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WO1996000063A1 - Utilisation de derives de 1,2,5,6-tetrahydropyridine pour la fabrication de medicaments a effet sedatif - Google Patents

Utilisation de derives de 1,2,5,6-tetrahydropyridine pour la fabrication de medicaments a effet sedatif Download PDF

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WO1996000063A1
WO1996000063A1 PCT/FR1995/000844 FR9500844W WO9600063A1 WO 1996000063 A1 WO1996000063 A1 WO 1996000063A1 FR 9500844 W FR9500844 W FR 9500844W WO 9600063 A1 WO9600063 A1 WO 9600063A1
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WO
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compound
formula
acid
pharmaceutically acceptable
utilisation
Prior art date
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PCT/FR1995/000844
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Inventor
Philippe Laurent
Original Assignee
Laboratoire L. Lafon
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to the use of derivatives of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine in therapeutics, in particular as sedatives.
  • the present invention relates more specifically to the therapeutic use of the compounds of formula:
  • R is chosen from the 3-fluoro, 4-chloro, 3-methyl, 3-trifluoromethyl, 3-methoxy and 3-hydroxy groups, and of their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, for the manufacture of a drug having a sedative effect.
  • the present invention also relates to a therapeutic composition containing, as active principle, a compound of formula:
  • R is chosen from the 3-fluoro groups
  • “Addition salts with pharmaceutically acceptable acids” means the salts which give the biological properties of the free bases, without having an undesirable effect.
  • These salts can be in particular those formed with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acidic metal salts, such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, l fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, methane sulfonic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • acidic metal salts such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, o
  • compositions containing the compounds of formula I can be administered to humans or animals by the oral or parenteral route.
  • They can be in the form of solid, semi-solid or liquid preparations.
  • the active principle is generally mixed with one or more usual pharmaceutically acceptable excipients well known to those skilled in the art.
  • the amount of active ingredient administered obviously depends on the patient being treated, the route of administration and the severity of the disease.
  • mice Half an hour after receiving the test compound intraperitoneally, the mice are placed on an actimeter where their motility is recorded for 30 minutes.
  • the rats males, CD Sprague Dawley, 200-250 g are sacrificed by decapitation.
  • the cerebral cortex is immediately removed.
  • the cerebral cortices of 4 rats are homogenized in 40 ml of buffer. Homogenates are centrifuged at 20,000 rpm for 15 minutes.
  • the pellet resuspended in 40 ml of buffer is subjected to a second centrifugation (20,000 revolutions / minute for 15 minutes).
  • the pellet thus obtained is suspended in 8 ml of buffer, then stored at -80 ° C until use.
  • a membrane suspension is prepared from the frozen suspension; Aliquots of this membrane suspension are mixed with the radioactive ligands (used as a marker for each type of receptor) and with increasing concentrations of the test compound, then incubated (final volume: 1 ml). The reaction is stopped by filtration on a HARVESTER 48-hole system (GF / B HATMAN diluter band). The filter strip is then washed 3 times with 5 ml of buffer and then placed in an automatic cutting system (BRANDEL). The cut filters fall into counting flasks of 4 ml of scintillating liquid (Aquasafe 300, ZINSSER) are dispensed automatically by the same system (BRANDEL).
  • BRANDEL automatic cutting system
  • Each sample is subjected to radioactivity counting using a liquid scintillation counter (KONTRON).
  • Three test series are carried out with the compound to be tested, each test being carried out in duplicate.
  • Specific binding is defined as the difference between total binding and non-specific binding (displaced by an excess of non-radioactive ligand).
  • the values obtained in counts per minute (cpm) are then transformed into disintegrations per minute (dpm) according to the efficiency of the counter.
  • the IC 50 is defined as the concentration of the substance studied, necessary to displace 50% of the specifically linked radioactive marker.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of anxiety, in particular generalized anxiety states and panic disorders (as defined in DSM III-R) in humans. In these indications, they can be administered in daily doses of 1 to 100 mg.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle, 3-trifluorométhyle, 3-méthoxy et 3-hydroxy, et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.

