[go: up one dir, main page]

UA77396C2 - Anthranilamides as inhibitors of kdr and flt tyrosine kinase, intermediate substances used in synthesis of anthranilamides, pharmaceutical drug and used of anthranilamides for manufacturing pharmaceuticals - Google Patents

Anthranilamides as inhibitors of kdr and flt tyrosine kinase, intermediate substances used in synthesis of anthranilamides, pharmaceutical drug and used of anthranilamides for manufacturing pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
UA77396C2
UA77396C2 UA2002129864A UA2002129864A UA77396C2 UA 77396 C2 UA77396 C2 UA 77396C2 UA 2002129864 A UA2002129864 A UA 2002129864A UA 2002129864 A UA2002129864 A UA 2002129864A UA 77396 C2 UA77396 C2 UA 77396C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
halogen
compounds
acid
anthranilamides
group
Prior art date
Application number
UA2002129864A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of UA77396C2 publication Critical patent/UA77396C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується заміщених антраніламідів та їх застосування як лікувальних засобів для лікування 2 захворювань, зумовлених персистувальним ангіогенезом, а також проміжних продуктів для одержання вказаних антраніламідів.
Персистувальний ангіогенез може бути причиною різних захворювань, таких як псоріаз, артрит, такий як ревматоїдний артрит, гемангіома, ангіофіброма, очні хвороби, такі як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювання нирок, такі як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, 70 тромбозна мікроангіопатія, відторгнення трансплантатів і гломерулопатія, фіброзні захворювання, такі як цироз печінки, захворювання, пов'язані з проліферацією мезангіальних клітин, і артеріосклероз, або може привести до прогресування цих захворювань.
Завдяки прямому або непрямому інгібуванню МЕСЕ-рецептора (МЕСЕ - васкулярний ендотоліальний фактор росту) створюється можливість для лікування подібних захворювань, так само як і інших індукованих МЕСЕ 12 проявів патологічного ангіогенезу і факторів, які сприяють проникності судин, таких як васкуляризація пухлин.
Так, наприклад, відомо, що завдяки розчинним рецепторам і антитілам до МЕСЕ вдається пригнічувати ріст пухлин.
Персистувальний ангіогенез індукується фактором МЕС, медіатором чого є його рецептор. Необхідною умовою для прояву фактором МЕС цієї дії є його зв'язування з рецептором і ініціювання фосфорилювання тирозином.
При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули де Я щ дя Ми (В ам й в ке, у яки
А означає групу «МА 7, Ф
МУ означає кисень, сірку, два атоми водню або групу МЕ, Ге) 7 означає зв'язок, групу «МА "9 або -М-, розгалужений або прямоланцюговий С4-С-гоалкіл або групу їм- з В те
М. М «й Бе Де т, п і о означають 0-3, «
Ка; Кь, Ко, Ка, РК. і Кк означають незалежно один від одного водень, фтор, С4-С;алкіл або групу МА і/або Ка 740 або Кь можуть утворювати з Ко і/або Ку або Ко з К. і/або К, зв'язок, або два замісники з числа КА-К; можуть 8 с утворювати місток до ЕВ" або до В" з числом С-атомів аж до 3, :з» В" означає необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, гідроксигрупою, С 1-Свалкілоксигрупою, аралкілоксигрупою, С.-Свалкілом і/або заміщеним МК" "З розгалуженим або прямоланцюговим С4-С-оалкілом або Со-Сігалкенілом; або необов'язково оодно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою, -І С.-Свалкілоксигрупою, С.4-Свалкілом і/або заміщеним МК'2В"З С3-Сіоциклоалкілом або С3-Сіоциклоалкенілом; або необов'язково одно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою, Со 4-Свалкілоксигрупою, і аралкілоксигрупою, С.--Свалкілом і/або одно- або багатозаміщеним галогеном С.4-Свалкілом арил або гетарил, со Х означає С.-Свалкіл, с 50 В? означає незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном, С 4-Свалкілом,
С.-Соалкоксигрупою, С.--Свацилом, аміногрупою, С.-Секарбоксіалкіламіногрупою і/або гідроксигрупою 4; С3-С.раліцикли, аліциклічні кетони або неароматичні гетероцикли і р означає М або С-К3,
Е означає М або С-В7,
Е означає М або С-К2 і (Ф) С означає М або С-К2, при цьому ка ВЗ, 7, вої 29 означають водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном Сі-Свалкоксигрупу, С4і-Свалкіл, С--Свкарбоксіалкіл, во В" означає водень або С.-Свалкіл або з КА-К; утворює місток від 7 або до В! з числом членів кільця аж до 3, 28, З, 9 Ге" означають водень або С.-Свалкіл, 272 ВЗ означають водень, С.4-Свалкіл або утворюють кільце, яке може містити ще один гетероатом, а також їх ізомери і солі можуть пригнічувати фосфорилювання тирозином, відповідно персистувальний ангіогенез і запобігати тим самим росту і поширенню пухлин. бо Якщо В" утворює місток до В", то утворюються гетероцикли, з якими сконденсований В". Як приклади можна назвати:
с ща бій щих Бе ск я я ей ес ве: Я ма сне. т я й й й
Якщо Ка, Кь, Ко, Ка, Ке і К; представляють собою незалежно один від одного водень або С.-С;алкіл, то 7 утворює алкільний ланцюг.
Якщо КА і/або Ку утворюють з Ко і/або Ку або Ко і/або Ка з К. і/або К, зв'язок, то 7 представляє собою алкенільний або алкінільний ланцюг. сч
Якщо КА-КІ! утворюють місток між собою, то 7 представляє собою циклоалкільну або циклоалкенільну групу.
Якщо два замісники з групи КА-К; утворюють місток до Б з числом С-атомів аж до 3, то 7 разом з В! (о) представляють собою сконденсоване з бензольним або гетероарильним ядром (Аг) циклоалкіл. Як приклади можна назвати: зо ий; пох деки - хе я . щі би о, са (о)
І (зе) у і - ки ши ЇЇ т « - . и ше ЯЩИ не -І Що рі
Ш- Якщо один із замісників Ка-К; утворює місток до Б", то утворюється азотний гетероцикл, який може бути оз відділений від В відповідною групою. Як приклади можна назвати: о шен в и 60 но я о ак пани а я 65 Під алкілом мається на увазі відповідно прямоланцюговий або розгалужений алкільний радикал, такий, наприклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил або гексил,
гептил, октил, ноніл, децил, ундецил і додецил.
Під циклоалкілом маються на увазі моноциклічні алкільні кільця, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, циклооктил, циклононіл і циклодецил, а також біциклічні або трициклічні кільця, такі, наприклад, як адамантаніл.
Під аліциклічними кетонами маються на увазі моноциклічні кетони, такі як циклопропанон, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, а також їх оксими, при цьому місце приєднання може змінюватися.
Під циклоалкенілом мається на увазі відповідно циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, 7/0 Чиклооктеніл, циклононеніл або циклодеценіл, при цьому приєднання може відбуватися як за подвійним зв'язком, так і за одинарним зв'язком.
