[go: up one dir, main page]

UA79498C2 - Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation - Google Patents

Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation Download PDF

Info

Publication number
UA79498C2
UA79498C2 UAA200503009A UA2005003009A UA79498C2 UA 79498 C2 UA79498 C2 UA 79498C2 UA A200503009 A UAA200503009 A UA A200503009A UA 2005003009 A UA2005003009 A UA 2005003009A UA 79498 C2 UA79498 C2 UA 79498C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
general formula
compound represented
lower alkyl
alkyl group
compound
Prior art date
Application number
UAA200503009A
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuyuki Tanaka
Tetsuro Tamai
Harunobu Mukaiyama
Takehiro Ishikawa
Junichi Kobayashi
Satoshi Akahane
Hiromu Harada
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of UA79498C2 publication Critical patent/UA79498C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід пропонує нові проміжні сполуки для отримання похідного феноксіоцтової кислоти, 2 представленого загальною формулою (Х): - «ай ж І ій и де Б! являє собою нижчу алкільну групу, або його фармацевтично прийнятних солей, яке володіє рЗ-адренорецептор-стимулюючою активністю і є придатним для лікування або профілактики ожиріння, гіперглікемії, захворювань, викликаних кишковою гіперкінезією, полакіурії нетримання сечі, депресії або /5 жовчного конкременту. Даний винахід пропонує також спосіб отримання вказаних проміжних продуктів і спосіб використання вказаних проміжних продуктів.
В ІМ/О02000/02846) описаний спосіб отримання похідного феноксіоцтової кислоти, представленого загальною формулою (Х), який включає стадію обробки аміну загальної формули (ІХ): р. я . а а -к ї
Н т ї. ж 20 . с : ще і ! во й щі "В " алкілуючим агентом, представленим загальною формулою (ХІІ): т зв й с я - . Ей ; де б бів б і У бою відхі де К" являє собою нижчу алкоксигрупу, і являють собою нижчу алкільну групу, У являє собою відхідну Ге)
Зо групу, таку як п-толуолсульфонілоксигрупу або метансульфонільну групу, атом хлору, брому або йоду і тому подібне, в присутності або за відсутності основи. Однак, в (МУО2000/02846)| не вивчається і не пропонується о сполука, представлена загальною формулою (І) даного винаходу. «І
Автори даного винаходу інтенсивно досліджували новий проміжний продукт, який може бути зручним чином і з високим виходом перетворений в похідне феноксіоцтової кислоти загальної формули (Х) або його о фармацевтично прийнятну сіль, і виявили, що похідне феноксіоцтової кислоти (Х) може бути отримане з нової - напівацетальної сполуки, представленої загальною формулою (І), з дуже високим виходом. Крім того, авторами даного винаходу виявлений спосіб отримання напівацетальної сполуки (І) з 2,5-ксиленолу за допомогою відповідних процедур. На основі цих відкриттів був досягнутий даний винахід. «
Отже, даний винахід пропонує: (1) сполуку, представлену загальною формулою (1): - с тк ь
Г.Й т ,» ш , й де кожний з В і В? незалежно являє собою нижчу алкільну групу; 7 (2) сполуку за вищезгаданим пунктом (1), де В і В? являє собою етильну групу; (се) (3) спосіб отримання сполуки, представленої загальною формулою (І): ї» де кожний з К і К незалежно являє собою нижчу алкільну групу, який включає стадії: (се) 20 (а) обробки сполуки, представленої формулою (І): ' ' о " о . сполукою, представленою загальною формулою (ІІІ): су-- ч й ко л во де ВЗ являє собою нижчу алкільну групу, з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (ІМ):
І! . " пк «йо «ві а Я у. 4 б5 "ож де ВЗ має вказане вище значення; (Б) обробки вказаної сполуки, представленої загальною формулою (ІМ), сполукою, представленою загальною формулою (М): жо к де 7 являє собою атом хлору, брому або йоду і Б! має вказане вище значення, з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (МІ): 70 йо ке о де В їв мають вказані вище значення; (с) відновлення вказаної сполуки, представленої загальною формулою (МІ), з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (МІ): зе "бю
