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WO1996030373A1 - Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
WO1996030373A1
WO1996030373A1 PCT/FR1996/000442 FR9600442W WO9630373A1 WO 1996030373 A1 WO1996030373 A1 WO 1996030373A1 FR 9600442 W FR9600442 W FR 9600442W WO 9630373 A1 WO9630373 A1 WO 9630373A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
carbon atoms
general formula
atoms
product
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/000442
Other languages
French (fr)
Inventor
Hervé Bouchard
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU52782/96A priority Critical patent/AU5278296A/en
Publication of WO1996030373A1 publication Critical patent/WO1996030373A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula:
  • Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • R 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or an R2-O-CO- radical in which R2 represents: - an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atom
  • phenyl or - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a heterocyclic radical 5-membered aromatic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
  • R3 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamin
  • the aryl radicals which can be represented by R3 and R5 are phenyl or a- or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the alkyl radicals, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkyloyamino, carboxycarbonyloxycarbonyl, carboxycarbonyl , nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, than the alkenyl and alkyl radicals
  • the heterocyclic radicals which can be represented by R3 and R5 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by a or several substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl
  • the radical R4 represents a hydrogen atom or a hydroxy radical or a straight or branched alkoxy or alkanoyloxy radical containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a methoxy, ethoxy, methyltio, ethylthio, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl radical, cyano, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, NN-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-pyrrolidinocarbonyl or N-piperidinocarbonyl.
  • the radical R5 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which R represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals , identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl or radicals furyle-2 or -3, thienyl-2 or -3 or thiazolyle-2
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Ri represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl radical 5, R4 represents a hydroxy radical or an acetyloxy radical and R5 represents a hydrogen atom.
  • Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Ri represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl,
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) can be obtained by esterification of a product of form
  • Rj and R3 are defined as above, or either R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, and either R ⁇ and R7 together form a saturated 5 or 6-membered heterocycle, or d 'a derivative of this acid to obtain an ester of general formula: in which Rj, R3, R4, R5, R ⁇ and R7 are defined as above, followed by the replacement of the protective groups represented by R7 and / or and R7 by hydrogen atoms.
  • Esterification using an acid of general formula (IV) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (IV) in the form of a symmetrical anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles , aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles , aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (IV) in the form of halide or in the form of mixed anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (amino tertiary aliphatic) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • a base amino tertiary aliphatic
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, or else R and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle.
  • R7 preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydropyranny radical.
  • R $ and R7 together form a heterocycle the latter is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
  • R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function
  • the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out by means of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, acid hydrofluoric) or organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons halogens, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C, 2) when R and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
  • R3, R4 and R5 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl ring is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of general formula:
  • R2-O-CO-X (VIII) in which R2 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R2 or -O-CO-O-R2, to obtain a product of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II).
  • the product of general formula (V) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C to provide the product of general formula (VII).
  • (VIII) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or dichloro- 1,2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or dichloro- 1,2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • Rj represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an R2O-CO- radical in which R2 is defined as above, Rg represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a radical phenyl substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and R9 represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R ⁇ and R7 by hydrogen atoms is carried out in the presence of an acid mineral (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture in stoichiometric or catalytic amount, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydro
  • the products of general formula (III), that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom, R4 represents an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy radical , alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy, alkoxyacetyl, alkylthioacetyl, alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or hetero ⁇ cyclylcarbonyloxy radical defined as above and R5 represents a hydrogen atom, can be obtained from the formula:
  • R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical (-O-SO2-CF3) or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical in ⁇ so as to form a cyclopropane ring
  • R4 represents an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy alkoxyacetyl, alkylthioacetyl radical, alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical defined as above and Xi represents a halogen atom or a reactive ester residue such as a residue of sulfuric or sulphonic ester, optionally followed, when R represents a radical trifluoromethanesulfonyloxy, for
  • a product of general formula (X) on a product of general formula (IX) can be carried out, after metallation of the hydroxy function in position 10 by means of an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as lithium amide or an alkali metal alkyl such as butyllithium, operating in an organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature between -20 and 50 ° vs.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride
  • an alkali metal amide such as lithium amide
  • an alkali metal alkyl such as butyllithium
  • a product of general formula (XI) into a product of general formula (III) is carried out in the presence of an alkali metal halide (sodium iodide, potassium fluoride) or a metal azide alkaline (sodium azide) or an ammonium salt by operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an alkali metal halide sodium iodide, potassium fluoride
  • a metal azide alkaline sodium azide
  • ammonium salt an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C
  • R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical
  • R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical
  • a derivative of trifluoromethanesulfonic acid such as anhydride or N-phenyl trifluoromethane-sulfonimide
  • an inert organic solvent optionally aliphatic hydrocarbons halogens, aromatic hydrocarbons
  • a base organic such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C, on the product of formula:
  • Gj represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyloxy or (2-trichloromethyl-2-propoxy-carbonyloxy) radical, followed by the replacement of the protecting groups G1 by hydrogen atoms.
  • a haloformate of general formula (XIII) with a product of formula (XIV) is carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylenes) in the presence of an organic base chosen from tertiary aliphatic amines (triethylamine) and pyridine at a temperature between 0 and 40 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • the replacement of the protective groups G j by hydrogen atoms is carried out by zinc, optionally associated with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 20 and 60 ° C or by means of a mineral acid. or organic such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms or in an aliphatic ester such as ethyl acetate, isopropyl acetate or acetate of n.butyl in the presence of zinc possibly associated with copper.
  • the products of general formula (III), that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom and R4 represents a hydroxy radical can be obtained by action an alkali metal halide (sodium iodide, potassium fluoride) or an alkali metal azide (sodium azide) or an ammonium salt operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture on a product of formula (IX) in which R represents a trifluoromethane ⁇ radical sulfonyloxy.
  • an alkali metal halide sodium iodide, potassium fluoride
  • an alkali metal azide sodium azide
  • ammonium salt operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, di
  • the products of general formula (III) that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom and R4 and R5 each represent a hydrogen atom
  • a product of formula (XIV) can be obtained by electrolytic reduction of a product of formula (XIV) to obtain a product of formula:
  • the products of general formula (III) that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom and R4 and R5 together form a carbonyl group
  • R, R ⁇ , R3, R ⁇ and R7 are defined as above, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, by the treatment of the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide or a ammonium salt under the conditions described above, then replacement of the protective groups R7 or R and R7 under the conditions described above to obtain a product of general formula (I).
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II), and R4 and R5 each represent a hydrogen atom can be obtained by electrolytic reduction of a product of formula general:
  • R5 represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function and can also represent a hydrogen atom or else Re and R7 together form a saturated heterocyl at 5 or 6-membered as defined above
  • R4 represents a hydroxy radical or an alkanoyloxy radical or an alkoxyacetyl radical
  • R5 represents a hydrogen atom and R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical en, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, treatment with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above and optionally replacing the radicals R7 and Rg and R7 with hydrogen atoms under the conditions described above to obtain a product of general formula (I).
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) and R4 and R5 together form a carbonyl group can be obtained by oxidation of a product of general formula (XIX) in which R, Ri, R3, R6 and R7 are defined as above, using, for example, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium bichromate, ammonium bichromate or manganese oxide, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, of the treatment of the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above and by replacing the radicals R7 or R ⁇ and R7 with hydrogen atoms.
  • R4 represents a hydroxy radical or an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy alkoxyacetyl, alkoylthioacetyl radical , alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical defined as above and R5 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl or heterocyclyl unsaturated radical containing the product 5 or 6 can be unsaturated containing, or can be unsaturated product containing 5 or 6 of general formula: R 5 -X 2 (XXI) in which R5 is defined as above and X2 represents an alkali
  • R, Rj, R3, R5, Ré and R7 are defined as above, optionally followed by the action of a product of general formula (X) under the conditions described above, then, when R represents a trifluoromethylsulfonyloxy radical, treatment with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above, then replacing the protective groups R7 or Re and R7 with hydrogen atoms under the conditions described above.