Аліциклічні алкіл, алкенільні сполуки, а також кетони можуть бути відповідно одно- або багатократно заміщені галогеном, гідроксигрупою, С4-С.алкоксигрупою або С.-С.алкілом.
Під галогеном мається на увазі відповідно фтор, хлор, бром або йод.
Алкенільні замісники є відповідно прямоланцюговими або розгалуженими і містять від 2 до 6, переважно від 2 до 4 С-атомів. Як приклади можна назвати наступні: вініл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-1-ен-З3-іл, бут-3-ен-1-іл, аліл.
Арильний радикал має від 6 до 12 атомів вуглецю, як приклади можна назвати нафтил, біфеніл і насамперед феніл.
Гетероарильний радикал може бути відповідно сконденсований з бензольним ядром. Як приклади можна назвати такі 5--ленні гетероароматичні сполуки, як тіофен, фуран, оксазол, тіазол, імідазол, піразол і бензопохідні, і такі б--ленні гетероароматичні сполуки, як піридин, піримідин, триазин, хінолін, ізохінолін і бензопохідні. с
Арильний і гетероарильний радикали можуть бути відповідно одно-, дво- або трикратно або ідентично по-різному заміщені гідроксигрупою, галогеном, Сі-С;.алкоксигрупою, С.-С,алкілом або одно- або багатократно і) заміщеним галогеном С.4-С;алкілом.
Під неароматичними гетероциклами маються на увазі 4-8--ленні гетероцикли, які містять один або декілька гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка. Як 4--ленні цикли можна назвати серед інших оксетан і Ге зо азетидин. Як 5-членні цикли можна назвати, наприклад, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піролін, піролідин, оксазолідин та імідазолідин. Як б-членні цикли можна назвати серед інших тетрагідропіран, дигідропіран, Ме) тетрагідротіопіран, піперидин, дигідропіридин і гексагідропіримідин. Як 7--ленні цикли можна назвати, с наприклад, гексагідрооксепін, гексагідроазепін, гексагідродіазепін і гексагідротієпін.
Неароматичні гетероцикли можуть бути відповідно заміщені гідроксигрупою, оксогрупою, галогеном, ї- зв С1-Слалкоксигрупою, С.-С.алкілом або одно- або багатократно заміщеним галогеном С.-С;алкілом. ї-
При наявності кислотної функціональної групи придатними як солі для застосування з вищевказаною метою є фізіологічно прийнятні солі органічних і неорганічних основ, такі, наприклад, як солі лужних і лужноземельних металів, що мають гарну розчинність, а також М-метилглюкамін, диметилглюкамін, етилглюкамін, лізин, 1,6-гексадіамін, етаноламін, глюкозамін, саркозин, серинол, трисгідроксиметиламінометан, амінопропандіол, « основа Совака, 1-аміно-2,3,4-бутантриол. з с При наявності ж лужної функціональної групи придатні для застосування фізіологічно прийнятні солі органічних і неорганічних кислот, таких як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна ;» кислота, винна кислота, фумарова кислота й ін.
До переважних сполук належать такі сполуки загальної формули І, у якій
А означає групу «МВ, -| МУ означає кисень, сірку, два атоми водню або групу -МА8, - 7 означає зв'язок,
В" означає необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, гідроксигрупою, С 1-Свалкілоксигрупою, о аралкілоксигрупою, С.-Свалкілом і/або заміщеним МК" "З розгалуженим або прямоланцюговим С4-С-оалкілом
Ге) 20 або Со-Сі»залкенілом; або необов'язково оодно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою,
Ф С.-Свалкілоксигрупою, С.--Свалкілом і/або заміщеним Ммв'в'З Сз-Счоциклоалкілом або Сз-Социклоалкенілом; або необов'язково одно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою, Со 4-Свалкілоксигрупою, аралкілоксигрупою, С.--Свалкілом і/або одно- або багатозаміщеним галогеном С.4-Свалкілом арил або гетарил,
Х означає С.-Свалкіл, 2 о, ! о, !
К- означає незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном, С 4-Свалкілом,
ГФ) С.-Соалкоксигрупою, С.--Свацилом, аміногрупою, С.-Секарбоксіалкіламіногрупою і/або гідроксигрупою
ГІ С3-С.раліцикли, аліциклічні кетони або неароматичні гетероцикли і р означає М або С-К3, во Е означає М або С-К7,
Е означає М або С-В2 і
С означає М або С-К2, при цьому
ВЗ, 87, 85 і Ко означають водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном Сі-Свалкоксигрупу, С4і-Свалкіл, С--Свкарбоксіалкіл, бо В" означає водень або С.-Свалкіл,
28 ї ЕЗ означають водень або С.-Свалкіл і 272 ВЗ означають водень, С.-Свалкіл або утворюють кільце, яке може містити ще один гетероатом, а також їх ізомери і солі.
Найбільш цінними, як було встановлено, є такі сполуки загальної формули І, у якій
А означає групу «МА 7, у означає кисень, 7 означає зв'язок,
В" означає необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, гідроксигрупою, С 1-Свалкілоксигрупою, аралкілоксигрупою, С.-Свалкілом і/або заміщеним МК" "З розгалуженим або прямоланцюговим С4-С-оалкілом або Со-Сі»галкенілом; або необов'язково оодно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою,
С.-Свалкілоксигрупою, С--Свалкілом і/або заміщеним МЕ'"2В"З С3-Сіоциклоалкілом або Сз-Сіоциклоалкенілом; або необов'язково одно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою, Со 4-Свалкілоксигрупою, аралкілоксигрупою, С.--Свалкілом і/або одно- або багатозаміщеним галогеном С.4-Свалкілом арил або гетарил, т5 Х означає С.-Свалкіл, 22 означає незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном, С 4-Свалкілом,
С.-Ссалкоксигрупою, С.--Свацилом, аміногрупою, С.-Секарбоксіалкіламіногрупою і/або гідроксигрупою
С3-С.раліцикли, аліциклічні кетони або неароматичні гетероцикли і
О означає М або С-КУ,
Е означає М або С-В7,
Е означає М або С-К2 і
С означає М або С-К2, при цьому
ВЗ, вк, Ко ї КУ означають водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені с 29 галогеном С.-Свалкоксигрупу, Сі-Свалкіл, Сі--Свкарбоксіалкіл, Ге)
В означає водень або С.-Свалкіл,
В? означає водень або С.-Свалкіл і 272 ВЗ означають водень, С.-Свалкіл або утворюють кільце, яке може містити ще один гетероатом, Ге зо а також їх ізомери і солі.
