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WO1998038207A1 - Compositions de traitement ou de prevention du cancer de la prostate - Google Patents

Compositions de traitement ou de prevention du cancer de la prostate Download PDF

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Publication number
WO1998038207A1
WO1998038207A1 PCT/JP1998/000767 JP9800767W WO9838207A1 WO 1998038207 A1 WO1998038207 A1 WO 1998038207A1 JP 9800767 W JP9800767 W JP 9800767W WO 9838207 A1 WO9838207 A1 WO 9838207A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
treating
prostate cancer
compound
preventing prostate
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000767
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Kojima
Tomowo Kobayashi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to PL98335365A priority patent/PL335365A1/xx
Priority to EP98905646A priority patent/EP0963998B1/en
Priority to AU61159/98A priority patent/AU739308B2/en
Priority to HU0001441A priority patent/HUP0001441A3/hu
Priority to IL13138098A priority patent/IL131380A0/xx
Priority to NZ337048A priority patent/NZ337048A/xx
Priority to DE69823650T priority patent/DE69823650T2/de
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to CA002282836A priority patent/CA2282836A1/en
Priority to BR9807767-8A priority patent/BR9807767A/pt
Priority to HK00102592.8A priority patent/HK1023576B/en
Publication of WO1998038207A1 publication Critical patent/WO1998038207A1/ja
Priority to US09/378,800 priority patent/US6093722A/en
Priority to NO994107A priority patent/NO994107D0/no
Priority to US09/590,107 priority patent/US6251915B1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel composition for treating or preventing prostate cancer, use of a compound for producing a medicament for treating or preventing prostate cancer, or administration of an effective amount of the compound to a warm-blooded animal.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing prostate cancer.
  • Testosterone 5 ⁇ -reductase inhibitor is known as a therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia, and its mechanism of action is to suppress the proliferation of prostate cells caused by excess of male hormones (mainly dihydrotestosterone). It shrinks and treats the prostate.
  • testosterone 5 ⁇ -reductase inhibitor such as finasteride, which is marketed in the United States and Europe as a therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia, but is undergoing clinical trials to develop a therapeutic agent for prostate cancer. .
  • prostate cancer growth differs from benign prostatic hypertrophy and involves more growth factors.
  • the therapeutic effect of prostate cancer does not correspond only to the strength of testosterone 5 ⁇ reductase inhibitory activity.
  • the compounds included in the present application are not all known compounds.
  • Carboxamide is a compound disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-73492, Japanese Patent Publication No. Hei 8-191151, and tested. It is a sterone 5 ⁇ reductase inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of derivatives having testosterone 5 ⁇ -reductase inhibitory activity and their pharmacological activities over many years. The inventors have newly found that they have a therapeutic or preventive effect for cancer, and have completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a composition for treating or preventing prostate cancer. Another object of the present invention is to use the above compound for producing a medicament for treating or preventing prostate cancer, and further comprising administering an effective amount of the above compound to a warm-blooded animal. An object of the present invention is to provide a method for treating or preventing cancer.
  • the novel composition for treating or preventing prostate cancer of the present invention contains a compound represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or other derivative thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable salt or other derivative thereof as an active ingredient.
  • a novel use of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt or other derivative thereof, for producing a medicament for treating or preventing prostate cancer.
  • a compound represented by the following general formula (I) for producing a medicament for treating or preventing prostate cancer.
  • This is a use for producing a pharmaceutical.
  • the novel method of treatment or prevention of the present invention relates to a method for treating prostate cancer, which comprises administering to a warm-blooded animal an effective amount of a compound represented by the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt or other derivative thereof.
  • a method of prevention preferably, ⁇ — [1—methyl-1- (4-Methoxyxenyl) ethyl] 13-oxo-41-other 5 ⁇ -androsto 11-170-
  • Treatment or prevention of prostate cancer by administering an effective amount of carboxamide to warm-blooded animals
  • the method of the above-mentioned treatment or prevention of prostate cancer which is more preferably administered orally.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy.
  • “Lower alkoxy” means, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, Sopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1, 1 — Represents a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy; Is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methoxy group.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention can be converted into a salt, and thus refers to a salt thereof.
  • a salt is preferably sodium.
  • Alkali metal salts such as salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt
  • metal salts such as alkaline earth metal salts, aluminum salts, iron salts, and zinc salts.
  • Compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is left in the air, it may absorb water and become adsorbed water or form a hydrate. Such a compound is also included in the present invention. Is done.
  • Compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
  • Method A is a method in which a carboxylic acid and an amine are condensed to produce a target compound (I).
  • Step A1 is a step of producing compound (I) using compound (II) or a reactive derivative thereof and compound (III).
  • a conventional method in peptide synthesis for example, azide method, active ester method, mixed acid anhydride, etc. It is performed by a material method or a condensation method.