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have been shown to be active in mice grafted with melanoma B16 at doses of between 1 and 10 mg kg intraperitoneally, as well than other liquid or solid tumors.
  • the new products have anti-tumor properties and more particularly an activity on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotère®.
  • Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene).
  • the multi-drug resistance is a common term for the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action.
  • Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) and which overexpresses mdr 1.
  • the suspension obtained After 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, the suspension obtained, maintained under an argon atmosphere, is brought to reflux for 3 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is diluted with 10 cm3 of ethyl acetate and then filtered through sintered glass lined with Celite. After concentrating the filtrate to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C, the residue obtained is taken up in 10 cm3 of ethyl acetate.
  • the reaction mixture is purified (direct deposition on the column) by chromatography at atmospheric pressure on 12 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a 2 cm column. diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane from 0-100 to 4-96 by volume), collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • Tert-butoxycarbon 1-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ carbonyldioxy-l ⁇ , 14 ⁇ epoxy- 5 ⁇ , 20 hydroxy-10 ⁇ oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ can be prepared as follows:
  • the temperature is allowed to rise to a temperature in the region of -5 ° C in about 30 minutes, then the reaction mixture is kept stirring at a temperature in the region of -5 ° C for 2 hours. After cooling down to a temperature of -30 ° C, the excess reagent is neutralized by the addition of 5 cm3 of distilled water.
  • the reaction mixture returned to a temperature in the region of 20 ° C., is filtered through sintered glass lined with Celite. The solid residue is rinsed with 20 cm3 of an ethyl acetate-dichloromethane mixture (50-50 by volume). After decanting the filtrate, the aqueous phase is reextracted with twice 5 cm 3 of dichloromethane.
  • the reaction mixture is filtered through sintered glass lined with celite.
  • the solid residue is rinsed with 100 cm3 of ethyl acetate.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue obtained is taken up with 400 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with twice 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, then twice 50 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated to dryness under reduced pressure (0 , 27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C under an argon atmosphere for 50 minutes and then concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography at atmospheric pressure on 250 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 4.5 cm in diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane of 2-98 at 5-95 by volume) collecting 40 cm3 fractions The fractions containing only the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ carbonyldioxy-l ⁇ , 14 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy- 13 ⁇ oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 can be prepared in the following manner next : To a solution of 4 g of acetoxy-4 ⁇ -2-benzoyloxy-epoxy-5 ⁇ , 20 pentahydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ , 14 ⁇ oxo-9 taxene-11 in 40 cm3 of anhydrous pyridine, maintained under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 0 ° C., 4.4 cm3 of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate are added dropwise.
  • the solution is kept stirring for 1 hour at a temperature close to 0 ° C., 27 hours at a temperature close to 20 ° C., then 2.2 cm 3 of trichloro-2,2,2 ethyl chloroformate are added at the same temperature .
  • After 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. 60 cm3 of distilled water and then 200 cm3 of dichloromethane are added dropwise.
  • the aqueous phase is reextracted with twice 30 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions according to the invention can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Novel taxoids of general formula (I), the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them are described, wherein Z is a hydrogen atom or a radical of general formula (II), where R1 is an optionally substituted benzoyl, thenoyl or furoyl radical or a radical R2-O-CO- where R2 is an optionally substituted phenyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, or heterocyclyl radical, R3 is an aromatic heterocyclic, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl or naphthyl radical, R4 is a hydrogen atom or a hydroxy radical or an optionally substituted alkynyloxy, alkoxy, alkenyloxy, alcanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy, alkoxyacetyl, alkylthioacetyl, alkyloxycarbonyloxy radical, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical, R5 is a hydrogen atom or an unsaturated 5 or 6-membered heterocyclyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or phenyl radical, or R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl grouping. The novel products of general formula (I), wherein Z is a radical of general formula (II), have a remarkable anti-tumour activity.

Description

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT NEW TAXOIDS. THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS YES CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :The present invention relates to new taxoids of general formula:
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
in which :
Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
RjNH OR j NH O
ÔH dans laquelle :ÔH in which:
Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,R 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or an R2-O-CO- radical in which R2 represents: - an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl (optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 atoms of carbon), cyano, carboxy or alkoxycarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms,
- un radical phényle ou - ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,- a phenyl or - or β-naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a heterocyclic radical 5-membered aromatic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hétérocyclique représente un hétérocycle aromatique 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 6 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, aryle, hétérocyclyle aromatique contenant 5 à 6 chaînons, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement carbonyle.- or a saturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, R3 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or α- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, aminoalkyl, carboxyalkoxy , carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, or an aromatic heterocycle having 5 members and containing one or more rs heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, aryl, amino radicals, alkyllamino, dialcoylamino, alkoxycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl or alkoxycarbonyl, it being understood that, in the substituents of the phenyl, a- or β-naphthyl and aryl alkyl radicals, alkyl and heterocycyls other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and the aryl radicals are phenyl or a- or β-naphthyl radicals, R4 represents a hydrogen atom or a hydroxy radical or an alkoxy radical containing 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkenyloxy containing 3 to 6 carbon atoms e in a straight or branched chain, alkynyloxy containing 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, cycloalkoyloxy containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyloxy containing 3 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy of which the alkanoyl part contains 1 to 6 carbon atoms carbon in straight or branched chain, alkenoyloxy in which the alkenoyl part contains 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkynoyloxy in which the alkynoyl part contains 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkoxyacetyl in which the alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms in chain straight or branched, alkylthioacetyl, the alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkyloxycarbonyloxy, the alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, these radicals being optionally substituted by one or more atoms halogen or with an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, or a carboxy, alkyloxycarbonyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, cyano, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl or N, N-dialcoylcarbamoyl each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms or forms with the nitrogen atom to which it is bonded e a saturated heterocyclic radical containing 5 or 6 members and optionally a second heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen atoms optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, or else R4 represents a benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical in which the heterocyclic part represents a 5 or 6-membered aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms chosen from oxygen, sulfur or nitrogen, R5 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, aryl, aromatic heterocyclyl e containing 5 to 6 links, or else R4 and R5 form together with the carbon atom to which they are linked a carbonyl group.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 et R5 sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro- méthyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.Preferably, the aryl radicals which can be represented by R3 and R5 are phenyl or a- or β-naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the alkyl radicals, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkyloyamino, carboxycarbonyloxycarbonyl, carboxycarbonyl , nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, than the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and that the aryl radicals are phenyl or α- or β-naphthyl radicals.
De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 et R5 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.Preferably, the heterocyclic radicals which can be represented by R3 and R5 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by a or several substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl part of which contains 6 to 10 carbon atoms, cyano, ca rboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, dialcoylcarbamoyl in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or alkoxycarbonyl in which the alkoxy part contains 1 to 4 carbon atoms.
De préférence le radical R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy ou alcanoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical méthoxy, éthoxy, méthyltio, éthylthio, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, cyano, carbamoyle, N-méthyl- carbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N.N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, N-pyrrolidinocarbonyle ou N-pipéridinocarbonyle.Preferably, the radical R4 represents a hydrogen atom or a hydroxy radical or a straight or branched alkoxy or alkanoyloxy radical containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a methoxy, ethoxy, methyltio, ethylthio, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl radical, cyano, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, NN-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-pyrrolidinocarbonyl or N-piperidinocarbonyl.
De préférence le radical R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone.Preferably, the radical R5 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert- butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement carbonyle.More particularly, the present invention relates to the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which R represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals , identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl or radicals furyle-2 or -3, thienyl-2 or -3 or thiazolyle-2, -4 or -5 and R4 represents a hydroxy radical or an alkanoyloxy radical in which the alkanoyl part contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and R5 represents a hydrogen atom or a radical straight or branched alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, or else R4 and R5 form together with the carbon atom to which they are linked a carbonyl group.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical hydroxy ou un radical acétyloxy et R5 représente un atome d'hydrogène.More particularly still, the present invention relates to the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Ri represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl radical 5, R4 represents a hydroxy radical or an acetyloxy radical and R5 represents a hydrogen atom.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.The products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have remarkable antitumor and antileukemic properties.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formAccording to the invention, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) can be obtained by esterification of a product of form
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000007_0001
in which R4 and R5 are defined as above, by means of an acid of general formula:
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R^ et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Rj, R3, R4, R5, Rό et R7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7 et/ou et R7 par des atomes d'hydrogène. L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. De préférence, R représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.