Особливий інтерес представляють також такі сполуки загальної формули І, у якій Ме
А означає групу «МВ, со у означає кисень, 7 означає зв'язок, -
В" означає необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, гідроксигрупою, С 1-Свалкілоксигрупою, ї- аралкілоксигрупою, С.-Свалкілом і/або заміщеним МК" "З розгалуженим або прямоланцюговим С4-С-оалкілом або Со-Сі»галкенілом; або необов'язково оодно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою,
С.-Свалкілоксигрупою, С.4-Свалкілом і/або заміщеним МК'2В"З С3-Сіоциклоалкілом або С3-Сіоциклоалкенілом; « або необов'язково одно- або багатозаміщеним галогеном, гідроксигрупою, Со 4-Свалкілоксигрупою, аралкілоксигрупою, С.і-Свалкілом і/або одно- або багатозаміщеним галогеном С.-Свалкілом арил або гетарил, З с Х означає С.-Себалкіл, з» В? означає незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном, С 4-Свалкілом,
С.-Соалкоксигрупою, С.--Свацилом, аміногрупою, С.-Секарбоксіалкіламіногрупою і/або гідроксигрупою
С3-С.раліцикли, аліциклічні кетони або неароматичні гетероцикли і - що Ор означає С-ЕЗ,
Е означає С-В7, і Е означає С-К? Її (95) с означає С-ВКЄ, при цьому со 50 ВЗ, 87, 85 і Ко означають водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном Сі-Свалкоксигрупу, С4і-Свалкіл, С--Свкарбоксіалкіл, 0 В" означає водень або С.-Свалкіл,
В? означає водень або С.-Свалкіл і 272 ВЗ означають водень, С.4-Свалкіл або утворюють кільце, яке може містити ще один гетероатом, а також їх ізомери і солі.
ГФ) Найбільший інтерес представляють такі сполуки загальної формули І, у якій
ГІ А означає групу «МВ, у означає кисень, во 2 означає зв'язок,
В означає необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном і/або трифторметилом феніл або ізохінолініл,
Х означає С.-Свалкіл, 22 означає незаміщені або необов'язково одно- або багато заміщені галогеном, С .4-Свалкілом, 65 С.-Сралкоксикарбонілом, Сі-Свалкілендіоксигрупою або фенілом циклогексил, піперидиніл або оксоциклогексил і
О означає С-В,
Е означає С-БВ7,
Е означає С-К? Її с означає С-Е2, при цьому
ВЗ, ВУ, 5 і З означають водень і
В ї 2? означають водень, а також їх ізомери і солі.
Запропоновані у винаході сполуки перешкоджають фосфорилюванню, тобто вони здатні селективно інгібувати певні тирозинкінази, пригнічуючи тим самим можливість виникнення персистувального ангіогенезу. то Завдяки цьому вдається також запобігти, наприклад, росту та поширенню пухлин.
Сполуки загальної формули | за винаходом містять також можливі таутомерні форми і включають Е- або 7-ізомери або, при наявності хірального центра, також рацемати і енантіомери.
Сполуки формули І, так само як і їх фізіологічні прийнятні солі завдяки своїй інгібувальній активності у відношенні фосфорилювання МЕСЕ-рецептора можуть застосовуватися як лікувальні засоби. Особливості т механізму їх дії дозволяють застосовувати запропоновані сполуки для лікування захворювань, причиною яких є персистувальний ангіогенез або розвитку яких він сприяє.
Оскільки сполуки формули І, як було встановлено, є інгібіторами тирозинкінази КОК і РІ Т, вони придатні насамперед для лікування таких захворювань, які зумовлені ініційованим МЕсСЕ-рецептором персистувальним ангіогенезом або підвищенням проникності судин або розвитку яких ці фактори сприяють.
Об'єктом даного винаходу є також застосування сполук за винаходом як інгібіторів тирозинкінази КОК і РІ т.
Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є також лікувальні засоби, призначені для лікування пухлин, відповідно застосування таких лікувальних засобів.
Запропоновані сполуки можуть застосовуватися або індивідуально, або в складі відповідної композиції як лікувальні засоби для лікування псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, сч очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як Го) гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромбозна мікроангіопатія, відторгнення трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язаних із проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і пошкоджень нервової тканини.
В останньому випадку, тобто при лікуванні пошкоджень нервової тканини, за допомогою сполук за винаходом і вдається запобігти швидкому рубцюванню в місцях пошкоджень, тобто запобігається утворенню рубців до того Ге) моменту, коли аксони знову відновлять зв'язок між собою. Тим самим, як очевидно, можна полегшити відновлення зв'язків між нервовими клітинами. о
Крім того, завдяки запропонованим у винаході сполукам вдається пригнічувати утворення в пацієнтів асциту. -
Так само можна успішно попереджати появу набряків, зумовлених фактором МЕСРЕ.
Такі лікувальні засоби, їх композиції та їх застосування також є об'єктом даного винаходу. -
Винахід стосується також застосування сполук загальної формули І для одержання відповідного лікувального засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, « дю таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромбозна мікроангіопатія, з відторгнення трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, с пов'язаних із проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу й пошкоджень нервової тканини. :з» Крім того, за допомогою сполук за винаходом вдається, як вказувалося вище, пригнічувати утворення в пацієнтів асциту, а також запобігти появі набряків, зумовлених фактором МЕС.
Для застосування сполук формули І як лікувальних засобів з них виготовляють відповідний фармацевтичний -1 15 препарат, який містить у своєму складі поряд з активною речовиною для ентерального або парентерального введення придатні для таких цілей фармацевтичні, органічні або неорганічні інертні носії, такі, наприклад, як -| вода, желатин, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, олії рослинного походження, с поліалкіленгліколі і т.п. Фармацевтичні препарати можуть бути представлені у твердій формі, наприклад у вигляді таблеток, драже, супозиторіїв, капсул, або в рідкій формі, наприклад у вигляді розчинів, суспензій (се) 50 або емульсій. При необхідності вони містять, крім того, допоміжні речовини, такі як консерванти,
Ф стабілізатори, змочувачі або емульгатори, солі для регуляції осмотичного тиску або буфери.
Для парентерального застосування придатні насамперед ін'єкційні розчини або суспензії, зокрема водні розчини активних сполук у полігідроксіетоксилованій рициновій олії.
Як системи-носії можуть використовуватися поверхнево-активні допоміжні речовини, такі як солі жовчних кислот або фосфоліпіди тваринного або рослинного походження та їх суміші, а також ліпосоми або їх
ГФ) компоненти. 7 Для перорального застосування придатні насамперед таблетки, драже або капсули з тальком і/або вуглеводневим носієм або зв'язуючим, таким, наприклад, як лактоза, кукурудзяний або картопляний крохмаль.
Препарати можна призначати й у рідкій формі, наприклад, у вигляді настойки, у яку необов'язково додають бо підсолоджувальну речовину, або за необхідності одну або декілька смакових добавок.
Дозування активних речовин можна змінювати залежно від методики введення, віку і ваги пацієнта, типу та ступеня тяжкості захворювання, для якого призначене дане лікування, і тому подібних факторів. Добова доза складає від 0,5 до 100Омг, переважно від 50 до 200мг, причому її можна вводити у вигляді разової дози або ж призначати з розрахунку на 2 або більше прийомів на день. бо Описані вище композиції і лікувальні форми також є об'єктом даного винаходу.