  • the azide method is an amino acid hydrazide produced by reacting compound (II) or its ester with hydrazine in an inert solvent (eg, dimethylformamide) at about room temperature. Reacts with nitrous acid compounds to produce azide After conversion to a compound, the reaction is carried out by treating with an amide compound (III).
  • an inert solvent eg, dimethylformamide
  • nitrite compound used examples include an alkali metal nitrite such as sodium nitrite and an alkyl nitrite such as isoamyl nitrite.
  • the reaction is preferably carried out in an inert solvent.
  • the solvent used include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • pyrrolidones such as N-methylpyrrolidone.
  • the two steps of the present method are usually performed in one reaction solution, and the reaction temperature is 150 ° C. to 0 ° C. in the first stage and 110 ° C. to 10 ° C. in the second stage.
  • the time required for the reaction is 5 minutes to 1 hour in the first stage, and 10 hours to 5 days in the second stage.
  • the active ester method is carried out by reacting the compound (II) with an active esterifying agent to produce an active ester, and then reacting the active ester with an amide compound (III).
  • Both reactions are preferably carried out in an inert solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydro, etc.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydro, etc.
  • examples include ethers such as drofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and nitriles such as acetonitrile.
  • the active esterifying agent used examples include N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide.
  • N-hydroxy compound or a disulfide compound such as dipyridyl disulphide can be mentioned, and the active esterification reaction can be carried out by dicyclohexyl carpoid imide, carboxy dimizole or It is suitably carried out in the presence of a condensing agent such as triphenylphosphine.
  • the reaction temperature is 110 ° C. to 100 ° C. for the active esterification reaction, and is around room temperature for the reaction between the active ester compound and the amine (III). Both reactions take 30 minutes to 80 hours.
  • the mixed acid anhydride method is carried out by producing a mixed acid anhydride of the compound (II) and then reacting the mixed acid anhydride with amide.
  • the reaction for producing a mixed acid anhydride is carried out in an inert solvent (eg, the above-mentioned halogenated hydrocarbons, amides, ethers) in a mixed acid anhydride agent, for example, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate.
  • a mixed acid anhydride agent for example, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate.
  • halogenated sulfonyls such as di-cyanocyanophosphoric acid or 2,4,6-triisopropylpropylsulfonyl chloride, balatruenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride This is achieved by reacting compound (II) with the like.
  • the reaction is preferably performed in the presence of an organic amine such as triethylamine or N-methylmorpholine, and the reaction temperature is from ⁇ 10 ° C. to 50 ° C., which is required for the reaction.
  • the time is between 30 minutes and 20 hours.
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the amine (III) is preferably carried out in an inert solvent (for example, the above-mentioned halogenated hydrocarbon, amides, ethers) in the presence of the above-mentioned organic amine.
  • an inert solvent for example, the above-mentioned halogenated hydrocarbon, amides, ethers
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 80 ° C., and the time required for the reaction is 1 hour to 48 hours.
  • This reaction is also carried out in the co-presence of compound (11), compound ( ⁇ ) and a mixed acid anhydride agent without isolating the mixed acid anhydride.
  • the compound (II) and the amide (III) are directly reacted in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide, propylonidimidizole, 1-methyl-2-chloro-pyridinidine dye, and triethylamine. This is done by doing so.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide, propylonidimidizole, 1-methyl-2-chloro-pyridinidine dye, and triethylamine.
  • This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester.
  • the protecting group can be removed according to a conventional method.
  • the starting compound (II) or an active ester thereof is known or produced according to a known method [for example, Med, Chem., 27, 1690 (1984); J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)]
  • the compound (I I I) is a known compound or a known method (for example,
  • R 1 R 2 is as defined above,
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • the compound is produced by a Grignard reaction, an azidation reaction of a hydroxyl group, and a reduction reaction according to the method described in Synthesis, page 24 (1978).
  • FIG. 1 shows the antitumor effect against human prostate cancer in Example 1.
  • the human prostate cancer cell line LNCaP a cultured cell line purchased from the American Type Culture Collection (ATCC), is subcutaneously transplanted 5-6 times subcutaneously into female and male nude mice. As a result, a solid tumor that reliably survived subcutaneously was obtained.
  • This human prostate cancer strain was used in the following tests.
  • BALB / cA Jcl-nu nude mice (Clear Japan, Oss, The mice were implanted subcutaneously in the axillary region of 8 w) and engraftment was confirmed about 20 days later. The mice were randomly divided into groups of 8 to 10 mice.
  • N— [1-Methyl-11- (4-methoxyphenyl) ethyl] —3-oxo-1-4-aza5 ⁇ -androth-1-ene-17 7 (100 mg of 3-carboxamide (compound 1)) , Kg, and 100 mg / Kg of finasteride were orally administered once daily in the morning at a rate of 0.1 ml body weight of 0 g body weight 28 times daily.Tumor diameter was measured twice a week. major axis (a), were calculated tumor volume V (V ab 2/2 ) from the shorter (b). the relative volume ratio for each mouse was Table Wa in V nZV o. the relative volume ratio for each mouse The tumor growth inhibition rate (%) was determined.
