UA72268C2 - Водна композиція моксифлоксацину, що містить хлорид натрію - Google Patents
Водна композиція моксифлоксацину, що містить хлорид натрію Download PDFInfo
- Publication number
- UA72268C2 UA72268C2 UA2002031831A UA2002031831A UA72268C2 UA 72268 C2 UA72268 C2 UA 72268C2 UA 2002031831 A UA2002031831 A UA 2002031831A UA 2002031831 A UA2002031831 A UA 2002031831A UA 72268 C2 UA72268 C2 UA 72268C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- moxifloxacin
- sodium chloride
- hydrochloride
- solution
- active substance
- Prior art date
Links
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 91
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title abstract description 45
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 title abstract description 41
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 title abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 38
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 40
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical group C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується водної композиції, що містить як активний агент моксифлоксацину гідрохлорид і хлорид натрію.
Description
сталі і перевірені матеріали. Далі, така композиція вимагає наявності, як правило, максимально вільної від заліза активної речовини, яка може бути отримана тільки шляхом великих витрат. У розчинах, вміст заліза в яких вище 20-10, у випадку моксифлоксацину вміст частинок сильно зростає у часі, тому потрібна фармацевтична якість композиції після одержання не може бути гарантована протягом необхідного терміну придатності. Крім того, композиції, що тонізуються глюкозою, в різних областях клінічного застосування класифікуються як дуже шкідливі оскільки можуть створювати додаткове навантаження на енергетичний баланс організму пацієнта, що, зокрема, необхідно приймати до уваги особливо при лікуванні хворих на діабет.
У випадку парентеральних водних сполук гідрохлоридів хінолонкарбонових кислот через їх погану розчинність у присутності хлориду натрію загалом існує проблема введення призначених для уливання об'ємів. Поряд з описаною вище можливістю підвищення розчинності за допомогою одержання комплексів з металами описані також різні можливості солеутворення.
Так, у заявці на європейський патент ЕР-А-0219784 описані інфузійні розчини ципрофлоксацину з фізіологічно сумісними кислотами. Описані також сполуки, що містять 75мг/500мл ципрофлоксацину, що відповідає 0,01595 (маса/об'єм), 0,203мг/500мл 1М соляної кислоти (відповідає мольному співвідношенню ципрофлоксацин/соляна кислота від 1,0 до 0,9), і 4,5г/500мл (0,995) хлориду натрію в якості ізотонізуючої добавки. Ця концентрація активної речовини відповідає приблизно концентрації насиченого розчину в даній композиції при кімнатній температурі. Більш висока концентрація ципрофлоксацину в присутності соляної кислоти і ізотонічних кількостей хлориду натрію не може бути досягнута внаслідок поганої розчинності ципрофлоксацину чи його гідрохлориду. При звичайному дозуванні ципрофлоксацину від 2 до З разів щодня в кількості 100-400Омг на дозу інфузійні об'єми є таким чином неприйнятними, тому що становлять від 1,3 до дл щодня. Через дуже велику кількість інфузійної рідини при даному дозуванні застосовують унаслідок цього переважно водні композиції краще розчинних ципрофлоксацин-лактамів.
На даний момент винахідником випадково було знайдено, що лікарська композиція моксифлоксацин- хлориду, який ізотонізують хлоридом натрію, не має чутливості до іонів заліза. Розчинність активної речовини моксифлоксацину у формі його гідрохлориду в присутності хлориду натрію правда надзвичайно погана, так що спочатку проведені іспити таких композицій після утворення осаду були визнані невдалими.
Проте, випадково було знайдено, що прийнятні композиції моксифлоксацин-хлориду при ізотонізуванні хлоридом натрію можуть бути отримані, якщо дотримуватися визначених вузьких областей концентрацій для активної речовини та ізотонізуючого агента.
Об'єктом винаходу в зв'язку з цим є водні композиції, які містять від 0,04 до 0,495 моксифлоксацин- гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин) і від 0,4 до 0,995 (м/о) хлориду натрію.
Водна композиція означає, що компоненти композиції знаходяться у воді.
Позначення «95 (м/0)» означає масу в г на 100мл об'єму, тобто г/100мл.
Водна композиція за винаходом містить переважно від 0,08 до 0,3295 (м/о) моксифлоксацин- гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин) і особливо добре від 0,1 до 0,295 (м/о) моксифлоксацин- гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин). Найкращою є композиція з приблизно 0,16905 (м/о) моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин), що відповідає вмісту 400мг/250мл.
