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WO1999015487A1 - Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien - Google Patents

Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien Download PDF

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Publication number
WO1999015487A1
WO1999015487A1 PCT/EP1998/005731 EP9805731W WO9915487A1 WO 1999015487 A1 WO1999015487 A1 WO 1999015487A1 EP 9805731 W EP9805731 W EP 9805731W WO 9915487 A1 WO9915487 A1 WO 9915487A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
phenyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/005731
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Lögers
Arndt Brandes
Gunter Schmidt
Jürgen Stoltefuss
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to JP2000512799A priority Critical patent/JP2001517646A/ja
Priority to CA002304274A priority patent/CA2304274A1/en
Priority to AU11458/99A priority patent/AU1145899A/en
Priority to EP98954266A priority patent/EP1017658A1/de
Publication of WO1999015487A1 publication Critical patent/WO1999015487A1/de

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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to benzyl biphenyls and analogous compounds, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • the present invention relates to benzyl biphenyls and analogous compounds of the general formula (I),
  • A represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • aryl and the heterocyclic ring systems listed above if appropriate, up to 5 times the same or different by cyano, halogen, nitro, carboxyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkoxycarbonyl, oxyalkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 7 carbon atoms, or are substituted by a group of the formula -NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • cycles optionally, in the case of the nitrogen-containing rings also via the N function, up to 5 times the same or different by halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, trifluoro- methoxy, straight-chain or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, aryl substituted by aryl or trifluoromethyl each having 6 to 10 carbon atoms or by an optionally benzo-condensed aromatic 5- to 7- structure
  • Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted
  • R 10 , R "and R 12 independently of one another are aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn is substituted up to 2 times in the same or different manner by phenyl, halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are those given above
  • R 5 and / or R 6 is a radical of the formula
  • R 7 represents hydrogen, halogen or methyl
  • R 8 is hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R ! 6 are the same or different and have the meaning of R 3 and R 4 given above,
  • R 17 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl
  • L is a straight-chain or branched alkylene or alkenylene chain each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy,
  • T and X are identical or different and represent a straight-chain or branched alkylene chain with up to 8 carbon atoms
  • V represents an oxygen or sulfur atom or an -NR 18 group
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is by hydroxy or by a group of the formula
  • R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may optionally be hydroxyl, halogen, phenyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or a group of the formula
  • R 19 represents a radical of the formula -Si (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3 , or
  • the compounds according to the invention can also be in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • ammonium salts which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Heterocycle, optionally benzocondensed, in the context of the invention generally represents a saturated, partially unsaturated or unsaturated 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, heterocycle of up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O can contain.
  • Examples include: indolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophene, benzo [b] furanyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, mopholinyl or piperidyl. Quinolyl, furyl, pyridyl and thienyl are preferred.
  • A stands for naphthyl, phenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, pyrryl or Mo ⁇ holin, which are optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl, or alkoxy are each substituted with up to 6 carbon atoms,
  • D represents phenyl, which may be replaced by nitro, fluorine, chlorine, bromine, phenyl,
  • Trifluormethyl or Trifluormethoxy is substituted, or
  • R, R and R independently of one another Phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, indolyl, mopholinyl, imidazolyl, benzothiazolyl, phenoxathi-2-yl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or purin-8-yl,
  • the cycles optionally up to 3 times in the case of the nitrogen-containing rings also via the N function, the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched acyl, alkyl, alkylthio , Alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, triazolyl, tetrazolyl, benzoxathiazolyl, or trifluoromethyl-substituted phenyl or phenyl are substituted,
  • R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are phenyl, which in turn is up to 2 times identical or different due to phenyl,
  • Fluorine chlorine or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 5 and / or R 6 is a radical of the formula
  • R 7 denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 5 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • T and X are the same or different and are straight or branched
  • T or X represents a bond
  • V for an oxygen or sulfur atom or for a group of
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • E represents cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl, or
  • R 1 for a group of the formula -CH 2 OH or
  • R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which is optionally by hydroxy, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl or by a group of the formula
  • R is a radical of the formula -Si (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3 , or
  • Tetrahydropyranyl, pyridyl, phenyl or benzyl means, optionally up to 2 times the same or different
  • A represents phenyl or pyridyl, which are optionally substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms,
  • D represents phenyl which may be replaced by nitro, trifluoromethyl, phenyl,
  • the cycles optionally up to 3 times, in the case of the nitrogen-containing rings also via the N function, identically or differently by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, hydroxyl, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, Alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, triazolyl, tetrazolyl, benzothiazolyl, trifluoromethyl-substituted phenyl or phenyl are substituted and / or are substituted by a group of the formula -OR 10 , -SR 11 or -SO 2 R 12 ,
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and represent phenyl, which in turn is substituted up to 2 times the same or different by phenyl, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 5 and / or R is a radical of the formula
  • R 7 represents hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, or straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • L is a straight-chain or branched alkylene or alkenylene chain each having up to 5 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy,
  • T and X are identical or different and represent a straight-chain or branched alkylene chain with up to 3 carbon atoms
  • T or X represents a bond
  • V for an oxygen or sulfur atom or for a group of
  • wo ⁇ n R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R 1 for a group of the formula -CH 2 OH or
  • R 2 stands for hydrogen or for straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 5 carbon atoms, which is optionally by
  • R denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
  • R 7 represents hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or alkyl, each with up to 4 carbon atoms
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • L is a straight-chain or branched alkylene or alkenylene chain each having up to 5 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy,
  • T and X are identical or different and represent a straight-chain or branched alkylene chain with up to 3 carbon atoms
  • V represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula -NR 18 ,
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • E represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by fluorine or trifluoromethyl, or
  • R 1 for a group of the formula -CH 2 OH or
  • R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 5 carbon atoms, which may optionally be hydroxyl, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl or a group of the formula
  • R 19 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
  • R 20 , R 20 and R 20 are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 21 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, phenyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, amino, alkyl- or dialkylamines having up to 4 carbon atoms in the alkyl part,
  • R includes the scope of R and R given above,
  • R 22 either represents hydrogen or the radical -CO, R 20 , or
  • A, D and E have the meaning given above, depending on the abovementioned meaning of R 2 in the system P (C 6 H 5 ) 3 / diethylazodicarboxylic acid ethyl ester and the corresponding alcohols or amines defined under R 19 ,
  • Suitable solvents for the reaction step (II) - (III) are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Diethyl ether is preferred.