Description

Utilisation de dérivés de 1 , 2 , 5 , 6-tétrahydropyridine pour ia fabrication de médicaments à effet sédatif
La présente invention concerne l ' utilisation de dérivés de 1 , 2 , 5 , 6-tétrahydropyridine en thérapeuti¬ que, notamment comme sédatifs .
La présente invention concerne plus spécifi- quement l ' utilisation en thérapeutique des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
Certains de ces composés ont déjà été décrits comme produits produits intermédiaires dans EP-A- 156433 et FR-A-2 518 093. Le composé où R = 3-CF3 a été décrit DANS DE-A-2 904 826 comme utile dans le traitement de l'obésité et d'états dépressifs et le composé où R = 3-OH a été décrit dans DE-A-3 149 703 comme utile dans le traitement de syndromes d'origine extrapyramidale. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de composés de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle, 3-trifluorométhyle, 3-méthoxy et 3- hydroxy, et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti¬ quement accepraDles, pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif. La présente invention a également pour objet une composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, un composé de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro,
4-chloro, 3-méthyle et 3-méthoxy, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les "sels d'addition avec des acides pharma- ceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalli¬ ques acides, tels que 1 'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique.
Les compositions thérapeutiques contenant les composés de formule I peuvent être administrées chez l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale.
Elles peuvent être sous la forme de prépara¬ tions solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les supposi¬ toires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libéra- tion lente.
Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de 1 'homme de 1 'art.
La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie.
On donnera ci-après des résultats pharmacolo- giques et toxicologiques mettant en évidence les pro¬ priétés des composés de formule I.
Les composés testés sont les suivants :
Exemple Code R Sel
1 CRL 41 919 3-F HC1
2 CRL 41 997 4-C1 HC1
3 CRL 41 998 3-CH3 HC1
4 CRL 42 000 3-OCH3 HC1
5 CRL 41 721 3-CF3 HC1
6 CRL 42 024 3-OH HC1
I - Prétoxicité
Des études de prétoxicité ont été effectuées chez la souris NMRI (3 animaux par dose) avec des doses croissantes de 16, 32, 64, 128, 256 et 512 mg/ g, de produits administrés par voie intrapéritonéale. On donnera la dose provoquant la mort des trois animaux testés.
Composé mq/kq IP
Exemple 1 64
Exemple 2 128
Exemple 3 128
Exemple 4 128 Exemple 5 128
Exemple 6 128
II - Effet sédatif
a) Action sur la motilité spontanée chez la souris
Une demi-heure après avoir reçu le composé à tester par voie intraperitoneale, les souris sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes.
On observe une diminution significative de la locomotion dès la dose de 0,125 mg/kg avec le composé de l'exemple 1 et dès la dose de 0,5 mg/kg avec les composés des exemples 2 et 3.
b) Action sur l'agressivité intergroupes Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le composé à tester. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes.
On observe une diminution du nombre de combats dès la dose de 0,063 mg/kg avec le composé de l'exemple 1 et dès la dose de 0,125 mg/kg avec les composés des exemples 2 et 3.
c) Affinité pour les récepteurs α2 du cortex cérébral du rat
- Méthode :
Les rats (mâles, CD Sprague Dawley, 200-250 g) sont sacrifiés par décapitation. Le cortex cérabral est immédiatement prélevé. Les cortex cérébraux de 4 rats sont homogénéisés dans 40 ml de tampon. Les homogénats sont centrifugés à 20.000 tours/minute pendant 15 minutes. Le culot remis en suspension dans 40 ml de tampon est soumis à une deuxième centrifugation (20.000 tours/minute pendant 15 minutes). Le culot ainsi obtenu est mis en suspension dans 8 ml de tampon, puis conservé à -80° C jusqu'à utilisation. Le jour de l'essai, une suspension membranaire est préparée à partir de la suspension congelée; Des aliquots de cette suspension membranaire sont mélangés aux ligands radioactifs (utilisés comme marqueur de chaque type de récepteur) et à des concentrations croissantes du composé à tester, puis mis à incuber (volume final : 1 ml ) . L'arrêt de la réaction se fait par filtration sur un système HARVESTER 48 trous (bande diltre GF/B HATMAN). La bande filtre est ensuite lavée 3 fois par 5 Ml de tampon puis placée dans un système automatique (BRANDEL) de découpe. Les filtres coupés tombent dans des fioles de comptage de 4 ml de liquide scintillant (Aquasafe 300, ZINSSER) sont distri¬ bués automatiquement par le même système (BRANDEL). Chaque échantillon est soumis au comptage de la radioac¬ tivité à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (KONTRON). Trois séries d'essai sont réalisées avec le composé à tester, chaque essai étant réalisé en double. La liaison spécifique est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique (déplacée par un excès de ligand non radioac¬ tif). Les valeurs obtenues en coups par minute (c.p.m. ) sont ensuite transformées en désintégrations par minute (d.p.m. ) en fonction du rendement du compteur. Le CI50 est défini comme la concentration de la substance étudiée, nécessaire pour déplacer 50 % du marqueur radioactif lié spécifiquement.
Les données expérimentales sont analysées au moyen du logiciel LIGAND* qui calcule la concentration inhibitrice 50 % (CI50). On donnera ci-après les résultats obtenus en utilisant comme marqueur [3H]clonidine.
Composé testé CI50 (mole/1)
Composé de l'exemple 1 1,6.10"7 (CRL 41 919)
Les composés de formule I peuvent être utilisés pour le traitement de l'anxiété, en particulier des états d'anxiété généralisée et des troubles de panique (tels que définis dans DSM III-R) chez l'homme. Dans ces indications, ils peuvent être administrés à des doses journalières de 1 à 100 mg.

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation de composés de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle, 3-trifluorométhyle, 3-méthoxy et 3- hydroxy, et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti¬ quement acceptables, pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.
2. Utilisation d'un composé de formule
Figure imgf000009_0002
F et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceuti¬ quement acceptables pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.
3. Composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, un composé de formule :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle et 3-méthoxy, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceuti¬ quement acceptable.
4. Composition thérapeutique selon la revendication 3, dans laquelle le composé est un composé de formule I dans laquelle R est un groupe 3-fluoro.
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