  • Finasteride is a compound that has been launched in the United States and Europe as a treatment for benign prostatic hyperplasia and is currently undergoing clinical trials as a treatment for prostate cancer.
  • mice Four- to five-week-old male athymic nude mice were used for the experiments. Nud mice used in the experiments were bred in a sterile environment.
  • LNCaP cells Human prostate cancer LNCaP cells were purchased from ATCC (American Type Culture Collection). LNCaP cells were transplanted subcutaneously into nude mice to form 5 x 10 6 cells, and used in subsequent experiments by forming solid tumors.
  • mice were randomly divided into groups of 20 mice, and a group was administered with Compound 1 at a dose of 20 mg / kg, a group treated with finasteride at 20 mg / kg, and a non-treated control group. When the transplanted tumor grew until it could be measured from outside the mouse, the tumor engraftment was confirmed, and then administration was started.
  • Compound 1 and finasteride were orally administered daily according to the above doses.
  • the volume of the transplanted tumor was calculated from the formula shown in Example 1.
  • the tumor-bearing mouse died, the mouse was immediately dissected and the weight of the transplanted tumor was measured. At the same time, the presence or absence of metastasis was confirmed.
  • the metastatic tissue was fixed in 10% formalin and embedded in paraffin to prepare a tissue section. Tissue sections were stained with hematoxylin and eosin, and metastasis images were examined.
  • the weight of the transplanted tumor was subjected to a Student's t test for all experimental groups.
  • Fisher's equation test was performed on the number of metastases in each experimental group.
  • the Mann-Whitney U test and Student's t test were performed on the two experimental groups to be compared.
  • the survival rate on the 63rd day after tumor implantation was determined by Pearson's chi-square test. In all tests, a significance level of less than 5% was judged to be significant.
  • the compound (I) of the present invention has excellent antitumor activity and low toxicity, it is useful as a composition for treating or preventing prostate cancer.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as a composition for treating or preventing prostate cancer
  • the compound (I) itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt thereof may be used. It can be orally administered as tablets, capsules, granules, powders or syrups by mixing with excipients and diluents.
  • preparations may contain excipients (e.g., lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin, carboxymethyl starch).
  • excipients e.g., lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin, carboxymethyl starch.
  • Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; Beer gum; dextran; organic excipients such as burlan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate magnesium; phosphates such as calcium phosphate; Like calcium Carbonate; sulfate Cal Inorganic excipients such as sulfates such as shim may be mentioned.
  • Lubricants eg, metal stearate salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloid desilica; veegum, gay octopus, etc.
  • Borax adipic acid
  • sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salt; sodium lauryl sulfate.
  • Binders for example, polyvinylpyrrole) Ridon, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients can be mentioned.
  • Disintegrants for example, the same compounds as the above-mentioned excipients, and Chemically modified starch and cell mouths such as croscarmethylene sodium, carboxymethyl starch sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, etc.
  • stabilizers Paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; And sorbic acid
  • flavoring agents for example, commonly used
  • the amount used depends on symptoms, age, etc., but for example, the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.01 mg / kg body weight), Therefore, it is desirable to administer 20 mg / kg body weight (preferably 1 mg / kg body weight) once or several times a day depending on the symptoms.
  • the powder of the above formulation is mixed and passed through a 60-mesh sieve, and this powder is placed in a 25-mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.
  • Powder of the above formulation is mixed and tableted with a tableting machine to make a tablet of 200 mg.
  • Tablets can be sugar-coated as necessary.