Водна композиція за винаходом містить від 0,4 до 0,995 (м/о) хлориду натрію, краще від 0,5 до 0,995 (м/о) хлориду натрію, ще краще від 0,7 до 0,995 (м/о) хлориду натрію і найкращим є додавання хлориду натрію приблизно 0,895 (м/о).
В області дозування від 100 до 1000мг при концентраціях активної речовини від 0,04 до 0,495 (м/о) моксифлоксацин-гідрохлориду приведення осмотичного тиску відповідно з фізіологічними параметрами може бути досягнуте за допомогою додавання від 0,4 до 0,995 (м/о) хлориду натрію. Крім того, необхідно приймати до уваги концентрацію насиченого розчину активної речовини в присутності різних концентрацій хлориду натрію при температурі 5"С і доводити концентрацію активної речовини, а також концентрацію хлориду натрію до оптимальних значень згідно з даним винаходом. Концентрація насиченого розчину активної речовини в присутності необхідної для ізотонування кількості хлориду натрію, що вимірюється при 5"С, не повинна бути перевищена. Цим гарантується, що при короткочасному охолодженні в холодильнику не відбудеться осадження активної речовини через перевищення концентрації насиченого розчину.
Для розчинів з концентрацією активної речовини приблизно 0,295 (м/о) моксифлоксацин-гідрохлориду не можуть бути отримані з хлоридом натрію ідеальні ізотонічні розчини через занадто малу розчинність речовини. Проте, оскільки при внутрішньовенному уведенні відбувається швидке розведення інфузійного розчину течії крові, що протікає безболісно, то приведення тонічності у відповідність з фізіологічними параметрами є цілком задовільним. Оптимальна сумісність таких розчинів може досягатися шляхом відповідного підбора швидкості інфузії. (Літер-ра: ЗисКкег/Рисп5з/Зреїзег (Зукер/Фукс/Шнайзер), "Фармацевтична технологія", Видавництво "ТПпіете" (Тім), 1991, стор.460 і далі).
Ізотонічним розчином називають розчин з осмотичним тиском приблизно від 270 до З30мОсмол. Це відповідає розчину хлориду натрію з концентрацією приблизно від 0,8 до 0,995 (м/0). У порівнянні з цим моксифлоксацин-гідрохлорид майже не сприяє ізотонізуванню. Випадково виявилося, що при наявності такої концентрації хлориду натрію моксифлоксацин-гідрохлорид задовільно і стабільно розчиняється, завдяки чому подібна композиція придатна в якості композиції для парентерального введення.
Таблиця 1
Розчинність моксифлоксацин-гідрохлориду у присутності хлориду натрію при 570 (Хлориднатрію, (м/о) | 0 | 0 | 02 | 03 | 04 | 05 | 06 | 07 | 08 | 0,9
Розчинність моксифлоксацин-
Найкращої є доза моксифлоксацину від 200 до 800мг, що відповідає концентрації від 0,08 до 0,3290
(м/о) моксифлоксацину. Регулювання осмотичного тиску досягається 0,9-0,495 (м/о) хлориду натрію.
Винятково кращим є дозування 400мг моксифлоксацину у вигляді приблизно 0,1695-ного (м/о) розчину моксифлоксацину, який ізотонізується 0,895 (м/о) розчином хлориду натрію.
Далі було знайдено, що приготування таких розчинів моксифлоксацину з хлоридом натрію вимагає значного часу, якщо звичайним шляхом вносити активну речовину моксифлоксацин-гідрохлориду у розчинений у воді хлорид натрію і доводити до розчину. При цьому потрібне перемішування протягом декількох годин, щоб розчин став прозорим і щоб уникнути потім втрати активної речовини при відокремленні її на стадії фільтрації. При використанні способу, при якому спочатку активна речовина розчиняється у воді і лише потім додається хлорид натрію, вдається одержати розчин протягом декількох хвилин і здійснити виробництво в промисловому масштабі.
Об'єктом винаходу внаслідок цього є також спосіб одержання водної сполуки згідно з винаходом, за яким спочатку готують розчин моксифлоксацин-гідрохлориду у воді, а потім додають хлорид натрію і розчиняють.