Процес одержання запропонованих у винаході сполук здійснюють за відомими методами. Так, наприклад, сполуки формули | можна одержувати завдяки тому, що а) у сполуці формули ЇЇ о «й. Не й ще ж «В у якій 0-3 мають вказані вище значення, а А представляє собою ОК 13. де В"З означає водень, С.-С;алкіл або С.-С.лацил, спочатку алкілують амін і потім СОА переводять у амід або МН » переводять у галоген, А переводять в амід і галоген переводять у відповідний амін, а також при необхідності відщепляють захисну 75 групу, адилюють амін або відновлюють кетон, який перетворюють в оксим або за рахунок розширення циклу переводять у амід або лактон, або б) у сполуці формули ЇЇ " й см ще : 13 13 у якій 0-3 мають вказані вище значення, а А представляє собою галоген або ОК "", де К"" може означати Ге) водень, (нижч.) алкіл або ацил, СОА переводять в амід, нітрогрупу відновлюють до аміну і потім алкілують, або в) у сполуці формули ЇМ її «о мя см ее
Фо ча її і - у якій 0-С мають вказані вище значення, К означає гідроксигрупу або галоген, а А представляє собою галоген або ОВ "З, де ВЗ може означати водень, (нижч.) алкіл або ацил, К переводять в амін, СОА переводять у амід або, якщо К означає гідроксигрупу, переводять у галоген і потім продовжують працювати за описаною вище « методикою, або г) сполуку формули М спочатку алкілують і потім ангідрид переводять в амід. - :з» є її й с
Й
7 Послідовність проведення вказаних операцій у всіх випадках можна змінювати. оз Необхідний амід утворюють за відомими з літератури методами. Так, наприклад, при утворенні аміду можна виходити з відповідного складного ефіру. Цей ефір згідно із ЮШоцгп. Огд. Спет. стор. 8414 (1995)| піддають іш взаємодії з триметилалюмінієм і відповідним аміном у розчинниках, таких як толуол, при температурах в
ФО інтервалі від 09 до температури кипіння використовуваного розчинника. При наявності в молекулі двох складноефірних груп обидві ці групи переводять у той самий амід.
При використанні замість складного ефіру нітрилів в аналогічних умовах одержують амідини.
Для утворення амідів можуть застосовуватися також усі методи, відомі з хімії пептидів. Так, зокрема, відповідну кислоту можна піддавати в апротонних полярних розчинниках, таких, наприклад, як о диметилформамід, з використанням активованого похідного кислоти, що одержують, наприклад, за допомогою ко гідроксибензотриазолу і карбодіїміду, такого як діїзопропілкарбодіїмід, або ж за допомогою попередньо утворених реагентів, таких, наприклад, як ГАТУ |Спет. Сотт. стор. 201 (1994)) або БТУ, при температурах в 60 інтервалі від 02С до температури кипіння розчинника взаємодії з аміном. Поряд з таким підходом для утворення потрібного аміду можна застосовувати також метод, у якому використовують змішаний ангідрид кислоти, хлорангідрид кислоти, імідазолід або азид. У реакціях з використанням хлорангідриду переважний як розчинник диметилацетамід, при цьому працюють в інтервалі температур від кімнатної до температури кипіння розчинника, переважно при 80-10090. 65 Якщо передбачається введення в молекулу різних амідних груп, то, наприклад, другу складноефірну групу вводять у молекулу після утворення першої амідної групи і потім проводять амідування, або при наявності в молекулі однієї групи у вигляді складного ефіру, а іншої у вигляді кислоти обидві ці групи амідують послідовно за допомогою різних методів.
Тіоаміди можна одержувати з антраніламідів взаємодією з дифосфадитіанами згідно із (Ви. бос. Спіт.
Вед. 87, стор.229 (1978))| або взаємодією з пентасульфідом фосфору в розчинниках, таких як піридин, або взагалі без використання розчинників при температурах в інтервалі від 0 до 20026.
Відновлення нітрогрупи проводять у полярних розчинниках при кімнатній або підвищеній температурі. Як каталізатори відновлення придатні метали, такі як нікель Ренея, або каталізатори на основі благородних металів, таких як паладій або платина, а також гідроксид паладію, необов'язково нанесені на відповідні носії. 7/0 Замість водню відомим способом можна використовувати також, наприклад, форміат амонію, циклогексен або гідразин. В однаковій мірі можливо застосування і таких відновників, як хлорид олова(І) або хлорид титана), ії комплексних гідридів металів, необов'язково в присутності солей важких металів. Як відновник прийнятно також залізо. Реакцію в цих випадках проводять у присутності кислоти, такої, наприклад, як оцтова кислота, або хлориду амонію, необов'язково з додаванням розчинника, такого, наприклад, як вода, метанол, 7/5 Залізо/аміак і т.п. При значній тривалості реакції в цьому варіанті може початися ацилювання аміногрупи.
Якщо передбачається алкілування аміногрупи, то амін можна піддавати відновному алкілуванню з використанням у цих цілях альдегідів або кетонів, при цьому працюють у присутності відновника, такого, наприклад, як ціаноборогідрид натрію, у відповідному інертному розчиннику, такому, наприклад, як етанол, при температурах в інтервалі від 02С до температури кипіння розчинника. Якщо виходити з первинної аміногрупи, то реакцію при необхідності можна послідовно здійснювати взаємодією з двома різними карбонільними сполуками, з одержанням у результаті змішаних похідних |література: наприклад, Мегагдо і ін., Зупіпевзів, стор.121 (1993); 5упіпевів, стор.447 (1991); Кажадисні, Зупіпевзів, стор.701 (1985); Місоміс і ін., Зупіпевів, стор.1043 (1991))|.
Відповідно до іншого варіанта може виявитися доцільним спочатку утворювати шифову основу взаємодією альдегіду з аміном у розчинниках, таких як етанол або метанол, необов'язково з додаванням допоміжних Га 2; речовин, таких як льодяна оцтова кислота, і лише після цього додавати відновник, такий, наприклад, як ціаноборогідрид натрію. і)
Алкілування можна здійснювати також взаємодією відповідно до варіанта Міцонубо зі спиртом у присутності, наприклад, трифенілфосфіну й ефіру азодикарбонової кислоти. В іншому варіанті алкілування аміногрупи можна здійснювати за допомогою алкілувальних агентів, таких як галогеніди, тозилати, мезилати або трифлати. Як «ОО розчинники придатні серед інших полярні розчинники, такі як етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід. Доцільним може виявитися додавання допоміжної основи, такої як триетиламін, о триетилендіамінопіридин або карбонат калію. со
Оскільки для вільної аміногрупи існує небезпека подвійного алкілування, може виявитися доцільним використовувати в такому випадку ангідрид ізатової кислоти. За допомогою основ, таких як гідрид натрію або в карбонат цезію, у розчинниках, таких як тетрагідрофуран або диметилформамід, при температурах в інтервалі ч- від кімнатної до температури кипіння розчинника, переважно при 602С, вказаний ангідрид можна переводити в аніон, який потім піддають взаємодії з алкілувальним агентом.
