UA79591C2 - Aromatase inhibitor for improving the implantation rate - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується способу лікування пацієнток, які проходять лікування з метою штучного сприяння 2 репродукції та індукування овуляції, який включає введення в організм пацієнта інгібітора ароматази (АЇ).

Розкрито також лікарські препарати та відповідні способи застосування. Описано також спосіб підвищення продукування фолікулів у пацієнтки з метою витягування незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів іп міго, який також включає введення в організм пацієнта АЇ.

В більшості програм штучного сприяння репродукції застосовують гонадотропіни окремо або в комбінаціях 70 для стимулювання росту та визрівання множинних овоцитів. Це має істотне значення, оскільки необхідно забезпечити утворення більшої кількості фолікулів, що підвищує ймовірність запліднення та утворення більшої кількості ембріонів для перенесення з метою досягнення прийнятних коефіцієнтів успіху. Сучасні досягнення в галузях дослідження стимуляції яєчників, техніки витягування овоцитів, операцій з гаметами, способів штучного запліднення та вдосконалення культивувальних середовищ забезпечують постійне зростання коефіцієнта 72 запліднення. При застосуванні звичайних способів запліднення або введення сперми в цитоплазму (ІС5І) можна очікувати коефіцієнта запліднення овоцитів 6б0О-70905. Не спостерігається, однак, відповідне зростання коефіцієнта імплантації, який постійно залишається на рівні 10-1595 на один ембріон |11).

Вважається, що високі, надфізіологічні рівні естрогену, досягнуті в процесі стимуляції яєчників, можуть спричинити негативний вплив стимуляції яєчників на результат лікування безплідності. При концентраціях естрадіолу понад 10000пмоль/л спостерігалося значне зниження коефіцієнтів настання вагітності та імплантації у порівнянні з пацієнтками, у яких концентрації естрадіолу були нижчими |2). Виявлено, що високі рівні естрадіолу в плазмі в день введення хоріонічного гонадотропіну людини (НСС) пацієнткам, котрим виконувалося запліднення іп міго (МЕ), негативно впливали на сприйнятливість матки |З). Нещодавно показано, що майже у всіх жінок, які мали концентрацію естрадіолу в плазмі понад 20000пмоль/л, мало місце значне зниження с коефіцієнтів імплантації та настання вагітності |4). Ге)

Для пояснення негативного ефекту надфізіологічних рівнів естрогену, які спричиняють руйнівний вплив на ендометрій та ембріон, пропонувалися різноманітні механізми, проте точні механізми цього явища ще не з'ясовані.

Вплив надфізіологічних рівнів естрогену на імплантацію: --

Існують певні протиріччя у поглядах на вплив гіперстимуляції яєчників на розвиток ендометрія. Більшість Ге»! дослідників сповіщали про негативні ефекти високих рівнів естрогену на розвиток ендометрія, проте думки щодо реального механізму цього впливу не узгоджувалися між собою. Біопсії ендометрія для визначення віку свідчили о як про прискорення, так і про затримку розвитку ендометрія під впливом високих рівнів естрадіолу в плазмі. Ге»)

Однак у всіх дослідженнях підтверджувався безпосередній вплив на розвиток ендометрія, який може негативно впливати на ймовірність імплантації внаслідок відсутності синхронізації між розвитком ендометрія та раннього в ембріону. Така синхронізація має вирішальне значення для успіху імплантації (вікно імплантації).

Численні дослідження показали високу частоту прогресування |5)| та затримання |б6)| розвитку залозистого ендометрія на основі морфологічних та імуногістохімічних критеріїв |7|Ї. Порівняльне дослідження природних « менструальних циклів та циклів при стимуляції яєчників посвідчило підвищений розвиток ультраструктури З поверхневого епітелію ендометрія при стимульованих циклах |8Ї. Проте інше дослідження показало, що с індукування овуляції не пов'язане з ненормальним розвитком ендометрія (9).

Із» Пізніше було виявлено, що вплив надмірно високих концентрацій естрадіолу (понад 2000Опмоль/л) пов'язаний із недостатнім секреторним перетворенням ендометрія, та з виникненням ендометричного середовища, неоптимального для імплантації. Ці результати підтверджують клінічні спостереження значного 49 зниження коефіцієнта настання вагітності у циклах ІМЕ у жінок, що мали концентрацію естрадіолу 20000пмоль/л і або вище. У цих пацієнток спостерігався виражений набряк строми, пов'язаний зі значним збільшенням кількості (Те) судин, та прискорене визрівання строми, що, можливо, є виявами безпосереднього впливу високих рівнів естрадіолу на ендометрій (10). В іншому досліджені у жінок, яким виконували МЕ, виявлено несинхронний і-й розвиток ендометричних залоз та строми (111.

Те) 20 Пізніше був продемонстрований руйнівний вплив високих концентрацій естрадіолу на сам ембріон. У присутності підвищених концентрацій естрадіолу спостерігалося зниження ймовірності формування бластоцисти та та погіршена адгезія ембріона до шару клітин ендометрія |121.

Отже, виявляється, що надмірне продукування естрадіолу в процесі контрольованої стимуляції яєчників призводить до недостатнього секреторного перетворення ендометрія та неузгодженого розвитку залоз і строми в 52 період часу, який співпадає з періодом максимальної сприйнятливості матки. Крім того, можливі негативні

ГФ) впливи на сам ембріон, які знижують ймовірність успішної імплантації. Цим можна пояснити виявлене зниження коефіцієнтів імплантації та настання вагітності при МЕ у випадках надмірно високих концентрацій естрадіолу в о плазмі.

Заходи для підвищення коефіцієнта настання вагітності шляхом зниження рівнів Е2: 60 Пропонувалися різні способи, спрямовані на покращення результатів лікування, при сприянні репродукції шляхом зниження інтенсивності стимуляції яєчників для зниження високих рівнів естрадіолу. До таких способів належать мінімальна стимуляція циклів ІМЕ та МЕ при природних циклах; сповіщається, що такі способи є ефективними способами лікування жінок зі збереженою овуляторною функцією, яким виконувалося штучне запліднення |13)Ї. Інші способи зниження рівнів естрогену передбачають зменшення дози бо фолікулостимуляційного гормону (ЕЗН) (методика поступового зменшення дози). При застосуванні схеми поступового зменшення дози ЕЗН у осіб із високою реакцією можна покращити сприйнятливість матки, що є вторинним ефектом зниження рівня Е2 на протязі передімплантаційного періоду (14). Запропоновано поступове зменшення доз ЕЗН або повне виключення його ін'єкцій протягом певного періоду часу перед введенням ПСО пацієнткам при високому ризику розвитку тяжкого синдрому гіперстимуляції яєчників (ОН); цей захід пов'язаний зі зниженням рівнів ест радіолу (15). Усі ці способи, однак, пов'язані зі значною вадою, а саме зі зменшенням кількості витягуваних овоцитів та утворюваних ембріонів.

Інгібування ароматази

Як вказано вище, небажаний вплив стимуляції яєчників на результат лікування безплідності може бути 70 зумовлений надфізіологічними рівнями естрогену. Зниження рівня естрогену може бути пов'язане з покращенням результатів лікування внаслідок підвищення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності, а також зниження ризику розвитку тяжкого синдрому гіперстимуляції яєчників. Зниження інтенсивності синтезу естрогену шляхом інгібування ароматази в процесі штучного сприяння репродукції могло б послабити негативні ефекти надфізіологічних рівнів естрогену під час стимуляції яєчників.

До останнього часу були невідомі ефективні інгібітори ароматази, які можна було б застосувати в клініці для зниження рівнів естрогену під час стимуляції яєчників. Це пояснюється тим, що наявним інгібіторам ароматази (наприклад, аміноглютетеміду) бракує специфічності для інгібування ароматази без інгібування інших ензимів стероїдогенезу. Інші ігаібітори ароматази (стероїдні аналоги андростендіону) виявляли необоротний вплив на ароматазу і вимагали парентерального введення в організм. Найважливішим є те, що ці відомі інгібітори ароматази були недосить ефективними для інгібування ароматази та зниження рівнів естрогену у жінок репродуктивного віку. Нову групу нестероїдних інгібіторів ароматази (летрозол, анастразол та воразол) складають сполуки високої ефективності та специфічності, які оборотно інгібують ароматазу при пероральному застосуванні і мають дуже високі показники безпечності. Крім того, вони мають відносно короткий період напіввиведення з організму. сч

Запліднення іп міїго та визрівання іп мйго

Для кращого розуміння суті цього винаходу доцільно розглянути запліднення іп міго та визрівання іп і) міо. Технологія запліднення іп мійго (МЕ) у звичайному варіанті передбачає щоденні ін'єкції лікарських засобів, що сприяють заплідненню (агентів фертилізації), як правило, гонадотропінів. Овоцити ростуть всередині фолікулів і визрівають в організмі. Зрілі овоцити витягують і запліднюють іп мйго в лабораторії «- зо шляхом додання сперми.

Визрівання іп мійго (ГУМ) не обов'язково передбачає застосування лікарських засобів, що сприяють Ме заплідненню, або може включати зменшені дози гонадотропінів у порівнянні з МЕ або імплантацією овоцитів ю (ОЇ). При цій процедурі, детально описаній в літературі, незрілі овоцити витягують із яєчників пацієнтки приблизно на 7-й день природного або штучно викликаного екзогенного (із застосуванням гонадотропінів) циклу і ме) забезпечують їх дозрівання іп міго в лабораторних умовах. Потім зрілі овоцити запліднюють в лабораторних ї- умовах шляхом внутрішньоцитоплазмового введення сперми (ІС5І). Ця методика була розроблена для лікування неплідних жінок із синдромом полікистозу яєчників (РСОБ). її перевагами перед заплідненням іп міго (ІМЕ) є застосування зменшеної кількості агентів фертилізації, знижені вимоги до моніторингу пацієнтки і пов'язане із застосуванням зменшеної кількості агентів фертилізації практичне виключення побічних ефектів лікарських « засобів, зокрема, явищ, пов'язаних із синдромом гіперстимуляції яєчників (ОНЗ5). з с Процедура ІММ включає такі стадії: - Провокація менструації прогестином. ;» - Ультразвукове (0/5) сканування на 6-9-й день циклу. - Відбирання проби крові для дослідження материнської плазми під час 0/5. - На цей час просліджується картина РСОЗ із фолікулами без домінантного фолікула (1,5см або більше). -І - Введення пацієнтці хоріонічного гонадотропіну людини (ПСО) в кількості 10000 МО із застосуванням вагінальної аспірації при ультразвуковому контролі введення голки та місцевої анестезії. ік - Витягування яйцеклітин через Збгод та збирання яйцеклітин, яке триває 15-3Охв. с - Культивування зібраних незрілих овоцитів у середовищі визрівання протягом 24год. - Підготовка свіжого зразка сперми партнера пацієнтки для запліднення. ік - Запліднення визрілих овоцитів способом ІС5І. шк - Контроль запліднення через 16бгод після ІС5І. - Культивування запліднених овоцитів ще протягом 2 діб. - Вагінальне введення природного прогестерону (Рготеїйгішт) по 20Омг двічі на добу, починаючи з дня запліднення овоцитів. - Перенесення двох або трьох ембріонів (або однієї чи двох бластоцист) у матку.

Ф) - Перенесення ембріонів триває кілька хвилин і є безболісним. ка Хоча інгібітори ароматази не застосовувалися для жінок репродуктивного віку, нами виявлено ефективність цих лікарських засобів щодо зниження рівнів естрогену у жінок цієї вікової групи. Крім того, нами з'ясовано, бо що рівні естрогену після індукування або інтенсифікації овуляції при застосуванні інгібіторів ароматази значно знижувалися (зокрема, концентрація Е2 в плазмі на стадії зрілих фолікулів) у порівнянні зі звичайними методиками стимуляції.

Зниження концентрації Е2 є сприятливим для покращення коефіцієнта настання вагітності при лікуванні із застосуванням штучного сприяння репродукції. Застосування інгібування ароматази знижує надфізіологічні рівні 65 естрогену на протязі циклів штучного сприяння репродукції та забезпечує коефіцієнти імплантації та настання вагітності в таких циклах. Як наслідок, для досягнення настання вагітності необхідним виявляється перенесення меншої кількості ембріонів, тим самим знижується ризик настання багатоплідної вагітності. Зниження рівнів Е2 може бути також сприятливим для зниження ризику синдрому гіперстимуляції яєчників (ОН).

Технології штучного сприяння репродукції (АКТ)

До технології штучного сприяння репродукції (АКТ) належать, наприклад, такі способи:

Запліднення іп міго (МЕ), коли овоцити витягують аспірацією з передовуляторних фолікулів, поєднують зі спермою іп міїго і життєздатні ембріони відбирають і вміщують у матку.

Процедура внутрішньофаллопієвого переносу гамети (СЕТ), коли овоцити та сперму поєднують у катетері і вміщують у фаллопієву трубу, так що запліднення відбувається у фаллопієвій трубі. 70 Процедура внутрішньофаллопієвого переносу зиготи (ЕТ), коли овоцити поєднують зі спермою, і запліднені ембріони переносять у фаллопієву трубу.

Внутрішньоцитоплазмова ін'єкція сперми (ІС5І), коли в кожний овоцит безпосередньо вводять один сперматозоїд за допомогою мікроскопічної голки, і життєздатні ембріони відбирають для вміщення в матку або в фаллопієву трубу.

Внутрішньоматкове осіменіння (ІІ) є процедура запліднення, коли рухомі сперматозоїди відмивають, концентрують і вводять безпосередньо в матку жінки.

Терапевтичне осіменіння донорською спермою (ТОЇ) передбачає застосування запліднення в певний момент часу спермою не чоловіка, а донора.

Контрольована гіперстимуляція яєчників (СОН) для запліднення шляхом статевого акту, виконуваного в певний момент часу, для ШІ або для інших способів АКТ, наприклад, для ЕМЕ, включає концепцію довільного та регульованого індукування надлишкової овуляції, проте цей термін застосовують також для позначення стимулювання гормональної реакції, розрахованої на продукування множинних яйцеклітин у яєчниках жінки та сприяння імплантації ембріону в ендометрій.

