UA75871C2 - 1,2,4-oxadiazole derivatives and use thereof as antagonists at metabotropic glutamate receptors - Google Patents

Description

Опис винаходу

У винаході запропоновано сполуки, активні стосовно метаботропних рецепторів глютамату, та які є 2 корисними для лікування неврологічних і психіатричних хвороб і розладів.

Нещодавні досягнення у виявленні нейрофізіологічного значення метаботропних рецепторів глютамату встановили, що ці рецептори є корисними мішенями для ліків у терапії гострих і хронічних неврологічних і психіатричних розладів та хвороб. Проте, головним завданням реалізації цієї перспективи є створення субтип-селективних сполук метаботропного рецептору глютамату. 70 Глютамат є головним нейромедіатором збудження в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців. Глютамат впливає на центральні нейрони шляхом зв'язування і, таким чином, активуючи рецептори на поверхні клітин. Ці рецептори були розподілені на два головні класи - іонотропні та метаботропні рецептори глютамату, залежно від структурних рис рецепторних білків, засобів, завдяки яким рецептори передають сигнали у клітину та фармакологічних особливостей. 12 Метаботропні рецептори глютамату (тоШкз8в) є О-білок-зв'язаними рецепторами, що активують різноманітні системи внутрішньоклітинних вторинних посередників після зв'язування глютамату. Активація тов в інтактних нейронах ссавців викликає одну або кілька наступних відповідей: активація фосфоліпази С; підвищення гідролізу фосфоінозитиду (РІ); вивільнення внутрішньоклітинного кальцію; активація фосфоліпази Ю; активація або інгібування аденілциклази; збільшення або зменшення утворення циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ); активація гуанілілциклази; збільшення утворення циклічного гуанозинмонофосфату (ЦГМФ); активація фосфоліпази А 2; підвищення вивільнення арахідонової кислоти; і підвищення або зменшення активності потенціал- та лігандзалежних іонних каналів. |Зспоерр еї аї., Тгепаз

Рпагтасої. Зсі. 74:13 (1993); Зспоерр, Мешигоспет. Іпі. 24:439 (1994); Ріп еї аіІ., Меогорпагтасоіоду 34:11 (1995)).

Вісім окремих ток субтипів, названі тоІШкК1-тптоїІШКкв8, були ідентифіковані молекулярним клонуванням. с

Дивіться, наприклад, (МаКапізпі, Мейгоп 13:1031 (1994); Ріп еї а)І., Мепгорпагтасоіоду 34:1 (1995); Кпоргтеї еї Ге) аіІ., У. Мед. Спет. 38:1417 (19953). Подальше рецепторне різномаїття має місце через експресію альтернативних сплайсингових форм певних ток субтипів. |Ріп еї аі., РМАЗ 89:10331 (1992); Міпакаті еї аі., ВВКС 799:1136 (1994); доїу еї аї., У. Мешговсі. 75:3970(1995)).

Субтипи метаботропічного рецептору глютамату можуть бути підрозподілені на три групи, Група І, Група І! -- та Група ІШ тоіШКв5, залежно від гомології послідовності амінокислот, систем вторинних посередників, - використовуваних рецепторами, а також за їхніми фармакологічними характеристиками. (МаКапівзнпі, Меигоп 73:1031 (1994); Ріп еї аіІ., Меигорпагтасоїоду 34:1 (1995); Кпоргеї! еї аї., У. Мед. Спет. 38:1417 (1995)). со

Група І ток: містить тоїШКк1, тоШК5, та їх альтернативні сплайсингові варіанти. Зв'язування агоністів з ою цими рецепторами приводить до активації фосфоліпази С і наступної мобілізації внутрішньоклітинного кальцію. 3о Для демонстрації цих ефектів були використані електрофізіологічні дослідження, наприклад, в осоцитах Хепорив, в що експресують рекомбінантні тоЇШКк1 рецептори. Дивіться, наприклад, (Мази еї аї., Майшге 349:760 (1991); Ріп еї аі, РМАБЗ 89:10331 (1992)). Подібні результати були досягнуті з ооцитами, що експресують рекомбінантні то шко рецептори. (Абе еї аї., 9. Віої. Спет. 267:13361 (1992); МіпаКаті еї аі., ВВКС 799:1136 (1994); доїу « еї аї.,, У. Мешговсі. 15:3970 (1995)). Як альтернатива, активація агоністом рекомбінантних тоШКк1 рецепторів, З 50 експресованих у клітинах яєчників китайського ховрашка (СНО) стимулює гідроліз РІ, утворення ЦАМФ і с вивільнення арахідонової кислоти, що вимірювали стандартними біохімічними тестами. |Агатогі еї аї., Мешгоп з» 8:757 (1992)|.

Для порівняння, активація тоІШкК5 рецепторів, експресованих в СНО клітинах, стимулює гідроліз РІ і утворення внутрішньоклітинних кальцієвих транзієнтів, але жодної стимуляції утворення ЦАМФ або вивільнення арахідонової кислоти не спостерігалося. (Аре еї аї., 9. Віої. Спет. 267:13361 (1992)). Проте, активація і ток» рецепторів, експресованих в І І С-РК1 клітинах приводить до гідролізу РІ і підвищеного утворення ЦАМФ. 4! Шоу еї аї., У. Мешйговсі. 15:3970 (19953). Сила агоністів для Групи | тОІШКк85 складається наступним чином квізквалат»глютамат-іботенат»(25, 15, 2 5)-2-карбоксициклопропіл)гліцин (І-СС6-|)2(15, бо ЗКк)-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбонова кислота (АСРО)). Квізквалат є відносно селективним для Групи -і 20 рецепторів, порівняно з Групою ІІ і Групою ІП тОІШКзв, але він також є сильним активатором іонотропних АМРА щ рецепторів. хРіп еї аі., Меигорпагтасоїіоду 34:1, Кпоргеї! еї аї., У. Мед. Спет. 38:1417 (1995). "7 Брак субтип-специфічних ток агоністів і антагоністів ускладнює вивчення фізіологічної ролі певних тов, і то ІШК-пов'язаних патофізіологічних процесів, що впливають на ЦНС, які ще потрібно вивчати. Проте, робота з наявними неспецифічними агоністами й антагоністами дозволила виявити деякі загальні властивості 29 Групи І тоШКз порівняно з Групою ІІ і Групою І то ШкКв8.

ГФ) Спроби виявити фізіологічну роль Групи | тоїШКз5 підтверджують, що активація цих рецепторів викликає збудження нейронів. Різноманітні дослідження показали, що АСРО може викликати постсинаптичне збудження о при дії на нейрони в гіпокампі, корі головного мозку, мозжечку й таламусі, а також інших ділянках мозку.

Доказ свідчить, що це збудження відбувається завдяки прямій активації постсинаптичних тоІШКз5, але також 60 було припущено, що відбувається активація пресинаптичних тоШкз, що приводить до підвищеного вивільнення нейромедіатора. |ВазКкуз, Тгтепаз РІаптасої. Зсі. 75:92 (1992); Зспоерр, Мейгоспет. Іпі. 24:439 (1994); Ріп еї аІ., Меигорпагтасоїоду 34:1(1995)).

Фармакологічні досліди довели, що Група | ток» - це медіатори такого механізму збуджування. Ефекти

АСРО можуть бути відтворювані низькими концентраціями квізквалату за присутності іС|ІШКк антагоністів. |Ни еї бо а, Вгаїп Кев. 568:339 (1991); Сгеепе еї аїЇ., Еиг. 9). Рпагтасої. 226:279 (1992)). Відомі дві фенілгліцинові сполуки, що активують тоШКІ, а саме (5)-3-гідроксифенілгліцин ((5)-ЗНРО) та (5)-3,5-дигідроксифенілгліцин (5)-ОНРО), також викликають збудження. |(ММаїкіпз еї а!., Тгтепадаз РІаптасої. Зсі. 15:33 (1994)). Крім того, збудження може бути блокованим (5)-4-карбоксифенілгліцином (5-4СРО), (5)-4-карбокси-3-гідроксифенілгліцином ((5)-4СЗНРО) та (ї)-альфа-метил-4-карбоксифенілгліцином ((4-)-МСРО) - сполуками, відомими як тоШКіІ антагоністи. (Еаіоп еї аї., Еиг. У. Ріпагтасої. 244:195 (1993); УМаїкіпв еї аї.,

Тгепаз Ріагтасої. зсі. 15:333 (1994)).

Метаботропні рецептори глютамату беруть участь в кількох нормальних процесах ЦНС ссавців. Було показано, що активація тОІШКз є необхідною для викликання гіпокампального довготривалого потенціювання та 7/0 довготривалого пригнічення мозжечку. |Вазнпіг еї аї., Маїге З63:347 (1993); ВогпіоіоНо еї аї!., Маїшге З68:740 (1994); Аїра еї аї., Сеї! 79:365 (1994); Аїра еї аї., Сеї! 79:377 (19943) Була також показана роль активації ток в ноцицепції та анальгезії. (Меїег еї аІ., Меигогерогі 4: 879 (1993)). Крім того, було припущено, що активація тоШКк грає модуляторну роль в різноманітних інших нормальних процесах, включаючи синаптичну передачу, розвиток нейронів, апоптичну загибель нейронів, синаптичну пластичність, відчуття простору, нюхову /5 пам'ять, центральний контроль серцевої активності, здатність прокидатися, моторний контроль і контроль вестибуло-окулярного рефлексу. Загалом, дивіться (|МаКапізпі, Мецгоп 13: 1031 (1994); Ріп еї а).

МешигорпагтасоїЇоду 34:1; Кпоргеї еї а!., У. Мед. Спет. 38:1417(1995)).

Також було припущено, що метаботропні рецептори глютамату відіграють роль у різноманітних патофізіологічних процесах і станах хвороби, вражаючих ЦНС. До них належать удар, травма голови, аноксичні 2о та ішемічні ураження, гіпоглікемія, епілепсія та нейродегенеративна хвороба, така як хвороба Альцгеймера.

Ізспоерр еї аї., Тгепаз РІагтасої. сі. 14:13 (1993); Сциппіпойат еї аїЇ., Ме Зсі. 54:135 (1994); НоїІтап еї аі., Апп. Кем. Мецгобсі. 17:31 (1994); Ріп еї аїЇ., Мешигорпаптасоіоду 34:11 (1995); Кпоріє!ї еї аї., 9. Меа.

Спет. 38:1417 (1995) Вважається, що більшість патологій у цих станах настає через надлишкове глютамат-викликане збудження нейронів ЦНС. Оскільки Група | тОІШК8 підвищує глютамат-опосередковане сч збудження нейронів через постсинаптичні механізми й підсилене пресинаптичне вивільнення глютамату, їх активація вірогідно бере участь у патології. Таким чином, селективні антагоністи Групи | ток рецепторів і) могли б бути терапевтично корисними, зокрема як нейропротекторні агенти, анальгетики або антиконвульсанти.

Попередні дослідження, що оцінювали терапевтичні потенціали з наявними ток агоністами та антагоністами, дали неузгоджувальні результати. Наприклад, повідомлялося, що дія АСРО на гіпокампальні «- зо нейрони приводить до судомних припадків і пошкодження нейронів |Засаап еї аї., Мешгозсі. Гей. 139:77 (1992);

Пррагі еї а, І Ме Зсі. 52:85 (1993)). Інші дослідження вказують, проте, що АСРО інгібує епілептичну - активність, а також може виявляти нейропротекторні властивості. |Газспепрегдег еї аї.,, Мейгогерогі 3:629 со (1992); Ппеагдомуп, Меийгогерогі 3:916 (1992); Койп еї аїЇ., Ргос. Май. Асад. Зсі. ОБА 88:9431 (1991);

Спіатишіега еї а, Еицг. 9. РІіапгтасої. 216:335 (1992); Зійййргапаії ей аіЇ.,, Ецг. 9. РНпаптасої. 279:173 (1992); о

Ріггі еї а, У. Мепгоспет. 61:683(1993)). ї-

Вірогідно, що ці неузгоджувальні результати завдячують браку селективності АСРО, який викликає активацію кількох різних тоШКк субтипів. У дослідженнях пошкодження нейронів виявилося, що активація Групи | тоШкК8 підсилила небажану нейропередачу збудження. У дослідженнях, що виявили нейропротекторні ефекти, виявилося, що відбулася активація Групи ІІ і/або Групи ШІ то Кз5, інгібуючи пресинаптичне вивільнення « глютамату та зменшення нейропередачі збудження. в с Ця інтерпретація узгоджується зі спостереженням, що (5)-4СЗНРО - антагоніст Групи | тоШК та агоніст

Групи ІЇ ток, захищає проти аудіогенних судом в ОВА/2 мишей, тоді як селективні агоністи Група І ток ;» ОСо-ІМ та І-ССО-І захищають нейрони від ММОА- та КА-викликаної токсичності. |ПНпотвгеп еї аї., ). Меийгоспет. 62:2492 (1994); Вгипо еї аї., Еиг. 9). Рпатасої 256:109 (1994); Ріггі еї аі., У. Мешгоспет. 61:683 (1993)).

