UA97349C2 - Stable solid formulation of sertindole - Google Patents
Stable solid formulation of sertindole Download PDFInfo
- Publication number
- UA97349C2 UA97349C2 UAA200803569A UAA200803569A UA97349C2 UA 97349 C2 UA97349 C2 UA 97349C2 UA A200803569 A UAA200803569 A UA A200803569A UA A200803569 A UAA200803569 A UA A200803569A UA 97349 C2 UA97349 C2 UA 97349C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- coating layer
- sertindole
- amount
- iron oxide
- dosage form
- Prior art date
Links
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 52
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 32
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 13
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 13
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- -1 acetyl triacetyl citrate Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 8
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 23
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 5
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 22
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 10
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 10
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 10
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 7
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019241 carbon black Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940105289 carbon black Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004518 granules dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012603 secondary packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012463 white pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза. Цей винахід також відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і шар покриття, що містить захисну речовину, яка поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм. Крім того, цей винахід відноситься до застосування сертиндолу для приготування фармацевтичної композиції, а також до застосування оксиду заліза для приготування композиції для покриття.This invention relates to a pharmaceutical composition that contains sertindole and a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide. This invention also relates to a solid pharmaceutical composition containing sertindole and a coating layer containing a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm. In addition, this invention relates to the use of sertindole for the preparation of a pharmaceutical composition, as well as to the use of iron oxide for the preparation of a coating composition.
Сертиндол, що має хімічне найменування 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1-(2-(2-імідазолінон-1-іл)етил-4-піперидил)- 1Н-індол, являє собою антипсихотичний препарат з високою спорідненістю до серотонінових рецепторів 5-НТ2, дофамінових рецепторів 02 і до аі-адренорецепторів. (Запспе еї аї.,, Огид Оем. Кев5. 1991;22:239-250; Аті 9. апаSertindole, which has the chemical name 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolinon-1-yl)ethyl-4-piperidyl)-1H-indole, is an antipsychotic drug with high affinity to serotonin receptors 5-HT2, dopamine receptors 02 and to AI-adrenoceptors.
ЗКагаїеаї Т., Меигорзуспорпатгтасої. 1998;18(2):63-101). Сертиндол розкритий в патенті США Ме Ке 34299, а його антипсихотична дія розкрита в патенті США Мо 5112838. Спосіб виробництва сертиндолу розкритий в патенті США Мо 6335463. Інший спосіб виробництва сертиндолу розкритий в УМО 03/080597.ZKagaieai T., Meigorzusporpatgtasoi. 1998;18(2):63-101). Sertindole is disclosed in US patent Me Ke 34299, and its antipsychotic action is disclosed in US patent Mo 5112838. The method of production of sertindole is disclosed in US patent Mo 6335463. Another method of production of sertindole is disclosed in UMO 03/080597.
Більшість досліджень, спрямованих на терапевтичну ефективність сертиндолу, були націлені на його застосування для лікування шизофренії. Див., наприклад, патент США Мо 5112838; Вгоуп еї аІ.,, Рпаппасотшегару. 1993; 18 (1):69-83; Затага, Е. та согаппетап, К., Сііп. Рпагтасої. 5 Тпегарешісв. 1996; 59 (2): 187; і Таттіпда еї аї.,Most of the studies focused on the therapeutic efficacy of sertindole have focused on its use in the treatment of schizophrenia. See, for example, US Pat. No. 5,112,838; Vgoup ei aI.,, Rpappasotshegaru. 1993; 18 (1):69-83; Zataga, E. and Sogappetap, K., Siip. Rpagtasoi 5 Tpegareshisv. 1996; 59 (2): 187; and Tattipda ei ai.,
Іпіегпайопаї! Сіїп. Рзуспорнаптасої. 1997; 12 (виррі. 1):529-535. Сертиндол також може бути ефективний при лікуванні інших розладів, таких як психоз, що включає викликаний ліками психоз (патент США Мо 5238945); тривожний розлад (патент США Мо 54399221; погіршення пам'яті (патент США Мо 5444073); хімічна залежність (патент США Мо 54629481; депресія, гіпертонія і екстрапірамідні побічні ефекти від інших антипсихотичних лікарських засобів (патент США Мо 5703087).Ipiegpaiopai! Siip. Rzuspornaptasoi. 1997; 12 (virri. 1):529-535. Sertindole may also be effective in the treatment of other disorders such as psychosis, including drug-induced psychosis (US Patent Mo 5238945); anxiety disorder (US patent Mo 54399221); memory impairment (US patent Mo 5444073); chemical dependence (US patent Mo 54629481; depression, hypertension and extrapyramidal side effects of other antipsychotic drugs (US patent Mo 5703087).
Під час програми клінічних розробок було показано, що сертиндол діє проти як позитивних, так і негативних симптомів шизофренії. Він має хорошу переносність і демонструє частоту виникнення екстрапірамідних побічних ефектів на рівні плацебо. Ці властивості можуть приводити до поліпшення дотримання хворим режиму лікування і, як наслідок, до зниження частоти рецидивів, що є задачею, загальновизнаною як одна з найбільших складних проблем, які стоять перед психіатричною медициною.During the clinical development program, sertindole was shown to be effective against both positive and negative symptoms of schizophrenia. It is well tolerated and has a placebo-level incidence of extrapyramidal side effects. These properties can lead to improved patient compliance and, as a result, to reduced relapse rates, a task widely recognized as one of the greatest challenges facing psychiatric medicine.
Автори цього винаходу виявили, що сертиндол (вироблюваний Н. І ипареск А/5, Сореппадеп-маїру, Данія) (Зегдоїескю, 7егао!Ф) схильний до викликаного світлом процесу руйнування, якщо він створений у вигляді покритих оболонкою пігулок, таких як пігулки, що містять 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг і 24 мг сертиндолу (у перерахунку на вільну основу), покриті шаром білої плівкової оболонки, що містить діоксид титану, як білий пігмент, в кількості, відповідній 2-4 95 шару плівкової оболонки відносно маси ядра пігулки, з вказівкою, що такі пігулки є чутливими до світла.The authors of the present invention have found that sertindole (manufactured by N. Iparesk A/5, Soreppadep-mairu, Denmark) (Zegdojescu, 7egao!F) is susceptible to a light-induced degradation process when formulated in the form of coated pills, such as pills, containing 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg and 24 mg of sertindole (on a free basis), coated with a layer of white film coating containing titanium dioxide as a white pigment in an amount corresponding to 2-4 95 of the film coat layer relative to the weight of the pill core, indicating that such pills are light sensitive.
Проводили аналіз захисної дії проти світла шару плівкової оболонки з підвищеною кількістю діоксиду титану в рецептурі пігулки, що містить сертиндол. Біла плівкова суспензія аж до З 95 плівкового шару або надає слабкий захист проти світла з довжиною хвилі менше 400 нм, або такий захист майже відсутній.An analysis of the protective action against light of the layer of the film shell with an increased amount of titanium dioxide in the pill formulation containing sertindole was carried out. The white film suspension up to the C 95 film layer either provides little or no protection against light with a wavelength of less than 400 nm.
Проводили аналіз захисної дії проти світла шару плівкової оболонки з підвищеною кількістю оксидів заліза в рецептурі пігулки, що містить сертиндол.An analysis of the protective action against light of the layer of the film shell with an increased amount of iron oxides in the formulation of the pill containing sertindole was carried out.
В ході фармацевтичних розробок пігулок сертиндолу з кольоровими плівковими оболонками було показано, що ядра пігулок були захищені проти руйнуючої дії світла, якщо оболонка включала оксид заліза, такий як червоний, жовтий або чорний, в суміші або окремо.During the pharmaceutical development of sertindole pills with colored film coatings, it was shown that the cores of the pills were protected against the destructive action of light if the coating included an iron oxide such as red, yellow, or black, either in admixture or alone.