Figure imgf000007_0002
in which Rj and R3 are defined as above, or either R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, and either R ^ and R7 together form a saturated 5 or 6-membered heterocycle, or d 'a derivative of this acid to obtain an ester of general formula:
Figure imgf000008_0001
in which Rj, R3, R4, R5, Rό and R7 are defined as above, followed by the replacement of the protective groups represented by R7 and / or and R7 by hydrogen atoms. Esterification using an acid of general formula (IV) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C. Esterification can also be carried out using the acid of general formula (IV) in the form of a symmetrical anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles , aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C. The esterification can also be carried out using the acid of general formula (IV) in the form of halide or in the form of mixed anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (amino tertiary aliphatic) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C. Preferably, R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, or else R and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle.
Lorsque Ré représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxvméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxymethyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydropyranny le . Lorsque R$ et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.When Re represents a hydrogen atom, R7 preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, β-trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydropyranny radical. When R $ and R7 together form a heterocycle, the latter is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou R et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante :The replacement of the protective groups R7 and / or R and R7 by hydrogen atoms can be carried out, depending on their nature, as follows:
1) lorsque R représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C, 2) lorsque R et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :1) when R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out by means of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, acid hydrofluoric) or organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons halogens, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C, 2) when R and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
R8 Ry dans laquelle R\ est défini comme précédemment, R3 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R\, Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque R\ représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :R 8 R y in which R \ is defined as above, R3 and R9, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, or R3 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and R9 represents a hydrogen atom , or else Rg and R9 form together with the carbon atom to which they are linked a cycle having 4 to 7 links, the replacement t of the protective group formed by R and R7 by hydrogen atoms can be carried out, according to the meanings of R \, Rg and R9, in the following manner: a) when R \ represents a tert-butoxycarbonyl radical, Rg and R9, identical or different, represent an alkyl radical or an aralkyl (benzyl) or aryl (phenyl) radical, or else Rg represents a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical, and R9 represents a hydrogen atom, or else Rg and R9 together form a ring having 4 to 7 members, the treatment of the ester of general formula (V) with a mineral or organic acid optionally in a organic solvent such as an alcohol leads to the product of general formula:
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
Figure imgf000010_0001
in which R3, R4 and R5 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl ring is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of general formula:
R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II).R2-O-CO-X (VIII) in which R2 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R2 or -O-CO-O-R2, to obtain a product of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II).
De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C pour fournir le produit de formule générale (VII). De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule généralePreferably, the product of general formula (V) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C to provide the product of general formula (VII). Preferably, the acylation of the product of general formula (VII) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or of a product of general formula
(VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et(VIII) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or dichloro- 1,2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine. The reaction is carried out at a temperature between 0 and
50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R^ et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.50 ° C, preferably around 20 ° C. b) when Rj represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an R2O-CO- radical in which R2 is defined as above, Rg represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a radical phenyl substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and R9 represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R ^ and R7 by hydrogen atoms is carried out in the presence of an acid mineral (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture in stoichiometric or catalytic amount, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between e between -10 and 60 ° C, preferably between 15 and 30 ° C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III), c'est-à-dire les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy éventuellement substitué, alcanoyloxy, alcénoyloxy, alcynoyloxy, alcoxyacétyle, alcoylthioacétyle, alcoyloxy- carbonyloxy, ou un radical cycloalcoyloxy, cycloalcényloxy, benzoyloxy ou hetero¬ cyclylcarbonyloxy définis comme précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale :According to the invention, the products of general formula (III), that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom, R4 represents an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy radical , alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy, alkoxyacetyl, alkylthioacetyl, alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or hetero¬ cyclylcarbonyloxy radical defined as above and R5 represents a hydrogen atom, can be obtained from the formula:
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy (-O-SO2-CF3) ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en α de façon à former un cycle cyclopropane, par action d'un produit de formule générale : R4-X1 (X) dans laquelle R4 représente un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy éventuellement substitué, alcanoyloxy, alcénoyloxy, alcynoyloxy alcoxyacétyle, alcoylthioacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, ou un radical cycloalcoyloxy, cycloalcényloxy, benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy définis comme précédemment et Xi représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif tel qu'un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, suivie éventuellement, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, du traitement du produit obtenu de formule générale :
Figure imgf000011_0001
in which R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical (-O-SO2-CF3) or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical in α so as to form a cyclopropane ring, by the action of a product of general formula: R4- X1 (X) in which R4 represents an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy alkoxyacetyl, alkylthioacetyl radical, alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical defined as above and Xi represents a halogen atom or a reactive ester residue such as a residue of sulfuric or sulphonic ester, optionally followed, when R represents a radical trifluoromethanesulfonyloxy, for the treatment of the product obtained of general formula:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, pour obtenir un produit de formule générale (III).
Figure imgf000012_0001
in which R4 is defined as above, to obtain a product of general formula (III).
Généralement, l'action d'un produit de formule générale (X) sur un produit de formule générale (IX) peut être effectuée, après métallation de la fonction hydroxy en position 10 au moyen d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, un amidure de métal alcalin tel que l'amidure de lithium ou un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -20 et 50°C.Generally, the action of a product of general formula (X) on a product of general formula (IX) can be carried out, after metallation of the hydroxy function in position 10 by means of an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as lithium amide or an alkali metal alkyl such as butyllithium, operating in an organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature between -20 and 50 ° vs.
Généralement, la transformation d'un produit de formule générale (XI) en produit de formule générale (III) s'effectue en présence d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.Generally, the transformation of a product of general formula (XI) into a product of general formula (III) is carried out in the presence of an alkali metal halide (sodium iodide, potassium fluoride) or a metal azide alkaline (sodium azide) or an ammonium salt by operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
Le produit de formule (IX) dans laquelle R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhane- sulfonimide dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C, sur le produit de formule :The product of formula (IX) in which R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical can be obtained by the action of a derivative of trifluoromethanesulfonic acid such as anhydride or N-phenyl trifluoromethane-sulfonimide in an inert organic solvent (optionally aliphatic hydrocarbons halogens, aromatic hydrocarbons) in the presence of a base organic such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C, on the product of formula:
Figure imgf000013_0001
qui peut être obtenu par action d'un halogénof ormiate de formule générale :
Figure imgf000013_0001
which can be obtained by the action of a haloformate of general formula:
Hal-CO-O-Rι o (XIII) dans laquelle RJQ représente un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2 sur le produit de formule :Hal-CO-O-Rι o (XIII) in which RJQ represents a 2,2,2,2-trichloroethyl or (2-trichloromethyl-propyl) -2 radical on the product of formula:
Figure imgf000013_0002
qui peut être extrait à partir des feuilles d'ifs (Taxus baccata), pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0002
which can be extracted from yew leaves (Taxus baccata), to obtain a product of general formula:
Figure imgf000013_0003
dans laquelle Gj représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy ou (trichlorométhyl-2 propoxy-2 carbonyloxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs G1 par des atomes d'hydrogène. Généralement, la réaction d'un halogénoformiate de formule générale (XIII) sur un produit de formule (XIV) s'effectue dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en présence d'une base organique choisie parmi les aminés aliphatiques tertiaires (triéthylamine) et la pyridine à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.
Figure imgf000013_0003
in which Gj represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyloxy or (2-trichloromethyl-2-propoxy-carbonyloxy) radical, followed by the replacement of the protecting groups G1 by hydrogen atoms. Generally, the reaction of a haloformate of general formula (XIII) with a product of formula (XIV) is carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylenes) in the presence of an organic base chosen from tertiary aliphatic amines (triethylamine) and pyridine at a temperature between 0 and 40 ° C, preferably close to 20 ° C.