  • connections in question preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-Butyllithium is particularly preferred.
  • the base is generally used in an amount of 1 mol to 2 mol, preferably 1.05 mol to 1.2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reaction generally takes place at a temperature from -30 ° C to room temperature, preferably from -20 ° C to 0 ° C.
  • the reaction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • Suitable solvents for the preparation of the compounds of the general formula (V) according to the invention are hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, ethylbenzoate, decalin, benzonitrile, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Xylene is preferred.
  • the reaction can also be carried out without a solvent, or alkyne can be used as the solvent.
  • the reaction generally takes place at a temperature of from -30 ° C. to +250, preferably from 80 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the reaction generally takes place without a catalyst, but it is also possible to use Lewis acids as catalysts.
  • Lewis acids include: BF 3 , BF 3 x OEt 2 , A1C1 3 TiCl 4 , A1 (CH 3 ) 3 , A1 (C 2 H 5 ) 3 , (C 2 H 5 ) 2 A1C1, MgCl 2 , ZnCl 2 and BC1 3rd
  • Suitable solvents for the oxidation are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, chlorobloromethylene , Ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene is preferred.
  • Suitable oxidizing agents are, for example, potassium permanganate, bromine, cerium (IV) ammonium nitrate, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone, pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium chlorochromate on basic aluminum oxide, osmium tetroxide, sodium acetate / iodine and manganese dioxide. 2,3-Dichloro-5,6-di-cyanobenzoquinone is preferred.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably from
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from room temperature to 80 ° C.
  • the oxidation generally takes place at normal pressure. However, it is also possible to carry out the oxidation at elevated or reduced pressure.
  • hydrocarbons listed above are suitable as solvents for the reduction, with toluene being preferred.
  • the reduction of the compounds of the general formula (VI) is generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of alkoxycarbonyl to hydroxy compounds.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutylaluminum hydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., particularly preferably at -78 ° C., in each case depending on the choice of the reducing agent and solvent.
  • the reduction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene,
  • Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene and dichloromethane are preferred.
  • the protecting group is generally split off in one of the alcohols and THF listed above, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, and normal pressure.
  • the deprotection with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in THF at room temperature is preferred.
  • the compounds of the general formula (VI) are reacted in one of the ethers listed above, preferably in tetrahydrofuran under a protective gas atmosphere in a temperature range from -78 ° C. to -10 ° C., preferably at
  • the usual strongly basic connections can be used as bases for the individual steps.
  • bases preferably include organolithium compounds such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-Butyllithium, sodium hydride or lithium diisopropylamide is particularly preferably used.
  • the usual inorganic bases are also suitable as bases.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide is particularly preferably used.
  • I also use alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or tert-butanol as solvents for the individual reaction steps. Tert is preferred. Butanol.
  • the alkylation with alkyl halides is generally carried out in inert solvents in the presence of a base.
  • Suitable solvents are, depending on the nature of the alkylating agent, all inert organic solvents. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, or
  • the usual basic compounds are suitable as bases for the alkylation. These preferably include alkali hydrides such as sodium hydride, alkali amides such as
  • Sodium amide or lithium diisopropyl amide alkali alcoholates such as sodium methanolate, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or potassium ter.butylate, or organic amines such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, or organolithium compounds such as butyllithium or phenyllithium. Lithium diisopropylamide is preferred.
  • the alkylation generally takes place in a temperature range from -70 ° C. to + 110 ° C., preferably from 20 ° C. to 80 ° C.
  • the alkylation is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under reduced pressure or elevated pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the general formula (II) are partly new and can be prepared, for example, by
  • the compounds of the general formula (XI) are reacted in ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether. Preferred in tetrahydrofuran.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organolithium compounds such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or Potassium amide, or lithium hexamethylsilyl amide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium
  • amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or Potassium amide, or lithium hexamethylsilyl amide
  • alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-Butyllithium, sodium hydride or lithium diisopropylamide is particularly preferably used.
