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WO1996034007A1 - Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmaceuticas que los contienen Download PDF

Info

Publication number
WO1996034007A1
WO1996034007A1 PCT/MX1995/000006 MX9500006W WO9634007A1 WO 1996034007 A1 WO1996034007 A1 WO 1996034007A1 MX 9500006 W MX9500006 W MX 9500006W WO 9634007 A1 WO9634007 A1 WO 9634007A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
erythromycin
derivatives
quinolonylcarboxylate
pharmaceutical compositions
compositions containing
Prior art date
Application number
PCT/MX1995/000006
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Miguel Angel Corpi Constantino
Original Assignee
Laboratorios Aranda, S.A. De C.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. filed Critical Laboratorios Aranda, S.A. De C.V.
Priority to AU37106/95A priority Critical patent/AU3710695A/en
Publication of WO1996034007A1 publication Critical patent/WO1996034007A1/es

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to the 2'-Quinolonylcarboxytrichthrin derivatives and their pharmaceutical compositions containing them and having an antimicrobial activity.
  • Erythromycin 2'-Quinolonylcarboxylate derivatives in which the quinolonylcarboxylic nucleus is attached to erythromycin forming an ester with the 2'-position oxyhydrile of the aminosaccharide nucleus (deosamine) of erythromycin.
  • a further object of this invention is related to the processes for the preparation of the same derivatives.
  • the derivatives of the erythromycin quinolonylcarboxylate of the present invention have a marked activity against a wide range of GRAM (+) and Gram (-) microorganisms as well as an interesting action as promoters of hyprobiotic growth.
  • Field of the invention :
  • the object of the present invention is related to the derivatives of "2'- Erythromycin Quinoionylcarboxylate” hereinafter referred to as "Erythromycin Quinolonylcarboxylate", to the process for its preparation and to pharmaceutical compositions containing these compounds that have an antimicrobial, promoting action of growth and probiotic action.
  • Erythromycin quinolonylcarboxylate derivatives in which the quinolonylcarboxylic nucleus is linked to Erythromycin forming a salt with the amino group of the aminosaccharide nucleus (deosamine) of the Erythromycin to the process for its preparation and to pharmaceutical compositions containing these compounds an antimicrobial action, promoter of growth and probiotic action.
  • the Erythromycin quinolonylcarboxylate derivatives of this invention have a very high antimicrobial activity being effective against a wide range of Gram (+) and Gram (-) microorganisms and with a very interesting action as growth promoters and probiotics whose activities make these compounds useful in both veterinary and human use applications.
  • R ⁇ represents H, alkyl radical of 1 to 4 carbons (C) straight or branched chain, Cycloalkyl radical of 3 to 5 O
  • radicals of 1 to 4 C straight chain alkyl radicals, methyl, ethyl, propyl and butyl are considered, with ethyl being preferred.
  • radicals 1 to 4 C of the straight chain alkyl, methyl, ethyl, propyl and butyl radicals are considered, with ethyl being preferred.
  • radical of 1 to 4 C with branched chain are considered: isopropyl, secondary butyl and tertiary butyl with isopropyl being preferred.
  • cycloaiquil radical of 3 to 5 C cyclopropyl, cyclobutyl and cidopentyl are considered cyclopropyl being preferred.
  • R2 represents a halogen atom or a heterocyclic nucleus selected from piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazi ⁇ -1-i ⁇ .
  • Hal halogen atom
  • salts formed with organic acids such as: ei stearate, ei aurii sulfate and ei ioctobionate, which can be obtained according to well known procedures.
  • R2 represents a halogen atom
  • the compounds of this invention in which R2 represents a halogen atom are prepared by reacting the 1-R-
  • -6-fluor-7-halogen-1, 4-dihydro-4-oxoquine, n-3-carboxy the piocess can be represented by the following route (A).
  • R- j has the aforementioned meaning and R3 can be hydrogen, methyl or ethyl.
  • R3 can be hydrogen, methyl or ethyl.
  • R- j has the aforementioned meaning and R2 can be a heterocyclic nucleus selected from piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl.
  • the compounds (IV) can be easily prepared by reacting the corresponding addendum (II) with the appropriate halogenated agent such as thionium chloride tri, or phosphorus pentadoride in a suitable solvent such as toluene, benzene, methiene chloride, acetone , dimethyl formamide or acetic acid.
  • the appropriate halogenated agent such as thionium chloride tri, or phosphorus pentadoride
  • a suitable solvent such as toluene, benzene, methiene chloride, acetone , dimethyl formamide or acetic acid.
