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WO1994005290A1 - Platelet aggregation inhibitor - Google Patents

Platelet aggregation inhibitor Download PDF

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Publication number
WO1994005290A1
WO1994005290A1 PCT/JP1993/001209 JP9301209W WO9405290A1 WO 1994005290 A1 WO1994005290 A1 WO 1994005290A1 JP 9301209 W JP9301209 W JP 9301209W WO 9405290 A1 WO9405290 A1 WO 9405290A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen atom
ethylene
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001209
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Seto
Tae Sato
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Publication of WO1994005290A1 publication Critical patent/WO1994005290A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel use of an isoquinoline sulfonamide derivative. More specifically, the present invention relates to a platelet aggregation inhibitor containing a specific isoquinoline sulfonamide derivative or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the platelet aggregation inhibitor of the present invention provides platelet aggregation induced by changes in basic substances (cells, intima, etc.) that constitute blood vessels (eg, blockage of blood vessels due to atherosclerosis, damage to blood vessels by vascular surgery).
  • the platelet aggregation inhibitor of the present invention can be used for ischemic symptoms such as ulceration of terminal tissues or cold sensation due to chronic arterial occlusion, thrombosis associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation, venous thrombosis, and terminal limbs. It is useful for prevention and treatment of thrombosis and pulmonary thromboembolism.
  • 11 isoquinoline Sulfonyl
  • i- (1-hydroxyl-5-isoquinolinosulfonyl) isoquinoline sulfonamide derivatives such as homopidazine provide vascular smooth muscle relaxing action, blood flow increasing action, and blood pressure lowering action. And it has been reported that it has a cerebral protective action, etc.
  • isoquinoline sulfonamide derivatives such as N— (2-guanidinoethyl) -15-isoquinoline sulfonamide have a vascular smooth muscle relaxing action and a blood flow increasing action.
  • isoquinoline sulfonamide derivatives such as N— (2-guanidinoethyl) -15-isoquinoline sulfonamide have a vascular smooth muscle relaxing action and a blood flow increasing action.
  • the present inventors have surprisingly discovered that a specific isoquinoline sulfone derivative has a platelet aggregation inhibitory activity, Due to its activity, it is caused by chronic arterial occlusion due to changes in basic substances (cells, intima, etc.) that constitute blood vessels (eg, occlusion of blood vessels due to atherosclerosis, or damage to blood vessels due to vascular surgery).
  • a specific isoquinoline sulfone derivative has a platelet aggregation inhibitory activity, Due to its activity, it is caused by chronic arterial occlusion due to changes in basic substances (cells, intima, etc.) that constitute blood vessels (eg, occlusion of blood vessels due to atherosclerosis, or damage to blood vessels due to vascular surgery).
  • the isoquinoline sulfone amide derivative is converted to cerebral heart blood. It is already known that it is effective for the prevention and treatment of vascular thrombosis. This is due to the vasodilator effect of the derivative, and as described above, the isoquinoline sulfone amide derivative is It is surprisingly surprising that it has platelet aggregation inhibitory activity and is effective in preventing and treating various diseases caused by changes in basic substances (cells, intima, etc.) that constitute blood vessels. It is to be done
  • an object of the present invention is to provide a novel platelet aggregation inhibitor which is clinically applicable and highly safe.
  • a platelet aggregation inhibitor comprising an effective amount of an isoquinoline sulfonamide derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is an alkyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkylene group is unsubstituted or at least one hydrogen bonded to carbon is an alkyl, cinnamyl, phenyl or benzyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom or a cycloalkyl group having 6 or less carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 or 6 carbon atoms; group, cinnamyl group, full Eniru group or downy ⁇ in Njiru group Li
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group branches also is properly six linear 1 -C min, phenyl group benzyl group, Benzoiru group, thinner Mi Group, cinnamoyl group, floor group, formula
  • R 5 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, or R 6 and R 7 are directly bonded to each other to form an alkylene group having 2 or 4 carbon atoms.
  • Amidino group Alternatively, R 2 and R 3 are directly bonded to each other to form an alkylene group having 4 or less carbon atoms, and this alkylene group is unsubstituted or has at least one hydrogen atom bonded to carbon atom. It may be substituted with 1 to 10 alkyl groups, phenyl groups or benzoyl groups;
  • R 3 and R 4 are bonded directly or via an oxygen atom to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom;
  • R 1 is a chlorine atom or a hydroxyl group
  • A is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and this alkylene group is unsubstituted or has at least one hydrogen atom bonded to a carbon atom.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cycloalkyl group having a number of 6 or less, or R 2 and R 3 are directly bonded to each other to form an ethylene group or a trimethylene group, and these ethylene groups or In the trimethylene group, at least one hydrogen atom bonded to carbon may be substituted with 1 to 6 carbon atoms;
  • R 4 is a hydrogen atom, 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyl group of the formula (Wherein, R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group).
  • an effective amount of an isoquinoline sulfone amide derivative represented by the formula (I) or an acid addition salt thereof is administered to a patient suffering from a myocardial disease and / or a myocardial cell disorder or a living body at risk thereof.
  • a method for treating or preventing a myocardial disease and / or a myocardial cell disorder which comprises administering.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • A is an ethylene group or a trimethylene group
  • R 2 and R 3 are directly bonded to each other, and when A is an ethylene group, a trimethylene group, A When is a trimethylene group, it forms an ethylene group, and .R 4 is preferably hydrogen.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • A is an ethylene group or a trimethylene group
  • R 2 and R 3 are directly bonded to each other
  • A is an ethylene group
  • the trimethylene group is
  • A is a trimethylene group, it preferably forms an ethylene group
  • R 4 is preferably hydrogen.
  • the isoquinone sulfone amide derivative as an active ingredient of the platelet aggregation inhibitor of the present invention also includes an acid addition salt of the isoquinolin sulfone amide derivative represented by the formula (I).
  • These salts are pharmaceutically acceptable non-toxic salts, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid Salts of organic acids such as acid, fumaric acid, maleic acid and methansulphonic acid can be mentioned.
  • the method for producing the isoquinoline sulfonamide derivative represented by the formula (I) is not critical, and it can be produced by various methods.
  • Japanese Unexamined Patent Publication Nos. Sho 61-1526585 and Sho 61-227581 (corresponding US Pat. Nos. 4,678,783) and Sho 5 7 — 1 5 6 4 6 Publication, USP 4, 456, 757, Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-200366, USP 4, 560, 755, Japanese Patent Application Japanese Patent Publication No. Sho 58-122 and Japanese Patent Laid-Open Publication No. Sho 58-121, 79, USP 4,525,589, Japanese Patent Publication No. 59-993504 And the methods disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-81116 (corresponding US Pat. Nos. 4,634,770) can be referred to.
  • 1- (5-isoquinolinylsulfonyl) homopyrazine represented by the formula (IV) can be converted into 5- (isoquinolinesulfonic acid chloride) represented by the formula (V) according to the following reaction formula.
  • the acid addition salt of an isoquinoline sulfonamide derivative can be easily produced by reacting the above-mentioned isoquinoline sulfonamide derivative product with an inorganic acid or an organic acid, and conversely.