  • the base is used in an amount of 0.1 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -10 ° C to + 10 ° C, preferably from 5 ° C to 10 ° C and normal pressure.
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene,
  • Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethyl or acetonitrile triamonitrilethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds. These preferably include organolithium compounds such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. N-Butyllithium, sodium hydride or lithium diisopropylamide is particularly preferably used.
  • the base is used in an amount of 0.1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, in each case based on 1 mol of the starting compound.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -10 ° C to + 10 ° C, preferably from 5 ° C to 10 ° C and normal pressure.
  • the compounds of the general formula (XI) are known per se or can be prepared by customary methods.
  • the compounds of the general formula (IX) are known per se or can be prepared by customary methods.
  • the compounds of the general formula (IV) are known per se or can be prepared by customary methods.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention have an unforeseeable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have valuable pharmacological properties which are superior in comparison with the prior art, in particular they are highly effective inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate the reverse cholesterol transport.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the active substances according to the invention bring about a reduction in the LDL cholesterol level in the blood with a simultaneous increase in the HDL cholesterol level. They can therefore be used to treat and prevent hypolipoproteinemia, dyslipidaemia, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia or arteriosclerosis.
  • CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in a partially purified form and used for the test.
  • human plasma is adjusted to a density of 1.21 g per ml with NaBr and centrifuged at 50,000 rpm at 4 ° C. for 18 h.
  • the bottom fraction (d> 1.21 g / ml) is applied to a Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Pharmacia) column, washed with 0.15 m NaCl / 0.001 m TrisHCl pH 7.4 and then with dist. Water eluted.
  • the CETP -type active fractions are pooled, dialyzed against 50 mM Na acetate pH 4.5 and applied to a CM-Sepharose ® (Fa. Pharmacia) column. With a linear
  • the mixture is then adjusted to a density of 1.21 with NaBr and centrifuged in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm at 20 ° C.
  • the upper phase is obtained and the lipoprotein fractions are purified by gradient centrifugation.
  • the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr.
  • the retentate contains radioactively labeled 3 H-CE-HDL, which is set to approx. 5x10 6 cmp per ml and used for the test.
  • the activity transferred in the control batches with CETP at 37 ° C. is rated as 100%) transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the IC 50 value.
  • test substances can also p.o. are carried out by dissolving the substances in DMSO and suspending 0.5% tylose by oral gavage.
  • the control animals receive identical ones
  • the CETP activity is determined by the modified CETP test. As described for the CETP test above, the transfer of 3 H-cholesterol esters from HD lipoproteins to biotinylated LD lipoproteins is measured.
  • the reaction is terminated by adding streptavidin-SPA R beads (from Amersham) and the radioactivity transferred is determined directly in the liquid scintlation counter.
  • the test batch is carried out as described under "CETP test”. Only 10 ⁇ l CETP are replaced by 10 ⁇ l of the corresponding serum samples for testing the serum. Appropriate incubations with sera from untreated animals serve as controls.
  • the activity transferred in the control batches with control sera is rated as 100%) transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the ED 50 value.
  • Puncture of the retroorbital venous plexus is taken from blood.
  • the coagulation is terminated by incubation at 4 ° C. overnight, followed by centrifugation at 6000 ⁇ g for 10 minutes.
  • the content of cholesterol and triglycerides in the serum obtained in this way is determined using modified commercially available enzyme tests (cholesterol enzymatically 14366 Merck, triglycerides 14364 Merck). Serum is appropriately diluted with physiological saline.
  • 100 ⁇ l of serum dilution are mixed with 100 ⁇ l of test substance in 96-well plates and incubated for 10 minutes at room temperature. Then will determined the optical density at a wavelength of 492 nm with an automatic plate reader. The triglyceride or cholesterol concentration contained in the samples is determined using a standard curve measured in parallel.
  • the HDL cholesterol content is determined after precipitation of the ApoB-containing lipoproteins using a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer's instructions.
  • mice from our own breeding were administered the substances to be tested in the feed.
  • blood was taken from the mice retroorbitally in order to determine cholesterol and triglycerides in the serum.
  • the serum was obtained as described above for hamsters by incubation at 4 ° C. overnight and subsequent centrifugation at 6000 ⁇ g.
  • blood was again drawn from the mice to determine lipoproteins and triglycerides. The change in the measured parameters is shown as a percentage change compared to the
  • the invention also relates to the combination of benzyl biphenyls of the general formula (I) with a glucosidase and / or amylase inhibitor for the treatment of familial hyperlipidemia, obesity and obesity
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in the context of the invention are, for example, acarbose, adiposins, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q and Salbostatin.
  • acarbose, miglitol, emiglitate or Voglibose with one of the above-mentioned compounds of the general formulas (I) according to the invention is preferred.
  • Cholesterol-lowering Vastatinen or ApoB-lowering principles can be combined to treat dyslipidemics, combined hyperlipidemics, hypercholesterolemics or hypertriglyceridemics.