Крім того, дослідження стійкості до світла показали, що під час викликаного світлом процесу руйнування зростають рівні принаймні трьох домішок (див. формули нижче). з, | ще о А с оIn addition, lightfastness studies have shown that levels of at least three impurities increase during the light-induced degradation process (see formulas below). with, | more about A with o
АКК о ЗACC about Z
Згідно з думкою авторів цього винаходу, і без обмеження обсягу цього винаходу, захист сертиндолу проти руйнівної дії світла можна здійснювати включенням оксиду заліза, вуглецевої сажі, індигокарміну, чистого або у вигляді алюмінієвого лаку-барвника, в покриття, таке як покриття таблетованих драже або капсул; домішуванням в композицію ядра, такого як пігулка або капсула; або включенням в стінку контейнера як зовнішнього шару або змішуючи з матеріалом стінки контейнера (наприклад, контейнера зі скляного або органічного полімерного матеріалу); або включенням в первинний або вторинний пакувальний матеріал, що містить сертиндол у вигляді рідини, наприклад, флакон або крапельниця, що містить оксид заліза або індигокармін.According to the opinion of the authors of the present invention, and without limiting the scope of the present invention, the protection of sertindole against the destructive effect of light can be carried out by including iron oxide, carbon black, indigo carmine, pure or in the form of an aluminum varnish-dye, in a coating, such as a coating of tableted dragees or capsules ; mixing into a core composition such as a pill or capsule; or by including in the wall of the container as an outer layer or mixing with the material of the wall of the container (for example, a container made of glass or organic polymer material); or by inclusion in primary or secondary packaging material containing sertindole in liquid form, for example, a vial or dropper containing iron oxide or indigo carmine.
Звичайно світлозахисне покриття викликає великий інтерес, оскільки воно усуває необхідність у спеціальних запобіжних засобах проти дії штучного або природного світла після нанесення покриття, пакування і зберігання масового продукту, такого як пігулки, а також кінцевого виробу (наприклад, лікарського засобу в кінцевій упаковці).Generally, light-protective coating is of great interest because it eliminates the need for special precautions against artificial or natural light after coating, packaging and storage of a bulk product such as a pill, as well as the final product (e.g., a medicinal product in a final package).
Звичайно світлозахисна композиція ядра, що містить суміші оксиду заліза, вуглецевої сажі або індигокарміну у вигляді алюмінієвого лаку-барвника і сертиндолу, викликає великий інтерес, оскільки вона усуває необхідність у спеціальних запобіжних засобах проти дії штучного або природного світла під час обробки, пакування і зберігання масового продукту, такого як пігулки, а також кінцевого виробу (наприклад, лікарського засобу в кінцевій упаковці).A generally light-protective composition of the core containing mixtures of iron oxide, carbon black or indigo carmine in the form of aluminum varnish-dye and sertindole is of great interest because it eliminates the need for special precautions against the action of artificial or natural light during processing, packaging and storage of bulk the product, such as pills, as well as the final product (for example, the medicinal product in its final package).
Звичайно великий інтерес викликає світлозахисний контейнер, оскільки він усуває необхідність у спеціальних запобіжних засобах проти дії штучного або природного світла під час заповнення і зберігання масового продукту, такого як краплі та інші рідкі пероральні рецептури, а також кінцевого виробу (наприклад, лікарського засобу в кінцевій упаковці).Of particular interest is the light-shielding container, as it eliminates the need for special precautions against artificial or natural light during the filling and storage of the bulk product, such as drops and other liquid oral formulations, as well as the final product (e.g., the medicinal product in the final package ).
Крім того, усувається необхідність спеціально розглядати питання вибору пакувального матеріалу (як первинного, так і вторинного). Тепер можна використовувати стандартний пакувальний матеріал.In addition, the need to specifically consider the choice of packaging material (both primary and secondary) is eliminated. Standard packaging material can now be used.
Крім того, відносно твердих композицій з'являється можливість диференціювати величину дози за кольором.In addition, in relation to solid compositions, it is possible to differentiate the amount of the dose by color.
Через необхідність титрування дози від найнижчої концентрації (звичайно 4 мг) до концентрації, при якій досягають оптимального ефекту (звичайно 12-20 мг), потрібні різні величини доз. Пігулки або капсули різного кольору знижують ризик застосування неправильного дозування і полегшують розмову про дозування між фахівцем, що виписує рецепт, лікуючим персоналом і хворим.Due to the need to titrate the dose from the lowest concentration (usually 4 mg) to the concentration at which the optimal effect is achieved (usually 12-20 mg), different amounts of doses are required. Different colored pills or capsules reduce the risk of incorrect dosing and facilitate discussion of dosing between the prescriber, healthcare provider, and patient.
Сертиндол має загальну формулу:Sertindole has the general formula:
Грн рих " оGrinrich "O
Ся : іXia: and
Ще у МEven in M
Кк і хімічне найменування 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1-(2-(2-імідазолінон-1-іл)етил-4-піперидиніл)-1Н-індол, і усюди в цьому описі передбачається, що термін "сертиндол" включає будь-яку форму згаданої сполуки, таку як основа, фармацевтично прийнятні солі, наприклад фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, гідрати або сольвати основи або солі, а також ангідрати, і також аморфні або кристалічні форми.Kk and the chemical name 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolinon-1-yl)ethyl-4-piperidinyl)-1H-indole, and throughout this description it is assumed , that the term "sertindole" includes any form of said compound, such as a base, pharmaceutically acceptable salts, such as pharmaceutically acceptable acid addition salts, hydrates or solvates of bases or salts, as well as anhydrates, and also amorphous or crystalline forms.
Можна створювати фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі згаданої сполуки з нетоксичними органічними або неорганічними кислотами як у змішуваному з водою розчиннику, такому як ацетон або етанол, з виділенням солі концентруванням і охолоджуванням, так і з надлишком кислоти у розчиннику, що не змішується з водою, такому як етиловий етер або хлороформ, з безпосереднім відділенням бажаної солі.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of said compound can be made with non-toxic organic or inorganic acids either in a water-miscible solvent such as acetone or ethanol, with isolation of the salt by concentration and cooling, or with excess acid in a water-immiscible solvent. such as ethyl ether or chloroform, with direct separation of the desired salt.
Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, ембонової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової і теофілін- оцтової кислот, а також 8-галогентеофілінів, наприклад 8-бромтеофіліну. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромисто-водневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Ці солі, безумовно, можна також виготовляти за класичним способом подвійного розкладання відповідних солей, широко відомим в даній галузі техніки.Examples of such organic salts are maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, embonic, amber, oxalic, bis-methylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic, tartaric, salicylic, lemon, gluconic, milky, apple, almond, cinnamon, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic and theophylline-acetic acids, as well as 8-halotheophyllines, for example 8-bromotheophylline. Examples of such inorganic salts are salts of hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric, sulfamic, phosphoric, and nitric acids. These salts, of course, can also be produced by the classical method of double decomposition of the corresponding salts, widely known in this field of technology.
Виділення сертиндолу у формі вільної основи при бажанні можна здійснювати згідно з загальноприйнятою методикою, такою як розчинення виділеної або невиділеної солі у воді, обробка відповідним лужним матеріалом, екстракція вивільненої вільної основи відповідним органічним розчинником, необов'язкова сушка екстракту відповідною сушильною речовиною перед випаровуванням екстракту до сухого стану для здійснення виділення вільного основного аміну. Необов'язково екстракт можна піддавати фракційній дистиляції.Isolation of sertindole in the form of a free base, if desired, can be carried out according to a conventional technique, such as dissolving the isolated or unisolated salt in water, treatment with a suitable alkaline material, extraction of the free base with a suitable organic solvent, optional drying of the extract with a suitable desiccant before evaporating the extract to dry state to carry out the separation of the free basic amine. Optionally, the extract can be subjected to fractional distillation.
Оксиди заліза є комерційно доступними від різних постачальників, наприклад, компаній ВАБЗЕ або Опімаг Ехрогі, і включають РегОз або Ред, а також їх суміші. Усюди в цьому описі передбачається, що термін "оксид заліза" включає будь-яку їх форму, таку як, без обмеження, жовтий оксид заліза (БегОз.НгО), червоний оксид заліза (РегОз), чорний оксид заліза (ГеО ГегО), а також їх суміші.Iron oxides are commercially available from various suppliers, such as VABZE or Opimag Ekhrogi, and include RegOz or Red, as well as mixtures thereof. Throughout this specification, the term "iron oxide" is intended to include any form thereof, such as, without limitation, yellow iron oxide (BegOz.HgO), red iron oxide (RegOz), black iron oxide (GeO HegO), and as well as their mixtures.