І де В! ї ЕЗ мають вказані вище значення; (4) гідролізу вказаної сполуки, представленої загальною формулою (МІ), з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (МІ): : ; с ; в ок ЯЩВ Ге) 7 ч чт. 1 де В! має вказане вище значення; і (є) обробки вказаної сполуки, представленої загальною формулою (МІ), Б2-ОН, де Б? має вказане вище 00 значення; Ге) (4) спосіб за вищезгаданим пунктом (3), де В! і В? являють собою етильну групу і КЗ являє собою метильну групу; « (5) сполуку, представлену загальною формулою (ІМ): Фо і жи ї- й '. ї же
Щ,. ' « де ВЗ являє собою нижчу алкільну групу; в с (6) сполуку за вищезгаданим пунктом (5), де ВЗ являє собою метильну групу; є (7) сполуку, представлену загальною формулою (МІ): т : щ и Б . ; - з р: -і 7 і . | ' ік я 1; в3 : . де кожний з Кі К" являє собою незалежно нижчу алкільну групу; (8) сполуку, представлену загальною т» формулою (МІ): со ЩІ . . де кожний з В! і ВЕ? являє собою незалежно нижчу алкільну групу; (9) сполуку за вищезгаданим пунктом (7) або (8), де В! являє собою етильну групу і ВЕ? являє собою метильну
ГФ) групу; юю (10) сполуку, представлену загальною формулою (МІП): 7 ваші " де ВЕ! являє собою нижчу алкільну групу; (17) сполуку за пунктом 10, де ВЕ! являє собою етильну групу; (12) спосіб отримання сполуки, представленої загальною формулою (Х): б5 або її фармацевтично прийнятної солі, де ВК! являє собою нижчу алкільну групу, який включає стадію обробки сполуки, представленої загальною формулою (1): й Н ' . - : Й 70 - и т - з зн пп « В "й де К має вказане вище значення і К являє собою нижчу алкільну групу, сполукою, представленою формулою (ІХ): 15 " і "
І ій в присутності відновлювального агента і після цього необов'язкового утворення фармацевтично прийнятної 20 соді вказаної сполуки (Х); (13) спосіб за вказаним пунктом (12), де К ІК являють собою етильну групу.
У даному винаході термін "нижча алкільна група" відноситься до алкільної групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, такої як метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, ізобутильна, втор-бутильна група і тому подібне. с 25 Сполука, представлена загальною формулою (І) даного винаходу, може бути отримана за допомогою стадій (3 від (а) до (є), як показано на наступній схемі.
Ф й о -аидні Есжй З Ф с щи со 30 о не оНИ знльн ' У « й Сяди є: . ; г! "й ін 40 . і. Що. -
Фан точній жи "з Кл " " кт І : и . - мк й де В", В, ВЗ і 7 мають вказані вище значення. 45 (Стадія а) ш- Похідне фенолу, представлене загальною формулою (ІМ), може бути отримане обробкою 2,5-ксиленолу,
Ге) представленого формулою (І), сполукою, представленою загальною формулою (ІІІ), в присутності водного розчину гідроксиду лужного металу, такого як водний розчин гідроксиду натрію. Кількість сполуки (ЇЇ) і те гідроксиду лужного металу звичайно використовують в діапазоні приблизно від 1 до приблизно З молярних
Ге) 20 еквівалентів, рахуючи на 1 моль 2,5-ксиленолу (І). Реакцію звичайно проводять при температурі приблизно від до приблизно 702 протягом періоду 1-10 годин. Після закінчення реакції реакційний розчин нейтралізують со розбавленою кислотою, такою як розбавлена хлористоводнева кислота. Після цього кристали, які осаджуються, фільтрують і сушать, отримуючи при цьому похідне фенолу загальної формули (ІМ). (Стадія Б) 29 Похідне фенолу (ІМ) обробляють ефіром галогеноцтової кислоти загальної формули (М) в присутності основи (ФІ в інертному розчиннику, отримуючи при цьому сполуку, представлену загальною формулою (МІ). Інертні юю розчинники, що використовуються в реакції, включають в себе простий ефір, такий як тетрагідрофуран або тому подібне, кетони, такі: як ацетон, метилетилкетон або тому подібне, ацетонітрил, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід або тому подібне. Розчинники можна використати окремо або у вигляді суміші двох або 60 більше за розчинників. Основа, що використовується в реакції, включає в себе карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або тому подібне. Ефір галогеноцтової кислоти (М) включає в себе СІСНОСО»В!, ВІСНЬСО»В! або ІСН»СО»В!. Кількість галогеноцтової кислоти (М) і основи використовують звичайно в діапазоні приблизно від 1 до приблизно 5 молярних еквівалентів на основі 1 моля похідного фенолу (ІМ). Ефір галогеноцтової ве кислоти (М) і основу звичайно використовують в еквімолярній кількості, але будь-який з них може бути використаний в надлишку. Реакцію звичайно проводять при температурі приблизно від 0 до приблизно 1002С протягом періоду 1-24 годин. Після закінчення реакції, екстракції реакційної суміші і додаткового концентрування звичайними методами отримують сполуку загальної формули (МІ). (Стадія с)