Доцільно внаслідок цього здійснювати приготування водної композиції моксифлоксацин-гідрохлориду так, щоб розчин моксифлоксацин-гідрохлориду у воді з концентрацією моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин) більш, ніж від 0,4 до 2,495 (м/0), що є таким чином концентратом моксифлоксацин-гідрохлориду у воді, розбавлявся водним розчином, що містить хлорид натрію, до концентрації моксифлоксацин-гідрохлориду, відповідно даному винаходу.
Далі об'єктом винаходу є застосування водного розчину моксифлоксацин-гідрохлориду з концентрацією моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин) більш, ніж від 0,4 до 2,495 (м/о) (далі позначеною як концентрація активної речовини) для одержання лікарського засобу для парентерального введення, а також комбінованого препарату, що містить ізольовані один від одного водний розчин моксифлоксацин-гідрохлориду з концентрацією моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин) більш, ніж від 0,4 до 2,495 (м/о) і водний розчин хлориду натрію, при цьому концентрований водний розчин моксифлоксацин-гідрохлориду доцільно змішувати з наданим водним розчином хлориду натрію безпосередньо перед уведенням самим лікарем чи медперсоналом.
Концентрований водний розчин моксифлоксацин-гідрохлориду містить від 0,4 до 2,495 (м/о) моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин). Максимальна концентрація водного розчину обмежується концентрацією насиченого розчину приблизно 2,490 (м/о). Краще, якщо концентрат активної речовини містить від 1,0 до 2,095 (м/о) моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин), ще краще, коли 2,095 (м/0) моксифлоксацин-гідрохлориду (беручи до уваги моксифлоксацин). Концентрат активної речовини розливають у придатні контейнери і належним чином стерилізують. Контейнери можуть бути як скляними, так і пластмасовими. При цьому матеріал для контейнерів може містити речовини, що особливо захищають вміст, наприклад від світла чи кисню.
За допомогою змішування з розчинами, що містять хлорид натрію, роблять розведення концентрату активної речовини до застосовуваних концентрацій моксифлоксацину, що відповідають водному композиції згідно з даним винаходом. При необхідності розчини для розведення крім хлориду натрію можуть містити інші солі натрію, калію, кальцію, магнію й ін., як наприклад, хлориди, карбонати, сульфати, ацетати, глюконати, лактати, малати, а також інші звичайно використовувані для парентерального застосування допоміжні речовини, якщо тільки гарантується утворення гомогенного дифузійного розчину. Для розведення концентрату активної речовини можуть бути також використані розповсюджені і які є в торговій мережі розчини для уливання.
Водна композиція за винаходом слугує в якості лікарського засобу для парентерального застосування, зокрема, в якості лікарського засобу для запобігання чи лікування бактеріальних інфекцій. Парентеральне уведення включає, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріапьне, підшкірне, внутрішньом'язове, а також внутрішньочеревинне введення, причому внутрішньовенному введенню надається найбільше значення. Доцільною вважається доза в 400мг активної речовини, розраховуючи на бетаїнову форму, для одноразової щоденної внутрішньовенної ін'єкції. ін'єкційний об'єм, що вводиться щодня, не повинний перевищувати 200-250мл. З цього випливає, що при кількості активної речовини 400мг концентрація активної речовини приблизно 0,1695 (м/о) відповідає 400мг/250мл.
Водна лікарська композиція за винаходом може містити додатково до застосовуваних відповідно до даного винаходу компонентів інші звичайні речовини, використовувані при парентеральному уведенні як, наприклад, кислоти і основи для регулювання величини рн, а також звичайні консерванти й антиоксиданти.
Украй неочікуваним виявилося, що композиція моксифлоксацину, що відповідає даному винаходу, навіть при багатотижневому зберіганні при низьких температурах, приводить до осадження активної речовини, знову перетворюється в прозорий вільний від частинок розчин за допомогою простого нагрівання при кімнатній температурі. Утворення осаду у вигляді формування стабільних великих кристалічних структур не спостерігається, так що композиція, що відповідає даному винаходу, може бути класифікована, як стабільна і надійна для продажу.