Таким чином, цей винахід пропонує спосіб покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у сч ов пацієнток, які проходять лікування способами штучного сприяння репродукції (наприклад, ІМЕ, СІЕТ, ЛЕТ, ІСЗ8І,

ІШІ, ТОЇ та СОН) або циклічною стимуляцією яєчників для індукування овуляції, який включає введення в і) організм таких пацієнток однієї або кількох добових доз інгібітора ароматази (АїЇ) на протязі циклів штучного сприяння репродукції або циклів стимуляції яєчників, причому дози АЇ добирають із кількостей, ефективних щодо зниження рівнів естрадіолу у плазмі. «- зо Цей винахід пропонує також спосіб посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, із метою збирання незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів іп міго шляхом введення Ме в організм пацієнтки однієї або кількох добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази на ранній стадії ю одного або кількох менструальних циклів. Домінантні фолікули мають, як правило, діаметр понад 1,0см. Таке лікування переважно повністю виключає необхідність лікування ЕЗН і запобігає виникненню гіперстимуляції ме) яєчників (ОНЗ5). А! переважно застосовують на найбільш ранній можливій стадії менструального циклу для ї- уникнення негативного впливу на ембріон у процесі його розвитку.

Усі пацієнтки, які проходять курс СОН із застосуванням Е5Н, страждають від високих рівнів естрогену або при виконанні стимуляції овуляції, або в процесі лікування в режимах АКТ.

У варіанті, якому віддається перевага, в організм вводять від 1 добової дози до 10 добових доз інгібітора « ароматази. Найбільша перевага віддається введенню сумарної кількості 5 добових доз інгібітора ароматази або пт») с менше чи введенню однієї дози АЇ.

Згідно з іншим аспектом винаходу пропонується спосіб покращення коефіцієнтів імплантації та настання ;» вагітності у пацієнток, що проходять лікування способами штучного сприяння репродукції, який включає введення в організм комбінації однієї або кількох добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази (АЇ) та кількох добових доз фолікулостимуляційного гормону (ЕН). -І В деяких комерційно доступних формах ЕЗН може бути присутнім також лютеїнізуючий гормон (ІН), отже, цей винахід охоплює також застосування добових доз ЕЗН та ІН замість добових доз тільки ЕЗН. Конкретним ік прикладом такого змішаного препарату є менопаузний гонадотропін людини (ПМ), який являє собою суміш Е5Н с та ІН у співвідношенні 1:1 (МО/МО).

Інший аспект винаходу пропонує фармацевтичний препарат для покращення коефіцієнтів імплантації та ік настання вагітності у пацієнток, що проходять лікування способами штучного сприяння репродукції, який як включає одну або кілька добових доз композиції, що містить кількість інгібітора ароматази, ефективну щодо покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, разом із фармацевтично прийнятним носієм.

Цей винахід пропонує також двокомпонентний фармацевтичний препарат для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, який включає одну або кілька добових доз інгібітора ароматази

Ф) разом із фармацевтично прийнятним носієм, в комбінації з кількома добовими дозами фолікулостимуляційного ка гормону разом із фармацевтично прийнятним носієм.

Інший аспект винаходу стосується фармацевтичного препарату для посилення продукування фолікулів бо розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, із метою збирання незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів іп міго, який включає одну або кілька добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази разом із фармацевтично прийнятним носієм.

Цей винахід пропонує також застосування однієї або кількох добових доз інгібітора ароматази окремо або в комбінації з кількома добовими дозами фолікулостимуляційного гормону для покращення коефіцієнтів 65 імплантації та настання вагітності у пацієнток при стимуляції яєчників для індукування овуляції, при АКТ та в природних менструальних циклах.

Цей винахід пропонує також застосування однієї або кількох добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази в кількостях, ефективних щодо зниження рівнів естрадіолу в плазмі, для посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, із метою збирання незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів іп міїго.

Інший аспект винаходу включає застосування однієї або кількох добових доз інгібітора ароматази при виготовленні лікарського засобу для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток.

Застосування інгібітора ароматази під час циклів індукування овуляції та циклах АКТ зменшує необхідну дозу ЕН. 70 В циклах АКТ, під час яких розвиток множинних фолікулів стимулюється ЕЗН або МО (контрольована гіперстимуляція яєчників, СОН), велика кількість фолікулів спричиняє значне підвищення рівнів естрогену. Ці підвищені рівні естрогену можуть спровокувати імпульсний викид ІН із гіпофізу. Різке підвищення рівнів ІН може спричинити лютеїнізацію деяких фолікулів, що розвиваються, і, отже, невивільнення овоцитів. Інші фолікули можуть вивільнювати свої овоцити в фаллопієві труби, що є небажаним явищем в циклах АКТ. (При /5 циклах АКТ овоцити збирають до їх вивільнення шляхом аспірації з передовуляторних фолікулів). Із метою запобігання такого викиду ІН застосовують агоніст зЗпКН (гормону вивільнення гонадотропіну) або антагоніст

СпКН для індукування стану, що зветься регульованим пригніченням. Цей агоніст або антагоніст пригнічує гонадотропіни гіпофізу, запобігаючи таким чином викиду ендогенного ІН. Це забезпечує можливість регулювання часу вживання болюса ПСО та збирання овоцитів.

Автори винаходу з'ясували, що рівні естрогену під час стимуляції ЕЗН або сумішшю Е5Н та ІН можна знизити шляхом введення в організм інгібітора ароматази. Зниження рівнів естрогену забезпечує можливість запобігання викиду ІН. Коли активність ароматази пригнічена, рівні естрогену залишаються в межах діапазону, нормального для природного циклу у здорової пацієнтки, або навіть нижче такого діапазону, на рівні, характерному для жінки в постклімактеричному періоді, або навіть нижче рівня, який можна виявити звичайними способами сч ов Їмунохімічного аналізу. Внаслідок знижених рівнів естрогену гіпофіз не дає реакції у вигляді викиду ІН.

Застосування інгібітора ароматази може бути ефективною заміною застосування агоніста або антагоніста СПКН і) у деяких пацієнток.

Хоча при здійсненні цього винаходу перевага віддається застосуванню одного інгібітора ароматази, можна застосовувати комбінації інгібіторів ароматази, зокрема, комбінації інгібіторів ароматази, що мають різні "де зо періоди напіввиведення. Перевага віддається інгібітору ароматази, вибраному із групи інгібіторів ароматази, які мають період напіввиведення від приблизно год до приблизно 4 діб, більша перевага - інгібіторам Ме) ароматази, які мають період напіввиведення приблизно 2 доби. Найбільш благотворними є інгібітори ароматази, ю вибрані з нестероїдних та оборотних інгібіторів ароматази. Типи інгібіторів ароматази, що можуть бути використані у способах, методиках застосування, препаратах та комплектах згідно з цим винаходом, більш Ме з5 детально охарактеризовані нижче. ча

Виявлено, що інгібіторами ароматази, найбільш корисними серед комерційно доступних форм, є інгібітори ароматази в формі для перорального застосування. Ця форма має очевидні переваги над іншими формами, в тому числі зручність і стерпність для пацієнток. До комерційно доступних препаратів інгібіторів ароматази, яким віддається перевага, належать анастрозол, летрозол, ворозол та ексеместан. Прикладом стероїдного « інгібітора ароматази, який може бути застосований згідно з цим винаходом, є ексеместан (Аготавіптм), з с Потрібні добові дози згідно з цим винаходом залежать від типу застосовуваного інгібітора ароматази. Деякі й інгібітори мають вищу активність порівняно з іншими, отже, можна застосовувати менші кількості таких інгібіторів. «» Як правило, кількість інгібітора ароматази для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності можна вибрати з кількостей, які забезпечують зниження рівнів естрогену в організмі пацієнтки приблизно до нормальних фізіологічних рівнів, тобто до концентрацій естрадіолу в плазмі до приблизно 10000пмоль/л або -і нижче, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно ЗбОпмоль/л до приблизно 500Опмоль/л. У випадках посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, згаданий АЇ о можна застосовувати в кількостях, які забезпечують зниження рівнів естрогену в організмі пацієнтки до с постклімактеричних значень. Наприклад, кількість інгібітора ароматази можна вибрати з кількостей, які 5ор забезпечують зниження рівнів естрогену, вимірюваних за допомогою стандартних способів імунохімічного о аналізу, приблизно до 100пмоль/л або нижче. Такі способи добре відомі фахівцям. - Нижче подано приклади доз, яким віддається перевага. Якщо інгібітор ароматази вибраний із групи, до якої входять анастрозол, летрозол та ворозол, то застосовуваною добовою дозою може бути кількість в межах від приблизно 1мг до приблизно 10мг. Якщо інгібітором ароматази є ексеместан, то його кількість, застосовувана як добова доза, може варіювати від приблизно 10мг до приблизно 200мг. Якщо інгібітором ароматази є летрозол, то його у варіанті, якому віддається перевага, застосовують у добовій дозі від приблизно 2,5мг до приблизно іФ) 10,Омг. Якщо інгібітором ароматази є анастрозол, то його у варіанті, якому віддається перевага, застосовують ко у добовій дозі від приблизно їмг до приблизно 4мг. Якщо інгібітором ароматази є ворозол, то добова доза становить у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 2 мг до приблизно 8 мг. Ексеместан у варіанті, бо якому віддається перевага, застосовують у добовій дозі від приблизно 25мг до приблизно 5Омг. Перевага віддається застосуванню від 1 добової дози до 10 добових доз інгібітора ароматази, при цьому застосування починають в будь-який день від 1-го до 5-го дня менструального циклу. Найбільша перевага віддається застосуванню п'яти добових доз інгібітора ароматази. Найбільша перевага віддається послідовному застосуванню згаданих добових доз. 65 Згідно з іншим варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, замість кількох добових доз, описаних вище, застосовують одну дозу АЇ. Інгібітор ароматази у варіанті, якому віддається перевага,

застосовують в одиничній дозі, вибраній з кількостей в межах від приблизно 5мг до приблизно 5О0Омг, а в разі застосування ЕЗН добові дози фолікулостимуляційного гормону лежать у межах від приблизно 25 одиниць до приблизно 600 одиниць або еквівалентних значень при іншій формі застосування.

Застосовуваним препаратом ЕЗН може бути будь-який з комерційно доступних продуктів, в тому числі сечовий та рекомбінантний ЕЗН. Е5Н можна застосовувати також у формі, яка містить ІН (лютеїнізуючий гормон).

Добові дози ЕЗН можуть варіювати від приблизно 25 одиниць до 600 одиниць або в межах еквівалентних значень в інших формах застосування, а період застосування може становити від приблизно 1 доби до 70 приблизно до 15 діб. ЕЗН можна застосовувати одночасно з АЇ, окремо, послідовно, з часовою затримкою або без неї чи з деяким перекриттям дозування.

До інших типів овуляторної неплідності, які можна лікувати згідно з цим винаходом, можуть належати ендометрит, патолога слизової оболонки шийки матки, підвищення базового рівня Е5Н, пов'язане з віком пацієнтки (наприклад, пацієнток у віці приблизно 35 років або більше, у варіанті, якому віддається перевага, приблизно 50 років або менше, у варіанті, якому віддається більша перевага, приблизно 45 років або менше, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, від приблизно 38 років до приблизно 42 років), підвищена концентрація ЕЗН та мала кількість сперматозоїдів у партнера чоловічої статі (чоловічий фактор неплідності), що вимагає застосування ШІ (внутрішньоматкового осіменіння) або ТОЇ (терапевтичного осіменіння донорською спермою), при яких показаним є підвищена овуляція у пацієнтки-партнерки.

Термін "пацієнтка" означає у варіанті, якому віддається перевага, людську істоту, але згадане лікування може бути застосоване в разі необхідності і до інших видів живих істот.

Інгібітор ароматази

Термін "інгібітори ароматази" стосується речовин, які інгібують ензим ароматазу (естроген-синтетазу), який відповідає за перетворення андрогенів в естрогени. с

Інгібітори ароматази можуть мати нестероїдну або стероїдну хімічну будову. Згідно з цим. винаходом, застосовувати можна як нестероїдні, так і стероїдні інгібітори ароматази. о

Термін "інгібітори ароматази" стосується, зокрема, речовин, які при випробуванні інгібування активності ароматази іп міго мають значення ІС5о 105М або нижче, зокрема, 10-6М або нижче, у варіанті, якому віддається більша перевага, 1077 М або нижче, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, 10 ЗМ або нижче. -

Інгібування активності ароматази іп міго можна продемонструвати, наприклад, із застосуванням способів, Фу описаних в |У. Віої. Спет. 249, 5364 (1974), або в у). Еплуте Іппір. 4, 169 (1990))Ї. Крім того, значення показників інгібування ароматази можна одержати, наприклад, іп міго шляхом безпосереднього виділення Іо) продукту перетворення 4- "С-андростендіону в 4- "С-естрон у мікросомах людської плаценти. Ф

Найбільш конкретно термін "Інгібітори ароматази" стосується речовин, для яких мінімальна ефективна доза

Зо у випадку інгібування ароматази іп мімо становить 1Омг/кг або менше, зокрема, 1мг/кг або менше, у варіанті, в. якому віддається більша перевага, 0,1мг/кг або менше, у варіанті, якому віддається найбільша перевага,

О,О1мг/кг або менше.

Інгібування ароматази іп мімо можна визначити, наприклад, таким способом |дивись У. Епгуте Іппіб. 4, 179 « (1990)): андростендіон (ЗОмг/кг підшкірно) вводять окремо або в комбінації з інгібітором ароматази (перорально або підшкірно) статево незрілим самкам пацюків протягом 4 днів. Після четвертого введення тварин о) с умертвлюють, виділяють і зважують матки. Інгібування ароматази визначають як ступінь пригнічення або "» зменшення гіпертрофії матки, індукованої чистим андростендіоном, під впливом одночасного введення інгібітора " ароматази.