Відновлення сполуки (МІ) з використанням відновлювального агента в інертному розчиннику дає ацетальне похідне, представлене загальною формулою (МІ). Інертні розчинники, що використовуються в реакції, включають в себе простий ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тому подібне, ефір органічних карбонових кислот, такий як етилацетат або тому подібне, ацетонітрил або тому подібне. Розчинники можуть бути використані окремо або у вигляді суміші двох або більше розчинників. Відновлювальні агенти, що 7/0 Використовуються в реакції включають в себе систему йодиду натрію і триалкілхлорсилану, такого як хлортриметилсилан, хлортриетилсилан, трет-бутилдиметилхлорсилан або тому подібне, які звичайно використовують в кількості приблизно від 2 до приблизно б молярних еквівалентів, з розрахунку на 1 моль сполуки (МІ). Реакцію звичайно проводять при температурі приблизно від -30 до приблизно 302 протягом періоду від 10 хвилин до 12 годин. Після закінчення реакції, екстракції реакційної суміші і додаткового 75 Концентрування звичайними процедурами отримують ацетальне похідне загальної формули (МІ). (Стадія а)
Гідроліз ацетального похідного (МІ) з використанням кислоти у прийнятному розчиннику дає альдегідне похідне, представлене загальною формулою (МІ). Розчинник, що використовується в реакції гідролізу, включає в себе простий ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тому подібне, кетон, такі як ацетон або тому подібне, ацетонітрил або тому подібне. Розчинники можуть бути використані окремо або у вигляді суміші двох або більше розчинників. Розчинники можуть бути також використані в комбінації з водою.
Кислота, що використовується в реакції, включає в себе 5-2095 перхлорної кислоти, 1-1095 хлористоводневої кислоти, 1-1095 сірчаної кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, трифтороцтової кислоти або тому подібне, її звичайно використовують в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 2,5 молярних еквівалентів з розрахунку на су б 1 моль ацетального похідного (МІЇ). Реакцію гідролізу звичайно проводять при температурі приблизно від 0 до приблизно 502 протягом періоду 0,5-24 годин. Після закінчення реакції, екстракції реакційної суміші і о додаткового концентрування звичайними процедурами отримують похідне альдегіду (МІП). (Стадія є)
Похідне напівацеталю, представлене загальною формулою (І) даного винаходу, може бути отримане о обробкою альдегіду (МІ) К?ОН, необов'язково в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або тому б подібне. Реакція приєднання К 2ОоНн до похідного альдегіду (МІ) протікає швидко, і подальша кристалізація з прийнятного розчинника дає похідне напівацеталю загальної формули (І). Кількість Б 2ОН звичайно - використовують в діапазоні приблизно від 1 до приблизно 10 молярних еквівалентів, з розрахунку на 1 моль б альдегіду (МІП). У разі використання кислоти, її звичайно застосовують в кількості приблизно від 0,01 до приблизно 0,1 молярних еквівалентів, з розрахунку на 1 моль альдегіду (МІП). Розчинники для кристалізації - включають в себе змішаний розчинник КОН в комбінації з н-гексаном, н-гептаном, циклогексаном або тому подібне. Похідне напівацеталю (І) виявляє хороші кристалічні властивості і може зберігатися при певній умові, наприклад, при температурі, нижчій за 109С, протягом тривалого періоду часу. Відповідно до цього, « й напівацеталь є прийнятним для промислового отримання. -о