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Description

明細書 前立腺癌の治療又は予防のための組成物 [技術分野〗
本発明は、 前立腺癌の治療又は予防のための新規な組成物、 前立腺癌の治療又 は予防のための医薬を製造するための化合物の使用、 あるいは化合物の有効量を 温血動物に投与する前立腺癌の治療又は予防の方法に関する。
[背景技術]
テス トステロン 5 α還元酵素阻害剤は、 良性前立腺肥大の治療剤と して知られ ており、 男性ホルモン類 （主と してジヒ ドロテス トステロン） 過多による前立腺 細胞の増殖を抑制するという作用機序によって、 前立腺を縮小し、 治療するもの である。 また、 フィナステライ ドのように、 良性前立腺肥大の治療剤として欧米 で発売されていながら、 前立腺癌治療剤として開発するための臨床試験が実施さ れているテス トステロ ン 5 α還元酵素阻害剤もある。
しかしながら、 前立腺の縮小効果は、 テス トステロン 5 α還元酵素阻害活性の 強さに対応するが、 前立腺癌の増殖に関しては、 良性前立腺肥大と異なり、 より 多く の増殖因子が関係しており、 従って、 前立腺癌の治療効果は、 テス トステロ ン 5 α還元酵素阻害活性の強さのみに対応するものではない。
[発明の開示]
本願に含まれる化合物は、 全てが公知の化合物ではないが、 例えば、 Ν— [ 1 ーメチルー 1 — ( 4—メ ト キシフエ二ル） ェチル] 一 3—才キソー 4一ァザー 5 α—アン ドロス ト - 1 -ェン - 1 7 /3 —カルボキサミ ドは、 特開平 8 - 7 3 4 9 2号公報、 特公平 8 - 1 9 1 5 1号公報に開示されている化合物であり、 テス 卜 ステロン 5 α還元酵素阻害剤である。
本発明者等は、 テス ト ステロ ン 5 α還元酵素阻害活性を有する誘導体の合成と その薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、 特異な構造を有する 上記のような化合物が優れた前立腺癌の治療又は予防効果を有することを新たに 見出し、 本発明を完成した。
本発明の目的は、 前立腺癌の治療又は予防のための組成物を提供することであ る。 また、 本発明の他の目的は、 上記化合物を、 前立腺癌の治療又は予防のため の医薬を製造するために使用することであり、 更に、 上記化合物の有効量を温血 動物に投与する前立腺癌の治療又は予防の方法を提供することである。
すなわち、 本発明の前立腺癌の治療又は予防のための新規な組成物は、 下記一 般式 （ I ) で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩又はその他の誘導体を 有効成分と して含有し、 好適には、 Ν— [ 1 ーメチルー 1 一 （ 4ーメ トキシフヱ ニル） ェチル] — 3—ォキゾ一 4—ァザー 5 α—アン ドロス 卜一 1一ェンー 1 7 |3 —カルボキサミ ドを有効成分として含有し、 更に好適には、 経口服用すること を特徴とする。
また、 本発明の新規な使用方法は、 下記一般式 （ I ) で表わされる化合物、 そ の薬理上許容される塩又はその他の誘導体を、 前立腺癌の治療又は予防のための 医薬を製造するために使用することであり、 好適には、 Ν— [ 1 ーメチルー 1一 ( 4 ーメ ト キシフ エ二ル） ェチル] 一 3 -ォキソ一 4ーァザ一 5 α—アン ドロス トー 1 —ェンー 1 7 (3 —カルボキサミ ドを前立腺癌の治療又は予防のための医薬 を製造するために使用することであり、 更に好適には、 経口服用することを特徴 とする、 これらの前立腺癌の治療又は予防のための医薬を製造するための使用で ある。
更に、 本発明の新規な治療又は予防の方法は、 下記一般式 （ I ) で表わされる 化合物、 その薬理上許容される塩又はその他の誘導体の有効量を温血動物に投与 する前立腺癌の治療又は予防の方法であり、 好適には、 Ν— [ 1 —メチルー 1一 ( 4 ーメ 卜 キシフ エニル） ェチル] 一 3 —ォキソ一 4一ァザー 5 α—アン ドロス ト ー 1一ェンー 1 7 0—カルボキサミ ドの有効量を温血動物に投与する前立腺癌 の治療又は予防の方法であり 、 更に好適には、 経口服用するこ とを特徴とする、 上記の前立腺癌の治療又は予防の方法である。
Figure imgf000005_0001
式中、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基又は低級アルコ キシ を示す。
上記一般式 （ I ) において、
「低級アルコキシ基」 とは、 例えば、 メ ト キシ、 エ ト キシ、 n—プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 n—ブ トキシ、 イ ソブ ト キシ、 s—ブ トキシ、 tert—ブトキシ 、 n—ペン トキシ、 イ ソペン トキシ、 2 —メチルブトキシ、 ネオペン 卜キシ、 n 一へキシルォキシ、 4 ーメチルペン トキシ、 3—メチルペン トキシ、 2—メチル ペン 卜 キシ、 3 , 3 —ジメチルブトキシ、 2 , 2 —ジメチルブト キシ、 1， 1 — ジメチルブ ト キシ、 1 , 2 —ジメチルブ トキシ、 1 , 3—ジメチルブトキシ、 2 ， 3 —ジメチルブ 卜 キシのよ う な炭素数 1 乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ 基を示し、 好適には炭素数 1 乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり 、 更 に好適には、 メ ト キシ基である。