Нижче подано переліки речовин, що є прикладами інгібіторів ароматази. Кожна окрема група речовин складає групу інгібіторів ароматази, які можна успішно затосовувати згідно з цим винаходом: - (а) Сполуки формули І та формули І" згідно з (ЕР-А-165904). До них належать, зокрема, сполуки формули

Ге) 5 г а 1 1 т-- Ч-і сг вію а з З З Ф

З Х о й ; з де Кі - водень, нижчий алкіл; нижчий алкіл, заміщений гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, нижчим алканоїлом, аміногрупою, нижчою алкіламіногрупою, ди-(нижчий алкіл)-аміногрупою, галоїдом, сульфогрупою, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом, карбамоїлом або ціаном; 60 нітрогрупа, галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижча алканоїлоксигрупа, фенілсульфонілоксигрупа, нижча алкілсульфонілоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілсульфініл, нижчий алкілсульфоніл, нижча алканоїлтіогрупа, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, ди-(нижчий алкіл)-аміногрупа, нижча алкіленаміногрупа, М-морфоліно-, М-тіоморфоліногрупа, М-піперазин, незаміщений або заміщений в положенні 4 нижчим алкілом, три-(нижчий алкіл)-амонієва група, сульфогрупа, нижчий алкоксисульфоніл, сульфамоїл, 65 нижчий алкілсульфамоїл, ди-(нижчий алкіл)-сульфамоїл, форміл; імінометил, незаміщений або заміщений при атомі азоту гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, нижчим алкілом, фенілом або аміногрупою; Со-С,-алканоїл, бензоїл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, ціан, Бб-тетразоліл, незаміщений або заміщений нижчим /алкілом 4,5-дигідро-2-оксазоліл або гідроксикарбамоїл; і Ко - водень, нижчий алкіл, феніл-нижчий алкіл, карбокси-нижчий алкіл, нижчий алкоксикарбоніл-нижчий алкіл, галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижча алканоїлоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, феніл-нижча алкілтіогрупа, фенілтіогрупа, нижча алканоїлтіогрупа, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл або нижчий алканоїл; 7,8-дигідропохідні цих сполук; та сполуки формули І" й яд її се сяй де п - 0, 1, 2, З або 4; КК. та Ко відповідають визначенням, поданим вище для формули І/; фенільний цикл в фенілсульфонілоксигрупі, фенілімінометилі, бензоїлі, феніл-нижчому алкілі, феніл-нижчій алкілтіогрупі та фенілтіогрупі може бути незаміщеним або заміщеним нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою або галоїдом; в сполуках формули І" два замісники СеН»у - Кі та Ко можуть бути приєднані до кожного з насичених вуглецевих атомів насиченого циклу, або обидва до одного й того ж атома вуглецю, або до різних атомів вуглецю; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками, які можна згадати окремо, є: с (1) 5-(р-ціанофеніл)імідазо|1,5-а|піридин, о (2) 5-(р-етоксикарбонілфеніл)імідазо|1,5-а|піридин, (3) 5-(р-карбоксифеніл)імідазо|1,5-а|Іпіридин, (4) 5-(р-трет-бутиламінокарбонілфеніл)імідазо|1,5-а|піридин, (5). 5-(р-етоксикарбонілфеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|Іпіридин, -- (6). 5-(р-карбоксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,5-а|Іпіридин, Ге! (7). 5-(р-карбамоїлфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піридин, (8). 5-(р-толіл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піридин, о (9) 5-(р-гідроксиметилфеніл)імідазої 1,5-а|піридин, Ге! (10). 5-(р-ціанофеніл)-7,8-дигідроімідазо!|1,5-а|піридин,

Зо (11). 5-(р-бромофеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піридин, ї- (12). 5-(р-гідроксиметилфеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піридин, (13). 5-(р-формілфеніл)-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,5-а|Іпіридин, (14). 5-(р-ціанофеніл)-5-метилтіо-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піридин, « (153. 5-(р-ціанофеніл)-5-етоксикарбоніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піридин, (16). 5-(р-амінофеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піридин, З с (17) 5-(р-формілфеніл)імідазо|1,5-а|пірідин, "» (18). 5-(р-карбамоїлфеніл)імідазо|1,5-а|Іпіридин, " (19). 5Н-5-(4-трет-бутиламінокарбонілфеніл)-6,7-дигідропіроло|1,2-с|мідазол, (20). 5Н-5-(4-ціанофеніл)-6,7-дигідропіроло|1,2-с|імідазол, (21). 5Н-5-(4-ціанофеніл)-6,7,8,9-тетрагідроімідазо|1,5-а|азепін, ш- (22). 5-(4-ціанофеніл)-6-етоксикарбонілметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піридин,

Ге) (23). 5-(4-ціанофеніл)-6-карбоксиметил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піридин (24) 5-бензил-5-(4-ціанофеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піридин, о (25). 7-(р-ціанофеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піридин,

Ге) 20 (26). 7-(р-карбамоїлфеніл)-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,5-а|Іпіридин, (27) 5-(р-ціанофеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|Іпіридин («фадрозол). -6ь (в) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-236940). До них належать, зокрема, сполуки формули І вк (в) о 7 й У М юю с ні є

Іо , бо де кожний із замісників К та Ко, незалежно від іншого, є водень або нижчий алкіл, або К та Ко при сусідніх атомах вуглецю утворюють спільно з бензольним циклом, до якого вони приєднані, нафталіновий або тетрагідронафталіновий цикл; де К. - водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл або нижчий алкеніл; Ко - водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, (нижчий алкіл, арил або арил-нижчий алкіл)-тіогрупа або нижчий алкеніл, або де К; та Ко спільно утворюють нижчий алкіліден або С,-Св-алкілен; де МУ є 1-імідазоліл, 1-(1,2,4 бо або 1,3,4)-триазоліл, З-піридил або один зі згаданих гетероциклічних радикалів, заміщений нижчим алкілом; і арил у вищезазначених визначеннях має такі значення: феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, нижча алканоїлоксигрупа, нітро-, аміногрупа, галоїд, трифторметил, ціан, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, М-нижчий алкілкарбамоїл, М,М-ди--нижчий алкіл)-карбамоїл, нижчий алканоїл, бензоїл, нижчий алкілсульфоніл, сульфамоїл, М-нижчий алкілсульфамоїл та М,М-ди-(нижчий алкіл)-сульфамоїл; а також тієніл, індоліл, піридил або фурил, або один із чотирьох останніх вищезгаданих гетероциклічних радикалів, монозаміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, ціаном або галоїдом; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. 70 Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати додатково, є: (1) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-1-імідазолілметил|-бензонітрил, (2) 4-Іс-(З-піридил)-1-імідазолілметилі|-бензонітрил, (3) 4-Іо-(4-ціанобензил)-1-імідазолілметил|-бензонітрил, (4). 1-(4-ціанофеніл)-1-(1-імідазоліл)-етилен, (5) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,4-триазоліл)метилі|-бензонітрил, (6) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-3З-піридилметилі -бензонітрил. (с) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-408509). До них належать, зокрема, сполуки формули І

Ї

Й У см 9

Тек 07 ММ,

Ї Ко

Ко ; с де Теїг є 1- або 2-тетразоліл, незаміщений або заміщений в положенні 5 нижчим алкілом, феніл--нижчим алкілом або нижчим алканоїлом; кожний з Кі та Ко незалежно від іншого є водень; нижчий алкіл, незаміщений о або заміщений гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом, (аміно, нижчий алкіламіно або ди-(нижчий алкіл)-аміно)-карбонілом або ціаном; нижчий алкеніл, арил, гетероарил, арил-нижчий алкіл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-нижчий алкіл, нижча алкілтіо-ь. арилтіо- або че арил-нижчий алкілтіогрупа; або К. та Ко спільно утворюють С,-Се-алкілен нерозгалуженої будови, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, або вони утворюють групу -««СНо)т-1,2-фенілен-(СН»)д-, де кожне з чисел т та о п незалежно від іншого є 1 або 2, і 1,2-фенілен є незаміщеним або заміщеним таким саме чином, як феніл згідно ю з поданим нижче визначенням арилу, або є нижчим алкіліденом, незаміщеним або заміщеним одним або двома арилами; і кожний із замісників К та Ко, незалежно від іншого, є водень або нижчий алкіл; або К та Ко, іа розташовані при сусідніх атомах вуглецю бензольного циклу, утворюють бензогрупу, незаміщену або заміщену таким саме чином, як феніл згідно з поданим нижче визначенням арилу; арил у поданих вище визначеннях є феніл, незаміщений або заміщений одним або кількома замісниками, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, нижча алканоїлокси-, нітро-, аміногрупа, галоїд, трифторметил, « карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, (аміно, нижчий алкіламіно або ди-(нижчий алкіл)-аміно)-карбоніл, ціан, нижчий алканоїл, бензоїл, нижчий алкілсульфоніл та (аміно, нижчий алкіламіно або ди-(нижчий й с алкіл)-аміно)-сульфоніл; гетероарил у поданих вище визначеннях є ароматичний гетероциклічний радикал, ц вибраний із групи, до якої входять піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, тієніл, и"? ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил, піразиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 5 бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, хіноліл та ізохіноліл, незаміщений або -І заміщений таким саме чином, як феніл у вищезазначеному визначенні арилу; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. о Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати додатково, є: ос (1) 4-(2-тетразоліл)метил-бензонітрил, (2) 4-Іс-(4-ціанофеніл)-(2-тетразоліл)метилі|-бензонітрил, ї-о (3). 1-ціан-4-(1-тетразоліл)метил-нафталін, - М (4) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-(1-тетразоліл)метилі|-бензонітрил. (4) Сполуки формули І згідно із заявкою на |єЄвропейський патент 91810110.6). До них належать, зокрема, сполуки формули к о Ф рай бе т 60 х , де Х є галоїд, ціан, карбамоїл, М-нижчий алкілкарбамоїл, М-циклоалкіл-нижчий алкілкарбамоїл,

М,М-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, М-арилкарбамоїл, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа або арилоксигрупа, де арил є феніл або нафтил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом та/або трифторметилом; М є група -СНОо-А, де А є 1-імідазоліл, бБ 0/0 1-(1,2,4-триазоліл), 1-(1,3,4-триазоліл), 1-(1,2,3-триазоліл), 1-(1,2,5-триазоліл), 1-тетразоліл або 2-тетразоліл, або У є водень, кожний із замісників Кі та Ко незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл або група -СНо-А згідно з визначенням У, або КК. та Ко спільно утворюють групу -(СНо)д-, де п є З, 4 або 5, за умови, що один із радикалів У, К. та Ко є група -СН»о-А, а також за умови, що в групі -СНо-А в значенні К. або Ко

А не є 1-імідазолілом, якщо Х є бром, ціан або карбамоїл, та за умови, що в групі -СН.»-А в значенні М А не є 1-імідазолілом, якщо Х є галоїд або нижча алкоксигрупа, К. є водень і Ко є водень або нижчий алкіл; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1). 7-ціан-4-(1-(1,2,4-триазоліл)метил)-2,3-диметилбензофуран, (2). 7-ціан-4-(1-імідазолілметил)-2,3-диметилбензофуран, 70 (3). 7-карбамоїл-4-(1-імідазолілметил)-2,3-диметилбензофуран, (4). 7-М-(циклогексилметил)карбамоїл-4-(1-імідазолілметил)-2,3-диметилбензофуран. (е) Сполуки формули !/ згідно із заявкою на (патент Швейцарії 1339/90-7). До них належать, зокрема, сполуки формули

Ах 8 |. шО хе ау о 2 х де пунктирна лінія означає присутність або відсутність додаткового зв'язку, А7 є імідазоліл, триазоліл або тетразоліл, приєднаний через атом азоту в циклі, причому кожний із цих радикалів є незаміщеним або заміщений при атомах вуглецю нижчим алкілом або арил-нижчим оалкілом, 727 є карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, М-нижчий алкілкарбамоїл, М,М-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, М-арилкарбамоїл, ціан, галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа, арилоксигрупа, нижчий алкіл, трифторметил або арил-нижчий алкіл, і кожний із замісників К. та Ко незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижча «єм алкоксигрупа, гідроксил, галоїд або трифторметил; арил є феніл або нафтил, кожний з яких є незаміщеним або о заміщеним одним або двома замісниками, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, галоїд та трифторметил, за умови, що ні 2, ні Ко не є гідроксилами в положенні 8; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: -- (1). б-ціан-1-(1-імідазоліл)-3,4-дигідронафталін, (2). б-ціан-1-(1-(1,2,4-триазоліл)|-3,4-дигідронафталін, Ф (3). б-хлор-1-(1-імідазоліл)-3,4-дигідронафталін, ІС о) (4). 6-бром-1-(1-імідазоліл)-3,4-дигідронафталін. (0 Сполуки формули !| згідно із заявкою на (патент Швейцарії 3014/90-0). До них належать, зокрема, Ф сполуки формули | ї- в Ко що х Ф 2 ї « | в - с де 7 є п'ятичленний азотвмісний гетероароматичний цикл, вибраний із групи, до якої входять 5-ізотіазоліл, з Б-тіазоліл, Б-ізоксазоліл, Б-оксазоліл, 5-(1,2,3-тіадіазоліл), 5-(1,2,3-оксадіазоліл), 3-(1,2,5-тіадіазоліл), 3-(1,2,5-оксадіазоліл), д-ізотіазоліл, д-ізоксазоліл, 4-(1,2,3-тіадіазоліл), 4-(1,2,3-оксадіазоліл), 2-(1,3,4-тіадіазоліл), 2-(1,3,4-оксадіазоліл), 5-(1,2,4-тіадіазоліл) та 5-(1,2,4-оксадіазоліл); кожний із К та Ко є -І водень; або К та Ко спільно утворюють бензогрупу, незаміщену або заміщену нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом або трифторметилом; Кі є водень, гідроксил, хлор або фтор; Кз є се) водень; Ко є водень, нижчий алкіл або феніл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, нижчою с алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом, трифторметилом або ціаном; або К. та Ко спільно утворюють метиліден; або Ко та Кз спільно утворюють групу -(СН»)з-; або Ку. та Ко та Кз спільно утворюють групу «СН-(СНО)»-, де се) одинарний зв'язок приєднаний до бензольного циклу; Х є ціан; і Х може бути також галоїдом, якщо К » та Кз як спільно утворюють групу -(СН»)з- або К. та К»о та Кз спільно утворюють групу «СН-(СНо)»-; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-о-гідрокси-5-ізотіазолілметилі|-бензонітрил, (2) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-5-ізотіазолілметил|-бензонітрил, о (3) 4-Ко-(4-ціанофеніл)-5-тіазолілметил|-бензонітрил, іме) (4). 1-(4-ціанофеніл)-1-(5-тіазоліл)-етилен, (5). 6-ціан-1-(5-ізотіазоліл)-3,4-дигідронафталін, 60 (6). 6б-ціан-1-(5-тіазоліл)-3,4-дигідронафталін. (4) Сполуки формули МІ згідно із заявкою на (патент Швейцарії 3014/90-0). До них належать, зокрема, сполуки формули МІ б5