Використовувана в цьому винаході фармацевтична композиція призначена для перорального введення і включає тверді лікарські форми (також називаються твердою фармацевтичною композицією), такі як капсули, пігулки, пігулки, що розчиняються в порожнини рота, драже, пілюлі, пастилки, порошки і гранули, напівтверді та рідкі лікарські форми (також називаються рідкою фармацевтичною композицією), такі як розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Якщо це доцільно, їх можна виготовляти з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, плівкові покриття, цукрові покриття, порошкові покриття і нанесене шляхом пресування оболонкове покриття. Тверда лікарська форма сертиндолу необов'язково може бути покрита функціональними і/або нефункціональними шарами, що містять плівкотвірні полімери, якщо це бажано. Відповідні плівкотвірні полімери включають одне або більше з нижчепереліченого: етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, ацетат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатфталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози; пластичні матеріали, такі як поліетиленгліколь; полімери метакрилової кислоти, такі як Ешдгадії ВІ і 5; і тому подібне. Альтернативно, для покриття можна використовувати комерційно доступні композиції для покриття, що включають плівкотвірні полімери, які пропонуються на ринку під різними торговельними найменуваннями, такими як Орайгу Ф. Тверда лікарська форма сертиндолу необов'язково може бути покрита функціональними і/або нефункціональними шарами, що містять пластифікатори в плівкотвірних полімерах, якщо це бажано. Відповідні пластифікатори включають одне або більше з нижчепереліченого: поліетиленгліколь, триетилцитрат, триацетин, ацетилтриацетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, діетилфталат, трибутилцитрат.The pharmaceutical composition used in the present invention is intended for oral administration and includes solid dosage forms (also called solid pharmaceutical composition) such as capsules, pills, orodispersible tablets, dragees, pills, pastilles, powders and granules, semi-solid and liquid dosage forms (also called liquid pharmaceutical composition) such as solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs. If appropriate, they can be manufactured with coatings such as enteric coatings, film coatings, sugar coatings, powder coatings, and press film coatings. The solid dosage form of sertindole may optionally be coated with functional and/or non-functional layers containing film-forming polymers, if desired. Suitable film-forming polymers include one or more of the following: ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate; plastic materials such as polyethylene glycol; polymers of methacrylic acid, such as Ashgadia VI and 5; and so on. Alternatively, commercially available coating compositions comprising film-forming polymers marketed under various trade names such as Oraigu F. The solid dosage form of sertindole may optionally be coated with functional and/or non-functional layers comprising plasticizers in film-forming polymers, if desired. Suitable plasticizers include one or more of the following: polyethylene glycol, triethyl citrate, triacetin, acetyl triacetyl citrate, acetyl tributyl citrate, dibutyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, tributyl citrate.
Плівковий шар - Шар плівкової оболонки (сухий)Film layer - Film shell layer (dry)
Плівковий шар у відсотках відповідає відсотку маси плівкового шару відносно маси ядра пігулки. (Плівковий шар однієї пігулки в мг/масу однієї пігулки в мг)" 100The film layer in percentage corresponds to the percentage of the mass of the film layer relative to the mass of the pill core. (Film layer of one pill in mg/mass of one pill in mg)" 100
Кількісне визначення плівкового шаруQuantification of the film layer
Нанесений плівковий шар може бути визначений одним з наступних способів.The applied film layer can be determined by one of the following methods.
Зважування - це визначення збільшення ваги після нанесення покриття на репрезентативній пробі (розмір проби: від 10 до 1000 пігулок).Weighing is the determination of weight gain after coating on a representative sample (sample size: 10 to 1000 pills).
Визначення шару плівкової оболонки за допомогою МІК (найближчої інфрачервоної області)Determination of the film coating layer using MIC (near infrared region)
Хімічне визначення кількості (пігменту/барвника) з подальшим розрахунком вмісту плівкового шару за допомогою відносного вмісту пігменту в шарі плівкової оболонки.Chemical determination of the quantity (pigment/dye) followed by calculation of the content of the film layer using the relative content of pigment in the layer of the film shell.
ПігментPigment
Кількість пігменту (наприклад, оксиду заліза, індигокарміну, індигокармін-алюмінієвого лаку-барвника, інших барвників", що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, металів або суміші металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, солей металів або суміші солей металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм).Amount of pigment (e.g., iron oxide, indigo carmine, indigo carmine aluminum lake dye, other dyes" absorbing light with a wavelength of less than 400 nm, metals or mixtures of metals, absorbing light with a wavelength of less than 400 nm, salts of metals or mixtures metal salts that absorb light with a wavelength of less than 400 nm).
АПостійно або попередньо перелічені добавки-барвники, що пройшли сертифікацію в США в 2000 році (на підставі 21 СЕК 2000).APermanently or pre-listed color additives certified in the US in 2000 (based on SEC 21, 2000).
Пігмент може бути вираженийPigment can be expressed
Наприклад, наступним чином.For example, as follows.
Відсоток від суспензії.Percentage of suspension.
Пігмент як відсоток від суспензії (грам пігменту/кг суспензії)/1 00.Pigment as a percentage of suspension (grams of pigment/kg of suspension)/1 00.
Відсоток від сухого плівкового шаруPercentage of dry film layer
Пігмент як відсоток від плівкового шару (мг пігменту в одній пігулці/мг плівкового шару в одній пігулці)" 100.Pigment as a percentage of the film layer (mg pigment in one pill/mg film layer in one pill)" 100.
Відсоток від ядра пігулки або вмісту капсули.Percentage of pill core or capsule content.
Пігмент як відсоток від маси ядра або маси вмісту капсули (мг пігменту в ядрі однієї пігулки або у вмісті капсули/масу (мг) ядра однієї пігулки або масу (мг) вмісту однієї капсули)"100.Pigment as a percentage of the weight of the core or the weight of the capsule content (mg of pigment in the core of one pill or in the capsule content/weight (mg) of the core of one pill or weight (mg) of the content of one capsule)"100.
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм) площі поверхні пігулки. мкг пігменту/мм? пігулки.Micrograms (mcg) per square millimeter (mm) of pill surface area. µg of pigment/mm? pills
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм?) площі поверхні капсули. мкг пігменту/мм2 капсули.Microgram (mcg) per square millimeter (mm?) of capsule surface area. µg of pigment/mm2 capsule.
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм?) площі поверхні первинного контейнера. мкг пігменту/мм2 контейнераMicrograms (μg) per square millimeter (mm?) of surface area of the primary container. µg of pigment/mm2 container
Мікрограм (мкг) на квадратний міліметр (мм?) площі поверхні пакувального матеріалу (ПППМ). мкг пігменту/мм? ПППМ.Microgram (mcg) per square millimeter (mm?) of packaging material surface area (PPMM). µg of pigment/mm? PPPM
Якщо це доцільно, фармацевтична композиція цього винаходу може також містити фармацевтичні носії, такі як інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, гуміарабік, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, смоли і тому подібне. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані в таких цілях, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними компонентами.If appropriate, the pharmaceutical composition of the present invention may also contain pharmaceutical carriers such as inert solid diluents or fillers, a sterile aqueous solution, and various organic solvents. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene, and water. Examples of solid carriers are lactose, kaolin, sucrose, cyclodextrin, talc, agar, pectin, gum arabic, stearic acid and lower alkyl cellulose ethers, corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, resins, and the like. Any other adjuvants or additives commonly used for such purposes, such as dyes, flavorings, preservatives, etc., may be used, provided they are compatible with the active ingredients.
Відповідно до цього і згідно з одним аспектом цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза або індигокармін, або інші пігменти, що згадуються в цьому описі винаходу.Accordingly, and according to one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising sertindole and a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide or indigo carmine, or other pigments mentioned in this description of the invention.
У додатковому аспекті цей винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить сертиндол і шар покриття, що містить захисну речовину, яка поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм. У одному варіанті здійснення тверда фармацевтична композиція вибрана з пігулок і капсул. Звичайно кількість сертиндолу в твердій фармацевтичній композиції, такій як пігулки і капсули, складає від 1 мг до 48 мг, наприклад, від 2 мг до 24 мг, наприклад, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг і 24 мг.In an additional aspect, the present invention relates to a solid pharmaceutical composition that contains sertindole and a coating layer that contains a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm. In one embodiment, the solid pharmaceutical composition is selected from pills and capsules. Typically, the amount of sertindole in a solid pharmaceutical composition, such as pills and capsules, is from 1 mg to 48 mg, for example, from 2 mg to 24 mg, for example, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg and 24 mg.
