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WO1994020109A1 - Application de derives de 2h-1,2,4-benzothiadiazine-3(4h)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non competitifs du recepteur nmda - Google Patents

Application de derives de 2h-1,2,4-benzothiadiazine-3(4h)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non competitifs du recepteur nmda Download PDF

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Publication number
WO1994020109A1
WO1994020109A1 PCT/FR1994/000207 FR9400207W WO9420109A1 WO 1994020109 A1 WO1994020109 A1 WO 1994020109A1 FR 9400207 W FR9400207 W FR 9400207W WO 9420109 A1 WO9420109 A1 WO 9420109A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzothiadiazine
dioxide
compounds
nmda receptor
salts
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/000207
Other languages
English (en)
Inventor
François Audiau
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to JP6519646A priority Critical patent/JPH08507303A/ja
Priority to AU61436/94A priority patent/AU6143694A/en
Priority to PL94310439A priority patent/PL310439A1/xx
Priority to EP94908373A priority patent/EP0687178A1/fr
Publication of WO1994020109A1 publication Critical patent/WO1994020109A1/fr
Priority to NO953387A priority patent/NO953387L/no

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic application of the compounds of formula:
  • Rj, R2, R3 and R4 identical or different, represent a hydrogen atom, halogen or an alkyl or alkoxy radical, it being understood that Rj, R2, R3 and R ⁇ do not represent all four a hydrogen atom.
  • alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 6 carbon atoms in straight or branched chain, and, preferably, from 1 to 4 carbon atoms.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receptor are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, are ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receptor.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by reaction of an aniline of formula:
  • R-j, R2, R3 and R4 have the same meanings as in formula (I) with chlorosulfonyl isocyanate.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as nitromethane, nitroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, tetrachloroethane, in the presence of a FRIEDEL-CRAFTS type catalyst such as aluminum chloride, titanium tetrachloride, zirconium tetrachloride, at a temperature of 40 to 105 ° C.
  • an inert solvent such as nitromethane, nitroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, tetrachloroethane
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extractions.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth for example), ammonia, a tetraalkylammonium, an amine or a salt of an organic acid on a compound of formula ( I), in a solvent. The salt formed is separated by the usual methods.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals calcium, magnesium
  • the ammonium salt the tetraalkylammonium salts (tetrabutylammonium for example)
  • salts of nitrogenous bases ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • these compounds are useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) following stroke, cardiac arrest, low blood pressure, cardiac or pulmonary surgery or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive to drowning or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivopontocerebellar atrophy, PARKINSON disease .
  • These compounds can also be used with respect to epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal trauma, of anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991 ), depression (TRULLAS et al., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), schizophrenia (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), as analgesics (DICKENSON et al. , Neurosc.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [ 3 H] -DCKA (6,8-dichloro kynurenic acid) on membranes of rat cerebral cortex according to a method derived from that described by BARON et al., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991).
  • [ 3 H] -DCKA (20 nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 10 minutes in HEPES buffer (acid (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N'- [ 2-ethanesulfonic]) 50 mM, pH 7.5.
  • HEPES buffer acid (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N'- [ 2-ethanesulfonic]) 50 mM, pH 7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 mM glycine
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 50 mg / kg by the IP route.
  • the colored solid (12.47 g) is crystallized from 160 cm3 of isopropanol and recrystallized from 135 cm3 of isopropanol to give 5.5 g of 5-chloro-2H-1, 2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1, 1-dioxide melting at 245 ° C.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1, but starting from 17.7 g of chlorosulfonyl isocyanate, 12.12 g of 3,5-dimethylaniline and 16.67 g of aluminum chloride in nitromethane.
  • the crude product (17 g) is treated by beating in 100 cm3 of tert-butyl methyl oxide and provides, after filtration and drying, 11.3 g of 6,8-dimethyl-2H-1, 2,4-benzothiadiazine-3 (4H ) -one- 1, 1-dioxide in the form of a light beige solid melting above 260 ° C (Analysis% calculated C: 47.78, H: 4.45, N: 12.38, 0:21, 21 , S: 14.17,% found C: 47.1; H: 4.5; N: 12.4; 0:21, 1; S: 14.1).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1, but using 3.5 g of chlorosulfonyl isocyanate, 3.24 g of 3,5-dichloroaniline and 3.29 g of aluminum chloride in nitromethane.
  • the crude product (3 g) is recrystallized from boiling 2-butanone to yield 0.8 g of hydrate of 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1 , 1-dioxide in the form of a white solid melting above 260 ° C (Analysis% calculated C: 31, 48, H: 1.51, CI: 26.55, N: 10.49, 0: 17.97, S: 12.00,% found C: 31.5; H1.5; Cl: 26.5, N: 10.4; 0: 17.3; S: 12.1).
  • the medicaments consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of a salt, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert. or physiologically active.
  • These drugs can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by filtration sanitizer, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an NMDA receptor antagonist or an AMPA receptor antagonist.
  • These compounds are in particular useful for treating or preventing all ischemias and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and PARKINSON's disease, with respect to epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal trauma, anxiety, depression, schizophrenia, as analgesics, antianorexics, antiemetics, antimigraine and to treat poisoning by neurotoxins or other substances agonists of the NMDA receptor, as well as the neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS, rabies, measles and tetanus.
  • These compounds are also useful for the prevention of symptoms of abstinence from drugs and alcohol
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:

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Abstract

Application des composés de formule (I) ou leurs sels, à la préparation de médicaments antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA).