Спосіб отримання похідного феноксіоцтової кислоти загальної формули (Х), який є застосовним як лікарський с засіб, з використанням похідного напівацеталю загальної формули (І) детально описується в наступній схемі. - 45 ї я т пі о де В ї 22 мають вказані вище значення. «» Похідне феноксіоцтової кислоти, представлене загальною формулою (Х), може бути отримане обробкою похідного напівацеталю загальної формули (І) аміном формули (ІХ) в присутності відновлювального агента в о інертному розчиннику. Інертні розчинники, що використовуються в реакції, включають в себе простий ефір, такий со як тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тому подібне, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид, 1,2-дихлоретан або тому подібне, органічні карбонові кислоти, такі як оцтова кислота або тому подібне, вуглеводні, такі як толуол або тому подібне, спирти, такі як метанол, етанол або тому подібне, ацетонітрил або тому подібне. Розчинники можуть бути використані окремо або у вигляді суміші двох або більше розчинників. Відновлювальні агенти, що використовуються в реакції, включають в себе гідроборани лужних
Ф) металів, такі як Мавн ях, мавнаізсмМ, Ммавн(ОАс)з, Мавн(ОмМе)з або тому подібне, борани, такі як ВН з"піридин, ко ВНзеМ,М-діетиланілін або тому подібне. Якщо необхідно, ці відновлювальні агенти можуть бути використані необов'язково в присутності кислоти, такої як оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова бо кислота, сірчана кислота, хлористоводнева кислота, або основи, такої як триетиламін або тому подібне. У альтернативному випадку, реакція може бути проведена в атмосфері водню в присутності металевого каталізатора, такого як 5-1095 паладій на вугіллі, нікель Ренея, оксид платини, паладієва чернь, 1095 платина на вугіллі (сульфурована) або тому подібне. У разі використання гідроборанів лужних металів або боранів як відновлювального агенту, такий відновлювальний агент використовують звичайно в діапазоні приблизно від 0,5 65 до приблизно 5 молярних еквівалентів з розрахунку на 1 моль похідного напівацеталю (І). Реакцію проводять звичайно при температурі приблизно від 0 до приблизно 602 протягом періоду 1-48 годин. Після закінчення реакції, якщо потрібно, нерозчинні матеріали відфільтровують і реакційну суміш екстрагують і додатково концентрують звичайними процедурами, отримуючи при цьому похідне феноксіоцтової кислоти загальної формули (Х). У альтернативному випадку, реакція може бути проведена обробкою аміну (ІХ) альдегідом загальної формули (МІ) замість похідного напівацеталю (1).
Похідне феноксіоцтової кислоти (Х) може бути необов'язково перетворене в його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль загальноприйнятими способами. Приклади таких солей включають в себе кислотно-адитивні солі, утворені з мінеральними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і тому подібне; 7/0 Кислотно-адитивні солі, утворені з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, пропіонова кислота, лимонна кислота, янтарна кислота, винна кислота, фумарова кислота, масляна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, вугільна кислота, глутамінова кислота, аспарагінова кислота і тому подібне.
Амін, представлений формулою (ІХ), може бути отриманий розділенням на оптичні ізомери комерційно доступної енантіомерної суміші аміну загальноприйнятими способами. У альтернативному випадку амін (ІХ) може бути отриманий методами, що описуються в |). Мед. Спет., 1997, 20 (7), р. 978-9811.
Сполука, представлена загальною формулою (І) даного винаходу, її напівпродукти синтезу (ІМ), (МІ), (МІ) і (МІ), а також похідне феноксіоцтової кислоти загальної формули (Х) можуть бути необов'язково виділені або 2о очищені за допомогою стандартних способів виділення або очищення, таких як екстракція розчинником, перекристалізація, хроматографія і тому подібне.
Приклади
Наступні приклади ілюструють винахід більш детально. Однак, повинно бути зрозуміло, що вони не повинні ніяким чином розглядатися, як обмежуючі об'єм винаходу. с
Приклад 1 4-(1 -Гідрокси-2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенол
Суспензію водного розчину 5,295 гідроксиду натрію (630Ог), 2,5-ксиленолу (100г), водного розчину 6090 і) диметилацеталю гліоксалю (213г) і води (200г) нагрівають при 559 протягом 5 годин з перемішуванням.