Звичайно суспензію для покриття виготовляють перемішуванням сухого порошку, що містить полімер, такий як плівкотвірний полімер, пластифікатор, необов'язково другий плівкотвірний полімер, необов'язково пігмент, такий як діоксид титану, і необов'язково речовину, що запобігає злежуванню/злипанню, з наступним змішуванням з водою і необов'язковим додаванням речовини, яка запобігає склеюванню, що перешкоджає тому, щоб суспензія для покриття забивала форсунки і канали розпилювального пристрою. Приклади композицій для покриття узяті з керівництва "Адоеоих Роїутегіс Соайпд5 юг Рнаптасеціїса! бозаде Еоптз", Опидв апа (те рпаппасеціса! Зсієпсез Мої. 79, зесопа Ед., Магсеї! Оеккег Іпс., під редакцією датев МУ. Мебіпйу.Typically, a coating suspension is made by mixing a dry powder containing a polymer such as a film-forming polymer, a plasticizer, optionally a second film-forming polymer, optionally a pigment such as titanium dioxide, and optionally an anti-caking agent, with subsequent mixing with water and the optional addition of an anti-caking agent that prevents the coating slurry from clogging the nozzles and channels of the spraying device. Examples of compositions for covering are taken from the manual "Adoeoih Roiutegis Soaypd5 yug Rnaptaseciisa! bozade Eoptz", Opidv apa (te rpappasecisa! Zsiepsez Moi. 79, zesopa Ed., Magsei! Oekkeg Ips., edited by dates MU. Mebipyu.
Епагадії МЕ 30 ре 15,0 - -Epagadia ME 30 re 15.0 - -
Епагадії ВІ ЗО ра - 5,0 -Epagadia VI ZO ra - 5.0 -
Епшагадії А5 30 ре - - 11,5Epshagadiya A5 30 re - - 11.5
ПЕГ 6000 - 0,5 -PEG 6000 - 0.5 -
Триетилцитрат - 1,0 2,2Triethyl citrate - 1.0 2.2
Тальк 7,5 8,5 5,8Talc 7.5 8.5 5.8
Пігменти, що містять ТіОг2 - 5,0 -Pigments containing TiOg2 - 5.0 -
Вода 77,5 80,5 80,5 100,0 100,0 100,0Water 77.5 80.5 80.5 100.0 100.0 100.0
Нанесене покриття, мг полімера/см? 1-5 1-2 2-5 230 до сухої речовиниApplied coating, mg of polymer/cm? 1-5 1-2 2-5 230 to dry substance
Гідроксипропілметилцелюлоза 7 00 2,Hydroxypropylmethylcellulose 7 00 2,
НРМСАЗ (АБ МЕ) " ?NRMSAZ (AB ME) " ?
Триетилцитрат 1,96 95Triethyl citrate 1.96 95
Лаурилсульфат натрію 0,21 96Sodium lauryl sulfate 0.21 96
Тальк 2,1 90Talc 2.1 90
Сесквіолеат сорбітану 0,0025 95Sorbitan sesquioleate 0.0025 95
Вода 88,73 95Water 88.73 95
Гідроксипропілметилцелюлоза о б бо (рпаптосоаї 606)Hydroxypropylmethylcellulose o b bo (rpaptosoai 606)
Вода 93,5 оWater 93.5 o
Колідон МА 64 БгKolydon MA 64 Bg
ЕкШосею 20 5гEkshosey 20 5g
Діоксид титану 20 гTitanium dioxide 20 g
Тальк 13 гTalc 13 g
Кольоровий лак-барвник а.5.Colored varnish-dye a.5.
Ізопропанол 98 гIsopropanol 98 g
Вода до 200 гWater up to 200 g
Сахароза 40 гSucrose 40 g
Колідон МА 64 1о гKolydon MA 64 1o g
Лутрол Е 400 8гLutrol E 400 8 g
Кольоровий лак-барвник З гColored varnish-dye Z g
Діоксид титану бгTitanium dioxide bg
Тальк 10 гTalc 10 g
Вода до 240 гWater up to 240 g
Альтернативно, комерційно доступні композиції для покриття (такі як Орайдгу Ф) можна використовувати і змішувати із захисною речовиною, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, такою як оксид заліза, і потім наносити на поверхню твердої фармацевтичної композиції, такої як пігулки або капсули. Звичайно, шар покриття наноситься на пігулки або капсули шляхом розпилювання.Alternatively, commercially available coating compositions (such as Oraidgu F) can be used and mixed with a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide, and then applied to the surface of a solid pharmaceutical composition, such as pills or capsules . Of course, the coating layer is applied to the pills or capsules by spraying.
Звичайно захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, присутня в кількості, достатній для захисту сертиндолу від руйнування світлом, і така захисна речовина, без обмеження, вибрана з оксиду заліза, такого як жовтий, червоний або чорний оксид заліза, а також з їх сумішей. Альтернативно, захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, вибрана з вуглецевої сажі, індигокарміну, індигокармін-алюмінієвого лаку-барвника, інших барвників (постійно або попередньо перелічених добавок-барвників, що пройшли сертифікацію в США в 2000 році (на підставі 21 СЕК 2000)), що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, металів або суміші металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм, солей металів або суміші солей металів, що поглинають світло з довжиною хвилі менше 400 нм.Typically, a shielding agent that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm is present in an amount sufficient to protect the sertindole from degradation by light, and such shielding agent is, without limitation, selected from iron oxide, such as yellow, red, or black iron oxide, and also from their mixtures. Alternatively, the protective substance absorbing radiation with a wavelength of less than 400 nm is selected from carbon black, indigo carmine, indigo carmine aluminum lake dye, other dyes (permanent or pre-listed dye additives certified in the United States in 2000 (on based on 21 SEC 2000)) that absorb light with a wavelength of less than 400 nm, metals or mixtures of metals that absorb light with a wavelength of less than 400 nm, salts of metals or mixtures of salts of metals that absorb light with a wavelength of less than 400 nm.
Захисну речовину, таку як оксид заліза, переважно розподіляють рівномірно в шарі покриття. Звичайно, шар покриття складає менше 20 956 маси відносно ядра композиції, а для обробки, поводження з ним і зручності шар покриття складає менше 10 95 маси, наприклад, від 0,5 95 до 10 95, звичайно шар покриття складає від 0,5 до 4 9о за масою.A protective substance, such as iron oxide, is preferably distributed evenly in the coating layer. Naturally, the coating layer is less than 20 956 by weight relative to the core of the composition, and for processing, handling and convenience, the coating layer is less than 10 95 by weight, for example, from 0.5 95 to 10 95 , usually the coating layer is from 0.5 to 4 9o by weight.
Шар покриття, що містить захисну речовину, може бути першим або другим або додатковим шаром покриття, таким чином, наприклад, ядро пігулки може бути покрито цукровим покриттям, а потім шаром покриття, що містить захисну речовину, або навпаки. Як правило, шар покриття, що містить захисну речовину, є останнім шаром покриття.The coating layer containing the protective substance can be a first or second or additional coating layer, thus, for example, the core of the pill can be coated with a sugar coating and then the coating layer containing the protective substance, or vice versa. As a rule, the layer of the coating containing the protective substance is the last layer of the coating.
Звичайно, якщо шар покриття містить оксид заліза як захисну речовину, згаданий оксид заліза присутній в кількості принаймні 0,1 мкг/мм? площі поверхні композиції. Він захищає сертиндол від руйнуючої дії світла.Surely, if the coating layer contains iron oxide as a protective agent, said iron oxide is present in an amount of at least 0.1 µg/mm? surface area of the composition. It protects sertindole from the destructive effect of light.
Альтернативну кількість оксиду заліза в шарі покриття вибирають з кількості принаймні 0,15 мкг/мм7, принаймні 0,2 мкг/мм?, принаймні 0,25 мкг/ммг, принаймні 0,3 мкг/мм2 або принаймні 0,35 мкг/мм? площі поверхні композиції. Автори цього винаходу показали, що оксид заліза, присутній в шарі покриття у кількості вище 0,4 мкг/мм? площі поверхні композиції, є таким же ефективним, як і у випадку випробовування у темряві контрольного зразка. Разом з тим, не передбачається, що це обмежує обсяг цього винаходу будь-яким чином.An alternative amount of iron oxide in the coating layer is selected from an amount of at least 0.15 μg/mm7, at least 0.2 μg/mm?, at least 0.25 μg/mmg, at least 0.3 μg/mm2 or at least 0.35 μg/mm ? surface area of the composition. The authors of this invention showed that iron oxide present in the coating layer in an amount above 0.4 μg/mm? surface area of the composition, is as effective as in the case of testing the control sample in the dark. However, this is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
Крім того, шар покриття може містити діоксид титану. Діоксид титану в кількості близько 30 масових 9о від сухої речовини в шарі покриття відповідає близько 12 годинам процесу нанесення покриття для отримання зіставного з оксидами заліза ефекту захисту від світла, що вважається незручним, з іншого боку, бажано включати в шар покриття діоксид титану в кількості принаймні 2 масових 95 від сухої речовини в шарі покриття.In addition, the coating layer may contain titanium dioxide. Titanium dioxide in the amount of about 30 mass 9o of dry matter in the coating layer corresponds to about 12 hours of the coating process to obtain a light protection effect comparable to iron oxides, which is considered inconvenient, on the other hand, it is desirable to include titanium dioxide in the coating layer in an amount of at least 2 mass 95 from the dry matter in the coating layer.