Відщеплення ефірної групи проводять за відомими з літератури методами. При цьому і при наявності в « молекулі декількох груп можливо селективне відщцеплення. У цих випадках ефір обробляють, наприклад, трибромідом бору в розчинниках, таких як дихлорметан, при температурах в інтервалі від -1002С до температури - с кипіння розчинника, переважно при -78 «С. Разом з тим ефір можна відщеплювати також за допомогою ч тіометилату натрію в розчинниках, таких як диметилформамід. Температура може знаходитися в інтервалі від » кімнатної до температури кипіння розчинника, переважно працювати при 150202. У випадку бензилових ефірів їх відщеплення проводять також з використанням сильних кислот, таких, наприклад, як трифтороцтова кислота, при температурах в інтервалі від кімнатної до температури кипіння. - Реакцію з перетворення гідроксигрупи, яка знаходиться в орто- або пара-положенні відносно азоту -1 б-членного гетероарилу, у галоген можна здійснювати взаємодією з галогенангідридами неорганічних кислот, такими, наприклад, як оксихлорид фосфору, необов'язково в інертному розчиннику, при температурах аж до і температури кипіння використовуваного розчинника або галогенангідриду кислоти. со 20 Заміщення галогену, тозилату, трифлату або нонафлату, що знаходяться в орто- або пара-положенні відносно азоту б-ч-ленної гетероароматичної сполуки, переважно здійснювати взаємодією з відповідним аміном в м, інертних розчинниках, таких, наприклад, як ксилол, або в полярних розчинниках, таких як М-метилпіролідон або диметилацетамід, при температурах в інтервалі від 60 до 1702С. Можливий й інший підхід: нагрівання без використання розчинника. Доцільним при цьому може виявитися додавання допоміжної основи, такої як 525 карбонат калію або карбонат цезію, або додавання міді і/або оксиду міді. При неактивованих галогенах або
ГФ) трифлатах можливо згідно із ЮШоигп. Огуд. Спет., стор.1158 (2000)) введення амінового фрагмента в присутності паладієвого каталізатора. Як основа служить переважно трет-бутилат натрію, а як допоміжний ліганд - ді біфенілфосфін. Вводити галогени хлор, бром або йод за допомогою аміногрупи можна, наприклад, і за реакцією
Зандмейера, а саме, взаємодією утворених за допомогою нітритів як проміжних продуктів солей діазонію з 60 хлоридом міді() або бромідом міді() у присутності відповідної кислоти, такої як соляна кислота або бромистоводнева кислота, або з йодидом калію.
Якщо використовують ефір органічної азотистої кислоти, то галогени можна вводити, наприклад, додаванням метиленйодиду або тетрабромметану у відповідному розчиннику, такому як диметилформамід. Видаляти аміногрупу можна або взаємодією з ефіром органічної азотистої кислоти в тетрагідрофурані, або шляхом бо діазотування і відновної варки солі діазонію, наприклад, з фосфористою кислотою, необов'язково з додаванням оксиду міді(І).
Фтор можна вводити, наприклад, за реакцією Бальца-Шимана з використанням тетрафторборату діазонію або згідно із ЮШоцгп. Рійог. Спет. 76, стор.59-62 (1996) шляхом діазотування в присутності НЕ х піридину і наступною варкою, необов'язково в присутності джерела іонів фториду, такого, наприклад, як фторид тетрабутиламонію.
Відщеплення кетальних захисних груп здійснюють за відомою методикою, наприклад взаємодією в розчиннику, такому як етанол або ацетон, з водною кислотою, переважно з 4н. соляною кислотою, при температурах в інтервалі від кімнатної до температури кипіння розчинника. 70 трет-Бутоксикарбонільну групу віддеплюють відомим способом, а саме, взаємодією в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан або етанол, з кислотою, такою, наприклад, як Ін. соляна кислота, при температурах в інтервалі від кімнатної до температури кипіння розчинника. Можливий і інший варіант: відщеплювати трет-БОК-групу за допомогою сильних кислот, таких як трифтороцтова кислота, при температурах в інтервалі від -202С до температури кипіння, переважно при кімнатній температурі. Використання розчинника, такого як 7/5 Метиленхлорид, не є обов'язковою умовою, однак може виявитися доцільним.
Відновлення кетону здійснюють відомим способом з використанням з цією метою комплексного гідриду металу, такого, наприклад, як борогідрид натрію або борогідрид літію, у розчинниках, таких як етанол, тетрагідрофуран або діетиловий ефір, при температурах в інтервалі від 02С до температури кипіння розчинника.
Ацилювання аміну здійснюють відомим способом, а саме, або за допомогою методів, описаних вище при утворенні амідів, або взаємодією з активованими похідними кислот, такими, наприклад, як хлорангідрид або ангідрид відповідної кислоти, у розчинниках, таких як метиленхлорид, ацетонітрил або тетрагідрофуран, необов'язково в присутності основ, таких як триетиламін. Доцільним може виявитися додавання каталітичних кількостей диметиламінопіридину.
Перетворення циклічного кетону (за рахунок розширення циклу) у відповідний лактон, у якого на одну ланку Га більше, ніж у вихідного циклічного кетону, можна здійснювати окисленням за реакцією Байера-Віллігера, для проведення якої існує цілий ряд варіантів, описаних у літературі. Так, наприклад, кетон можна піддавати і) взаємодії з надкислотою, такий як м-хлорнадбензойна кислота, або з монопероксифталатом магнію в розчинниках, таких, наприклад, як метиленхлорид. Можлива також реакція з використанням пероксиду водню в мурашиній кислоті або перборату натрію в трифтороцтовій кислоті. (Те)
Перетворення циклічного кетону (за рахунок розширення циклу) у відповідний лактам, у якого на одну ланку більше, ніж у вихідного циклічного кетону, можна здійснювати відомим способом, а саме, утворювати за реакцією о
Шмідта лактам з аліциклічного кетону або піддавати оксим перетворенню відповідно до перегрупування со
Бекмана. Для проведення обох реакцій також існує цілий ряд описаних у літературі варіантів. Так, зокрема, при здійсненні реакції Шмідта кетон піддають взаємодії з азидом натрію в сильних кислотах, таких як концентрована в 3Зз5 соляна кислота, сірчана кислота, трифтороцтова кислота або метансульфонова кислота, без використання рч- розчинників або в розчинниках, таких як ацетонітрил, хлороформ або метиленхлорид.
При проведенні перегрупування Бекмана оксим відповідної карбонільної сполуки піддають взаємодії з кислотами, такими як поліфосфорна кислота або з її триметилсиліловим ефіром, або з монтморилонітом, « просоченим кислотами Л'юіса, такими як три йодид алюмінію або хлорид заліза(І), без використання розчинників або у розчинниках, таких як ацетонітрил, при підвищеній температурі. В іншому варіанті можна - с одержувати також мезилат або тозилат оксиму і потім обробляти їх основами, такими як водний їдкий натрій, або ц кислотами Л'юіса, такими як діетилалюмінійхлорид. "» Оксими утворюють за відомою методикою взаємодією з гідроксиламінгідрохлоридом у розчинниках, таких як етанол, необов'язково з додаванням основ, таких як піридин, ацетат натрію або водний їдкий натрій, при температурах аж до температури кипіння розчинника. -І Суміші ізомерів за допомогою звичайних методів, таких, наприклад, як кристалізація, хроматографія будь-якого виду або утворення солей, можна розділяти на енантіомери, відповідно на Е/7-ізомери.