Реакційну суміш охолоджують на крижаній бані і до суміші додають послідовно ацетонітрил (9Ог) і 7,495 хлористоводневу кислоту (380г). Кристали, які осаджуються, фільтрують, отримуючи при цьому Ге) зо 4-(1-гідрокси-2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенол (150г). "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 ч/млн: 2,06 (ЗН, с), 2,15 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, с), 3,35 (ЗН, с), 4,23 (1Н, д, 9У-6,7ГЦ), 4,55 (1Н, дд, 4-6,7, 4,4Гц), 4,96 (1Н, д, 9-4, 4Гу), Ф 6,49 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 8,96 (1Н, с). «І
Приклад 2 Етил-2-І4-(1-гідрокси-2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат б
До М,.М-диметилформаміду (81г) додають 4-(1-гідрокси-2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенол (20,ОГг), карбонат калію (15,8г) і етилхлорацетат (12,4г) при кімнатній температурі при перемішуванні. Суміш /їч- перемішують при кімнатній температурі протягом години і потім перемішують при 71 «С протягом 2 годин.
Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають водою і насиченим розчином солі і сушать над безводним сульфатом натрію. Органічний шар концентрують при зниженому тиску і до залишку додають суміш « етилацетату і гексану. Осаджені кристали збирають фільтруванням, отримуючи при цьому етил-2-І4-(1-гідрокси-2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат (21,3г). "Н ЯМР (СОСІ») 5 ч/млн: 1,28 (ЗН, в) с т, Ушт7, 1Гщ), 2,26 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 2,54 (ІН, д, 9У-2,3ГЩ), 3,22 (ЗН, с), 3,50 (ЗН, с), 4,27 (2Н, кв, з» У-7,1Гу), 4,32 (1Н, д, У-6,6Гц), 4,61 (2Н, с), 4,80 (1Н, дд, 9У-6,6, 2,3ГЦц), 6,48 (1Н, с), 7,25 (1Н, с).
Приклад З
Етил-2-І4-(2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат
До суспензії йодиду натрію (72г), що перемішується, і хлортриметилсилану (52г) в ацетонітрилі (180г) це. додають по краплях розчин етил-2-І4-(1-гідрокси-2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетату (50г) в
Те) ацетонітрилі (8Омг) на бані з льодом і сіллю. Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім додають толуол (400мг) і піридин (25мг). Реакційну суміш промивають послідовно водним розчином тіосульфату натрію, водним т- розчином лимонної кислоти, водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар
Ге) 20 сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, отримуючи при цьому етил-2-|(4-(2,2-диметоксіетил)-2, 5-диметилфенокси| ацетат (43 г). "НН ЯМР (СОСІз) 5 ч/млн: 1,30 (ЗН, т, со У-7,1ГЦ), 2,24 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 2,82 (2Н, д, 9У-5,6ГцЦ), 3,33 (6Н, с), 4,27 (2Н, кв, 9У-7,1Гц), 4,47 (1Н, т, 9-5,6Гц), 4,60-(2Н, с), 6,50 (1Н, с), 6,97 (1Н, с).
Приклад 4
Етил-2-І4-(2-формілметил)-2,5-диметилфенокси) ацетат
ГФ) Етил-2-І4-(2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат (23,7г) розчиняють в ацетонітрилі (11Ог) при
ГФ перемішуванні і додають 1095 перхлорну кислоту (120г), потім суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляють між толуолом (190г) і водою (120г). Органічний шар промивають послідовно водою, водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі і сушать над безводним 60 сульфатом натрію з подальшим концентруванням при зниженому тиску. Після розчинення залишку в етанолі (96бг) розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок знов розчиняють етанолом (96 г) і розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи при цьому етил-2-І(4--2-формілметил)-2,5-диметилфенокси| ацетат (20,8 г). "Н ЯМР (СОСІз) 5 ч/млн: 1,30 (ЗН, т, 9У-7,1Гц), 2,20, (ЗН, с), 2,25 (ЗН, с), 3,59 (2Н, д, 9-2,4Гу), в'о27 (2Н, кв, У-7,1Гц), 4,62 (2Н, с), 6,56 (1Н, с), 6,94 (ТН, с), 9,66 (1Н, т, У9-2,4Гц).