Далі, для виробництва установок достатньо використовувати сорт сталі, розповсюдженої звичайно у фармацевтичному виробництві. Композиції згідно з даним винаходом неочікуваним образом на противагу композиціїм моксифлоксацину, які містять цукор і багатоатомні спирти, що утворюють при окиснюванні моносахарид, стабільні в присутності заліза. Описані нижче досліди з цілеспрямованою добавкою іонів заліза до розчину показали, що навіть при кількості заліза 1-1059, тобто при 50-разовому перевищенні кількості в порівнянні з припустимою граничною величиною для глюкозної композиції, ніякого утворення частинок у розчині не відбувається. Композиції згідно з даним винаходом, отже, завдяки їх стабільності і легкості одержання є винятково придатними для парентерального введення.
Винахід більш докладно коментується наступними прикладами.
Приклади
Приклад 1 (порівнювальний)
Ізотонічний композиція моксифлоксацину, 0,295 (м/о) (400 мг/200 мл), що ізотонізується глюкозою 595.
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,290 (м/0)"
Глюкоза-моногідрат 5,090 (м/о)
Вода для ін'єкцій 94890 (м/о) х Кількість, розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
У насадочну ємність з нержавіючої сталі фармацевтичного призначення наливають воду і розчиняють у ній при перемішуванні моксифлоксацин-гідрохлорид. У розчин активної речовини додають глюкозу (стандартної якості, приблизно 380-105 заліза) і розчиняють. Після фільтрації крізь стерильний фільтр (0,2мкм) заповнюють інфузійну ємність до 200мл, закупорюють і стерилізують в автоклаві при 12170 протягом 20 хвилин. Готовий розчин містить приблизно 25:109 заліза. В отриманому продукті після збереження при 40"С вміст частинок становив:
Частинки 225мкм/мл (Гранична
Умови величина макс.2/мл; ОБР (ЮСП) збереження ХХІ! контроль
Продукт нестабільний і вже після 4 тижнів збереження при 40"С виявлений неприпустимий ріст кількості частинок, що не відповідає вимогам фармакопеї.
Приклад 2 (порівнювальний)
Моксифлоксацин-композиція 0,495 (м/о) (400мг/100мл), тонізування хлоридом натрію 0,390
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,490 (м/0)"
Хлорид натрію 0,390 (м/о)
Вода для ін'єкцій 99,390 (м/о) х Кількість, розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
У ємність з високоякісної сталі наливають воду і розчиняють у ній при перемішуванні моксифлоксацин- гідрохлорид. У розчин активної речовини додають хлорид натрію і розчиняють. Після фільтрації крізь стерильний фільтр (0,2мкм) заповнюють інфузійну ємність до 1О00мл, закупорюють і стерилізують в автоклаві при 1217С протягом 20 хвилин.
Розчин має осмотичнтість приблизно 100мОсмолу/кг і тому є гіпотонічним, унаслідок чого введення його зі звичайною для парентеральних розчинів швидкістю протікає болісно і призводить до гемолізу.
Приклад 1
Моксифлоксацин-композиція 0,1695 (м/о) (400мг/250мл)
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,1695 (м/0)"
Хлорид натрію 0,890 (м/о)
Вода для ін'єкцій 99,0490 (м/о)
Осмотичность: 281мМОсмМол/кг х Кількість розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
У ємність зі скла наливають воду і розчиняють у ній при перемішуванні моксифлоксацин-гідрохлорид. У розчин активної речовини додають і розчиняють хлорид натрію. До вихідної суміші додають розчин хлорного заліза. Після фільтрації крізь стерильний фільтр (0,2мкм) заповнюють інфузійну ємність до 250мл, закупорюють і стерилізують в автоклаві при 1217С протягом 20 хвилин.
В отриманому продукті після збереження при 40"С вміст частинок становить:
Розчин з вмістом заліза 540-310
Частинки 225мкм/мл
Умови збереження (Гранична величина макс.2/мл; ОБР (ЮСП) ХХІ
Вихіднийконтроля| 000 тижня, 40 | 03 | 7
Втижнії, 40Є | 07
Втижнів, 25С | 000 | (
Розчин стабільний при збереженні і не чутливий до іонів заліза.
Розчин з вмістом заліза менш 10-10
Частки 225мкм/мл (Гранична
Умови збереження| величина макс.2/мл; ОБР (ЮСП) ХХІ)
Розчин стабільний при збереженні і не чутливий до іонів заліза.
Приклад 2
Моксифлоксацин-композиція 0,195 (м/о) (100мг/100Омл)
У ємність з нержавіючої сталі фармацевтичної якості наливають воду і розчиняють
Моксифлоксацин-гідрохлорид О190(м/0)"
Хлорид натрію 0,990 (м/о)
Вода для ін'єкцій 99,090 (м/о)
Осмотичность: З13ЗМОсмМол/кг х Кількість розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі у ній при перемішуванні моксифлоксацин-гідрохлорид. У розчин активної речовини додають хлорид натрію і розчиняють. Після фільтрації крізь стерильний фільтр (0,2мкм) заповнюють інфузійну ємність до 100мл, закривають і стерилізують в автоклаві при 1217С протягом 20 хвилин.
В отриманому продукті після збереження при 40"С вміст частинок становить:
Частки 225мкм/мл (Гранична
Умови збереження | величина макс.2/мл; ОБР (ЮСП) ХХІ)
Розчин стабільний при збереженні і не чутливий до одержання в ємностях зі сталі фармацевтичного призначення в нормальних виробничих установках.
Приклад З
Моксифлоксацин-композиція 0,0495 (м/о) (40мг/10Омл)
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,0495 (м/0)"
Хлорид натрію 0,990 (м/о)
Вода для ін'єкцій до 100мл
Осмотичність: З'єМОсМОЛл/КГг х Кількість, розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
Приклад 4
Моксифлоксацин-композиція 0,0895 (м/о) (8ВОмг/10Омл)
Моксифлоксацин-гідрохлорид 00895 (м/0)"
Хлорид натрію 0,990 (м/о)
Вода для ін'єкцій до 100мл
Осмотичність: 312мОсмМол/кг х Кількість розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
Приклад 5
Моксифлоксацин-композиція 0,295 (м/о) (200мг/100Омл)
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,290 (м/0)"
Хлорид натрію 0,890 (м/о)
Вода для ін'єкцій до 100мл
Осмотичність: 283мОсмолр/кг х Кількість розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
Приклад 6
Моксифлоксацин-композиція 0,395 (м/о) (З00мг/100Омл)
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,390 (м/0)"
Хлорид натрію 0,590 (м/о)
Вода для ін'єкцій до 100мл
Осмотичність: 1386бмОсмоликг х Кількість розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
Приклад 7
Моксифлоксацин-композиція 0,495 (м/о) (400мг/10Омл)
Моксифлоксацин-гідрохлорид 0,495 (м/0)"
Хлорид натрію 0,490 (м/о)
Вода для ін'єкцій до 100мл
Осмотичність: 155мОсмМол/кКг х Кількість розрахована на моксифлоксацин у бетаїновій формі
Приклад 8
Інфузійний концентрат 295 (м/о) (400мг/20мл)
Моксифлоксацин- 40Омг (беручи до гідрохлорид уваги бетаїн)
Вода для ін'єкцій до 20мл
У змішувач з нержавіючої сталі фармацевтичної якості наливають воду і розчиняють у ній при перемішуванні моксифлоксацин-гідрохлорид. Розчин фільтрують крізь 0,2мкм фільтр, наповняють ін'єкційні ємності до 20мл, закупорюють і стерилізують.
Для використання вміст ін'єкційної ємності (400мг моксифлоксацину в 20мл) відбирають за допомогою шприца й в антисептичних умовах вносять і змішують з 230мл стандартного 0,995 розчину хлориду натрію.
Концентрація ізотонічного інфузійного розчину, що становить 40О0мг/250мл, відповідає 0,16905 (м/о).
Осмотичність становить З15МОсМмоОл/Кг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937116A DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| PCT/EP2000/007098 WO2001010465A1 (de) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Moxifloxacin kochsalzformulierung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72268C2 true UA72268C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=7917417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002031831A UA72268C2 (uk) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Водна композиція моксифлоксацину, що містить хлорид натрію |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548079B1 (uk) |
| EP (1) | EP1206281B1 (uk) |
| JP (1) | JP5522877B2 (uk) |
| KR (1) | KR100735788B1 (uk) |
| CN (1) | CN1246039C (uk) |
| AR (1) | AR025001A1 (uk) |
| AT (1) | ATE270104T1 (uk) |
| AU (1) | AU771058B2 (uk) |
| BG (1) | BG65304B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0013010B8 (uk) |
| CA (1) | CA2378424C (uk) |
| CO (1) | CO5190677A1 (uk) |
| CU (1) | CU23367A3 (uk) |
| CZ (1) | CZ298768B6 (uk) |
| DE (2) | DE19937116A1 (uk) |
| DK (1) | DK1206281T3 (uk) |
| EE (1) | EE04771B1 (uk) |
| ES (1) | ES2223549T3 (uk) |
| GT (1) | GT200000123A (uk) |
| HK (1) | HK1049615B (uk) |
| HN (1) | HN2000000115A (uk) |
| HR (1) | HRP20020198B1 (uk) |
| HU (1) | HU229571B1 (uk) |
| IL (2) | IL147553A0 (uk) |
| MA (1) | MA25427A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02001254A (uk) |
| MY (1) | MY125356A (uk) |
| NO (1) | NO320743B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ516969A (uk) |
| PE (1) | PE20010400A1 (uk) |
| PL (1) | PL198132B1 (uk) |
| PT (1) | PT1206281E (uk) |
| RU (1) | RU2260429C9 (uk) |
| SI (1) | SI1206281T1 (uk) |
| SK (1) | SK285650B6 (uk) |
| TW (1) | TWI238719B (uk) |
| UA (1) | UA72268C2 (uk) |
| UY (1) | UY26269A1 (uk) |
| WO (1) | WO2001010465A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200200215B (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE10218328A1 (de) * | 2002-03-05 | 2003-09-25 | Humboldt Uni Zu Berlin Medizin | Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall |
| US20040197408A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-07 | Angiotech International Ag | Amino acids in micelle preparation |
| WO2006015545A1 (fr) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation |
| JO2752B1 (en) * | 2005-06-28 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| JO3270B1 (ar) * | 2005-06-28 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا |
| DE102006031175A1 (de) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Healthcare Ag | Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur |
| US7537532B2 (en) * | 2007-05-16 | 2009-05-26 | Young Carl D | Handle for implement and method |
| CN101787022B (zh) * | 2009-10-09 | 2012-08-22 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物晶型及其制备方法 |
| WO2011086577A2 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN101836950A (zh) * | 2010-03-12 | 2010-09-22 | 陕西合成药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途 |
| CN101972257B (zh) * | 2010-09-10 | 2015-08-05 | 杭州民生药业有限公司 | 一种含有莫西沙星的药物组合物 |
| CN102093349B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-03-07 | 南京新港医药有限公司 | 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法 |
| CN102100666B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-07-18 | 南京新港医药有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星注射剂 |
| CN102688183B (zh) * | 2011-03-21 | 2016-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 |
| KR101435244B1 (ko) * | 2011-04-12 | 2014-08-29 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| KR101327904B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2013-11-13 | 대한약품공업 주식회사 | 목시플록사신 염산염의 주사제형 |
| RU2472507C1 (ru) * | 2012-02-01 | 2013-01-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения |
| CN102600093B (zh) * | 2012-04-11 | 2013-06-05 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种莫西沙星片剂及其制备方法 |
| GR1008168B (el) | 2013-03-14 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN103191056B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 南京海融医药科技有限公司 | 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用 |
| WO2015093669A1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| CN103976944A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-08-13 | 成都青山利康药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液 |
| CN104771359A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-15 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射液 |
| CN105640876B (zh) * | 2016-01-07 | 2019-04-12 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺 |
| US20180318319A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
| EP3578182A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions |
| US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
| CN111388415A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-07-10 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 |
| WO2022092868A1 (ko) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 주식회사태준제약 | 안과용 조성물 |
| CN115944586B (zh) * | 2023-01-17 | 2024-12-17 | 江苏睿实生物科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星制剂的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH01258620A (ja) * | 1988-04-08 | 1989-10-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 耳疾患用局所製剤 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| EP0470252A4 (en) * | 1989-04-28 | 1992-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| EP0507851B1 (en) | 1989-12-29 | 1997-04-02 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid--metal ion--acid complexes |
| US5084276A (en) | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| FR2681863B1 (fr) | 1991-09-27 | 1995-02-03 | Rhone Dpc Europ | Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant. |
| DE4306417A1 (de) * | 1993-03-02 | 1994-09-08 | Grace Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum Verbrennen oxidierbarer Bestandteile in einem zu reinigenden Trägergas |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| KR960000223A (ko) | 1994-06-08 | 1996-01-25 | 김정순 | 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법 |
| JP3416145B2 (ja) | 1995-12-21 | 2003-06-16 | ファイザー インク． | 注射用キノロン製剤 |
| JPH1192375A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-04-06 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | ニューキノロン系抗菌剤の抗菌性を増強させる抗菌剤 |
| AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| IL142642A0 (en) * | 1998-11-10 | 2002-03-10 | Bayer Ag | Pharmaceutical moxifloxacin preparation |
| DE19937115A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
-
1999
- 1999-08-06 DE DE19937116A patent/DE19937116A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-06 HN HN2000000115A patent/HN2000000115A/es unknown
- 2000-07-25 CA CA002378424A patent/CA2378424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 BR BRPI0013010A patent/BRPI0013010B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 IL IL14755300A patent/IL147553A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-25 AU AU61596/00A patent/AU771058B2/en not_active Expired
- 2000-07-25 ES ES00947994T patent/ES2223549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 AT AT00947994T patent/ATE270104T1/de active
- 2000-07-25 KR KR1020027001575A patent/KR100735788B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-07-25 EE EEP200200060A patent/EE04771B1/xx unknown
- 2000-07-25 UA UA2002031831A patent/UA72268C2/uk unknown
- 2000-07-25 US US10/049,095 patent/US6548079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 SK SK168-2002A patent/SK285650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 DK DK00947994T patent/DK1206281T3/da active
- 2000-07-25 SI SI200030479T patent/SI1206281T1/xx unknown
- 2000-07-25 DE DE50006974T patent/DE50006974D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 JP JP2001514981A patent/JP5522877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 EP EP00947994A patent/EP1206281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 PT PT00947994T patent/PT1206281E/pt unknown
- 2000-07-25 CN CNB008114277A patent/CN1246039C/zh not_active Ceased
- 2000-07-25 PL PL353405A patent/PL198132B1/pl unknown
- 2000-07-25 MX MXPA02001254A patent/MXPA02001254A/es active IP Right Grant
- 2000-07-25 HU HU0203619A patent/HU229571B1/hu unknown
- 2000-07-25 WO PCT/EP2000/007098 patent/WO2001010465A1/de active IP Right Grant
- 2000-07-25 RU RU2002106399/15A patent/RU2260429C9/ru active
- 2000-07-25 CZ CZ20020458A patent/CZ298768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 NZ NZ516969A patent/NZ516969A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 AR ARP000103958A patent/AR025001A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 TW TW089115369A patent/TWI238719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 GT GT200000123A patent/GT200000123A/es unknown
- 2000-08-02 CO CO00058178A patent/CO5190677A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 UY UY26269A patent/UY26269A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 MY MYPI20003581 patent/MY125356A/en unknown
- 2000-08-04 PE PE2000000778A patent/PE20010400A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-10 ZA ZA200200215A patent/ZA200200215B/en unknown
- 2002-01-10 IL IL147553A patent/IL147553A/en unknown
- 2002-01-30 CU CU20020028A patent/CU23367A3/es unknown
- 2002-01-30 BG BG106366A patent/BG65304B1/bg unknown
- 2002-02-01 NO NO20020526A patent/NO320743B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-05 MA MA26508A patent/MA25427A1/fr unknown
- 2002-03-04 HR HR20020198A patent/HRP20020198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-06 HK HK03101660.4A patent/HK1049615B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72268C2 (uk) | Водна композиція моксифлоксацину, що містить хлорид натрію | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| EP1439830B1 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| KR101202649B1 (ko) | 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물 | |
| JP3213283B2 (ja) | 注射剤 | |
| JP4463206B2 (ja) | グリチルリチン高濃度製剤 | |
| US6048874A (en) | Parenteral metolazone formulations | |
| AU2001260713B2 (en) | Medical composition kit for treating lesioned abnormal tissue | |
| JPH1087497A (ja) | 末梢静脈投与用輸液 | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
| JP3643879B2 (ja) | 電解質輸液組成物 | |
| CN117462488A (zh) | 含有右旋布洛芬的改善了稳定性的注射用制剂及包含其的注射用药物容器 | |
| WO2020025986A1 (en) | Injectable combination of diclofenac sodium and thiocolchicoside | |
| JPH11222427A (ja) | リドカインまたはその塩の水溶液の安定化方法およびリドカインまたはその塩の水溶液 | |
| JPH01287027A (ja) | ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩一水和物の注射剤 |