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 塩にすることが できるので、 その塩をいい、 そのような塩と しては、 好適にはナ ト リ ウム塩、 力 リ ウム塩、 リチウム塩のよう なアルカ リ金厲塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 のよ うなアルカ リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩等の金厲塩を挙げ ることができる。
又、 本発明の化合物 （ I ) は、 大気中に放置しておく ことにより、 水分を吸収 し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような物も本発明に包含 される。 本願発明の化合物 （ I ) は、 次に示す方法によって製造することができる。
[ A法]
Figure imgf000006_0001
上記式中、 R 1 及び R 2 は、 前述したものと同意義を示す。
A法は、 カルボン酸とアミンを縮合させ、 目的化合物 （ I ) を製造する方法で ある。
第 A 1工程は化合物（II)又はその反応性誘導体と化合物（III) を用いて化合物 ( I ) を製造する工程で、 ペプチド合成法における常法、 例えばアジド法、 活性 エステル法、 混合酸無水物法又は縮合法によって行われる。
上記方法において、 アジ ド法は、 化合物（II)又はそのエステル体をヒ ドラジン と、 不活性溶剤 （例えば、 ジメチルホルムアミ ド） 中、 室温付近で反応させるこ とによって製造されるアミノ酸ヒ ドラジ ドを亜硝酸化合物と反応させ、 アジ ド化 合物に変換した後、 ァミ ン化合物（I I I ) と処理するこ とによ り行われる。
使用される亜硝酸化合物と しては、 例えば亜硝酸ナ ト リ ウムのようなアルカ リ 金属亜硝酸塩又は亜硝酸イ ソァ ミルのような亜硝酸アルキルをあげることができ る。
反応は、 好適には不活性溶剤中で行われ、 使用される溶剤と しては、 例えばジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ 卜アミ ドのようなアミ ド類、 ジメチルスルホ キシ ドのよ うなスルホキシ ド類、 N—メチルピロ リ ドンのようなピロ リ ドン類を あげるこ とができる。 又、 本方法の 2つの工程は、 通常 1 つの反応液中で行われ 、 反応温度は、 前段が一 5 0 °C乃至 0 °Cであり 、 後段が一 1 0 °C乃至 1 0 °Cであ り又、 反応に要する時間は、 前段が 5分間乃至 1 時間であり 、 後段が 1 0時間乃 至 5 日間である。
活性エステル法は、 化合物（Π )を活性エステル化剤と反応させ、 活性エステル を製造した後、 ァ ミ ン化合物（I I I ) と反応させることによって行われる。
両反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ、 使用される溶剤と しては、 例え ば、 メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル 、 テ 卜 ラ ヒ ドロフランのよ うなエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セ 卜 ア ミ ドのよ う なア ミ ド類、 ァセ 卜ニ ト リ ルのような二 卜 リ ル類をあげるこ と ができる。
使用される活性エステル化剤と しては、 例えば、 N— ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル、 N—ヒ ドロキシ一 5 —ノルボルネンー 2 , 3 —ジカルボキシィ ミ ドのような N—ヒ ドロキシ化合物又はジピ リ ジルジス ルフ ィ ドのよ う なジスルフ ィ ド化合物をあげることができ、 活性エステル化反応 は、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 カルボ二ルジィ ミ グゾ一ルまたは 卜 リ フ ニルホスフ ィ ンのよ う な縮合剤の存在下に好適に行われる。
反応温度は、 活性エステル化反応では、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり 、 活性ェ ステル化合物とァ ミ ン （I I I ) との反応では室温付近であ り 、 反応に要する時間は 両反応と もに 3 0分乃至 8 0時間である。
活性エステルとァミ ンの反応では、 4一ジメチルァミ ノ ピ リ ジン等を加えるこ と も出来る。
混合酸無水物法は、 化合物（I I )の混合酸無水物を製造した後、 ァミ ンと反応さ せるこ とによ り行われる。
混合酸無水物を製造する反応は、 不活性溶剤 （例えば、 前記のハロゲン化炭化 水素類、 アミ ド類、 エーテル類） 中、 混合酸無水物化剤、 例えば、 クロル炭酸ェ チル、 クロル炭酸イ ソブチルのようなハロゲン化炭酸低級 （ C L - C 4 ) アルキ ル、 ピバロイ ルクロ リ ドのよ う な低級アルカノ ィルノヽライ ド、 ジェチルシアノ リ ン酸、 ジフ エ二ルシアノ リ ン酸のような低級アルキル若し く はジァ リ一ルシアノ リ ン酸又は 2 , 4 , 6— ト リ イ ソプロピルベンゼンスルホニルクロ リ ド， バラ ト ルエンスルホニルクロ リ ド、 メ タンスルホニルクロ リ ドのようなハロゲン化スル ホニル類等と化合物（I I )を反応させることによ り達成される。
反応は、 好適には、 卜 リエチルァミ ン、 N—メチルモルホ リ ンのような有機ァ ミ ンの存在下に行われ、 反応温度は、 — 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 反応に要する 時間は 3 0分間乃至 2 0時間である。