Приклад 5
Етил-2-І4-(2-етокси-2-гідроксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат
Етил-2-І(4-(2,2-диметоксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат (43Зг) розчиняють в ацетонітрилі (190г) при перемішуванні. До розчину, що утворився, додають 1095 перхлорну кислоту (216г) і суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляють між толуолом (340г) і водою (200г). Органічний шар промивають послідовно водою, водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі і сушать над безводним сульфатом натрію з подальшим концентруванням при зниженому тиску. Залишок розчиняють в етанолі (180г) і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють гексаном (86г) і етанолом (З37Гг).
Після додання затравкових кристалів розчин перемішують при 0-102С протягом 2 годин. Додають гексан (220г) 70 | суспензію, що утворилася, перемішують при 0-109С протягом 2 годин. Осаджені кристали фільтрують, отримуючи при цьому етил-2-|4-(2-етокси-2-гідроксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетат (21 г). ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5 ч/млн: 1,06 (ЗН, т, 9У-7,0Гцщ), 1,21 (ЗН, т, 9у-7-1ГЦ), 2,11 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с), 2,50-2,80 (2Н, м), 3,20-3,40 (ІН, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, 9У-7,1Гц), 4,50-4,70 (1Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,98 (1Н, д, У-7,6Гу), 6,59 (1Н, с), 6,93 (1Н, с).
Приклад 6
Етил-(-)-2-І4-І2-(І(18,2Ю)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетилі|аміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетат
Суспензію етил-2-І4-(2-етокси-2-гідроксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетату (5,4г), 1095 паладію на вугіллі (5095 вологи, 1,4г), (ІК,25)-2-аміно-1-(4-гідроксифеніл)упропан-1-олу (3З,0г) і тетрагідрофурану (ЗОг) перемішують в атмосфері водню при 4092 протягом З годин. Після видалення каталізатора фільтруванням фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в толуолі і промивають послідовно водою, водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють о при зниженому тиску, отримуючи при цьому етил(-)-2-І4-І2-К15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетилі|аміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетат (7,37). "Н ЯМР (СОСІз) 5 ч/млн: 0,98 (ЗН, д, 9У-6,4Гц), 1,34 (ЗН, т, 9У-7,1Гц), 2,18 (ЗН, с), 2,22 (ЗН, ос), с 29 2,60-3,00 (5Н, м), 4,31 (2Н, кв, 9У-7,1Гц), 4,49 (1Н, д, 9-5,6Гц), 4,62 (2Н, с), 641 (ІН, с), 6,69 (2Н, д,. (3 у-8,5ГЦ), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, У-8,5Гц).
Приклад 7
Гідрохлорид етил-(-)-2-І4-(2-(ЩК15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетил|аміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетату со
Суспензію етил-2-І4-(2-етокси-2-гідроксіетил)-2,5-диметилфенокси|ацетату (68,7г), 1095 паладію на вугіллі Ф (5095 вологи, 17г), (1К, 25)-2-аміно-1-(4-гідроксифеніл) пропан-1-олу (38,0г) і тетрагідрофурану (З80Гг) перемішують в атмосфері водню при 402 протягом 5 годин. Після видалення каталізатора фільтруванням, М фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в толуолі і послідовно промивають водою, Ге») водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в толуолі (200г) і етанолі - (21г) і по краплях додають 2095 мас. розчин хлориду водню в етанолі (37,3г). Осаджені кристали фільтрують, отримуючи при цьому гідрохлорид етил-(-)-2-І4-(2-(Щ15,2К)-2-пдрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетиліаміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетату « 20 (70,2 г). "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 ч/млн: 0,96 (ЗН, д, уУ-6,6Гц), 1,21 (ЗН, т, 9-7,1Гц), 2,15 (ЗН, с), 2,25 (ЗН, -в с), 2,8-3,2 (4Н, м), 4,16 (2Н, кв, 9У-7,1Гц), 4,76 (2Н, с), 4,9-5,1 (1Н, м), 5,8-6,0 (ІН, м), 6,68 (1Н, с), с 6,76 (2Н, д, У-8,5Гц), 6,96 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 9-8,5Гц), 8,5-9,0 (2Н, ушир.), 9,41 (1Н, с). :з» За допомогою похідного напівацеталю, представленого загальною формулою (І) даного винаходу, похідне феноксіоцтової кислоти загальної формули (Х) або його фармацевтично прийнятна сіль може бути отримане з комерційно доступного 2,5-ксиленолу з високим виходом і за допомогою відповідних процедур. Отже, вказане -1 похідне напівацеталю (І) є корисним як проміжне для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики ожиріння, гіперглікемії, захворювань, викликаних кишковою гіперкінезією, полакіурії, нетримання ре) сечі, депресії або жовчного конкременту. щ» о 20

Claims (13)

Формула винаходу ІЧ е)
1. Сполука, представлена загальною формулою (1):
о. и со Ф) юю о во де кожний з В! і В? незалежно являє собою нижчу алкільну групу.
2. Сполука за п. 1, де В! і Б? являють собою етильну групу.
3. Спосіб отримання сполуки, представленої загальною формулою (1): б5 о. и со й ко г с й де кожний з В! і В? незалежно являє собою нижчу алкільну групу, при якому проводять стадії: (а) обробки сполуки формули (ІІ): 70 па (т) 19 сполукою, представленою загальною формулою (ІІІ): в ; (І) - Ясно го РЕВОа де ВЕ? являє собою нижчу алкільну групу, з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (ІМ): оно о сч (8) о Он со З де К" має вказане вище значення; (22) (Б) обробки вказаної сполуки, представленої загальною формулою (ІМ), сполукою, представленою загальною « формулою (М): 7сносСо в, (М) Ме де 7 являє собою атом хлору, брому або йоду і Б" має вказане вище значення, з утворенням сполуки, - представленої загальною формулою (МІ): "ее НО) ов: и « ші ін ко
І.Й » " он де В! ії ВЗ мають вказані вище значення; -І (с) відновлення вказаної сполуки, представленої загальною формулою (МІ), з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (МІ): І«е) --- --- -- -- . а о ну ; (МІ) й КК ІЧ е) ЕЕ де В! ії ВЗ мають вказані вище значення; (4) гідролізу вказаної сполуки, представленої загальною формулою (МІ), з утворенням сполуки, представленої загальною формулою (МІ):
о 0. иСо о де) зт о он де В! має вказане вище значення; і (є) обробки вказаної сполуки, представленої загальною формулою (МІІЇ), Б2-ОН, де Б? має вказане вище 65 значення.
4. Спосіб за п. 3, де В! і В? являють собою етильну групу і ВЗ являє собою метильну групу.
5. Сполука, представлена загальною формулою (ІМ): рно о ОО Он де ВЗ являє собою нижчу алкільну групу.
6. Сполука за п. 5, де КЗ являє собою метильну групу.
7. Сполука, представлена загальною формулою (МІ): а пе и ЗД) Ов ши й гі о он де кожний з В і ВЗ являє собою незалежно нижчу алкільну групу.
8. Сполука, представлена загальною формулою (МІ): и В ЩІ
З о. ий сія й о о о сю де кожний з В! і ВЕ? являє собою незалежно нижчу алкільну групу.
9. Сполука за п. 7 або 8, де В! являє собою етильну групу і В? являє собою метильну групу. Ф
10. Сполука, представлена загальною формулою (МІ): «І ; (МИ! Обов Ф й Ж й де В! являє собою нижчу алкільну групу. «
11. Сполука за п. 10, де ВК! являє собою етильну групу. т с
12. Спосіб отримання сполуки, представленої загальною формулою (Х):
« 1.0) » но о. ож - -І т М ісе) Е Н м бн с 50 або її фармацевтично прийнятної солі, де ВК! являє собою нижчу алкільну групу, який включає стадію обробки сполуки, представленої загальною формулою (1): с ()
о. со. 7 ве ГФ! о ко де КБ має вказане вище значення і Б? являє собою нижчу алкільну групу, сполукою, представленою формулою (ІХ): 60 б5 на ; (х) ев тон, Он 70 в присутності відновлювального агента і після цього необов'язкового утворення фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки (Х).