  • the combinations mentioned can also be used for primary or secondary prevention of coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction).
  • coronary heart diseases e.g. myocardial infarction
  • Vastatins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin.
  • ApoB-lowering agents are, for example, MTP inhibitors.
  • cerivastatin or ApoB inhibitors with one of the above-mentioned compounds of the general formulas (I) and (Ia) is preferred.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should be in a concentration of about 0.5 to
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, for example in the case of use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application takes place in the usual way intravenously, orally, parenterally or perlingually, in particular orally.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.

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Abstract

Die Benzyl-biphenyle und ihre analogen Verbindungen werden hergestellt, indem man zunächst α,β-ungesättigte Ketone zu entsprechend substituierten, konjugierten Dienen umsetzt und diese anschließend mit Acetylenderivaten cyclisiert, die hieraus entstehenden Cyclohexandiene zum Aromaten oxidiert und gegebenenfalls durch übliche Methoden in die vorhandenen Substituenten variiert. Die Verbindungen eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose und Dyslipidämien.

Description

BENZYL-BIPHENYLE UND ANALOGE VERBINDUNGEN UND DEREN VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON ARTERIOSKLEROSE UND DIYLIPIDÄMIEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzyl-biphenyle und analoge Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-hepteno- ate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6- heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzyl-biphenyle und analoge Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei Aryl und die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Oxyalkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
für einen Rest der Formel
R7 R8 R5 — L— , R6 V/ A oder R 9 _τ_v_χ_
steht,
woπn
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluor- methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, ge- gebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR", -SO2R12 oder - NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R" und R12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene
Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0001
F3C bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet, und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor- methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R!6 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR18-Gruppe steht,
worin
R 18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
substituiert sind,
Figure imgf000008_0002
woπn
R19 einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei alle unter R19 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylen- diamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Moφholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Moφholin steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl,
Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
steht,
worin
R , R und R unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrroli- dinyl, Indolyl, Moφholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa- thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit je- weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxa- thiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl,
Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000011_0001
F3C bedeuten, R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte
Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der
Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
steht,
Figure imgf000013_0001
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyloder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
substituiert ist,
Figure imgf000014_0002
worin
R einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das ge- gebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl,
Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R7 R8 R5 - L- , R6 V^ A oder R 9 _τ_V-χ-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxa- thiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Moφholinyl, Benzo- thiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R einen Rest der Formel
Figure imgf000016_0001
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =0 oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der
Formel -NR18 steht,
woπn R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
Figure imgf000018_0001
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch
Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
oder ° -Nγ° substituiert ist,
worin R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfingungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
A für Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
D für einen Rest der Formel
Figure imgf000019_0001
steht,
worin
R , R und R unabhängig voneinander Phenyl, bedeuten,
das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel = oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18 steht,
woπn
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
Figure imgf000021_0001
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
oder substituiert ist,
Figure imgf000022_0002
worin
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000023_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
im System (C6H5)3PCH3Br / n-Butyllithium zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000023_0002
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
R20— O2C — Ξ≡ — CO2R20 (IV)
R21 IZZI CO?R20" (IVa)
in welcher R20, R20 und R20 " gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
R 21 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkyl- oder Dialkylamine mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000024_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R und R umfaßt,
und
R22 entweder für Wasserstoff oder für den Rest -CO,R20 steht, oder
den oben angegebenen Bedeutungumfang von R21 umfaßt, überführt,
durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000025_0001
in welcher
A, D, E, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend die Carbonylfunktionen zur Hydroxymethylfunktion reduziert,
und Derivatisierung an dem Substituenten R2 durchführt, indem man ausgehend von
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000025_0002
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, in Abhängigkeit von der oben angegebenen Bedeutung von R2 im System P(C6H5)3 / Diethylazodicarbonsäureethylester und den entsprechenden unter R19 definierten Alkoholen oder Aminen umsetzt,
oder
eine Veretherung durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit einer Base durchführt,
und abschließend bei beiden Derivatisierungen die Hydroxyschutzgruppe mit Säuren abspaltet,
oder im Fall R2 = Alkenyl, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zunächst zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000026_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in einem weiteren Schritt eine Wittigreaktion nach üblichen Methoden durchführt, die Hydroxyschutzgruppe wie oben beschrieben abspaltet und abschließend durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators zu den entsprechenden Alkylverbindungen (R2 = Alkyl) reduziert. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0003
Xylol, 140°C
Figure imgf000027_0002
LiAIH4
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
Figure imgf000028_0001
H2, Pt/C
Figure imgf000028_0002
Als Lösemittel für den Reaktionsschritt (II) — (III) eignen sich Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Diethylether.
Als Basen kommen für den Reaktionsschritt (II) — » (III) die üblichen stark basischen
Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natrium- hydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt ist N-Butyllithium.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 2 mol, vorzugsweise 1 ,05 mol bis 1 ,2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -30°C bis Raumtemperatur, bevorzugt von -20°C bis 0°C.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Ethylbenzoat, Decalin, Benzonitril, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Xylol.