混合酸無水物とァ ミ ン （I I I ) の反応は、 好適には不活性溶剤 （例えば、 前記の ハロゲン化炭化水素、 ア ミ ド類、 エーテル類） 中、 前記の有機ァミ ンの存在下に 行われ、 反応温度は 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 反応に要する時間は 1 時間乃至 4 8 時間である。
また、 本反応は、 混合酸無水物を単離するこ となく 化合物（1 1 )、 化合物（Ι Π ) 及び混合酸無水物化剤の共存下にも行われる。
縮合法は、 化合物（I I ) とァミ ン （I I I ) をジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 力 ルポニルジイ ミ ジゾール、 1 ーメチルー 2 —クロローピ リ ジニゥムョージ ドー 卜 リエチルァミ ンのよ う な縮合剤の存在下、 直接反応するこ とによって行われる。 本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。 R 1 , R 2 に保護された水酸基が存在する場合には、 常法に従って保護基を除 去することができる。
なお、 原料化合物 （ I I ) 又はその活性エステル体は、 公知であるか公知の方 法に従って製造される [例えば、 Med, Chem. , 27, 1690 (1984)； J. Med. Chem . , 29, 2298 (1986) ]
又、 化合物 （ I I I ) は、 公知であるか公知の方法 （例えば、
Synthesis, 593 (1976)
J.Org. Chem. , 36, 305(1971)
Angew. Chem. 82, 138 (1970)；
Synthesis, 24 (1978)
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Snythetic Co n. 18, 783 (1988)
Organic Reaction, 3, 337 (1946)
Org. Synthesis, 5^1, 48 (1971)
Tetrahedron, 30, 2151 ( 1974)
J. Org. Chem. , 37, 188 (1972) ]
に従って製造され、 例えば、 本願発明の原料化合物である、
一般式 H 2 N— C ( M e ) ( M e ) - P h ( R 1 ) ( R 2 ) を有する化合物は
H
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(上記式中、
R 1 R 2 は、 前記と同意義を示し、
M eは、 メチル基を、 P hは、 フヱニル基を示す。 ）
上式のように、 グリニャール反応、 水酸基のアジド化反応、 及び還元反応により 、 シンセシス（Synthesis) 、 第 2 4頁 （ 1 9 7 8年） に記載の方法に準じて製造 される。
[図面の簡単な説明]
図 1 は実施例 1 におけるヒ 卜前立腺癌に対する抗腫瘍効果を示す。
[符号の説明]
縦軸 ： 相対腫瘍体積比 （対数表示）
横軸 ： 初回投与後の日数
X印 ： 対照群
黒丸 ： フ ィ ナステラィ ド投与群
白丸 ： 化合物 1投与群 ィ匕合物 1 ； N— [ 1 -メチルー 1 一 （ 4ーメ 卜キシフエニル） ェチル]
一 3—ォキソ一 4ーァザ一 5 α—アン ドロス ト一 1 -ェン一 1 7 (3 —カルボキサミ ド
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例及び参考例を示し本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の 範囲は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1
抗腫癟活性試験法 1
アメ リ カ ンタイプカ レチヤ一コ レクショ ン ( American Type Culture Collection (ATCC) ) から購入した培養細胞系のヒ ト前立腺癌株 LNCaP を雌および雄の ヌー ドマウス皮下に 5 ~ 6回にわたって移植継代を繰り返すことによって、 皮下 で確実に生着する固形癌を得た。 以下の試験には本ヒ 卜前立腺癌株を用いた。 本 株の 3 m m角の固形癌小片を BALB/cA Jcl-nuヌードマウス （日本クレア、 ォス、 8 w ) の腋窩部皮下に移植し、 約 2 0日後に生着を確認できたマウスを無作為に 1群 8— 1 0匹に群分けした。 N— [ 1—メチルー 1一 （ 4—メ 卜キシフヱニル ) ェチル] — 3—ォキソ一 4—ァザー 5 α—アン ドロス ト一 1—ェンー 1 7 (3— カルボキサミ ド （化合物 1 ) の 1 00 m g,K g、 フ ィ ナステライ ドの 1 00 m g/K gを 1 日 1回午前中に 0. l m l Z l 0 g体重の割合で、 連日 28回経口 投与した。 腫瘍径は週 2回測定し長径 （ a) 、 短怪 （b ) から腫瘍体積 V ( V = a b 2 / 2 ) を算定した。 それぞれのマウスの相対体積比は V nZV oで表わ した。 それぞれのマウスの相対体積比から腫瘍増殖抑制率 （％) を求めた。
腫瘍増殖抑制率 （％ ) = ( 1 - V n/V o ) 1 00
V n ； n日目の腫瘍体積
V o ； 投与初日の腫瘍体積 結果
相対体積比のデータは図 1において示した。 フイナステライ ドは良性前立腺肥大症の治療薬として欧米で発売され、 現在前 立腺癌治療薬と して臨床試験が実施されている化合物である。
抗腫瘍活性測定の結果、 図 1からわかるように、 フィナステライ ドは全く増殖 抑制活性が見られなかったが、 化合物 1は、 28日間の最大腫瘍抑制率が 30 % の増殖抑制活性が見られた。 よって、 化合物 1は、 前立腺癌治療薬として有用で ある。 実施例 2
抗腫瘍活性試験法 2
実験には 4〜 5週齢の雄の胸腺欠失ヌードマウスを使用した。 また、 実験に使 用したヌー ドマウスは無菌環境下にて飼育した。