Кк Во 7-6 Мо

Ре

Ез з де 7 є п'ятичленний азотвмісний гетероароматичний цикл, вибраний із групи, до якої входять 5-ізотіазоліл,

Б-тіазоліл, Б-ізоксазоліл, Б-оксазоліл, 5-(1,2,3-тіадіазоліл), 5-(1,2,3-оксадіазоліл), 3-(1,2,5-тіадіазоліл), то 3-(1,2,5-оксадіазоліл), д-ізотіазоліл, д-ізоксазоліл, 4-(1,2,3-тіадіазоліл), 4-(1,2,3-оксадіазоліл), 2-(1,3,4-тіадіазоліл), 2-(1,3,4-оксадіазоліл), 5-(1,2,4-тіадіазоліл) та 5-(1,2,4-оксадіазоліл)) кожний з К та Ко є водень; або К та Ко спільно утворюють бензогрупу, незаміщену або заміщену нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом або трифторметилом; Кі є водень, гідроксил, хлор або фтор; Кз є водень; Ко є водень, нижчий алкіл або феніл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, нижчою т5 алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом, трифторметилом, арил-нижчою алкоксигрупою або арилоксигрупою; або

Ку та Ко спільно утворюють метиліден; і М/о є галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа або арилоксигрупа; арил у кожному випадку є феніл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом або трифторметилом; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: й ' й й й й (1) біс(4,4-бромофеніл)-(5-ізотіазоліл)метанол, (2) біс(4,4-бромофеніл)-(5-ізотіазоліл)метан, (3) біс(4,4-бромофеніл)-(5-тіазоліл)метанол, (4) біс(4,4-бромофеніл)-(5-тіазоліл)метан. (п) Сполуки формули І згідно з заявкою на (патент Швейцарії 3923/90-4). До них належать, зокрема, сполуки сч формули | о ке го

Ї о 7У-с х --

В Ф

Ез ; ІС де 7 є імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піроліл, піразоліл, індоліл, |ізоіндоліл, бензімідазоліл, Ге») бензопіразоліл, бензотриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, | піридазиніл, /триазиніл, хінолініл або м ізохінолініл, причому всі ці радикали приєднані через гетероциклічні цикли і всі ці радикали є незаміщеними або заміщеними нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом або трифторметилом; кожний з

Ку та Ко незалежно від іншого є водень або нижчий алкіл; або К. та Ко спільно утворюють С3-С,-алкілен або бензогрупу, яка є незаміщеною або заміщеною, як вказано нижче для арилу; К є водень, нижчий алкіл, арил або « дю гетероарил, і Х є ціан, карбамоїл, М-нижчий алкілкарбамоїл, М,М-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, М,М-нижчий -о алкілен-карбамоїл, М,М-нижчий алкілен-карбамоїл із ланцюгом, перерваним групою -О-, -5- або -МК"-, де К" є с водень, нижчий алкіл або нижчий алканоїл; М-циклоалкілкарбамоїл, М-(циклоалкіл, заміщений нижчим :з» алкілом)-карбамоїл, М-циклоалкіл-нижчий алкілкарбамоїл, М-(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)-нижчий алкілкарбамоїл, М-арил-нижчий алкілкарбамоїл, М-арилкарбамоїл, М-гідроксикарбамоїл, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа або арилоксигрупа; і де Х є також галоїдом, якщо 7 є імідазоліл, - 75 триазоліл, тетразоліл, піроліл, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, або бензотриазоліл; де арил є феніл або нафтил, причому ці радикали є незаміщеними або заміщеними замісниками (се) в кількості від 1 до 4, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, сл нижчий алкілен (приєднаний до двох сусідніх атомів вуглецю), Сз-Свя-циклоалкіл, феніл-нижчий алкіл, феніл; нижчий алкіл, заміщений, у свою чергу, Підроксилом, нижчою алкоксигрупою, феніл-нижчою алкоксигрупою, се) нижчою алканоїлоксигрупою, галоїдом, аміногрупою, нижчою алкіламіногрупою, ди-(нижчий алкіл)-аміногрупою, ще меркаптогрупою, нижчою алкілтіогрупою, нижчим алкілсульфінілом, нижчим алкілсульфонілом, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом, карбамоїлом, М-(нижчий алкіл)-карбамоїлом, М,М-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїлом та/або ціаном; сгідроксил; нижча алкоксигрупа, галоїд-нижча алкоксигрупа, феніл-нижча алкоксигрупа, феноксигрупа, нижча алкенілоксигрупа, галоїд-нижча алкенілоксигрупа, нижча алкінілоксигрупа, нижча алкілендіоксигрупа (приєднана до двох сусідніх атомів вуглецю), нижча алканоїлоксигрупа, феніл-нижча

ГФ) алканоїлоксигрупа, фенілкарбонілоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, феніл-нижча алкілтіогрупа, 7 фенілтіогрупа, нижчий алкілсульфініл, феніл-нижчий алкілсульфініл, фенілсульфініл, нижчий алкілсульфоніл, феніл-нижчий алкілсульфоніл, фенілсульфоніл, галоїд, нітро-, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, во Сз-Св-циклоалкіламіногрупа, феніл-нижча алкіламіногрупа, феніламіногрупа, дичнижчий м алкіл)аміногрупа,

М-(нижчий алкіл)-М-феніламіногрупа, М-(нижчий алкіл)-М-феніл-д(нижчий алкіл)-аміногрупа; нижча алкіленаміногрупа або нижча алкіленаміногрупа з ланцюгом, перерваним групою -О-, -5- або -МК"-(де К" є водень, нижчий алкіл або нижчий алканоїл); нижча алканоїламіногрупа, феніл-нижча алканоїламіногрупа, фенілкарбоніламіно-група, нижчий алканоїл, феніл-нижчий алканоїл, фенілкарбоніл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, М-нижчий алкілкарбамоїл, М,М-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, /М,М-нижчий бо алкілен-карбамоїл; М,М-нижчий алкілен-карбамоїл із ланцюгом, перерваним групою -О-, -5- або -МК"-, де К" є водень, нижчий алкіл або нижчий алканоїл; М-циклоалкілкарбамоїл, М-(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)-карбамоїл, М-циклоалкіл-нижчий алкіл-карбамоїл, М-(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)-нижчий алкілкарбамоїл, М-гідроксикарбамоїл, М-феніл-нижчий алкілкарбамоїл, М-фенілкарбамоїл, ціан, сульфогрупа, нижчий алкоксисульфоніл, сульфамоїл, М-нижчий алкілсульфамоїл, М,М-ди-(нижчий алкіл)-сульфамоїл та

М-феніл-сульфамоїл; причому феніли, присутні як замісники при фенілах та нафтилах, в свою чергу, є незаміщеними або заміщеними нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом та/або трифторметилом; де гетероарил є індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензо|р|фураніл, бензо|б|гієніл, бензоксазоліл або бензотіазоліл, причому ці радикали є незаміщеними або 70 заміщеними однаковими або різними замісниками в кількості від 1 до З, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, гідроксил, нижча алкоксигрупа, галоїд, ціан та трифторметил; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

До таких сполук належать, зокрема, сполуки формули !, де 7 є 1-імідазоліл, 1-(1,2,4-триазоліл), 1-(1,93,4-триазоліл), 1-(1,2,3-триазоліл), 1-тетразоліл, 2-тетразоліл, З-піридил, 4-піридил, 4-піримідил, 5-піримідиніл або 2-піразиніл; кожний з К. та Ко незалежно від іншого є водень або нижчий алкіл; або К. та Ко спільно утворюють 1,4-бутилен або бензогрупу; К є нижчий алкіл; феніл, який є незаміщеним або заміщеним ціаном, карбамоїлом, галоїдом, нижчим алкілом, трифторметилом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою або феноксигрупою; або бензотриазоліл чи бензо|р|Іфураніл, причому два останні радикали є незаміщеними або заміщеними однаковими або різними замісниками в кількості від 1 до З, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, галоїд та ціан; і Х є ціан або карбамоїл; і де Х є також галоїд, якщо 7 є 1-імідазоліл, 1-(1,2,4-триазоліл), 1-(1,3,4-триазоліл), 1-(1,2,3-триазоліл), 1-тетразоліл, 2-тетразоліл;і та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками, які можна згадати окремо, є: (1) 4-Іс-4-ціанофеніл)-о-фтор-1-(1,2,4-триазоліл)метил|-бензонітрил, сч (2) 4-І-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(2-тетразоліл)метил|-бензонітрил, (3) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(1-тетразоліл)метил|-бензонітрил, і) (4) 4-І-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(1-імідазоліл)метилі|-бензонітрил, (5) 1-метил-6-(о0-(4-хлорфеніл)- у-фтор-1-(1,2,4-триазоліл)метил|-бензотриазол, (6) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-о-фтор-1-(1,2,3-триазоліл)метил|-бензонітрил, -- (7) 7-ціан-4-(о0-(4-ціанофеніл)-с-фтор-1-(1,2,4-триазоліл)метил/|-2,3-диметилбензо|р|фуран, Ф (8) 4-Іж-(4-бромофеніл)-о-фтор-1-(1,2,4-триазоліл)метил|-бензонітрил, (9) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(5-піримідил)метил|-бензонітрил, о (10) 4-І5-(4-бромофеніл)-с-фтор-(5-піримідил)метил|-бензонітрил, Ге) (11) 4-Іб-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(3-піридил)метил|-бензонітрил, м (12) 7-бром-4-Іу-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(1-імідазоліл)метил|-2,3-диметилбензо|р|фуран, (13) 7-бром-4-І(о-(4-ціанофеніл)-(о-фтор-1-(1,2,4-триазоліл)метил/)|-2,3-диметилбензої|р|фуран, (14) 4-Іб-(4-ціанофеніл)-о-фтор-(5-піримідил)метилі|-бензонітрил, (15) 4-І5-(4-бромофеніл)-оа-фтор-(5-піримідил)метил|-бензонітрил, « (16) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,3-триазоліл)метилі|-бензонітрил, - с (17) 2,3-диметил-4-І(у-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,4-триазоліл)метил/ц-7-ціан-бензо|р|фуран, и (18) 4-Іо-(4-ціанофеніл)-(5-піримідил)метилі|-бензонітрил, я (19) 4-Іб5-(4-бромофеніл)-(5-піримідил)метил|-бензонітрил, (20) 2,3-диметил-4-Ід-(4-ціанофеніл)-(1-імідазоліл)метил/)-7-бром-бензо|р|фуран, (21) 2,3-диметил-4-І(у-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,4-триазоліл)метилі|-7-бром-бензо-|р|фуран.

Ше () Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-114033). До них належать, зокрема, сполуки формули І се) я ее МИ с 4 а ш- и - М о я 5 ; де Ку є водень, Ко є водень, сульфогрупа, Сі-С,-алканоїл або С.-С,-алкансульфоніл і Кз є водень, або де К/ 29 є С.4-С.2-алкіл, Со-С.о-алкеніл, Со-С.-алкініл, С3-С.о-циклоалкіл, С3-С.о-циклоалкеніл, (ФІ С3-Св-циклоалкіл-Сі-С,-алкіл, Са-Се-циклоалкіл-Сь-С,-алкеніл або С3-С.циклоалкеніл-С.і-С,-алкіл, Ко» є водень, С4-С.-алкіл, сульфогрупа, Сі-С,-алканоїл або С.-С,-алкансульфоніл, і Кз є водень або С.-С.,-алкіл; та о солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: бо (1). 1-(4-амінофеніл)-3-метил-3-азабіциклої|3.1.О)гексан-2,4-діон, (2). 1-(4-амінофеніл)-3-п-пропіл-З-азабіциклої|3.1.0)гексан-2,4-діон, (3). 1-(4-амінофеніл)-3-ізобутил-3-азабіциклої|3.1.ОІгексан-2,4-діон, (4). 1-(4-амінофеніл)-3-п-гептил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон, (5). 1-(4-амінофеніл)-3-циклогексилметил-3З-азабіцикло!/3.1.0)гексан-2,4-діон. бо () Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-166692). До них належать, зокрема, сполуки формули І у / є й - и

М її Ва

В, , де К. є водень, алкіл із кількістю вуглецевих атомів від 1 до 12, алкеніл із кількістю вуглецевих атомів 70 від 2 до 12, нижчий алкініл, циклоалкіл або циклоалкеніл із кількістю вуглецевих атомів у кожному від З до 10, циклоалкіл-нижчий алкіл із кількістю вуглецевих атомів від 4 до 10, циклоалкіл-нижчий алкеніл із кількістю вуглецевих атомів від 5 до 10, циклоалкеніл-нижчий алкіл із кількістю вуглецевих атомів від 4 до 10 або арил з кількістю вуглецевих атомів від 6 до 12 або арил-нижчий алкіл із кількістю вуглецевих атомів від 7 до 15, кожний з яких є незаміщеним або заміщений нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, /5 ацилоксигрупою, аміногрупою, нижчою алкіламіногрупою, ди-(нижий алкіл)-аміногрупою, ациламіно-аміногрупою або галоїдом, Ко є водень, нижчий алкіл, сульфогрупа, нижчий алканоїл або нижчий алкансульфоніл, сульфоніл,

Ез є водень або нижчий алкіл і К, є водень, нижчий алкіл, феніл або феніл, заміщений групою -М(Ко)(Кз), та їхні солі, при цьому радикали, охарактеризовані терміном "нижчий", містять до 7 вуглецевих атомів включно.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1). 1-(4-амінофеніл)-3-п-пропіл-3-азабіцикло!|3.1.1|гептан-2,4-діон, (2). 1-(4-амінофеніл)-3-метил-3-азабіциклої|3.1.1|гептан-2,4-діон, (3). 1-(4-амінофеніл)-3-п-децил-3-азабіциклої|3.1.1|гептан-2,4-діон, (4). 1-(4-амінофеніл)-3-циклогексил-3-азабіцикло/|3.1.1)гептан-2,4-діон, (5). 1-(4-амінофеніл)-3-циклогексилметил-3-азабіцикло|3.1.1|гептан-2,4-діон. сч (Ю) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-356673). До них належать, зокрема, сполуки формули І о от (0),

