ Lb of an associative substance selected from the group consisting of alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and magnesium carbonate, and carbonates of the genus Alkali.
  • alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and magnesium carbonate
  • intestinal transfusion containing glycyrrhizin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an absorption enhancer and a transfusion;
  • (29) a pharmacokinetics relating to the distribution of unchanged glycyrrhizin in the blood; At least one of the parameters: the formulation according to (28), wherein M is any one of the profiles represented in Table 8, one or more of the same properties;
  • the term “or z and” means that there is both an ⁇ -selective connection and (2) a merging connection, such as “di- or / and triglycerides”.
  • Ff ⁇ is meant to include (1) diglyceride or triglyceride and (2) both diglyceride and triglyceride.
  • the term “or / and” is used to mean both ⁇ ) selective relation and 2 merged connection relation. Best Mode for Inventing ⁇ fe
  • Specific examples of the present invention include oral preparations of glycyrrhizin, which are excellent in gastrointestinal absorption, in particular, effervescent # m-soluble preparations. Further, specific embodiments of the present invention include:
  • the absorption thigh is C 6 to C 2 .
  • the glycyrrhizin or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes glycyrrhizin, glycyrrhizin mono- or diammonium salt, glycyrrhizin mono- or di-monosodium salt and glycyrrhizin mono- or di-ammonium salt, and the like. You can power up the worms or duplicates.
  • ⁇ is used for the living body and has an action of improving the membrane properties by giving some action to the biological membrane which is the absorption site of the digestive tract.
  • the amount converted as a sit agent has no noticeable pharmacological action on its own and is powerful! It is strongly selected because it does not interact with active ingredients or other pharmaceutical additives.
  • C 6 -C 20 fats or salts thereof caproic acid, caprinoleic acid, capric acid, ⁇ Phosphoric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linolenic acid, linolenic acid or their sodium, potassium and calcium salts.
  • Medium ⁇ fatty acid or a salt thereof is a C e -C 1 2 fatty acids, Kaburon acid, force prills acid, force purine acid, lauric acid or sodium salts thereof, potassium salts, calcium ⁇ unsalted.
  • glycerin de C 6 -C, a 2 fatty Kaburon acid, force prills acid, force purine acid, mono one laurate, di one or z and tri one glycerin de.
  • Fatty alkyl esters C 6 -C 2 such as hydrproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
  • Fatty acid alkyl esters eg, methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, cetyl ester, isocetyl ester
  • difatty acid dialkyl esters such as sebacic acid and adipic acid (eg, dimethyl ester) Ester, dimethyl ester, di-n-propyl ester, diisopropyl ester).
  • Nonionic surfactants polyoxyethylene alkyl ethers (eg, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene stearyl ether), polyoxyethylene alkyl Aryl ethers (eg, polyoxyethylene nonylphenyl ether), polyethylene glycol fatty acid esters (eg, polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol distearate), sorbitan fatty acid esters (eg, sorbitan sesquioleate, trioleic acid) Sorbitan, sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate), propylene glycol fatty acid ester (Eg, propylene glycol dioleate, propylene glycol monostearate), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), poly
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs sodium salicylate, sodium 5-methoxysalicylate, indomethacin.
  • the above-mentioned absorbent thighs can be squashed with worms or in combination with ffi.
  • particularly preferred absorbents include the above-mentioned medium fat acids or salts thereof, and medium fiber fatty acid glycerides.
  • ⁇ 3 ⁇ 4 Foaming agent is a substance that has the effect of generating a gaseous substance ( ⁇ acid gas) and dispersing the drug when dissolved or disintegrated in the administered formulation capsule.
  • ⁇ acid gas gas
  • an organic acid and a basic substance can be used alone or in combination with each other.
  • the mechanical acid include citric acid (including citric anhydride), liquor, and phthalic acid.
  • the associative substances include sodium bicarbonate, hydrogencarbonate lime, sodium carbonate, and carbonated lime. ⁇ ⁇ and carbonates of alkaline metal and alkaline earth metal such as magnesium carbonate.
  • Oral tablets are oral tablets, granules, powders, powders, and enteric coatings that are coated with an enteric-coating base intended to disintegrate in the intestine without disintegrating in the stomach.
  • Hard capsules and soft capsules obtained by thinning capsules containing a soluble coating base.
  • Specific substances used in the enteric coating base include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose And methyl methacrylate / ethyl methacrylate / copolymer, methacrylate / methyl methacrylate / copolymer, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate and shellac.
  • the JSM soluble coating base can be squeezed or squeezed with a helminth.
  • Such amino acids include various amino acids such as amino TO, L-cysteine, and DL-methionine or salts thereof (eg, hydrochloride, alkali metal salt).
  • the oral preparation of the present invention can be produced by the usual methods for producing tablets, granules, powders, powders, and capsules, for example, the method described in No. 13 3 ⁇ 4 IE Pharmacopoeia General Rules for Preparations and the use of an enteric coating base. It can be manufactured by a well-known method generally used in the field. At this time, in addition to the above-mentioned absorption ffiit agent, foaming agent, etc., it is possible to optionally mix a preparation, a conventional resistance agent, a binder, a lubricant, a stabilizer, a flavoring agent, a coloring agent, and the like. .
  • the amount of glycyrrhizin or its 1S-permissible salt contained in the oral preparation of the present invention may be an amount that exhibits a desired medicinal effect, and may vary depending on the patient's symptoms, age, body weight, etc. In conversion, the dose is 1-1,000 mg cereal, which can be administered one to several times.
  • the amount of the absorbent preparation contained in the oral preparation of the present invention may be an amount sufficient to achieve the purpose of the absorption key, but is usually 0.1 to 30 dragon parts, preferably 1 to 30 dragon parts of glycyrrhizin. Is 0.2 to 20 fi * parts ijg.
  • the amount of the effervescent agent contained in the oral preparation of the present invention is 1 to 20 parts, preferably 0.2 to 10 Ryube No. per 1 fi * part of glycyrrhizin.
  • the amount of the enteric coating base in the enteric preparation of the present invention may be an amount sufficient not to cause disintegration in the stomach.