Процес одержання солей здійснюють відомим способом, а саме, розчин сполуки формули | змішують з
ОО еквівалентною кількістю або з надлишком відповідних основи або кислоти, необов'язково в розчиненому вигляді, після чого утворений осад відділяють або ж розчин піддають звичайній в таких випадках переробці. шо Нижче одержання запропонованих у винаході сполук більш докладно пояснюється на прикладах, які не 4»! обмежують обсяг винаходу.
Приклад 1
Амід М-(ізохінолін-3-іл)-2-((4,4-етилендіокси)уциклогексилметиламіно)бензойної кислоти 144мг (ммоль) 3-аміноіїзохіноліну змішують у ТОмл абсолютного толуолу в атмосфері аргону і без доступу вологи при 42 з 0,5мл 2-молярного розчину триметилалюмінію в толуолі і протягом 15хв перемішують при цій о температурі. Потім додають 240мг (0,92ммоля) метилового ефіру іме) 2-(4,4-етилендіокси)циклогексилметиламіно)бензойної кислоти і нагрівають протягом 2год до температури ванни 1202С. Потім суміш змішують з ЗОмл розведеного розчину гідрокарбонату натрію і тричі струшують із бо приблизно ЗОмл ефіру оцтової кислоти. Об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту суміші гексан/ефір оцтової кислоти в співвідношенні 1:11. У результаті одержують 151мг (39,395 від теорії) аміду
М-(ізохінолін-3-іл)-2-((4,4-етилендіокси)циклогексилметиламіно)бензойної кислоти з температурою плавлення 176,726. 65 Аналогічно до описаної в прикладі 1 методики одержують наступні сполуки формули:
ші я шк ак : Ше. м ще І» й й Ко я у То йони : Ге
ЦІ ТЕ обі вий и " я ї - г пити: «МІИШЕя ЦІМ ОЇ сирах м МЖК с ЗптІшлалоЕ ІЛУПШНЯ ТТ ЯНКЖІ ШЛЯТЕЦТЄ, пе урни ря че
Примітка: 35 БОК означає "трет-бутоксикарбоніл". -
Приклад 2
Амід М-(ізохінолін-3-іл)-2--4-оксоциклогексилметиламіно)бензойної кислоти 100мг (0,24ммоля) аміду М-(ізохінолін-3-іл)-2-((4,4-етилендіокси)уциклогексилметиламіно)бензойної кислоти « дю попередньо поміщають у 15мл ацетону і змішують з їмл 4н. соляної кислоти, після чого протягом Згод з с перемішують при кімнатній температурі. Потім осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Залишок розчиняють в ефірі оцтової кислоти і струшують з 1н. їдким натрієм. Нерозчинний залишок відокремлюють вакуум-фільтрацією :з» й оцтовоефірну фазу сушать, фільтрують і концентрують. З відділеного вакуум-фільтрацією залишку і залишку від упарювання оцтовоефірної фази одержують ббмг (7390 від теорії) аміду
М-(ізохінолін-3-іл)-2-(4-оксоциклогексилметиламіно) бензойної кислоти з температурою плавлення 147,720. -1 Приклад З
Амід М-(індазол-5-іл)-2-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламінобензойної кислоти -і 235мг (ммоль) 2-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламінобензойної кислоти змішують у 10мл диметилформаміду з сю 266бмг (2ммоля) 5-аміноїндазолу. До цього розчину в атмосфері аргону і без доступу вологи додають 253мМг (2,5ммоля) М-метилморфоліну і 456бмг (1,2ммоля) гексафторфосфату (Се) О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію. Після З-годинного перемішування при кімнатній
Ф температурі суміш концентрують під вакуумом, розчиняють за допомогою розведеного розчину гідрокарбонату натрію і тричі екстрагують ефіром оцтової кислоти порціями по ЗОмл. Об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок розмішують в ефірі оцтової кислоти і відокремлюють 5 вакуум-фільтрацією. Фільтрат концентрують і залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту суміші метиленхлорид/етанол у співвідношенні 10:11. У результаті одержують 124мг (3590 від теорії) (Ф) аміду М-(індазол-5-іл)-2-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламінобензойної кислоти з температурою плавлення 173,690.
ГІ Приклад 4
Амід М-(З-трифторметилфеніл)-2--'гіщклогексилметиламіно)нікотинової кислоти во 259мг (Іммоль) етилового ефіру 2-(циклогексилметиламіно)нікотинової кислоти змішують у 5бмл
М-метилпіролідону з 161мг (Іммоль) З-трифторметиланіліну і протягом Згод нагрівають до температури ванни 15020. Потім розчинник видаляють під вакуумом і залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту суміші циклогексан/ефір оцтової кислоти в співвідношенні 1:1. У результаті одержують 100мг аміду
М-(З-трифторметилфеніл)-2-(циклогексилметиламіно)нікотинової кислоти 65 Нижче на прикладах більш докладно пояснюється одержання проміжних продуктів, які переважно можуть використовуватися для одержання сполук за винаходом.
Одержання проміжних продуктів
Етил-4,4-(етилендіокси)уциклогексанкарбоксилат одержують за методикою, описаною в Шошгп. Огд. Спет. 62, стор.5288 (1997).
А. 4,4-(етилендіокси)циклогексанкарбальдегід 214мг (Іммоль) етил-4,4-(етилендіокси)циклогексанкарбоксилату охолоджують у 15мл толуолу в атмосфері аргону і без доступу вологи до -7892С і по краплях змішують з 0,85мг 1,2-молярного розчину диізобутилалюмінійгідриду (ДІБАГ) у толуолі. Після 15-хвилинного перемішування при цій температурі домішують приблизно 1Омл насиченого розчину хлориду амонію. Органічну фазу відокремлюють, промивають 7/0 насиченим розчином кухонної солі, сушать, фільтрують і концентрують. У результаті одержують 148мг (8595 від теорії) 4,4-(етилендіокси)циклогексанкарбальдегіду.
За аналогічною методикою одержують також наступні сполуки: тетрагідропіраніл-4-карбальдегід,
М-бензилпіперидин-4-карбальдегід і
М-БОК-4-формілпіперидин (одержання згідно із Ого. Ргер. Ргос. Іпі. 32, 96, 20001.
Б. Метиловий ефір 2-(4,4-етилендюкси)циклогексилметиламіно) бензойної кислоти
ЗЗамг (2,21ммоля) метилового ефіру антранілової кислоти розчиняють у 18,4мл абсолютного толуолу і змішують з ббООмг (3,5Зммоля) 4,4-"етилендіокси)циклогексанкарбальдегіду і 0,18мл льодяної оцтової кислоти.
Потім суміш протягом 24год перемішують при кімнатній температурі, змішують з 22мг (З3,5З3ммоля) ціаноборогідриду натрію і повторно перемішують протягом 24год при кімнатній температурі. Далі суміш змішують з розведеним розчином гідрокарбонату натрію і тричі струшують з ефіром оцтової кислоти порціями по ЗОмл.