Description

APPLICATION DE DERIVES DE
2H-1 ,2,4-BENZOTHIADIAZINE-3(4H)-ONE-1 ,1 -DIOXYDE COMME
ANTAGONISTES NON COMPETITIFS DU RECEPTEUR NMDA
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
ou d'un sel d'un tel composé.
Dans la formule (I), R-j, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy étant entendu que R-j , R2, R3 et Rφ ne représentent pas tous les quatre un atome d'hydrogène.
Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) sont décrits comme antihypertenseurs
(brevet BE 614008), antimicrobiens (Il Farmaco, 29, 915 (1974); Il Farmaco, 28, 777 (1973)), bactéricides (Chem. Abst., 98, 179337 (1983)), hyperglycémiques (J. Pharmacol. Exp. Ther., 164, 421 (1968), pour leur goût sucré (Chem. Abst., 55, 19943 (1960) et comme intermédiaires de synthèse (brevet EP 161498; Chem. Abst., 85, 63097 (1976); Chem. Abst. 69, 2940 (1968)).
Il a maintenant été trouvé que ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'une aniline de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R-j , R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec l'isocyanate de chlorosulfonyle.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le nitrométhane, le nitroéthane, le nitrobenzène, le disulfure de carbone, le tétrachloroéthane, en présence d'un catalyseur de type FRIEDEL-CRAFTS tel que le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure de zirconium, à une température de 40 à 105°C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une aminé ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). En tant qu'antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D- aspartate (NMDA) et plus particulièrement comme ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA, ces composés sont utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo- pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA (acide 6,8-dichloro kynurènique) sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991 ). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES (acide (N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'- [2-éthanesulfonique]) 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP.
D'un intérêt particulier sont les composés suivants :
- 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,
- 6-iodo-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,
- 6,8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,
- 6-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,
- 6,8-dichloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde.
EXEMPLE 1
A une solution refroidie à -5°C de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 110 cm3 de nitrométhane, on ajoute lentement une solution de 12,76 g de 2-chIoroaniline dans 35 cm3 de nitrométhane, puis vers 0°C 16,67 g de chlorure d'aluminium. On chauffe ensuite jusqu'à reflux et on stoppe la réaction dès que la température de reflux atteint 101-102°C par refroidissement dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Le solide coloré (12,47 g) est cristallisé dans 160 cm3 d'isopropanol et recristallisé dans 135 cm3 d'isopropanol pour donner 5,5 g de 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1 -dioxyde fondant à 245°C.
EXEMPLE 2
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 21 ,9 g de 3-iodoaniline et 16,67 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Une partie du produit brut (9 g) est chromatographiée sur colonne de silice (500 g) avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de triéthylamine (80/20/1 en volumes) et le produit obtenu (4 g) est cristallisé deux fois dans l'isopropanol, traité par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, filtré et séché à 50°C pour donner 0,95 g de 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:25,94, 1-1:1 ,56, N:8,64, 1:39,16, 0:14,81 , S:9,89, % trouvé C:26,3; H:1 ,5; N:8,8; 1:39,0; 0:14,6; S:9,6).
EXEMPLE 3
On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 12,12 g de 3,5-diméthylaniline et 16,67 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (17 g) est traité par battage dans 100 cm3 de tert-butyle méthyle oxyde et fournit après filtration et séchage 11 ,3 g de 6,8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one- 1 ,1-dioxyde sous forme de solide beige clair fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:47,78, H:4,45, N:12,38, 0:21 ,21 , S:14,17, % trouvé C:47,1 ; H:4,5; N:12,4; 0:21 ,1 ; S:14,1).
EXEMPLE 4
On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 51 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 38,1 g de 3-chloroaniline et 49,35 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (19,2 g) est recristallisé dans l'isopropanol bouillant pour conduire à 8,3 g de 6-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde sous forme de solide beige clair fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:36,14, H:2,17, Cl:15,24, N:12,04, 0:20,63, S:13,78, % trouvé C:36,1 ; H:2,4; Cl:15,0, N:11 ,7; 0:20,8; S:13,3).
EXEMPLE 5
On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 3,5 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 3,24 g de 3,5-dichloroaniline et 3,29 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (3 g) est recristallisé dans la 2-butanone bouillante pour conduire à 0,8 g d'hydrate de 6,8-dichloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:31 ,48, H:1 ,51 , CI:26,55,N:10,49, 0:17,97, S:12,00, % trouvé C:31 ,5; H1.5; Cl:26,5, N:10,4; 0:17,3; S:12,1).
Les médicaments sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra¬ diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)- one-1 ,1-dioxyde 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- 6-iodo-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)- one-1 ,1-dioxyde 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- 6,8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)- one-1 ,1-dioxyde 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1 - Application des composés de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R-j , R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy étant entendu que R-) , R2, R3 et R4 ne représentent pas tous les quatre un atome d'hydrogène et que les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou leurs sels, à la préparation de médicaments antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D- aspartate (NMDA).
2 - Application selon la revendication 1 à la préparation de ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
3 - Application selon l'une des revendications 1 ou 2 des composés suivants :
- 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1 -dioxyde, - 6-iodo-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1 -dioxyde,
- 6, 8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1 -dioxyde,
- 6-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1 -dioxyde,
- 6, 8-dichloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1 -dioxyde, ou leurs sels.
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