  • the produced compound is originally an acid addition salt and the target compound is desired in the form of a free form, it can be easily converted to a free form by treating with an alcohol. You.
  • the isoquinoline sulfonine amide derivative represented by the formula (I) or an acid addition salt thereof, which is an active ingredient of the platelet aggregation inhibitor according to the present invention may be administered alone or may be pharmaceutically acceptable. May be administered as a composition with the carrier, diluent or excipient used.
  • the component ratio in the composition can be appropriately determined depending on the administration route, administration plan and the like.
  • isoquinoline sulfonamide derivative represented by the formula (I) may be used in combination with other drugs depending on the patient's symptoms.
  • the isoquinoline sulfone amide derivative represented by the formula (I) When the isoquinoline sulfone amide derivative represented by the formula (I) is orally administered, tablets, capsules, powders, granules, It can be used in the form of solutions, elixirs and the like, or, for parenteral administration, in the form of injections, suppositories, ointments or nasal drops.
  • Solid carriers used for oral administration include, for example, oligosaccharides such as lactose sucrose and mannitol; starches such as corn and potato crystalline cellulose, calcium phosphate, and synthetic calcium carbonate; Agent: sodium or calcium salt of carboxymethyl cellulose; fatty acid salt such as magnesium stearate; Agar, gum, sodium alginate; polyethylene dalicol.
  • capsules In the case of capsules, tablets, granules, and powders, they are formulated so as to generally contain 1 to 80% by weight, preferably 1 to 60% by weight of an isoquinoline sulfonamide derivative as an active ingredient. .
  • the oral administration is in liquid form, it is preferable to use a solution containing 0.11 to 20% by weight of the active ingredient and a syrup.
  • the carrier is water or ethanol.
  • the isoquinoline sulfonamide derivative represented by the formula (I) as an active ingredient is used to make the solution isotonic.
  • Suitable solvents for injection include sterile water, lidocaine hydrochloride solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose, liquid for intravenous injection, electrolyte solution (for intravenous injection), etc. Is mentioned.
  • these liquid for injection is normally 0.0 1-2 0% by weight, is preferred properly containing from 0.1 to 1 0 weight 0/0 Lee Sokino Li main routine Hon'a Mi de derivative as an active ingredient It is preferable to do so.
  • an isoquinoline sulfonamide derivative When administered as a suppository or ointment (transdermal), it is preferable to prepare a preparation containing 1 to 80% by weight of an isoquinoline sulfonamide derivative as an active ingredient.
  • an isoquinoline sulfonamide derivative examples include animal and plant fats and oils such as serine, paraffin, dense roast, lanolin, and cocoa butter; synthetic fats and oils such as macrogol and witetbuzole; emulsifiers; preservatives; Accelerators and the like can be added.
  • the active ingredient can be formulated with an emulsifier or other enhancer, along with the carriers used in the solutions described above.
  • the dosage of the isoquinoline sulfonamide derivative represented by the formula (I) is determined by the patient's age, health condition, weight, degree of symptoms, type of concurrent treatment, if any, treatment frequency, and desired treatment. Although it varies depending on the nature of the effect, it is generally 0.01 to 40 mg Z kg (body weight) ⁇ day. In particular, in the case of oral administration, a dose of 0.02 to 40 mg / kg (body weight) ⁇ day is preferred, and in the case of parenteral administration, 0.1 mg / kg (body weight) 'day is preferred. I like it. Also, the frequency of administration may be once or several times a day. It is. In the case of intravenous administration, an injection containing the isoquinolinosulfonyl derivative represented by the formula (I) can be administered, for example, for 30 to 60 minutes at a time.
  • the platelet aggregation inhibitor of the present invention can surely inhibit platelet aggregation as shown in the following Examples.
  • Example 1 Example 1
  • test compound was orally administered to 20 ddy mice (male, 5 weeks old) that had been fasted the previous day, and then allowed to stand for 15 minutes, followed by a platelet aggregation inducer, adenosine diphosphate (ADP).
  • ADP adenosine diphosphate
  • the solution (Note 1) was administered via the tail vein to induce acute pulmonary thromboembolism. Then, the number of deaths within 10 minutes after the administration of the ADP solution was observed, and the compound showing 50% suppression of the mortality of the control group (Note 2) was just observed. Concentration IC 5 of things. The value was determined. The results are shown in Table 2 Table 2
  • the concentration of the ADP solution and the dose were set.
  • compound (1) and compound (83) were found to significantly reduce the mortality in a mouse acute pulmonary thromboembolism model. It has been confirmed that the compound represented by the formula (I) is a useful drug for prevention and treatment of various diseases caused by platelet aggregation induced by changes in basic substances constituting blood vessels.
  • the platelet aggregation inhibitor of the present invention containing an effective amount of a specific isoquinoline sulfonamide derivative or an acid-added salt thereof is effective for the change of basic substances (cells, inner membrane, etc.) constituting blood vessels.
  • ischemic symptoms such as ulceration of terminal tissues or cold sensation due to chronic arterial occlusion, thrombosis associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation, venous thrombosis, It is useful for prevention and treatment of terminal limb thrombosis and pulmonary thromboembolism.

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Description

明 細 書
血小板凝集阻害剤
技術分野
本発明は、 イ ソキノ リ ンスルホ ンアミ ド誘導体の新規な用 途に関する。 更に詳細には、 特定のイ ソキノ リ ンスルホンァ ミ ド誘導体またはその酸付加塩を活性成分と して含有する血 小板凝集阻害剤に関する。
本発明の血小板凝集阻害剤は、 血管を構成する基本的物質 (細胞、 内膜など） の変化 （例えば、 動脈硬化などによる血 管の閉塞、 血管手術による血管のダメージ） によって誘起さ れる血小板凝集によって起き る各種疾病の患者に投与する と 、 患者の血小板凝集を阻害する こ とができ、 上記各種疾病の予 防及び治療に有効である。 従って、 本発明の血小板凝集阻害 剤は、 慢性動脈閉塞症に起因する末端組織の潰瘍あるいは冷 感等の虚血性諸症状、 血管手術および血液体外循環に伴う血 栓症、 静脈血栓症、 四肢末端血栓症、 肺血栓塞栓症などの予 防及び治療などに有用である。
背景技術
従来、 或るイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体が、 血管平 滑筋弛緩作用、 血流増加作用、 血圧降下作用、 脳保護作用を 示し、 血管拡張剤、 脳循環改善剤、 狭心症治療剤、 血圧降下 剤、 脳心血管系の血栓症の予防及び治療剤、 脳機能改善剤と して有用な物質である こ と は既に知られている。 これらについては、 例えば、 特開昭 5 7 — 1 5 6 4 6 3号 公報、 - U S P 4 , 4 5 6 , 7 5 7、 特開昭 5 7 — 2 0 0 3 6 6号公報、 U S P 4， 5 6 0 , 7 5 5、 特開昭 5 8 — 1
2 1 2 7 8号公報及び特開昭 5 8 — 1 2 1 2 7 9号公報、 U
S P 4， 5 2 5， 5 8 9 、 特開昭 6 0 — 8 1 1 6 8号公報
(対応 U S P 4 , 6 3 4 , 7 7 0 ) ； 特開平 2 — 2 5 6 6 1 7号公報、 J . P h a r m a c o l . E p . T h e r . , V o l . 2 4 1， 1 0 3 3 ( 1 9 8 7 ) ； B r . J . P h a r m a c o l . , V o l . 9 8， 1 0 9 1 ( 1 9 8 9 ) ； 血 管 （ b l o o d v e s s e l ) . , V o l . 1 3 , 1 9 9
( 1 9 9 0 ) ； M e t h . F i n d E x p . C l n . P h a r m a c o 1 . , V o l . 1 2， 4 4 3 ( 1 9 9 0 ) ； B r . J . P h a r m a c o l . , V o l . 1 0 3， 1 9 3 5
( 1 9 9 1 ) ； J . P h a r m a c o l . E x p . T h e r . ， V o l . 2 5 9， 7 3 8 ( 1 9 9 1 ) ； E u r . J . P h a r m a c o 1 . , V o l . 1 9 5 , 2 6 7 ( 1 9 9 1 ) ； E u r . J . P h a r m a c o l . V o l . 2 0 9 , 3 9
( 1 9 9 1 ) ； A c t a N e u r o c h i r . , V o l . 1 1 0， 1 8 5 ( 1 9 9 1 ) ； J . P h a r m a c o l . E x p . T h e r . , V o l . 2 3 1， 1 4 1 ( 1 9 8 4 ) ； J . P h a r m a c o l . E x p . T h e r . ， V o 】 . 2 3 3， 4 5 4 ( 1 9 8 5 ) などを参照するこ とができる。
更に、 ょ リ具体的には、 例えば、 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ン スルホニル） ホモピぺラジンや i — ( 1 ー ヒ ドロキシ一 5 — イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジンなどのイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体が、 血管平滑筋弛緩作用、 血流増加 作用、 血圧降下作用や脳保護作用などを有している こ とが報 告されている [特開昭 6 1 一 1 5 2 6 5 8 5号公報及び特開 昭 6 1 — 2 2 7 5 8 1 号公報 （対応 U S P 4， 6 7 8 , 7 8 3 )を参照] 。
また、 N— （ 2 —グァニジノエチル） 一 5 —イ ソキノ リ ン スルホンア ミ ドなどのイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体が , 血管平滑筋弛緩作用、 血流増加作用を有している こ とが報告 されている [特開昭 5 9 — 9 3 0 5 4号公報 （対応 U S P 4， 6 3 4 , 7 7 0 )を参照] 。
なお、 或る特定のイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体につ レヽて、 上記 U S P 4 , 6 3 4 , 7 7 0 には、 ゥサギ摘出上 腸間膜動脈に対する作用、 ィヌ大腿動脈および椎骨動脈血流 量に対する増加作用の実施例が開示され、 また上記 U S P 4， 6 7 8 , 7 8 3 には、 ゥサギ摘出上腸間膜動脈に対する 作用、 ィヌ大腿動脈および椎骨動脈血流量に対する増加作用、 自然発症高血圧ラ ッ トの血圧に対する作用の実施例が開示さ れている。 これらの開示から、 イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド 誘導体が血管平滑筋弛緩作用、 血流増加作用な どの諸作用を 有する こ とが分る。
しかしなが ら、 イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体に関す る上記諸報告は、 血管平滑筋弛緩作用、 血流増加作用、 血圧 降下作用、 脳保護作用に関する ものであって、 血小板凝集阻 害作用を教示または示唆する報告は全く なされていない。
本発明者らは、 イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体の新し い用途について種々 の研究の結果、 意外にも、 或る特定のィ ソキノ リ ンスルホン誘導体が、 血小板凝集阻害活性を有して いて、 その活性によって、 血管を構成する基本的物質 （細胞、 内膜など） の変化 （例えば、 動脈硬化などによ る血管の閉塞、 或いは血管手術によ る血管のダメージ） による慢性動脈閉塞 症に起因する動脈の末端組織の潰瘍あるいは冷感等の虚血性 諸症状、 血管手術および血液体外循環に伴う血栓症、 静脈血 栓症、 四肢末端血栓症、 肺血栓塞栓症な どの各種疾病の予防 及び治療に有効である こ と を知見した。
更に詳細に述べれば、 ヒ ト血小板多血漿にアデノ シンニ リ ン酸および 9 、 1 1 ージォキシー 9 α 、 1 1 α —メ タ ノエポ キシープロ ス タ グラ ンジンを添加する と血小板凝集が誘発さ れるが、 これにイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体を添加し ておく と 、 血小板凝集が顕著に抑制される こ と が意外にも知 見された。 また、 ラ ッ トにアデノ シン二 リ ン酸を投与する と 血小板凝集が誘発されるが、 これにィ ソキノ リ ンスルホンァ ミ ド誘導体を添加しておく と 、 血小板凝集が顕著に抑制され る こ とが意外にも知見された。
このよ う に、 イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体が脳心血 管系の血栓症の予防及び治療に有効であるこ とは既に知られ ているが、 これは該誘導体の血管拡張作用による効果であつ て、 上記したよ う に、 イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体が 血小板凝集阻害活性を有していて、 血管を構成する基本的物 質（細胞、 内膜など）の変化に起因する諸疾病の予防及び治療 に効果を奏するこ との知見は、 全く意外な驚く べきこ とであ る
本発明はこれらの知見に基づいてなされたものである。 従って、 本発明の目的は、 臨床応用可能で安全性が高い新 規な血小板凝集阻害剤を提供するこ とにある。
本発明によれば、 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスル ホンアミ ド誘導体または薬学上許容されるその酸付加塩の有 効量を含有してなる、 血小板凝集阻害剤が提供される。
Figure imgf000007_0001
式 （ I ) において、 R 1は水素原子、 塩素原子または水酸基 を示し、
R 1が水素原子のときは、 Aは炭素数 2ないし 6個のアル キ レン基であって、 こ のアルキ レン基は無置換または炭素に 結合する少なく と も 1個の水素が炭素数 1 ないし 1 0個のァ ルキル基、 シンナミル基、 フエニル基またはべンジル基で置 換されていてもよい ； R 2は水素原子または炭素数 6個以下 のシク ロアルキル基でぁ リ ； R 3は水素原子、 炭素数 1 ない し 6個の直鎖も しく は分枝のアルキル基、 シンナミル基、 フ ェニル基またはべンジル基でぁリ ； R 4は水素原子、 炭素数 1 ないし 6個の直鎖も しく は分枝のアルキル基、 フエニル基 ベンジル基、 ベンゾィル基、 シンナ ミ ル基、 シンナモイ ル基 フ ロ イ ル基、 式
CH
Figure imgf000008_0001
一
(式中、 R 5は炭素数 1 ないし 6個の直鎖または分枝のアル キル基） で表わされる基、 または式
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 6及び R 7は、 それぞれ独立に水素原子またはメチ ル基、 または R 6及び R 7は互いに直接結合して炭素数 2ない し 4個のアルキ レン基を形成する） で表わされるアミ ジノ基 あるいは、 R 2及び R 3は互いに直接'結合して炭素数 4個以 下のアルキ レン基を形成し、 このアルキ レン基は無置換また は炭素に結合する少なく と も 1個の水素が炭素数 1 ないし 1 0個のアルキル基、 フエニル基またはベンゾィル基で置換さ れても よい ；
あるいは、 R 3及び R 4は直接または酸素原子を介して結合 し、 隣接する窒素原子と と もに 5 〜 6員数を有する複素環を 形成する ；
R 1が塩素原子または水酸基のと きは、 Aは炭素数 2ない し 6個のアルキレン基であって、 このアルキ レン基は無置換 または炭素に結合する少なく と も 1 個の水素が炭素数 1 ない し 6個のアルキル基に置換されてもょレ、 ； R 2及び R 3はそれ ぞれ独立に水素原子、 炭素数 1 ないし 6個の直鎖も しく は分 枝のアルキル基、 炭素数 6個以下のシク 口アルキル基を表わ し、 または、 R 2及び R 3は互いに直接結合してエチ レン基も しく は ト リ メ チレン基を形成し、 これらのエチ レン基も しく は ト リ メ チ レン基は炭素に結合した少なく と も 1 個の水素原 子が炭素数 1 ない し 6個のアルキル基で置換されてもよい ； R 4は水素原子、 炭素数 1 ないし 6個のアルキル基、 まだは 式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 6及び R 7は、 それぞれ独立に水素原子またはメチ ル基を表わす） で表わされるアミ ジノ基である。
又、 本発明によれば、 心筋疾患及び/又は心筋細胞障害の 患者又はその恐れのある生体に、 式 （ I ) で表わされるイ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体又はその酸付加塩の有効量を 投与するこ と を包含する心筋疾患及び/又は心筋細胞障害を 治療又は予防する方法が提供される。
式 （ I ) において、 R 1と しては、 水素原子、 水酸基が好 ま しい。 R 1が水素原子のときは、 Aはエチレン基または ト リ メチ レン基でぁリ 、 R 2及び R 3は互いに直接結合して、 A がエチ レン基の時には ト リ メ チ レン基、 Aが ト リ メ チ レン基 の時にはエチ レン基を形成し、 .R 4は水素である こ とが好ま しい。
また、 R 1が水酸基のときは、 Aはエチ レン基または ト リ メ チレン基でぁ リ 、 R 2及び R 3は互いに直接結合して、 Aが エチ レン基の時には ト リ メ チ レン基、 Aが ト リ メ チ レン基の 時にはエチ レン基を形成し、 R 4は水素であるこ とが好ま し い。
本発明において、 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスル ホンアミ ド誘導体の好ま しい具体例と して、 次の化合物を挙 げるこ とができ る。
( 1 ) 1 - ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン ( 2 ) 1 — （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） 一 2 —メ チルホ モピペラ ジン
( 3 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 3 — メ チルホ モ ピペラ ジン
( 4 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 6 — メ チルホ モ ピペラ ジン
( 5 ) 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 2、 3 —ジメ チルホモ ピぺラ ジン
( 6 ) 1 — （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） 一 3 、 3 — ジメ チノレホモ ピペラ ジン
( 7 ) 1 — （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 3 —ェチルホ モ ピペラ ジン
( 8 ) 1 — ( 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニル） _ 3 —プロ ピル ホモ ピぺラ ジン
( 9 ) 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） 一 3 —イ ソプチ ノレホモ ピぺラ ジン
( 1 0 ) 1 — （ 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） 一 3 — フ エ - ルホモ ピペラ ジン
( 1 1 ) 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 3 _ベンジ ルホモ ピペラ ジン
( 1 2 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 6 —ェチル ホモ ピぺラ ジン
( 1 3 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 6 —プロ ピ ノレホモ ピぺラ ジン .
( 1 4 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ン スルホニル） 一 6 —ブチル ホモ ピぺラ ジン
( 1 5 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 6 —ペンチ ノレホモ ピペラ ジン
( 1 6 ) 1 — ( 5 —イ ソ キ ノ リ ン スルホニル） 一 6 —へキシ ルホモ ピペラ ジン
( 1 7 ) 1 一 （ 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） 一 6 — フ エ二 ノレホモ ピぺラ ジン
( 1 8 ) 1 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） 一 6 —べンジ ノレホモ ピぺラ ジン
( 1 9 ) 1 — ( 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） 一 4 一 メ チル ホモ ピぺラ ジン
( 2 0 ) 1 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスノレホニル） 一 4 一ェチル ホモ ピぺラ ジン
( 2 1 ) 1 — （ 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニル） 一 4 一 プロ ピ ノレホモ ピぺラ ジン
( 2 2 ) 1 - ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） 一 4 —ブチル ホモ ピぺラ ジン
( 2 3 ) 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） 一 4 —へキシ ノレホモ ピぺラ ジン
( 2 4 ) N - ( 2 — ア ミ ノ エチル） 一 1 —ク ロル一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド ( 2 5 ) N— （ 4一ア ミ ノ ブチル） 一 1 —ク ロ ル一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 2 6 ) N - ( 2 —ァ ミ ノ 一 1 ー メ チルェチル） 一 1 —ク ロ ル一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド
( 2 7 ) N - ( 2 —ア ミ ノ ー 1 —メ チルペンチル） 一 1 —ク ロ ノレ ー 5 — イ ソキノ リ ンス ノレホ ン ア ミ ド
( 2 8 ) N - ( 3 —ア ミ ノ ー 2 — メ チルプチル） 一 1 —ク ロ ノレ— 5 一イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド
( 2 9 ) N— ( 3 — ジ一 n—ブチルァ ミ ノ プロ ピル） 一 1 — ク ロ ノレ ー 5 —イ ソキノ リ ン ス ノレホ ンア ミ ド
( 3 0 ) N - (N— シク ロへキシル一 N— メ チルア ミ ノ エチ ノレ） 一 1 一 ク ロ ノレー 5 —イ ソキノ リ ンスノレホンア ミ ド
( 3 1 ) N— （ 2 — グァニジノ エチル） 一 1 —ク ロノレ 一 5 — イ ソ キ ノ リ ンスルホンア ミ ド
( 3 2 ) N - ( 4 — グァニジノ ブチル） 一 1 —ク ロノレー 5 — イ ソ キ ノ リ ンスルホンア ミ ド
( 3 3 ) N - ( 2 — グァニジノ ー 1 ー メ チルェチル） 一 1 — ク ロ ノレ ー 5 — イ ソキ ノ リ ン ス ノレホ ンア ミ ド
( 3 4 ) N— ( 1 — グァニジノ メ チルペンチル） 一 1 一 ク ロ ルー 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 3 5 ) N - ( 2 — グァニジノ 一 3 —メ チルプチル） 一 1 — ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 3 6 ) N - ( 3 — グァニジノ 一 2— メ チルプロ ピル） 一 1 — ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 3 7 ) N— （ 4 一 グァニジノ 一 3 — メ チルプチル） 一 1 — ク ロル一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 3 8 ) 2 — メ チル一 4 一 （ 1 一 ク ロノレ一 5 —イ ソキノ リ ン スノレホニノレ） ピぺラ ジン
( 3 9 ) 2 —ェチル一 4 — ( 1 一 ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ン スノレホニノレ） ピぺラ ジン
( 4 0 ) 2 —イ ソブチル一 4 — ( 1 一 ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 4 1 ) 2 、 5 — ジメ チル一 4 — ( 1 —ク ロル一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 4 2 ) 1 —メ チルー 4 一 （ 1 一 ク ロノレ一 5 —イ ソ キノ リ ン スノレホニノレ） ピぺラ ジン
( 4 3 ) 1 —ア ミ ジノ 一 4 一 （ 1 —ク ロノレー 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニノレ） ピぺラ ジン
( 4 4 ) 1 一 ア ミ ジノ 一 4 — ( 1 —ク ロル一 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニノレ） ホモ ピぺラ ジン
( 4 5 ) 1 一 ア ミ ジノ 一 3 —メ チル一 4 — ( 1 —ク ロノレ一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 4 6 ) 1 一ア ミ ジノ 一 2 、 5 — ジメ チル一 4 — ( 1 —ク ロ ルー 5 —ィ ソ キノ リ ンスノレホニル） ピぺラ ジン
( 4 7 ) N— （ 2 —ア ミ ノ エチル） 一 1 —ヒ ドロ キシ一 5 — イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド ( 4 8 ) N— （ 4 一ア ミ ノ ブチル） 一 1 — ヒ ドロ キシ一 5 — イ ソ キノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 4 9 ) N - ( 2 —ァ ミ ノ 一 1 —メ チルェチル） 一 1 —ヒ ド ロ キシ一 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 5 0 ) N— ( 2—ァ ミ ノ 一 1 —メ チルヘプチル） 一 1 —ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホンア ミ ド
( 5 1 ) N - ( 3 —ァ ミ ノ 一 2 — メ チルブチル） 一 1 —ヒ ド 口 キシ一 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 5 2 ) N— [ 3 — （N、 N—ジブチルァ ミ ノ ） プロ ピル] — 1 —ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 5 3 ) N - [ 2 - (N— シク ロへキシル一 N— メ チルア ミ ノ ） ェチル] — 1 —ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソキノ リ ンスルホン ア ミ ド
( 5 4 ) N - ( 2 — グァニジノ エチル） 一 1 — ヒ ドロ キシー 5 —イ ソキノ リ ンスノレホンア ミ ド
( 5 5 ) N - ( 4 ー グァニジノ ブチル） 一 1 — ヒ ドロ キシー 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 5 6 ) N - ( 2 — グァニジノ ー 1 —メ チルェチル） 一 1 — ヒ ドロ キシー 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 5 7 ) N - ( 1 ー グァニジノ メ チルペンチル） 一 1 ー ヒ ド 口 キシ一 5 —イ ソキノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 5 8 ) N— （ 2— グァニジノ 一 3 —メ チルブチル） 一 1 — ヒ ドロ キシー 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド ( 5 9 ) N - ( 3—グァニジノ 一 2 — メ チルプロ ピル） 一 1 ー ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 6 0 ) N— （ 4 ーグァニジノ ー 3 —メ チルプチル） 一 1 — ヒ ドロ キシー 5 —イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド
( 6 1 ) 2 — メ チルー 4 — ( 1 —ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニル） ピぺラ ジン
( 6 2 ) 2 —ェチル一 4 — ( 1 —ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 6 3 ) 2 —イ ソブチル一 4 一 （ 1 —ヒ ドロ キシー 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 6 4 ) 2、 5 — ジメ チル一 4 一 （ 1 ー ヒ ドロ キシー 5 —ィ ソ キノ リ ンスノレホニル） ピぺラ ジン
( 6 5 ) 1 —メ チルー 4 — ( 1 —ヒ ドロ キシー 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 6 6 ) 1 一 ア ミ ジノ ー 4 — ( 1 —ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 6 7 ) 1 一ア ミ ジノ 一 4 — ( 1 ー ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） ホモ ピペラ ジン'
( 6 8 ) 1 一ア ミ ジノ ー 3 — メ チルー 4 — ( 1 ー ヒ ドロ キシ — 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 6 9 ) 1 一ア ミ ジノ ー 2 、 5 — ジメ チルー 4 — ( 1 —ヒ ド 口 キシー 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 7 0 ) N— ( 2 — メ チルア ミ ノ エチル） 一 1 一 ク ロル一 5 一イ ソキノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 7 1 ) N - ( 2 —ェチルア ミ ノ エチル） 一 1 —ク ロル一 5 一イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 7 2 ) N— （ 2 —プロ ピルア ミ ノ エチル） 一 1 —ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 7 3 ) N - ( 2 —ブチルア ミ ノ エチル） 一 1 一 ク ロル一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド
( 7 4 ) N - ( 2 —へキシルア ミ ノ エチル） 一 1 一 ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 7 5 ) 1 一 （ 1 一 ク ロノレ 一 5 —イ ソキノ リ ンスノレホニル） ピぺラ ジン
( 7 6 ) 1 一 （ 1 —ク ロル一 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン
( 7 7 ) N— （ 2 — メ チルア ミ ノ エチル） 一 1 —ヒ ドロ キシ 一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 7 8 ) N— （ 2 —ェチノレア ミ ノ エチル） 一 1 ー ヒ ドロ キシ 一 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 7 9 ) N— （ 2 —プロ ピルア ミ ノ エチル） 一 1 ー ヒ ドロ キ シ一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド
( 8 0 ) N— （ 2 —ブチルア ミ ノ エチル） 一 1 —ヒ ドロ キシ — 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 8 1 ) - ( 2 —へキシルア ミ ノ エチル） 一 1 —ヒ ドロ キ シ一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド ( 8 2 ) 1 一 （ 1 ー ヒ ドロ キシー 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニ ル） ピぺラ ジン
( 8 3 ) 1 — ( 1 ー ヒ ドロ キシ一 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニ ル） ホモ ピぺラ ジン
( 8 4 ) 1 — （ 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） 一 4 — メ チル ピぺラ ジン
( 8 5 ) 1 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） ー 4 一 n—へ キシルビペラ ジン
( 8 6 ) 1 一 （ 5 —イ ソ キ ノ リ ンスルホニル） 一 4 — シンナ ミ ノレ ビペラ ジン
( 8 7 ) 1 一 （ 5 —イ ソ キ ノ リ ンスノレホニル〉 ピぺラ ジン ( 8 8 ) N - ( 2 —ア ミ ノ エチル） 一 5 —イ ソ キノ リ ンスル ホ ンア ミ ド
( 8 9 ) N— ( 4 —ア ミ ノ ブチル） 一 5 _イ ソ キ ノ リ ンスル ホ ンア ミ ド
( 9 0 ) N— ( 3 — ジ一 n—ブチルァ ミ ノ プロ ピル） — 5— イ ソキ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド
( 9 1 ) 1 — ( 5 —イ ソ キ ノ リ ンスノレホニル） 一 3 — メ チル ピぺラ ジン
( 9 2 ) 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） 一 3 —イ ソブ チルピペラ ジン
( 9 3 ) 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） 一 2 、 5 —ジ メ チルビペラ ジン ( 9 4 ) N— ( 3 — グァニジノ 一 2 — フ エニルプロ ピル） ― 5 —イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド
( 9 5 ) N— ( 6 — グァニジノ 一 1 一 メ チルヘプチル） 一 5 一イ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド
( 9 6 ) 2 — [ 2 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホ ンア ミ ド） ェ チルァ ミ ノ ] — 2 —イ ミ ダゾ リ ン
( 9 7 ) 2 — ア ミ ジノ 一 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 9 8 ) 4 — ア ミ ジノ 一 2 、 5 — ジメ チル一 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 9 9 ) 4 —ア ミ ジノ 一 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン
( 1 0 0 ) 4 一 ( N 1 , N2— ジメ チルア ミ ジノ ） 一 1 — ( 5 —ィ ソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラ ジン
( 1 0 1 ) 4 一ア ミ ジノ ー 3 —ブチル一 1 — ( 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニル） ピぺラ ジン
( 1 0 2 ) 4 —へキシル一 1 一 （ 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニ ノレ） エチ レンジァ ミ ン
( 1 0 3 ) N— （ 4 ー グァニジノ ブチル） 一 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホ ンア ミ ド
( 1 0 4 ) N - ( 2 —グァニジノ エチル） 一 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホ ンア ミ ド 本発明の血小板凝集阻害剤の活性成分と してのィ ソキノ ン スルホンア ミ ド誘導体は、 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体の酸付加塩も含む。 こ の塩は、 薬学 上許容される非毒性の塩であって、 例えば、 塩酸、 臭化水素 酸、 リ ン酸、 硫酸な どの無機酸の塩、 および酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 メ タ ンス ルホン酸などの有機酸の塩を挙げる こ とができ る。
本発明において、 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスル ホンア ミ ド誘導体を製造する方法は、 臨界的でなく 、 種々 の 方法で製造する こ とができ 、 具体的な製造の例については、 例えば、 特開昭 6 1 — 1 5 2 6 5 8 5号公報及び特開昭 6 1 — 2 2 7 5 8 1 号公報（対応 U S P 4， 6 7 8 , 7 8 3 )、 特開昭 5 7 — 1 5 6 4 6 3号公報、 U S P 4， 4 5 6 , 7 5 7、 特開昭 5 7 — 2 0 0 3 6 6号公報、 U S P 4， 5 6 0， 7 5 5、 特開昭 5 8 — 1 2 1 2 7 8号公報及び特開昭 5 8 — 1 2 1 2 7 9号公報、 U S P 4 , 5 2 5， 5 8 9、 特 開昭 5 9 - 9 3 0 5 4号及び特開昭 6 0 — 8 1 1 6 8号公報 (対応 U S P 4 , 6 3 4 , 7 7 0 ) な どに開示されている 方法を参照する こ と ができ る。
たと えば、 式（IV)で表わされる 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンス ルホニル）ホモピぺラジンは、 次の反応式に従い、 式（V)で 表わされる 5 —イ ソキノ リ ンスルホン酸ク ロ リ ドを式（VI)で 表わされるホモピぺラ ジンと反応させて得る こ とができ る。
Figure imgf000021_0001
( V ) (VI) この方法は、 U S P 4 , 6 7 6 , 7 8 3 に記載された方 法に従って行な う こ とができ る。
また、 イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体酸付加塩は、 上 記イ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体生成物に無機酸または 有機酸を作用 させる こ と によ リ容易に製造する こ とができる また逆に、 製造された化合物が元々酸付加塩であって、 遊離 体の形で目的化合物が望まれる場合には、 アル力 リ で処理す る こ と によ リ 容易に遊離体とする こ とができ る。
本発明によ る血小板凝集阻害剤の活性成分である式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホニンア ミ ド誘導体またはそ の酸付加塩は、 単独で投与 してもよいし、 あるいは薬学上許 容される担体、 希釈剤または賦形剤との組成物 と して投与し てもよい。 その組成物における成分比は、 投与経路や投与計 画等によって適宜決定する こ とができる。
また、 式（ I )で表わされるイ ソキノ リ ンスルホ ンア ミ ド誘 導体は、 患者の症状に応じて他薬と併合して用いても よい。