13. Спосіб за п. 12, де В! і В? являють собою етильну групу. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) с Фо « (22) і - ші с ;» -І се) щ» со 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
UAA200503009A 2002-09-05 2002-05-09 Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation UA79498C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/009034 WO2004026807A1 (ja) 2002-09-05 2002-09-05 フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79498C2 true UA79498C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=32012201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200503009A UA79498C2 (en) 2002-09-05 2002-05-09 Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7329771B2 (uk)
EP (1) EP1535897A4 (uk)
JP (1) JP4206071B2 (uk)
KR (1) KR100873941B1 (uk)
CN (1) CN1308283C (uk)
AU (1) AU2002328538B2 (uk)
BR (1) BR0215859A (uk)
CA (1) CA2494176C (uk)
EA (1) EA008002B1 (uk)
HK (1) HK1080453A1 (uk)
HR (1) HRP20050215A2 (uk)
HU (1) HUP0500596A2 (uk)
IL (1) IL167167A (uk)
MX (1) MXPA05002459A (uk)
NO (1) NO330806B1 (uk)
NZ (1) NZ538535A (uk)
RO (1) RO122357B1 (uk)
SI (1) SI21701A (uk)
UA (1) UA79498C2 (uk)
WO (1) WO2004026807A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006045519A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
JP2008521889A (ja) 2004-12-02 2008-06-26 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ヒドロキシ芳香族化合物、その製造方法およびその化合物の使用
EP1698648A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 DSM IP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
US7763654B2 (en) * 2005-04-26 2010-07-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
CA2605298A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride 1/4 hydrate
DE102007028924A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
US9788029B2 (en) 2014-04-25 2017-10-10 Activevideo Networks, Inc. Intelligent multiplexing using class-based, multi-dimensioned decision logic for managed networks

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE1994T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
JPH06293664A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
FR2804679B1 (fr) * 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05002459A (es) 2005-06-03
EP1535897A1 (en) 2005-06-01
HK1080453A1 (en) 2006-04-28
EP1535897A4 (en) 2005-12-28
RO122357B1 (ro) 2009-04-30
CA2494176A1 (en) 2004-04-01
KR20050095821A (ko) 2005-10-04
US7329771B2 (en) 2008-02-12
HUP0500596A2 (en) 2006-08-28
EA008002B1 (ru) 2007-02-27
US7396954B2 (en) 2008-07-08
BR0215859A (pt) 2005-07-05
US20080045739A1 (en) 2008-02-21
IL167167A (en) 2011-02-28
EA200500447A1 (ru) 2005-08-25
HRP20050215A2 (en) 2006-09-30
US20060135605A1 (en) 2006-06-22
US20080045741A1 (en) 2008-02-21
AU2002328538B2 (en) 2009-03-26
NO20051683L (no) 2005-04-05
WO2004026807A1 (ja) 2004-04-01
NO330806B1 (no) 2011-07-18
JPWO2004026807A1 (ja) 2006-01-12
AU2002328538A1 (en) 2004-04-08
JP4206071B2 (ja) 2009-01-07
CA2494176C (en) 2010-02-02
CN1668572A (zh) 2005-09-14
US20080045740A1 (en) 2008-02-21
NZ538535A (en) 2006-08-31
CN1308283C (zh) 2007-04-04
SI21701A (en) 2005-08-31
US7393968B2 (en) 2008-07-01
KR100873941B1 (ko) 2008-12-15
US7402692B2 (en) 2008-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4282770B2 (ja) 新規な中間体およびその製造方法
UA79498C2 (en) Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
FR2941454A1 (fr) Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran
EP1820792A1 (en) Process for the preparation of adamantanamines
US7626045B2 (en) Synthesis of himbacine analogs
JP2011514341A (ja) 光学活性なα−アミノアセタール類の製造方法
US20150239909A1 (en) Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
JP4132020B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
FR2777000A1 (fr) Procede de preparation de la sertraline racemique
US6979736B2 (en) Process for the preparation of benazepril hydrochloride
LT5282B (lt) Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
WO2007042848A2 (en) Process for the preparation of carbidopa
US4226803A (en) Process for production of optically active bases
ZA200501883B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
ES2439242T3 (es) Procedimiento para preparar gabapentina
PL205574B1 (pl) Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania
JPH10330331A (ja) デキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法
JP2001302611A (ja) ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法
CZ292996B6 (cs) Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu
JPH0692944A (ja) ２−アルキルチオ−４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造法
KR20060059260A (ko) 이민 중간체의 제조 방법
JPH11322693A (ja) 光学活性なメトキシイミノ酢酸アミド誘導体の製造方法