  • the mixed anhydride of the compounds (II) with a suitable addendum can be reacted at a low temperature the corresponding compound (II) in its potassium salt form with the selected acid doride with trimethylacetyl chloride being preferred .
  • the required compounds (II) can be prepared from the compound (II) in which R- j is H, with the corresponding alkyl halide R-Hal in a suitable solvent in the presence of a hydrazide (halogenhydric) acceptor as for example an alkali carbonate or an organic base preferably trialkiamine or pyridine.
  • a suitable solvent one with a polar character and a boiling point of approximately 100 ° C can be selected.
  • the compounds (III) of the present invention possess a very high degree of antibacterial activity against a very wide range of Gram (+) and Gram (-) microorganisms, as well as a very interesting activity as growth and probiotic promoters. They can be suitably mixed with pharmaceutical excipients and formulated conveniently for oral, parenteral or topical administration.
  • compositions containing as an active ingredient an ephediva amount of one or more of the compounds of the formula (III) may presented in the form of tablets, dragees, capsules, granules, powders, emulsions, foams, creams or suppositories.
  • the amount of active prindpio that is administered directly may vary depending on the type of administration route selected, the age and condition of the patient.
  • the mixture is stirred for 6 hours, cooled to 15 ° C and the crystallized product formed is filtered under vacuum by washing it with 150 ce of dry benzene, added to 150 ce of neutralized acetonitrile at pH 70 with triethylamine while stirring the mixture at 20 ° C.
  • 29.4 g (0.04 mol) of base erythromycin are added to 150 ce of dimethylformamide by adding 3 ce of triethylamine while stirring to complete dissolution at 20 ° C.
  • This soludon is added to the acid chloride suspension and is raised to the temperature with stirring at 60-65 ° C for 8 hours. After cooling to 20-25 ° C, it is filtered to remove the residual solid and the pH is adjusted to 9.5-10.0 with triethylamine, stirring for 30 minutes at the same temperature.

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Abstract

La presente invención se relaciona con los derivados 2'-quinolonilcarboxieritromicina y a sus composiciones farmacéuticas que los contienen y que tienen una actividad antimicrobiana. Los derivados de la 2'-quinolonilcarboxilató de eritromicina en los que el núcleo quinolonilcarboxílicó está unido a la eritromicina formando un ester con el oxhidrilo en posición 2' del núcleo aminosacárido (desosamina) de la eritromicina. Los derivados del quinolonilcarboxilato de eritromicina en los que el núcleo quinolonilcarboxílico está unido a la eritromicina formando una sal con el grupo amino terciario del núcleo aminosacárido (desosamina) de la eritromicina. Estos compuestos se denominan en forma genérica de aquí en adelante como 'Derivados de Quinolonilcarboxilato de Eritromicina'.

Description

TITULO DE LA INVENCIÓN:
"DERIVADOS DE QUINOLONILCARBOXIERITROMICINA Y COMPOSICIONES
FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN "
Antecedentes de la Invención:
La presente invención se relaciona con los derivados 2'- Quinolonilcarboxierítromicina y a sus composiciones farmacéuticas que los contienen y que tienen una actividad antimicrobiana.
Los derivados de la 2'-Quinolonilcarboxílato de eritromicina en los que el núcleo quinolonilcarboxílico está unido a la eritromicina formando un ester con el oxhidrilo en posición 2' del núcleo aminosacárido (desosamina) de la eritromicina.
Los derivados del quinolonilcarboxilato de eritromicina en los que el núcleo quinolonilcarbυxíiicυ tssiá unido a ia eritromicina formando una sai con el grupo amino terciario del núcleo aminosacárido (desosamina) de la eritromicina.
Estos compuestos se denominan en forma genérica de aquí en adelante como "Derivados de Quinolonilcarboxilato de Eritromicina".
Un objeto adicional de esta invención está relacionado con los procesos para la preparación de los mismos derivados. Los derivados de la quinolonilcarboxilato de eritromicina de la presente invención tienen una marcada actividad contra un amplio rango de microorganismos GRAM (+) y Gram (-) así como una interesante acción como promoteres de crecimiento hiprobióticos. Campo de la invención:
El objeto de la presente invención está relacionado con los derivados del "2'- Quinoionilcarboxiiato de Eritromicina" de aquí en adelante denominados "Quinolonilcarboxilato de Eritromicina", ai proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos que tienen una acción antimicrobiana, promotora de crecimiento y acción probiótica.
Los derivados del quinolonilcarboxilato de Eritromicina, en los que el núcleo quinolonilcarboxílico está unido a la Eritromicina formando una sal con el grupo amino del núcleo aminosacárido (desosamina) de ia Eritromicina al proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos una acción antimicrobiana, promotora de crecimiento y acción probiótica.
Los derivados de quinolonilcarboxilato de Eritromicina de esta invención poseen una actividad antimicrobiana muy alta siendo efectivos en contra de un amplio rango de microorganismos Gram (+) y Gram (-) y con una acción muy interesante como promotores de crecimiento y probióticos cuyas actividades hacen a estos compuestos útiles en aplicaciones tanto de uso veterinario como de uso humano.
En especial los derivados Quinolónicos de esta invención tienen las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000004_0001
( IH )
Figure imgf000004_0002
Descripción de las modalidades preferidas de la invención: OBTENCIÓN DE DERIVADOS DE 2'QUINOLONIL-ERITROMICINA
Derivados 2'-Quinolonil Eritromicina
Esteres en la posición 2' del núcleo aminosacárido (Desosamina) de la Eritromicina
Figure imgf000004_0003
Acido 1-R1-6-Fluor-7-R2-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico
Figure imgf000005_0001
2'-(6-fluor quinolonil carboxi)- Eritromicina
Figure imgf000005_0002
( IH )
En esta: R^ representa H, radical alquílico de 1 a 4 carbonos (C) de cadena lineal o ramificada, radical Cicloalquílico de 3 a 5 O
Como radical de 1 a 4 C de cadena lineal se consideran los radicales alquílicos, metil, etil, propil y butil, siendo preferido el etil.
Como radical 1 a 4 C de cadena lineal se consideran los radicales alquílicos, metil, etil, propil y butil, siendo preferido el etil.
Como radical de 1 a 4 C con cadena ramificada se consideran: isopropil, butil secundario y butil terciario siendo preferido el isopropil.
Como radical cicloaiquil de 3 a 5 C se consideran ciclopropil, ciclobutil y cidopentil siendo preferido el ciclopropü.
R2 representa un átomo de halógeno o un núcleo heterocíclico seleccionado entre piperazin-1-il,4-metilpiperazin-1-il, 4-etilpiperaziπ-1-i¡.
Como átomo de halógeno (Hal) se consideran: bromo, flúor y cloro, siendo cloro el preferido.
También se incluyen en el campo de la presente invención las sales formadas con ácidos orgánicos como : ei estearato, ei ¡aurii sulfato y ei iactobionato, que pueden ser obtenidos de acuerdo a procedimientos bien conocidos. Los compuestos de esta invención en los que R2 representa un átomo de halógeno se preparan haciendo reaccionar el ácido 1-R-|-6-fluor-7-halógeno-1 ,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico. (II) en una forma debidamente activada (IV) con eritromicina (I) y opcionalmente cuando se desea introduciendo un substituyente diferente al halógeno en la posición 7 del núcleo Quinolonilcarboxílico (III). En particular en el caso representado con el cloruro de 1-R-|-6-fluor-7-halógeno-1 ,4- dih¡dro-4-oxoquino¡¡n-3-carbox¡io el pioceso puede ser representado por ia siguiente ruta (A).
Figure imgf000006_0001
( IV )
Figure imgf000006_0002
En el que el radical R-j tiene el significado antes mencionado y Hal significa un átomo de halógeno. En los compuestos de la fórmula (III) en los que F?2 representa un radical piperazin-1-il u opcionalmente 4-substituído con un radical metil o etil se preparan haciendo reaccionar el 7-haiógeno derivado i i I-A con piperazina u opcionalmente con la 1 -metil piperazina ó 1 -etil piperazina de acuerdo a ia siguiente reacción:
Figure imgf000007_0001
En donde R-j tiene el significado ya mencionado y R3 puede ser hidrógeno, metil o etil. Estos mismos compuestos pueden ser obtenidos preparando la forma debidamente activada del ácido 1-Rι-6-fluor-7-R2-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3- carboxílico. (IV) para hacerla reaccionar con la eritromicina de acuerdo a la siguiente reacción:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
En donde R-j tiene el significado ya mencionado y R2 puede ser un núcleo heterocíciico selecdonado entre piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il.
Como ruta alternativa (B) en vez del antes mencionado cloruro de ácido (IV) puede ser usado un anhídrido mixto con el ácido adecuado. Estos compuestos pueden ser obtenidos de acuerdo al procedimiento conoddo.
En particular los compuestos (IV) pueden ser fácilmente preparados haciendo reaccionar el áddo correspondiente (II) con el agente halogenado adecuado como el cloruro de tioniio el tri, ó pentadoruro de fósforo en un solvente adecuado como tolueno, benceno, cloruro de metiieno, acetona, dimetil formamida ó ácido acético.
El anhídrido mixto de los compuestos (II) con un áddo adecuado puede ser μieμaiauυ iiu ei.do reaccionar a baja temperatura el compuesto (II) correspondiente en su forma de sal de potasio con el doruro de áddo seleccionado siendo el preferido el cloruro de trímetilacetilo.
Los compuestos (II) requeridos pueden ser preparados a partir del compuesto (II) en ei que R-j es H, con el haluro de alquilo correspondiente R- Hal en un solvente adecuado en la presencia de un aceptor del hidrácido (halogenhidrico) como por ejemplo un carbonato alcalino o una base orgánica de preferencia trialquiiamina o piridina. Como un solvente adecuado se puede seleccionar alguno con carácter polar y un punto de ebullición de aproximadamente 100°C.
Los compuestos (III) de la presente invención poseen un grado de actividad antibacteriana muy eievado contra un rango muy amplio de microorganismos Gram (+) y Gram (-), así como una actividad muy interesante como promotores de crecimiento y probióíicos. Pueden ser mezclados en forma adecuada con excipientes farmacéuticos y formulados en forma conveniente para administración oral, parenteral o tópica.
Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo una cantidad efediva de uno o más de los compuestos de la fórmula (III) pueden presentarse en la forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, polvos, emulsiones, espumas, cremas o supositorios.
La cantidad del prindpio activo que se administra directamente puede variar dependiendo del tipo de vía de administradón selecdonado, la edad y condición del paciente.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar mejor el procedimiento de obtención de la invendón sin que ésto sea limitativo. EJEMPLO 1
Preparación de 1-etil-6-fluoro-7-cloro-1,4-d¡hidro-4-oxo-3-qu¡nolonil carboxilato de eritromicina
13.5 (0.05 mol) de áddo 1 ,etil-6-fluoro-7-doro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonil carboxílico son añadidos a 55 mi. de ácido acético glacial y enfriando la mezcla a 15- 20°C con agitadón disolver el producto. A esta soludón se agregan 30.3 gramos de cloruro de tionilo lentamente y con agitación permitiendo que la temperatura se eleve a 25-30°C.
La mezcla se agita durante 6 horas se enfría a 15°C y se filtra al vacío el producto cristalizado formado lavándolo con 150 ce de benceno seco se agrega a 150 ce de acetonitrilo neutralizado a pH 70 con trietilamina agitando la mezcla a 20°C.
29.4 g (0.04 mol) de eritromicina base se agregan a 150 ce de dimetilformamida adidonándole 3 ce de trietilamina agitando a disoludón completa a 20°C. Esta soludón se agrega a la suspensión de cloruro de ácido y se eleva a la temperatura con agitación a 60-65°C durante 8 horas. Después de enfriar a 20-25°C se filtra para separar el sólido residual y a la solución filtrada se le ajusta el pH a 9.5- 10.0 con trietilamina, agitando durante 30 minutos a la misma temperatura.
Después de enfriar a 25°C agitando durante 30 minutos, se filtra al vacío lavando el sólido con 100 ce de agua fría, a la soludón filtrada se le ajusta el pH a 9.5- 10.0 con trietilamina separándose la fase orgánica y la acuosa. La fase acuosa se concentra destilando al vacío y se enfría a 25°C. La solución concentrada se filtra al vacío y se le agrega acetona en una proporción a esta temperatura durante la noche. El producto cristalizado se filtra al vacío se lava con 150 ce de acetona y se seca a 50°C. EJEMPLO 2
Preparación de 1 -cicloprop¡l-6-fluoro-7-cloro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonil carboxilato de eritromicina 14.08 g (0.5 mol) de áddo 1-ddopropil-6-fluoro-7-cloro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonil carboxílico se disuelven en 55 ce de ácido acético glacial siguiéndose el mismo procedimiento del ejemplo 1 para formar el doruro de ácido correspondiente que posteriormente se hace reacdonar con 29.4 g (0.04 mol) de eritromidna siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. El producto cristalizado obtenido se seca al vacío a una temperatura de 40°C.
EJEMPLO 3
Preparación de 1 -cicloprop¡l-6-fluoro-7-cloro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonil carboxilato de eritromicina
5.97 g (0.05 mol) de áddo 1-etil-6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonil carboxílico se disuelven en 70 mi. de acetona a 20°C y se agregan 6.4 ce de ácido clorhídrico grado reactivo (36.5% Hcl) lentamente se mantienen con agitación 2 horas a una temperatura de 15°C el producto cristalizado se filtra al vacío y se lava con acetona (35 mi.) ei producto se seca al vacio a 40-50°C y se agrega a 55 ce de ácido acético glacial agregando con agitadón lentamente 30 gramos de cloruro de tionilo manteniendo una temperatura entre 25-30°C durante 4 horas, el producto cristalizado se filtra al vacío y se lava con 150 ce de benceno seco. Este cloruro de ácido así obtenido se agrega a 150 ce de acetato de etilo enfriando a 10°C con agitación se neutraliza a pH 7.0 con trietilamina. A esta mezcla se agrega con agitación una soludón de 29.4 g (0.04 mol.) de eritromicina base en 150 ce de άirπeíii formamida y 3 ce de trietilamina, agitando la mezcla durante 8 horas a 60-65°C se enfría a 15°C y se agregan 200 ce de agua fría agitando por 5 minutos. Se ajusta el pH a 9.5-10.0 con trietilamina agitando a 10-15°C se filtra al vacío para eliminar el sólido suspendido que se lava con agua fría y se separan las capas orgánica y acuosa lavando la orgánica y colectando la solución acuosa. La solución acuosa se enfria a
15°C y su pH se ajusta a 8.5 con ácido sulfúrico diluido agregado lentamente. La solución se deja reposar toda la noche a 5°C, el producto cristalizado se filtra al vacio y se lava con 100 ce de acetona agua (1 a 1) y se seca al vacío a 40°C, punto de fusión 200-208°C.
EJEMPLO 4
Utilizando ácido 1-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonilcarboxílico y eritromidna base se obtiene 1-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperazin-
1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina, en este caso no se requiere preparar el clorhidrato como en el ejemplo 3 y se prepara directamente el doruro de ácido con el doruro de tionilo. EJEMPLO 5
Utilizando áddo 1-etil-6-fluoro-7-(4-etil-piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonilcarboxílico y eritromidna base se obtiene 1-etil-6-fluoro-7-(4-metil-pipe-razin- 1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromidna, en la misma forma que en el anterior ejemplo no se requiere preparar el dorhidrato como en el ejemplo 3 y se procede directamente a preparar el cloruro de ácido con el doruro de tionilo. EJEMPLO 6
Preparación de la sal de 1-Etil-6-fluoro-7-(piperazin-1-il) -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
14.7 g de eritromicina base (0.02 mol) se agregan a 200 ce de agua destilada adicionando gota a gota con agitación a temperatura ambiente aproximadamente 2.3 ce de áddo clorhídrico grado reactivo ajusfando el pH a 1.5 obteniéndose una disolución completa. Por separado se agregan con agitadón 6.4 g (0.02 mol) de áddo 1-etil-6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxílico a 150 ce de agua destilada adidonando gota a gota una solución al 20% de hidróxido de sodio (aprox. 4.5 ce) hasta disoludón completa ajusfando el pH a 11.0, esta soludón después de agitar a 20°C durante 10 minutos se filtra al vacío y se agrega lentamente con agitación a la solución addulada de eritromidna, se enfría a 10-15°C agitando durante una hora. El producto cristalizado se filtra al vacío lavándolo con 200 ce de agua fría y 200 ce de acetona, secando al vacío a 40°C.

Claims

Reivindicadones: 1. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, caracterizados por ser derivados de la 2' Quinolonil Carboxi eritromicina, obtenidos como esteres en la posición 2' del núdeo aminosácarido (desosamina) de la eritromicina unidos al núcleo Quinolonilcarboxílico.
Figure imgf000012_0001
Eritromidna ( I )
Figure imgf000012_0002
Acido 1-R1-6-Fluoro-7-Rr1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-Carboxílico, representados por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000012_0003
( lll ) 1) en donde R-| , representa H, radical alquílico de 1 a 4 carbonos de cadena lineal o ramificada, radical cicloalquílico de 3 a 5 O
Como radical de 1 a 4 C de cadena lineal se consideran los radicales alquílicos, metil, etil, propil y butil siendo preferido el etil. - Como radical de 1 a 4 C con cadena ramificada se consideran: isopropil, butil secundario y butil terciario siendo preferido el isopropil.
Como radical cidoalquil de 3 a 5 C se consideran ciclopropil, ciclobutil y dclopentil siendo el preferido el ciclopropil. R2 representa un átomo de halógeno preferentemente Cl o un núcleo heterocíclico seleccionado entre piperazin-1-il, 4-metil piperazin-1-il, 4-etil piperazin-1-il.
2. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , en donde además se incluyen las sales formadas con ácidos orgánicos como el estearato, el lauril sulfato y el lactobionato.
3. Derivados de quinolonilcarboxierítromidna y composidones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , en donde los 5 derivados de la 2'Quinolonilcarboxieritromidna representan en Ri, un radical seleccionado entre ciclopropil y el etil.
4. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 1 , en donde los derivados de la 2'Quinolonilcarboxieritromidna representan en R2 un átomo de halógeno o un núcleo heterocíclico seleccionado entre piperazin-1-¡l,4-metilpiperazin-1- o il, 4-etilpiperazin-1 -il.
5. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados por contener 1-Etil-6-fluoro-7-Cloro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
6. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que 5 los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados por contener 1-Etil-6-fiuoro-7-(piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
7. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 1 , caracterizados por contener 1-Etil-6-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonilcarboxilato de eritromidna.
8. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 1 , caracterizados por contener 1-Etil-6-fluoro-7-(4-etil piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonilcarboxilato de eritromidna.
9. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados por contener 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(cloro)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
10. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados por contener 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonilcarboxilato de eritromicina.
11. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados por contener 1-ddopropil-6-fluoro-7-(4-metil piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3- quinolonil carboxilato de eritromicina.
12. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados por contener 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-etil piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonil carboxilato de eritromicina.
13. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 1 , caracterizados porque los derivados de Quinolonilcarboxilato de eritromicina en los que el núcleo Quinolonicarboxílico está unido a la eritromicina formando una sal con el grupo amino del núcleo aminosacárido (desosamina) de la eritromicina. Representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000015_0001
En donde R-j, representa H, radical alquílico de 1 a 4 Carbonos de Cadena lineal o ramificada, radical cidoalquílico de 3 a 5 O
Como radical de 1 a 4 C de cadena lineal se consideran los radicales Q alquílicos, metil, etil, propil y butil siendo preferido el etil.
Como radical de 1 a 4 C con cadena ramificada se consideran: isopropil, butil secundario y butil terciario siendo preferido el isopropil.
Como radical cicloalquil de 3 a 5 C se consideran ciclopropil, ciclobutil y dclopentil siendo el preferido el ciclopropil. R2 representa un átomo de halógeno preferentemente Cl o un núcleo heterocíclico 5 seleccionado entre piperazin-1-il, 4-metil piperazin-1-il, 4-eti'l piperazin-1-il.
14. Derivados de quinolonilcarboxierítromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 13, caracterizados porque las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina en R-j representa un radical seleccionado entre clopropil y el etil.
15. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que 0 los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 13, caractenzados porque las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina, en R2 representan un átomo de halógeno o un núcleo heterocídico selecdonado entre piperazin-1-il, 4-metil piperazin-1-il, 4-etil piperazin-1-il.
16. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 13, caracterizados en 5 que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromidna que contienen 1 -Etil-6-fluoro-
7-doro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
17. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contiene 1-Etil-6-fluoro-7- (piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
18. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contiene 1-Etil-6-fluoro-7- (4-metilpiperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
19. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la cláusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contienen 1-Etil-6-fluoro- 7-(4-etil piperazin-1-il)-1 ,4-dihídro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
20. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contienen 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(doro)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
21. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contienen 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
22. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contienen 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-metil piperazin-1-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
23. Derivados de quinolonilcarboxieritromicina y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en la dáusula 13, caraderizados en que las sales de la Quinolonilcarboxilato de eritromicina que contienen 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-etil-piperazin-1-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolonilcarboxilato de eritromicina.
24. Derivados de quinolonilcarboxieritromidna y composiciones farmacéuticas que los contienen, de conformidad con lo reivindicado en las dáusulas anteriores, caraderizado porque tienen una adividad antimicrobiana promotora de crecimiento que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los componentes en mezclas con diluyentes farmacéuticamente adecuados y aceptables.
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