Die Reaktion kann auch ohne Lösemittel durchgeführt, bzw. Alkin als Lösemittel eingesetzt werden. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -30°C bis +250, bevorzugt von 80°C bis 180°C.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen ohne Katalysator, es ist aber auch möglich, Lewis-Säuren als Katalysatoren einzusetzen. Beispielsweise seien genannt: BF3, BF3 x OEt2, A1C13 TiCl4, A1(CH3)3, A1(C2H5)3, (C2H5)2A1C1, MgCl2, ZnCl2 und BC13.
Als Lösemittel für die Oxidation eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlor- ethylen, Chlorbenzol, Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa- methylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Toluol.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Kaliumpermanganat, Brom, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchloro- chromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid, Natriumacetat/Jod und Mangandioxid. Bevorzugt ist 2,3-Dichlor-5,6-di- cyan-benzochinon.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von
2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis 80°C. Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Als Lösemittel für die Reduktion eignen sich die oben aufgeführten Kohlenwasser- Stoffe, wobei Toluol bevorzugt ist.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wird im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Alkoxycarbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkyl- borans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium- trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78 °C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver- wenden. Bevorzugt sind Toluol und Dichlormethan.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raum- temperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur bevorzugt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrof ran unter Schutzgasatmosphäre in einem Temperaturbereich von -78°C bis -10°C, vorzugsweise bei
-25°C.
Die Derivatisierung der Hydroxyfunktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt beispielsweise durch Oxidationen, Sulfonierungen,
Alkylierungen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen, Aldol- Reaktionen, reduktive Aminierung und Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin- düngen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natrium- hydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt. Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignens ich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert. Butanol.
Die Alkylierung mit Alkylhalogeniden erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base.
Als Lösemittel eignen sich hierbei, je nach Art des Alkylierungsmittels alle inerten organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische der genannten Lösemittel.
Als Basen für die Alkylierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkaliamide wie
Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, Alkalialkoholate wie Natrium- methanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium- ter.butylat, oder organische Amine wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, oder lithiumorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -70°C bis +110°C, bevorzugt von 20°C bis 80°C. Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
D-CH2-CO-CH(CH3)2 (VIII)
in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
A-CHO (IX)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Lithiumdiisopropylamid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000034_0001
in welcher
A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend zweistufig im System Mesylchlorid/Triethylamin und Diazabicy- cloundecan in Tetrahydrof ran einrühren läßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man mit N,N-Dimethylhydrazin zunächst umsetzt und abschließend mit Verbindungen der allgmeinen Formel (XI)
D-Br (XI)
in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt und abschließend mit Salzsäure versetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) erfolgt in Ethern wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether. Bevorzugt in Tetrahydrofüran.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis
5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +10°C, vorzugsweise von 5°C bis 10°C und Normaldruck.
Die Umsetzung mit den Aldehyden der allgemeinen Formel (IX) erfolgt folgendermaßen:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofüran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Tetrahydrofüran.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt. Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +10°C, vorzugsweise von 5°C bis 10°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können wie oben beschrieben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), (V) und (VI) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind größtenteils neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die er- fmdungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde in folgendem
Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung
Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d> 1 ,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP -aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen
Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP- Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt. Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Obeφhase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unteφhase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65- Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentri- fügenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB- Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen
PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5x106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterol- ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen. Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 μl HDL-3H-Cholesterolester (~ 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin / 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO / 1% RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA-Streptavidin- Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100%) Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50- Werte (mol/1) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A:
Figure imgf000040_0001
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c, 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG- 400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE- Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlund- sonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische
Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 μl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipo- proteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPARbeads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt. Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 μl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 μl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100%) Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5%) Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP -Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu ver- schiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch
Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 μl Serum- Verdünnung werden mit 100 μl Testsubstanz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifügation bei 6000 x g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der ge- messenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem
Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von Benzyl-biphenylen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Be- handlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des
Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin. Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit
Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, oral, parenteral oder perlingual, insbesondere oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Köφer- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Köφergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Ver- abreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
4-Methyl- 1 -(4-trifluormethyl-phenyl)-pentan-3-on
Figure imgf000046_0001
Zu 40 g (0,312 mol) NN-Dimethyl-N-{2-methyl-l-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-propyliden}-hydrazin (S.D Sharma et al, J. Org. Chem. 1990, 55, 2196) in
400 ml abs. THF tropft man bei 0°C über 30 min 131 ml (0,328 mol) einer 2,5M Lösung von nBuLi in n-Hexan und rührt 30 min bei 15-20°C nach. Anschließend wird eine Lösung von 67,9 g (0,284 mol) 4-Trifluormethyl-benzylbromid in 100 ml abs. THF zugetropft und 2h bei 20°C gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch auf ca. 80 ml ein und hydrolysiert vorsichtig mit 200 ml H2O. Nach Extraktion mit
Essigester wäscht man mit ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Man erhält 82 g NN-Dimethyl-N-{2-methyl-l-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]- propylidenj-hydrazin als ein rotes Öl.