ヒ ト前立腺癌 LNCaP 細胞は ATCC (American Type Culture Collection) より購 入した。 LNCaP 細胞はヌードマウスの皮下に 5xl06 個移植し、 固形腫瘍化するこ とによって以後の実験に使用した。
ヌー ドマウスを麻酔後下腹部を約 2 cm切開し、 前立腺を露出させた。 次に前立 腺被膜を注意深く切開し、 LNCaP 腫瘍片を中に挿入した。 前立腺被膜の切開部を 外科用吸収糸にて閉じた後腹腔内に戻し、 下腹部の切開部位を外科用吸収糸にて 縫合した。 これらのマウスを無作為に 1群 2 0匹に群分けし、 化合物 1の 2 0 mg /kg 投与群， フィ ナステラィ ドの 2 O mg/kg 投与群、 非投与の対照群とした。 移植腫瘍がマウス体外から測定できるまで増殖した時点で腫瘍の生着を確認し 、 その後投与を開始した。 化合物 1 ならびにフィナステライ ドは上記の投与量に 従って連日の経口投与を行なった。 移植腫瘍の体積は実施例 1 に示した式より算 出した。 また、 担癌マウスが死亡した際には直ちにマウスを解剖し、 移植腫瘍の 重量を測定した。 また同時に転移の有無を確認した。 転移組織は 10% ホルマリ ン にて固定後、 パラフィ ン包埋を行ない組織切片を作製した。 組織切片はへマトキ シ リ ンとェォジンにて染色し、 転移像を検討した。
移植腫瘍の重量は全実験群についてスチューデン 卜式 t検定 （Student's t test) を行なった。 また、 各実験群における転移例数についてフ ィ ッ シャー （ Fisher) 式検定を行なった。 延命効果については比較する 2実験群に対してマン ウ ィ ッ トニー （Mann- Whitney) 式 U検定及びスチユーデン ト式 t検定を行なつた 。 特に腫瘍移植後 6 3 日目における生存率はピアソン （Pearson) によるカイ ( χ ) 2乗検定を行なった。 いずれの検定法においても危険率 5 %未満を有意と判断 した。 結果
[表 1 ]
Figure imgf000014_0001
表 1 から明らかなよ うに、 化合物 1 は、 フィ ナステライ ドに比べてはるかに良 好な生存率を示した。 参考例 1
Ν - [ 1 ーメチルー 1_7 ( 4ーメ トキ_^フェニル） ェチル] 一 3—ォキソ一 4 ーァザ— 5 α—アン ドロス ト一 1 —ェンー 1 7 0 —カルボキサミ ド
乾燥した ト ルエン 3 0 mlに 3—ォキソ一 4ーァザ一 5 α -アン ドロス 卜 一 1 一 ェン— 1 7 3 —カルボン酸 1. Og 、 卜 リ フエニルホスフィ ン 1.6g及び 2 , 2 ' - ジピ リ ジルジスルフ ィ ド 1.4gを順次加え、 室温で一夜撹拌放置した。 反応液をそ のまま 3 5 gのシ リ カゲルを用いたカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 アセ ト ン —塩化メチレン （ 1 ： 9から 1 ： 1 ) で溶出して 2—ピ リ ジルチオエステル体 1. llg を得た。 乾燥した塩化メチレン 3 0 mlに同様に合成した 2—ピリ ジルチオ エステル体 5. Og及び 1 一 （ 4ーメ トキシフエ二ル） _ 1 ーメチルェチルァミ ン 5. Ogを順次加え、 室温で 3 日間撹拌放置した。 反応液を塩化メチ レン IOOml で希 釈して、 1 N—塩酸、 水、 重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を 1 5 gのシリカゲルを用いたカラムクロマ 卜 グラフィ 一に付し、 アセ ト ン—塩化メチレン （ 1 ： 9から 1 ： 1 ) で溶出して、 目的化合物 5.2gを得た。
N M Rスペク トル （CDCl3) 5 ppm ： 0.68 (3H,s) , 0.98(3H,s) , 0.90-2.20 (16H,m) , 1.70 (3H,s) , 1.72 (3H, s) , 3.35 (lH.t, J = 9Hz) , 3.80(3H,s) , 5.48(lH,br. ) , 5. 76 (lH.br. ) , 5.83 (1H, d, J = 10Hz) , 6.82 (1H, d, J=10Hz) , 6.88 (2H, d, J = 9Hz) , 7.32 (2H,d, J = 9Hz)
I Rスぺク 卜ル max cm"1 (KBr) ： 2969, 2938, 1672, 1599, 1514, 1455, 1248, 1181, 1035, 825
[産業上の利用可能性]
本発明の化合物 （ I ) は、 優れた抗腫瘍活性を有し、 且つ、 毒性も弱いので、 前立腺癌の治療又は予防のための組成物として有用である。
本発明の化合物 （ I ) およびその薬理上許容される塩類を前立腺癌の治療又は 予防のための組成物と して使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的 に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若 しく はシロ ップ剤等によ り経口的に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニッ ト、 ソルビ ッ 卜のような糖誘導体 ； ト ウモロコシデンプン、 バレイ ショデンプン、 α澱粉、 デキス 卜 リ ン、 カルボキシメチルデンブンのような澱粉誘導体 ； 結晶セルロース 、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内 部架橋カルボキシメチルセルロースナト リ ゥムのようなセルロース誘導体 ； ァラ ビアゴム ； デキス 卜ラン ； ブルランのような有機系賦形剤 ： 及び、 軽質無水珪酸 、 合成珪酸アルミニウム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導 体 ； 