Об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту суміші гексан/ефір оцтової кислоти в співвідношенні 8:2. У результаті с одержують 251мг (27,29о від теорії) метилового ефіру 2-(4,4-етилендіокси)циклогексилметиламіно)бензойної кислоти. о
За аналогічною методикою одержують також наступні сполуки: метиловий ефір б-фтор-2-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламінобензойної кислоти, метиловий ефір 2-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламінобензойної кислоти і Ге) метиловий ефір 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметиламінобензойної кислоти.
В. Єтиловий ефір М-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти іа 1г (б,4ммоля) етилового ефіру піперидин-4-карбонової кислоти змішують у ТОмл абсолютного етанолу з со 0,75мл (б,4ммоля) бензилхлориду і 1,52г (11ммолів) карбонату калію, після чого суміш протягом Зб0год перемішують при кімнатній температурі. Потім розподіляють в ефірі оцтової кислоти/воді. об'єднану органічну - фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі з р. використанням як елюенту суміші гексан/ефір оцтової кислоти в співвідношенні 1:1. У результаті одержують 991мг (64965 від теорії) етилового ефіру М-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти.
Г. Єтиловий ефір 2-(циклогексилметиламіно)нікотинової кислоти 391мг (2ммоля) гідрохлориду етилового ефіру 2-карбоксіетилімінооцтової кислоти (одержання згідно із Неї. « 420 1996, 43(9), (1981)) змішують у 5мл етанолу з 226бмг (2ммоля) циклогексилметиламіну. Після закінчення ТОхв шщ с починається помутніння. Потім додають 0,48мл (2ммоля) діетилацетату малонового альдегіду і суміш протягом й 4год нагрівають зі зворотним холодильником. Далі суміш концентрують і залишок хроматографують на силікагелі «» з використанням як елюенту суміші гексан/ефір оцтової кислоти в співвідношенні 1:11. У результаті одержують 150мг етилового ефіру 2-(циклогексилметиламіно)нікотинової кислоти.
Д. Ангідрид М-циклогексилметилізатової кислоти -і 815мг (бммолів) ангідриду ізатової кислоти розчиняють у 1бмл М,М-диметилацетаміду й в атмосфері захисного газу і без доступу вологи змішують з 220мг (5,5ммоля) гідриду натрію (б09о-на дисперсія в
Ше мінеральному маслі). Далі протягом год нагрівають до 6б02С. Після охолодження додають 885мг (5ммолів) о циклогексилметилброміду і суміш протягом 4год нагрівають до 602. Потім розбавляють водою до об'єму бОомл і с 50 тричі струшують з ефіром оцтової кислоти. Об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок центрифугують на силікагелі з використанням як елюенту суміші гексан/ефір оцтової 4) кислоти в співвідношенні 1:1. У результаті одержують ЗООмг ангідриду М-циклогексилметилізатової кислоти.
Якщо одержання певних проміжних продуктів у заявці не описано, то мається на увазі, що ці сполуки відомі або можуть бути отримані аналогічно до відомих сполук або за описаними у даній заявці методами.
Вищеописані проміжні сполуки придатні насамперед для одержання запропонованих антраніламідів. Тим самим ці проміжні сполуки також є об'єктом даного винаходу. о Як вказувалося вище, ці проміжні сполуки частково самі мають активність і завдяки цьому також можуть ко застосовуватися для одержання відповідного лікувального засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична бо ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромбозна мікроангіопатія, відторгнення трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язаних із проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу й пошкоджень нервової тканини.
Крім того, за допомогою проміжних сполук за винаходом вдається пригнічувати також утворення в пацієнтів 65 асциту. В однаковій мірі можна з їх допомогою попереджати появу набряків, зумовлених фактором МЕС.
Нижче на прикладах застосування, які не обмежують обсяг винаходу, більш докладно пояснюються біологічна дія запропонованих сполук та їх застосування.
Розчини, які використовувалися в дослідах
Вихідні розчини: вихідний розчин А: ЗмМ АТФ у воді, рН 7,0 (-702С), вихідний розчин Б: 9-3З3Р-АТФ 1 мКі/1ООмкл, вихідний розчин В: полі(сІш4Туг) 1Омг/мл у воді.
Розчини для розведень: розчинники субстратів: 10ММ ДТТ, 10мММ хлорид марганцю, 100ММ хлорид магнію, 70 розчин ферменту: 120мМ трис/НСІ, рН 7,5, 10мкМ оксид натрійванадію.
Приклад застосування 1
Пригнічення активності кінази КОК і РІ-Т-1 у присутності сполук за винаходом
У титраційний мікропланшет, що звужується на кінцях, (без зв'язування протеїну) додають 10мкл живильної суміші (вихідний розчин А об'ємом їОмкл АТФ ж 25мкКі д-33Р-АТФ (приблизно 2,5мкл вихідного розчину Б) 75 вихідний розчин В ЗОмкл полі((зіш4Туг) ж 1,21мл розчинника субстратів), їОмкл розчину інгібітору (сполуки відповідно до розведень, як контроль служить З9о-ний розчин ДМСО в розчиннику субстратів) і 1Омкл розчину ферменту (11,25мкг вихідного розчину ферменту (кінази КОК або РІ Т-1), розведеного при 42С в 1,25мл розчину ферменту). Вказані інгредієнти ретельно перемішують і протягом 1Охв інкубують при кімнатній температурі.
Потім додають 1Омкл стоп-розчину (250мММ ЕДТК, рН 7,0), перемішують і їОмкл розчину переносять на фосфоцелюлозний фільтр типу Р 81, після чого декілька разів промивають у 0,1-молярній фосфорній кислоті.
Фільтрувальний папір сушать, покривають шаром МейЦіех і за допомогою мікролічильника бета-частинок вимірюють радіоактивність.
ІСво-значення представляють собою величини, визначені за концентрацією інгібітору, необхідною для пригнічення вбудовування фосфату на 5095 від його вбудовування за відсутності інгібітору, за винятком с контрольного значення, отриманого в результаті сліпого досліду (реакція, припинена за допомогою ЕДТК).
Результати інгібування кінази ІС5) У мкМ представлені в нижченаведеній таблиці: і) ов Ф о 11111110
Фо со

Claims (9)

Формула винаходу чн
1. Антраніламіди загальної формули І ге со п І, -0 ринви о с од з» ше вл -і СЕ? у якій їм А означає групу «МА 7, (95) у означає кисень, с 50 2 означає зв'язок, В" означає арил або гетарил, що являє собою ізохінолініл або бензопіразоліл, необов'язково одно- або 4; багатозаміщений галогеном і/або С.4-Свалкілом, одно- або багатозаміщеним галогеном, Х означає С.-Свалкіл, В? означає необов'язково однозаміщені С 1-Свсацилом неароматичні гетероцикли, необов'язково заміщені 52 С.-Се-алкілендіоксигрупою Сз-Сраліцикли або аліциклічні кетони, ГФ) р означає М або С-К3, ГФ Е означає М або С-В7, Е означає С-К2 та 60 с означає С-Е2, при цьому 23, 27, ВЗ та ВЗ означають водень, галоген або одно- або багатозаміщений галогеном С.-Свалкіл, В означає водень, ВЕ? означає водень, а також їх ізомери та солі. б5 2. Сполуки загальної формули І за п. 1,
у якій р означає С-ВУ, Е означає С-К7 та решта замісників мають визначені вище значення, а також їх ізомери і солі.