Das Hydrazon wird in 150 ml THF gelöst und mit 170 ml 2M HCl versetzt und lh bei 20°C gerührt. Man extrahiert mit EtOAc, wäscht mit Wasser und ges. ΝaCl- Lösung, trocknet über Νa2SO4 und engt ein. Destillation ergibt ein farbloses Öl (Kp. 95-98°C/0,7 mbar). Ausbeute: 51,5 g (78%) Rf = 0,25 (EtOAc/PE 1 :20) Beispiel II
1 -(4-Fluor-phenyl)- 1 -hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-benzyl)-pentan-3 -on
Figure imgf000047_0001
Zu 184 g (0,753 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 1,2 1 abs. THF gibt man bei - 70°C 400 ml (0,791 mol) einer 2,0M Lösung von LDA in THF/Heptan über 50 min hinzu und rührt 60 min bei -70°C. Anschließend addiert man 81 ml (0,753 mol) 4- Fluorbenzaldehyd und rührt 60 min bei -70°C nach. Man quencht mit 100 ml einer 10% NH4C1-Lösung, läßt auf -10°C erwärmen und addiert weitere 400 ml einer 10%
NH4C1-Lösung. Man trennt die Phasen, extrahiert mit EtOAc, wäscht mit ges. NaCl- Lösung trocknet über Na2SO4 und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (EtOAc/PE 1:5). Ausbeute: 253 g (91%) Rf = 0,31 (EtOAc/PE 1:5)
Beispiel III
1 -(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-benzyl)-pent- 1 -en-3-on
Figure imgf000048_0001
Zu 279 g (0,76 mol) der Verbindung aus Beispiel II in 2,5 1 abs. CH2C12 gibt man bei 0°C 231 ml (1,672 mol) Triethylamin und 118 ml (1,52 mol) Methansulfonylchlorid. Man rührt über Nacht bei 20°C und addiert bei -30°C 456 ml (3,04 mol) DBU gelöst in 1 1 abs. CH2C12. Nach 90 min wird mit 500 ml Wasser gequencht. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit CH2C12. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,5 M HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/EtOAc 40:1 bis 10:1). Ausbeute: 220 g (83%) Rf = 0,27 (EtOAc/PE 1:20).
Beispiel IV
1 -Fluor-4-(3-isopropyl-2-(4-trifluormethyl-benzyl)-buta- 1 ,3-dienyl)-benzol
Figure imgf000048_0002
Zu 20 g (5,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel III in 100 ml abs. Ether gibt man bei 0°C 47,6 g (114,2 mmol) eines Gemisches aus Methyl-triphenylphosphonium- bromid und Natriumamid in 200 ml abs. Ether. Nach 90 min addiert man 300 ml
Petrolether und saugt über wenig Kieselgel ab. Man wäscht mit 2 1 PE nach und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/EtOAc 20:1 bis
10:1).
Ausbeute: 9,1 g (44%)
Rf = 0,35 (PE).
Beispiel V
6-(4-Fluor-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-trifluormethyl-benzyl)-cyclohexa-l,4-diene- carbonsäure-methylester
Figure imgf000049_0001
Zu 3,0 g (8,61 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 15 ml abs. Xylol gibt man
7,66 ml (86,1 mmol) Propiolsäuremethylester und erhitzt im geschlossenen Autoklaven 20 h auf 180°C. Das Gemisch wird anschließend mit Kieselgel im Vakuum eingeengt und über 80 g Kieselgel gereinigt (Elution mit Cyclohexan und Cyclohexan/EtOAc 20:1, 10:1) Ausbeute: 2,68 g (70%)
Rf = 0,36 (EtOAc/PE 1:20)
Beispiel VI
4'-Fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-carbonsäure-methylester
Figure imgf000050_0001
149 mg (0,34 mol) der Verbindung aus Beispiel V und 472 mg (2,08 mmol) DDQ werden in 10 ml Toluol gelöst und über Nacht refluxiert. Man engt ein und reinigt an Kieselgel (Cyclohexan/EtO Ac 20:1)
Ausbeute: 122 mg (82%) Rf = 0,22 (EtOAc/PE 1 :20)
Beispiel VII
[4'-Fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]-methanol
Figure imgf000050_0002
46 mg (0,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 5 ml abs. Toluol ge- löst und bei -78°C mit 600μl (0,9 mmol) einer 1,5M Lösung von DIBAH in Toluol versetzt. Man rührt 1 h bei dieser Temperatur, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt lh nach. Man quencht mit Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Petrolether/EtOAc 2:1). Ausbeute: 25 mg (58%)
Rf = 0,28 (EtOAc/Petrolether 1:5). Beispiel VIII
3-(4-Fluor-phenyl)-5-isopropyl-4-(4-trifluormethyl-benzyl)-cyclohexa-l,4-dien-l,2- dicarbonsäure-dimethylester
Zu 22,25 g (63,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 400 ml abs. Toluol gibt man 36,3 g (255 mmol) Dimethylacetylendicarboxylat und refluxiert 48 h. Man engt ein und destilliert überschüssiges Dimethylacetylendicarboxylat im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird anschließend an Kieselgel gereinigt (CH2C12) Ausbeute: 23,9 g (77%)
Rf = 0,39 (CH2Cl2).