燐酸カルシウムのような燐酸塩 ； 炭酸カルシウムのような炭酸塩 ； 硫酸カル シゥムのよ う な硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 ） 、 滑沢剤 （例 えば、 ステア リ ン酸、 ステア リ ン酸カルシウム、 ステア リ ン酸マグネシウムのよ う なステア リ ン酸金属塩 ； タルク ； コロイ ドシリ カ ； ビーガム、 ゲイ蛸のよ うな ワ ッ クス類 ； 硼酸 ； アジピン酸 ； 硫酸ナ ト リ ウムのような硫酸塩 ； グリ コール ； フマル酸 ； 安息香酸ナ ト リ ウム ； D Lロイ シン ； 脂肪酸ナ ト リ ウム塩 ； ラウ リル 硫酸ナ ト リ ウム、 ラウ リ ル硫酸マグネシゥムのようなラウ リ ル硫酸塩 ； 無水珪酸 、 珪酸水和物のよ う な珪酸類 ； 及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と 同様の化合物を挙げるこ とができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 前記賦形剤と同様の 化合物、 及び、 クロスカルメ ロ一スナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ 卜 リ ゥム、 架橋ポ リ ビニルピロ リ ドンのような化学修飾されたデンプン · セル口一 ス類を挙げるこ とができる。 ） 、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラベンの よ う なパラォキシ安息香酸エステル類 ； クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール 、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類 ； 塩化ベンザルコニゥム ； フ ェノール、 ク レゾ一ルのよ うなフエノール類 ； チメ ロサール ； デヒ ドロ酢酸 ； 及 び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用され る、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を用 いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢等によ り異なるが、 例えば、 1 回当り、 下限と して 0 . 0 0 1 mg/kg 体重 （好ま し く は、 0 . 0 1 mg/kg 体重） 、 上限と して、 2 0 mg/kg 体重 （好ま し く は、 1 mg/kg 体重） を 1 日当 り 1 乃至数回症状に応じて投 与することが望ま しい。
以下に製剤例を示すが、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 製剤例 1
カプセル剤
参考例 1 の化合物 20.0 mg
乳糖 158.7
ト ウモロコシデンプン 70.0
ステアリ ン酸マグネシウム 1.3
250 mg 上記処方の粉末を混合し、 6 0メ ッ シュのふるいを通した後、 この粉末を 2 5 O m gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。
製剤例 2
錠剤
参考例 1 の化合物 20.0 mg
乳糖 154.0
卜 ゥモロコシデンプン 25.0
ステアリ ン酸マグネシウム 1.0
200 mg 上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 2 0 0 m gの錠剤と する
の錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

Claims

i 6 請求の範囲
1. 下記一般式 （ I ) で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩又はその他 の誘導体を有効成分と して含有する前立腺癌の治療又は予防のための組成物。
Figure imgf000018_0001
式中、 R 1 及び R2 は、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基又は低級アルコ キシ基を示す。
2. 請求の範囲第 1項において、 N— [ 1—メチルー 1 — ( 4ーメ トキシフエ二 ル） ェチル] - 3—ォキソ一 4 -ァザー 5 α—アン ドロス ト一 1一ェンー 1 70 一カルボキサミ ドを有効成分として含有する前立腺癌の治療又は予防のための組 成物。
3. 請求の範囲第 1項又は第 2項より選択されるいずれか 1項において、 経口服 用することを特徴とする前立腺癌の治療又は予防のための組成物。
4. 前立腺癌の治療又は予防のための医薬を製造するための、 下記一般式 （ I ) で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩又はその他の誘導体の使用。
Figure imgf000018_0002
式中、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基又は低級アルコ キシ基を示す。
5 . 請求の範囲第 4項において、 前立腺癌の治療又は予防のための医薬を製造す るための、 N— [ 1 ーメチルー 1 一 （ 4 ーメ ト キシフヱニル） ェチル〗 一 3—才 キゾ - 4—ァザー 5 α—アン ドロス ト ー 1 —ェン一 1 Ί /3—カルボキサミ ドの使 用。
6 . 請求の範囲第 4項又は第 5項よ り選択されるいずれか 1項において、 経口服 用することを特徴とする前立腺癌の治療又は予防のための医薬を製造するための 使用。
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