Враховуючи вищезгадане, зрозуміло, що наявні зараз то|ШКк агоністи та антагоністи обмежують значення -І завдяки їх браку сили та селективності. Крім того, нещодавно одержані сполуки є амінокислотами або амінокислотними похідними, що обмежили біодоступність, таким чином перешкоджаючи дослідженням іп мімо о для оцінювання ток фізіології, фармакології та їх терапевтичного потенціалу. Сполуки, що селективно

Го! інгібують активацію метаботропного рецептору глютамату субтипів Групи І, мають бути корисними для лікування 5р Неврологічних розладів і хвороб, таких як вікове слабоумство, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хорея - Нипііпдіюп, біль, мігрень, епілепсія, травма голови, аноксичні та ішемічні пошкодження, психіатричні розлади, як такі як шизофренія, депресія та хвилювання, офтальмологічні розлади, такі як різноманітні ретинопатії, наприклад, діабетичні ретинопатії, глаукома й неврологічні розлади акустичної природи, такі як тінніт, і нейропатичні больові розлади, включаючи нейропатичні хвороби, такі як діабетичні нейропатії, дв Ххемотерапія-викликані нейропатії, пост-герпетична невралгія та невралгія трійчастого нерву.

Таким чином, існує потреба у сильних агоністах і антагоністах ток, що виявляють високу селективність до

Ф) субтипу тоІШКк, зокрема субтип рецепторів Групи І. ка Об'єктом цього винаходу є, таким чином, ідентифікування метаботропного рецептору глютамат-активних сполук, які виявляють високий ступінь сили й селективності для окремих субтипів метаботропного рецептору бор глютамату, і запропонувати способи одержання цих сполук.

Подальшим об'єктом цього винаходу є запропонування фармацевтичних композицій, що містять сполуки, які виявляють високий ступінь сили й селективності для окремих субтипів метаботропного рецептору глютамату, і запропонувати способи одержання цих фармацевтичних композицій.

Ще одним об'єктом цього винаходу є пропонування способів інгібування активації рецептору тоШК Групи І, і 65 інгібування пошкодження нейронів, викликаного збуджувальною активацією рецептору тоїШк Групи І, зокрема ток.

Іншим об'єктом винаходу є пропонування способів лікування хвороби, пов'язаної зі збуджувальною активацією рецептору тоШк Групи І, зокрема то ІШк5.

Для досягнення цього у даному винаході запропоновано сильні антагоністи Групи | тоШкзв, зокрема, ток.

Ці антагоністи можуть бути представлені формулою І,

АгебА (Ї , й й де Аг! - це за бажанням заміщена гетероароматична складова і Аг? - це за бажанням заміщене бензольне кільце. С складова - це група, що не лише ковалентно зв'язується з Аг! і Аг? складовими та полегшує прийняття правильної просторової орієнтації Аг!" і Аг-, але також сама може взаємодіяти з білком з метою впливу на зв'язування з рецептором.

В одному втіленні винаходу, С вибирається з групи, що складається з -МН-, -5-, -0О-, -СО-, -ССОМНУ-, -боМнеНно-, -СНоСОМН-, -СМНМН-, -СМНМНеН»-, -С-МО-СНо-, -СН.МНОН»-, -СНо.СНоМНн-, -МНеНьСО-, -МмненоснОенН-, -ЧНСМНМН-, -МНСОМН-, циклопентану, циклопентадієну, фурану, тіофурану, піролідину, піролу, 2-імідазоліну, З-імідазоліну, 4-імідазоліну, імідазолу, піразоліну, піразолідину, імідазолідину, оксазолу, 2-оксазолу, тіазолу, ізоксазолу, ізотіазолу, 1Н-1,2,4-триазолу, 1Н-1,2,3-триазолу, 1,2,4-оксатіазолу, 1,3,4-оксатіазолу, 1,4,2-діоксазолу, 1,4,2-оксатіазолу, 1,2,4-оксадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,2,5-оксадіазолу, 1,2,5-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, 1,3,4-тіадіазолу, 1Н-тетразолу, циклогексану, піперидину, тетрагідропіридину, 1,4-дигідропіридину, піридину, бензолу, тетрагідропірану,

З,4-дигідро-2Н-пірану, 2Н-пірану, 4Н-пірану, тетрагідротіопірану, З,4-дигідро-2Н-тіопірану, 2Н-тіїну, 4Н-тіопірану, морфоліну, тіоморфоліну, піперазину, піридазину, піримідину, піразину, 1,2,4-триазину,, сч 1,2,3-триазину, 1,3,5-триазину та 1,2,4,5-тетразину. о

В іншому втіленні винаходу Аг! вибирається з групи, що складається з фенілу, бензилу, нафтилу, флуоренілу, антренілу, інденілу, фенантренілу й бензонафтенілу, та Аг? вибирається з групи, що складається з тіазоїлу, фурилу, ппіранілу, 2Н-піролілу, тієнілу, піроїлу, імідазоїлу, ппіразоїлу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, бензотіазолу, бензімідазолу, ЗН-індолілу, індолілу, індазоїлу, пуринілу, - хінолізинілу, ізохінолілу, хінолілу, фталізинілу, нафтиридинілу, хіназолинілу, цинолінілу, ізотіазолілу, їч- хіноксалінілу, індолізинілу, ізоіндолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, ізобензофуранілу й хроменілу.

У ще одному втіленні сполуки цього винаходу можуть бути представлені формулою І: с м 1 тов юю зн з й й й ди ' ; ТЯ К « де Х, У, і 7 незалежно вибрані з групи, що складається з М, О, 5, С та СО, де щонайменше один зХ, М, і 7 - це гетероатом; -і Аг і Аг? незалежно вибрані з групи, що складається з гетероциклічної або злитої гетероциклічної сл складової, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з М, О, 5 та ароматична складова, вибрана з групи, що складається з фенілу, бензилу, 1-нчафтилу, 2-нафтилу, флуоренілу, антренілу, інденілу, со фенантренілу й бензонафтенілу, де складові Аг' і Аг? є за бажанням заміщені на одну або кілька складових, - 20 вибраних з групи, що складається з -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОК, -5К, -ЗОК, -50.Кк, -5025МКК, -ОСОК, -ОСОМАК, -МАСОК, -МАСО, -СМ, -МО», -бОомк, -СОМА, -С(О)Б, -СН(ООК, -СНо(ОК), -К та -А-«(СНО) МАК; де К або К "6 вибираються з групи, що складається з Н, СЕ з, Сі-С-ралкілу, циклоалкілу, алкіл-арилу, алкіл-гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилу та де К і К' можуть об'єднуватися з утворенням кільця, і А визначається, якСН 5, 0,

МН, 5, 5О, 505 та п - Це 1, 2, 3, або 4. Гетероциклічна або злита гетероциклічна складова краще, якщо вибирається з групи, що складається з хінолілу, хіназолілу, хіноксалілу, 2-піримідилу, 4-піримідилу,

Ге! 5-піримідилу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу та піразілу.

У кращому втіленні винаходу сполука вибирається з групи, що складається з де 3-(2-піридил)-5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 60 /3-(2-піридил)-5-ІЗ--трифторметил)фенілд|-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридилу)-5-(3З-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-ІЗ-"-трифторметокси)феніл|)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, б5 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу,

3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5-хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(3-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5-метоксипірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-хінолініл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 70. З-(З-хлор-о-трифторметилпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифтоорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-ІЗ-хлорфенілі|-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазолу та 75. З-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(З-нітрофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазолу та їх фрармацевтично прийнятних солей.

В іншому втіленні винаходу сполука вибирається з групи, що складається з 2-(3,5-дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(З-хлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-хлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2(З-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3З-метилфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(1-нафтил)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(З-трифторметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,3-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3,5-диметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,3-дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, сч дво 2 (З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, /2-(З-фтор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-хлор-5-фторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-хлорпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, і) 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціано-5--фторфеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(3З-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3,5-диметоксифеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, «- зо 2(3-ціанофеніл)-4-(5-метоксипірид-2-іл)-1,3-оксазол, 2-(3-ціанофеніл)-4-(2-хінолініл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, - 2-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-хлор-5-метил-тіофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, со 2-(2-бром-5-метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,5,6-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3З-хлорфеніл)-4-(2-піридин-2-іл)-1,3-оксазолу та 2-(2,5,6-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, о 2-(З-нітрофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-бромфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу та їх фармацевтично ї- прийнятних солей.

Згідно з іншим втіленням винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку, наведену вище у Формулі І і Формулі ІІ, разом з фармацевтично прийнятним розчинником або наповнювачем.

Згідно зі ще іншим втіленням винаходу запропоновано спосіб одержання сполуки, наведеної вище. Зокрема, « сполуки винаходу загалом можуть бути одержані утворенням о складової між двома попередніми сполуками, що 7-3 с містять придатні Аг! ї Аг? складові. Коли лінкер містить 1,2,4-оксадіазол, гетероцикл може бути утворений, ц використовуючи добре відомі способи, такі як реакція між амідоксимом і кислим хлоридом, або реакцією "» амідоксиму й ацилімідазолу. Приклад такого перетворення наведений у Прикладах 3-6, нижче.

Амідоксими можуть бути одержані, використовуючи добре відомі способи, реакцією Аг! заміщеного нітрилу з гідроксиламіном. Приклад такого перетворення наведений нижче у Прикладі 1. - У більшості випадків попередні Аг" карбонілхлориди є легко доступними або можуть бути одержані, с використовуючи прямі способи органічної хімії. Наприклад, карбонові кислоти можуть бути перетворені на відповідні кислі хлориди реакцією з, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом. (ог) У випадку, де лінкер містить 1,3-оксазол, сполуки одержували згідно з процедурою, подібною до тієї, що - 20 наведена |КейПуУ еї аї., 9. Огд. Спет. 61, 4623-4633 (1996)). 3,5-Дизаміщені-1,3-оксазоли одержували реакцією галокетону з карбоксамідом у киплячому толуолі з дефлегмацією протягом З діб. Суміш, що утворилася -З охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли й залишок очищували.

Згідно з подальшим втіленням винаходу запропоновано спосіб інгібування активації рецептору тоШКк Групи

І, зокрема тоІШК5, що складається з обробки клітини, що містить рецептор вищезгаданої ток Групи І 22 ефективною кількістю сполуки, наведеної вище.

Ге! В іншому втіленні винаходу запропоновано спосіб інгібування руйнування нейронів, викликаного збуджувальною активацією рецептору тоШКк Групи І, що складається з обробки нейронів ефективною кількістю ко сполуки, наведеної вище.

Згідно з подальшим втіленням винаходу запропоновано спосіб лікування хвороби або розладу, пов'язаних з 60 глютамат-викликаним руйнуванням нейронів або спосіб лікування хвороби або розладу, пов'язаних активацією тоїШК Групи І або терапевтичним втручанням антагоніста тоШК Групи І, що складається з уведення пацієнтові, що страждає на вищезгадану хворобу або розлад, ефективної кількості композиції, наведеної вище, де вищезгадана хвороба або розлад вибирається з групи, у яку входять вікове слабоумство, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хорея Нипіїпдіоп, біль, мігрень, епілепсія, травма голови, аноксичні та ішемічні б5 пошкодження, психіатричні розлади, такі як шизофренія, депресія та хвилювання, офтальмологічні розлади, такі як різноманітні ретинопатії, наприклад, діабетичні ретинопатії, глаукома та неврологічні розлади акустичної природи, такі як тінніт, і нейропатичні больові розлади, включаючи нейропатичні хвороби, такі як діабетичні нейропатії, хемотерапія-викликані нейропатії, пост-герпетична невралгія та невралгія трійчастого нерву.

Інші об'єкти, риси й переваги цього винаходу стануть очевидними після опису винаходу. Потрібно розуміти, проте, що повний опис і специфічні приклади вказують на кращі втілення винаходу та наведені лише для прикладу, оскільки різноманітні зміни й модифікації в об'ємі й сутності винаходу стануть очевидними фахівцю у галузі з цього детального опису.

На Фігурі показано як приклад сполуки винаходу.

У цьому винаході запропоновано сполуки, що є сильними та селективними антагоністами тоШКк5. Сполуки, 7/0 що розглядаються в цьому винаході, можуть бути представлені загальною формулою І:

Аг-ФАР () , , й й й де Аг" - це за бажанням заміщена гетероциклічна складова і Аг? - це за бажанням заміщена карбоциклічна складова. С складова - це група, що не лише ковалентно зв'язується з Аг "і Аг складовими, а й полегшує прийняття правильної просторової орієнтації Аг " та Аг, може сама взаємодіяти з білком, що дозволяє зв'язування з рецептором.

Структура Аг і Аг? складових.

Аг складова загалом визначена, як гетероциклічна складова, і Аг? складова - це загалом визначена, як карбоциклічна складова. Аг" і Аг? можуть бути моноциклічними або злитими біциклічними групами. Аг? краще, якщо визначений, як арильна або алкарильна складова. Аг " краще, якщо визначений, як гетероциклічна, гетероарильна або гетероарилалкільна складова. Кільцеві системи, що входять в Аг! можуть містити до сч » чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, 5 та О. Коли Аг" - це гетероарильне (о) кільце або кільцева система, краще, якщо вона містить один або два гетероати. Щонайменше один з гетероатомів краще, якщо є азотом (М). Гетероциклічна або злита гетероциклічна складова краще, якщо вибирається з групи, що складається з хінолілу, хіназолілу, хіноксалілу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, «- 5-піримідилу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу та піразілу.

Моноциклічні Аг!" групи включають, окрім іншого, складові: тіазоїл, фурил, піраніл, 2Н-піроліл, тієніл, - піроїл, імідазоїл, піразоїл, піридил, піразиніл, піримідиніл і піридазиніл. Моноциклічна Аг група включає, окрім о іншого, феніл і бензил. Злиті біциклічні Аг? включають, окрім іншого, нафтил, флуореніл, антреніл, інденіл, ою фенантреніл і бензонафтеніл. Злиті біциклічні Аг групи включають, окрім іншого, бензотіазол, бензімідазол, ЗН-індоліл, індоліл, індазоїл, пуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталізиніл, нафтиридиніл, - хіназолиніл, цинолініл, ізотіазоліл, хіноксалініл, індолізиніл, ізоїндоліл, бензотієніл, бензофураніл, ізобензофураніл і хроменіл. Аг! краще, якщо це 2-піридилова складова. Аг? краще, якщо це заміщена фенільна складова. «

Аг і Аг? складові за бажанням можуть незалежно бути заміщеними на одну або кілька складових, вибраних з - групи, що складається з галогену, С 4-Сз алкілу, С--Сз О-алкілу, -ОН, -ОСЕз, -СООК, -СОК, -5ОК, -502МКК, с -МАК", -СМ, -СЕз, -СО-МКК", -А-«СНо)-МАК,, де А - це С, О, М, ЗО, 50» та К і К' незалежно вибрані з групи, що :з» складається з С.4-Сз алкілу, Н, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу та п - Це 1, 2, З, або 4.

Структура С складової о складова загалом складається з 1-14 атомів. З може бути незалежно вибрана з групи атомів: С, Н, М, О та - 45 8. с складова може таким чином бути створена з нециклічної складової. Кількома прикладами цих складових є 1 -МН- (амін), -5- (тіоетер), -О- (етер), -СО-(кетон), -СОМН- (амід); -«СОМНеН»-, -«СНЬСОМН-, -СМНМН- (амідин), со сСМнНМнеН»-, -С-МО-СНо- (метоксим), -СНоМНОСН»-, -СНо.СнНоМнН-, -МНеньСО-, -МНненНьснОнН-, -МНеМНМн- (гуанідин) та -ЧМНСОМН- (сечовина), як приклад. -і 20 Розташування атомів у С складовій може також бути таким, щоб утворити п'ятичленне кільце. До кількох ще прикладів цих речовин належать циклопентан, циклопентадієн, фуран, тіофуран, піролідин, пірол, 2-імідазолін,

З-імідазолін, 4-імідазолін, імідазол, піразолін, піразолідин, імідазолідин, оксазол, 2-оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, 1Н-1,2,4-триазол, 1Н-1,2,3-триазол, 1,2,4-оксатіазол, 1,3,4-оксатіазол, 1,4,2-діоксазол, 1,4,2-оксатіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,2,5-тіадіазол, 59 1,3,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол та 1Н-тетразол, як приклад. 1,2,4-оксадіазол є найкращим.

ГФ) Розташування атомів у З складовій може також бути таким, щоб утворити шестичленне кільце. До кількох 7 прикладів цих складових належать циклогексан, піперидин, тетрагідропіридин, 1,4-дигідропіридин, піридин, бензол, тетрагідропіран, З,4-дигідро-2Н-піран, 2Н-піран, 4Н-піран, тетрагідротіопіран,

З,4-дигідро-2Н-тіопіран, 2Н-тіїн, 4Н-тіопіран, морфолін, тіоморфолін, піперазин, піридазин, піримідин, бо піразин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин і 1,2,4,5-тетразин, як приклад.

Розташування атомів у С складовій може також бути таким, щоб утворити п'яти- або шестичленне кільце, що містить один або кілька карбонільних груп. До кількох прикладів цих складових належать 2-азетидінон 1,2-діазетидин-3-он, циклопентанон, 2-циклопентенон, 2-піролідинон, З-піролін-2-он, сукцинімід, мелеїмід,

З-піразолідинон, 2-імідазолідон, 4-імідазолін-2-он, 2Н-імідазол-2-он, 4-імідазолінон, З-піразолін-5-он, бо гідантоїн, 1Н-імідазол-2,5-діон, 2-оксазолін-4-он, 2-оксазолідинон, З-оксазолін-б-он, /З(2Н)-ізоксазолон,

2,4-оксазолідиндіон, 1,2,4-триазолін-3,5-діон, 2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, 2Н-піран-2-он, 2(1Н)-піридон, 2(1Н)-піразинон, 4(ЗН)-піримідон, З,4-дигідропіримідин-4-он, глутарімід, 4,6-(1Н, 5Н)-піримідиндіон, 1,3,5-триазин-2(1Н)-он та ціанурова кислота, як приклад.

У кращому втіленні С містить гетероциклічну 5--ленну кільцеву систему. Краще, якщо С - це оксазолове або 1,2,4-оксадіазолове кільце. З складова може мати будь-яку одну з двох можливих орієнтацій відносно АПідАгг груп. Таким чином, наприклад, у винаході надають перевагу сполукам, що мають конфігурацію 4-(Аг7)-2-(Аг2)-оксазол або 3-(Аг)-5-(Аг2)-1,2,4-оксадіазол.

У ще іншому втіленні сполуки цього винаходу можуть бути представлені формулою ІІ: де Х, У, і 7 незалежно вибрані з групи, що складається з М, О, 5, С і СО, де щонайменше один з Х, У і 72 - це гетероатом;

Аг! ії Аг? незалежно вибрані з групи, що складається з гетероциклічної або злитої гетероциклічної складової, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з М, О та 5 й ароматичної складової, с вибраної з групи, що складається з фенілу, бензилу; 1-нафтилу, 2-нафтилу, флуоренілу, антренілу, інденілу, г) фенантренілу та бензонафтенілу, де Аг і Аг? складові є за бажанням заміщені на одну або кілька складових, вибраних з групи, що складається з -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОК, -5ї, -ЗОК,-5О зК,-502МКК, -ОСОК, -ОСОоМе1,-

МеСОВ:, -МЕСО»В", -СМ, -МО», -СО»В, -СОМЕВ", -С(ОВ, -«СН(ОЮЕ", -СНА(ОВ), -В. та -А-(СНо)д-МА, де В або В! «- вибирається з групи, що складається з Н, СЕ з, С4-С5о алкілу, циклоалкілу, алкіл-арилу, алкіл-гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилу, та де К і Е" можуть з'єднуватися з утворенням кільця, і А визначається, як СН 5, 0, її

МН, 5, 5О, 5О» та п - це 1, 2, З або 4. со

У кращому втіленні винаходу сполука вибирається з групи, що складається з 3-(2-піридил)-5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, ів) 3-(2-піридил)-5-(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, їч- 3-(2-піридил)-5-І(З--'трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-ІЗ-«трифторметокси)феніл-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, « 20 3-(2-піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, ш-в 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, с 3-(2-піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, ; в» 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5-хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, - 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(3-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 1 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, о 3-(5-метоксипірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-хінолініл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, - 3-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, ще 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-ІЗ-хлорфенілі|-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазол і 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(З-нітрофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, (Ф) 3-(2-піридил)-5-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазолу та їх фармацевтично прийнятних солей. г В іншому втіленні винаходу сполука вибирається з групи, що складається з 2-(3,5-дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(З-хлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, во 2-(3-метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-хлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(З--рифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3З-метилфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(1-нафтил)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(З-трифторметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,3-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 65 2-(3,5-диметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,3-дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-фтор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу,

2-(3-хлор-5-фторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-хлорпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціано-5--фторфеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(3З-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3,5-диметоксифеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-метоксипірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(2-хінолініл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-бром-5-метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,5,6-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 70. 2-ІЗ-хлорфеніл)-4-|(піридин-2-іл)|-1,3-оксазолу та 2-(2,5,6-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазол, 2-(З-нітрофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3-бромфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу та їх фармацевтично прийнятних солей.

Одержання антагоністів тОЇШКк Групи І

Багато вихідних матеріалів для одержання сполук цього винаходу є доступними з комерційних джерел, таких 7/5 як Аїагісн Спетісаї Сотрапу (Мім/айкКеє, УМ); Крім того, сполуки винаходу легко одержують з доступних попередників, використовуючи прямі перетворення, які добре відомі в галузі. Фахівець у галузі визнаватиме, що антагоністи тік Групи І, згідно з винаходом, можуть бути одержані у способи, що є добре відомими, використовуючи широковикористовувані способи органічної хімії. Придатні реакції описані в звичайних підручниках з органічної хімії. Наприклад, дивіться |Магсй, АОМАМСЕО ОКОАМІС СНЕМІЗТКУ, 2а ед., МсоОгам

НІЇ (1977)).

Крім того, сполуки винаходу загалом можуть бути одержані утворенням С складової між двома попередніми сполуками, що містять придатні Аг! ї Аг? складові. Коли лінкер містить 1,2,4-оксадіазол, гетероцикл може бути утворений, використовуючи добре відомі способи, такі як реакція між амідоксимом і кислим хлоридом, або реакцією амідоксиму й ацилімідазолу. Приклад такого перетворення наведений у Прикладах 3-6, нижче. Га

Амідоксими можуть бути одержані, використовуючи добре відомі способи реакцією Аг!" заміщеного нітрилу з о гідроксиламіном. Приклад такого перетворення наведений нижче у Прикладі 1.

У більшості випадків, попередні Аг кислі хлориди є легко доступними, або можуть бути одержані, використовуючи прямі способи органічної хімії. Наприклад, карбонові кислоти можуть бути перетворені на відповідні кислі хлориди реакцією з, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом. -

У випадку, де лінкер містить 1,3-оксазол, сполуки одержували, використовуючи процедуру, подібну до тієї, їч- що наведена |КейПу еї аї.,, У. Огд. Спет. 61, 4623-4633 (1996)). Таким чином, З3,5-дизаміщені-1,3-оксазоли одержували змішуючи галокетон з карбоксамідом у кип'ячому толуолі з дефлегмацією протягом З діб. Суміш, що 0 утворилася, охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли й залишок очищували. ю

Тестування сполук на активність антагоністів тОоШКк Групи І

Фармакологічні властивості сполук винаходу можуть бути перевірені, використовуючи стандартні тести на /ї- функціональну активність. Приклади тестів на глютаматний рецептор є добре відомими в галузі, наприклад, дивіться |Агатогі ей аїЇ., Мецйгоп 8:757 (1992); Тапаре сеї аїЇ., Мецйгоп 8:169 (1992); МіМПег еї аї., 9.

Меипгозсіепсе 15: 6103 (1995); Ваїагв, еї аїЇ.,, У. Мепгоспетівігу 69:151 (1997)). Методологія, описана в цих « публікаціях, включена сюди шляхом посилання.

Як загально заведено, сполуки винаходу можуть вивчатися засобами тестів, що вимірюють мобілізацію т с внутрішньоклітинного кальцію, (Са?"), в клітинах, що експресують тоІШе5, що можуть зв'язувати сполуки. Добре "» відома клітинна лінія, яка є придатною для цієї мети описана у |Мійег еї аїЇ., У. Меийгозсіепсе 15: 6103 " (1995)), зміст якої включений сюди шляхом посилання. Було показано, що обробка астероцитів щурів факторам росту, таким як фактор росту фібробластів, ЕСЕ, або трансформуючий фактор росту-! значно підвищував експресію білка та функціональні активності ендогенних тік (МіМег ек аї., у. Меигозсіепсе, 15(9): і 6103-6109, 1995). с Первинні культури астроцитів одержували з 3-5 денних Зргадие-баміеу щурят, використовуючи модифікацію

Міїег еї аї., і висаджували на полі-І лізин вкриті чашки в модифіковані Оцрессо середовищі Еадіе (ОМЕМ), що бо містить сироватку плода теляти (ЕС5). Для кюветного аналізу культури обробляли факторами росту у колбах - І 50 протягом 3-5 діб, потім збирали й одержували для вимірювання Са 2") мобілізації, як описано попередньо щ ІМетейй еї аї., 1998).

Для аналізу з використанням флуоресцентного зчитувача планшетів (ЕГІРК) клітини висаджували на полі-Ю лізин вкриті 96-коміркові планшети з чистим дном з чорними боками й аналіз (Са?"|; мобілізації виконували З 5 доби після дії фактором росту.

ЕРШРК досліди виконували, використовуючи лазер 0,800Вт і 0,4 секундну ССО камеру. Кожен РІГ ІРК дослід (Ф) починали з 180мкл буферу, присутнього у кожній комірці клітинного планшету. Після кожного додавання сполуки

Ге флуоресцентний сигнал фіксували 50 разів у 1-секундні інтервали, після чого З зразки у 5-секундні інтервали.

Відповіді вимірювали, як максимальну відповідь протягом періоду відбирання зразків. во ЕСьо та ІСьо визначали з даних одержаних з 8-точкових концентраціонних кривих відповіді (СКС), виконаних двічі. Агоніст СКС утворювали відносно максимальної відповіді, що спостерігалася на планшеті. Антагоністичне блокування агоністичного ефекту нормалізували до середньої відповіді реакції на агоніст у 14 контрольних комірках на одному й тому самому планшеті. Детальний протокол тестування сполук винаходу наведений нижче у Прикладі 4. в5 Одержання фармацевтичних композицій, що містять тоШкК антагоністи, та їх використання у лікуванні неврологічних розладів

Сполуки цього винаходу є корисними для лікування неврологічних розладів або хвороб. Тоді як ці сполуки типово використовуватимуться в терапії пацієнтів-людей, вони також можуть бути використані у ветеринарній медицині для лікування подібних або ідентичних хвороб.

У терапевтичних і/або діагностичних застосуваннях сполуки винаходу можуть бути складені для різноманітних шляхів уведення, включаючи системне й місцеве або локалізоване уведення. Способи й композиції загалом можуть бути знайдені в |(КЕМІМОТОМ'З РНАКМАСЕЮШТІСАЇ ЗСІЕМСЕЗ (18(п еа.), Маск

Рибіїзпіпу Со. (1990)).

Сполуки згідно з винаходом є ефективними у великому дозовому діапазоні. Наприклад, при лікуванні 7/0 дорослих людей, дози можуть бути використані від приблизно 0,01 до приблизно 100Омг на 60-7Окг маси дорослого, краще, якщо від приблизно 0,5 до приблизно 100мг на 60-7Окг маси дорослого на |день). Більш кращою є доза у приблизно від 2мг до приблизно 7Омг на 60-7О0кг маси дорослого на |день). Точна доза залежатиме від шляху введення, форми, у якій сполука уводиться, суб'єкта, що підлягає лікуванню, маси тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, й уподобань та досвіду лікаря, що лікує.

Фармацевтично прийнятні солі є загалом добре відомими фахівцю у галузі та можуть включати, як приклад, а не обмеження, ацетат, бензолсульфонат, безилат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, цитрат, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат, мукат, напсилат, нітрат, памоат (ембонат), пантотенат, 2о фосфат/дифосфат, полігалакторунат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат або теоклат. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути знайдені, наприклад, в |КЕМІМСТОМ'5

РНАКМАСЕЦШТІСА!. ЗСІЕМСЕ5 (181 еа.)), згаданій вище.

Кращі фармацевтично прийнятні солі включають, наприклад, ацетат, бензоат, бромід, карбонат, цитрат, глюконат, гідробромід, гідрохлорид, малеат, мезилат, напсилат, памоат (ембонат), фосфат, саліцилат, сукцинат, сч сульфат або тартрат.

Залежно від особливих умов лікування, такі агенти можуть бути складені як рідкі або тверді дозовані форми і) й уведені систематично або місцево. Агенти можуть бути доставлені, наприклад, у швидкій або уповільненій щодо вивільнення формі, які відомі фахівцю в галузі. Способи для складання й уведення можуть бути знайдені у

І(ІКЕМІМОТОМ'Є РНАКМАСЕЇШТІСАЇ ЗСІЕМСЕ5; (181п еа.)), згаданій вище. Придатні шляхи можуть включати «- зо оральні, щічні, під'язичні, ректальні, крізьшкірні, вагінальні, крізьслизові, назальні або кишкові введення; парентеральні доставляння, включаючи внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньомозкові ін'єкції, а також - інтратекальні, прямі інтравентрикулярні, внутрішньовенні, інтраперитонеальні, інтраназальні або інтраокулярні со ін'єкції.

Для ін'єкцій агенти винаходу можуть бути складені у вигляді водних розчинів краще, якщо у фізіологічно о сумісних буферах, таких як розчин НапкК, розчин Кіпдег або фізіологічний сольовий буфер. Для крізьслизового ї- введення у композиції використовуються речовини, що допомагають проникати крізь бар'єр. Такі речовини загалом відомі у галузі.

Використання фармацевтично прийнятних носіїв у дозах, придатних для системного уведення, для створення композицій сполук, описаних в цьому винаході, для введення винаходу у практику, входить в об'єм винаходу. З « певним вибором носія й придатного процесу виробництва композиції цього винаходу, зокрема ті, що складені як с розчини, можуть бути уведені парентерально, наприклад внутрішньовенною ін'єкцією. Сполуки можуть бути . складені легко, використовуючи фармацевтично прийнятні носії, добре відомі у галузі, придатні для орального и? уведення. Такі носії надають сполукам винаходу можливість бути складеними, як таблетки, пілюлі, капсули, рідини, гелі, сиропи, мазі, суспензії та ін., для орального перетравлення пацієнтом, що піддається лікуванню.

Фармацевтичні композиції, придатні для використання у цьому винаході, включають композиції, де активні -І інгредієнти містяться в ефективній кількості для досягнення поставленої мети. Визначення ефективної кількості знаходиться в межах здатності фахівця у галузі, особливо у світлі детального опису, наведеного в цьому 1 винаході.

Го! Окрім активних інгредієнтів ці фармацевтичні композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні бор Носії, що складаються з наповнювачів і додатків, які полегшують обробку активних сполук на препарати, які ш- можуть бути використані фармацевтично. Препарати, складені для орального уведення, можуть бути у формі

Кк таблеток, драже, капсул або розчинів.

Фармацевтичні препарати для орального використання можуть бути одержані шляхом комбінування активних сполук з твердими наповнювачами, за бажанням перетираючи суміш, що утворилася, і обробляючи суміш гранул ов Після додавання придатних додатків, за бажанням для одержання таблеток або драже. Придатними наповнювачами є, зокрема, цукри, включаючи лактозу, цукрозу, манітол або сорбітом, целюлозні препарати, (Ф, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, ка трагакантова камідь, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза (СМС), і/або полівінілпіролідон (РМР: повідон). За бажанням, можуть бути додані дезінтегруючі агенти, такі як бо поперечно зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або їх сіль, така як альгінат натрію.

Драже одержують з придатним покриттям. Для цього концентровані розчини цукру можуть бути використані, які можуть за бажанням містити аравійську камідь, тальк, полівінілпіролідон, карбополовий гель, поліетиленгліколь (РЕС), і/або діоксид титану, лакові розчини та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або пігменти можуть бути додані до таблеток або покриття драже для визначення або для 65 Характеризування різних комбінацій активних доз сполук.

Фармацевтичні препарати, які можуть бути використані орально, включають формовані капсули, зроблені з желатину, а також м'які, закриті капсули, зроблені з желатину та пластифікатору, такого як гліцерин або сорбітол. Формовані капсули можуть містити активні інгредієнти разом з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувачі, такі як крохмали, і/або змащувачі, такі як тальк або стеарат магнію та, за бажанням, стабілізатори. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані у придатній рідині, такій як жирні олії, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі (РЕС5). Крім того, можуть бути додані стабілізатори.

Цей винахід, таким чином загалом описаний, буде зрозумілий більш легко з посиланням на наступні приклади, які наведені шляхом прикладу й не вважаються такими, що обмежують цей винахід. 70 Приклади

Загальні експериментальні способи

Одержували дані капілярної газової хроматографії та мас-спектральні дані, використовуючи НеулЛец-Раскага (НР) 5890 Зегієвз ІІ Газовий Хроматограф, приєднаний до НР 5971 Зегіеєв Мазз Зеїесіїме ЮОейесіог |ОКга-2 Онга

Репогтапсе Сарріїаг Соїштп (поперечнозшитий 595 РиМе сілікон); довжина колонки 25м; внутрішній діаметр 7/5 Колонки 0,20мм; швидкість потоку гелію бОмл/хвилину; температура інжектора 2502С; температурний режим 202С/хв 125-3252С протягом 10 хвилин, потім утримання при постійній 325923 протягом 6 хвилин). Тонко-шарову хроматографію виконували, використовуючи АпаМесп Опіріаїе 250--М силікагель НЕ ТІ С планшети, УФ-світло іноді разом з реактивами нінгідрином і Огадепдогів спреем (Зідта СПпетіса! Со.) використовували для визначення сполуки на ТІ С планшетах. Більшість реактивів, що використовували в реакціях, одержували від

Аїапсн Спетіса! Со. (МімайКее, М/І), Зідта Спетіса! Со. (Заїпі І оціз, МО), Ріка Спетіса! Согр. (Мім/аийКее,

М), Різпег Зсіепійіс (РіІКгригой, РА), ТСІ Атегіса (Ропапа, ОК), або І апсазіег Зупіпевзіз (У/іпанат, МН).

Приклад 1: Синтез амідоксим інтермедіатів

Пірид-2-іламідоксим я ння т 7 ч- с

Використовуючи процедуру Зпіпе еї аї., 9. Нейегосусіс Спет. (1989) 26:125-128, гідроксиламінгідрохлорид ою (7,65г, 110ммоль) в етанолі (10Омл) обробляли розчином гідроксиду натрію (1їмл 10ОМ, 110ммоль). Швидко утворювався осад, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 ї- хвилин. Неорганічний осад фільтрували та промивали етанолом (100мл). Фільтрат та промивний етанол змішували й обробляли 2-ціанопіридином (10,4г, 10О0ммоль). Реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 20 годин. Леткі речовини потім видаляли у вакуумі з одержанням 13,Зг (9790) пірид-2-іламідоксиму. « 3-Метоксибензамідоксим й що ми: | В -І «Ка-с.ї. "ди 1 Що (ее) За загальною процедурою для синтезу амідоксимів з гідроксиламінгідрохлориду (7,65г, 11Оммоль), -1 50 гідроксиднатрію (1їмл 71ОМ, 11О0ммоль) і З-метоксибензилнітрилу (12,2мл, 100ммоль) одержали 9,9г (6095)

З-метоксибензамідоксиму. - 5-Хлорпірид-2-іламідоксим

Я- СВ о а лінь во Коен

Суміш 2,5-дихлорпіридину (1,48г, ТОммоль), ціаніду цинку (705мг, бммоль), цинку (пил, 29мг, 0,45ммоль),

І1,1-бі(дифенілфосфіно)фероцен| дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,18г, 0,22ммоль) у 65 М,М-диметилформаміді (1Омл) нагрівали при дефлегмації протягом 5 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою і сольовим розчином. Хроматографія на силікагелі дала 7З35мМг

(5390) 2-ціано-5-хлорпіридин.

За загальною процедурою для синтезу амідоксимів 2-ціано-5--хлорпіридин (7З35мг, 5,3ммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду (1,22мл 5М, бммоль) в етанолі (/мл) і гідроксид натрію (0,бімл 10ОМ, 6б,Тммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав 707мг (7790) 5-хлорпірид-2-іламідоксиму. 5-Фторпірид-2-іламідоксим 70 Її 5 й АН,

Ще ч. Й її

Суміш 2-ціано-5-хлорпіридину (1г, 7,22ммоль) і фториду калію (1,26г, 21,68ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (25мл) нагрівали при дефлегмації 18 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою та сольовим розчином. Органічні розчинники потім видаляли у вакуумі.

Силікагель-хроматографія залишку дала 425мг (48965) 2-ціано-5-фторпіридину.

За загальною процедурою для синтезу амідоксимів, 2-ціано-5-фторпіридин (425мг, 3,48ммоль), розчин Гідроксиламінгідрохлориду (0,79мл 5М, З,95ммоль) в етанолі (5мл) і гідроксид натрію (0,398мл ТОМ, 3,98ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав ЗЗОмг (6195) 5-фторпірид-2-іламідоксиму. 5-Метоксипірид-2-іламідоксим : --. "плн:

Е З гл, ж. НЯ, Ге) їч-

Розчин 2-ціано-5-фторпіридину (0,65г, 5,3ммоль) у метоксиді натрію (1,8З3мл 25906 за масою розчину в со метанолі, 7,95ммоль) перемішували при 09С протягом 1,5 годин і 2 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім розводили етилацетатом і промивали водою та сольовим розчином. М)

Видалення розчиннику у вакуумі дало Зб4мг (4395) 2-ціано-5-метоксипіридину. М

За загальною процедурою для синтезу амідоксимів 2-ціано-5--метоксипіридин (27Омг, 2,01ммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду (0,457мл 5М, 2,28ммоль) в етанолі (4мл) і гідроксид натрію (0,230мл 10ОМ, 2,30ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав 7Умг (2495) 5-метоксипірид-2-іламідоксиму.

З-Фторпірид-2-іламідоксим « шо - с айв с т. я ж дя п з - : при (ее) -І 20 Суміш 2,3-дихлорпіридину (1,48г, ТОммоль), ціаніду цинку (705мг, бммоль), цинку (пил, 29мг, 0,45ммоль), 1,1 -бі(ідифенілфосфіно)фероцен| дихлорпаладію (ІІ), комплексу з дихлорметаном (1:1) (0,18г, 0,22моль) у ть М,М-диметилформаміді (1Омл) нагрівали при дефлегмації протягом 5 годин. Після охолодження, реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою та сольовим розчином. Видалення розчиннику та силікагель-хроматографія дали 1,05г (7690) 2-ціано-З-хлорпіридину. 29 Розчин 2-ціано-3-хлорпіридину (1г, 7,22ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (25мл) обробляли фторидом калію (ФІ (1,26г, 21,6вммоль) і нагрівали при дефлегмації протягом 18 годин. Після охолодження реакційну суміш юю розводили етилацетатом і екстрагували водою та сольовим розчином. Силікагель-хроматографія дала 442мг (50905) 2-ціано-З-фторпіридину.

За загальною процедурою для синтезу амідоксимів 2-ціано-3З-фторпіридин (442мг, З3,62ммоль), розчин бо гідроксиламінгідрохлориду (0,82мл 5М, 4,1ммоль) в етанолі (бмл) і гідроксид натрію (0,415мл 10М 4,15ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав Зб8мг (6695) 3-фторпірид-2-іламідоксиму.

Хінол-2-іламідоксим б5 ще вч

За загальною процедурою для синтезу амідоксимів 2-хінолінкарбонітрил (1,02г, б,бммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду (144мл 5М розчин, 7,2ммоль) в етанолі (1Омл) і гідроксид натрію (0,72мл ТОМ розчину, 7,2ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 18 годин. Стандартний вихід дав 99Омг (8095) хінол-2-іламідоксиму.

Приклад 2: Синтез проміжних сполук карбонової кислоти

З-Хлор-5-ціанобензойна кислота й М: т

Суміш метил 3,5-дихлорбензоату (14,66бг, 71,5ммоль), ціаніду цинку (5,04г, 42,О0ммоль), цинку (пил, 0,21г, 3,21ммоль), (|1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен| дихлорпаладію (І), комплексу з дихлорметаном (1:1) (1,3г, 1,57ммоль) у М,М-диметилформаміді (7/Омл) нагрівали при дефлегмації протягом 5 годин. Після охолодження «- зо реакційну суміш розводили етилацетатом і оекстрагували водою та сольовим // розчином.

Силікагель-хроматографія дала 2,34г (1795) метил 2-хлор-5-ціанобензоату. -

Проміжний естер обробляли розчином гідроксиду натрію (7,5мл 4М розчин, ЗОммоль) у метанолі (5Омл) і со перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали 595 НСІ і сольовим розчином. Видалення о

Зв розчиннику дало 1,8г (83 905) З-хлор-5-ціанобензойної кислоти. М

З-Хлор-5-фторбензойна кислота

Я ві

Тл З ;» Ії Ї а: й су. 7 ш- Суміш 1-бром-3-хлор-5-фторбензолу (25,0г, 120ммоль), ціаніду цинку (8,45г, 72ммоль), цинку (пил, 235мг, с З,бммоль), (1,1-бісідифенілфосфіно) фероцен| дихлорпаладію (І), комплексу з дихлорметаном (1:1) (1,5г, 1,8ммоль) у М,М-диметилформаміді (7Омл) нагрівали при дефлегмації протягом 1 години. Після охолодження со реакційну суміш розводили оетилацетатом і екстрагували водою та сольовим / розчином. -і 20 Силікагель-хроматографія дала 15,9г (85965) З-хлор-5-фторбензонітрил.

Проміжний нітрил обробляли розчином гідроксиду натрію (10О0мл ТОМ розчин, їмоль) у 100мл воді та -6ь нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин. Після цього розчин охолоджували та підкислювали концентрованою соляною кислотою. Екстрагування дихлорметаном, випаровування розчиннику дало 15,14г (8595) З-хлор-5-фторбензойної кислоти. 59 3-Фтор-5-ціанобензойна кислота

Ф) ЕЕ 60 аа З

ЕД - Ще й й р я В й. На ДИНИ : щі

Ге

З-Хлор-5-фторбензойну кислоту (13,74г, 78,7ммоль) обробляли Б5Омл тіонілхлориду та нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин. Надлишок тіонілхлориду видаляли у вакуумі, залишок обробляли 100мл сухого метанолу з одержанням 13,6бг (9295) метил З-хлор-5-фторбензоату.

Суміш метил З-хлор-5-фторбензолу, ціаніду цинку (8,46бг, 72,3ммоль), цинку (пил, 235мг, З,бммоль),

І1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен| дихлорпаладію (Ії), комплексу з дихлорметаном (1:1) (1,5г, 1,вммоль) у

М,М-диметилформаміді (7Омл) нагрівали при дефлегмації протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили етилацетатом. Органічний розчин екстрагували водою та сольовим розчином і концентрували у вакуумі з одержанням сирого метил З-хлор-5-ціанобензоату.

Сирий метил З3-хлор-5-ціанобензоат обробляли розчином гідроксиду натрію (45мл 4М розчин, 180ммоль) у /о метанолі (З50мл) при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали 595 водним НСІ і сольовим розчином.

Силікагель-хроматографія дала 7,0г (5490) З-фтор-5-ціанобензойної кислоти.

Приклад 3: Синтез З,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів з кислих хлоридів

Загалом перетворення були виконані згідно з процедурами, наведеними |Зпіпе еї аї., у. Нефегосусіїс Сет. 7/5 (1989) 2(5:125-128)). 3,5-Дизаміщені-1,2,4-оксадіазоли були типово одержані додаванням ацилхлориду до розчину амідоксиму у піридині, після чого реакційну суміш нагрівали при дефлегмації або переносили до закритої трубки й нагрівали. Типово, оксадіазоли виділяли осадженням з холодної води й фільтруванням або екстрагуванням з органічного розчиннику. За необхідності оксадіазоли очищали хроматографією або рекристалізацією. 3-(2-Піридил)-5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол (СМР 64982) (404) В2 в б | ва Н са " в. с ще і. і. | о. я шк 4 Я. лах в й прі й т рани

Кен ч

Суміш 3,5-дихлорбензоїлхлориду (2,1г, їОммоль) і пірид-2-іламідоксиму (1,37г, ТОммоль) у піридині (бмл) - нагрівали у закритій трубці при 1902С протягом 2 годин. Після цього реакційну суміш додавали до льодяної води со для осадження оксадіазолу. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, потім рекристалізували з етанолу для одержання 2,1г (72905) 3-(2-піридил)-5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. о пл. 162-1662С; (ЗС/ЕІ-М5 дало ті/л (геї. іпі) 291 (М", 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100),90 р (20), 78 (28), 51 (15). 3-(2-Піридил)-5-(3-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол (МР 64983) (405) ВЗ 1 У йа- Ж І - с й -- -7 7 ї | є х лай тя с й че: ші, "з п НІ ї віце 2 -

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-хлорбензоїлхлорид (127мкл, Тммоль) і -І пірид-2-іламідоксим (137мг, Тммоль) у піридині (мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Стандартний вихід дав 15бмг (61905). 3-(2-піридил)-5-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 136-1402С7; СС/ЕІ-М5 дало п/з (геї. о іп.) 257 (М, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20). (оо) 3-(2-Піридил)-5-(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол (В1) - і 50 р й -. ше К сен я - й В і ні, них, ін Щ ді х | і те т Не ох г о я

Ф)

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-анізоїлхлорид (151мкл, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, Тммоль) у піридині (мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Стандартний 60 вихід дав 200мг (79905) 3-(2-піридил)-5-(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 96-999С; ОС/ЕІ-М5 дало т/: (геї. іп) 253 (М, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23). 3-(2-Піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол (В5) б5 с са її т. і ШИХ щу що рн 70 За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2-хлорбензоїл хлорид (127мкл, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, Тїммоль) у піридині (мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Стандартний вихід дав 157мг (61905) 3-(2-піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 93-949С; ЗС/ЕІ-М5 дало п/з (геї. іп) 257 (М, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21). 3-(2-Піридил)-5-ІЗ-"-трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол (Вб) т - и, ; І х Що й гз "й й з Ї . п. г с Є з.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-«(трифторметил)бензоїлхлорид (151мкл, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, тІммоль) у піридині (мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Стандартний с ов вихід дав 233мг (8095). З-(2-піридил)-5-ІЗ-«(трифторметил)феніл/|-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 116-11822;. С/БІ-МЗ дало ті/лз (геї. іпі) 291 (М, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11). о 3-(2-Піридил)-5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол (87) й Її з . й й -- | ї М й «ЗИ їй я Її. М ж 3 За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-фторбензоїлхлорид (122мкл, ммоль) і в. пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 17бмг (73905) 3-(2-піридил)-5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 88-989С7; СС/БІ-М5 дало п/з (геї. іпу 241 (МУ, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15). « 3-(2-Піридил)-5-І3-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол (В9) ші - ня сс ї й г. Й " й -і й Ії І ни ОО "Ма -І жк Я я 4! За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-толусілхлорид (26б4мкл, 2ммоль) і пірид-2-іламідоксим (274мг, 2ммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій трубці при 2002 протягом 2 годин.

Со 50 Стандартний вихід дав З387мг (8290) 3-(2-піридил)-5-(З-толуоїл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 127-1282С; С/ЕІ-М5 - дало ті/лз (геї. іп) 237 (М, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23). ще 3-(2-Піридил)-5-(1-нафтил)-1 2,4-оксадіазол (810) ее щ «В. тя інь що що рані ту ВІ, во Щі Ж ши м

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 1-нафтоїлхлорид (15Омкл, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, Тммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій трубці при 2002 протягом З годин.

Стандартний вихід дав 5Омг (1895) 3-(2-піридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 132-1362С; С/ЕІ-М5 дало бБо 0 т/2 (ге. іп) 273 (М, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14). 3-(2-Піридил)-5-ІЗ-«-трифторметокси)фенілд|-1,2,4-оксадіазол (В11)

-5д. . й / жо. "час,

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 3З-"«трифторметокси)бензоїлхлорид (220мг, Тїммоль) 70 і пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали в закритій трубці при 2002С протягом З годин.

Стандартний вихід дав 175мг (5790) 3-(2-піридил)-5-ІЗ--трифторметокси)феніл|)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 86-882С;

СС/Е!-М5 дало п/з (геї. п.) 307 (М, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10). 3-(2-Піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол (В16) сфе ЕЕ. Її м ї у ще їй ї йн я ї нки г як пР.ї

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2,3-дифторбензоїлхлорид (124мкл, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при 1002С протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 158мг (6195) 3-(2-піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 120-121; СС/ЕІ-М5 дало т/2 (геі «ЄМ 29 |у) 259 (МУ, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11),. 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17). Ге) 3-(2-Піридил)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол (В17)

Зо ще у шо в ія за їх ій ча р й :

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2,5-дифторбензоїлхлорид (124мкл, ммоль) і - пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при 1002С протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 3-(2-піридил)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 120-1262С; ОС/ЕІ-М5 дало ті/з (геї. іп) 259 (М", 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14). « дю 3-(2-Піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол (В18) з с Е х І ді й ї " й сл "Че Коня (ее) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 3,5-дифторбензоїлхлорид (1,25мл, 1Оммоль) і - 50 пірид-2-іламідоксим (1,37г, ТОммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій трубці при 2002С протягом 4 годин.

Стандартний вихід дав 1,2г (4695) 3-(2-піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 115-11996; ть ОС/ЕІ-М5 дало т/л (геІ. іп0 259 (М", 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15). 3-(2-Піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол (В21) 29 : : не -

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (165мг, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при 1002С протягом 72 годин. Стандартний вихід 65 дав 158мг (6495) 3-(2-піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 148-1499С7; ЗС/ЕІ-М5 дало ті/з (геї. іп) 248 (М, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).

3-(2-Піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол. (823) ц, Ме осві, лева ч ще в. 2 ї - 7 ща ї й - я т шк "т

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 3,5-диметоксибензоїлхлорид (200мг, ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при 1002С протягом 72 годин. Стандартний вихід дав 210мг (74905) 3-(2-піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 145-1489С7; ОС/ЕБІ-М5 дало т/2 їз (геї. іп) 283 (М, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19). 3-(2-Піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол. (825) .1- Ж - КЕ

Бек Ше сь й. нак й й ти чо сія я Гу І" й щ-о їй (8)

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2,3-дихлорбензоїлхлорид (209мг, Тммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при 1002С протягом 48 годин. Стандартний вихід дав 2Збмг (8190). 3-(2-піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 128-133; ОС/ЕБІ-М5 дало т/ (ге)м, ж іпу 291 (М, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14). ч- 3-(2-Піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол. (826) со

М у при в: ІС о) 35 . ой Й й о М сно ся й М. ж 7 Ж С жах п - -Хлор-5-ціанобензойну кислоту (0,82г, 4,97ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду мл 2, у с 3-Х. 5-ціаноб Й (0,82г, 4,97 ) оброб. і (10 2,5М й дихлорметані, 25ммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну масу перемішували при «» температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням З3-хлор-5-ціанобензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-хлор-5-ціанобензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим -І (682мг, 5бммоль, 1 еквівалент) у піридині (бмл) нагрівали у закритій трубці при 1759С протягом 4 годин. сл Стандартний вихід після перекристалізації Кк) 2-пропанолу дав 250мМг (19960) 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: СС/ЕІ-М5 дало т/ (геї, іпї) 282 (М, 100), 283 (18), (ее) 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6). - 50 3-(2-Піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол. (827) ах ї й о; М-о Сн. во З-Фтор-5-ціанобензойну кислоту (2,5г, 15,14ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (ЗОмл 2,5М в дихлорметані, 7бммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням З3-фтор-5-ціанобензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-фтор-5-ціанобензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим в (2,076г, 15,15ммоль, 1 еквівалент) у піридині (бмл) нагрівали у закритій трубці при 17592 протягом 4 годин.

Стандартний вихід після перекристалізації Кк) 2-пропанолу дав 1,5г (3790)

3-(2-піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: СС/ЕІ-М5 дало т/ (геіІ. іпї) 266 (М, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20). 3-(2-Піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол (828) - 706 . у ОО й йо че й дао г

З-Хлор-5-фторбензойну кислоту (400мг, 2,3ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (4,бмл 2,5М у дихлорметані, 11,5ммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням З-хлор-5-фторбензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-хлор-5-фторбензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (314мг, 2,3ммоль, 1 еквівалент) у піридині (бХмл) нагрівали у закритій трубці при 1759С протягом 4 годин. 2 Стандартний вихід після перекристалізації Кк) 2-пропанолу дав 250мМг (3990) 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: (ЗС/ЕІ-М5 дало ті/л (геї. іпї) 275(М", 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14). 3-(5-Хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол. (829) не с в Пе. і й і) 7 Ш Й Й й Пе ет :

Мол І ч їч-

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (675мг, 4ммоль) і

Б-хлорпірид-2-іламідоксим (6б8бмг, 4ммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій трубці при 1759 протягом 4 Ге) годин. Стандартний вихід після перекристалізації Кк) 2-пропанолу дав З57мМг (3290) ою 3-(5-хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціаанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: СС/ЕІ-М5 дало ті/лз (геї. іп) 282 (М, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76(28), 64(13). - 3-(5-Фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол (830) с дк ШИНИ йе « їй ок І 8 с че Не 7 й т « й я ваш

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (0,534г, З3,2ммоль) і й й й й й й Не й - 5Б-фторпірид-2-іламідоксим (0,5г, З3,2ммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій трубці при 17592 протягом 4 годин. Стандартний вихід після перекристалізації Кк) 2-пропанолу дав З7ОмМг (4390) о 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: ЗС/ЕІ-М5 дало т/2 (геї. іпї) 266 (М, 100); 267 (10), о 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8). 3-(5-Фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол. (831)

І шо ШИ ах ! шо ї -: . Н ц . ШИ я Н І: ій й "щ

ГФ) т га й Щі | Щ д Ше т й. я

З-Фтор-5-ціанобензойну кислоту (1,0г, бммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (12мл 2,5М у 60 дихлорметані, ЗОммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням З3-фтор-5-суапбензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-фтор-5-суапбензоїлхлорид (1,1г, бммоль) і

Б-фторпірид-2-іламідоксим (0,93г, бммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 17593 протягом 4 б5 ГОДИН. Стандартний вихід після перекристалізації Кк) 2-пропанолу дав 0,41г (2496) 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: ЗС/ЕІ-М5З дало т/ (геї. іпї) 284 (М, 100), 285

(16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11). 3-(3-Фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол. (832) о. Ф : й ль. 4 Бк: и З 0 Мат

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (107мг, 0,б4ммоль) і

З-фторпірид-2-іламідоксим (0,1г, О,б4ммоль) у піридині (бмл) нагрівали у закритій трубці при 1759 протягом 4 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії та перекристалізації з 2-пропанолу дав 32мг (19965) 3-(3-фторпірид-2-іл)-5-(3-(ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: ЗС/ЕІ-М5 дало т/2 (геІ. іпї) 266 (М, 75), 267 (12), 75...138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5). 3-(5-Фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол. (833) п. і і дея, т гій . чені й ТІ ш ьо, лій і / й 29 За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З,5-диметоксибензоїлхлорид (0,10г, 0,бммоль) і Ге) 5Б-фторпірид-2-іламідоксим (78мг, О,5ммоль) у піридині (Змл) нагрівали у закритій трубці при 1759 протягом 4 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії та перекристалізації з 2-пропанолу дав 94мг (62965) 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу: ЗС/ЕІ-М5 дало т/ (геї. іпї) 301 (М, 100), 302 «- зо (17), 165 (41), 137 (23), 122(27), 96 (15), 77 (11), 63 (12). 3-(5-Метоксипірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол (834) о пт Не зн г (ее) ї- я Е у вк й на г. рч-

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (79мг, 0,47ммоль) і «

Б-метоксипірид-2-іламідоксим (79мг, 0,47ммоль) у піридині (2,5мл) нагрівали у закритій трубці при 17590 (й с протягом 4 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії та перекристалізації з 2-пропанолу дав ч» Бомг (45965). 3-(5-метоксипірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу; ЗС/ЕІ-М5 дало т/2 (геї. іпї() 278 (М", " 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5). 3-(2-Хінолініл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол (835) - я ЩА ну (5) Щи, ' ; ЩЕ Ф ї -І 20 й : -ї ж. -

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (б8мг, 0,41ммоль) і хінол-2-іламідоксим (75,9мг, 0,405ммоль) у піридині (0О,5мл) нагрівали у закритій трубці при 1659 протягом 22 бв ГОДИН. Стандартний вихід після перекристалізації з етанолу та твердофазного екстрагування (ЗРЕ) дав 23,7мг (2090). 3-(2-хінолініл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 1Н-ЯМР (СОСІ»), со (ррт): 8,62 (8, 1Н), 8,54 (а, тн), (Ф, 8,36 (а, 2Н), 8,28 (й, 1), 7,90 (9, 2Н), 7,80 (ї, 1Н), 7,72 (ї, 1Н); 7,64 (ї, 1Н). ка 3-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол. (836) 60 тінь. Щи І . ві

Н у зі й о х й й ак . - 1 в Й З т 9 В 65 СЕ Шан

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-ціанобензоїлхлорид (ббмг, 0,4Оммоль) і

З-хлор-5-трифторметилпірид-2-іламідоксим (96,5мг, 0,40Зммоль) у піридині (О,5мл) нагрівали у закритій трубці при 1659 протягом 22 годин. Стандартний вихід після твердофазного екстрагування (ЗРЕ) дав 45,9мг (33965)

З-(З-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 1Н-ЯМР (СОСІ5), со (ррт): 8,99 (в, 1Н), 8,57 (8, 1Н), 8,49 (й, 1Н), 8,19 (в, 1331 7,92 (а, 1Н), 7,72 (ї, 1Н). 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол. (837) 70 ик Шк сь

Те со ї ві ій ай х че міт Ш ово іє 18 АР: 5-Хлор-О-анізову кислоту (187мг, Тммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2М у дихлорметані,

Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 5-хлор-2-метоксибензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 5-хлор-2-метоксибензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, тммоль) у піридині (мл) нагрівали при 11592 протягом 17 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії дав 49мг (1796) 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу. "Н-ЯМР (СОСІ), со (ррт): 4,00 (з, ЗН), 7,03 (а, у-8,9ГЦ, 1Н), 7,42-7,47 (т, 1), 7,50 (аа, уУ-8,9Гц, 2,8Гц, 71), 7,87 (даа, 9-1,4Гуц, 7,4Гц, 8,2Гц, 1н), 822. ЙД КК (а,ю9-8,2ГцЦ, 1), 8,28 (а, 9-2,4Гц, 1Н), 8,84 (т, 1Н). о 3-(2-піридил)-5-(2,3-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол (838) зо у, ОР, ї- у: піни і - 2,3-Диметоксибензойну кислоту (182мг, ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,ж5мл 2М у дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок оксалілхлорид видаляли у вакуумі з « одержанням 2,3-диметоксибензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2,3-диметоксибензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим т с (137мг, Іммоль) у піридині (Імл) нагрівали при 1159С протягом 17 годин. Стандартний вихід після "з силікагель-хроматографії дав 12Омг (4295) 3-(2-піридил)-5-(2,3-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу. " 3-(2-піридил-5-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазол (839) и. Бе ДНИНИ -і ЩІК кн т урни: "й 1 . ІЗ Що щ Й їз де, -я І; Її 41.2 ня ге с «ВМ. -6ь 2-Хлор-5-метилтіобензойну кислоту (182мг, тїммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2М в дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з 22 одержанням 2-хлор-5-метилтіобензоїлхлориду.

ГФ) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2-хлор-5-метилтіобензоїлхлорид « пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали при 1159 протягом 17 годин. Стандартний вихід о після силікагель-хроматографії дав 25О0мг (8295) 3-(2-піридил)-5-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. "Н-ЯМР (СОСІВ), со (ррт): 7,37 (да, 9У-2,4Гц, 8,2Гц, 1), 7,40-7,50 (т, 2), 7,89 (дая, 9У-1,4Гц, 74Гу, бо 8,2Гц, 1Н), 8,05 (а, 9-2,4Гц, 1Н), 8,23 (да, 2-2,2Гц, 8,ОГЦ, 1 х Н), 8,85 (т, 1Н). 3-(2-Піридил)-5-(3-феноксифеніл)-1,2,4-оксадіазол (840) б5

Н с -. Св 1 " й --й зя-тт й . --2й та те А ший - й с я Та у: . ще я

З-Феноксибензойну кислоту (214мг, 1,0ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,жмл 2М у 7/0 дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням З3-феноксибензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-феноксибензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, Тммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 1102С. Стандартний вихід дав 75... 118мг (3790) 3-(2-піридил)-5-(3-феноксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу у вигляді білої твердої речовини. 3-(2-Піридил)-5-(3-бензоїлфеніл)-1,2,4-оксадіазол (841)

Де кв ге Нд. п -:Бй х

ДК о . Ще ейв Й с. Щ В я й їх К че - о. о С

ММ. цу ре З-Бензоїлбензойну кислоту (226бмг, 1,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином оксалілхлориду с (15мл 2М у дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш (о) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням З-бензоїлбензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів З-бензоїлбензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим «- 20 (137мг, Тммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 1102. Стандартний вихід після фільтрування через силікагель (з дихлорметаном) дав 200мг (6195) в. 3-(2-піридил)-5-(3-бензоїлфеніл)-1,2,4-оксадіазолу у вигляді білої твердої речовини. со "ІН ЯМР (СОСІв), сю (ррт): 8,85 (а, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,53 (а4, 1Н), 8,23 (а, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 7,88 (т,

ЗН), 7,70 (т, 2Н), 7,49 (т, ЗН). о 3-(2-Піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол. (842) ча й и 4 й зва І Я « р й са ЧИ ШИ - и? 2-Бром-5-метоксибензойну кислоту (231мг, 71,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2М у дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну 7 суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлориду 4! видаляли у вакуумі з одержанням 2-бром-5-метоксибензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2-бром-5-метоксибензоїлхлорид |і бо пірид-2-іламідоксим (137мг, ТІммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 11026. -І 50 Стандартний вихід після фільтрування через силікагель (з дихлорметаном) дав 147мг (44965) х 3-(2-піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу. "ІН ЯМР (СОСІв), сю (ррт): 8,85 (9, 1Н)1 8,24 (9, 1), 7,89 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН). 3-(2-Піридил)-5-(2-хлор-5-«трифторметил)феніл)-1,2,4-оксадіазол (843) я й Ще. й во що - ій Шен Й вх, ях ; і г х . 7 ї ни У си з 65 2-Хлор-5--трифторметил)бензойну кислоту (224мг, 1,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2М у дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлорид видаляли у вакуумі з одержанням 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду.

За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 2-хлор-5-«-трифторметил)бензоїлхлорид |і

Пірид-2-іламідоксим (137мг, їммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 11020.

Стандартний вихід після фільтрування через силікагель (з дихлорметаном) дав 13бмг (42905) 3-(2-піридил)-5-(2-хлор-5-«трифторметил)феніл)-1,2,4-оксадіазолу у вигляді бежевої твердої речовини.

ТН ЯМР (СОСІ»), со (ррт): 8,87 (й, 1Н), 8,56 (зв, 1Н), 8,25 (4, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,78 (т,2Н), 7,50 (т, 1Н). 3-(2-Піридил)-5-(3,4,5-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол (844) 70 й і Я дя ой ф ; сш -7-Квод й т шо ту ех в . У ЩЕ. пт-я кв 3,4,5-Трифторбензойну кислоту (0,176б6г, 71,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2М у дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну 720 суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлорид видаляли у вакуумі з одержанням 3,4,5-трифторбензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 3,4,5-трифторбензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, Мммоль) у піридині (мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 1102. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії (з 10-3095 етилацетатом у гексані) дав 15мг (5905) 3-(2-піридил)-5-(3,4,5-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу у вигляді сч білої твердої речовини. (о) 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу (845) й і - 2,5,6-Трифторбензойну кислоту (17бмг, Тммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,ж5мл 2М у дихлорметані, Зммоль) і каталітичною кількістю М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 2,5,6-трифторбензоїлхлориду. «

Розчин проміжного 2,5,6-трифторбензоїлхлориду і пірид-2-іламідоксиму (137мг, їммоль) у дихлорметані Щ- с перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 годин. Силікагель-хроматографія дала ц 151мг (5190). М-К2,5,6-трифторбензоїл)окси|піридин-2-карбоксиімідаміду. "» Розчин М-((2,5,6-трифторбензоїл)окси|піридин-2-карбоксіїмідаміду (5Омг, 0,16б9ммоль) у піридині (0,Змл) нагрівали при 1159 протягом 17 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії дав 9,5мг (2090)

З-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу. -І Приклад 4: Синтез З3,5-двозаміщених-1,2,4-оксадіазолів з ацилімідазолів сл 3-(3-метоксифеніл)-5-(2-піридил)-1,2,4-оксадіазол (88) "Мр о. зва нік: РА я - З - т НЯ А й - ій й. пиде» я сви: 99 Використовуючи модифікації способу |Зпіпе еї аї., у. Нейегосусіс Спет. (1989) 26:125-128), розчин

ГФ) піколінової кислоти (123мг, їммоль) у піридині (1Імл) обробляли 1,1"-карбонілдиімідазолом (162мг, Іммоль) і юю реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до припинення вивільнення діоксиду вуглецю (ЗОмм). Проміжний ацилімідазол потім обробляли З3-метоксибензамідоксимом (16бмг, ммоль) і реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 1 години. Льодяну воду додавали до реакційної суміші для 60 осадження оксадіазолу. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою та висушували з одержанням 8Омг (3295) 3-(З-метоксифеніл)-5-(2-піридил)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 90-942С; ЗС/ЕБІ-М5 дало т/7 (геї. іп) 253 (М, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).

Приклад 5: Синтез З,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів з естерів 65 З-(Пірид-2-іл)-5-(2-гідроксифеніл)-1,2,4-оксадіазол (846)

: й ве ї ; Й й ж в - р п Щі. Гл Я.

Би ЩЕ нь Є тя ва Я

У М. г 6. «Е не і І

А ТО В

Використовуючи спосіб (Когропіїв ей а), 9. Спет. Зос. Регкіп Тгапв. ! (1982) 759-766), суміш 70 етилсаліцилату (200мг, 1,2ммоль), пірид-2-іламідоксиму (82,5мг, О,бммоль), 2195 натрію етоксиду (19,4мл, бммоль) в етанолі (12мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Після охолодження, реакційну суміш розводили дихлорметаном (5Омл) і промивали водою та насиченим гідрокарбонатом натрію. Органічний шар висушували сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Перекристалізація з діетилового етеру дала 15мг (5

Фо). З-(Пірид-2-іл)-5-(2-гідроксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 3-(2-Піридил)-5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-1,2,4-оксадіазол (847)

Ме й: т ї с. - 7 МАН й макь, : оду Го

У такий самий спосіб метил 5-хлор-2-гідроксибензоат (372мг, 2ммоль), пірид-2-іламідоксим (137мг, Тммоль), с 2196 натрію етоксид (32,4мл, 1Оммоль) в етанолі (20мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. г)

Стандартний вихід після перекристалізації Кк) діетилового етеру дав 14,2мг (596) 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу.

Приклад 6: Синтез З,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів з ізатоєвих ангідридів 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазол (848) - й БН з . Ж - т ден Тк з с че с

Щ В сні Є

Використовуючи модифікації процедури за |(Маданага еї аІ., Спет. Ріпагт. Виї., (1975) 23:3178-3183), суміш ізатоєвого ангідриду (16З3мг, ТІммоль) і пірид-2-іламідоксиму (137мг, їммоль) у піридині (Імл) нагрівали при « 11590 протягом 17 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили 5О0мл дихлорметану та промивали шщ с водою і насиченим гідрокарбонатом натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували ц крізь силікагель і концентрували у вакуумі. Перекристалізація з діетилового етеру дала 45,бмг (1995) "» 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазол (849) т в. -х но у: й

У такий самий спосіб 5-хлорізатоєвий ангідрид (197мг, ТІммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, Тїммоль) у 25 піридині (Імл) нагрівали при 1156 протягом 17 годин. Вихід дав 138мг (5196)

ГФ) 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 7 Приклад 7: Синтез 2,4-двозаміщених-1,3-оксазолів 2-ІЗ-хлорфеніл|-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазол (850) 60 б5

4. 16 АК. но Ї й С іа г За ЇЇ с 1 М й і. й Б ши Й

Бий З З й 70 Використовуючи процедури за ІКейу еї а)., 39. Ог9д. Спет., (1996) 67:4623-4633), розчин 2-бромацетилпіридин (12Омг, О,бммоль) у толуолі (мл) обробляли 3З-хлорбензамідом (ЗООмг, 1,О0ммоль) і суміш нагрівали у закритій пробірці при дефлегмації протягом 60 годин. Суміш потім охолоджували, розчинник видаляли у вакуумі. Силікагель-хроматографія, використовуючи градієнт гексану до етилацетату дала ЗвВмг (9965) 2-ІЗ-хлорфеніл)-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазолу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 7"Н-ЯМР (СОСІ8), со (ррт): 8,62 (а, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,00 (т, 2Н), 7,80 (Ід, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,23 (т, 1Н). 2-ЇЗ-Бромфеніл|-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазол (В51)

М сн. Щи х Ії.

У такий самий спосіб 2-бромацетилпіридин (500мг, 2,5ммоль) і З-хлорбензамід (1,2г, бммоль) у толуолі (У (1Омл) нагрівали у закритій пробірці при дефлегмації протягом 60 годин. Вихід після силікагель-хроматографії, використовуючи градієнт гексану-етилацетату, дав 5Омг (790) 2-(З-бромфеніл)-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазолу. у вигляді білої твердої речовини. -

ТН-ЯМР (СОСІВ), со (ррт): 8,60 (4, 1), 8,34 (з, 1Н), 8,30 (ї 1), 8,00 (т, 2), 7,80 (14, 1Н), 7,60 (аа, 1Н), 7,35 (ї, 1Н), 7,23 (т, 1Н). в. 2-ІЗ-ціанофеніл|-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазол (852) со й с хі Я :З ї- нн в й: м ме ші с Суміш /2-ІЗ-бромфеніл)|-4-(піридин-2-іл|1-1,3-оксазолу (23мг, 0,07бммоль) та ціаніду цинку (112мг, ц 0,9бммоль) у М,М-диметилформаміді (2мл) обробляли РЯ(РРІ з)4 (74мг, О0,0б4ммоль) і нагрівали протягом ночі "» при 802С. Стандартний вихід після хроматографії дав бмг (32905) 2-(З-ціанофеніл)|-4-(піридин-2-іл|-1,3-оксазолу у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ8), со (ррт): 8,61 (4, 1Н), 8,45 (з, 1Н), 8,38 (в, 1Н), 8,36 (т, 1Н),8,00 (а, 1Н), 7,80 (т, - 2Н), 7,61 (Б, 1Н), 7,23 (т, 1Н). с Приклад 8: Синтез З3,5-двозаміщених-1,2-оксазолів 5-ІЗ-гідроксифеніл|-3-(піридин-2-іл|-1,2-оксазол (853) (ее)

З у нййк :. чт як в -М в Гі. З їй сі, «й У: й ле ж 5 В - 25 Кий он

Ф) ко Перемішуваний розчин піридин-2-карбогідроксимоїлхлориду (З00мг, 1,Оммоль) і З-гідроксифенілацетилену (76О0мг, 6б,4ммоль) у 1:1 суміші ТНЕ/СНІСЯ (1Омл) при 02С обробляли триетиламіном (2мл, 1,45г, 15ммоль). Суміш 60 нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані, промивали сольовим розчином і висушували над безводним сульфатом натрію. Видаляли розчинник у вакуумі, після чого перетирали з 1095 етилацетатом у гексані і отримували 200мг (44965) 5-ІЗ-гідроксифеніл|/|-3-Іпіридин-2-іл|-1,2-оксазолу у вигляді бежевої твердої речовини. 5-ІЗ-ціанофеніл|-3-(піридин-2-іл|-1,2-оксазол (854) б5

. а щу І Ша чо тя що тир й. : Й що ОК 70 Суміш 5-ІЗ-трифторметансульфонілфеніл/|-3-(Іпіридин-2-іл|-1,2-оксазолу (98мг, 0,2бммоль), КСМ (23Омг, 4ммоль), МіВго (РРАз)» (52,4мг, 0,07ммоль) та РР» (42мг, 0,1бммоль) в ацетонітрилі (1Імл) обробляли цинковим порошком (20мг, О,Зммоль) і суміш нагрівали протягом ночі при 602С. Силікагель-хроматографія суміші, що утворилася, використовуючи градієнт гексану-етилацетату дала 15мМг (2390) 5-ІЗ-ціанофенілі|-3-І(піридин-2-іл|-1,2-оксазолу у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 9: Синтез З,5-двозаміщених-1,2,4-триазолів

З-Хлорбензгідразид шк тата: Ж и с чі й й по. і :

Ї 7 4

Суміш З-хлорбензойної кислоти (0,5г, З3,19ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (0,72г, 3,5ммоль), с 4 диметиламінопіридину (0,04г, 0,32ммоль) в етанолі перемішували при температурі навколишнього (3 середовища протягом 1,5 години. Білу тверду речовину відфільтровували, фільтрат розводили дихлорметаном (100мл). Органічний розчин промивали 1М гідросульфатом натрію (10Омл), насиченим бікарбонатом натрію (100мл), водою (100мл) і сольовим розчином (100мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий залишок розчиняли в етанолі (15мл)і обробляли (77 моногідратом гідразину (0,4бмл, 9,58ммоль). Чистий розчин, що утворився, перемішували протягом ночі при ї- температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім концентрували до сухого стану у вакуумі.

Силікагель-хроматографія залишку, використовуючи 390 метанол у дихлорметані, дала 0,29г (53965) со

З-хлорбензгідразиду у вигляді білої твердої речовини. ю 3-(2-Піридил)-5-(3-хлорфеніл)-1,2,4-триазол (855) с. і -

З ж іа у АК / В

М. Ще - 5 ий шен з4 й « я тен їх . Мк у - й Еь ч 5. в. :» н

Використовуючи процедури за |Вгомупе еї аї., А!йві. 9. Спет., (1975) 25:2543-2546), розчин 2-ціанопіридину (0мл, 1,00ммоль) у метанолі (бмл) обробляли металевим натрієм (6б,9мг, О,ЗОммоль) і перемішували при -і температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Після цього додавали розчин З-хлорбензгідразиду сл (0,17г, 1,0ммоль) у метанолі (мл) і розчин, що утворився, нагрівали при дефлегмації протягом З годин.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі, жовту тверду речовину, що утворилася (100Омг), розчиняли в толуолі (ее) (2мл). Суміш нагрівали при 1759 протягом З годин і потім перемішували протягом ночі при температурі -І 50 навколишнього середовища. Випаровували розчинник у вакуумі. Силікагель-хроматографія, використовуючи 190 метанол у дихлорметані, дала 29мг (1195) 3-(2-піридил)-5-(З-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу у вигляді сіро-білої -З твердої речовини. 3-(2-Піридил)-5-(3-йодфеніл)-1,2,4-триазол (В56) 55 . вить: В,

Ф! вк й І. | КЕ їн ся х і м «а й : У ч : ж 60 ан, ЧИ

У такий самий спосіб 2-ціанопіридин (0,15мл, 1,5З3ммоль), металевий натрій (10,5мг, 0,4бммоль) і

З-йодбензгідразид (0,40г, 1,53ммоль) дали вихід після хроматографії 210мг (4095) 3-(2-піридил)-5-(3-іосіофеніл)-1,2,4-триазолу у вигляді білої твердої речовини. бо Приклад 10: Тести на активність антагоністів рецепторів Групи

Тест на скринінг астроцитів

Первинні культури астроцитів одержували з 3-5 добових щурят Зргадое-Оаулеу, використовуючи модифікацію за Мійег (Міпег еї аЇї, У. Мейгозаепсе, 15(9): 6103-6109, 1995). Первинну культуру висаджували на полі-Ї. лізин вкриті чашки у Оцірессо модифікованому середовищі Еадієе (ОМЕМ), що містить сироватку плоду теляти (ЕС5). Після 6 діб культури клітин струшували протягом ночі при 280 обертів/хвилину, потім переносили до астроцит-визначеного середовища (АЮОМ), що містить фактори росту, які підсилюють експресію тоїЧк5 |МіПег еї аі., 1995). Для кюветного аналізу культури обробляли факторами росту в колбах протягом 3-5 діб, потім збирали й готували для вимірювання на (Са?"), мобілізацію, як описано попередньо |(Метеїйнй еї аї!., 19981. 70 Для РГІРК аналізу клітини висаджували на полі-Ю лізин вкриті з чистим дном 96б-коміркові планшети з чорними боками й аналіз |(Са?"), мобілізації виконували З доби після обробки факторами росту. Культури клітин у 96-коміркових планшетах завантажували 4-М розчином ацетоксиметиловим естером флуоресцентного кальцієвого індикатору йшо-3 (Моіесціаг Ргорез, Едепе, Огедоп) у 0,0195 рійгопіс. Всі тести виконували. у буфері, що містить 127мм Масі, 5мм КСІ, 2мм Маосі», 0,7мм МаноРО,, 2мм Сасі», 0,422мг/мл Мансо», 2,4мг/мл 75 НЕРЕЗБ, 1,вмг/мл глюкози та мг/мл ВЗА Фракції ІМ (рН 7,4).

РИРК досліди виконували, використовуючи лазер 0,800 МУ і 0,4 секундну ССО камеру. Кожний ЕРГІРК дослід починали з 180мкл буферу, присутнього у кожній комірці клітинного планшету. Додавали 20мкл з планшету з антагоністами, після чого 5О0мкл додавали з планшету з агоністами. Після кожного додавання флуоресцентний сигнал фіксували 50 разів за 1 секундні інтервали, після чого З зразки за 5 секундні інтервали. Відповіді вимірювали як висоту піку відповіді протягом періоду відбирання зразків.

ЕСьо/Сьо визначення були зроблені з даних, одержаних з 8 точкових кривих концентрація-відповідь (СКС) виконаних двічі. Агоніст СКС утворювали перераховуючи всі відповіді відносно максимальної відповіді, що спостерігалася на планшеті. Блокування реакції антагоністами на агоністи нормалізували до середньої відповіді реакції на агоніст у 14 контрольних комірках на одному й тому самому планшеті. Ге

Сак/тоїчк5Ба скринінг о

НЕК 293 клітини, що експресують хімерний Сак/тоїШкбБа рецептор (клональна клітинна лінія пСак/птсїішкб5а пекб), висаджували на планшети за 24 години перед тестом при густині 100000 клітин на комірку з СоїІадеп І-вкритим 96-комірковим чорним, з чистим дном планшетом (Весіоп Ріскепзоп) в ОМЕМ з 1090

ЕВЗ (Нусіопе). -

У день тесту середовища культури тканини відбирали з комірок планшету й ВОмкл буфера для тесту (буфер їм для тесту: 20мм НЕРЕ5З, 146мм Масі, 5мм КСІ, мМ Масі», 1мМ Сасі», 1Імг/мл ВЗА, мг/мл глюкози, рН 7,4) з 6-М Са?"-чутливим барвником, Рішо-3 АМ (Моіесшаг Ргобев) і 0,025965 РіІшнгопіс (Моіесшаг Ргорев) додавали до со кожної комірки. Планшет потім інкубували у темряві протягом 1 години при кімнатній температурі для ю ефективного завантаження клітин Рішо-3. Наприкінці інкубування зовнішньоклітинний Рішо-3 видаляли 32 промиванням планшету буфером для тесту. Буфер для тесту додавали знову до кожної комірки (кінцевий об'єм - - 16Омкл) перед початком тесту.

Планшет завантажували на ЕГІРК гобоїїс демісе (МоіІесшаг Оемісез) з лазером, встановленим на 0,8Вт. За 10 секунд після початку тесту 40мкл буфера для тесту, що містить 62,5-М тестової речовини і 296 ОМ5О, додавали « до 1б0О0мкл буфера для тесту в кожній комірці планшету для одержання кінцевої концентрації у 12 -М тестової З 70 речовини та 0,495 ОМ5О. Через 75 секунд після початку тесту, ХОмкл буфера для тесту, що містить бмМ Сасі» с додавали до 200мкл, присутніх у кожній комірці, для одержання кінцевої Са 7" концентрації у 2,0мММ і кінцевої :з» концентрації тестової речовини у 1ОнНМ. Відносна флуоресценція (збудження о-488нм/емісія 2-51ОНМ) спостерігали протягом відносних інтервалів часу під час тесту для визначення активації та/або інгібування Рецептора. - Шляхом прикладу 1,2,4-оксадіазол, описаний вище, означений як "В21" (дивіться Приклад 3), мав значення

ІСвюо 43нНМ відносно Сак/тоїІШКоа і ІСво значення 121нМ на природньому рецепторі ток 5д. Відповідний 1 1,3-оксазол, означений "852" (див. Приклад 7), виявився рівнозначним для хімери Сак/тоІШК вд, з ІСво о значенням 45НМ, але виявив підвищену силу природнього рецептора тоіІШК»у зі значенням ІСоо 74нНМ.

Винахід таким чином був описаний широко й ілюстрований стосовно наведених втілень, описаних вище. - Фахівець у галузі визнає, що різноманітні модифікації можуть бути зроблені до цього винаходу, не відхиляючись ще від його об'єму та сутності.

Claims (11)

1. Формула винаходу

   ГФ) 1. Похідні 1,2,4-оксадіазолу формули ІІ: 7 1 ; (І) Аг - у Аг т-2

   60 у якій Х і М являють собою М;

   7 являє собою 0;

   Аг являє собою 2-піридил;

   Аг? являє собою феніл;

   бБ причому принаймні одна з груп Аг! і Аг? є заміщеною одним або кількома залишками, вибраними з групи, яка включає -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -ЗК, -5ОК,

   -5021, -502МЕ, -ОСОК, -ОСОМКЕ, -МАСОК", -МАСО»К, -СМ, -СОК, -СОоМАКА -Ф(О, -СН(ОЮК, -СНо(ОК), СЕз, С4-Сіралкіл, циклоалкіл, алкіл-арил, гетероциклоалкіл та арил; де К або КК вибрані з групи, яка включає Н, СЕ з, С4і-С.ралкіл, циклоалкіл, алкіл-арил, гетероциклоалкіл, арил, таде Кік можуть об'єднуватися з утворенням кільця, за умови, що сполука не являє собою //3-(2-піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-феніл-1,2,4-оксадіазол або 3-(2-піридил)-5-І(ІЗ--трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол, або (її фармацевтично прийнятна сіль.
2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг заміщений одним або кількома залишками, вибраними з 70 групи, яка включає СР», СІ, Е, Вг, СНз, ЗСН»з та СМ.
3. З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг! заміщений одним або кількома залишками, вибраними з групи, яка включає СЕ», Е та СІ.
4. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є вибраною з групи, яка включає 3-(2-піридил)-5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 75 3-(2-піридил)-5-(3-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол, З --5 -хлорпірид-2-ил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(5-фторпірид-2-ил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(5-фторпірид-2-ил)-5-(3-ціано-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(3-фторпірид-2-ил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-ил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол, с 3-(2-піридил)-5-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазол, о 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазол та їх фармацевтично прийнятні солі.
5. 5. Застосування фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули І: ; (І) «- ви Ар яд м у якій Х і М являють собою М; (ге) 7 являє собою 0; ю Аг! являє собою 2-піридил; Аг? являє собою феніл; - причому принаймні одна з груп Аг! і Аг? є заміщеною одним або кількома залишками, вибраними з групи, яка включає -Е, -СІ, -Вг, -І, -ЗК, -5ОК, -5021, -502МЕ, -ОСОК, -ОСОМКЕ, -МАСОК", -МАСО»К, -СМ, -СО»К, « дю -СОоМАКА -Ф(О, -СН(ОЮК, -СНо(ОК), СЕз, С4-Сіралкіл, циклоалкіл, алкіл-арил, гетероциклоалкіл та арил; з де К або КК вибрані з групи, яка включає Н, СЕ з, С4і-С.ралкіл, циклоалкіл, алкіл-арил, гетероциклоалкіл, с арил, та де К і К" можуть об'єднуватися з утворенням кільця, за умови, що сполука не являє собою ; з» 3-(2-піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-феніл-1,2,4-оксадіазол або 3-(2-піридил)-5-ІЗ--'трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол; для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороб, пов'язаних з метаботропними глутаматними -1 15 рецепторами.
6. 6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що Аг? заміщений одним або кількома залишками, вибраними о з групи, яка включає СЕз, СІ, Е, Вг, СНз, СМ та ЗСН». Го!
7. 7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що Аг! заміщений одним або кількома залишками, вибраними З групи, яка включає СЕ», Е та СІ. Ш-
8. 8. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що хвороба, пов'язана з метаботропними глутаматними Кк рецепторами, являє собою неврологічну хворобу або розлад.
9. 9. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що хвороба, пов'язана з метаботропними глутаматними рецепторами, являє собою психіатричну хворобу.
10. 10. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що хвороба або розлад вибрані з групи, яка включає удар, травму голови, аноксичне ураження, ішемічне ураження, гіпоглікемію, епілепсію, біль, мігрені, хворобу Ф) Паркінсона, вікове слабоумство, хорею Гентінгтона і хворобу Альцгеймера. ка
11. 11. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що хвороба або розлад вибрані з групи, яка включає шизофренію та депресію. 60 б5