Beispiel IX
4'-Fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2,3-dicarbonsäure-di- methylester
Figure imgf000051_0002
23,9 g (50 mol) der Verbindung aus Beispiel VIII und 22,2 g (100 mmol) DDQ werden in 250 ml Toluol gelöst und über Nacht refluxiert. Man engt ein und reinigt an Kieselgel (CH2C12).
Ausbeute: 19,9 g (81%) Rf = 0,37 (CH2Cl2). Beispiel X
[4'-Fluor-5-isopropyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-6-(4-trifluormethyl- benzyl)-biphenyl-3-yl]-carbaldehyd
Figure imgf000052_0001
Zu 2,10 g (4,06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, gelöst in 100 ml abs. CH2C12 gibt man 830 mg Al2O3 (neutral) und 1,31 g (6,11 mmol) Pyridinium-chlorochromat in 3 Portionen über 60 Minuten hinzu. Nach 1 h wird über Al2O3 filtriert und mit
CH2C12 nachgewaschen. Die weitere Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (CH2C12). Ausbeute: 1,84g (87%) Rf = 0,39 (EtOAc/PE 1:5).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
[4'-Fluor-3-hydroxymethyl-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]- methanol
Figure imgf000053_0001
2,2 g (4,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX werden in 60 ml abs. Toluol gelöst und bei -78°C mit 60 ml (90 mmol) einer 1,5M Lösung von DIBAH in Toluol versetzt. Man rührt 1 bei dieser Temperatur, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt lh nach. Man gießt auf Eis und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (CH2Cl2/MeOH 100:3). Ausbeute: 1,82 g (93%)
Rf = 0,20 (CH2Cl2/MeOH 100:3).
Beispiel 2
[4'-Fluor-5-isopropyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-6-(4-trifluormethyl- benzyl)-biphenyl-3-yl]-methanol
Figure imgf000053_0002
15,5 g (35,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1, 7,2 g (105 mmol) Imidazol und 11 ml (42 mmol) tert-Butyl-diphenyl-chlorsilan (TBDPS) werden in 300 ml CH2C12 gelöst und 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Man quencht mit Wasser, extrahiert mit CH2C12, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/EtOAc 100:1 bis 20:1). Man erhält 17,8 g (26,4 mmol,
75%>) [3- tert-Butyl-diphenylsiloxymethyl-4'-fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl- benzyl)-biphenyl-2-yl]-methanol (Rf = 0,52 in CH2C12).
Man löst diese Verbindung in 220 ml abs. CH2C12 und addiert 3,32 g (13,2 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) und 12,1 ml (132 mmol) 3,4-Dihydropyran.
Nach 60 min bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben und mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 19,6 g (26 mmol, 98%) der THP-geschützten Verbindung (Rf = 0,22 EtOAc/PE 1 :20).
Diese Verbindung wird in 250 ml abs. THF gelöst. Man addiert 24,3 g (77 mmol) Tetra-n-butyl-amrnoniumfluorid-trihydrat (TBAFx3H2O) und rührt 90 min bei Raumtemperatur. Man addiert Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60
(Cyclohexan/EtOAc 20:1 bis 2:1). Ausbeute: 11,3 g (85%) Rf = 0.54 (EtOAc/PE 1:2)
Beispiel 3
[3-Benzyloxymethyl-4'-fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]- methanol
Figure imgf000055_0001
Man suspendiert 12 mg (0,48 mmol) Natriumhydrid und 8 mg Tetra-n-butyl- ammoniumiodid in 3 ml abs. THF und tropft eine Lösung von 50 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 1 ml abs. THF hinzu. Nach 30 Minuten addiert man
14 μl (0,115 mmol) Benzylbromid und rührt über Nacht. Nach Zugabe von Wasser wird mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5:1). Man erhält 70 mg der THP-ge- schützten Verbindung. Diese wird in Methanol gelöst und mit 300 mg Pyridinium-p- toluolsulfonat (PPTS) versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5:1). Ausbeute: 35 mg (58%) Rf = 0.56 (EtOAc/PE 1 :5)
Beispiel 4
[4'-Fluor-3-(4-fluor-phenoxymethyl)-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)- biphenyl-2-yl]-methanol
Figure imgf000055_0002
Man löst 150 mg (0,29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 99 mg (0,38 mmol) Triphenylphosphin und 49 mg (0,435 mmol) 4-Fluoφhenol in 4 ml Ether/THF (3:1) und tropft 59 μl (0,38 mmol) Diethylazodicarboxylat über 15 Minuten hinzu. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 20:1) gereinigt. Man erhält 156 mg (83%) der THP-geschützten Verbindung. Diese wird in Methanol gelöst und mit 300 mg Pyridinium-p-toluol- sulfonat (PPTS) versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5:1). Ausbeute: 75 mg (79%) Rf = 0.40 (EtOAc/PE 1:5)
Beispiel 5
2-[4'-Fluor-2-hydroxymethyl-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-isoindol-l ,3-dion
Figure imgf000056_0001
Man löst 150 mg (0,29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 99 mg (0,38 mmol) Triphenylphosphin und 64 mg (0,435 mmol) Phthalimid in 4 ml Ether/THF (3:1) und tropft 59 μl (0,38 mmol) Diethylazodicarboxylat über 15 Minuten hinzu. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel 60
(Cyclohexan/EtOAc 5:1) gereinigt. Man erhält 134 mg (72%) der THP-geschützten Verbindung. Diese wird in 12 ml Essigsäure/THF/Wasser (4:2: 1) gelöst und 18 h bei 45 °C gerührt. Man engt im Vakuum ein und reinigt an Kieselgel 60 (CH2Cl2/MeOH 100:3). Ausbeute: 74 mg (69%)
Rf = 0,39 (CH2Cl2/MeOH 100:3). Beispiel 6
[3-Cyclopentylidenmethyl-4'-fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl- 2-yl]-methanol
Figure imgf000057_0001
Zu 480 mg (1,16 mmol) Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 40 ml abs. Ether gibt man bei 0°C 0,63 ml (1,0 mmol) einer 1,6M Lösung von n-BuLi in n-Hexan und rührt 2 h bei 20°C nach. Man addiert 100 mg (0,19 mmol) der Verbindung aus
Beispiel X gelöst in 10 ml abs. Ether. Nach 90 min gibt man Petrolether hinzu und saugt über wenig Kieselgel ab. Man wäscht mit Petrolether nach und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Toluol). Man erhält 88 mg (80%), Rf = 0.42 (Toluol) der THP-geschützten Verbindung. 70 mg davon werden in Methanol gelöst und mit 300 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 10:1). Ausbeute: 49 mg (81%) 0.19 (EtOAc/PE 1:10)
Beispiel 7
[3-Cyclopentylmethyl-4,-fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2- yl]-methanol
Figure imgf000058_0001