Généralement, le remplacement des groupements protecteurs Gj par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.Generally, the replacement of the protective groups G j by hydrogen atoms is carried out by zinc, optionally associated with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 20 and 60 ° C or by means of a mineral acid. or organic such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms or in an aliphatic ester such as ethyl acetate, isopropyl acetate or acetate of n.butyl in the presence of zinc possibly associated with copper.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III), c'est-à-dire les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical hydroxy, peuvent être obtenus par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un produit de formule (IX) dans laquelle R représente un radical trifluorométhane¬ sulfonyloxy.According to the invention, the products of general formula (III), that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom and R4 represents a hydroxy radical, can be obtained by action an alkali metal halide (sodium iodide, potassium fluoride) or an alkali metal azide (sodium azide) or an ammonium salt operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture on a product of formula (IX) in which R represents a trifluoromethane¬ radical sulfonyloxy.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III), c'est-à-dire les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par réduction éléctrolytique d'un produit de formule (XIV) pour obtenir un produit de formule :According to the invention, the products of general formula (III), that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom and R4 and R5 each represent a hydrogen atom, can be obtained by electrolytic reduction of a product of formula (XIV) to obtain a product of formula:
Figure imgf000014_0001
qui, par action d'un halogénoformiate de formule générale (XIII) dans les conditions décrites ci-dessus, conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle G est défini comme précédemment, dont le groupement protecteur Gj est remplacé par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus pour donner un produit de formule :
Figure imgf000014_0001
which, by the action of a haloformate of general formula (XIII) under the conditions described above, leads to the product of general formula:
Figure imgf000015_0001
in which G is defined as above, the protective group G j of which is replaced by a hydrogen atom under the conditions described above to give a product of formula:
(XVIII)(XVIII)
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
qui, après traitement par un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique et cyclisation au moyen d'un halogénure de métal alcalin ou d'un azoture de métal alcalin ou d'un sel d'ammonium dans les conditions décrites ci-dessus, conduit au produit de formule générale (III) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène.which, after treatment with a derivative of trifluoromethanesulfonic acid and cyclization using an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above, leads to the product of general formula (III) in which Z represents a hydrogen atom, and R4 and R5 each represent a hydrogen atom.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III), c'est-à-dire les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène et R4 et R5 forment ensemble un groupement carbonyle, peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (IX) au moyen, par exemple de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse, suivie, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, du traitement du produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium dans les conditions décrites ci-dessus. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), R4 représente un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy éventuellement substitué, alcanoyloxy, alcénoyloxy, alcynoyloxy alcoxyacétyle, alcoylthioacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, ou un radical cycloalcoyloxy, cycloalcényloxy, benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy définis comme précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène, peuvent aussi être obtenus par action d'un produit de formule générale (X) sur un produit de formule générale :According to the invention, the products of general formula (III), that is to say the products of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom and R4 and R5 together form a carbonyl group, can be obtained by oxidation of a product of general formula (IX) using, for example, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium bichromate, ammonium dichromate or manganese oxide, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, of the treatment of the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above. According to the invention, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II), R4 represents an alkoxy, alkenyloxy, optionally substituted alkynyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy alkoxyacetyl, alkylthioacetyl, alkyloxycarbonyloxy, or a radical cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy defined as above and R5 represents a hydrogen atom, can also be obtained by the action of a product of general formula (X) on a product of general formula:
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R, R\, R3, R^ et R7 sont définis comme précédemment, suivie, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, du traitement du produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou d'un azoture de métal alcalin ou d'un sel d'ammonium dans les conditions décrites ci-dessus, puis du remplacement des groupements protecteurs R7 ou R et R7 dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I).
Figure imgf000016_0001
wherein R, R \, R3, R ^ and R7 are defined as above, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, by the treatment of the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide or a ammonium salt under the conditions described above, then replacement of the protective groups R7 or R and R7 under the conditions described above to obtain a product of general formula (I).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :According to the invention, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II), and R4 and R5 each represent a hydrogen atom, can be obtained by electrolytic reduction of a product of formula general:
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Ri et R3 sont définis comme précédemment, R5 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et peut représenter en outre un atome d'hydrogène ou bien Ré et R7 forment ensemble un hétérocyle saturé à 5 ou 6 chaînons tel que défini précédemment, R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy ou un radical alcoxyacétyle, R5 représente un atome d'hydrogène et R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en , suivie, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, du traitement par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium dans les conditions décrites précédemment et éventuellement du remplacement des radicaux R7 et Rg et R7 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I).
Figure imgf000016_0002
in which Ri and R3 are defined as above, R5 represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function and can also represent a hydrogen atom or else Re and R7 together form a saturated heterocyl at 5 or 6-membered as defined above, R4 represents a hydroxy radical or an alkanoyloxy radical or an alkoxyacetyl radical, R5 represents a hydrogen atom and R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical en, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, treatment with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above and optionally replacing the radicals R7 and Rg and R7 with hydrogen atoms under the conditions described above to obtain a product of general formula (I).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) et R4 et R5 forment ensemble un groupement carbonyle peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (XIX) dans laquelle R, Ri , R3, R6 et R7 sont définis comme précédemment, au moyen, par exemple de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse, suivie, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, du traitement du produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou d'un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium dans les conditions décrites ci-dessus et du remplacement des radicaux R7 ou R^ et R7 par des atomes d'hydrogène.According to the invention, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) and R4 and R5 together form a carbonyl group can be obtained by oxidation of a product of general formula (XIX) in which R, Ri, R3, R6 and R7 are defined as above, using, for example, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium bichromate, ammonium bichromate or manganese oxide, followed, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, of the treatment of the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above and by replacing the radicals R7 or R ^ and R7 with hydrogen atoms.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy éventuellement substitué, alcanoyloxy, alcénoyloxy, alcynoyloxy alcoxyacétyle, alcoylthioacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, ou un radical cycloalcoyloxy, cycloalcényloxy, benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, phényle ou hétérocyclyle insaturé contenant 5 ou 6 chaînons, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale : R5 -X2 (XXI) dans laquelle R5 est défini comme précédemment et X2 représente un atome de métal alcalin tel qu'un atome de lithium ou un reste d'organo-magnésien (Mg-Y dans lequel Y représente un atome d'halogène) sur un produit de formule générale (XX) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble un groupement carbonyle, en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane) à une température comprise entre -78 et 30°C, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000018_0001
According to the invention, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II), R4 represents a hydroxy radical or an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy alkoxyacetyl, alkoylthioacetyl radical , alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical defined as above and R5 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl or heterocyclyl unsaturated radical containing the product 5 or 6 can be unsaturated containing, or can be unsaturated product containing 5 or 6 of general formula: R 5 -X 2 (XXI) in which R5 is defined as above and X2 represents an alkali metal atom such as a lithium atom or an organomagnesium residue (Mg-Y in which Y represents a halogen atom) on a product of general formula (XX) in which R4 and R5 together form a carbonyl group, by operating in an inert organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran) at a temperature between -78 and 30 ° C, to obtain a product of general formula:
Figure imgf000018_0001
R, Rj, R3, R5, Ré et R7 sont définis comme précédemment, suivie éventuellement de l'action d'un produit de formule générale (X) dans les conditions décrites précédemment, puis, lorsque R représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy, du traitement par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium dans les conditions décrites précédemment, puis du remplacement des groupements protecteurs R7 ou Ré et R7 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment.R, Rj, R3, R5, Ré and R7 are defined as above, optionally followed by the action of a product of general formula (X) under the conditions described above, then, when R represents a trifluoromethylsulfonyloxy radical, treatment with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt under the conditions described above, then replacing the protective groups R7 or Re and R7 with hydrogen atoms under the conditions described above.
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.The new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.The products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have remarkable biological properties.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7_û, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 21, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.In vitro, the measurement of the biological activity is carried out on the tubulin extracted from pig brain by the method of M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, July 7, 765-768 (1973). The study of the depolymerization of microtubules into tubulin is carried out according to the method of G. Chauvière et al., C.R. Acad. Sci., 21, series II, 501-503 (1981). In this study, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have been shown to be at least as active as taxol and Taxotere.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les nouveaux produits ont des propriétés anti -tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) et qui surexprime mdr 1.In vivo, the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have been shown to be active in mice grafted with melanoma B16 at doses of between 1 and 10 mg kg intraperitoneally, as well than other liquid or solid tumors. The new products have anti-tumor properties and more particularly an activity on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotère®. Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene). The multi-drug resistance is a common term for the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action. Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) and which overexpresses mdr 1.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.The following examples illustrate the present invention.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
A une solution de 200 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy- lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α dans 2 cm3 d'acétonitrile et 0,2 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 200 mg de tamis moléculaire 4Â en poudre, puis 300 mg de chlorure de sodium. Après 30 minutes à une température voisine de 20°C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis filtré sur verre fritte garni de Célite. Après concentration à sec du filtrat sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, le résidu obtenu est repris avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec deux fois 3 cm3 d'eau distillée, 3 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte, et concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 203 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [10 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,5mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 92 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 . température de 333°K, déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,36 (s, 3H : CH3) ; 1,39 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,43 (s, 3H : CH3) ; de 1,35 à 1.50 (mt, 1H : H en 7) ; 1,74 et 2,32 (2 dd, respectivement J = 7 et 5 et J = 10 et 5, 1H chacun : CH2 en 19) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 2,15 et 2,46 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2.22 et 2,41 (2 s, 3H chacun : COCH3) ; 3,36 (mf, 1H : OH en 2') ; 4,03 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,14 et 4,30 (2 d, J = 9, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,73 (mt, 2H : H en 5 et H en 2') ; 4.86 (d, J = 7, 1H : H en 14) ; 5,34 (AB limite, 2H : H en 3' et CONH) ; 6,12 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 6,34 (s, 1H : H en 10) ; 6,44 (d large, J = 7, 1H : H en 13) ; de 7,25 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).To a solution of 200 mg of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) of diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy- lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α in 2 cm3 of acetonitrile and 0.2 cm3 of tetrahydrofuran, 200 mg of powdered 4A molecular sieve are added, at a temperature in the region of 20 ° C, then 300 mg of sodium chloride. After 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, the suspension obtained, maintained under an argon atmosphere, is brought to reflux for 3 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is diluted with 10 cm3 of ethyl acetate and then filtered through sintered glass lined with Celite. After concentrating the filtrate to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C, the residue obtained is taken up in 10 cm3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with twice 3 cm3 of distilled water, 3 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass, and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. This gives 203 mg of a pale yellow meringue which is purified by preparative thin layer chromatography [10 Merck preparation plates, Kieselgel 60F254, thickness 0.5 mm, deposit in solution in dichloromethane, eluting with a methanol- mixture. dichloromethane (5-95 by volume)]. After elution of the zone corresponding to the main product by a methanol-dichloromethane mixture (15-85 by volume), filtration on sintered glass, then evaporation of the solvents under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C, we obtain 92 mg of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) of diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 methylene-7β, 8β oxo-9 nor-19 taxene-11 yle-13α in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: - 1 H NMR spectrum (400 MHz; CDCI3. temperature of 333 ° K, chemical shifts δ in ppm; coupling constants J in Hz): 1.36 (s, 3H: CH3); 1.39 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ); 1.43 (s, 3H: CH 3 ); from 1.35 to 1.50 (mt, 1H: H in 7); 1.74 and 2.32 (2 dd, respectively J = 7 and 5 and J = 10 and 5, 1H each: CH2 in 19); 1.90 (s, 3H: CH3); 2.15 and 2.46 (respectively d large and dt, J = 16 and J = 16 and 4.5, 1H each: CH 2 in 6); 2.22 and 2.41 (2 s, 3H each: COCH3); 3.36 (mf, 1H: OH in 2 '); 4.03 (d, J = 7.1H: H at 3); 4.14 and 4.30 (2 d, J = 9.1 H each: CH 2 in 20); 4.73 (mt, 2H: H at 5 and H at 2 '); 4.86 (d, J = 7.1H: H at 14); 5.34 (AB limit, 2H: H in 3 'and CONH); 6.12 (d, J = 7.1H: H 2); 6.34 (s, 1H: H at 10); 6.44 (broad d, J = 7.1, 1H: H at 13); from 7.25 to 7.40 (mt, 5H: aromatic H in 3 '); 7.52 (t, J = 7.5, 2H: OCOC 6 H 5 H in meta); 7.62 (t, J = 7.5, 1H: H 5 OCOC 6 H para); 8.08 (d, J = 7.5, 2H: OCOC 6 H 5 H in ortho).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α can be prepared as follows:
Une solution de 710 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy -4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy- 2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α dans 8,4 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 0°C pendant 2 heures 30 minutes sous atmosphère d'argon. On ajoute alors, à une température voisine de 0°C, 0,09 cm3 d'une solution 6N d'éthanol chlorhydrique. La solution est maintenue à une température voisine de 0°C pendant 20 heures, puis le mélange réactionnel est dilué avec 60 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est lavée avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 710 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 622 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue crème.A solution of 710 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (methoxy -4 phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) of diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy- 2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α in 8.4 cm3 of a 0.1N solution of hydrochloric ethanol is stirred at a temperature in the region of 0 ° C for 2 hours 30 minutes under an argon atmosphere. 0.09 cm 3 of a 6N solution of hydrochloric ethanol is then added, at a temperature in the region of 0 ° C. The solution is kept at a temperature in the region of 0 ° C for 20 hours, then the reaction mixture is diluted with 60 cm3 of dichloromethane and 10 cm3 of distilled water. After decantation, the organic phase is washed with 10 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and then concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature close to 40 ° C. 710 mg of an ivory meringue are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure on 75 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter, eluting with a methanol mixture. -dichloromethane (1-99 by volume), collecting 10 cm3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 622 mg of tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate- (2R, 3S) of diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy-2α are thus obtained carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α in the form of a cream meringue.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy~4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2 carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonyl-3 (methoxy ~ 4 phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) of diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy-2 carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α can be prepared as follows:
A une solution de 100 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 hydroxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α dans 0,5 cm3 de toluène anhydre et 0,007 cm3 d'acide acétique, on ajoute successivement, à une température voisine de 20°C, 30 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 3,5 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après 45 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est purifié (dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 12 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 4-96 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 93,9 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13cc sous forme d'une meringue ivoire.To a solution of 100 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α benzoyloxy-2 carbonyldioxy-1β, 14β epoxy-5β, 20 hydroxy-10β oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yl-13α in 0.5 cm3 of anhydrous toluene and 0.007 cm3 of acetic acid, successively added at a temperature in the region of 20 ° C, 30 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 3.5 mg of N, N'-dimethylamino-4 pyridine. After 45 minutes at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is purified (direct deposition on the column) by chromatography at atmospheric pressure on 12 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a 2 cm column. diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane from 0-100 to 4-96 by volume), collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 93.9 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) of diacetoxy-4α, 10β benzoyloxy-2α carbonyldioxy- are thus obtained. lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13cc in the form of an ivory meringue.
Le tert-butoxycarbon l-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy- 5β,20 hydroxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbon 1-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy- 5β, 20 hydroxy-10β oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α can be prepared as follows:
A une suspension de 6,02 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 dihydroxy-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α et 2 g de tamis moléculaire 4À en poudre dans 60 cm3 de dichlorométhane anhydre et 4 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -30°C, 1,55 cm3 d'anhydride trifluorOméthanesulfonique. On laisse remonter la température jusqu'à une température voisine de -5°C en environ 30 minutes, puis le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de -5°C pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à une température de -30°C, on neutralise l'excès de réactif par l'ajout de 5 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel, revenu à une température voisine de 20°C, est filtré sur verre fritte garni de Célite. Le résidu solide est rincé avec 20 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle- dichlorométhane (50-50 en volumes). Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte, et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 9,2 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 2-98 à 6-94 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 3,76 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 hydroxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle.To a suspension of 6.02 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy- lβ, 14β epoxy-5β, 20 dihydroxy-7β, 10β oxo-9 taxene-11 yle-13α and 2 g of 4A molecular sieve powdered in 60 cm3 of anhydrous dichloromethane and 4 cm3 of anhydrous pyridine, added dropwise, under an argon atmosphere, at a temperature close to -30 ° C, 1.55 cm3 of trifluorOmethanesulfonic anhydride. The temperature is allowed to rise to a temperature in the region of -5 ° C in about 30 minutes, then the reaction mixture is kept stirring at a temperature in the region of -5 ° C for 2 hours. After cooling down to a temperature of -30 ° C, the excess reagent is neutralized by the addition of 5 cm3 of distilled water. The reaction mixture, returned to a temperature in the region of 20 ° C., is filtered through sintered glass lined with Celite. The solid residue is rinsed with 20 cm3 of an ethyl acetate-dichloromethane mixture (50-50 by volume). After decanting the filtrate, the aqueous phase is reextracted with twice 5 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass, and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 9.2 g of a yellow meringue are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure on 400 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 6 cm in diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane from 2-98 to 6-94 by volume), collecting 60 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. This gives 3.76 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) of acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ , 14β epoxy-5β, 20 hydroxy-10β oxo-9 trifluoromethanesulfonate-7β taxene-11 yle-13α in the form of a pale yellow meringue.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy- 5β,20 dihydroxy-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy- 5β, 20 dihydroxy-7β, 10β oxo-9 taxene-11 yle-13α can be prepared as follows:
A une suspension de 9,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α et 9,1 g de zinc en poudre dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 16 cm3 d'acide acétique en environ 15 minutes. Après 1 heure à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte garni de célite. Le résidu solide est rincé avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est repris avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec deux fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis deux fois 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtré sur verre fritte et concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 9,8 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 400 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre (gradient d'élution : méthanol-dichlorométhane de 2,5-97,5 à 3-97 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 6,02 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 ρhényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyl- dioxy-lβ,14β époxy-5β,20 dihydroxy-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy- 5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13oc peut être préparé de la manière suivante :To a suspension of 9.2 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α benzoyloxy-2 carbonyldioxy- lβ, 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy- 7β, 10β taxene-11 yle-13α and 9.1 g of zinc powder in 60 cm3 of acetate d ethyl, maintained under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C., 16 cm 3 of acetic acid are added dropwise over approximately 15 minutes. After 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is filtered through sintered glass lined with celite. The solid residue is rinsed with 100 cm3 of ethyl acetate. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The residue obtained is taken up with 400 cm3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with twice 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, then twice 50 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated to dryness under reduced pressure (0 , 27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. This gives 9.8 g of a white meringue which is purifies by chromatography at atmospheric pressure on 400 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 6 cm in diameter (elution gradient: methanol-dichloromethane from 2.5-97.5 to 3-97 in volumes) by collecting fractions of 60 cm3. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 6.02 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 ρhenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyl- dioxy are thus obtained. -lβ, 14β epoxy-5β, 20 dihydroxy-7β, 10β oxo-9 taxene-11 yle-13α in the form of a white meringue. Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy- 5β, 20 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloro-ethoxy) carbonyloxy-7β, 10β taxene-11 yle-13oc can be prepared as follows:
A une suspension de 6,5 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy- lβ,14β époxy-5β,20 hydroxy-13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy- 7β,10β taxène-11, 3,6 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5(2R,4S,5R) et 200 mg de tamis moléculaire 4Â en poudre dans 30 cm3 de toluène anhydre et 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute successivement, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, 2,3 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis 255 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'argon pendant 50 minutes puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 2-98 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3 Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 9,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy- 4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13cc sous forme d'une meringue blanche.To a suspension of 6.5 g of acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 hydroxy-13α oxo-9 bis- (2,2-trichloro-2,2,2 ethoxy) carbonyloxy- 7β, 10β taxene -11.3.6 g tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylic-5 (2R, 4S, 5R) and 200 mg of powdered 4Â molecular sieve in 30 cm3 of anhydrous toluene and 5 cm3 of ethyl acetate, 2.3 g of dicyclohexylcarbodiimide are added successively, under an argon atmosphere, at a temperature close to 20 ° C., then 255 mg of N, N ' -dimethylamino-4 pyridine. The suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C under an argon atmosphere for 50 minutes and then concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The residue obtained is purified by chromatography at atmospheric pressure on 250 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 4.5 cm in diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane of 2-98 at 5-95 by volume) collecting 40 cm3 fractions The fractions containing only the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 9.2 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-1β are thus obtained. , 14β epoxy-5β, 20 oxo-9 bis- (2,2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7β, 10β taxene-11 yle-13cc in the form of a white meringue.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 hydroxy- 13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 4 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 pentahydroxy-lβ,7β,10β,13α,14β oxo-9 taxène-11 dans 40 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 4,4 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. La solution est maintenue sous agitation 1 heure à une température voisine de 0°C, 27 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 2,2 cm3 de chloroformiate de trichloro- 2,2,2 éthyle à la même température. Après 15 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 60 cm3 d'eau distillée puis 200 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite par deux fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 12,8 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 6,5 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ,14β époxy-5β,20 hydroxy-13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène- 11 sous forme d'une meringue j aune pâle.Acetoxy-4 benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 hydroxy- 13α oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7β, 10β taxene-11 can be prepared in the following manner next : To a solution of 4 g of acetoxy-4α-2-benzoyloxy-epoxy-5β, 20 pentahydroxy-lβ, 7β, 10β, 13α, 14β oxo-9 taxene-11 in 40 cm3 of anhydrous pyridine, maintained under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 0 ° C., 4.4 cm3 of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate are added dropwise. The solution is kept stirring for 1 hour at a temperature close to 0 ° C., 27 hours at a temperature close to 20 ° C., then 2.2 cm 3 of trichloro-2,2,2 ethyl chloroformate are added at the same temperature . After 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C., 60 cm3 of distilled water and then 200 cm3 of dichloromethane are added dropwise. After decantation, the aqueous phase is reextracted with twice 30 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 12.8 g of a brown oil are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure on 250 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3.5 cm in diameter (gradient of elution: ethyl acetate-dichloromethane from 0-100 to 5-95 by volume), collecting 30 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 6.5 g of acetoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-lβ, 14β epoxy-5β, 20 hydroxy-13α oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 ethoxy) carbonyloxy-7β, 10β taxene are thus obtained. 11 in the form of a pale yellow meringue.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.The new products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) manifest a significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with cell proliferation abnormal. Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands. These pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, lymphomas acute or chronic granulocytic. The new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer. The products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'aclministration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.The products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.The present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy. The compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents. Preferably the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers. The choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.For parenteral administration, aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used. For the preparation of non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate . The sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water. The aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour radministration par voie parentérale.It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used. The compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product. The amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed. Preferably, the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses. Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (α, β or δ) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and mitomycin, enzymes such as L-asparaginase, various agents such as platinum coordination complexes such as cisplatin, substituted ureas such as hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, adrenocotic suppressants such as mitotane and aminoglutethymide, hormones and antagonists like adrenocorticosteroids like prednisone, progestins like hydroxyprogesterone caproate, methoxyprogesterone acetate and megestrol acetate, estrogens like diethylstilbestrol and rethynylestradiol, antioestrogens like tamoxifen, androgens testosterone propionate and fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être adrninistrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.The doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response. The doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation. The products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitementIn humans, the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLEEXAMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm 3 de sérum physiologique.40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique. The composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Claims