У одному варіанті здійснення шар покриття містить плівкотвірний полімер, такий як одне або більше з нижчепереліченого: етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетгилцелюлоза, ацетат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатфталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози; пластичні матеріали, такі як поліетиленгліколь; полімери метакрилової кислоти, такі як Ецагадії ФВ. і 5; і тому подібне.In one embodiment, the coating layer contains a film-forming polymer such as one or more of the following: ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate; plastic materials such as polyethylene glycol; polymers of methacrylic acid, such as Etsagadiy FV. and 5; and so on.
Звичайний шар покриття може містити цукор, і/або кальцію карбонат, і/або діоксид титану, і/або тальк.A conventional coating layer may contain sugar, and/or calcium carbonate, and/or titanium dioxide, and/or talc.
Тверді або м'які капсули складаються з желатину, мікрокристалічної целюлози або крохмалів.Hard or soft capsules consist of gelatin, microcrystalline cellulose or starches.
У твердій фармацевтичній композиції, як описано вище, в будь-якому з варіантів здійснення шар покриття може містити пластифікатор, наприклад, для пом'якшення полімеру. Прикладами таких пластифікаторів є одне або більше з нижчепереліченого: поліетиленгліколь (форми з молекулярною масою від 200 до 8000, наприклад, Сагрожмах відIn a solid pharmaceutical composition, as described above, in any of the variants, the coating layer may contain a plasticizer, for example, to soften the polymer. Examples of such plasticizers are one or more of the following: polyethylene glycol (forms with a molecular weight from 200 to 8000, for example, Sagrozhmah from
Опіоп Сагріае), гліцерин, пропіленгліколь, ацетилований моногліцерид, триетилцитрат, триацетин (доступний від компанії Ріїгег), ацетилтриацетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, діетилфталат, трибутилцитрат. Звичайно як пластифікатор використовують полієтиленгліколь 400 (ПЕГ 400).Opiope Sagriae), Glycerin, Propylene Glycol, Acetylated Monoglyceride, Triethyl Citrate, Triacetin (Available from Riegeg), Acetyl Triacetyl Citrate, Acetyl Tributyl Citrate, Dibutyl Phthalate, Dibutyl Sebacate, Diethyl Phthalate, Tributyl Citrate. Polyethylene glycol 400 (PEG 400) is usually used as a plasticizer.
Згідно з описом експериментальної частини, дослідження спочатку планували здійснювати з суспензіями для плівкового покриття, що містять ПЕГ 400 в твердому шарі плівкової оболонки в кількості, відповідній 12 масовим 95. У тесті світловим ударом було встановлено підвищене руйнування, якщо була нанесена підвищена кількість шару плівкової оболонки з плівкової суспензії, що містить в твердому плівковому шарі жовтий оксид заліза і ПЕГ 400 в кількості, відповідній 12 масовим 905. Не було виявлено будь-якої негативної дії пластифікатора, ПЕГ 400, в кількості від більше 0 масових 9о до близько 8 масових 95 від шару плівкової оболонки, проте спостерігали зниження захисної дії від світла на рівні 12 масових 95 ПЕГ 400.According to the description of the experimental part, the research was initially planned to be carried out with suspensions for film coating containing PEG 400 in the solid layer of the film shell in an amount corresponding to 12 by mass 95. In the light impact test, increased destruction was found if an increased amount of the film shell layer was applied from a film suspension containing in the solid film layer yellow iron oxide and PEG 400 in an amount corresponding to 12 mass 905. No negative effect of the plasticizer, PEG 400, in an amount from more than 0 mass 90 to about 8 mass 95 of layer of the film shell, however, a decrease in the protective effect against light was observed at the level of 12 mass 95 PEG 400.
Таким чином, в додатковому варіанті здійснення шар покриття містить поліетиленгліколь в кількості менше 12 масових 9 відносно шару покриття, наприклад, менше 8 масових 9о, менше б масових бо, менше 4 масових 95, звичайно від вище 0 масових 95 до 8 масових 9.Thus, in an additional embodiment, the coating layer contains polyethylene glycol in an amount less than 12 mass 9 relative to the coating layer, for example, less than 8 mass 9o, less b mass bo, less than 4 mass 95, usually from above 0 mass 95 to 8 mass 9.
Інший варіант цього винаходу - це приготування суміші, що містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, і в якому вказану суміш створюють як рецептуру твердої фармацевтичної композиції.Another variant of the present invention is the preparation of a mixture containing sertindole and a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, and in which the specified mixture is created as a formulation of a solid pharmaceutical composition.
Відповідно, в додатковому аспекті цей винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, яка містить суміш сертиндолу і захисної речовини, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, такої як оксид заліза або індигокармін у вигляді алюмінієвого лаку-барвника. У одному варіанті здійснення тверда фармацевтична композиція вибрана з пігулок і капсул. Звичайно кількість сертиндолу в твердій фармацевтичній композиції, такій як пігулки і капсули, складає від 1 мг до 48 мг, наприклад, від 2 мг до 24 мг, наприклад, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг і 24 мг.Accordingly, in an additional aspect, the present invention relates to a solid pharmaceutical composition containing a mixture of sertindole and a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide or indigo carmine in the form of an aluminum varnish-dye. In one embodiment, the solid pharmaceutical composition is selected from pills and capsules. Typically, the amount of sertindole in a solid pharmaceutical composition, such as pills and capsules, is from 1 mg to 48 mg, for example, from 2 mg to 24 mg, for example, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg and 24 mg.
Звичайно захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, присутня в кількості, достатній для захисту сертиндолу від руйнування світлом, і така захисна речовина, без обмеження, вибрана з оксиду заліза, такого як жовтий, червоний або чорний оксид заліза, а також з їх сумішей. Альтернативно, захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, вибрана з вуглецевої сажі або індигокарміну, самого по собі або пов'язаного з алюмінієм.Typically, a shielding agent that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm is present in an amount sufficient to protect the sertindole from degradation by light, and such shielding agent is, without limitation, selected from iron oxide, such as yellow, red, or black iron oxide, and also from their mixtures. Alternatively, the protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm is selected from carbon black or indigo carmine, by itself or associated with aluminum.
У подальшому варіанті здійснення захисна речовина, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, присутня в кількості від 0,1 95 до 5 95 відносно маси твердої композиції.In a further embodiment, a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm is present in an amount from 0.1 95 to 5 95 relative to the mass of the solid composition.
У подальшому варіанті здійснення тверда фармацевтична композиція, така як пігулка або капсула, також містить шар покриття, такий як шар плівкової оболонки. Звичайний шар покриття описаний вище стосовно покриття, що містить оксид заліза.In a further embodiment, the solid pharmaceutical composition, such as a pill or capsule, also comprises a coating layer, such as a film shell layer. A conventional coating layer is described above in relation to a coating containing iron oxide.