Zu 20 mg (0,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6, gelöst in 5 ml EtOAc gibt man 20 mg Pt/C (5%) und hydriert in Gegenwart von Wasserstoff bei Normaldruck über 5 h. Man filtriert durch ein Membranfilter und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (EtOAc/Pe 1:10). Ausbeute: 19 mg (96%) Rf = 0.20 (EtOAc/PE 1 :10)
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1 - 7 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000067_0001
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei Aryl und die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxy alkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Oxyalkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
woπn R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel
Figure imgf000068_0001
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR", -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000069_0001
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit je- weils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR bilden
woπn
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NRI8-Gruppe steht, woπn
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen steht, das durch Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000071_0001
substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenen- falls durch Hydroxy, Halogen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000072_0001
oder substituiert sind,
Figure imgf000072_0002
worin
R einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei alle unter R19 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
A für Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Moφholin steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R7 R8 R5 — L - , R6 V/ A oder R 9 _τ_v_χ_
steht.
woπn
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Moφholinyl, Imidazolyl, Benzo- thiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3 -fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR" oder
-SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R" und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000074_0001
bedeuten
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
Figure imgf000076_0001
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenen- falls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyloder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000077_0001
oder substituiert ist,
Figure imgf000077_0002
worin
R19 einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, -u
und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 ,
in welcher A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R7 R8 R5- L- , R6 V/ \ oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyπolidinyl, Moφholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3 -fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, Rπ und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000079_0001
F3C bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet, woπn
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
wonn
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18 steht,
worin R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
Figure imgf000081_0001
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000081_0002
substituiert ist,
Figure imgf000081_0003
worin R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist
und deren Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R5 — L- , R V6-^ A oder R Q _τ_v_χ_ steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Moφholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3 -fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder
-SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, Ru und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder ^NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der
Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
Figure imgf000085_0001
steht. für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000086_0001
oder substituiert ist,
Figure imgf000086_0002
worin
R'9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000087_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
im System (C6H5)3PCH3Br / n-Butyllithium zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000087_0002
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
2o
R20-O2C- -CO2R (IV)
21 20"
R -CO2R (IVa)
in welcher
R20, R20 und R20 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
R21 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, alkyl- oder dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist.
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000088_0001
in welcher A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R20'" den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R20 und R20" umfaßt,
und
R22 entweder für Wasserstoff oder für den Rest -CO2R20 steht, oder den oben angegebenen Bedeutungumfang von R21 umfaßt,
überführt,
durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000089_0001
in welcher
A, D, E, R2, R20 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend die Carbonylf nktionen zur Hydroxymethylfunktion reduziert,
und Derivatisierung an dem Substituenten R2 durchführt, indem man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000090_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in Abhängigkeit von der oben angegebenen Bedeutung von R2 im System P(C6H5)3 / Diethylazodicarbonsäureethylester und den entsprechenden unter R19 definierten Alkoholen oder Aminen umsetzt,
oder
eine Veretherung durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit einer Base durchführt,
und abschließend bei beiden Derivatisierung die Hydroxyschutzgruppe mit Säuren abspaltet,
oder im Fall R2 = Alkenyl, die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) zunächst zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000090_0002
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in einem weiteren Schritt eine Wittigreaktion nach üblichen Methoden durchführt, die Hydroxyschutzgruppe wie oben beschrieben abspaltet und abschließend durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators zu den entsprechenden Alkylverbindungen (R2 = Alkyl) reduziert.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung von Arteriosklerose.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere Dyslipidämien.
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