3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, у якій В означає необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном і/або трифторметилом феніл або 70 ізохінолініл, В? означає незаміщений піперидиніл, необов'язково заміщений С -Свалкілендіоксигрупою циклогексил або оксоциклогексил, Ор означає С-ВУ, 18 Е означає С-К7 та решта замісників мають визначені вище значення, а також їх ізомери та солі.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка призначена для застосування як активний компонент у складі фармацевтичного препарату, що містить інертні носії, який проявляє інгібуючу дію на тирозинкінази КОК і РІ Т.
5. Сполуки загальної формули | за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що вони являють собою інгібітори тирозинкінази КОК і РІ Т.
6. Сполуки загальної формули І! за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що вони входять до складу фармацевтичного препарату, який проявляє інгібуючу дію на тирозинкінази КОК і РІ Т та призначений для ентерального, парентерального та перорального введення. сч
7. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-3 для одержання відповідного лікувального засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, Го) ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромбозна мікроангіопатія, відторгнення трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, с зо пов'язаних із проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу та пошкоджень нервової тканини, для запобігання утворенню асциту та для пригнічення набряків, зумовлених фактором МЕСЕ. (о)
8. Фармацевтичний препарат, що проявляє інгібуючу дію на тирозинкінази КОК і РІ Т, який містить со щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-3.
9. Проміжні сполуки - метиловий ефір 2-(4,4-етилендіокси)циклогексилметиламіно)бензойної кислоти, че етиловий ефір М-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти та ангідрид М-циклогексилметилізатової кислоти для м одержання сполук загальної формули |. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « науки України.
-
. и? -і -і (95) се) 4) іме) 60 б5
UA2002129864A 2000-05-09 2001-07-05 Anthranilamides as inhibitors of kdr and flt tyrosine kinase, intermediate substances used in synthesis of anthranilamides, pharmaceutical drug and used of anthranilamides for manufacturing pharmaceuticals UA77396C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023484A DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/005168 WO2001085671A2 (de) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77396C2 true UA77396C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=7641921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002129864A UA77396C2 (en) 2000-05-09 2001-07-05 Anthranilamides as inhibitors of kdr and flt tyrosine kinase, intermediate substances used in synthesis of anthranilamides, pharmaceutical drug and used of anthranilamides for manufacturing pharmaceuticals

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7012081B2 (uk)
EP (1) EP1280762A2 (uk)
JP (1) JP2003533450A (uk)
KR (1) KR20020094023A (uk)
CN (1) CN1309704C (uk)
AU (1) AU784990B2 (uk)
BG (1) BG107260A (uk)
BR (1) BR0110486A (uk)
CA (1) CA2407817A1 (uk)
CZ (1) CZ20023678A3 (uk)
DE (1) DE10023484A1 (uk)
EE (1) EE200200626A (uk)
HK (1) HK1056716A1 (uk)
HR (1) HRP20020976A2 (uk)
HU (1) HUP0302126A3 (uk)
IL (1) IL152705A0 (uk)
MX (1) MXPA02010914A (uk)
NO (1) NO20025357L (uk)
NZ (1) NZ521701A (uk)
PL (1) PL358017A1 (uk)
RU (1) RU2263664C2 (uk)
SK (1) SK15862002A3 (uk)
UA (1) UA77396C2 (uk)
WO (1) WO2001085671A2 (uk)
YU (1) YU82802A (uk)
ZA (1) ZA200209905B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
WO2003000678A1 (de) 2001-05-08 2003-01-03 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
US7501417B2 (en) * 2002-03-13 2009-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7683189B2 (en) * 2002-08-29 2010-03-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for producing aminobenzopyran compound
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
UA89035C2 (uk) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Ефіри гідроксамових кислот і їх фармацевтичне застосування
TW200529812A (en) * 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CN103102303B (zh) 2004-12-31 2015-10-28 雷迪博士实验室有限公司 作为cetp抑制剂的苄胺衍生物
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
KR20080071562A (ko) 2005-11-30 2008-08-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２-아미노벤즈아미드 유도체
WO2009124037A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
PT2346827E (pt) 2008-08-27 2014-02-17 Leo Pharma As Derivados de piridina como inibidores de receptor vegfr-2 e proteína tirosina quinase
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
HUT74450A (en) * 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
JP2002533454A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2003120061A (ru) * 2000-12-07 2004-11-27 Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us) Замещенные 1,3,5-триазины и пиримидины в качестве повышающих авса-1 соединений против заболевания коронарной артерии или атеросклероза
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
WO2003000678A1 (de) * 2001-05-08 2003-01-03 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
US20040039019A1 (en) * 2002-06-19 2004-02-26 Schering Ag Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7148357B2 (en) * 2002-07-31 2006-12-12 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200626A (et) 2004-04-15
BG107260A (bg) 2003-06-30
BR0110486A (pt) 2003-04-01
NZ521701A (en) 2005-10-28
ZA200209905B (en) 2004-03-05
NO20025357D0 (no) 2002-11-08
US20050261343A1 (en) 2005-11-24
WO2001085671A2 (de) 2001-11-15
HRP20020976A2 (en) 2005-02-28
SK15862002A3 (sk) 2003-06-03
WO2001085671A3 (de) 2002-04-11
CZ20023678A3 (cs) 2003-02-12
MXPA02010914A (es) 2003-07-14
HUP0302126A2 (hu) 2003-10-28
NO20025357L (no) 2002-11-08
HK1056716A1 (en) 2004-02-27
IL152705A0 (en) 2003-06-24
US7012081B2 (en) 2006-03-14
CA2407817A1 (en) 2002-10-30
US20040029880A1 (en) 2004-02-12
CN1429200A (zh) 2003-07-09
HUP0302126A3 (en) 2009-03-30
JP2003533450A (ja) 2003-11-11
DE10023484A1 (de) 2001-11-22
CN1309704C (zh) 2007-04-11
EP1280762A2 (de) 2003-02-05
AU784990B2 (en) 2006-08-17
RU2263664C2 (ru) 2005-11-10
KR20020094023A (ko) 2002-12-16
YU82802A (sh) 2006-05-25
AU6391501A (en) 2001-11-20
PL358017A1 (en) 2004-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77396C2 (en) Anthranilamides as inhibitors of kdr and flt tyrosine kinase, intermediate substances used in synthesis of anthranilamides, pharmaceutical drug and used of anthranilamides for manufacturing pharmaceuticals
CA2406392C (en) Substituted benzoic acid amides and use thereof for the inhibition of angiogenesis
US20040224968A1 (en) Aza-and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
US6818661B2 (en) Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as VEGF receptor inhibitors
EP1129074A2 (de) Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
US7459470B2 (en) N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
EP1387838B1 (de) Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
EP1655297A1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
DE10123587B4 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123573B4 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10125295A1 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)
DE10125293A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)