REVENDICAΉQNS REVENDICAΉQNS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :1 - New taxoids of general formula:
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000028_0001
in which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
RjNH OR j NH O
(II)(II)
0H dans laquelle : 0H in which:
Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :R 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or an R2-O-CO- radical in which R2 represents:
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,- an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms , piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms carbon, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl (optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms e t alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms carbon), cyano, carboxy or alkoxycarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,- a phenyl or α- or β-naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a radical 5-membered aromatic heterocyclic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl¬ amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hétérocyclique représente un hétérocycle aromatique 5 ou 6 chaînons contenant comme hétéroatome un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R5 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 6 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, aryle, hétérocyclyle aromatique contenant 5 à 6 chaînons, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement carbonyle.- or a saturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, R3 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or a- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, aralkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonyl¬ amino, amino, alkylamino carboxyloxy , carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, or an aromatic heterocycle having 5 members and containing one or more rs heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, aryl, amino radicals, alkyllamino, dialcoylamino, alkoxycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl or alkoxycarbonyl, it being understood that, in the substituents of the phenyl, a- or β-naphthyl and aryl alkyl radicals, alkyl and heterocycyls other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and the aryl radicals are phenyl or a- or β-naphthyl radicals, R4 represents a hydrogen atom or a hydroxy radical or an alkoxy radical containing 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkenyloxy containing 3 to 6 carbon atoms e in a straight or branched chain, alkynyloxy containing 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.cycloalkyloxy containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyloxy containing 3 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy in which the alkanoyl part contains 1 to 6 carbon atoms carbon in straight or branched chain, alkenoyloxy in which the alkenoyl part contains 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkynoyloxy in which the alkynoyl part contains 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkoxyacetyl in which the alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms in chain straight or branched, alkylthioacetyl, the alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkyloxycarbonyloxy, the alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, these radicals being optionally substituted by one or more atoms halogen or with an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, or a carboxy, alkyloxycarbonyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, cyano, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl or N, N-dialcoylcarbamoyl each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms or forms with the nitrogen atom to which it is bonded e a saturated heterocyclic radical containing 5 or 6 members and optionally a second heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen atoms optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or a phenylalkyl radical the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, or else R4 represents a benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical in which the heterocyclic part represents a 5 or 6-membered aromatic heterocycle containing as heteroatom an oxygen, sulfur or nitrogen atom, R5 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, aryl, aromatic heterocyclyl containing 5 to 6 links, or R4 and R5 form nt together with the carbon atom to which they are linked a carbonyl group.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert- butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement carbonyle.2 - New taxoids according to claim 1 for which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-radical butyl and R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and the alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl radicals or a furyl-2 or -3, thienyl-2 or -3 or thiazolyl-2, -4 or -5 radical and R4 represents a hydroxy radical or an alkanoyloxy radical in which the alkanoyl part contains 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or branched, and R5 represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, or else R4 and R5 form together with the carbon atom to which they are linked a carbonyl group.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert- butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical hydroxy ou un radical acétyloxy et R5 représente un atome d'hydrogène.3 - New taxoids according to claim 1 for which Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Ri represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-radical butyl and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl-5 radical, R4 represents a hydroxy radical or an acetyloxy radical and R5 represents a hydrogen atom.
4 - Procédé de préparation d'un taxoïde selon l'une des revendication 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale :4 - Process for the preparation of a taxoid according to one of claims 1, 2 or 3 characterized in that one esterifies a product of general formula:
Figure imgf000031_0001
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000031_0001
in which R4 and R5 are defined as in one of claims 1, 2 or 3, by means of an acid of general formula:
R,R,
'N' O ' N ' O
(IV)(IV)
R3^ OHR 3 ^ OH
O-R, dans laquelle Rj et R3 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, ou bien R représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien Ré et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Ri , R3, R4, R5, Ré et R7 sont définis comme précédemment, puis remplace les groupements protecteurs représentés par R7 et/ou RA, et R7 par des atomes d'hydrogène.OR, in which R j and R3 are defined as in one of claims 1, 2 or 3, or else R represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, and either Re and R7 form together a saturated 5 or 6-membered heterocycle, or a derivative of this acid, to obtain an ester of general formula:
Figure imgf000032_0001
in which Ri, R3, R4, R5, Ré and R7 are defined as above, then replaces the protective groups represented by R7 and / or RA, and R7 by hydrogen atoms.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation dans un solvant organique à une température comprise entre -10 et 90°C.5 - Process according to claim 4 characterized in that the esterification is carried out using an acid of general formula (IV) in the presence of a condensing agent and an activating agent in an organic solvent at a temperature between -10 and 90 ° C.
6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.6 - Method according to claim 4 characterized in that the esterification is carried out using an acid of general formula (IV) in the form of symmetrical anhydride by operating in the presence of an activating agent in a solvent organic at a temperature between 0 and 90 ° C.
7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 80°C.7 - Process according to claim 4 characterized in that the esterification is carried out using the acid of general formula (IV) in the form of halide or in the form of mixed anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base, operating in an organic solvent at a temperature between 0 and 80 ° C.
8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on remplace les groupements protecteurs R7 et/ou Ré et R7 par des atomes d'hydrogène en opérant de la manière suivante :8 - Process according to claim 4 characterized in that the protective groups R7 and / or Re and R7 are replaced by hydrogen atoms, operating in the following manner:
1) lorsque Ré représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C,1) when Re represents a hydrogen atom and R7 represents a protecting group for the hydroxy function, the protecting groups are replaced by hydrogen atoms is carried out by means of a mineral or organic acid used alone or as a mixture in operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons halogens, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C,
2) lorsque R et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :2) when R and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
RR
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Ri est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, on remplace le groupement protecteur formé par R et R7 par des atomes d'hydrogène en opérant, selon les significations de R , Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque Rj représente un radical tert-butoxy carbonyle, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, on traite de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, que l'on acyle au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellemnt substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :in which Ri is defined as in one of claims 1, 2 or 3, Rg and R9, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical whose alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else Rg represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical and R9 represents a hydrogen atom, or else Rg and R9 form together with the carbon atom to which they are linked, a cycle having 4 to 7 members, the protective group formed by R and R7 is replaced by hydrogen atoms by operating, according to the meanings of R, Rg and R9, in the following manner: a) when Rj represents a tert-butoxycarbonyl radical, Rg and R9, identical or different, represent an alkyl radical or an aralkyl or aryl radical, or although Rg represents a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical, and R9 represents a hydrogen atom, or else Rg and R9 together form a ring having 4 to 7 members, the ester of general formula is treated (V) with a mineral or organic acid optionally in an organic solvent such as an alcohol to obtain a product of general formula:
Figure imgf000034_0001
in which R3, R4 and R5 are defined in one of claims 1, 2 or 3, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl nucleus is optionally substituted, of thénoyl chloride, of furoyl chloride or a product of general formula:
R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II). b) lorsque Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, on remplace le groupement protecteur formé par Ré et R7 par des atomes d'hydrogène en présence d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.R 2 -O-CO-X (VIII) in which R2 is defined as above and X represents a halogen atom or a residue -O-R2 or -O-CO-O-R2, to obtain a product of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II). b) when Rj represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an R2O-CO- radical in which R2 is defined as above, Rg represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a radical phenyl substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and R9 represents a hydrogen atom, the protective group formed by Re and R7 is replaced by hydrogen atoms in the presence of a mineral or organic acid used alone or as a mixture in stoichiometric or catalytic quantity, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between -10 and 60 ° C. , preferably between 15 and 30 ° C.
9 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alcoxy, alcanoyloxy, alcoxyacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, cycloalcoyloxy, cycloalcényloxy, benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy et R5 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale :9 - Process for the preparation of a product according to one of claims 1, 2 or 3 in which Z represents a hydrogen atom, R4 represents an alkoxy, alkanoyloxy, alkoxyacetyl, alkoyloxycarbonyloxy, cycloalkoyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical and R5 represents a hydrogen atom characterized in that a product of general formula is reacted:
R4-X1 (X) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus et Xj représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, sur un produit de formule générale :R4-X1 (X) in which R4 is defined as above and Xj represents a halogen atom or a reactive ester residue, on a product of general formula:
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R représente un radical trifluorométhanesulonyloxy ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en α de façon à former un cycle cyclopropane, puis, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, traite le produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou un azoture alcalin.
Figure imgf000035_0001
in which R represents a trifluoromethanesulonyloxy radical or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical in α so as to form a cyclopropane ring, then, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, treats the product obtained with an alkali metal halide or an alkali azide.