式 （ I ) で表わされるイ ソ キノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体 を経口投与する場合は、 錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤、 エ リ キシル剤等の形態で、 また、 非経口投与の場合は 注射剤、 坐剤、 軟膏剤または点鼻剤等の形態で用いるこ とが できる。
経口投与に用いられる固体担体と しては、 たとえば、 乳糖 白糖、 マンニ トール等の少糖類 ； コーン、 馬鈴薯等の澱粉類 結晶セルロース、 リ ン酸カルシウ ム、 合成ケィ酸アル ミニゥ ム等の賦形剤 ； カルボキシメ チルセルロ ースのナ ト リ ゥ ム塩 またはカルシウム塩 ； ステア リ ン酸マグネシウム等の脂肪酸 塩 ； タノレク ； ヒ ドロ キシプロ ピノレメ チノレセノレロ ース、 メ チノレ セルロ ース等の化工澱粉 ； ゼラチン、 寒天、 ガム、 アルギン 酸ナ ト リ ゥム ； ポリ エチレンダリ コールなどが挙げられる。
カプセル、 錠剤、 顆粒、 粉末の場合には、 活性成分と して のイ ソキノ リ ンスルホ ンアミ ド誘導体を一般に 1 〜 8 0重量 %、 好ま しく は 1 〜 6 0重量％含むよ う に製剤される。
また、 経口投与が液剤の場合には、 0 . 0 1 〜 2 0重量％ の活性成分を含む溶液ゃシロ ップ剤を用いるのが好ま しく 、 この場合、 担体と しては水、 エタノールに加えて、 芳香剤や 甘味料などを加えるのが望ま しい。
非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射、 皮下注射で投与する 場合には、 活性成分と しての式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホンアミ ド誘導体は、 溶液を等張にするために食塩 またはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液と して使 用される。 注射用の適当な溶剤と しては、 滅菌水、 塩酸リ ドカイ ン溶 液 （筋肉内注射用） 、 生理食塩水、 ブ ドウ糖、 静脈内注射用 液体、 電解質溶液 （静脈内注射用） 等が挙げられる。 これら の注射液の場合には、 通常 0. 0 1 〜 2 0重量％、 好ま しく は 0 . 1 〜 1 0重量0 /0の活性成分と してのイ ソキノ リ ンスル ホンア ミ ド誘導体を含むよ う にするこ と が好ま しい。
坐剤や軟膏剤 （経皮剤） と して投与する場合は、 活性成分 と してのイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体を 1 〜 8 0重量 %含有する製剤とするのが好ま しく 、 その担体と しては、 ヮ セ リ ン、 パラフィ ン、 密ロ ウ、 ラ ノ リ ン、 カカオ脂等の動植 物油脂 ； マク ロ ゴール、 ウイテ ツブゾール等の合成油脂 ； 乳 化剤 ； 保存剤 ； 吸収促進剤などを加える こ とができる。
経鼻的投与を行な う場合は、 活性成分をすでに述べた液剤 に用いられる担体と と もに乳化剤やその他の促進剤と処方す る こ とができ る。
式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホ ンア ミ ド誘導体 の投与量は、 患者の年令、 健康状態、 体重、 症状の程度、 同 時処置があるな らばその種類、 処置頻度、 所望の効果の性質 等によって変わるが、 一般に 0 . 0 1 〜 4 0 m g Z k g (体 重） · 日 である。 特に、 経口投与の場合には、 0 . 0 2〜 4 0 m g / k g (体重） · 日 が好ま しく 、 非経口投与の場合に は、 0 . O l Z O m g / k g (体重） ' 日 が好ま しい。 ま た、 その投与回数は、 1 日 1 回または数回に分割して投与さ れる。 静脈内投与の場合は、 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホニル誘導体を含む注射液を、 例えば、 1 回に 3 0 分から 6 0分かけて投与するこ とができる。
本発明の血小板凝集阻害剤は、 以下の実施例に示す通リ 、 血小板凝集を確実に阻害できるものである。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明をさ らに詳細に説明するが、 本発明は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1
ヒ ト血小板凝集反応に対する抑制効果
注射器の注射筒に予め 3 . 8 %クェン酸ナ ト リ ウム 1 1 0容 （採血する血液体積の 1 0 %容量） を添加してヒ ト静脈 ょ リ採血した血液を 1 0 0 0回転 1 5分間遠心分離し、 血小 板多血漿 （P l a t e-R i ch P l asma、 以下「P R P jと称す） を調 製した。 次に、 血小板凝集計のキュベッ トに P R P 2 0 0 μ 1 および純水に溶かした被験化合物 2 5 μ 1 を加えて混和し、 3 7 °C、 3分間イ ンキュベー ト した。 その後、 撹拌しながら 血小板凝集誘起物質と してアデノ シン二リ ン酸 （A D P ) 溶 液 （終濃度 Ι Ο μ Μ) および 9， 1 1 ージォキシ一 9 α， 1 1 ひ 一メ タ ノ エポキシ一プロ ス タ グラ ンジン F 2 a ( U - 4 6 6 1 9 ) 溶液 （終濃度 2 5 μ Μ) 2 5 μ 1 を添加し、 血小 板凝集に伴う透過度の変化を測定した。 被験化合物の濃度を 第 1表に示すよ う に種々変えて測定を行い、 本測定系で血/ J 板凝集を 5 0 %阻害する化合物の濃度、 I C 5。値を求めた。 結果を第 1表に示す。
第 1表
Figure imgf000025_0001
第 1表に示すとおリ 、 化合物 （ 1 ) 及び化合物 （ 8 3 ) は A D Ρによる血小板凝集を抑制しているこ とが認められた。 式 （ I ) で表わされる化合物が血小板凝集阻害剤と して有効 である事が確認された。 実施例 2
マウス急性肺血栓塞栓に対する効果
被験化合物を、 前日 よ リ絶食させた d d yマ ウ ス （雄， 5 週齢） 2 0匹に経口投与した後、 1 5分間おいて血小板凝集 誘起物質すなわちアデノ シン二リ ン酸 （AD P ) 溶液 （註 1 ) を尾静脈内よ り投与して急性肺血栓塞栓を惹起せしめた。 そ して、 AD P溶液投与後 1 0分以内の死亡数を観察し、 ちょ う ど対照群 （註 2 ) の死亡率に対し 5 0 %の抑制を示す化合 物の濃度 I C 5。値を求めた。 結果を第 2表に示す 第 2表
Figure imgf000026_0001
註 1) * ： ADP溶液は 400mg/10mfi (生理食塩水）/ kg (体重） を投与した。 註 2 ) * ： 対照群に於ける死亡率が 80%になるよ う に、
ADP溶液の濃度おょぴ投与量を設定した。
第 2表に示す通り 、 化合物 （ 1 ) 及び化合物 （ 8 3 ) はマ ウス急性肺血栓塞栓モデルの死亡率を顕著に軽減するこ とが 認められた。 式 （ I ) で表わされる化合物が血管を構成する基本的物質 の変化によって誘起される血小板凝集によって起きる各種疾 病の予防及び治療に有用な薬剤であるこ とが確認された。
実施例 3 被験化合物を純水に溶解し、 S 1 c ： I C R系 5週齢の雄 マウスに経口単回投与し、 マウスの死亡率が 5 0 %となる被 験化合物量から L D 5。値を求めた。 結果を第 3表に示す。 第 ύ表
Figure imgf000027_0001
第 3表に示す通り 、 式 （ I ) に示す化合物は、 薬理効果発 現量と L D 5。の値に 1 0倍の開きがぁリ 、 該化合物の安全性 が確認された。 計
実施例 4
1
8
製剤化例 o
( 1 ) 錠剤 以下の成分を含む錠剤を既知の方法によ リ調製する 成分 調製例 化合物 （ 1 ) 塩酸塩 3 0 m g 結晶セノレロース 4 0 m g 乳糖 0 3 m g ステア リ ン酸マグネシウ ム 2 m g カノレボキシメ チノレセノレロ ースカノレシゥム 5 m g ( 2 ) 無菌注射剤
以下の成分を蒸留水に溶解し、 その後、 蒸留水を添加し必 要な最終容量にする。 得られた溶液を 2 m βずつ所定数のァ ンプルに密封し、 加熱殺菌する。 アンプル 1 本の組成は次の 通リ である。 成分 調製例 化合物 （ 1 ) 塩酸塩 5 0 m g 塩化ナ ト リ ウム 6 m g 蒸留水 全容積が 2 m β になる量
産業上の利用可能性
特定のイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体またはその酸付 加塩の有効量を含有してなる本発明の血小板凝集阻害剤は、 血管を構成する基本的物質 （細胞、 内膜など） の変化によつ て誘起される血小板凝集によって起き る各種疾病、 例えば、 慢性動脈閉塞症に起因する末端組織の潰瘍あるいは冷感等の 虚血性諸症状、 血管手術および血液体外循環に伴う血栓症、 静脈血栓症、 四肢末端血栓症、 肺血栓塞栓症などの予防及び 治療に有用である。

Claims

請求の範囲 .
1 . 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導 体または薬学上許容されるその酸付加塩の有効量を含有して なる、 血小板凝集阻害剤。
Figure imgf000030_0001
式 （ I ) において、 R 1は水素原子、 塩素原子または水酸基 を示し、
R 1が水素原子のと き は、 Aは炭素数 2 ない し 6 個のアル キ レン基であって、 このアルキレン基は無置換または炭素に 結合する少な く と も 1 個の水素が炭素数 1 ない し 1 0個のァ ルキル基、 シンナミル基、 フエニル基またはべンジル基で置 換されていてもよい ； R 2は水素原子または炭素数 6個以下 のシク ロアルキル基であ り ； R 3は水素原子、 炭素数 1 ない し 6個の直鎖も しく は分枝のアルキル基、 シンナミル基、 フ ェニル基またはべンジル基でぁ リ ； R 4は水素原子、 炭素数 1 ない し 6個の直鎖も しく は分枝のアルキル基、 フ ニル基 へンジル基、 ベンゾィル基、 シンナミル基、 シンナモイル基 フロイル基、 式
Figure imgf000031_0001
(式中、 R 5は炭素数 1 ないし 6個の直鎖または分枝のアル キル基） で表わされる基、 または式
Figure imgf000031_0002
(式中、 R 6及び R 7は、 それぞれ独立に水素原子またはメ チ ル基、 または R 6及び R '7は互いに直接結合して炭素数 2 ない し 4個のアルキレン基を形成する） で表わされるア ミ ジノ基 あるいは、 R 2及び R 3は互いに直接結合して炭素数 4個以 下のアルキレン基を形成し、 このアルキ レン基は無置換また は炭素に結合する少なく と も 1 個の水素が炭素数 1 ないし 1 0個のアルキル基、 フエニル基またはベンゾィル基で置換さ れても よレヽ ；
あるいは、 R 3及び R 4は直接または酸素原子を介して結合 し、 隣接する窒素原子と と もに 5 〜 6員数を有する複素環を 形成する ；
R 1が塩素原子または水酸基のと きは、 Aは炭素数 2 ない し 6個のアルキ レン基であって、 このアルキ レン基は無置換 または炭素に結合する少なく と も 1個の水素が炭素数 1 ない し 6個のアルキル基に置換されてもよい ； R 2及び R 3はそれ ぞれ独立に水素原子、 炭素数 1 ないし 6個の直鎖も しく は分 枝のアルキル基、 炭素数 6個以下のシク 口アルキル基を表わ し、 または、 R 2及び R 3は互いに直接結合してエチレン基も しく は ト リ メチレン基を形成し、 これらのエチレン基も しく は ト リ メチ レン基は炭素に結合した少なく と も 1個の水素原 子が炭素数 1 ないし 6個のアルキル基で置換されてもよい ； R 4は水素原子、 炭素数 1 ないし 6個のアルキル基、 または 式
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 6及び R 7は、 それぞれ独立に水素原子またはメチ ル基を表わす） で表わされるアミ ジノ基である。
2 . 式 （ I ) において、 R 1は水素原子でぁ リ 、 Aはェチレ ン基または ト リ メチレン基でぁリ 、 R 2及び R 3は互いに直接 結合して、 Aがエチ レン基の時には ト リ メチ レン基、 Aが ト リ メチ レン基の時にはエチ レン基を形成し、 R 4は水素であ る請求項 1 に記載の血小板凝集阻害剤。
3 . 式 （ I ) において、 R 1は水酸基であり 、 Aはエチレン 基または ト リ メチレン基であり、 R 2及び R 3は互いに直接結 290
3 1
合して、 Aがエチレン基の時には ドリ メ チレン基、 Aが ト リ メ チレン基の時にはエチレン基を形成し、 R4は水素である 請求項 1 に記載の血小板凝集阻害剤。
4 . 式（ I )で表わされるイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導体 または薬学上許容されるその酸付加塩の有効量、 および薬学 上許容される担体、 希釈剤または賦形剤を含有してなる組成 物である請求項 1 ない し 3 のいずれかに記載の血小板凝集阻 害剤。
5 . 式 （ I ) で表わされるイ ソキノ リ ンスルホンア ミ ド誘導 体またはその酸付加塩の有効量を生体に投与する こ と によ リ 血小板凝集を阻害する方法。
Figure imgf000033_0001
式 （ I ) において、 R 1は水素原子、 塩素原子または水酸基 を示し、
R 1が水素原子の と き は、 Aは炭素数 2ないし 6個のアル キ レン基であって、 このアルキレン基は無置換または炭素に 結合する少なく と も 1 個の水素が炭素数 1 ないし 1 0個のァ ルキル基、 シンナミル基、 フエニル基またはべンジル基で置 換されていてもよい ； R 2は水素原子または炭素数 6個以下 のシク ロアルキル基でぁ リ ； R 3は水素原子、 炭素数 1 ない し 6個の直鎖も しく は分枝のアルキル基、 シンナミル基、 フ ェニル基またはべンジル基でぁ リ ； R 4は水素原子、 炭素数 1 ない し 6 個の直鎖も しく は分枝のアルキル基、 フユニル基, ベンジル基、 ベンゾィル基、 シンナ ミ ル基、 シンナモイル基 , フ ロイ ル基、 式
CHゥ
Figure imgf000034_0001
一
(式中、 R 5は炭素数 1 ないし 6個の直鎖または分枝のアル キル基） で表わされる基、 または式
Figure imgf000034_0002
(式中、 R 6及ぴ R 7は、 それぞれ独立に水素原子またはメ チ ル基、 または R 6及び R 7は互いに直接結合して炭素数 2 ない し 4個のアルキ レン基を形成する） で表わされるア ミ ジノ基 あるいは、 R 2及び R 3は互いに直接結合して炭素数 4個以 下のアルキ レン基を形成し、 このアルキ レン基は無置換また は炭素に結合する少なく と も 1 個の水素が炭素数 1 ないし 1 0個のアルキル基、 フエニル基またはベンゾィル基で.置換さ れても よい ；
あるいは、 R 3及び R 4は直接または酸素原子を介して結合 し、 隣接する窒素原子と と もに 5 〜 6員数を有する複素環を 形成する ；
R 1が塩素原子または水酸基のと きは、 Aは炭素数 2 ない し 6個のアルキ レン基であって、 このアルキレン基は無置換 または炭素に結合する少な く と も 1 個の水素が炭素数 1 ない し 6個のアルキル基に置換されてもよい ； R 2及び R 3はそれ ぞれ独立に水素原子、 炭素数 1 ないし 6 個の直鎖も しく は分 枝のアルキル基、 炭素数 6 個以下のシク 口 アルキル基を表わ し、 または、 R 2及び R 3は互いに直接結合してエチ レン基も しく は ト リ メ チレン基を形成し、 これらのエチレン基も しく は ト リ メ チ レン基は炭素に結合した少な く と も 1 個の水素原 子が炭素数 1 ないし 6個のアルキル基で置換されても ょレヽ ； R 4は水素原子、 炭素数 1 ないし 6個のアルキル基、 または 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R 6及び R 7は、 それぞれ独立に水素原子またはメ チ ル基を表わす） で表わされるア ミ ジノ基である。
6 . 式 （ I ) において、 R 1は水素原子でぁ リ 、 Aはェチ レ ン基または ト リ メ チレン基でぁ リ 、 R 2及び R 3は互いに直接 結合して、 Aがエチレン基の時には ト リ メ チレン基、 Aが ト リ メ チレン基の時にはエチレン基を形成し、 R 4は水素であ る請求項 5 に記載の方法。
7 . 式 （ I ) において、 R 1は水酸基でぁ リ 、 Aはエチレン 基または ト リ メ チ レン基であ り 、 R 2及び R 3は互いに直接結 合して、 Aがエチレン基の時には ト リ メ チレン基、 Aが ト リ メ チレン基の時にはエチレン基を形成し、 R 4は水素である 請求項 5 に記載の方法。
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