М М

-яяфЖ'яЯ - 30 . , де МУ є (о) 2-нафтил або 1-антрил, де кожний бензольний цикл є незаміщеним або заміщеним замісником, Ф вибраним із групи, до якої входять галоїд, гідроксил, карбоксил, ціан та нітрогрупа; або ( р) 4-піридил, М 2-піримідил або 2-піразиніл, причому кожний з цих радикалів є незаміщеним або заміщеним замісником, о вибраним із групи, до якої входять галоїд, ціан, нітрогрупа, С 1-С,.-алкоксигрупа та Со-Св-алкоксикарбоніл; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. в.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 5-(2і-нчафтил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|пірідин, (2) 5-(4-піридил)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|пірідин. « (1) Сполуки формули І або Іа згідно з (ЕР-А-337929). До них належать, зокрема, сполуки формули ІЛа - але) с мя ії / Хе

І» че м-н у;

З сер, 35 де Кі є водень, метил, етил, пропіл, пропеніл, ізопропіл, бутил, гексил, октил, децил, циклопентан, - циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил або бензил, Ко є бензилоксигрупа, З3-бром-, 4-бром-, (Се) 4-хлор-, 2,3-, 2,4-, 4,5- або 4,6-дихлорбензилоксигрупа, і Кз є ціан; Со-С-о-алканоїл, який є незаміщеним або моно- чи полізаміщеним галоїдом, метоксигрупою, аміногрупою, гідроксилом та/або ціаном; бензоїл, який є і-й незаміщеним або заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними із групи, до якої входять галоїд, (Се) 20 С.-С,-алкіл, метоксигрупа, аміногрупа, гідроксил та ціан; карбоксил, (метокси, етокси або бутокси)-карбоніл, щк карбамоїл, М-ізопропілкарбамоїл, М-фенілкарбамоїл, М-піролідилкарбоніл, нітро- або аміногрупа; та солі таких сполук.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1). 4--2,4-дихлорбензилокси)-3-(1-(1-імідазоліл)-бутилі|-бензонітрил, 25 (2). (4--4-бромбензилокси)-3-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-пентил-кетон,

ГФ) (3). 4-(4-бромбензилокси)-3-|1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензанілід, кю (4) 4-(4-бромбензилокси)-3-|1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензойна кислота, (5). 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-бутилі|-бензонітрил, (6) метиловий складний ефір 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензойної кислоти, 60 (7) 3-(-2,4-дихлорбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензойна кислота, (8). 3-(3-бромбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензонітрил, (9). 4-(3-бромбензилокси)-3-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензонітрил, (10) 3-(4-бромбензилокси)-4-|І1-(1-імідазоліл)-бутил)|-бензойна кислота, (11). 3-(4-бромбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензанілід, бо (12). 3-(4-бромбензилокси)-4-|1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-пентил-кетон,

(13) 4-(4-бромбензилокси)-3-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензонітрил, (14). 3-(4-бромбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-бензонітрил, (15) 4-нітро-2-(І1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-(2,4-дихлорбензил)овий ефір, (16) 4-аміно-2-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-(2,4-дихлорбензил)овий ефір, (17) (2,4-дихлорбензил)-І(2-(1-імідазоліл-метил)-4-нітрофеніл|овий ефір, (т) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-337928). До них належать, зокрема, сполуки формули ве чн; тО- ве й неон Т їз ща

ХК з з де Кі є водень, метил, етил, пропіл, пропеніл, ізопропіл, бутил, гексил, октил, децил, циклопентил, 75 циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил або бензил, Ко є водень, галоїд, ціан, метил, гідроксиметил, ціанметил, метоксиметил, піролідинілметил, карбоксил, (метокси, етокси або бутокси)-карбоніл, карбамоїл, М-ізопропілкарбамоїл, М-фенілкарбамоїл, М-піролідилкарбоніл; Со-Сір-алканоїл, який є незаміщеним або моно- чи полізаміщеним галоїдом, метокси-, етокси-, аміногрупою, гідроксилом та/або ціаном; або бензоїл, який є незаміщеним або заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними із групи, до якої входять галоїд, С.-С,-алкіл, метокси-, етокси-, аміногрупа, гідроксил та ціан; Кз є водень, бензилоксигрупа, З-бром-, 4-бром-, 4-хлор-, 2,3-, 2,4-, 4,5- або 4,6-дихлорбензилоксигрупа, і Х є -«СНАМ-; -СНА-М(-О)- або -5-; та солі таких сполук.

Івдивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1). 5-(11-(1-імідазоліл)-бутил|-тіофен-2-карбонітрил, (2). 2-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-тіофен-4-карбонітрил, с (3). 2-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-4-бром-тіофен, о (4). 2-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-5-бром-тіофен, (5). 5-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-2-тієніл-пентил-кетон, (6). 5-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-2-тієніл-етил-кетон, (7) 5-(4-хлорбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-пентил|-піридин-2-карбонітрил, -- (8). 3-(4-хлорбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-пентил|-піридин-2-карбонітрил, (9). 3-(4-хлорбензилокси)-4-(1-(1-імідазоліл)-пентил|-піридин-Н-оксид, Ф (10). 3-(4-хлорбензилокси)-4-|1-(1-імідазоліл)-пентил/|-піридин. ІС о) (п) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-340153). До них належать, зокрема, сполуки формули І б»

Ф хо в Ие -

М- он - -- х

Ж шт де Кі є водень, метил, етил, пропіл, пропеніл, ізопропіл, бутил, гексил, октил, децил, циклопентил, « 70 Чиклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил або бензил, і Ко є радикал із групи, до якої входять в с метил, етил, пропіл, бензил, феніл та етеніл, який заміщений гідроксилом, ціаном, метоксигрупою,

Й бутоксигрупою, феноксигрупою, аміногрупою, піролідинілом, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом або и?» карбамоїлом; або Ко є форміл або дериватизований форміл, який можна одержати шляхом реакції формільної групи з аміном або похідною аміну із групи, до якої входять гідроксиламін, О-метилгідроксиламін,

О-етилгідроксиламін, О-алілгідроксиламін, О-бензилгідроксиламін, О-4-нітробензилоксигідроксиламін, -І О-2,3,4,5,6-пентафторбензилоксигідроксиламін, семікарбазид, тіосемікарбазид, етиламін та анілін; ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл; бензоїл, який є незаміщеним або заміщений одним або кількома се) замісниками із групи, до якої входять галоїд, С 4-С,-алкіл, метоксигрупа, аміногрупа, гідроксил та ціан; с карбоксил, (метокси, етокси або бутокси)-карбоніл, карбамоїл, М-ізопропілкарбамоїл, М-фенілкарбамоїл або

М-піролідилкарбоніл; та солі таких сполук. ік Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: ке (1) метиловий складний ефір 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензойної кислоти, (2) бутиловий складний ефір 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензойної кислоти, (3). 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-феніл-ацетонітрил, 5Б (4). 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензальдегід, (5) 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензиловий спирт,

Ф) (6). 14-І1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл)-2-пропіл-кетон, ка (7). 4-(11-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-пропіл-кетон, (8). 4-(11-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-бутил-кетон, во (9). 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-пентил-кетон, (10). 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-феніл-гексил-кетон. (о) Сполуки формули І згідно з (ІОЕ-А-4014006). До них належать, зокрема, сполуки формули б5

М щ ; Ф вра

М 3 де А є атом М або радикал СН і Му є радикал формули то ХУ. де Х є атом кисню або сірки або група -СН-СН-, У є метилен, атом кисню або сірки, і 7 є група -(СНо)д-, де п-1, 2 або 3; та або а) Кз в радикалі МУ є атом водню, а кожний з К. та Ко незалежно від іншого є атом водню, С4і-С-о-алкіл. або

С3-С,-циклоалкіл, або

Б) К» має значення згідно з п.а), а Кі спільно з Кз утворює групу -«СНо)тп-, де т-2, З або 4; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук з кислотами.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1). 5-11-(1-імідазоліл)-бутил|-1-інданон, (2). 7-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-1-інданон, сч (3). 6-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-1-інданон, (4). 6-(1-імідазоліл)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-бенз(Іе)інден-З(2Н)-он, і) (5). 2-І(1-(1-імідазоліл)-бутил)-4,5-дигідро-6-оксо-циклопента|Б|-тіофен, (6). 6-(1-(1-імідазоліл)-бутилІ-3,4-дигідро-2Н-нафтален-1-он, (7). 2-(1-(1-імідазоліл)-бутиліІ-6,7-дигідро-5Н-бензо|БІгіофен-4-он, «- зо (8). 6-(1-(1-імідазоліл)-бутил|-2Н-бензо|(р|фуран-3-он, (9) 5-(циклогексил-(1-імідазоліл)-метил|-1-інданон, Ме (10). 2-(1-(1-імідазоліл)-бутиліІ-4,5-дигідро-6Н-бензо|БІгіофен-7-он, ю (11). 5-11-(1-імідазоліл)-1-пропіл-бутил|-1-інданон, (123. 2-(1-(1-імідазоліл)-бутиліІ-4,5-дигідро-6Н-бензо|БІгіофен-7-он, ме) (13). 2-11-(1-імідазоліл)-бутил/|-4,5-дигідро-6-оксо-циклопента|ЦБ|-тіофен, ї- (14) 5-(1-імідазолілметил)-1-інданон, (15). 5-(1-(1,2,4-триазоліл)-метил/|-1-інданон. (р) Сполуки формули І згідно з |ІОЕ-А-3926365). До них належать, зокрема, сполуки формули | « ме - с карми а) дк 2» х

Зах - 45 че , де МУ є циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден або 2-адамантиліден, Х є група -СНА-СН-, атом ік кисню або сірки, і кожний з УМ та 7 незалежно від іншого є метинова група (СН) або атом азоту, та с фармацевтично прийнятні солі таких сполук із кислотами.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: ік (1) 4-/1-циклогексиліден-1-(імідазоліл)-метил|-бензонітрил, як (2) 4-1-циклопентиліден-1-(імідазоліл)-метил|-бензонітрил, (3). 4-/1-циклогептиліден-1-(імідазоліл)-метил|-бензонітрил, (4) 4--2-адамантиліден-1-(імідазоліл)-метилі|-бензонітрил, (5). 4-(/1-циклогексиліден-1-(1,2,4-триазоліл)-метил|-бензонітрил, (6) 4-/1-циклопентиліден-1-(1,2,4-триазоліл)-метил|-бензонітрил,

Ф) (7) 4-/1-циклогептиліден-1-(1,2,4-триазоліл)-метил|-бензонітрил, ка (8) 4-(-(2-адамантиліден-1-(1,2,4-триазоліл )-метил/|-бензонітрил, (9). 4-(/1-циклогексиліден-1-(1,2,3-триазоліл)-метил|-бензонітрил, во (10) 4-/1-циклопентиліден-1-(1,2,3-триазоліл)-метилі|-бензонітрил, (11) 5-(циклогексиліден-1-імідазолілметилі|-тіофен-2-карбонітрил. (4) Сполуки формули І згідно з (ОЕ-А-3740125). До них належать, зокрема, сполуки формули б5

М

Ї у Ф не

М ми пи -Кз

Вз , де Х є СН або М, замісники К. та Ко є однаковими або різними, і кожний з них є феніл або галоїдзаміщений 70 феніл, і Кз є С.-С.-алкіл; С.і-С,-алкіл, заміщений СМ, С.-С,-алкоксигрупою, бензилоксигрупою або сС.-С,-алкокси-(моно-, ди- або три-)оетиленоксигрупою; С.і-С,-алкоксигрупа, феніл; феніл, заміщений галоїдом або ціаном; С5-С7 циклоалкіл, факультативно конденсований з бензольним циклом, або тієніл, піридил або 2- чи

З-індоліл; та солі таких сполук із кислотами.

Індивідуальною сполукою з цієї групи, яку можна згадати окремо, є: (1) 2,2-біс(4-хлорфеніл)-2-(1Н-імідазол-1-іл)-1-(4-хлорбензоїл-аміно) етан. (у) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-2939781|. До них належать, зокрема, сполуки формули їм к-|-з : о п ї бе ку сн--- І ра М

Кз ; с їхні фармацевтично прийнятні солі та стереохімічно ізомерні форми, де -А 41-Ао-Аз-А)- є двовалентний г) радикал, вибраний із групи, до якої входять -«СНАМ-СНАСН-, -«СНАМ-СНАМ- та -«СН-М-М-СН-, К є водень або

С.4-Св-алкіл; К. є водень, С4-Сіо-алкіл, Сз-С,-циклоалкіл, Аг/, Аго-С41-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл або Со-Св-алкініл; Ко є водень; С.і-Сіо-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним Аг 1: Сз-С,-циклоалкіл, гідроксил,

С.4-Св-алкоксигрупа, Ап, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, С3-С,-циклоалкіл, біцикло|2.2.1Ігептан-2-іл, (ї7 2,3-дигідро-1Н-інденіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, гідроксил; Со-Со-алкенілоксигрупа, яка є незаміщеною або Ге! заміщеною Аго; Со-Св-алкінілоксигрупа; піримідилоксигрупа; ди(Аго)метоксигрупа, (1-С.-С.-алкіл-4-піперидиніл)-оксигрупа, С.4-С-о-алкоксигрупа; або С.і-Со-алкоксигрупа, заміщена галоїдом, о гідроксилом, С.4-Св-алкілоксигрупою, аміногрупою, моно- або ди-(С.4-Сев-алкіл)їаміногрупою, трифторметилом, Ге! карбоксилом, С.-Св-алкоксикарбонілом, Ам, Аго-О-, Аго-3-, Са3-С,-циклоалкілом,

Зо 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілом, 1Н-бензімідазолілом, 1Н-бензімідазолілом, заміщеним /С.-С.,-алкілом, в. (1,1-біфеніл)-4-ілом або 2,3-дигідро-2-оксо-1Н-бензімідазолілом; і Кз є водень, нітро-, аміногрупа, моно- або ди-(С41-Св-алкіл)аміногрупа, галоїд, С.4-Св-алкіл, гідроксил або С.--Св-алкоксигрупа; де Аг є феніл, заміщений феніл, нафтил, піридил, амінопіридил, імідазоліл, триазоліл, тієніл, галоїдзаміщений тієніл, фураніл, «

С.-Св-алкілфураніл, галоїдзаміщений фураніл або тіазоліл; де Аго є феніл, заміщений феніл або піридил; і де термін "заміщений феніл" означає феніл, який несе до З замісників, вибраних у кожному випадку незалежно один З с від одного із групи, до якої входять галоїд, гідроксил, гідроксиметил, трифторметил, С 4-Св-алкіл, "» С.-Св-алкоксигрупа, С.4-Св-алкоксикарбоніл, карбоксил, форміл, гідроксиімінометил, ціан, аміногрупа, моно- та " ди-(С4-Св-алкіл)аміногрупа та нітрогрупа.

Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 6-К1Н-імідазол-1-іл)-фенілметил/|-1-метил-1Н-бензотриазол, ш- (2) 6-К4-хлорфеніл3 1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил|-1-метил-1Н-бензотриазол.

Ге) (85) Сполуки формули ІІ згідно з (ЕР-А-2501981|, зокрема (1). 2-(4-хлорфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етанол, о (2) 2-(4-фторфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етанол,

Ге) 20 (3). 2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етанол, (4). 2-(2,4-дихлорфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етанол, -6ь (5). 2-(4-хлорфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)-етанол, (6). 2-(4-фторфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-іл-метил)етанол. (ДО Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-281 283), зокрема 59 (1). (12 К)-6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл-метил)нафталін,

ГФ) (2) (1Кк72К)-6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-імідазолілметил)-нафталін, (3) (пк 2Кк- та де (1кК7,257)-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)нафталін-6б-карбонітрил, (4) (1Кк72К7У- та (1К7,257)-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-імідазолілметил)нафталін-б-карбонітрил, 6о (5) (1К72К- та (1К7,257)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-нафталін-2,6-дикарбонітрил, (6) (1К72К7- та (1К7,2573)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-1-ілметил)нафталін-2,6-дикарбонітрил, (7) (14кК7257)-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-(5-метил-1Н-імідазоліл-метил)нафталін-б-карбонітрил. (0) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-296749)|, зокрема (1). 2,2'Ї5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-фенілен|ди(2-метилпропіононітрил), бо (2) 2,2-І(5-(імідазол-1-ілметил)-1,3-фенілен|ди(2-метилпропіононітрил),

(3). 2-ІЗ3-(1-гідрокси-1-метилетил)-5-(5Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)феніл|-2-метилпропіононітрил, 2,2-І5-дидеутеріо(1Н-1,2,4-іриазол-1-іл)уметил-1,3-фенілен|ди(2-тридеутеріометил-3,3,3-трвдеутеріопропіононітр ил), й (5) 2,2-(5-дидеутеріо(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил-3-фенілен|ди(2-метилпропіононітрил). (М) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-299683)|, зокрема (1) (2)-о(1,2,4-триазол-1-ілметил)стильбен-4,4"-дикарбонітрил, (2). (Д-4-хлор-а-(1,2,4-триазол-1-ілметил)стильбен-4-карбонітрил, 70 (3) (2)-о0-(1,2,4-триазол-1-ілметил)-4-(трифторметил)стильбен-4-карбонітрил, (4) (Е)-д-фтор-о-(1,2,4-триазол-1-ілметил)стильбен-4,4"-дикарбонітрил, (5) (Д)-4-фтор-о-(імідазол-1-ілметил)стильбен-4-карбонітрил, (6) (2)-2,4-дихлор-о-(імідазол-1-ілметил)стильбен-4-карбонітрил, (7) (2-4 -хлор-о-(імідазол-1-ілметил)стильбен-4-карбонітрил, 15 (8) (2)-о-(імідазол-1-ілметил)стильбен-4,4"-дикарбонітрил, (9) (2)-а-(5-метилімідазол-1-ілметил)стильбен-4 4"-дикарбонітрил, (103. (20-2-(2-(4-ціанофеніл)-3-(1,2,4-триазол-1-іл)іпропеніл|піридин-5-карбонітрил. (м) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-299684|, зокрема (1). 2-(4-хлорбензил)-2-фтор-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан, 20 (2). 2-фтор-2-(2-фтор-4-хлорбензил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан, (3). 2-фтор-2-(2-фтор-4-трифторметилбензил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан, (4). 3-(4-хлорфеніл)-1-(1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1,2,4-триазол-1-ілметил)бутан-2-ол, (5) 2-(4-хлор-о-фторбензил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-ол, (6). 2-(4-хлорбензил)-1,3-біс(1,2,4-триазол-1-іл)пропан, с 29 (7). 4-(2-(4-хлорфеніл)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етоксиметил|-бензонітрил, Ге) (8). 1-«4-фторбензил)-2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)-пропан-2-ол, (9). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторфенокси)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-ол, (10). 1-(4-ціанобензил)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-ол, (11). 2-(4-хлорфеніл)-1-феніл-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-ол. - 30 (9 Сполуки згідно з п.1 (ЕР-А-316097|, зокрема Ге) (1). 1,1-диметил-8-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-2(1Н)-нафто|2,1-в|фуранон, (2). 1,2-дигідро-1,1-диметил-2-оксо-8-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)нафтої2,1-5|-фуран-7-карбонітрил, що (3). 1,2-дигідро-1,1-диметил-2-оксо-8-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)нафто|2,1-51-фуран-7-карбоксамід, Ге) (4). 1,2-дигідро-1,1-диметил-2-оксо-8-Іди(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил|нафто|2,1-51-фуран-7-карбонітрил.

Зо (у) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-354689), зокрема т (1). 4-(2-(4-ціанофеніл)-3-(1,2,4-триазол-1-іл)пропіл|бензонітрил, (2). 4-(/1-(4-хлорбензил)-2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил|бензонітрил, (3). 4-(2-(1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4-трифторметиліІбензил)етилібензонітрил, « (4). 4-(2-(1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4--трифторметокси|бензил)етилі|бензонітрил. З7З (2) Сполуки формули (1) згідно з (ЕР-А-3546831|, зокрема с (1). 6-(2-(4-ціанофеніл)-3-(1,2,4-триазол-1-іл)-пропіл|нікотинонітрил, ; з» (2). 4-(1-(1,2,4-триазол-1-іл-метил)-2-(5-(трифторметиліпірид-2-іл)етил|бензонітрил.

До стероїдних інгібіторів ароматази, які можна вказати як приклади, належать: (ага) Сполуки формули І згідно з (ЕР-А-181287)|. До них належать, зокрема, сполуки формули І - 45 о

Іо; се) 1 о 50 , 9) - Ов , де К є водень, ацетил, гептаноїл або бензоїл. Івдивідуальною сполукою цієї групи, яку можна згадати св Окремо, є: (1) 4-гідрокси-4-андростен-3,17-діон. (Ф) (ар) Сполуки згідно з формулою винаходу за (патентом США Мо4,322,416), зокрема, ко 10-(2-пропініл)-естр-4-ен-3,17-діон. (ас) Сполуки згідно з формулою винаходу |ОЕ-А-36228411, зокрема, б-метиленандроста-1,4-дієн-З,17-діон. во (ад) Сполуки згідно з формулою винаходу (5В-А-2171100), зокрема, 4-аміноандроста-1,4,6-триєн-3,17-діон.

А також: (ае) андроста-1,4,6-триєн-3,17-діон.

Зміст заявок, згаданих в пп. (а)-(7) та (аа)-(ад), зокрема, підгрупи сполук, розкриті в цих пунктах, та індивідуальні сполуки, наведені в цих пунктах як приклади, включено до даного опису зазначеними посиланнями.

Загальні терміни, застосовані вище для визначення сполук, мають такі значення: в5 Органічні радикали, позначені терміном "нижчий", містять до 7 включно, у варіанті, якому віддається перевага, до 4 включно, атомів вуглецю.

Ацил означає, зокрема, нижчий алканоїл.

Арил є, наприклад, феніл або 1- чи 2-нафтил, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, аміногрупою, нижчою алкіл аміногрупою, ди-(нижчий алкіл)-аміногрупою, нижчою алканоїламіногрупою або галоїдом.

Фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук є, наприклад, фармацевтично прийнятними солями з кислотами або фармацевтично прийнятними солями металів або амонію.

Фармацевтично прийнятними солями з кислотами є, зокрема, солі з придатними неорганічними або органічними кислотами, наприклад, із сильними неорганічними кислотами, наприклад, із хлористоводневою 7/0 Кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою, або з органічними кислотами, зокрема, з аліратичними або ароматичними карбоновими кислотами або сульфокислотами, наприклад, із мурашиною, оцтовою, пропіоновою, бурштиновою, гліколевою, молочною, гідроксибурштиновою, винною, лимонною, малеїновою, фумаровою, гідроксималеїновою, піровиноградною, фенілоцтовою, бензойною, 4-амінобензойною, антраніловою, 4-гідроксибензойною, саліциловою, 4-аміносаліциловою, памоєвою, глюконовою, нікотиновою, /5 Мметансульфоновою, етансульфоновою, галоїдзаміщеною бензолсульфоновою, п-толуолсульфоновою, нафталінсульфоновою, сульфаніловою або циклогексилсульфаміновою кислотами; або з іншими органічними речовинами кислотного характеру, наприклад, з аскорбіновою кислотою. Фармацевтично прийнятні солі можна також одержувати, наприклад, з амінокислотами, наприклад, з аргініном або лізином.

Сполуки, які містять кислотні групи, наприклад, вільні карбоксили або сульфогрупи, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі також із металами або амонієм, наприклад, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію, калію, магнію або кальцію, та амонієві солі - похідні аміаку або відповідних органічних амінів. З останніх можна згадати, зокрема, аліфатичні, циклоаліфатичні, циклоаліфатично-аліфатичні або арилаліфатичні первинні, вторинні або третинні моно-, ди- або поліаміни, наприклад, нижчі алкіламіни, наприклад, ди- або триетиламін, гідрокси-нижчі алкіламіни, наприклад, 2-гідроксіетиламін, сч біс(2-гідроксіетил)амін або трис(2-гідроксіетил)амін, аліфатичні складні ефіри карбонових кислот, що мають основний характер, наприклад, 2-діетиламіноетиловий ефір 4-амінобензойної кислоти, нижчі алкіленаміни, (8) наприклад, 1-етилпіперидин, циклоалкіламіни, наприклад, дициклогексиламін, бензиламіни, наприклад,

М,М'-дибензилетилендіамін; а також гетероциклічні основи, наприклад, типу піридину, наприклад, піридин, колідин або хінолін. В разі присутності в молекулі сполуки кількох кислотних або основних груп можуть -"п зо утворюватися моно- або полісолі. Сполуки згідно з винаходом, які містять кислотну групу та основну групу, можуть існувати також у формі внутрішніх солей, тобто, у формі цвітер-іонів, при цьому інша частина молекули Ме може бути у формі нормальної солі. ю

Назви вищезазначених індивідуальних сполук в кожному випадку охоплюють їхні фармацевтично прийнятні солі, якщо індивідуальна сполука здатна утворювати такі солі. ме)

Вищезазначені сполуки, в тому числі згадані індивідуальні сполуки, як у вільному стані, так і в формі ї- солей, можуть існувати також у формі гідратів, або їхні кристали можуть містити, наприклад, розчинник, застосований для кристалізації. Цей винахід стосується також усіх таких форм.

Багато вищезазначених сполук, в тому числі згадані індивідуальні сполуки, містять щонайменше один асиметричний вуглецевий атом. Тому вони можуть існувати в формі К- або 5-енантіомерів та у формі сумішей « таких енантіомерів, наприклад, у формі рацематів. Цей винахід охоплює застосування всіх таких форм та з с застосування усіх додаткових ізомерів, а також застосування сумішей щонайменше двох ізомерів, наприклад, сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть існувати в разі присутності в молекулі одного або кількох з додаткових асиметричних центрів. Винахід охоплює, наприклад, також усі геометричні ізомери, наприклад, цис- і транс-ізомери, які можуть існувати в разі присутності в молекулі одного або кількох подвійних зв'язків.

Фармацевтичні композиції -І Фармацевтичними композиціями, які можуть бути виготовлені згідно з винаходом, є композиції для ентерального застосування, наприклад, пероральним або ректальним шляхом, а також для черезшкірного або і, сублінгвального застосування, та для парентерального застосування, наприклад, внутрішньовенним, підшкірним с та внутрішньом'язовим способами. Відповідні одиничні дозовані форми, зокрема, для перорального та/або сУблінгвального застосування, наприклад, драже, таблетки або капсули, містять у варіанті, якому віддається се) перевага, від приблизно О0,01мг до приблизно 2Омг, зокрема, від приблизно 0,1мг до приблизно 10Омг, однієї з як вищезазначених сполук або її фармацевтично прийнятної солі разом із фармацевтично прийнятними носіями.

Перевага віддається пероральному шляху застосування. Частка активного інгредієнта в таких фармацевтичних композиціях становить, як правило, від приблизно 0,00195 до приблизно 6095, у варіанті, якому віддається ов перевага, від приблизно 0,195 до приблизно 2095.

Придатними допоміжними речовинами для фармацевтичних композицій для перорального застосування є, (Ф, зокрема, наповнювачі, наприклад, цукри, наприклад, лактоза, сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози ка та/або фосфати кальцію, наприклад, трикальційфосфат та гідрофосфат кальцію, та в'яжучі, наприклад, різновиди крохмалю, наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий або картопляний крохмаль, желатин, бо трагант, метилцелюлоза та/або гідроксипропілцелюлоза, дезінтегратори, наприклад, вищезгадані різновиди крохмалю, а також карбоксиметильований крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, наприклад, альгінат натрію, та/або целюлоза, наприклад, у формі кристалів, зокрема, у формі мікрокристалів, та/або регулятори сипкості та змащувальні агенти, наприклад, кремнієва кислота, тальк, стеаринова кислота або її солі, наприклад, стеарат магнію або кальцію, целюлоза та/або поліетиленгліколь. 65 Осердя драже можуть мати відповідне, наприклад, ентеричне, покриття, для цієї мети застосовуються, поряд з іншими речовинами, концентровані цукрові розчини, які можуть містити аравійську камедь, тальк,

полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, або розчини матеріалів покриття у придатних розчинниках або сумішах розчинників, або, для виготовлення ентеричного покриття, розчини відповідних похідних целюлози, наприклад, фталату ацетилцелюлози або фталату гідроксипропілметилцелюлози.

Іншими формами фармацевтичних композицій для перорального застосування є виконані з желатину капсули, які містять сухий препарат, а також м'які герметичні капсули, виготовлені з желатину та пластифікатора, наприклад, гліцерину або сорбіту. Капсули із сухим препаратом можуть містити активний інгредієнт у формі гранул, наприклад, у суміші з наповнювачами, наприклад, лактозою, в'яжучими, наприклад, із різновидами крохмалю, та/або ковзними агентами, наприклад, тальком або стеаратом магнію, та, в разі потреби, ую Зі стабілізаторами. У м'яких капсулах активний інгредієнт у варіанті, якому віддається перевага, розчинений або суспендований у придатних маслянистих розріджувачах, наприклад, жирних оліях, парафіновому маслі або рідких поліетиленгліколях, до яких можна додавати також стабілізатори та/або протимікробні агенти. Можна застосовувати також капсули, які легко прокушуються, для досягнення якнайшвидшого ефекту внаслідок всмоктування активного інгредієнта при вміщенні під язик.

Придатними фармацевтичними композиціями для ректального або вагінального застосування є, наприклад, супозиторії, які складаються з комбінації активного інгредієнта з основою супозиторію. Відповідними основами супозиторіїв є, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди, парафінові вуглеводні, поліетиленгліколі або вищі алканоли. Можна застосовувати також желатинові капсули для ректального застосування, які містять комбінацію активного інгредієнта з матеріалом основи. Придатними матеріалами основ є, наприклад, рідкі тригліцериди, поліетиленгліколі або парафінові вуглеводні.

Композиції, придатні для черезшкірного застосування, містять активний інгредієнт разом із носієм. До носіїв, яким віддається перевага, належать фармакологічно прийнятні розчинники, що можуть всмоктуватися, які застосовують для полегшення проходження через шкіру пацієнта. Системи для черезшкірного застосування звичайно мають форму пов'язки, яка містить основу, контейнер, що містить активний інгредієнт, в разі потреби сч ов разом із носіями, факультативно роздільний засіб, який забезпечує вивільнення активного інгредієнта і о перенесення його на шкіру пацієнта з контрольованою та заданою швидкістю протягом відносно тривалого періоду часу, та засіб для закріплення згаданої системи на шкірі.

Для парентерального застосування придатні, зокрема, водні розчини активного інгредієнта у водорозчинній формі, наприклад, У формі водорозчинної солі, а також суспензії активного інгредієнта, наприклад, відповідні - п зо масляні суспензії для ін'єкцій, де застосовано придатні ліпофільні розчинники або носії, наприклад, жирні олії, наприклад, кунжутна олія, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, наприклад, етилолеат, або Ме) тригліцериди, або ж водні суспензії для ін'єкцій, що містять речовини, які збільшують в'язкість, наприклад, ю натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, сорбіт та/або декстран, та факультативно стабілізатори.

До фармацевтичних композицій, зокрема, до покриттів таблеток або драже, можна додавати барвники або Ме пігменти, наприклад, із метою ідентифікації або для індикації різних доз активного інгредієнта. ї-

Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом можна виготовляти відомими способами, наприклад, шляхом. звичайного змішування, гранулювання, приготування сиропів, розчинення або ліофілізації. Наприклад, фармацевтичні композиції для перорального застосування можна одержати шляхом поєднання активного інгредієнта із твердими носіями, факультативного гранулювання одержаної суміші та перероблення суміші або « гранул, в разі потреби або за бажанням після додавання придатних допоміжних речовин, для формування 8 с таблеток або осердь драже. й Термін "покращення", що вживається в цьому описі у зв'язку з ефектом імплантації або настання вагітності, «» охоплює будь-яке покращення або зростання частоти настання імплантації або вагітності у пацієнтки, наприклад, у порівнянні до частоти настання імплантації або вагітності у однієї або кількох пацієнток, що не одержували

Лікування, або у порівнянні до частоти настання імплантації або вагітності у тієї саме пацієнтки, що -і спостерігалася раніше (тобто, в порівнянні до "базового" рівня). Переважно покращення або зростання є статистично значущою величиною, краще з довірчим інтервалом «0,05. Способи визначення статистичної о значущості результатів широко відомі та описані в практиці, і для цієї мети можна застосовувати будь-який с відповідний метод.

Приклади іс, Заявлений винахід детально описано в поданих нижче Прикладах, які призначені тільки для ілюстрування - З винаходу і жодним чином не обмежують його обсяг.

Приклад 1

Виконувалося перспективне контрольоване дослідження, яке охоплювало дослідну групу пацієнток, котрі одержували летрозол (2,5мг на добу), починаючи з 3-го-7-го дня менструального циклу на додаток до ЕЗН, та контрольну групу, яка одержувала тільки ЕН. Дослідна група включала 12 пацієнток із неплідністю іФ) нез'ясованого походження. Контрольна група включала 55 пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження. ко Усі пацієнтки одержували рекомбінантний або високочистий ЕЗН (50-150 МО на добу), починаючи з 3-го-7-го дня і до дня введення ПСО (10000 МО), який вводили, коли 2 головних фолікули перевищували розмір 2см. Схему бо введення ЕЗН добирали на основі клінічного профілю пацієнтки. Пацієнток не рандомізували. Усім пацієнткам виконували внутрішньоматкове осіменіння. Між дослідною та контрольною групами не було статистично значущих відмін стосовно віку, маси тіла, тривалості неплідності, кількості попередніх циклів осіменіння, параметрів сперми або типу ЕН.

Потрібна кількість ЕЗН у разі застосування летрозолу в дослідній групі була статистично значуще меншою у 65 порівнянні до контрольної групи. Проте значущих відмін у кількості фолікулів розміром понад 1,8см, товщині ендометрія, рівні ІН або в дні введення ПСО не спостерігалося. Рівень естрадіолу в циклах із застосуванням летрозолу та ЕЗН був у межах нормального фізіологічного діапазону, що було неочікуваним результатом, оскільки з підвищеним продукуванням фолікулів звичайно пов'язані підвищені рівні. Коефіцієнт настання вагітності в дослідній групі становив 2595 проти 1895 у контрольній групі. Цей факт свідчить про позитивну тенденцію зміни цього показника. Дослідження охоплювало кількість пацієнток та циклів, недостатню для розгляду його результатів як статистично значущих. й ів

Естедол ня зрілий фолюут моль) 55190005 20 Приклад 2 пацієнток, у яких була відсутня овуляція (6 циклів) або овуляція відбувалася при товщині ендометрія менше 5мм (24 цикли) як реакція на СС (цитрат кломіфену) і які не вагітніли, одержували летрозол перорально - щонайменше через 2 місяці після останнього циклу із застосуванням СС, у дозі 2,5-5мг на добу, в період від

З-го-7-го до 5-го-9-го днів менструального циклу. Для провокування овуляції застосовували ПСО (10000 МО). СС с 29 застосовували в дозі 50-100мг на 3-й-7-й або на 5-й-9-й дні. Ге) 15 пацієнток завершили 17 циклів із застосуванням летрозолу. Овуляція відбулася в 13 циклах (7790), а вагітність настала у 5 з 15 пацієнток (3395). В поданій нижче таблиці представлено результати циклів із застосуванням СС та летрозолу. «- зо Ф 00000 оередноененя |делаюн дане Медою 11110101000оліювання//000Летроол сс Р Летрозол| СС Летрозол/ ОС | в

Ф зв Товщина ндометя (см 00000000 08000518 ол олово 0804. т «

Тнавденьвееденявсо Мом) 01111006 01605) зле | 3660828 - с ;» " Ці результати ілюструють покращення, яке забезпечує летрозол у порівнянні з СС стосовно до товщини ендометрія та зниження рівнів естрадіолу. На основі цих результатів можна прогнозувати покращення рівня настання вагітності. - Приклад З о Цей приклад демонструє ефект летрозолу при застосуванні тільки цього засобу в режимі однодозового вживання. Визначали рівні естрадіолу в 9 циклах лікування у 7 неплідних пацієнток (три з РСОБ5 та чотири з о неплідністю нез'ясованого походження), яких піддавали стимуляції яєчників та моніторингу циклу для ШІ і які со 20 одержували одну дозу летрозолу (20мг) на 3-й день циклу. Розвиток фолікулів спостерігали шляхом трансвагінального ультразвукового контролю і за рівнями естрадіолу та І Н у плазмі. Вагітність була досягнута -З в однієї пацієнтки. Середній рівень естрадіолу в день введення СО був 831пмоль/л, а середній рівень естрадіолу на 1 зрілий фолікул становив З9О0пмоль/л, що майже точно співпадало зі значенням цього показника при 5-денному застосуванні летрозолу, поданим у попередньому прикладі. щі 0000000 |для лювання одною дою летрожууу ю во 65 Приклад 4

Суперовуляція для ШІ із застосуванням летрозолу та Е5Н

Група пацієнток: 19 жінок із неплідністю нез'ясованого походження, б із РСО5, 2 з ендометритом і одна з неплідністю внаслідок чоловічого фактора.

Методика: Дослідна група одержувала летрозол (2,5-5мг на добу, 3-й-7-й дні) та ЕЗН (дозу встановлювали за необхідністю, початок застосування на 3-й, 5-й або 7-й дні); пСО (10000 МО, болюс). Контрольна група одержувала тільки ЕН.

Спосіб запліднення: ШІ.

Оцінювані показники: Коефіцієнт настання вагітності, товщина ендометрія, кількість фолікулів розміром понад 1,5см у день введення ПСО, рівень естрадіолу у день введення ПСО, загальна доза ЕН. 70 Результати: Коефіцієнт настання вагітності при застосуванні летрозолу та ЕЗН становив 3890 (при застосуванні тільки ЕЗН не вказаний), товщина ендометрія була однакова для обох груп, кількість фолікулів розміром понад 1,5см була однакова, рівень естрадіолу в групі, яка одержувала летрозол, був нижче на 45965, загальна доза ЕН в групі, яка одержувала летрозол, була меншою на 7790.

Приклад 5

Летрозол для індукування овуляції: підсумкове дослідження

Група пацієнток: Жінки з РСО5 та неплідністю нез'ясованого походження, яким виконували ШІ.

Методика: Дослідна група 1 одержувала летрозол (2,5-5мг/добу, 3-й-7-й дні); пСО (10000 МО, болюс).

Контрольна група 1 пацієнток із РСОЗ одержувала СС (50-100мг на добу, 3-й-7-й або 5-Й-9-Й дні); НСО (10000

МО, болюс). Дослідна група 2 пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження одержувала летрозол (2,5мг на добу, 3-й-7-й дні) та ЕЗН (50-150 МО, починаючи з 3-го-7-го дня до дня введення ПСО). Контрольна група 2 пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження одержувала СС (50-100мг/добу, 3-й-7-й дні) та ЕН (50-150

МО, починаючи з 3-го-7-го дня до дня введення ПСО); ПСО (10000 МО, болюс).

Спосіб запліднення: статевий акт у певний момент часу або ШІ.

Оцінювані показники: Коефіцієнт настання вагітності, коефіцієнт овуляції, товщина ендометрія, кількість сч ов фолікулів розміром понад 1,5см у день введення ПСО, рівень естрадіолу у день введення ПСО.

Результати: Коефіцієнт настання вагітності при застосуванні летрозолу в обох режимах був вищий, ніж при і) застосуванні СС, коефіцієнт овуляції при застосуванні летрозолу в пацієнток із РСОБ був вищий, ніж при застосуванні СС (дані щодо пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження не вказані), товщина ендометрія при застосуванні летрозолу була більш сприятливою. «- зо Хоча винахід описано стосовно до деяких варіантів його здійснення, зрозуміло, що фахівці можуть вводити зміни та модифікації у винахід без виходу за межі обсягу та суті пунктів формули винаходу, поданої нижче. Ме

У формулі винаходу термін "включає" означає "включає певні елементи (за текстом), але не виключає інші; му вираз "складається з" означає "виключаючи інші інгредієнти, крім вказаних, у кількостях, більших за слідові"; і вираз "складається, головним чином, з" означає "виключаючи неохарактеризовані інгредієнти, які істотно (22)

Зз5 Впливають на основні характеристики композиції". ї-

Посилання 1. Наді, БР.Н., СпапЦег, Є., Апдегзоп, Е. еї аїЇ. (1994) Омшайоп іпдисіоп та епдотейіа! віегоїа гесеріогв. Нит. Кергоа., 9, 2405-2410. 2. Рацівоп, К.)., Зацег, М.М. та Горо, К.А. (1990) Расіогз апПесіпд етрбгуо ітріапіайоп айег питап іп « мійго Тегпіййгайоп: а Пуроїйевзіз. Ат. У. Орвї(еї. Супесо!ї., 163,2020-2023; БЗітоп, С, Сапо, Р., МаЇрепа, ОО. с-) с ег а). (1995) Сіїпіса! емідепсе їог а дейітепіа! епПесі оп о шіегіпе сгесеріїмйу ої підп зегит оевігадіої . сопсепігайопе іп підп та погта! гезропдег райепів. Нит. Кергод., 10, 2432-2437; Ма. Е.Н.М., Мешпо, МУ.5.В., и?» Іач, ЕМ. та Но, Р.С. (2000) Нідн звегит оевігадіої! сопсепігайоп іп йїтевпй МЕ осусіев до пої ітраіг ітріапіайноп та ргедпапсу гай(ез іп зирзедцепі Тогеп-Іпамгед етьгуо ігапеїГег сусіев. Нит. Кергоад., 15, 250-255.