У подальшому варіанті здійснення шар покриття містить оксид заліза, такий як оксид заліза в кількості принаймні 0,1 мкг/мме площі поверхні композиції. Конкретний варіант здійснення є твердою фармацевтичною композицією, яка містить оксид заліза в суміші разом з сертиндолом, а також шар покриття, що містить оксид заліза.In a further embodiment, the coating layer contains iron oxide, such as iron oxide in an amount of at least 0.1 μg/mm of surface area of the composition. A specific embodiment is a solid pharmaceutical composition containing iron oxide in admixture with sertindole, as well as a coating layer containing iron oxide.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до рідкої пероральної фармацевтичної композиції, яка складається з контейнерного пристрою, що містить сертиндол в рідкій рецептурі, де згаданий контейнерний пристрій містить захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза.In a further aspect, this invention relates to a liquid oral pharmaceutical composition, which consists of a container device containing sertindole in a liquid formulation, said container device containing a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до застосування сертиндолу для приготування фармацевтичної композиції для лікування шизофренії, де згадана композиція містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза.In a further aspect, this invention relates to the use of sertindole for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia, wherein said composition contains sertindole and a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення фармацевтичної композиції для лікування шизофренії, де згадана композиція містить сертиндол і захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза. У одному варіанті здійснення сертиндол вводять в кількості від 2 до 24 мг одноразово щодня.In a further aspect, this invention relates to a method of treating a subject in need of such treatment, which comprises administering a pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia, wherein said composition comprises sertindole and a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide . In one embodiment, sertindole is administered in an amount of 2 to 24 mg once daily.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до застосування оксиду заліза для приготування композиції для покриття, яка містить захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза.In a further aspect, this invention relates to the use of iron oxide for the preparation of a coating composition that contains a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide.
У подальшому аспекті цей винахід відноситься до композиції для покриття, яка містить захисну речовину, що поглинає випромінювання з довжиною хвилі менше 400 нм, таку як оксид заліза, полімер і пластифікатор. В одному варіанті здійснення композиція для покриття містить оксид заліза і Ораагу Ф.In a further aspect, this invention relates to a coating composition that contains a protective substance that absorbs radiation with a wavelength of less than 400 nm, such as iron oxide, a polymer, and a plasticizer. In one embodiment, the coating composition contains iron oxide and Oragu F.
Цей винахід нижче проілюстрований за допомогою прикладів. Проте, приклади призначені тільки для ілюстрації цього винаходу, і вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують його обсяг.This invention is illustrated below by way of examples. However, the examples are intended to illustrate the present invention only and should not be construed as limiting its scope.
Експериментальний розділExperimental section
Матеріали і устаткуванняMaterials and equipment
МатеріалиMaterials
Використовували наступні компоненти.The following components were used.
Сертиндол (у вигляді вільної основи) (Н. І ипабреск А/5), кукурудзяний крохмаль (кукурудзяний крохмаль В,Sertindol (in the form of a free base) (N. Ipabresk A/5), corn starch (corn starch B,
Кодпиеце, І езігет Седех, Франція), лактози моногідрат (Рпаптазе 350 М, ОММ Іпгегпагїіопаї, Медпеї, Нідерланди), гідроксипропілцелюлоза (Кіссе! ЕХЕ РПпагт, Негсшез, Вірджинія, США), стеарат магнію (стеарат магнію Гіда МЕ-2-М,Codpiece, Eziget Sedech, France), lactose monohydrate (Rpaptase 350 M, OMM Ipgegpagiopai, Medpei, The Netherlands), hydroxypropyl cellulose (Kisse! EHE RPpagt, Negsshes, Virginia, USA), magnesium stearate (Gida ME-2-M magnesium stearate,
АКсго5 Спетісаї, Мепіо, Нідерланди), микрокристалічна целюлоза (АмісеІ! РН-102, ЕМС Іпіегпайіопа!, Согк, Ірландія), натрію кроскармелоза (Ас-0і-50І, ЕМС Іпегпайіопаї, Согк, Ірландія), оксид заліза: жовтий, червоний і чорний (пімагAKsgo5 Spetisai, Mapio, The Netherlands), microcrystalline cellulose (AmiseI! PH-102, EMC Ipegpaiiopa!, Sogk, Ireland), croscarmellose sodium (As-0i-50I, EMC Ipegpaiiopa!, Sogk, Ireland), iron oxide: yellow, red and black (pimag
Ехропі, Ессекс, Англія) поліетиленгліколь 400 (Роїудіуко! 400, Сіапапі стрН, Сепаог, Німеччина), діоксид титану (діоксид титану 1700, Опімаг Ехрогі, Ессекс, Англія), гіпромелоза (Меїйосеї! Е5 ргетішт М ЕР, бом Спет. Сотрапу,Ehrophy, Essex, England) polyethylene glycol 400 (Roiudiuko! 400, Siapapi strN, Sepaog, Germany), titanium dioxide (titanium dioxide 1700, Opimag Ehrohy, Essex, England), hypromellose (Meiyosei! E5 rgetisht M ER, bom Spet. Sotrapu,
Луїзіана, США).Louisiana, USA).
Устаткування.Equipment.
Наступні пристрої були одержані з вказаних джерел.The following devices were obtained from the specified sources.
Вбіозпа Р 250 (біозпа апа Зоеппе, Озпаргиск, Німеччина), лоткова піч Гуїеп, тип ВВ (Гуїлеп апа Со, Негієем,Vbiozpa R 250 (biozpa apa Zoeppe, Ozpargysk, Germany), tray furnace Guiep, type BB (Guilep apa So, Negyeem,
Данія), сито Егем/й, тип МОМ 284 (Ргем/й Рабргідче, Егіроигду, Швейцарія), блендер Вопіе РМ100 (Г.В. Вопіе Стрн,Denmark), sieve Egem/y, type IOM 284 (Rgem/y Rabrgidche, Egiroigdu, Switzerland), Vopie RM100 blender (G.V. Vopie Strn,
Еппідепой, Німеччина), Кіїап Т 300 (ІМА, Кіїап Стр «5 Со, СоІодпе, Німеччина).Eppidepoi, Germany), Kiiap T 300 (IMA, Kiiap Str. 5 So, Soiodpe, Germany).
ГарсоанХ (Опага їесппоіодіе5, Тогопіо, Опіагіо, Канада). Барабан 15".GarsoanH (Opaga jesppoiodie5, Togopio, Opiagio, Canada). Drum 15".
Приклад 1 Виготовлення пігулокExample 1 Making pills
Для цього дослідження нижче наведена рецептура композиції, яка містить сертиндол в кількості 8 мг/на пігулку: (розмір партії: 800000 пігулок).For this study, the following is a formulation of a composition containing sertindole in an amount of 8 mg/per pill: (batch size: 800,000 pills).
Таблиця 1Table 1
Композиція пігулок сертиндолу 8 мгThe composition of sertindole 8 mg pills
Гранулювання, сушка і змішуванняGranulation, drying and mixing
Сертиндол, кукурудзяний крохмаль, лактози моногідрат і гідроксипропілцаелюлозу змішують в апараті біозпа Р 250 протягом З хвилин при високій швидкості (міксер ІІ /лопатеве колесо Ії).Sertindol, corn starch, lactose monohydrate and hydroxypropyl cellulose are mixed in the biospa P 250 apparatus for 3 minutes at high speed (mixer II / vane wheel II).
Протягом 1 хвилини додають очищену воду (достатня кількість - 4.5.) (міксер і лопатеве колесо при низькій швидкості (І/І)).Purified water (sufficient amount - 4.5.) is added for 1 minute (mixer and paddle wheel at low speed (I/I)).
Кінцевий гранулят утворюють протягом З хвилин на низькій швидкості (ПЛ).The final granulate is formed within three minutes at low speed (PL).
Вологий гранулят пропускають крізь сито (розмір комірки 4,0 мм) перед висушуванням в лотковій сушильній печі.The wet granulate is passed through a sieve (cell size 4.0 mm) before drying in a tray drying oven.
Гранулят висушують на лотках прямим нагріванням (статичним суцільним шаром) зі встановленою температурою 50 "С до досягнення балансу відносної вологості в діапазоні від 25 до 45 95.Granules are dried on trays by direct heating (static continuous layer) with a set temperature of 50 "C until reaching a balance of relative humidity in the range from 25 to 45 95.
Висушений гранулят разом з мікрокристалічною целюлозою і натрію кроскармелозою струшують через сито розміром 1,000 мм.The dried granulate together with microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium is shaken through a 1,000 mm sieve.
Порошок змішують в бункерному блендері протягом 6 хвилин при швидкості 6 обертів за хвилину (об./хв.).The powder is mixed in a hopper blender for 6 minutes at a speed of 6 revolutions per minute (rpm).
Додають попередньо просіяний (0,8 мм) стеарат магнію і перемішують протягом З хвилин при 6 об./хв.Pre-sieved (0.8 mm) magnesium stearate is added and stirred for 3 minutes at 6 rpm.