  • the amount of the enteric coating base on the outer surface of the oral preparation of the present invention is 5%. It is possible to apply an enteric coating of 0 to 500 microns, or to use a normal enteric hard capsule or soft capsule as it is. Rather, it is ⁇ 1 :. 1
  • the formulation of the present invention aims to enhance the gastrointestinal absorption of glycyrrhizin by adding an absorption enhancer and employing enteric coating technology, and by using a foaming agent that has never been tried before.
  • the first infusion of glycyrrhizin was achieved by achieving intestinal absorption of glycyrrhizin.
  • the glycyrrhizinka is released at once at the same time as the foaming by the fiber with the intestinal fluid. This foaming step greatly contributes to the transfer of unchanged glycyrrhizin into the blood. Has been inferred and confirmed by Difficult case
  • the powder for tableting obtained by mixing the components of the core tablet shown in Table 1 ( ⁇ Example 1) was directly pressed into tablets having a thickness of about 9.0 im and a thickness of about 5 liters using a tableting machine. Further, the obtained tablets were enteric-coated by using a hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) of a formula ⁇ by a filmco-tinking device.
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • the powder obtained by mixing the ingredients listed in Table 4 (Male Example 7) except for HPMCAS was granulated using an extruder and granulated into circular granules having a diameter of about 1.2.
  • Enteric ttJ3 ⁇ 4 was applied using HPMCAS with a remote awake coating device to obtain enteric coated follicles.
  • Table 6 (Comparative Example 4) was treated in the same manner as in Example 1 to obtain enteric-coated tt ⁇ m coating tablets containing no foaming agent.
  • Table 6 Prescription ingredients per tablet Ingredient Jt »" (mg) ( ⁇
  • Table 7 shows the changes in blood concentration obtained, and furthermore, C max (maximum blood key), T max (time to reach maximum blood concentration) and AUC (area under the curve. Curve) at 10 hours after administration. The lower area was calculated and shown in Table 8. The values shown in Tables 7 and 8 are also the average of three animals.
  • Comparative Examples 2 and 3 are enteric-coated forceps containing no foaming agent. However, as is clear from Tables 8 and 9, the formulation of Comparative Example 2 containing no absorbent was On the other hand, the glycyrrhizin unchanged form was not detected in the blood. The value fluctuated between 10 and 1.51 / g / ml, and some absorption promoting fruit was observed.
  • the formulation of Comparative Example 3 demonstrated that the absorption effect of glycyrrhizin was lower than that of the formulation of Difficult Example 1, which contained a foaming agent together with the absorption agent (III). Fiber example 3
  • Test method> Using three beagle dogs (male, weighing 10 to 12 kg) in one group, one enteric coated tablet produced in Comparative Example 4 (containing 4 O mg of glycyrrhizin) was orally administered to each tablet. Blood was collected over time, and the blood fiber of the unchanged form of glycyrrhizin was measured by high-speed liquid chromatography. The AUC of C max, T max and H 0 hours after administration were determined from the blood key transitions, and are shown in Table 8. The values shown in Table 8 are all the average values of three animals.
  • Comparative Example 4 was an enteric-coated tablet containing an absorption enhancer but not an effervescent agent. As is clear from Table 8, the maximum blood concentration of unchanged glycyrrhizin was 0.42 g / It was found that the absorption of glycyrrhizin was extremely low as compared with the preparation of Example 1 containing an absorption enhancer and a foaming agent, which was as low as m1. Difficult to use
  • the effervescent ttJ solution of glycyrrhizin according to the present invention can provide superior gastrointestinal absorption of glycyrrhizin by adding a effervescent agent, compared to an oral preparation with spines intended to improve absorption.
  • the method is advantageous in that no step is required and the method is advantageous.
  • the present invention provides a practical oral glycyrrhizin preparation which is less burdensome to patients and is not inferior to the preparation in terms of efficacy.

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Description

発泡 ttM濯剤
技術分野 明
本発明は、 消化管吸収の優れたグ田リチルリチン （グリチルリチン酸、 glycyrrhizin glycyrrhizic acidま書たは glycyrrhizinic acid とも言われる； 以下本明細書ではグリチルリチンという） の経口製剤、特に発泡 溶製剤に関 する。 背景技術
グリチルリチンは、肝 塞用剤およびァレルギ一用剤として賞用されている である力、 特に、 慢 ttfff 患の治療においては、 その優れた肝機能 改 ^用により医^ 、須の薬剤となっている。現在、 臨床で翻されているグ リチルリチン含有製剤としては、 ait剤と経口錠剤の 2 があるカ^ 効果の面 から圧倒的に ¾i寸剤カ^ fflされて、る。すなわち、 錠剤の 、 グリチルリチン は胃においてグリチルレチン酸に急速に分解されてしまい、 薬理活性の高いグリ チルリチン未変化体の血中への移行がほとんど見られず、 a#剤に比べてはるか に効果が弱いものとなること力く報告されている 〔MINOPHAGEN MEDICAL REVIEW、 臨時第 3 0号、 1 ( 1 9 9 3 ) )
しかし、 剤の齢は、 1回の投与量が 4 0〜1 0 O m lと^ Λであり患者 に苦痛を強いることに加え、 翻に渡る治療が必要な慢瞎 塞においては、 長 期間の入院や のために連日または週数回の通院が必要であることなど患者に 多大な負担をかけることから、 これまでに測剤に代わる製剤を見出すために、 細や吸収改善を図つた経口剤の 力く麟されて 、る。
例えば、 としては、 ウイテツプゾ一ル H- 15なと られている S¾を用 いた （特開平 1ー 2 9 4 6 1 9号） 、 吸収 «剤として非イオン性界面活性 剤または中纏旨肪酸の少なくとも 1觀を配合した «j (特開平 4— 2 6 1 1 1 7号）、 吸収 剤として非イオン性界面活性剤を油脂'隨剤に配合した侧 ( 特開平 5— 9 7 6 8 0号） などが驗されている。 また、 吸収改善を図った経口 剤としては、 脂 «グリセリドを配合し、 腸溶 tt^Jtでコーティングした製剤 ( 特開平 3— 2 5 5 0 3 7号） およびグリチルリチンを脂肪乳剤または複合脂質混 合体もしくはそれらの鶴粉末とした製剤 （特開平 6— 1 9 2 1 0 7号）力《提案 されている。 しかし、 これらの «の製剤は、 次のような欠点を有している。
すなわち、上言 B^ljについては、 編己したように慢慨 患の は治療期間 力く長期に渡るため、 鶴 Jの長期綱は湖剤ほどではなくとも患者にはかなりの 負担を強いることになる。 また、 上記の経口剤については、 例えば、 特開平 3— 2 5 5 0 3 7号では、 グリチルリチンを単に脂肪酸グリセリ ドの混^ に分散さ せたものを、 経口投与ではなくラッ卜の十二指腸内に投与してグリチルリチンの 血中離を測定しており、 開示された翻の経口投与における有効性を科学的に 明確に裏付けるデータは見られな ゝ。
一方、 特開平 6— 1 9 2 1 0 7号では、 グリチルリチンの脂肪乳剤または複合 月旨質混合体を得ているが、 このような液剤は、 錠剤などの固形製剤と異なり必然 的に安定性が懸念さ^ 加えて取 it も不便であり、 たとえ、 この様な乳化製剤 を ¾ して粉末化したとしても製剤^ 禾 S±極めて «にならざるを得な 、。
J¾±のように、 従来の技術レベルでは、 患者にとってより負担が少ない消化管 吸収の優れたグリチルリチン経口剤を得ることは困難な状況にあつた。 発明の開示
本発明者らは、 上記従来技術に鑑み、 簡便な方法で製造可能で、 消化管吸収の 優れたグリチルリチンの経口剤を得ることを課題に、 鋭意研究を重ねた結果、 グ リチルリチンに吸収 {g t剤とともに発泡剤を加えた経口製剤を腸溶製剤とするこ とにより 題を できることを見出し、 さらに検討を加えた結果、 本発明を
7CpJした。 本発明は、
(1) グリチルリチンまたはその隨的に許容される塩、 吸収醒剤および発 泡剤を含有する経口励 J；
(2)腸溶製剤である ±1己 (1) に記載の経口翻；
(3)吸収 剤が C6〜C20脂肪酸またはその塩である上記 (1) または ( ) に記載の製剤；
(4)吸収 {St剤が中纖旨肪酸またはその塩である上記 （1) または （2) に 記載の製剤；
(5)吸収鍵剤が力プリン酸またはその塩である上記 (1) または （2) に 記載の製剤；および
(6)吸収鍵剤が中鑭旨肪酸グリセリドである上記 (1) または （2) に記 載の製剤；および
( 7 )発泡剤が炭 ^ΤΚ素ナトリゥムおよびクェン酸または酒石酸から成る上記 (1) または （2) に記載の製剤を搬する。 別の では、 本発明は、
(8)吸収腿剤が脂肪酸アルキルエステルである上記（1) または （2) に 記載の製剤；
(9)吸収 {£ϋ剤力く非イオン性界面活性剤である上記 (1) または （2) に記 載の翻；
(10)吸収促進剤が胆汁酸塩である上記 （1) または （2) に記載の製剤；
(11)吸収腿剤が非ステロイド性抗炎症剤である上記 (1) または （2) に 記載の製剤；
(12)吸収 β剤が、 カブロン酸、 力プリル酸、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミ リスチン酸、ノノレミチン酸、 ステアリン酸、 ィソステアリン酸、 ォレイン酸、 リ ノ一ル びリノレン酸またはそれらのナトリゥム塩、 力リウム塩若しくはカル シゥム塩から成る群から選ばれたものである上記 （1)〜（3)のいずれか一に 記載の製剤；
(13)吸収 «剤が、 Ce〜C, 2脂,またはその塩である上記 (1)〜（4 ) のいずれか一に記載の翻；
(14)吸収 {Εϋ剤が、 カブロン酸、 カプリノレ酸、 力プリン びラウリン酸ま たはそれらのナトリゥム塩、 力リウム塩若しくはカルシウム塩から成る群から選 ばれたものである上記（1)〜 （4)および（13)のいずれか一に記載の製剤；
(15)吸収 «剤が、 C6 〜CI2脂肪酸のモノー、 ジーまたは/およびトリー グリセリドから成る群から選ばれたものである上記 (1)、 （2) または （6) に記載の製剤；
(16)吸収促進剤が、 カブロン酸、 カプリノレ酸、 力プリン■びラウリン酸か ら成る群から選ばれたもののモノ一、 ジ一または /およびトリ一グリセリドから 成る群から選ばれたものである ±1己（1)、 （2) 、 （6) または （15)に記載 の翻；
(17)発泡剤が、投与した製剤カ 肖化管内で溶解ないし崩壊する際に、 炭酸ガ スなどのガス状物質を発生させ薬物を分散させるなどの効果を有する物質である 、 ±1己（1)〜（6)および（8)〜（16)のいずれか一に記載の禱 J；
(18)発泡剤が、 有機酸と塩 Stt物質をそれぞれ 1種または 2®¾±且み合わ せて用いているものである、 上記 (1)〜 （6)および（8)〜 （17)のいずれ 力、一に記載の製剤；および
(19)発泡剤力、 (Α) クェン酸（無水クェン酸を含む） 、 酒石酸およびフタ一 ル酸から成る群から選ばれた有機酸と、 (Β)炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウムなどアルカリ金属 およびアル力リ ± ^属の炭酸塩から成る群から選ばれた驢性物質をそれぞれ 1種または 2@£Lb組み合わせて用いているものである、 上記 (1)〜 （6)お よび（8)〜（18)のいずれ力、一に記載の製剤を する。 さらに、別の亂 では、 本発明は、
(20) グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩、 吸収促進剤および発 翻を含有する腸溶翻；
(2D翻、 rnmu散剤、粉末剤、 硬カプセル剤および軟カプセル剤から成 る群から選ばれたものである、 上記（1)〜（20)のいずれか一に記載の製剤； (22) 腸溶性コ一ティング '» コ一ティングされていることを とする、
JJ己 （1 ) 〜 （21) のいずれか一に記載の製剤；
(23) 纖中に腸溶性コーティング基剤を含むカプセルを翻した硬カプセル 剤および軟カプセル剤から成る群から選ばれたものである、 上記 （1 ) 〜 （20) のいずれか一に記載の製剤；
(24) グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する経口製剤で あって、 経口投与により、 優れたグリチルリチンの未変化体の血中濃度推移動態 あるいはそれと実質的に同等な性状を示すものであることを ：とする経口製剤
(25) 該グリチルリチンの未変化体の血中 推移動態が、 表 7で代表される ものあるいはそれと同様な形態の性状を示すものであることを樹教とする上記 ( 24) 記載の製剤；
(26) 該グリチルリチンの未変化体の血中 推移動態が、 肝^ 用剤ある いはアレルギー用剤として ¾なものであることを «とする上記 (24) または (25) 記載の製剤；
(27) 該グリチルリチンの未変化体の血中濃度推移動態が、 慢 fffi 患の治療 において ¾なものであることを « [とする上記 (24) または （25) 記載の製剤
(28) グリチルリチンまたはその！ ¾的に許容される塩を含有する経口製剤で あって、 経口投与により、 優れたグリチルリチンの未変化体の血中移行に関する 薬物動態パラメータあるいはそれと実質的に同等な性状を示すものであることを [とする経口■；
(29) 該グリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態ノ、。ラメータの うちの少なくとも一つ力 表 8で代表されるもののうちのいずれ力、一つあるいは それと同様な形態の性状を示すものであることを Mとする上記 (28) 記載の製 剤；
(30) 該グリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態パラメータの うちの少なくとも一つが、 肝 Sl^直用剤あるいはアレルギー用剤として 力な値 を示すものであることを とする上記 (28) または （29) 記載の製剤； (31)該グリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態 "ラメ一夕の うちの少なくとも一つが、 慢 の治療において 力な値を示すものである ことを とする上言己 (28) または （29)記載の製剤；および
(32) グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する経口製剤で あって、 経口投与により、 肝 i ^ 用剤、 例えば、 慢 ttffi^害、用剤あるいはァレ ルギー用剤として捕な ィオアべィラビリティを搬するものであることを特 徴とする製剤を する。 本発明のその他の目的、 籠、 優秀 »びその有する観 は、 以下の記載より 当 にとつては明白であろう。 しかしながら、 以下の記 び具体的な^例 、 例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すもの であり、 説明のためにのみ示されているものであることを されたい。本明細 書に開示した本発明の意図及び範囲内で、 種々の変ィ び Z又は改変 （あるいは 修飾） をなすことは、以下の記紐び本明細書のその他の部分からの滅により 、 当 H#には額に明らかであろう。本明細書で弓 i用されている全ての特許文献 及び 文献は、 説明の目的で引用されているもので、 それらは本明細書の一部 としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
本明細書において、 用語 「または zおよび」 とは、 ω選択的接続関係と （2) 併合的接続関係の両方か することを意味しており、 例えば 「ジ一または/お よびトリ一グリセリド」 の; ff^では（1)ジ一グリセリドまたはトリーグリセリド 並びに （2)ジーグリセリドおよびトリ一グリセリドの両方を包含する意味で麵 されている。 その他においても用語「または/および」 は同様に α)選択的 関係と ②併合的接続関係の両方を包含する意味で使用されている。 発明を^ feするための最良の形態
本発明の具体的な の としては、 消化管吸収の優れたグリチルリチンの 経口製剤、 特に発泡 #m溶製剤力挙げられる。 また、 更なる本発明の具体的な実 施の態様としては、
(A) グリチルリチンまたはその隨的に許容される塩、 吸収腿剤および発 泡剤を含有する経口製剤および腸溶製剤；
(B) 吸収腿剤が C 6 〜C 2。脂肪酸またはその塩である上記 (A) に記載の 製剤；
(C) 吸収鍵剤カ冲鰂旨脑またはその塩である上記 (A) に記載の製剤；
(D) 吸収腿剤が力プリン酸またはその塩である上記 (A) に記載の製剤；
(E) 吸収腿剤が中綳旨肪酸グリセリ ドである上記 (A) に記載の製剤；およ び
(F) 発泡剤が炭酸水素ナ卜リゥムおよびクェン酸または酒石酸から成る上記 (A) に記載の製剤力挙げられる。 上記グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩とは、 グリチルリチン、 グリチルリチンのモノまたはジーァンモニゥム塩、 グリチルリチンのモノまたは ジ一ナトリウム塩およびグリチルリチンのモノまたはジ一力リウム塩などであり 、 本発明ではこれらを期虫または複 いること力できる。
上記吸収鍵剤としては、 生体に対して^:で、 消化管の吸収部位である生体 膜へ何らかの作用を与えることにより の膜 性を改善する作用を 有するもの力用いら^ このような吸収 {Sit剤として翻する量ではそれ自身に は目立つた薬理作用がなく、 力つ! ¾活'«分や他の製剤添加物と相互作用がな いもの力く Mlに選択される。 当該吸収£ϋ剤として、 具体的には、 a) C 6 〜C 2 0 月旨肪酸またはその塩、 b)中編旨肪酸またはその塩、 c)中纖旨肪酸グリセリ ド、 d) 月旨肪酸アルキルエステル、 e)非イオン性界面活性剤、 f)胆汁酸塩、 g)非ステロイ ド性抗 剤などが挙げられる。上記 a)〜g)のより具体的な物質としては、 次の もの力，示される。
a) C 6 〜C 20脂 またはその塩：カブロン酸、 カプリノレ酸、 力プリン酸、 ラ ゥリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ィソステアリン酸、 ォ レイン酸、 リノ一ノレ酸、 リノレン酸またはそれらのナトリゥム塩、 力リウム塩、 カルシウム塩。
b) 中纖旨肪酸またはその塩： C e 〜C 1 2脂肪酸である、 カブロン酸、 力プリル 酸、 力プリン酸、 ラウリン酸またはそれらのナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシ ゥム塩。
c) 中纖旨肪酸グリセリ ド： C 6 〜C , 2脂肪酸であるカブロン酸、 力プリル酸、 力プリン酸、 ラウリン酸のモノ一、 ジ一または zおよびトリ一グリセリ ド。 d) 脂 ¾アルキルエステル：力プロン酸、 カプリル酸、 カプリン酸、 ラウリン 酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 イソステアリン酸、 ォレイン 酸、 リノール酸、 リノレン酸などの C 6 〜C 2。脂肪酸のアルキルエステル （例： メチルエステル、 ェチルエステル、 n 一プロピルエステル、 イソプロピルエステ ル、 n 一ブチルエステル、 セチルエステル、 イソセチルエステル） ；セバシン酸 、 アジピン酸などのジ脂 のジアルキルエステル （例：ジメチルエステル、 ジ ェチルエステル、 ジ一 n —プロピルエステル、 ジイソプロピルエステル） 。 e) 非ィォン性界面活性剤：ポリォキシェチレンアルキルエーテル （例：ポリオ キシエチレンセチルエーテル、 ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 ポリオキ シエチレンォレイルエーテル、 ポリオキシエチレンステアリルエーテル） 、 ポリ ォキシエチレンアルキルァリルエーテル （例：ポリオキシエチレンノニルフエ二 ルェ一テル） 、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル （例：モノステアリン酸 ポリエチレングリコール、 ジステアリン酸ポリエチレングリコール） 、 ソルビタ ン脂肪酸エステル （例：セスキォレイン酸ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビ夕 ン、 モノォレイン酸ソルビタン、 モノステアリン酸ソルビタン、 モノパルミチン 酸ソルビタン、 モノラウリン酸ソルビタン） 、 プロピレングリコール脂肪酸エス テル （例：ジォレイン酸プロピレングリコ一ル、 モノステアリン酸プロピレング リコール） 、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （例：ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油 5 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0 ) 、 ポリオキシエチレンソル ビタン脂 S¾¾エステル （例：モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、 モノォレイン酸ポリオキシェ チレンソルビタン、 モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン） 、 グリセリ ン脂肪酸エステル （例：モノォレイン酸グリセリン、 モノステアリン酸グリセリ f) 胆汁酸塩：デォキシコ一ル酸ナトリウム、 タウロデォキシコ一ル酸ナトリゥ ム、 ケノデォキシコール酸ナトリウム、 グリコウルソコール酸ナトリウム、 ウル ソデォキシコール酸ナトリウム。
g) 非ステロイド性抗炎症剤：サリチル酸ナトリウム、 5—メ トキシサリチル酸 ナトリウム、 インドメタシン。
上記吸収腿剤は、 鹡虫でまたは ffi組み合わせて細することができるが、 これらの中で特に好ましい吸収 ί¾ϋ剤としては、 上記の中纏旨肪酸またはその塩 、 中纖旨肪酸グリセリドなどが挙げられる。 上言 Β¾泡剤としては、 投与した製剤カ 肖化管内で溶解ないし崩壊する際に、 ガ ス状物質 （^酸ガス） を発生させ薬物を分散させるなどの効果を有する物質であ り、 典型的なものとしては、 有機酸と塩基性物質をそれぞれ 1種または 2gi¾± 組み合わせて用いること力くできる。 当 l¾ 機酸としては、 クェン酸 （無水クェン 酸を含む） 、 酒 、 フタール酸などが挙げら^ また、 当該驢性物質として は、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムぉ よび炭酸マグネシウムなどアル力リ金属およびアル力リ土類金属の炭酸塩が挙げ られる。
の吸収鍵剤および発泡剤を価し、 自体公知の方法により製剤化し所望 の経口 (例：錠剤、 mi 散剤、 粉末剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤） を得ることができる力、 その際に腸簾剤としての加工を施すこと力好ましい。 上言 溶製剤とは、 胃で崩壊せず腸内で崩壊させることを目的とする腸溶性コ一 ティング基剤でコーティングした経口用の錠剤 ·顆粒剤 ·散剤 ·粉末剤並びに皮 膜中に腸溶性コーティング基剤を含むカプセルを細した硬カプセル剤および軟 カプセル剤をいう。 当該腸溶性コ一ティング基剤に使用する具体的な物質として は、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロース ァセテ一トサクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース 、 猶フ夕ノレ酸セルロース、 メタァクリノレ酸 ·ァクリノレ酸ェチル' コポリマー、 メタァクリノレ酸'メタァクリノレ酸メチル' コポリマー、 セルロースアセテート トリメリテート、 ポリビニルァセテ一ト フタレートおよびセラックなどが挙げ られる。 JSM溶性コ一ティング基剤は綱虫でまたは舰混合して細すること 力くでさる。
本発明の経口製剤に麵される としては、 上記の吸収霞剤および発泡剤 に加えて、 他の隨的に配合可能な成分を加えること力でき、 むしろ、 その方が 本発明の目的達成に好ましいことがある。 そのような ϋ¾口の^としては、 アミ ノ TO、 L一システィン、 D L—メチォニンなど各種ァミノ酸またはその塩 （例 ：塩酸塩、 アルカリ金属塩） 力く挙げられる。
本発明の経口製剤は、 通常の錠剤、 顆粒剤、 散剤、 粉末剤およびカプセル剤の 製造方法、 例えば、 第 1 3 ¾IE日本薬局方の製剤総則に記載の方法および腸溶性 コーティング基剤によるコ一ティングにおいて通常 される公知の方法で製造 すること力くできる。 この際、 上記吸収 ffiit剤、 発泡剤などに加えて、 製剤^ ± 通常 される耐剤、 結合剤、 滑沢剤、 安定化剤、 矯味剤、 着色剤等を所望に より配合すること力できる。
本発明の経口製剤に含まれるグリチルリチンまたはその 1S¾的に許容される塩 の量は、 所望の薬効を発現する量であればよく、 患者の症状、 年齢、 体重等によ つて異なる力、 グリチルリチンに換算して、 1回量は 1〜 1， 0 0 0 m g禾 で あり、 これを 1曰 1〜数回投与することができる。
本発明の経口製剤に含まれる吸収腿剤の量は、 吸収鍵の目的達成に十分な 量であればよ 、が、 グリチルリチン 1龍部に対して通常は 0. 1〜 3 0龍部 、 好ましくは 0. 2〜 2 0 fi*部禾 ijgである。 また、 本発明の経口製剤に含まれ る発泡剤の量は、 グリチルリチン 1 fi*部に対して 1〜 2 0 部、 好まし くは 0. 2〜 1 0龍部禾號である。 さらに、 本発明の腸溶製剤における腸溶性 コーティング基剤の量は、 胃での崩壊を起こさないのに十分な量であればよく、 通常は本発明経口製剤 （例：錠剤） の外面に 5 0〜 5 0 0ミクロン禾號の腸溶性 を施すか、 もしくは、 通常の腸溶'性硬カプセルまたは軟カプセルをそのまま 用いること力可能であり、 むしろその方が ^1：である。 1
1 1 本発明の製剤は、 グリチルリチンの消化管吸収を高めるために、 吸収促進剤の 添加および腸溶趣コーティング技術を採用したほか、 これまで全く試みられな かった発泡剤を することにより目的とするグリチルリチンの腸内吸収を達成 させ、 初めて^ ffl的なグリチルリチン経口剤を したものである。 すなわち、 小腸において腸溶趣が溶解した後、腸内液との纖により発泡と同時に一挙に グリチルリチンカ 出される力 この発泡段階がグリチルリチン未変化体の血中 への移行に大きく寄与していることカ する議によって推察、 確認されてい 。 難例
以下に、 難例、 比較例および試験例に基づいて本発明をさらに詳細に説明す るカ^ 本発明はこれらの例示に限定されない。本発明では、 本明細書の思想に基 づく様々な^^態か可能であることは されるべきである。
全ての難例、 比較例および試験例は、 他に詳細に記 * ^るもの以外は、 w 的な技術を用いて したもの、 又は することのできるものであり、 これは 当業者にとり周知で慣用的なものである。 難例 1
表 1 (^例 1 ) の核錠処方成分を混合して得られた打錠用粉末を、 打錠機によ り 9. 0im 厚み約 5讓の錠剤に直打 «した。 さらに、 得られた錠剤をフィ ルムコ一ティンク "装置により、 処方^のヒドロキシプロピルメチルセル口 ース アセテートサクシネート （HPMCAS) を用いて腸溶 を施した。 表 1 1錠当たりの ίθ^成分
Figure imgf000014_0001
水吸収促翻を含まな 、 溶錠
膽例 1
表 1 (比較例 1 ) の処方敝（力プリン酸ナトリウム不籠） について、 難 例 1と同様に処理し、腸溶' 摸コーティング錠を得た。 諭例 2〜4
表 2 (^例 2〜4 ) の各処方成分について、 雄例 1と同様に処理し、 腸溶 '^摸コ一ティング錠を得た。 57
1 3
表 2： 1錠当たりの ίίθ^成分
Figure imgf000015_0001
錢例 5および 6
表 3に示した鍾例 5および 6の処方 を混合して得られた粉末を、 それぞ れ市販の腸溶性カプセル AS- L 〔商品名： フロイント産業（株）製〕 第 0号および 第 3号に雄し、腸溶性力プセル剤を得た。 JP99/01157
1 4
表 3 ： 1カプセル当たりの処方成分
Figure imgf000016_0001
難例 7
表 4 (雄例 7 ) の HPMCASを除く処方成分を混合して得られた粉末を、 押し出 し造粒機を用いて造粒し、 直径約 1. 2議の円形顆粒に整粒後、 遠 巟醒コ一テ ィング装置により HPMCASを用いて腸溶 ttJ¾を施し、 腸溶 f頓粒を得た。
表 4 Mの 成分
Figure imgf000017_0001
膽例 2
表 5 (比較例 2 ) に示した処方成分について、 前記した腸溶性カプセル AS- L第 0号に雄し、 吸収 剤および発泡剤を含まな 、腸溶性力プセル剤を猶した
比較例 3
表 5 (比較例 3 ) に示した処方^^について、 力プリン酸にグリチルリチンを 加えて均一に懸濁させ、 比較例 2と同一の腸溶性カプセルに雄し、 発泡剤を含 まない腸溶性力プセル剤を製造した。 表 5 1カプセル当たりの処方成分
Figure imgf000018_0001
*1
吸収画 ljおよび 剤を含まな t '
*2
^剤を含まない。
比較例 4
表 6 (比較例 4)の処方 について、 ^例 1と同様に処理し、 発泡剤を含 まない腸溶 tt^mコ一ティング錠を得た。 表 6 1錠当たりの処方成分 成分 Jt»"(mg) (麵
グリチルリチン 40.0
結晶セルロース 94.2
コーンスターチ 94.3
クロスポビドン 30.0
ステアリン酸マグネシウム 1.5
力プリン酸ナトリウム 40.0
HPMCAS 30.0
き + 330.0 纖例 1
く纖法〉 1群 3頭のビーグノ （雄、体重 10〜12kg) を用いて、 難例 1およ び比較例 1で Ι¾ϋした発泡 ' 溶錠を、 1頭につき 1錠（グリチルリチン 40 m g含有）経口投^ m、 経時的に採血し、 グリチルリチンの未変化体の血中濃度を 高速液体ク口マトグラフ法により測定した。表 7に得られた血中濃度推移を示し 、 さらに、 C max (最高血中鍵） 、 T max (最高血中濃度到達時間） および投 与後 1 0時間の AUC (area under the curve. 曲線下面積） を求め、 表 8に示し た。表 7および 8に示した値は 、ずれも 3頭の平均値である。
グリチルリチン未変化体の血中濃度 投 の時間 雞例 1の疆麵 it» "の涯翻）
(時間） (j"g/ml) {ug/ml)
0 0. 0 0. 0
0， 5 0. 0 0. 0
1. 0 0， 0 0. 0
2. 0 0. 0 0. 0
3. 0 7. 1 6 0. 36
4. 0 了， 22 0. 35
6. 0 4. 86 0. 28
8. 0 3. 97 0. 26
1 0. 0 3. 60 0. 24
吸収 ί¾1剤を含まない T JP 9/01157
1 8
表 8 グリチルリチン未変化体の血中^ fに関する ¾«3動態パラメ一夕
Figure imgf000020_0001
<結果>
n ιおよび比較例 ιは、 ともに発泡 溶錠である力く、 表 7および 8より 明らかなように、 投" ¾ 3〜1 0時間におけるグリチルリチン 化体の血中濃 度は、 吸収 «剤 （力プリン酸ナトリウム） を含まない比較例 1の製剤の は 、 0 . 2 4〜 3 6〃gZm lと低く推移したのに対し、 難例 1の製剤では 、 3 . 6 0〜 7 . 2 2 n g/m 1と極めて高く推移し、 本発明の製剤は優れた吸 収 果を示すこと力認められた。 纖例 2
く纖法〉比較例 2および 3で製造した腸溶性カプセル剤にっ 、て、 1群 3頭の ビーグル犬 （雄、 体重 10〜12kg) を用い、 1頭につき 1カプセル （グリチルリチ ン 4 O m g含有）経口投 、 経時的に採血し、 グリチルリチンの未変化体の血 中濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。 表 9に血中濃度推移を示し 、 また、 C max、 T maxおよび投 1 0時間の AUCを求め、 表 8に示した。 な お、 表 8および 9に示した値は 、ずれも 3頭の平均値である。 表 9 グリチルリチン未変化体の血中濃度
Figure imgf000021_0001
<結果>
比較例 2および 3の製剤は、 、ずれも発泡剤を含まない腸溶性力プセル剤であ るが、 表 8および 9から明らかなように、 吸収 «剤も含まない比較例 2の製剤 の は、 血中においてグリチルリチン未変化体は検出されず、 一方、 吸収 {¾i 剤を配合した比較例 3の製剤の齢は、 投 1〜1 0時間においてグリチルリ チン未変化体の血中濃度が 0 · 1 0〜 1 . 5 1 / g/m lで推移し、 やや吸収促 カ果が認められた。 し力、し、 比較例 3の製剤は、 吸収 {¾1剤とともに発泡剤を 含有する難例 1の製剤に比べ、 グリチルリチンの吸収腿効果は低 、ことカ泮 IJ 明した。 纖例 3
く試験法〉 1群 3頭のビーグル犬 （雄、 体重 10〜12kg) を用いて、 比較例 4で製 造した腸溶錠を、 1頭につき 1錠 （グリチルリチン 4 O m g含有） 経口投 、 経時的に採血し、 グリチルリチンの未変化体の血中纖を高速液体ク口マトグラ フ法により測定した。 その血中鍵推移から、 C max、 T maxおよび投 H 0 時間の AUCを求め、 表 8に示した。表 8に示した値はいずれも 3頭の平均値であ 。
<結果 >
比較例 4の製剤は、 吸収促進剤を含有するものの発泡剤を含まない腸溶錠であ り、 表 8から明らかなように、 グリチルリチン未変化体の最高血中濃度は 0 . 4 2 g/m 1と低く、 吸収促進剤および発泡剤を含有する実施例 1の製剤に比べ 、 グリチルリチンの吸収 {¾1¾果は極めて低 、ことカ IJ明した。 産 の利用可難
本発明によるグリチルリチンの発泡 ttJ 溶製剤は、 吸収改善を意図した棘の 経口剤に比べ、 発泡剤を加えることによつて優れたグリチルリチンの消化管吸収 ¾ ^することか可能であり、 加えて な工程を必要とせず簡便な方法で得ら l ^剤 有利である。本発明は、 患者負担が少なく、 効果の面でも ¾ ί剤に 劣らない実用的なグリチルリチン経口剤を提供するものである。
本発明は、 前述の説明及び難例、漏例などに特に記載した以外も、 実行で きることは明ら力、である。 ± ^の标に鑑みて、 本発明の多くの改麵び難が 可能であり、 従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ダリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩、 吸収促進剤および 発泡剤を含有する経口製剤。
2 . 腸溶製剤である請求項 1に記載の経口製剤。
3 . P及収促進剤が C 6 〜(： 2。脂肪酸またはその塩である請求項 1または 2 に記載の製剤。
4 . 吸収霞剤が中鑭旨肪酸またはその塩である請求項 1または 2に記載 の製剤。
5 . 吸収促進剤がカプリン酸またはその塩である請求項 1または 2に記載 の製剤。
6 · 吸収促進剤が中纖旨肪酸グリセリドである請求項 1または 2に記載の 翻。
7 . 発泡剤が炭 素ナトリゥムおよびクェン酸または酒¾から成る請 求項 1または 2に記載の製剤。
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DK (1) DK1062952T3 (ja)
WO (1) WO1999045934A1 (ja)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1091732A1 (en) * 1999-04-29 2001-04-18 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
JP2003073262A (ja) * 2001-08-30 2003-03-12 Gotoo Corporation:Kk 固型製剤用包摂コーティング剤、固型製剤、その製造方法、及び食品類
JP2004529953A (ja) * 2001-05-11 2004-09-30 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 浸透促進剤としてのイソステアリン酸塩
JP2004533444A (ja) * 2001-05-11 2004-11-04 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 浸透促進剤
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7670617B2 (en) 2001-07-10 2010-03-02 Cima Labs Inc. Sequential drug delivery systems
JP2010053135A (ja) * 2001-04-18 2010-03-11 Prometic Biosciences Inc 好中球の生存及び活性化因子としての中鎖脂肪酸、グリセリド及び類似体
US7704977B2 (en) 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8298577B2 (en) 2003-12-31 2012-10-30 Cephalon, Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
CN103330684A (zh) * 2013-07-01 2013-10-02 杭州市西溪医院 甘草酸二铵脂质复合物泡腾颗粒的制备方法
WO2014119614A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 宏輝システムズ株式会社 ソフト錠経口投与製剤
US8802114B2 (en) 2011-01-07 2014-08-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US8999383B2 (en) 2008-05-07 2015-04-07 Merrion Research Iii Limited Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US9682054B2 (en) 2003-02-07 2017-06-20 Prometic Pharma Smt Limited Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
UA76638C2 (en) * 2002-08-02 2006-08-15 Oleh Illich Epshtein Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon
UA76639C2 (uk) * 2002-08-02 2006-08-15 Олєг Ільіч Епштєйн Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій
UA76641C2 (uk) * 2002-08-02 2006-08-15 Олєг Ільіч Епштєйн Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування захворювань передміхурової залози
US20050142197A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
WO2005065317A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
MXPA06011871A (es) * 2004-04-15 2007-10-08 Chiasma Inc Composiciones capaces de facilitar la penetracion a traves de una barrera biologica.
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
EP1804717A4 (en) 2004-09-28 2015-11-18 Atrium Medical Corp DRUG DELIVERY COATING FOR USE WITH ONE STENT
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036964A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
EP1933991A4 (en) 2005-10-15 2012-05-02 Atrium Medical Corp HYDROPHOBIC NETWORKED GEL FOR BIOABSORBIBLE MEDICINAL CARRIER COVERS
CN100391466C (zh) * 2006-02-17 2008-06-04 武汉大学 甘草酸铵盐在制备治疗炎症性肠病药物中的应用
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
CA2654408C (en) * 2006-06-06 2018-05-08 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance
US20070292512A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-20 Merrion Research Ii Limited Solid Oral Dosage Form Containing an Enhancer
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
EP2083875B1 (en) 2006-11-06 2013-03-27 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
CN102176900B (zh) 2008-09-17 2017-09-26 克艾思马有限公司 药物组合物和相关的给药方法
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
CN102811712A (zh) 2010-03-23 2012-12-05 琳得科株式会社 固体制剂
US9308275B2 (en) 2010-07-15 2016-04-12 Oleg Iliich Epshtein Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody
EP2593141B1 (en) 2010-07-16 2018-07-04 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
WO2012010970A2 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Oleg Iliich Epshtein A method of treating attention deficit hyperactivity disorder
WO2012048152A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Mazmanian Sarkis K Probiotic therapies for autism
CN102499925B (zh) * 2011-10-21 2015-11-11 上海中医药大学 一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
JP2016029034A (ja) * 2014-07-18 2016-03-03 ナノメガ メディカル コーポレイションＮａｎｏｍｅｇａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 医薬組成物
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5157813A (en) * 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
US4835142A (en) * 1983-08-01 1989-05-30 Teijin Limited Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity
JPH03255037A (ja) * 1990-03-02 1991-11-13 Santen Pharmaceut Co Ltd グリチルリチン製剤
JPH06192107A (ja) * 1992-12-25 1994-07-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グリチルリチン経口剤
JPH07277972A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Dainippon Ink & Chem Inc 糖尿病治療剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4687662A (en) * 1985-08-30 1987-08-18 Warner-Lambert Company Therapeutic effervescent composition
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5498425A (en) * 1995-03-17 1996-03-12 Block Drug Company, Inc. Phosphosoda buffered saline laxative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5157813A (en) * 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
US4835142A (en) * 1983-08-01 1989-05-30 Teijin Limited Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity
JPH03255037A (ja) * 1990-03-02 1991-11-13 Santen Pharmaceut Co Ltd グリチルリチン製剤
JPH06192107A (ja) * 1992-12-25 1994-07-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グリチルリチン経口剤
JPH07277972A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Dainippon Ink & Chem Inc 糖尿病治療剤

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8053429B2 (en) 1999-02-22 2011-11-08 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8828431B2 (en) 1999-02-22 2014-09-09 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8323689B2 (en) 1999-02-22 2012-12-04 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8323690B2 (en) 1999-02-22 2012-12-04 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1091732A4 (en) * 1999-04-29 2006-01-18 Cima Labs Inc ORAL EFFERVESCENT MEDICATION DELIVERY SYSTEM
EP1091732A1 (en) * 1999-04-29 2001-04-18 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
JP2010053135A (ja) * 2001-04-18 2010-03-11 Prometic Biosciences Inc 好中球の生存及び活性化因子としての中鎖脂肪酸、グリセリド及び類似体
US8487001B2 (en) 2001-04-18 2013-07-16 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
US7745488B2 (en) 2001-04-18 2010-06-29 Prometic Biosciences, Inc. Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
JP2004533444A (ja) * 2001-05-11 2004-11-04 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 浸透促進剤
US7820722B2 (en) 2001-05-11 2010-10-26 Merrion Research Iii Limited Permeation enhancers
US8039444B2 (en) 2001-05-11 2011-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense permeation enhancers
JP2004529953A (ja) * 2001-05-11 2004-09-30 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 浸透促進剤としてのイソステアリン酸塩
US7670617B2 (en) 2001-07-10 2010-03-02 Cima Labs Inc. Sequential drug delivery systems
JP2003073262A (ja) * 2001-08-30 2003-03-12 Gotoo Corporation:Kk 固型製剤用包摂コーティング剤、固型製剤、その製造方法、及び食品類
US9682054B2 (en) 2003-02-07 2017-06-20 Prometic Pharma Smt Limited Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
US8298577B2 (en) 2003-12-31 2012-10-30 Cephalon, Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
US7704977B2 (en) 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8883201B2 (en) 2006-04-07 2014-11-11 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8883203B2 (en) 2006-04-07 2014-11-11 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8999383B2 (en) 2008-05-07 2015-04-07 Merrion Research Iii Limited Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8802114B2 (en) 2011-01-07 2014-08-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
WO2014119614A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 宏輝システムズ株式会社 ソフト錠経口投与製剤
CN103330684A (zh) * 2013-07-01 2013-10-02 杭州市西溪医院 甘草酸二铵脂质复合物泡腾颗粒的制备方法
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating

Also Published As

Publication number Publication date
DE69910183T2 (de) 2004-06-03
DK1062952T3 (da) 2003-11-24
CN1160079C (zh) 2004-08-04
EP1062952B1 (en) 2003-08-06
EP1062952A1 (en) 2000-12-27
JP4372347B2 (ja) 2009-11-25
CN1292703A (zh) 2001-04-25
ATE246506T1 (de) 2003-08-15
KR20010041696A (ko) 2001-05-25
US6326360B1 (en) 2001-12-04
DE69910183D1 (de) 2003-09-11
EP1062952A4 (en) 2002-06-12

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