З. Ма, Мейпо, а та Но, Нідн звегит оевігадіо! сопсепігайоп іп йбевпй МЕ осусіев до пої ітрдаїг -І ітріапіаноп та ргедпапсу гай(ез іп зирзедцепі гогеп-(памгей етьгуо ігапв/ег сусіев, р.15, 250-255. 4. Опагаіа Зікапдаг Вавіг 55, МУаі-зит 0, Мод ЕН та Но РОС. Могрпотеїгіс апаїувів ої регі-ітріапіабйоп ік епдоптейгішт іп райепів Пахміпуд ехсевзвімеу підп о оевігадіо! сопсепігайопе оапйег омагіап вітшайоп. Нит с Кергод, 2001:16(3): 435-40; Рогтап, К., Егіев, М., Тевіай, 9. еї а). (1988) Емідепсе їог ап адмегзе епПесі ої еіемаіей зегит езігадіо! сопсепігайоп оп етьгуо ітріапіацоп. Регій. е(егії., 49, 118-112. се) 5. Сагсіа, 9У.Е., Асовіа, А.А., Нвімй, 9.0. та допе5, Н.МУ.). (1984) Адмапсей епдотейіа! тайшгайоп акпег як омШайоп іпдисбоп о м/йА питап о тепораийза| допадоїгоріп/литап спогіопіс допадоїгорій Того іп о мйОо

Тепійігаєцоп. Реп. е(егі.,, 41, 331-355 гаї М.)., Кеупіак, .М., Ваше, М.Р. та іІашег, М. (1988)

Нівісіодіс емаіцайоп ої (бе Ішеа! орпазе іп мотеп ооміпо оїЇїсіе азрігайоп Того ооосуїе гейієемаї. св гепії. Зіепії., 49, 616-619. б. еїегік, К., Оаїїепраси, С., ЗсПппеїдег, М. еї а). (1988) п мйго Тепіййгайоп: (Ше дедгее ої (Ф) епдоптеїйгіа! іпзийісіепсу магев омййп (пе буре ої омагіап зітшаййоп. Реп. е(егій., 50, 457-462; Зеї, ка М.МУ., Реагвоп, ..М., Іргайіт, 2.Н. еї аї. (1992) Епдоптеїйгішт іп іп-міго Тепіййгайоп сусіев: тогрпоіодісаї! та топсійопа! айегепііавоп іп Те ітріапіайоп рпазе. Нит. Кергоад., 7, 6-11. во 7. Кор, В.А., Ма|тарайді, 5. апа Рацівоп, К.). (1997) ОпПгавігисіига! спагасіегізісв ої Ше Ішеа! ріазе епдотеїйгішт іп райепівз ипдегдоіпуд сопігоПей омагіап зітшиіаййоп. Регії. е(егії., 67, 625-630. 8. Масгом, Р.)., Ії, Т.С., Бей, М.МУ. ей аЇ. (1994) ЄЕпдотейїйгіа! звігисішге апйег зирегоуціайоп:іо а ргозресіїме сопігоПей віцау. Регій. еегі!., 61, 696-699. 9. Мосі, І., Воіті, Р., Соссіа, М.Е. еї аї. (1997) Ногтопа! рацЦегпз5, віегоїі гесеріоге та тогрпоіодісаї 65 рісійгез ої епдотеїйгішт іп пурегзійтиаеа ІМЕ сусіев. Еиг. У. Орзіеї. Супесої. Кергоад. Віо!., 75, 215-220. 10. Рогтап, Егіез та Тевзіай, Емідепсе їТог ап айдмегзе еПесі ої еІемайе(й зегот евзігадіо! сопсепігайоп оп етьгуо ітріапіайоп, р.49, 118-112. 11. беейа Магдипа, доп МУУа(егвіопе, У. Маппіп Віапа, 2ое РНйрз, дойп Рагвоп5з, та 5їшагї Сатррбеї

Ситциіайме сопсерійоп та Іїме рій гайез іп пайчга! (опвітиагеа) ІМЕ сусіеєв Нит. Кергод. 2001 16: 259-262. 12. МаІрцепа О, Магпіп У, де Рабріо ЛІ, Кетопі у, Реїйсег А, бітоп С. Іпсгеавіпуд Іемеів ої евігадіо! аге деїІесегіоив о етрбгуопіс ітріапіайоп ресаийзе (Пеу дігесцу апесі (пе етбгуо. Репіетепі2001;76:962-8. 13. Зітоп, С, Сагсіа, М.)., Марциепа, ЮО. ей аї. (1998) Іпсгеазіпуд шіегіпе гесеріїмйу бу даесгеавіпд езігадіо! Іемеів адигіпд (йе ргеїтріапіайоп регіод іп Відп сгезропдеге м/йй їйе зе ої а оїїсів-зітиайпо9

Ппогтопе віер-дом/п гедітеп. Регій. еіегії., 70, 234-239. 70 14. Топогіейо О.М. Мсбомет Р.б., Сооп 9У.М., ЗКигпіск 9.Н., Ііреї2 К., бапіого М. "Соавійпд" доев пої адмегзеу апйесі осусіе оцісоте іп а зИирзеї ої пПідпіу огезропзіме іп о мйго Тепйігайоп райепів. Репії іегі. 1998 Маг;69(3):454-60.

Claims (47)

Формула винаходу

1. Спосіб покращення коефіцієнта імплантації у безплідної пацієнтки, якій роблять запліднення іп мйго (МЕ), процедуру внутрішньофаллопієвого переносу гамети (СЕТ), процедуру внутрішньофаллопієвого переносу зиготи (ЕТ), внутрішньоцитоплазмову ін'єкцію сперми (ІС5І), внутрішньоматкове осіменіння (ШІ), ор терапевтичне осіменіння донорською спермою (ТОЇ) або контрольовану гіперстимуляцію яєчників (СОН), який включає введення однієї або декількох добових доз інгібітора ароматази під час циклу сприяння репродукції, причому дози інгібітора ароматази вибрані такими, що спричиняють зниження рівнів естрадіолу у плазмі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять із застосуванням схеми, яка передбачає введення ЕЗН або суміші Е5Н та | Н. сч

З. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять з кількома добовими дозами ЕН або з кількома добовими дозами суміші Е5Н та | Н. о

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази починають вводити у будь-який із 1-5 днів менструального циклу.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять у будь-який із 1-5 «- зо днів, щоденно у 3-7 дні або щоденно у 5-9 дні менструального циклу.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять 1-10 добовими (о) дозами, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 5 добовими дозами. ю

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вибраний з-посеред інгібіторів ароматази, що мають період напіввиведення від приблизно 8 год. до приблизно 4 діб, відповідно до (22) варіанта, якому віддається перевага, - приблизно 2 доби. їч-

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази є нестероїдним інгібітором ароматази, оборотним інгібітором ароматази або триазоловим інгібітором ароматази, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - вибраний із групи, яку складають анастрозол, летрозол та ворозол.

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вибраний із групи, яку складають « 70 Внастрозол, летрозол та ворозол, і його добова доза становить від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг. ш-в с

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є летрозол - і його добова доза становить від приблизно 2,5 мг до приблизно 10 мг, анастрозол - і його добова доза становить від :з» приблизно 1 мг, до приблизно 4 мг, або ворозол - і його добова доза становить від приблизно 2 мг до приблизно 8 мг.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є ексеместан. -І

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є ексеместан, і його добова доза становить від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від ре) приблизно 25 мг до приблизно 50 мг. сл

13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, 7, 8 та 11, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять однією дозою, яка містить від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, се) - від приблизно 10 мг, 20 мг, 25 мг або 30 мг до приблизно 500 мг інгібітора ароматази. щк

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять у кількості, що спричиняє зниження рівнів естрадіолу у пацієнтки до значень, типових для постклімактеричного рівня, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - до приблизно 100 пмоль/л або нижче при вимірюванні вв стандартними способами імунохімічного аналізу, або до приблизно нормальних фізіологічних передімплантаційних значень, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - менше ніж приблизно 10000 (Ф; пмоль/л, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - в межах від приблизно З00 пмоль/л до ГІ приблизно 5000 пмоль/л.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять перорально. во

16. Спосіб за будь-яким з пп. 2, З та 6-15, який відрізняється тим, що добова доза ЕЗН або суміші ЕН ізі Н становить від приблизно 25 МО до приблизно 600 МО ЕЗН, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 225 МО Е5ЗН, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 150 МО ЕЗН.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 2, З або 6-16, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази та ЕЗН або суміш 65 ЕН із ІН вводять одночасно, окремо або послідовно.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що пацієнтка перебуває у репродуктивному віці.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що пацієнтка має слабку реакцію на ЕН.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що у пацієнтки не відбувається овуляція при застосуванні цитрату кломіфену.

21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що у пацієнтки після циклу застосування цитрату кломіфену спостерігається товщина ендометрія менше ніж 5 мм.

22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що пацієнтка страждає на неплідність нез'ясованого походження, синдром полікістозу яєчників (РСО5), ендометрит, патології слизової оболонки шийки матки, підвищення базового рівня ЕЗН або підвищену концентрацію ЕЗН. 70

23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, який відрізняється тим, що пацієнтка перебуває в літньому віці і є старшою за приблизно З5 років і молодшою за приблизно 50 років.

24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що вводять щонайменше один інгібітор ароматази.

25. Застосування інгібітора ароматази для виготовлення лікарського засобу для покращення коефіцієнта імплантації у безплідної пацієнтки, якій роблять запліднення іп міо (МЕ), процедуру внутрішньофаллопієвого 7/5 переносу гамети (СІРТ), процедуру внутрішньофаллопієвого переносу зиготи (ЛЕТ), внутрішньоцитоплазмову ін'єкцію сперми (ІС5І), внутрішньоматкове осіменіння (ШІ), терапевтичне осіменіння донорською спермою (ТОЇ) або контрольовану гіперстимуляцію яєчників (СОН), призначеного для введення однієї або декількох добових доз інгібітора ароматази під час циклу сприяння репродукції, причому дози інгібітора ароматази вибрані такими, що спричиняють зниження рівнів естрадіолу у плазмі.

26. Застосування за п. 25, причому введення інгібітора ароматази передбачається із застосуванням схеми, яка передбачає введення Е5Н або суміші Е5Н та | Н.

27. Застосування за п. 25 або п. 26, причому введення інгібітора ароматази передбачається із кількома добовими дозами Е5Н або з кількома добовими дозами суміші Е5Н та Н.

28. Застосування за будь-яким з пп. 25-27, причому введення інгібітора ароматази передбачається починати сч дв У будь-який із 1-5 днів менструального циклу.

29. Застосування за будь-яким з пп. 25-28, причому введення інгібітора ароматази передбачається у і) будь-який із 1-5 днів, щоденно у 3-7 дні або щоденно у 5-9 дні менструального циклу.

30. Застосування за будь-яким з пп. 25-29, причому введення інгібітора ароматази передбачається 1-10 добовими дозами, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 5 добовими дозами. «- зо

31. Застосування за будь-яким з пп. 25-30, причому інгібітор ароматази вибраний з-посеред інгібіторів ароматази, що мають період напіввиведення від приблизно 8 год. до приблизно 4 діб, відповідно до варіанта, Ме) якому віддається перевага, - приблизно 2 доби. ю

32. Застосування за будь-яким з пп. 25-30, причому інгібітор ароматази є нестероїдним інгібітором ароматази, оборотним інгібітором ароматази або триазоловим інгібітором ароматази, відповідно до варіанта, ме) з5 якому віддається перевага, - вибраний із групи, яку складають анастрозол, летрозол та ворозол. ча

33. Застосування за п. 32, причому інгібітор ароматази вибраний із групи, яку складають анастрозол, летрозол та ворозол, і його добова доза становить від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг.

34. Застосування за будь-яким з пп. 25-33, причому інгібітором ароматази є летрозол - і його добова доза становить від приблизно 2,5 мг до приблизно 10 мг, анастрозол - і його добова доза становить від приблизно 1 « Мгдо приблизно 4 мг, або ворозол - і його добова доза становить від приблизно 2 мг до приблизно 8 мг. в с

35. Застосування за будь-яким з пп. 25-34, причому інгібітором ароматази є ексеместан.

36. Застосування за п. 35, причому інгібітором ароматази є ексеместан, і його добова доза становить від з приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 25 мг до приблизно 50 мг.

37. Застосування за будь-яким з пп. 25-29, 31, 32 та 35, причому введення інгібітора ароматази -І передбачається однією дозою, яка містить від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 10 мг, 20 мг, 25 мг або 30 мг до приблизно 500 мг інгібітора і, ароматази. с

38. Застосування за будь-яким з пп. 25-37, причому введення інгібітора ароматази передбачається у Кількості, що спричиняє зниження рівнів естрадіолу у пацієнтки до значень, типових для постклімактеричного се) рівня, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - до приблизно 100 пмоль/л або нижче при як вимірюванні стандартними способами імунохімічного аналізу, або до приблизно нормальних фізіологічних передімплантаційних значень, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - менше ніж приблизно 10000 пмоль/л, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - в межах від приблизно З00 пмоль/л до приблизно 5000 пмоль/л.

39. Застосування за будь-яким з пп. 25-38, причому введення інгібітора ароматази передбачається (Ф, здійснювати перорально. ка

40. Застосування за будь-яким з пп. 26, 27 та 30-39, причому передбачається введення ЕЗН або суміш Е5Н із ІН у добовій дозі, яка становить від приблизно 25 МО до приблизно 600 МО Е5ЗН, відповідно до варіанта, якому во віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 225 МО ЕН, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 150 МО ЕН.

41. Застосування за будь-яким з пп. 26, 27 або 30-40, причому передбачається введення інгібітора ароматази та ЕЗН або суміші ЕЗН із І Н одночасно, окремо або послідовно.

42. Застосування за будь-яким з пп. 25-41, причому пацієнтка перебуває у репродуктивному віці. 65

43. Застосування за будь-яким з пп. 25-42, причому пацієнтка має слабку реакцію на ЕН.

44. Застосування за будь-яким з пп. 25-43, причому у пацієнтки не відбувається овуляція при застосуванні цитрату кломіфену.

45. Застосування за будь-яким з пп. 25-44, причому у пацієнтки після циклу застосування цитрату кломіфену спостерігається товщина ендометрія менше ніж 5 мм.

46. Застосування за будь-яким з пп. 25-45, причому пацієнтка страждає на неплідність нез'ясованого походження, синдром полікістозу яєчників (РСОБ), ендометрит, патології слизової оболонки шийки матки, підвищення базового рівня ЕЗН або підвищену концентрацію ЕЗН.

47. Застосування за будь-яким з пп. 25-46, причому пацієнтка перебуває в літньому віці і є старшою за приблизно 35 років і молодшою за приблизно 50 років. 70 48. Застосування за будь-яким з пп. 25-47, причому передбачається введення щонайменше одного інгібітора ароматази. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 10, 10.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /5 Науки України. с (8) «- (22) ІС) (22) і - -

с . и? -І се) 1 о 50 - Ф) іме) 60 б5