ПресуванняPressing
Пігулки пресують на машинах: овальний пуансон 6,5 мм х 9,5 мм, з криволінійною поверхнею для покриття, з тисненням "58" на верхній поверхні пігулки.The pills are pressed by machines: an oval punch 6.5 mm x 9.5 mm, with a curved surface for coating, with an embossing of "58" on the upper surface of the pill.
Швидкість пресування: близько 200000 таблеток/годину.Pressing speed: about 200,000 tablets/hour.
Маса пігулки: 150 мг.Weight of the pill: 150 mg.
Висота пігулки: 3,3 мм.Pill height: 3.3 mm.
Площа поверхні однієї пігулки: 127 мм.Surface area of one pill: 127 mm.
Твердість: близько 60 Н (виміряна уздовж пігулки).Hardness: about 60 N (measured along the pill).
Час дезинтеграції: близько 2 хвилин.Disintegration time: about 2 minutes.
Покриття пігулокPill coating
Здійснювали З процеси нанесення покриття з повторенням (тобто 6 покривань), кожна партія містила З кг пігулок з ядром. Нанесення включали З різні формули суспензій для покриття, всі з яких містили жовтий оксид заліза.Three coating processes were performed with repetition (i.e., 6 coatings), each batch containing three kg of cored pellets. The application included various formulations of coating suspensions, all of which contained yellow iron oxide.
Пластифікатор, що являє собою поліетиленгліколь 400, додавали в наступній кількості: 0 95, 495 і 8 9о від сухого твердого плівкового шару.The plasticizer, which is polyethylene glycol 400, was added in the following amount: 0 95, 495 and 8 9o from the dry solid film layer.
Як контрольний зразок, на З кг пігулок з ядром здійснювали нанесення 1 білого плівкового покриття (тобто без жовтого оксиду заліза). Кількість пластифікатора в пігулках з білим покриттям формули О складала 4 95.As a control sample, 3 kg of cored pills were coated with 1 white film coating (that is, without yellow iron oxide). The amount of plasticizer in the white-coated tablets of formula O was 4 95.
У таблиці 2 показані формули суспензій для плівкового покриття.Table 2 shows the formulas of suspensions for film coating.
Розмір партії суспензій плівкового покриття: 3000 г.Batch size of film coating suspensions: 3000 g.
Таблиця 2 5сПз титан 400 заліза з покриттям з еж | ех |вях| сих | ех Бевшиі ксперимент 4Table 2 5sPz titanium 400 iron with a coating of ez | eh |vyah| those | ex Bevshii xperiment 4
Номери експериментів і композиції плівкового покриття (склад кожної з них вказаний як мас/мас, відсоток фактичного розміру партії суспензії). " Очищена вода випаровується під час нанесення покриття. Параметри покриття. " Барабан: 15" "- Температура на вході: біля 60 "С. "- Температура на виході: біля 46 "С. "- Барабан: близько 12 об./хв. - Витрата повітря: близько 560 м3/годину. "- Витрата потоку суспензії: близько 30 г/хвилину. "- Тиск розпилювача: 3,4 бар.Numbers of experiments and compositions of the film coating (the composition of each of them is indicated as mass/mass, percentage of the actual size of the batch of suspension). " Purified water evaporates during coating. Coating parameters. " Drum: 15" "- Inlet temperature: about 60 "C. "- Outlet temperature: about 46 "C. "- Drum: about 12 rpm. - Air consumption: about 560 m3/hour. "- Suspension flow rate: about 30 g/minute. "- Atomizer pressure: 3.4 bar.
Суспензію для плівкового покриття наносили в кількості: 1027 г. Відбір зразків (під час нанесення покриття)The suspension for film coating was applied in the amount of: 1027 g. Sampling (during coating)
Таблиця ЗTable C
Номер зразка вказаний проти відповідної кількості шару плівкової оболонки (як відсоток відносно маси ядра)The sample number is indicated against the corresponding amount of the film shell layer (as a percentage of the weight of the core)
Дослідження світлостійкості пігулок кожного зразка поміщали в світлову камеру (Негаєи5 Зипіезї СРО.) і піддавали дії світла, забезпечуючи загальне освітлення не менше 1, мільйона люкс-годин і дію інтегрованої близької до ультрафіолетової енергії не менше 200 ват-годин/м. Пігулки розміщували єдиним шаром безпосередньо в чашкахStudies of the light resistance of the pills of each sample were placed in a light chamber (Negaei5 Zipiezi SRO.) and exposed to light, providing a total illumination of at least 1, million lux-hours and the effect of integrated near-ultraviolet energy of at least 200 watt-hours/m. The pills were placed in a single layer directly in the cups
Петрі. Використовували випробовуваний у темряві контрольний зразок для оцінки внеску температурно-індукованих змін по відношенню до загальних змін. Випробовуваний у темряві контрольний зразок розмішували поряд із зразком і захищали його від світла шляхом обгортання в алюмінієву фольгу. Після дії на пігулки світлом (на зразок і випробовуваний у темряві контрольний зразок) проводили аналіз продуктів руйнування шляхом ВЕРХ-аналізу.Petri. A control sample tested in the dark was used to assess the contribution of temperature-induced changes in relation to total changes. A control sample tested in the dark was mixed alongside the sample and protected from light by wrapping in aluminum foil. After the pills were exposed to light (as a sample and a control sample tested in the dark), the breakdown products were analyzed by HPLC analysis.
Підготовка зразків до ВЕРХ-аналізуPreparation of samples for HPLC analysis
Зразки з 10 пігулок піддавали дезинтеграції за допомогою 0,1 М оцтової кислоти. Потім для екстракції додавали ацетонітрил, після чого зразки доводили до об'єму метанолом/водою (50/50). Кінцева концентрація: 0,4 мг/мл.Samples of 10 pills were disintegrated with 0.1 M acetic acid. Acetonitrile was then added for extraction, after which the samples were made up to volume with methanol/water (50/50). Final concentration: 0.4 mg/ml.
ВЕРХ-аналізHPLC analysis
Зразки після дослідження світлостійкості аналізували шляхом ВЕРХ.The samples after the light fastness study were analyzed by HPLC.
Виконували обернено-фазову хроматографію, використовуючи ГіСпгозрпег 100 ЕР 8, 5 мкм, 250 х 4-мм ІО з попередньою колонкою: ГіІСпгозрпег 100 КР 8,5 мкм.Reversed-phase chromatography was performed using GiSpgozrpeg 100 ER 8.5 μm, 250 x 4-mm IO with a pre-column: GiISpgozrpeg 100 KR 8.5 μm.
Рухома фаза складалася з тетрагідрофурану/ацетонітрилу/25 мМ фосфатного буфера з рівнем рнН 7,2 (7/43/50).The mobile phase consisted of tetrahydrofuran/acetonitrile/25 mM phosphate buffer with a pH of 7.2 (7/43/50).
Приготування 25 мМ фосфатного буфера з рівнем рн 7,2: у 1 літрі води розчиняли 5,82 г МагНнРО-12Н2о і 1,19 гPreparation of 25 mM phosphate buffer with a pH level of 7.2: 5.82 g of MagNnPO-12H2o and 1.19 g were dissolved in 1 liter of water
КНегРох. Рівень рН доводили за допомогою Маон або НзРох.KnegRoh. The pH level was adjusted using Mahon or NzRoh.
Витрату потоку встановлювали у 1,2 мл/хв., температура колонки складала 40 "С, УФ-детектування проводили при 230 нм УФ.The flow rate was set at 1.2 ml/min, the column temperature was 40 °C, UV detection was performed at 230 nm UV.
Кількісне визначення продуктів розпаду виконували від відсотка площі, використовуючи коефіцієнт нормалізації 0,9 для Си 26-115 (1-(2-(4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1 Н-індол-З-іл)-1-піперидиніл-1-оксид)етил)-2-імідазолідинону) і коефіцієнт нормалізації 1,0 для інших домішок.Degradation products were quantified from the area percentage using a normalization factor of 0.9 for Сy 26-115 (1-(2-(4-(5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1 H-indol-3-yl )-1-piperidinyl-1-oxide)ethyl)-2-imidazolidinone) and a normalization factor of 1.0 for other impurities.