10 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Z représente un atome d'hydrogène et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit électrolytiquement un produit de formule10 - Process for preparing a product according to claim 1 for which Z represents a hydrogen atom and R4 and R5 each represent a hydrogen atom characterized in that a product of formula is electrolytically reduced
Figure imgf000035_0002
pour obtenir un produit de formule
Figure imgf000035_0002
to get a formula product
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0003
OCOC6H5 que l'on traite par un halogénoformiate de formule généraleOCOC 6 H 5 which is treated with a haloformate of general formula
Hal-CO-O-R10 (XIII) dans laquelle RJQ représente un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2 pour obtenir un produit de formule générale :Hal-CO-OR 10 (XIII) in which RJQ represents a 2,2,2,2-trichloroethyl or (2-trichloromethyl-propyl) -2 radical to obtain a product of general formula:
Figure imgf000036_0001
dans laquelle Gj représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, puis remplace le groupement prolecteur Gj par un atome d'hydrogène pour donner un produit de formule :
Figure imgf000036_0001
in which G j represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl or (2-trichloromethyl-propoxy) -2 carbonyl radical, then replaces the proliferating group Gj by a hydrogen atom to give a product of formula:
(XVIII)(XVIII)
Figure imgf000036_0002
que l'on traite par un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique et puis par un halogénure de métal alcalin ou d'un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium pour donner produit de formule générale (III) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Figure imgf000036_0002
which is treated with a derivative of trifluoromethanesulfonic acid and then with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt to give product of general formula (III) in which Z represents an atom of hydrogen, and R4 and R5 each represents a hydrogen atom.
11 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Z représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 forment ensemble un groupement carbonyle, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale :11 - Process for preparing a product according to claim 1 for which Z represents a hydrogen atom, and R4 and R5 together form a carbonyl group, characterized in that a product of general formula is oxidized:
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0003
O au moyen de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse, puis, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, traite le produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou d'un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium.O using pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium dichromate, ammonium dichromate or manganese oxide, then, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, treats the product obtained with an alkali metal halide or d '' an alkali metal azide or an ammonium salt.
12 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II), R4 représente un radical alcoxy, alcanoyloxy, alcoxyacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, cycloalcoyloxy ou cycloalcenyloxy et R5 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale :12 - Process for the preparation of a product according to one of claims 1, 2 or 3 for which Z represents a radical of general formula (II), R4 represents an alkoxy, alkanoyloxy, alkoxyacetyl, alkoxycarbonyloxy, cycloalkyloxy or cycloalkenyloxy radical and R5 represents a hydrogen atom, characterized in that a product of general formula is made to act:
R4-X1 (X) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et X^ représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif sur un produit de formule générale :R4-X1 (X) in which R4 is defined as above and X ^ represents a halogen atom or a residue of reactive ester on a product of general formula:
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en α une liaison, R\ et R3 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, Ré et R7 sont définis comme dans la revendication 4, puis, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, traite le produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium, puis remplace les groupements protecteurs R7 ou Ré et R7 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I).
Figure imgf000037_0001
in which R a trifluoromethanesulfonyloxy radical or forms with the carbon atom of the methyl radical in α a bond, R \ and R3 are defined as in one of claims 1, 2 or 3, Ré and R7 are defined as in claim 4, then, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, treats the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt, then replaces the protective groups R7 or Re and R7 with hydrogen atoms to obtain a product of general formula (I).
13 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II), et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit électrolytiquement un produit de formule générale :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle Rj et R3 sont définis comme dans la revendication 1, Ré représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et peut représenter en outre un atome d'hydrogène ou bien R et R7 forment ensemble un hétérocyle saturé à 5 ou 6 chaînons, R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy ou un radical alcoxyacétyle et R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme un liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en α, puis, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, traite le produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin dans les conditions décrites précédemment et éventuellement remplace les radicaux R7 et Ré et R7 par des atomes d'hydrogène.13 - Process for preparing a product according to claim 1 for which Z represents a radical of general formula (II), and R4 and R5 each represent a hydrogen atom, characterized in that a product of electrolytically reduces general formula:
Figure imgf000038_0001
in which Rj and R3 are defined as in claim 1, Ré represents a hydrogen atom and R7 represents a protecting group for the hydroxy function and may also represent a hydrogen atom or R and R7 together form a saturated heterocyle with 5 or 6 members, R4 represents a hydroxy radical or an alkanoyloxy radical or an alkoxyacetyl radical and R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical in α, then, when R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, treats the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide under the conditions described above and optionally replaces the radicals R7 and Ré and R7 with hydrogen atoms.
14 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) et R4 et R5 forment ensemble un groupement carbonyle caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale :14 - Process for preparing a product according to one of claims 1 or 2 for which Z represents a radical of general formula (II) and R4 and R5 together form a carbonyl group characterized in that one oxidizes a product of general formula:
Figure imgf000038_0002
dans laquelle R représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme un liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en α, Rj et R3 sont définis comme dans l'une des revendications 1 ou 2, R et R7 sont définis comme dans la revendication 4, Ré et R7 pouvant en outre représenter chacun un atome d'hydrogène au moyen de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse, puis, lorsque R représente un radical trifluorométhanesulfonyly, traite le produit obtenu par un halogénure de métal alcalin ou d'un azoture de métal alcalin et remplace éventuellement les radicaux R7 ou R et R7 par des atomes d'hydrogène.
Figure imgf000038_0002
in which R represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical or forms a bond with the carbon atom of the methyl radical in α, Rj and R3 are defined as in one of claims 1 or 2, R and R7 are defined as in claim 4, Re and R7 can also each represent a hydrogen atom by means of pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, dichromate of potassium, ammonium dichromate or manganese oxide, then, when R represents a trifluoromethanesulfonyly radical, treats the product obtained with an alkali metal halide or an alkali metal azide and optionally replaces the radicals R7 or R and R7 by hydrogen atoms.
15 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy éventuellement substitué, alcanoyloxy, alcénoyloxy, alcynoyloxy alcoxyacétyle, alcoylthioacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, ou un radical cycloalcoyloxy, cycloalcenyloxy, benzoyloxy ou heterocyclylcarbonyloxy et R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, phényle ou hétérocyclyle insaturé contenant 5 ou 6 chaînons, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale :15 - Process for the preparation of a product according to claim 1 for which Z represents a radical of general formula (II) R4 represents a hydroxy radical or an optionally substituted alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy alkoxyacetyl, alkoylthioacetyl, alkyloxycarbonyloxy, or a cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, benzoyloxy or heterocyclylcarbonyloxy radical and R5 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl or heterocyclyl unsaturated radical which contains the 5 or 6-membered formula, which reacts with a formula containing 5 or 6 chains, which reacts with the formula 5 or 6 chains, general:
R5 -X2 (XXI) dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus et X2 représente un atome de métal alcalin tel qu'un atome de lithium ou un reste d'organo-magnésien, sur un produit de formule générale :R 5 -X 2 (XXI) in which R5 is defined as above and X2 represents an alkali metal atom such as a lithium atom or an organomagnesium residue, on a product of general formula:
dans laquelle R4 et R5 forment ensemble un groupement carbonyle, en opérant dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -78 et 30°C, pour obtenir un in which R4 and R5 together form a carbonyl group, operating in an inert organic solvent at a temperature between -78 and 30 ° C, to obtain a
Figure imgf000039_0002
R, R , R3, R5, R et R7 sont définis ci-dessus, puis fait agir éventuellement un produit de formule générale
Figure imgf000039_0002
R, R, R3, R5, R and R7 are defined above, then optionally causes a product of general formula to act
R4-X1 (X) puis, lorsque R représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy, on traite par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium, puis remplace les groupements protecteurs R7 ou R et R7 par des atomes d'hydrogène.R4-X1 (X) then, when R represents a trifluoromethylsulfonyloxy radical, it is treated with an alkali metal halide or an alkali metal azide or an ammonium salt, then replaces the protective groups R7 or R and R7 with d atoms 'hydrogen.
16 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs. 16 - Pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one product according to one of claims 1 to 3 for which Z represents a radical of general formula (II) in association with one or more pharmaceutically acceptable products whether they are inert or pharmacologically active.
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