Таблиця 4 об маси сви віTable 4 about the mass of the svi v
Зразок плівки від я я я я я я 400-0 о 400-4 95 400-8 95 контрольний зразокFilm sample from I I I I I I 400-0 o 400-4 95 400-8 95 control sample
Продовження таблиці 4 об маси таки віContinuation of table 4 about the same mass
Зразок плівки від я я я я я я 400-0 95 400-4 95 400-8 95Film sample from I I I I I I 400-0 95 400-4 95 400-8 95
Пігулки сертиндолу 8 мг, покриті оболонкою. Кількість шару плівкової оболонки, що містить жовтий оксид заліза (композиція відповідає даним таблиці 2) та відповідна кількість продуктів руйнування (відсоток відносно сертиндолу) після дії 1,2 млн. люкс. (НТ - не тестували)Sertindole 8 mg film-coated tablets. The amount of the layer of the film shell containing yellow iron oxide (the composition corresponds to the data in Table 2) and the corresponding amount of degradation products (percent relative to sertindole) after exposure to 1.2 million lux. (NT - not tested)
Таблиця 5Table 5
Зразок 95 маси плівки від маси пігулкиA sample of 95 film mass to pill mass
Пігулки сертиндолу 8 мг, покриті оболонкою. Кількість шару плівкової оболонки, що не містить жовтий оксид заліза (композиція відповідає даним таблиці 2) та відповідна кількість продуктів руйнування (відсоток відносно сертиндолу) після дії 1,2 млн. люкс.Sertindole 8 mg film-coated tablets. The amount of the film coating layer that does not contain yellow iron oxide (the composition corresponds to the data in Table 2) and the corresponding amount of degradation products (percent relative to sertindole) after exposure to 1.2 million lux.
Таблиця 6Table 6
Руйнування як процентний вміст сертиндолу (загальний 95) 400-0 Фо 400-4 95 400-8 95 (Жовтийоксидзалізамкимм! 777777 контрольний зразок 77711171.7000 1... | 045 | нт | 037 | 0935 | 043 | 050Destruction as a percentage of sertindol (total 95) 400-0 Fo 400-4 95 400-8 95 (Yellow oxide of zinc! 777777 control sample 77711171.7000 1... | 045 | nt | 037 | 0935 | 043 | 050
Пігулки сертиндолу 8 мг, покриті оболонкою. Кількість жовтого оксиду заліза на одиницю площі поверхні пігулки (мкг/мм) (композиція відповідає даним таблиці 2) та відповідна кількість продуктів руйнування (відсоток відносно сертиндолу) після дії 1,2 млн. люкс. (НТ - не тестували).Sertindole 8 mg film-coated tablets. The amount of yellow iron oxide per unit surface area of the pill (μg/mm) (the composition corresponds to the data in Table 2) and the corresponding amount of degradation products (percent relative to sertindole) after exposure to 1.2 million lux. (NT - not tested).
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200501255 | 2005-09-08 | ||
| PCT/DK2006/050038 WO2007065448A1 (en) | 2005-09-08 | 2006-09-06 | Stable solid formulation of sertindole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA97349C2 true UA97349C2 (en) | 2012-02-10 |
Family
ID=37697999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200803569A UA97349C2 (en) | 2005-09-08 | 2006-06-09 | Stable solid formulation of sertindole |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1924261A1 (en) |
| JP (1) | JP2009507051A (en) |
| KR (1) | KR20080042102A (en) |
| CN (1) | CN101257906A (en) |
| AR (1) | AR056475A1 (en) |
| AU (1) | AU2006322460A1 (en) |
| BR (1) | BRPI0615630A2 (en) |
| CA (1) | CA2621866A1 (en) |
| EA (1) | EA013167B1 (en) |
| IL (1) | IL189541A0 (en) |
| MX (1) | MX2008002290A (en) |
| NO (1) | NO20081721L (en) |
| NZ (1) | NZ565330A (en) |
| TW (1) | TW200738239A (en) |
| UA (1) | UA97349C2 (en) |
| WO (1) | WO2007065448A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200801169B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US20110305758A1 (en) * | 2009-01-29 | 2011-12-15 | Mitsuhiro Matono | Orally disintegrating tablet having inner core |
| FR2943061B1 (en) * | 2009-03-13 | 2011-02-25 | Rhodia Operations | ORGANOPHOSPHORUS COMPOUNDS, CATALYTIC SYSTEMS COMPRISING THESE COMPOUNDS, AND HYDROCYANATION OR HYDROFORMYLATION PROCESS USING THESE CATALYTIC SYSTEMS |
| SMT202200095T1 (en) | 2012-07-16 | 2022-03-21 | Fibrogen Inc | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| SI3003284T1 (en) | 2013-06-06 | 2020-08-31 | Fibrogen, Inc. | Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor |
| CA2930461C (en) | 2013-11-19 | 2022-08-16 | Siga Technologies, Inc. | Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate |
| JP2018172361A (en) * | 2016-10-14 | 2018-11-08 | 大原薬品工業株式会社 | Solid preparation containing duloxetine, having improved light stability |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04346929A (en) * | 1991-05-22 | 1992-12-02 | Takada Seiyaku Kk | Bromocriptine mesylate preparation having stability to light |
| EP0906104A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | Method for treating pain |
| ZA973433B (en) * | 1996-04-24 | 1997-12-10 | Shionogi & Co | A sertindole-containing preparation and a method for producing the same. |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
-
2006
- 2006-06-09 UA UAA200803569A patent/UA97349C2/en unknown
- 2006-08-17 TW TW095130202A patent/TW200738239A/en unknown
- 2006-08-29 AR ARP060103764A patent/AR056475A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-09-06 CN CNA2006800323410A patent/CN101257906A/en active Pending
- 2006-09-06 CA CA002621866A patent/CA2621866A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-06 JP JP2008529472A patent/JP2009507051A/en not_active Withdrawn
- 2006-09-06 BR BRPI0615630A patent/BRPI0615630A2/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 NZ NZ565330A patent/NZ565330A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 EA EA200800774A patent/EA013167B1/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 AU AU2006322460A patent/AU2006322460A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-06 ZA ZA200801169A patent/ZA200801169B/en unknown
- 2006-09-06 EP EP06846966A patent/EP1924261A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-06 MX MX2008002290A patent/MX2008002290A/en not_active Application Discontinuation
- 2006-09-06 WO PCT/DK2006/050038 patent/WO2007065448A1/en not_active Ceased
- 2006-09-06 KR KR1020087004910A patent/KR20080042102A/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-14 IL IL189541A patent/IL189541A0/en unknown
- 2008-04-08 NO NO20081721A patent/NO20081721L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR056475A1 (en) | 2007-10-10 |
| BRPI0615630A2 (en) | 2016-11-16 |
| TW200738239A (en) | 2007-10-16 |
| MX2008002290A (en) | 2008-03-14 |
| IL189541A0 (en) | 2008-08-07 |
| NZ565330A (en) | 2011-06-30 |
| EA200800774A1 (en) | 2008-06-30 |
| NO20081721L (en) | 2008-04-08 |
| ZA200801169B (en) | 2010-07-28 |
| CN101257906A (en) | 2008-09-03 |
| JP2009507051A (en) | 2009-02-19 |
| EP1924261A1 (en) | 2008-05-28 |
| KR20080042102A (en) | 2008-05-14 |
| CA2621866A1 (en) | 2007-06-14 |
| AU2006322460A1 (en) | 2007-06-14 |
| EA013167B1 (en) | 2010-02-26 |
| WO2007065448A1 (en) | 2007-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI715291B (en) | Pharmaceutical composition including parp inhibitor | |
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| UA44766C2 (en) | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORM OF OLANZAPINE AND METHOD OF PREPARATION | |
| JP5365777B2 (en) | Ramosetron solid pharmaceutical composition stable to light | |
| JP2024033014A (en) | pharmaceutical composition | |
| JP2024033015A (en) | pharmaceuticals | |
| EA029539B1 (en) | Pharmaceutical composition of sitagliptin | |
| JP2018008965A (en) | N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-dihydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxamide, preparation thereof, and use | |
| WO2019004448A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| UA97349C2 (en) | Stable solid formulation of sertindole | |
| US20240374527A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Lumateperone | |
| US20150080435A1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline sorafenib tosylate | |
| CN106668018B (en) | Dexlansoprazole sodium sustained-release capsule and preparation method thereof | |
| CN119564629A (en) | A kind of asartan potassium tablet and preparation method thereof | |
| JP2021038209A (en) | Tablets containing Ivabrazine | |
| JP2020066634A (en) | Granules containing enteric polymer and disintegrator | |
| HK1123721A (en) | Stable solid formulation of sertindole | |
| US20070212412A1 (en) | Stable solid formulation of sertindole | |
| HK1238250A1 (en) | N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof |