[go: up one dir, main page]

UA71951C2 - Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound - Google Patents

Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound Download PDF

Info

Publication number
UA71951C2
UA71951C2 UA2001096634A UA2001096634A UA71951C2 UA 71951 C2 UA71951 C2 UA 71951C2 UA 2001096634 A UA2001096634 A UA 2001096634A UA 2001096634 A UA2001096634 A UA 2001096634A UA 71951 C2 UA71951 C2 UA 71951C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
pyrimidin
ethanol
compound
dimethylpiperazin
Prior art date
Application number
UA2001096634A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of UA71951C2 publication Critical patent/UA71951C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових піримідинів і використання таких похідних і подібних сполук для 2 інгібування сорбітдегідрогенази (СДГ), зменшення рівнів фруктози або лікування або попередження ускладнень викликаних діабетом, таких як діабетична нейропатія, діабетична ретінопатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія у ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять такі похідні піримідинів і залежних сполук. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять комбінацію інгібітору сорбітдегідрогенази 70 формули І і інгібітор альдозоредуктази і використання таких композицій для лікування або попередження ускладнень викликаних діабетом у ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять комбінацію інгібітору сорбітдегідрогенази формули І і інгібітор МНЕ-1 і використання таких композицій для відновлення тканих пошкоджених в наслідок ішемії і особливо попередження ушкодження інфаркту міокарда під час хірургічного втручання. 12 З.Ао еї аї., Мейароїївт. 40, 77-87 (1991) показали, що спостерігаються значні функціональні покращення стану нервової системи у щурів хворих на діабет (виходячи з швидкості нейропровідності) при фармакологічному зменшенні рівнів фруктози, і такі покращення безпосередньо корелюються із зменшенням фруктози в нервовій тканині, ніж із зменшенням сорбіту у нервовій тканині. Подібні результати були показані Бу М.Е.Сатегоп і
М.А.Соцег; Оіареїйїіїс Меаісіпе. 8, Зиррі. 1, З5А-36А (1991). В обох випадках, зменшення вмісту фруктози в нервовій тканині досягалось за допомогою високих доз інгібіторів альдозоредуктази, які інгібують утворення сорбіту, попередника фруктози, з глюкози під дією ферменту альдозоредуктази.
Патенти США Мо5,138,058 і 5,215,990, які включені сюди в якості посилання, описують сполуки формули сеУДУ би с 5 є
Су о
Ж а мав Я зо де В", 2, 23, ВК і ЕК є такими як там описано. Як описується, згадані сполуки корисні в якості засобів для визначення наявності інгібіторів альдозоредуктази, що обумовлено здатністю сполук накопичувати сорбіт. юю
Загально відомі патенти США Мо5,728,704 і 5,866,578, які включені сюди в якості посилання, описують б» сполуки формули А, 2 с. «- ий 35 . і - к
У р вит «
А - с 155 , шо й де К/-К" є такими як там описано. Більш детально, О.5. 5,728,704 описує, що сполуки здатні інгібувати "» сорбітдегідрогеназу корисні при лікуванні діабетичних ускладнень.
Похідні піримідину формули І, як зазначено нижче, і їх фармацевтично прийнятні солі, зменшують рівні фруктози в тканинах у ссавців, що страждають на діабет (наприклад, нерви, нирки і сітківка) і корисні при -І лікуванні і попередженні ускладнень викликаних діабетом, що описані вище. Такі сполуки або їх метаболіти є з інгібіторами ферменту сорбітдегідрогенази, який каталізує окислення сорбіту у фруктозу.
Короткий опис винаходу Представлений винахід стосується сполуки формули
Ге) є 1 а Б тя Ж '
М в . і ш , . Щ . , . , . її пролікарської форми, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки, або пролікарської форми, де: (Ф; В" є формілом, ацетилом, пропіонілом, карбамоїлом або -С(ОН)В"В; В і 9 кожний, незалежно, водень, ко метил, етил або гідрокси-(С4-Сз)алкіл; 2 є воднем, (С4-Сд)алкілом або (С4-Сд)алкокси; ВЗ є радикалом формули 60 б5 к-т Е в
І св то (сн то й тав гі Ко во 3
М М за М тої бот бот ви т з з ве Ми вч Кк
М | - в в -4 гошя т в з М . зе М , г в Ї Кк | в Ї як 37
А З к
А-К З- о) сх В М. ли (в) 32 в в не Т ва ве з ! ви М І СМ «| | « з ва (зі в'я я НО де сч 2 о і М-во кі в | ка кі: . М М ' «Се ви | я ц . ві | -
У шк ю 44 А
Кк шк лен М б» г и (снию (СНО, ч- ве | " че ' .
Зо ви ке Її -
У
М г «
І: «че
М
| (сну - ; т о ! бок и? ГТ: я | М ях де згаданий радикал формули Б додатково заміщений по кільцю КЗ, В і 28; -| згаданий радикал формули В? додатково заміщений по кільцю ВЗ, ВЗ ії 820; - б, її 02 узяті окремо і кожний є воднем і К 9 є воднем, (С.4-Суд)алкілом, (С-4-С/)алкоксикарбонілом, (С.-С Ддалкокси-(С.4-С.)алкілом, гідрокси-(С4-С4)-алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до ік трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-Сл)алкілом або 4! 20 (Сі-Сддалкокси, де згаданий (С.--С/)алкіл у визначенні КУ і згаданий (С.--Сл)алкокси у визначенні КУ є ах необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору;
В і 28 кожний, незалежно, водень або (С4-С)алкіл; або біс узяті разом і є (С.4-Сз)алкіленом і К9, В", ВВ ї С? є воднями; або 1 її о узяті разом і є (Сі1-Сз)алкіленом і КУ, В", ВВ ї С є воднями; де або 1;
Ф, Х є ковалентним зв'язком, -(С-МЕ 79)-, оксикарбонілом, вініленілкарбонілом, окси(С.-Сд)алкіленіл ко карбонілом, (С4-С.)алкіленілкарбонілом, (С5-С/)алкенілкарбонілом, тіо(С.-С)алкіленілкарбонілом, вініленілсульфонілом, сульфініл-(С4-С.)алкіленілкарбонілом, сульфоніл-(С.-С.)алкіленілкарбонілом або бо карбоніл(Со-С/)алкіленілкарбонілом; де згаданий окси(С.-С/)алкіленілкарбоніл, (С.-С/)алкіленілкарбоніл, (С5-С/)алкенілкарбоніл і тіо(С.-С/)алкіленілкарбоніл у визначенні Х, кожний необов'язково і незалежно є заміщеним до двох разів (С.4-С/)алкілом, бензилом або Аг, згаданий вініленілсульфоніл і згаданий вініленілкарбоніл у визначенні Х є, необов'язково, заміщеними, незалежно, одним або двома атомами вініленілу з (С4-С.)алкілу, бензилу або Аг, і згаданий карбоніл(Со-С/)алкіленілкарбоніл у визначенні Х є, необов'язково, 65 заміщеним, незалежно, до трьох разів (С.-С.)алкілом, бензилом або Аг;
ВО є воднем або (С.-С.алкілом;
В є (С3-С7)цикпоалкілом, Аг/'-(Со-Сз)алкіленілом або (С.--Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; при умові, що коли 4-0 і Х є ковалентним зв'язком, оксикарбонілом або (С4-СдДдалкіленілкарбонілом, тоді КЗ не є (С4-Св)алкілом;
Аг і Аг! є, незалежно, повністю насиченим, частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти-восьми членним кільцем, що необов'язково має до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що складається з двох незалежно конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-семи членних кілець, що узяті незалежно, необов'язково, мають до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню, або трициклічним кільцем, що 70 складається з трьох незалежно конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-семи членних кілець, що узяті незалежно, необов'язково, мають до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню, згадане частково насичене, повністю насичене кільце або повністю ненасичене моноциклічне кільце, біциклічне кільце або трициклічне кільце, необов'язково мають одну або дві оксогрупи, що заміщують вуглець або одну або дві оксогрупи, що заміщують сірку,
Аг і Аг! є, необов'язково, незалежно заміщеними по вуглецю або азоту, одного кільця, якщо замісник є моноциклічним, одному або обом кільцям, якщо замісник є біциклічним, або одному, двом або трьом кільцям, якщо замісник є трициклічним, загалом до чотирьох замісників, що незалежно вибирають з Б", В, ВЗ в: де В", В", КЗ і "Я кожний узятий окремо і кожний, незалежно, галоген, форміл, (С 1-Св)алкоксикарбоніл, 20. «С.-Се)алкіленілоксикарбоніл, (С4-Сд)алкокси-(С4-Сд)алкіл, С(ОШЕ"ЗВ5, нафтил, феніл, імідазоліл, піридил, триазоліл, морфолініл, (Со-С/)алкілсульфамоїл, М-(Со-С/.)алкілкарбамоїл, /- М,М-ди-(С.4-С.)алкілкарбамоїл,
М-фенілкарбамоїл, М-(С4-С.)алкіл-М-фенілкарбамоїл, М,М-дифенілкарбамот, (С4-С.)алкілкарбоніламідо, (С3-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, ціано, бензімідазоліл, аміно, аніліно, піримідил, оксазоліл, ізоксазоліл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, сч бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроіїзохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфаніл, фураніл, 8-(С4-СД)алкіл-3,8-діаза|3.2.1|біциклооктил, і)
З,5-діоксо-1,2,4-триазиніл, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфаніл, (С4-С/)алкілсульфоніл, (С5-С7)циклоалкіл, (С4-С/д)алкіл, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий нафтил, феніл, піридил, піперидиніл, «- зо бензімідазоліл, піримідил, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфаніл, фураніл, тіофенокси, аніліно і фенокси у о визначенні ЕК", 2, ВЗ її "Я є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що незалежно вибирають з ФУ гідрокси, галогену, гідрокси-(С.--С/)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами -- фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні Б", ВК", Зі є, необов'язково, заміщеними до двох замісників, що незалежно вибирають з гсгідрокси, галогену, гідрокси-(С.4-СДалкілу, (С4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл « у визначенні КЕ", В", КЗ Її Я є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з (С.-СД)алкілу; згаданий піролідиніл у визначенні КИ", КУ, КЗ ії ВК" є, необов'язково, заміщеним до двох о) с замісників, що незалежно вибирають з сгсгідрокси, гідрокси-(С.і-Сз)алкілу, (С.4-С.)алкокси-(С.-С)алкілу, з» (С41-Сд)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/л)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл у визначенні Б, В, вів, є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з (С 4-С/)алкокси-(С4-С)алкілу, - 15 гідрокси-(С.4-Сз)алкілу, фенілу, піридилу, (Со-С.)алкілсульфамоїлу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий - триазоліл у визначенні Б, В", ВЗ Її в" є, необов'язково, заміщеним гідрокси, галогеном, о гідрокси-(С,-С Ддалкілом, (С.4-С/)алкокси-(С1-С/)алкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти 5о разів атомами фтору і (С.і-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий і-й тетразоліл у визначенні БК", В, "З Її Вл" є, необов'язково, заміщеним гідрокси-(С о-Сз)алкілом або - М (С.-С)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий феніл і піридил які, необов'язково, заміщують піперазин у визначенні КВ 7", "2, КЗ Її Я є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С4-Сл)алкілом, (С4-С)алкокси-(С4-С)алкілом, (С4-Сд)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору і (С /-СлД)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти
Ге! разів атомами фтору; або
А" Кк" узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -СНоОС(СНаз)ДОСН»- або -О-(СНо)р-О-, і ВЗ і в"? узяті о окремо і кожний, незалежно, водень або (С.-С)алкіл; реє1,2 або 3; бо Ві в'є узяті окремо і кожний, незалежно, водень, (С 1-С/)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору; або К"5 і К"5 узяті окремо і К "5 є воднем і К "9 є (Сз-Св)циклоалкілом, гідрокси-(С-4-Сз)алкілом, фенілом, піридилом, піримідилом, тієнілом, фуранілом, тіазолілом, оксазолілом, імідазолілом, бензотіазолілом або бензоксазолілом; або К "5 і В 5 узяті разом і є (Сз-Св)алкіленом; бе 3, 07 і о узяті окремо і кожний є воднем; г є 0; К "З є воднем, (С.4-Су)алкілом, (С4-С.)алкоксикарбонілом, (С.-Сдалкокси-(С-Су)алкілом, гідрокси-(Сі-С/)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-Сл)алкілом або (Сі-Сддалкокси, де згаданий (С.--С/)алкіл у визначенні КУ і згаданий (С.--Сл)алкокси у визначенні КУ є необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; і БК 79 ії к?О кожний, незалежно, (С.-С )алкіл; або 53, 07 Її 05 узяті окремо і кожний є воднем; г є 1; БК "З є воднем, (С4-Сдалктом, (С4-С/)алкоксикарбонілом, (С.-Сд)алкокси-(С1-Са)алкілом, гідрокси-(С1-Сл)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів" гідрокси, галогеном, гідрокси-(С4-С/)алкілом, (С-4-С/.)алкокси-(С.і4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом або (Сі-Сд)далкокси, де згаданий (С.4-Сл)алкіл у визначенні КО і згаданий (Сі-Сл)алкокси у визначенні КУ є то необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; і ВЗ 229 кожний, незалежно, водень або (С4-С)алкіл; або 53 Її 07 узяті разом і є (С4-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і КЗ, "У, 820 ї 65 є воднями; або в ї 05 узяті разом і є (Сі-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і К"8, "У, 820 ї 3 є воднями;
В" е 802Мв"В?, сом??? (С.-Св)алкоксикарбонілом, (С.-Сев)алкілкарбонілом, Аг"-карбонілом, (С.-С)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, Аг?-сульфонілом, А?-сульфінілом і (С.4-Св)алкілом;
В ї В? узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, (С /-Св)алкілу, (С3-С7)циклоалкілу і
Аг2-(Со-Са)алкіленілу; або
В ї 22 узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні 22 ї 82 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, одним замісником, що вибирають з осгідрокси, аміно, гідрокси(С.-С)алкілу, сч дв (Сі1-Сдалкокси(С.-Сд)алкілу, (СуС)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл, (8) азепініл у визначенні Вії 22 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С--С)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.4-Сд)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами «ч- фтору; згаданий морфолініл у визначенні БК?! ії 22 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.і-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, й заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С .4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами (о) фтору; згаданий піперазиніл у визначенні 22 ї 222 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, до трьох «- замісників, що незалежно вибирають з фенілу, піридилу, піримідилу, (С.4-С/)алкоксикарбонілу і (С.4-СД)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і згаданий - 5,6,7,8-тетрапдропіридої|4,3-4|Іпіримідил у визначенні В ї 22 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С4-Сл)алкілу, (С4-С.)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С-і-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і « (С.-С.)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл у визначенні 22122 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох замісників, не) с що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С4-С/)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.-Салкілу, з» (С41-Сд)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/л)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піримідил, піридил і феніл, які, необов'язково, заміщують згаданий піперазин у визначенні БК?" ії 22 є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що вибирають з - 15 гідрокси, зміно, гідрокси-(С4-Сдалкілу, (С1-Сдалкокси-(С1-Сдалкілу, (С4-С)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; -й Аг? є, незалежно, таким як визначено для Агі Аг! вище;
Ге) згаданий Аг є, необов'язково, незалежно заміщеними, як визначено для Агі Аг! вище;
ВЗ є СОМ? або 502829226, де ?5 є воднем, (С.-С.)алкілом або Аг(С.і-С/)алкіленілом і К29 є і-й Аг (Со-С4)алкіленілом; при умові, що коли Аг? є фенілом, нафтилом або біфенілом, тоді КЗ не може бути -З СОМ 2502, де Ко є воднем або Аг і 25 є Аг3; ди є воднем, (С4-С/)алкілом, (С4-Сл)алкоксикарбонілом, (С4-С4)алкокси-(С4-С.)алкілом, гідрокси-(С.-С Ддалкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, 99 гідрокси-(С.4-Сл)алкілом, (С.4-СД)алкокси-(С.і-Сл)алкілом, (С.--Сл)алкілом або (С.-С/)алкокси, де згаданий
ГФ) (С4-Сдалкіл у визначенні КЕ і згаданий (С4-Су/)алкокси у визначенні КУ є, необов'язково і незалежно заміщеними з до п'яти разів атомами фтору;
Аг є, незалежно, таким як визначено для Аг і Аг! вище; во згаданий Аг" є, необов'язково, незалежно заміщеними, як визначено для Аг і Агг' вище;
В є воднем або (С.-С.)алкілом; 228 Її 129 кожний, незалежно, водень, гідрокси, галоген, гідрокси-(С.4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкіл, (С.-С.)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору, (С4-Су)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору, феніл, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, бо тіофенокси, 5З0О2МВЗ983!, СОМАЗОВЗ! або МАЗОв31; згаданий тієніл, піримідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл у визначенні 22829 є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий феніл, піридил, фенокси і тіофенокси у визначенні 228 Її 229 є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.-Сд)алкілом, (С4-Сл)алкокси-(С1-Сл)алкілом, (Сі-Сл)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
ВЗ їв кожний, незалежно, водень, (С4-Сд)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С /4-С/)алкілом, 790. (С.-Сдалкокси-(С.-С/)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або
ВЗ Її ВЗ узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; згаданий піролідиніл і ліперидиніл у визначенні ВЗ В є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 1-С)алкілом, т (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий індолініл і піперазиніл у визначенні БО ії З! є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 4-Сдалкілом, (С.-С Ддалкокси-(С.-С.)алкілом, (С.4-С/)алкоксикарбонілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти 2о разів атомами фтору або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні В і ВК! є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.4-СДалкілу, (С4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору;
А є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С.-С.)алкілом і В є карбонілом; або с
А є карбонілом і В є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С.-С.)алкілом;
ВЗ? є воднем або (С.-Салкілом; о
З є фенілом, піридилом, піримідилом, тіазолілом, оксазолілом, бензилом, хінолілом, ізохінолілом, фталізинілом, хіноксанілілом, бензотіазолілом, бензоксазолілом, бензофуранілом або бензотієнілом; згаданий феніл, о піридил, піримідил, тіазоліл, оксазоліл, бензил, хіноліл, ізохіноліл, фталізиніл, хіноксаніл, - бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензофураніл і бензотієніл у визначенні КЗЗ є, необов'язково, заміщеними до ю трьох разів фенілом, фенокси, Мел, галогеном, гідрокси, пдрокси-(С.4-С/)алктом, (С.-С далкокси-(С.-С,)алкілом, (С4-Су/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або. о (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; --
ВЗ і ВЗ кожний, незалежно, водень, (С.4-Сл)алкіл, феніл або фенілсульфоніл; згаданий феніл і м фенілсульфоніл у визначенні БУ? ії ВЗ є, необов'язково, заміщеними до трьох разів галогеном, гідрокси, (С.-Сдалкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
О є СО, СНОН або СН»; «
Е є О, МН або 5; - с Зб | в узяті окремо і кожний, незалежно, водень, галоген, ціано, гідрокси, аміно, (С 4-Св)алкіламіно, "» ди-(С.-Св)алкіламіно, піролідино, піперидино, морфоліно, (С4-Сл)алкокси-(Сі-Су)алкіл, гідрокси-(С--Сдзалкіл, " Аг", (С1-Сдалкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору або (С 4-Сл)алкокси, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору; - 75 238, 39 ВО кожний, незалежно, водень або (С.4-С.)-алкіл;
Ап є фенілом, фуранілом, тієнілом, піридилом, піримідилом, піразинілом або піридазинілом; згаданий Аг" є, - необов'язково, заміщеним до трьох разів гідрокси, (Со /4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, галогеном, о гідрокси-(С.4-Сл)алкілом, (Сі4-Сл)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або о 236 в узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -О-(СНОДО-; шк Їє 1,2 або 3;
ХУ є (Со-Св)алкіленом;
В, в ї 875 кожний, незалежно, водень або (С4-Сдалкіл; т і п кожний, незалежно, 1, 2 або 3, при умові, що сума т і п є 2, З або 4;
КєО, 1, 2, З або 4; о У є ковалентним зв'язком, карбонілом, сульфонілом або оксикарбонілом; де ВЗ є (Са-С7)циклоалкілом, Аг"(Со-Сл)алкіленілом, МЕ"ВЗ або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; при умові, що коли У" є ковалентним зв'язком або оксикарбонілом, тоді ВЗ не 60 є МА" 8.
В ї В узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, Аг, (С4-Св)алкілу і Аг?-(Со-Сл)алкіленілу; або
В ї 8 узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, 65 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні Вії в є, необов'язково, заміщеним одним гідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-СД)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-Слалкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл і азепініл у визначенні Вів є, необов'язково заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/у)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б7/ і 279 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.і-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами 70 фтору; згаданий піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і 5,6,7,8-тетрагідро|4,3-4|Іпіримідил у визначенні
Кт | 8 є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С.-0 далкокси-(С-Су)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (Сі-Сл)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 75 6,7-дигідро-5Н-дибензої|с,е)азепініл у визначенні В ї 8 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(Сі-С/)алкілом, /(С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілом, /(С.4-СА)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 1-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Агі Аг! вище;
Аг? є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг! вище;
В? ії в'а є, незалежно, воднем, (Са-С)циклоалкілом, Аго-(Со-Са)алкіленілом, Аго-(Со-Сдалкенілом,
Аг?-карбонілом або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг Аг! вище;
Аг? є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг вище; і с 29 В ї 772 кожний, незалежно, водень або (С4-Сдалкіл. Ге)
Переважна група сполук формули І, позначена як Група А, складається з сполук формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
ВЗ є . -
Й юю м о : с
М «- | , че заміщеним В 8, В"? або 220; 3, 7 і 5 узяті окремо і кожний є воднем, г є 0 і КЗ є воднем, (С.4-Сд)алкілом, (С4-Сл)алкоксикарбонілом або « фенілом, необов'язково, заміщеним до трьох разів огідрокси, галогеном, гідрокси-(С о 4-С/)алкілом, 40. (С.4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або т с (С.4-С)алкокси, "» необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; К "З ї 229 кожний, незалежно, (С.4-Су)алкіл; " 3, 07 і 5 узяті окремо і кожний є воднем; г є 1; і Б "З є воднем, (С.4-Сд)апкілом, (С4-С4)алкоксикарбонілом або фенілом, необов'язково, заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С 4-С/Далкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або - (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; К 19 | 220 кожний, незалежно, водень - або (С.-СДдалкіл; або с ОЗ і с узяті разом і є (С4-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і КЗ, ВУ, 229 ї 55 є воднями; або в і 5 узяті разом і є (С41-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і КЗ, "У, вк? ї о3 є воднями; і-й В" є 502МВ87 В? СОМ? В, (С.-Св)алкоксикарбонілом, (С.і-Св)алкіл карбоніл ом, Аг"-карбонілом, - й (С.-С)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, Аг?-сульфонілом, А?-сульфінілом і (С4-Св)алкілом;
В? ї ?? узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, (С 4-Св)алкілу, (Са-С7)циклоалкілу і
Аг?-(Со-С.далкіленілу; або 59 В ї 22 узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл,
ГФ) піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, 7 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні В Її в?2 є, необов'язково, во заміщеним, незалежно, одним замісником, що вибирають з Фгідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-СА)алкілу, (С4-С.)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С-і-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл, азепініл у визначенні 22822 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С--С)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.4-Сд)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, 65 Заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С -Сд)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б?" і 22 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.і-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл у визначенні 2 ї 22 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, до трьох замісників, що незалежно вибирають з фенілу, піридилу, піримідилу, (С4-С/)алкоксикарбонілу і (С.-С)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і згаданий 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідил у визначенні 22 ї 822 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С.4-С)алкілу, (С4-С.)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С-і-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і 70. (С.-СД)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піримідил, піридил і феніл, які, необов'язково, заміщують згаданий піперазин у визначенні В2ів22 є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С.-С)алкілу, (С4-С.)алкокси-(С4-С/)алкілу, (С4-С)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 6,7-дигідро-5Н-дибензої|с, е)азепініл у визначенні ії 2 є, необов'язково, 72 заміщеним до чотирьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С.4-Сдалкілу, (С4-С.)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С-і-С/)алкілу, необов'язково; заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору.
Інша переважна група сполук формули І, позначена як Група В, складається з сполук формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
ЕЗ є т
І
М ве ! З с ї (8)
Н
ВЗ є СОМА?9В?б 50582925, де К?5 є воднем, (С4-Сл)алкілом або Аг'(Со-Сл)алкіленілом і Вб є (ж
Аг(Со-Са)алкіленілом; при умові, що коли Аг? є фенілом, нафтилом або біфенілом, тоді ВЗ не може бути ю
СОМА25В2О де 25 є воднем або Аг і 25 є Аг; Ф 2 є воднем, (С.4-Сдалкілом, (С1-С.)алкоксикарбонілом або фенілом, необов'язково, заміщеним до трьох разів (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору, гідрокси, галогеном або -- гідрокси-(С4-Сз)алкіл. їм
Інша переважна група сполук формули І, позначена як Група С, складається з сполук формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
ВЗ є яе « 29 2 А 29 в Ми мен Е шщ с | | та
ЕМ - ве ч в в ва "» :
Ї , Ї або М ' -І В?" є воднем або (С.-С.алкілом; - 228 Її 128 кожний, незалежно, водень, гідрокси, галоген, гідрокси-(С.4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкіл, (С.-Сд)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору, (С -Су)алкокси, необов'язково, заміщений іс) до п'яти разів атомами фтору, феніл, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, 20 тіофенокси, 502МЕ30831. СОМЕЗОК3! або МЕЗО; згаданий тієніл, піримідил, аніл, тіазоліл і оксазоліл 2 х у визначенні 22829 є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (СгС)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий феніл, піридил, фенокси і тіофенокси у визначенні 228 | 829 є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.-С)алкілом, (С.4-С/)алкокси-(С1-С/)алкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти (Ф) разів атомами фтору або (С.-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; ко ВЗ Її КЗ кожний, незалежно, водень, (С.-Сл)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С /4-С/)алкілом, во 0 «С1-Сд)алкокси-(С4-С.)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або
ЗО Її ВЗ! узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють |індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; згаданий піролідиніл і піперидиніл у визначенні З Її в є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 1-С)алкілом, 65 (Сі-СДалкокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або
С.-СДалкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий індолініл і піперазиніл 17А визначенні БО ї БЕЗ! є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 4-С)алкілом, (С.-С Ддалкокси-(С.-С.)алкілом, (С.4-С/)алкоксикарбонілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий мМорфолініл у визначенні КЕ і КЗ! є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.4-СДалкілу, (С4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору.
Ще одна інша переважна група сполук формули І, позначена як Група 0, складається з сполук формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де: 710 ВЗ є у в
АК, ук щи вий дз г ї
М або М '
А є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С.-С.)алкілом і В є карбонілом; або
А є карбонілом і В є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С.-С.)алкілом;
ВЗ? є воднем або (С.-Салкілом;
З є фенілом, піридилом, піримідилом, тіазолілом, оксазолілом, бензилом, хінолілом, ізохінолілом, фталізинілом, хіноксанілілом, бензотіазолілом, бензоксазолілом, бензофуранілом або бензотієнілом; згаданий Ге! феніл, піридил, піримідил, тіазоліл, оксазоліл, бензил, хіноліл, ізохіноліл, фталізиніл, хіноксаніл, о бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензофураніл і бензотієніл у визначенні КЗЗ є, необов'язково, заміщеними до трьох разів фенілом, фенокси, Ме е5, галогеном, гідрокси, гідрокси-(С4-Сдалкілом, (С.-С далкокси-(С.-С,)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С4-Су)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; -
ВЗ ії ВЗ кожний, незалежно, водень, (Сі-Сл)алкіл, феніл або фенілсульфоніл; згаданий феніл і фенілсульфоніл у визначенні БУ? ії ВЗ є, необов'язково, заміщеними до трьох разів галогеном, гідрокси, Фо (С.-Сдалкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору. --
Ще одна інша переважна група сполук формули І, позначена як Група Е, складається з сполук формули І, їх ка проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
ВЗ є тА з в" « в" є
Їе Ї ра - с в) . о Б. ий "о-е3 ІФ! да в або ве в
М М
- . - О є СО, СНОН або СН»;
Е є 0, МН або 5; ік 236 ; в37 : : и : : : Й : : і КУ" узяті окремо і кожний, незалежно, водень, галоген, ціано, гідрокси, аміно, (С 4-Св)алкіламіно, о 7о ди-(С.-Св)алкіламіно, піролідино, піперидино, морфоліно, (С4-Сл)алкокси-(Сі-Су)алкіл, гідрокси-(С--Сдзалкіл, - М Аг, (С4-Сдалкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору; 28 в | 870 кожний, незалежно, водень або (С.-С.)-алкіл; 25 Аг" є фенілом, фуранілом, тієнілом, піридилом, піримідилом, піразинілом або піридазинілом; згаданий Аг" є,
Ге! необов'язково, заміщеним до трьох разів сгідрокси, (Со 4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілом, галогеном, гідрокси-(С.4-Сл)алкілом, (Сі4-Сл)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або де (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або 236; в узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -О-(СНоОХО-; 60 г є 1, 2 або 3.
Ще одна інша переважна група сполук формули І, позначена як Група Е, складається з сполук формули |, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
ВЗ є б5
І и ви
В тх 43 45 Ї М я т ев в
М и (спую (СНУ, и ши ви " Ї палье ве тире ДЗ 5. б м асо 5
Ї
ХУ є (Со-Св)алкіленом;
В, 5 її К5 кожний, незалежно, водень або (С.-Сдалкіл; т і п кожний, незалежно, 1, 2 або 3, при умові, що сума т і п є 2, З або 4;
К є 0-4;
У" є ковалентним зв'язком, карбонілом, сульфонілом або оксикарбонілом;
ВЗ є (Са-С7)циклоалкілом, Аго-(Со-Сдалкіленілом, МК""В"9 або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним сч від одного до п'яти атомами фтору; при умові, що коли У є ковалентним зв'язком або оксикарбонілом, тоді з не є МА" 8; о
В ї В узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, Аг, (С4-Св)алкілу і Аг?-(Со-Сл)алкіленілу; або
Ві в'З узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|(2.2.1|)гептил, ж 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 6,7-дигідро-5Н-дибензої|с, е)азепініл або ю 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні Ві 8 є, необов'язково, заміщеним одним гідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-СД)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-Слалкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, ме) заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С./)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами «- фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл і азепініл у визначенні В їв є, необов'язково заміщеними до двох
Зо разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С.--С/)алкілом, (С.4-С/)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, - заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б77 і 8 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С4-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С--Сл)алкілу, (С4-Сл)алкілу, необов'язково, « дю заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами з с фтору; згаданий піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і 5,6,7,8-тетрагідроІ(4,3-4Іпіримідил у визначенні й Кат і 28 є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, «» (С.-0 далкокси-(С-Су)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.і-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е|азепініл у визначенні В ії 28 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох разів - гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С4-С/)алкілом, (С4-С.)алкокси-(С4-С)алкілом, (С4-С)алкілом, - необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 1-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору. се) Переважна група сполук в межах Групи Е, позначена як Група ГА, складається з сполук, їх проліків і сл 50 фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де:
В" є (В)-1-гідроксиетилом; ть В2 є воднем;
ВЗ є
У з (сні,
М
' бо Кєо;
У є ковалентним зв'язком; і
ВЗ є 4-піримідинілом заміщеним в 2-позиції 1-гідроксиметилом.
Переважна група сполук в межах Групи ЕРА, позначена як Група ЕВ, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, яка є к-(4-71-І(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-ілІ-І(4,4біпіперидиніл-1-іл)-піримідин-2-іл)етанол.
Інша переважна група сполук формули І, позначена як Група б, складається з сполук формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
ВЗ є да в но в в д'з в діт або М ж
В? ії в'я є, незалежно, воднем, (Са-С7)циклоалкілом, Аго-(Со-Сз)алкіленілом, Аго-(Со-Су)алкенілом,
Аг?-карбонілом або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомоми фтору; і
ВИ ї Ва є, незалежно, воднем або (С.4-С.)алкілом. 20 Ще одна інша переважна група сполук формули І, позначена як Група Н, складається з сполук формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
В є СОН", де В і Е? кожний, незалежно, водень або метил;
В2 є воднем; се
ВЗ є 7 , о х- / ік 2 (ск сі «- 30 Гх
ІФ) ' Ге) де згаданий В є заміщеним К5, В" або 8; - с,с!їс2 узяті окремо і кожний є воднем і 25 є воднем або (С.-СД)алкілом; В ї 28 кожний, незалежно, 35 водень або (С.-СД)алкіл; або ї- біс узяті разом і є (С.4-Сз)алкіленом і К9, В", ВВ ї С? є воднями; або 1 її о узяті разом і є (Сі1-Сз)алкіленом і КУ, В", ВВ ї С є воднями; де або 1; «
Х є ковалентним зв'язком, оксикарбонілом, вініленілкарбонілом, окси(С 4-С/)алкіленілкарбонілом, - 70 тіо(С.-С/)алкіленілкарбонілом або вініленілсульфонілом; згаданий вініленілкарбоніл і згаданий с вініленілсульфоніл у визначенні Х є, необов'язково, заміщеними одним або двома вуглецями вініленілу з
Із» (С4-Сд)алкілу, бензилу або Аг; згаданий окси(С.4-С/)алкіленілкарбоніл і згаданий тіо(С.--С/)алкіленілкарбоніл.- у визначенні Х є, необов'язково, заміщеними до двох разів (СгС.)алкілом, бензилом або Аг;
ВЗ є (С3-С7)циклоалкілом, Аг-(Со-Сдзалкіленілом або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеними до п'яти - разів атомами фтору;
Ап є фенілом, нафтилом, піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, триазинілом, хінолілом, -й ізохінолілом, хіназолілом, хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтіридинілом, птеридинілом, о піразинопіразинілом, піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, оксазолілом, 1 тіазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ще тетразолілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, індазолілом, бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом, ізотіазолопіридилом, піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом, тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, ізотіазолопіримідилом, (Ф) піролопіразинілом, фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом,
ГІ тіазолопіразинілом, піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, во піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазинілом або ізотіазолопіридазинілом; і згаданий Аг" є, необов'язково, заміщеними як викладено вище. Переважна група сполук в межах Групи Н, позначена як Група НА, складається з сполук, їх проліків Ї фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
Х є ковалентним зв'язком, оксикарбонілом або вініленілкарбонілом, необов'язково, заміщеними одним або 65 двома вуглецями вініленілу з (С4-СД)алкілу, бензилу або Аг;
ВЗ є Аг -(Со-Сдалкіленілом;
Аг є фенілом, нафтилом, піридилом, піримідилом, піразинілом, триазинілом, хінолілом, ізохінолілом, хіназолілом, хіноксалілом, фуранілом, тієнілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, фуропіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, тієнопіридилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, оксазолопіримідилом або тіазолопіримідилом; і згаданий Аг" є, необов'язково, заміщеними як викладено в пункті 1. Переважна група сполук в межах Групи
НА, позначена як Група НВ, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків, де:
В? є воднем;
ВЕ" є воднем або метилом;
ВЗ є метилом; с, 0! с2 є воднями;
ВВ кожний, незалежно, водень або метил; 75 ЕЗ є воднем.
Переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НС, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де:
В" є (К)-1-гідроксиетилом; і
ВЗ є и уві ов Ме їх! Ме см . 6)
Переважною сполукою в межах Групи НС є сполука, в якій БУ є 2-фуро|3,2-фіридилом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НС є сполука, в якій БО є 2-(4-хлорфурої|3,2-с|Іпіридилом), її -- пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Іо)
Іншою переважною сполукою в межах Групи не є сполука, в якій 9 є Фо 2-(4-піролідин-1-ілфурої|З,2-с|Іпіридилом), її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. «--
Іншою переважною сполукою в межах Групи не є сполука, в якій 9 є ї- 2-(4-морфолін-4-ілфуро|3,2-с|Іпіридилом), її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НС є сполука, в якій Б 9 є 2-імідазо|1,2-а|Іпіридилом, її « пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважними сполуками в межах Групи не є З с фуроїЗ,2-с|піридин-2-іл-4-(2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|- 3ЗК,55-диметилпіперазин-1-ілу-метанон; ц (4-хлорфуроїЇЗ,2-с|піридин-2-іл)-4-(2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|- 3К,55-диметилпіперазин-1-ілуметанон; "» Т1А4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілфурої|З,2-с|Іпіридин-2-іл)м етанон; 14-(2-1К-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілфурої|З,2-с|Іпіридин-2-іл)ме -І танон; і 14-(2-(1К-гідроксиетил)піримідин-4-іл|- 3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)-імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметанон. з Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НО, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: (Се) В" є (К)-1-гідроксиетилом; і с КЗ є й о Е
Нє ме іх Ме ні
М
Ф) іме) Переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій БО є 2-фуро|3,2-фіридилом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 60 Особливо переважною сполукою в межах Групи но є фуроїЗ,2-с|піридин-2-іл-4-(2-«"1Н-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-ілуметанон.
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НЕ, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де:
В" є (К)-1-гідроксиетилом; і б5 в є й: й
Ме М Ме
Ту
Ї
Переважною сполукою в межах Групи НЕ є сполука, в якій Б є З-піридилом, її пролікарська форма або 70 фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НЕ є сполука, в якій КО є 3-(2-метилпіридилом), її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НЕ є сполука, в якій КУ є 3-(5-хлорпіридилом), її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. т Іншою переважною сполукою в межах Групи НЕ є сполука, в якій К ? є 3-(б-метилпіридилом), її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважними сполуками в межах Групи НЕ є піридин-З-іловий естер 4-(2-71к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|--4,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти; 2-метил-піридин-3-іловий естер 4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|--,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти;
Б-хлор-піридин-3-іловий естер 4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|--,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти і б-метилпіридин-3-іловий естер 4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|--х,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти.
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НЕ, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: сч » В" є (К)-1-гідроксиетилом; і (о)
ВЗ є о хи з -
Ме М Ме Іс)
ТУ о
М
-
Переважною сполукою в межах Групи НЕ є сполука, в якій КУ є 2-тієнілом, її пролікарська форма або - фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Особливо переважною сполукою в межах Групи НЕ є (Є)-1--4-І2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-З-тіофен-2-ілпропенон. «
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НО, складається з сполук, їх проліків і 70 фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: - с В" є (в)-і-гідроксиетилом;
З хз» В" є -
І
Ме М Ме ч (7 - М (Те) | і с 20 ВЕ? є піримідилом або триазинілом; згаданий піримідил або триазиніл є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, (С4-С.)алкілом, (С3-С7)циклоалкілом, (С4-СДалкокси, гідрокси-(С.4-С)алкілом, -6ь (С.4-С)алкокси-(С.-С/)алкіленілом, фенілом, піперазинілом, необов'язково, заміщеним (С 4-С/)алкілом, або імідазолілом, необов'язково, заміщеним до двох разів (С.4-С)алкілом.
Переважна група сполук в межах Групи НО, позначена як Група НН, складається з сполук, їх проліків і 55 фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: Б 9 є піримід-2-илом,
ГФ) необов'язково, заміщеними до двох разів (С /4-С/)алкілом, гідрокси-(С.4-С/)алкілом або кю (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкілом.
Переважною сполукою в межах Групи НН є сполука, в якій КЕ? є 4,6-диметилпіримід-2-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нн є сполука, в якій 9 є 4-метоксиметил-б-метилпіримід-2-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нн є сполука, в якій 9 є 65 4-гідроксиметил-б-метилпіримід-2-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважною групою сполук в межах Групи нн є 1к-4-І(4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 1к-4-І(4-(4-метоксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанол |і 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-ЗН,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол.
Інша переважна група сполук в межах Групи НО, позначена як НІ, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: Б 9 є піримід-4-илом, необов'язково, заміщеними до двох разів (С .-С.)алкілпіперазин-1-ілом або імідазолілом; і згаданий імідазоліл є, необов'язково, заміщеними до двох разів (С.4-С.)алкілом. 70 Переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій Б? є 2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій о є 2-(4-етилпіперазин-1-іл)упіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 19 Іншою переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій о є 2-(4-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій о є 2-(2-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій оз є 2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій о є см 2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої (о) сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважними сполуками в межах Групи НІ є 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(І2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол; «- 1к-(4-4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)/піримідин-4-іл|- 3К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол; 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол; іс) 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(І2-(2-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанол; Фо 1к-(4--4--2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-3ЗК,55-диметил піперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етанол і 1к-(4-4-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-піримідин-4-іл|- 3К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол. «--
Інша переважна група сполук в межах Групи Но, позначена як Група Н)/), складається з сполук, їх проліків і їч- фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: БК 9 є (1,3,5І-триазин-2-ілом, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, (С 4-С/)алкілом, (С5-С7)циклоалкілом, (С.і-С/)алкокси, гідрокси-(С.4-С)алкілом, (С4-С/)алкілпіперазин-1-ілом або фенілом.
Переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій Кк З є « 70 4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-(1,3,5І-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна - с сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. а Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є "» 4-метокси-6-метил-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НУ є сполука, в якій КУ є 4,6-диметокси-|1,3,5|-триазин-2-ілом, - її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. - Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є 4-етокси-б-метил-І(1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої ік сполуки або згаданої пролікарської форми. 4! 20 Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є ах 4-ізопропокси-б6-метил-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої 7" сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи Н.) є сполука, в якій КО є 4-феніл-І1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 25 Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є (Ф) 4-гідроксиметил-б-метокси-|1,3,5І-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль
ГІ згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є бо /З-ізопропокси-6-метокси-/1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НУ є сполука, в якій Б є 4-ізопропіл-/1Д5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є 65 4-етил-6-метокси-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НУ є сполука, в якій БУ є 4-циклопропіл-(1,3,51І-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НУ є сполука, в якій Б є 4,6-диметил-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій о є 4-метил-б-феніл-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважними сполуками в межах Групи но є 70.1к-(4-43К,55-диметил-4-(4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-(1,3,5|-триазин-2-іл|піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл) етанолом; 11к-34-І(4-(4-метокси-6б6-метил-|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанолом; 14к-4-І4-(4,6-диметокси-(1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іліетанолом; 14к-4-4-(4-етокси-6-метил-|(1,3,5|-триазин-2-іл)-3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанолом; 15. 1К-4-І4-(4-ізопропокси-б-метил-(|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолом; 1к-4-ІЇЗК,55-диметил-4-(4-феніл-|1,3,5|-триазин-2-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іліетанолом; 14к-34-І4-(4-гідроксиметил-б-метокси-І(1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іллетанолом; 14к-4-4-(4-ізопропокси-б-метокси-|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-ілу-етанолом; 11к-34-І4-(4-ізопропіл-І|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанолом; 1К-А-І4-(4,6-диметил-|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолом; 1к-4-ІЇЗК,55-диметил-4-(4-метил-б-феніл-(1,3,5|-триазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанолом; 11к-34-І(4-(4-циклопропіл-|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолом і 11к-34-І4-(4-етил-б-метокси-І|1,3,5|-триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іліетанолом.
Інша група переважних сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НК, складається з сполук, їх проліків і с фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: о
В" є (К)-1-гідроксиетилом;
ВЗ є в «- | ю ві з
Ме КЕ Ме «- зі і -
ЕЗ є піримідилом або триазинілом, згаданий піримідил і триазиніл, необов'язково, заміщені до двох разів гідрокси, (С4-С.)алкілом, (С3-С7)циклоалкілом, (С4-СДалкокси, гідрокси-(С.-С)алкілом, (С.4-С)алкокси-(С.-С/)алкілом, триазолілом, ацетилом, морфолінілом, (С.4-С/)алкілпіперазинілом, фенілом або « імідазолілом, необов'язково, заміщеним до двох разів (С.4-С)алкілом.
Переважна група сполук в межах Групи НК, позначена як Ні, складається з сполук, їх проліків і - с фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: Б 9 є піримід-2-илом, ч» необов'язково, заміщеними до двох разів (С4-С/)алкілом, гідрокси-(С.4-С/)алкілом або триазолілом. " Переважною сполукою в межах Групи НІ є сполука, в якій КУ є 4,6-диметил-піримід-2-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НІ (є сполука, в якій же є і 4-гідроксиметил-б-метилпіримід-2-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої - сполуки або згаданої пролікарської форми. со іншою переважною сполукою в межах Групи НІ є 0 сполука, в якій о є 4-(11,2,4|-триазол-1-іл-піримід-2-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої 1 50 сполуки або згаданої пролікарської форми. ще Переважними сполуками в межах Групи ні є 1к-4-І(4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол і 1к-4-(2К,65-диметил-4-(4-(1,2,4А)триазол-1-іл-піримідин-2-іл)-піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанол.
Інша переважна група сполук в межах Групи НК, позначена як Група НМ, складається з сполук, їх проліків і (Ф) фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де; БК 9 є піримід-4-илом,
ГІ необов'язково, заміщеними до двох разів (С --С/)алкілом, гідрокси-(Сі-С/)алкілом, ацетилом, морфолінілом, (С.4-С/)алкілпіперазинілом, триазолілом або імідазолілом, необов'язково, заміщеними до двох разів во (С4-Су)алкілом.
Переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій Б 9 є 2,6-диметил-піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нм є сполука, в якій оз є 2-гідроксиметил-б-метилпіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої 65 сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій БК 9 є 2-ацетил-піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій КО є 2-морфолін-4-ілпіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нм є сполука, в якій же є 2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нм є сполука, в якій оз є 2-11,2,4|-триазол-1-ілпіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 70 або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій Б є 2-(18-гідроксиетил)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій КО є 2-(1В-гідроксиетил)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. т Іншою переважною сполукою в межах Групи нм є сполука, в якій же є 2-(4-етилпіперазин-1-іл)упіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нм є сполука, в якій жи є 2-(4-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи нм є сполука, в якій же є 2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. сч
Переважними сполуками в межах групи нВв є 1к-4-І(4--2,6-диметилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; і) 1к-(4--4--2-1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанол; 14к-34-І4-(2-гідроксиметил-б-метилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)етанол; 1к-(4-4-(2-(15-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанол; «- зо «4-І4--2-(1К-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанон; 1кК-4-(2К,65-диметил-4-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; о 1Кк-(4--2к,65-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол; Ге! 1к-4-(2кК,65-диметил-4-(2-(1,2,А)триазол-1-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 1к-(4-4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол; -- 1к-(4-4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)/піримідин-4-іл|-2,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол; ї- 1Кк-(4--2к,65-диметил-4-(2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол і 1к-(4-4-(2-(2,4-диметильмьїідазол-1-іл|піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НВ є сполука, в якій
В" є (К)-1-гідроксиетилом; «
ВЗ є - с т ше
Мет М Ме - В є 2-(1К)-гідроксиетилпіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої (Се) сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважна група сполук в межах Групи НК, позначена як Група НМ, складається з сполук, їх проліків і і-й фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, де ЮК? є (|1,3,5І-триазин-2-ілом, -. й необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, (С /4-С/)алкілом, (С3-С7)циклоалкілом, гідрокси-(С.4-СДалкілом, (С4-С.)алкокси-(С.-С)алкілом, (С4-С.)алкокси, морфолінілом або фенілом.
Переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій Б є 4-морфолін-4-іл-(1,3,5І-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
ГФ) Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій 9 є 4-метокси-6-метил-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої де сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій 9 є 60 4,6-диметокси-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій КУ є 4-феніл-І1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 65 Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій 9 є 4-циклопропіл-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій Б? є 4,6б-диметил-(1,3,51-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій 9 є 4-пдроксиметил-б-феніл-|(1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи ни є сполука, в якій 9 є 4-метокси-6-метоксиметил-|1,3,5|-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль 70 згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій КЗ є 4-метил-(1,3,5І-триазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НМ є сполука, в якій 9 є 4-метоксиметил-б-феніл-І(1,3,5Ігриазин-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль 19 згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважними сполуками в межах Групи НМ є 1Кк-4-2,65-диметил-4-(4-морфолін-4-іл-(1,3,5|)гриазин-2-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іліетанол; 14к-34-І(4-(4-метокси-б6-метил-|(1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанол; 11к-4-І4-(4,6-диметокси-|1,3,5)гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 11к-34-І4-(4-циклопропіл-|(1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанол; 14к-4-І4-(4,6-диметил-(/1,3,5)|)гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 11к-34-І4-(4-гідроксиметил-б-феніл-|(1,3,5)|триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 14к-34-І(4--4-метокси-6-метоксиметил-|1,3,5)|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл|іетанол; 1к-4-(2кК,65-диметил-4-(4-метил-(1,3,5)|гриазин-2-іл)піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл-етанол; с 14к-4-І(4-(4-метоксиметил-б-феніл-|(1,3,5)триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол і Ге) 1к-4-(2К,65-диметил-4-(4-феніл-|(1,3,5)|тгриазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)у-етанол.
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НО, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де:
В" є (К)-1-гідроксиетилом; --
ВЗ є ю (й Ф
М «- (С у в.
М їі
ВО є піримідилом, хіноксалілом або оксазолопіридилом, необов'язково, заміщеним до двох разів « дю (С.-С далкілом, (С4-С)алкокси або гідрокси-(С.-С.)алкілом. з с Переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій В? є 4-гідроксиметил-б-метилпіримід-2-илом, її . пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. "» Іншою переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій КО є 2-гідроксиметилпіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи но є сполука, в якій 9 є -і 2-гідроксиметил-б-метилпіримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої - сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій БК 9 є 2-оксазолої|5,4-б|піридилом, її іс), пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. с 20 Іншою переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій БУ є 2-оксазоло|4,5-б|піридилом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
З Іншою переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій Б 9 є 2-хіноксалілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважними сполуками в межах Групи но є 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-35-метилліперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанол;
ГФ) 14к-4-І4-(2-гідроксиметилпіримідин-4-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 1к-4-4-(2-гідроксиметил-б-метилпіримідин-4-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанол; о 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|5,4-в|Іпіридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанол; 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|4,5-б|Іпіридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанол і 60 1кК-І4-(35-метил-4-хіноксалін-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанол.
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НР, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де:
В" є (К)-1-гідроксиетилом; б5
,
Кк
І й Фі
М Ме їі
ВО є піримідилом, необов'язково, заміщеними до двох разів (Со 4-С/)алкілом, (С.і-С/)алкокси, 70 пдрокси-(С.-С)алкілом.
Переважною сполукою в межах Групи НР є сполука, в якій Б У є 2-(1В-гідроксиетил)-піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважною сполукою в межах Групи НР є 14к-(4-14-(2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2кК-метилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол.
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як НО, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де:
В" є (К)-1-гідроксиетилом;
ВЗ є 9 ї ші
М Ме с | що о
ВО є піримідилом, необов'язково, заміщеними до двох разів (Со 4-С/)апкілом, (С.-С/)алкокси, гідрокси-(С.-С далкілом.
Переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій КО є 2-(1в-гідроксиетил)-піримід-4-илом, її - зо пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Особливо преважною сполукою в межах Групи но є юю (4--4--2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол. б»
Інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група НК, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків де: - 1 са .
АК є (5)-1-гідроксиетилом; їч-
ВЗ є в м « 70 Х 1 - с Ме Ї Ме
І» "
ВО є піримідилом, необов'язково, заміщеними до двох разів (С 4-Сл)алкілом, (С--Сд)алкокси або гідрокси-(С.-С.)алкілом. - Переважною сполукою в межах Групи НЕ є сполука, в якій БУ є 2-(1Б-гідроксиетил)-піримід-4-илом, її - пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Особливо преважною сполукою в межах Групи нк є іс), 15-(4--4--2-471К-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К5,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанол. с 20 Ще одна інша переважна група сполук в межах Групи НВ, позначена як Група Н5, складається з сполук, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук або згаданих проліків - де:
В" є ацетилом;
ВЗ є в
Ф) й
М М бо Ме Ї е хі
В? є піримідилом, необов'язково, заміщеними до двох разів (С 1-Сл)алкілом, (С4-Сл)алкокси, ацетилом або гідрокси-(С4-С)алкілом.
Переважною сполукою в межах Групи НО є сполука, в якій КО є 2-ацетилпіримід-4-илом, її пролікарська 65 форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважною сполукою в межах Групи НЯ є сполука, в якій БК У є 2-(1вВ-гідроксиетил)-піримід-4-илом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Особливо переважними сполуками в межах Групи нз є 1-4-І(4--2-ацетилпіримідин-4-іл)-2К7,657-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іліетанон або 1-(4-44--2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанон.
Фармацевтична композиція, позначена як Композиція А, містить сполуку формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Спосіб інгібування сорбітдегідрогенази у ссавця, що потребує такого інгібування, що полягає у призначенні 7/0 згаданому ссавцю інгібуючої сорбітдегідрогеназу кількості сполуки формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Спосіб лікування діабету у ссавця, який страждає від діабету, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Спосіб, позначений як Спосіб А, лікування або попередження діабетичних ускладнень у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули !, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Спосіб Способу А, де згаданий ссавець страждає від діабету.
Спосіб Способу А, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нейропатія.
Спосіб Способу А, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нефропатія.
Спосіб Способу А, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична ретінопатія.
Спосіб Способу А, де згаданим діабетичним ускладненням є язви на ногах.
Спосіб Способу А, де згаданим діабетичним ускладненням є кардіоваскулярний стан.
Фармацевтична композиція, позначена як Композиція В, містить сполуку формули І, її пролікарську форму сч або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітор альдозоредуктази, його пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданого інгібітора і) альдозоредуктази або згаданої пролікарської форми.
Композиція Композиції В, що додатково містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач
Спосіб лікування діабету у ссавця, який страждає від діабету, що полягає у призначенні згаданому ссавцю «- зо ефективної кількості сполуки формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору альдозоредуктази, пролікарської форми згаданого о інгібітору альдозоредуктази або фармацевтично прийнятної солі згаданого інгібітору альдозоредуктази або Ге! згаданої пролікарської форми.
Спосіб, позначений як Спосіб В, лікування або попередження діабетичних ускладнень у ссавця, що полягає у -- призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули !, її пролікарської форми або ї- фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору альдозоредуктази, пролікарської форми згаданого інгібітору альдозоредуктази або фармацевтично прийнятної солі згаданого інгібітору альдозоредуктази або згаданої пролікарської форми. Спосіб Способу В де згаданий ссавець страждає від діабету. Спосіб Способу В, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична « 70 нейропатія. в с Спосіб Способу В, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нефропатія.
Спосіб Способу В, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична ретінопатія. з Спосіб Способу В, де згаданим діабетичним ускладненням є язви на ногах. Спосіб Способу В, де згаданим діабетичним ускладненням є кардіоваскулярний стан.
Фармацевтична композиція, позначена як Композиція С, що містить сполуку формули І, її пролікарську форму -І або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітор іонообміну натрію на водень (МНЕ-1), пролікарську форму згаданого інгібітору МНЕ-1 або фармацевтично прийнятної солі - згаданого інгібітору МНЕ-1 або згаданої пролікарської форми.
Ге) Спосіб, позначений як Спосіб С, лікування ішемії у ссавця, який страждає від ішемії, що полягає у 5р призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або о фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору іонообміну як натрію на водень (МНЕ-1), пролікарської форми згаданого інгібітору МНЕ-1 або фармацевтично прийнятної солі згаданого інгібітору МНЕ-1 або згаданої пролікарської форми.
Спосіб Способу С, де згаданою ішемією є періоперативна ішемія міокарда.
Спосіб лікування або попередження діабетичних ускладнень ссавця, позначений як Спосіб О, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули !, її пролікарської форми або
Ф) фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору іонообміну ка натрію на водень (МНЕ-1), пролікарської форми згаданого інгібітору МНЕ-1 або фармацевтично прийнятної солі згаданого інгібітору МНЕ-1 або згаданої пролікарської форми. 60 Спосіб Способу 0, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нейропатія.
Спосіб Способу 0, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нефропатія.
Спосіб Способу 0, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична ретінопатія.
Спосіб Способу 0, де згаданим діабетичним ускладненням є язви на ногах.
Спосіб Способу 0, де згаданим діабетичним ускладненням є кардіоваскулярний стан. 65 Спосіб лікування діабету у ссавця, який страждає від діабету, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору іонообміну натрію на водень (МНЕ-1), пролікарської форми згаданого інгібітору МНЕ-1, або фармацевтично прийнятної солі згаданого інгібітору МНЕ-1 або згаданої пролікарської форми.
Набір, що містить: а. сполуку формули І!, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми у вигляді першої одиничної дозованої форми;
Б. інгібітор альдозоредуктази, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої пролікарської форми або згаданого інгібітору альдозоредуктази у вигляді другої одиничної дозованої форми; і 70 с. контейнер.
Набір, що містить: а. сполуку формули І!, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми у вигляді першої одиничної дозованої форми; р. інгібітор іонообміну натрію на водень (МНЕ-1), її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль /5 Згаданої пролікарської форми або згаданого інгібітору МНЕ-1 у вигляді другої одиничної дозованої форми; і с. контейнер.
Спосіб, позначений як Спосіб Е, інгібування сорбітдегідрогенази у ссавця, який цього потребує, що полягає у призначенні згаданому ссавцю Композиції А.
Спосіб Способу Е, де згаданою ішемією є пері оперативна ішемія міокарда.
Спосіб лікування ішемії у ссавця, який страждає від ішемії, що полягає у призначенні згаданому ссавцю
Композиції С.
Спосіб, позначений як Спосіб РЕ, лікування або попередження діабетичних ускладнень у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю Композиції А.
Спосіб Способу ЕР, де згаданий ссавець страждає від діабету. с
Спосіб, позначений як Спосіб С, лікування або попередження діабетичних ускладнень у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю Композиції В. і)
Спосіб Способу 0, де згаданий ссавець страждає від діабету.
Спосіб, позначений як Спосіб Н, лікування або попередження діабетичних ускладнень у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю Композиції С. «- зо Спосіб Способу Н, де згаданий ссавець страждає від діабету.
Сполуку формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої о пролікарської форми, де: Ге!
В є СОН", де В і Е? кожний, незалежно, водень або метил;
В2 є воднем; -
ВЗ є м. г да
ХАН « / (СсН,), - тм ї» т - З
Ї де згаданий піперазиніл КЗ є заміщеним Б, В" або К8; - с,с'їс2 узяті окремо і кожний є воднем і 29 є воднем або (С.-СД)алкілом; вів кожний, незалежно, - водень або (С.-С.)алкіл; або біс узяті разом і є (С.4-Сз)алкіленом і К9, В", ВВ ї С? є воднями; або ї-о 1 її о узяті разом і є (Сі1-Сз)алкіленом і КУ, В", ВВ ї С є воднями; 1 50 де або 1; ще Х є ковалентним зв'язком, оксикарбонілом, вініленілкарбонілом, окси(С о 4-С/)алкіленілкарбонілом, тіо(С.-С/)алкіленілкарбонілом або вініленілсульфонілом; згаданий вініленілкарбоніл і згаданий вініленілсульфоніл у визначенні Х є, необов'язково, заміщеними одним або двома атомами вуглецю вініленілу з ря (С1-Сдалкілу, бензилу або Аг; згаданий окси(С.-Са)алкіленілкарбоніл і згаданий тіо(С.-С.)алкіленілкарбоніл.:- у визначенні Х є, необов'язково, заміщеними до двох разів (Сг"Сл)алкілом, бензилом або Аг; (Ф) ВЗ є (С3-С7)циклоалкілом, Аг'-(Со-Сл)алкіленілом або (С.-Сев)алкілом, необов'язково, заміщеними до п'яти
ГІ разів атомами фтору;
Ап є фенілом, нафтилом, піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, триазинілом, хінолілом, во ізохінолілом, хіназолілом, хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтіридинілом, птеридинілом, піразинопіразинілом, піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, оксазолілом, тіазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, тетразолілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, 65 індазолілом, бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом,
ізотіазолопіридилом, піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом, тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, ізотіазолопіримідилом, піролопіразинілом, фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом, тіазолопіразинілом, піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазиніл або ізотіазолопіридазиніл; і згаданий Аг є, необов'язково, заміщеними як викладено вище; К є 0, 1, 2, З або 4;
Ж" є ковалентним зв'язком, карбонілом, сульфонілом або оксикарбонілом; ВК З є (Са-С7)циклоалкіломом, 70. Аг?-(Со-Сдалкіленілом, МК"7В"9 або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеними від одного до п'яти атомів фтору; при умові, що коли У" є ковалентним зв'язком або оксикарбонілом, тоді КЗ не є МВ""В8;
ВИТ в узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, Аг", (С4-Св)алкілу і Аг?-(Со-Сд)алкіленілу; або
Ві в'З узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, т 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні Ві 8 є, необов'язково, заміщеним одним гідрокси, аміно, гідрокси-(С4-С/)алкілом, (С-4-С/)алкокси-(С4-Сл)алкілом, (С4-С/л)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл і азепініл у визначенні Вів є, необов'язково заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С.--С/)алкілом, (С.4-С/)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б7/ і 279 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.і-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, Га заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і 5,6,7,8-тетрагідроІ(4,3-4Іпіримідил у визначенні о
КА дв є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С.-0 далкокси-(С-Су)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.і-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий -- 6,7-дигідро-5Н-дибензої|с,е)азепініл у визначенні В ї 8 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох разів ІС о) гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С.4-С)алкілом, (С4-С.)алкокси-(С4-Су)алкілом, (С4-С.)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 1-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти Ф разів атомами фтору; --
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг і Аг! вище; М
Аг: є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг вище.
Сполуку вибирають Кк! 14к-(4-441-(2-(1Н-гідроксиетил)піримідин-4-ілІ-І4,4біпіперидиніл-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; фуроїЗ,2-с|піридин-2-іл-44-(2-(1 К-гідроксиетил)піримідин-4-іл|- 34К,55-диметилпіперазин-1-ілуметанону; « (4-хлорфуроїЇЗ,2-с|піридин-2-іл)-ї4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)уметанону; -о с т1А4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-іл-фурої|З,2-с|Іпіридин-2-іл) метанону; ; т 14-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-іл-фурої|З,2-с|піридин-2-іл)м етанону; 14--2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)-імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметанону; -І фуроїЗ,2-с|піридин-2-іл-4-(2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-ілуметанону; піридин-З-ілового естеру 4-2-(1К-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти; - 2-метил-піридин-З-ілового естеру 4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-карбонової со кислоти; 5-хлорпіридин-3-ілового естеру 4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|--К,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти; б-метилпіридин-3-ілового о естеру 4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|--,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти; шк (Є)-1--4--2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-З-тіофен-2-ілпропенону; 1к-4-І(4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І(4--4-метоксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 5Б 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 1к-(4-(3К,55-диметил-4-(І2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; (Ф) 1к-(4-4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)/піримідин-4-іл|- 3К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; ка 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(2-(2-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 60 1к-(4-4-(2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-3АК,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|- 3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4--3К,55-диметил-4-(4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-11,3,5)гриазин-2-іл|-піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)е танолу; 1К-14-І(4-(4-метокси-б-метил-|(1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-4-(4,6-диметокси-|1,3,5|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 65 1ч44-І4-(4-етокси-б6-метил-|/1,3,5)|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 11к-4-І4-(4-ізопропокси-б-метил-|1,3,5)|триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу;
1к-4-ІЇЗК,55-диметил-4-(4-феніл-|(1,3,5)|триазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 14к-34-І4-(4-гідроксиметил-б-метокси-(1,3,5)|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 11к-34-І4-(4-ізопропокси-б-метокси-І/1,3,5)|)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 11к-34-І4-(4-ізопропіл-|1,3,5|триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 14к-4-І(4-(4-етил-б6-метокси-|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-І(4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу, 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 1к-4-(2кК,65-диметил-4-(4-(1,2,4А)триазол-1-іл-піримідин-2-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 70. -4-(4-(2,6-диметилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-ілІпіримідин-2-іл)-етанолу; 1к-(4-4-(2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(2-гідроксиметил-б-метилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 1к-(4-4-(2-(15-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 15-(4--4--2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 75. 1-14-(4-(2-ацетилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанону; 1к5-(4--4--2-(1К5-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-АК,65-диметилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанолу; (4--4--2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанону; 1к-4-(2К,65-диметил-4-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-(4--2к,65-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 1К-4А-(2К,65-диметил-4-(2-11,2,4)гриазол-1-ілпіримідин-4-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(1к-гідроксиметил)піримідин-4-іл|-2К,6К-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4--4--2-(4-етилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-(4--2кК,65-диметил-4-(2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; сч дво 1К-4-2К,65-диметил-4-(4-морфолін-4-іл-11,3,5)гтриазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол; 14к-4-4-(4-метокси-б-метил-|1,3,5|триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанолу; і) 1к-4-4-(4,6-диметсжси-|1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 1к-4-(2К,65-диметил-4-(4-феніл-|(1,3,5)|триазин-2-іл)-піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; «- зо 1-4-(4-(2-гідроксиметилпіримідин-4-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-І4-(2-гідроксиметил-б-метилпіримідин-4-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; о 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|5,4-б|Іпіридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанолу; Ге! 1к-4-(35-метил-4-оксазоло|4,5-в|піридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанолу; 1кК-І4-(35-метил-4-хіноксалін-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанолу; -- (4--4--2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; ї- 14к-4-І4-(4,6-диметил-(/1,3,5)|)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-ІЇЗК,55-диметил-4-(4-метил-б-феніл-/1,3,5)гриазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-4-(4-циклопропіл-|1,3,5|триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанолу; 14к-34-І(4-(4-циклопропіл-|(1,3,5|гриазин-2-іл)-2к,65-дигаетилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; « 40. 1-4-ї4-(4,6-диметил-|1,3,5)гриазин-2-іл)-2к,65-диметилпіперазин-1-ілІпіримідин-2-іл)етанолу; з с 11к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-феніл-|(1,3,5)|триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; . 14к-34-І(4-(4-метокси-6-метоксиметил-(1,3,5)|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; и?» 1к-4-(2кК,65-диметил-4-(4-метил-(1,3,5)|гриазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1-4-(4--2-ацетилпіримідин-4-іл)-2К",657-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанону; 1-4-4А4-42-(1К-тідроксиетил)піримідин-4-іл)-2Кк,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанону; -І 14к-34-І(4-(4-метоксиметил-б-феніл-|(1,3,5|-триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу і 15-(4--4--2-(1кК-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу - Сполука формули ІЙ
Те Гу ся 0 де с -а А,
М Кк, ї де:
Ф, В є СОКУ В5 де КЗ) є, незалежно, (С.і-С/)алкілом, бензилом, (С.--Св)алкілкарбонілом або ко фенілкарбонілом, де згаданий бензил і згаданий феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів (С4-С)алкілом, (С.-С/)алкокси, галогеном або нітро; 60 В ї В? кожний, незалежно, водень, метил, етил або гідрокси-(С.4-Сз)алкіл;
В? є воднем, (С-4-Сдалкілом або (С.4-Су/)алкокси;
ВЗ є радикалом формули б5 он 17 й У (З : 8 М чо) ою) ну) о с? К
М М
За ль М ' бо | ' ве
Гі 70 га 29 к Ми їх Кк ва ях ШУ нев вк в. Кк в за М ' ки М , М з
Іза | Ї ву Ї
Кк
Е ка в"
АК -К б вий щи о в те УТ а в
М . ж М ' вд | Кк Ї ве Ї с я пове у НО ва о й 1 412 м. аа
Е М--я «З | в як . М М й ва яе ве | ті -
Й в Ї І в) (о) 43 зве ї- ї
КУ див ні Ї и М -- і и зи (сну. (СНУ, о де | ' не . , ди во Ї м 7 Тед з с Вина й (сну) и? або ; що т М те | ве -і - де згаданий радикал формули КЗ: є заміщеним В, В і 8; згаданий радикал формули КЗ? є заміщеним В"8, ВЗ і 220; іш б, її 02 узяті окремо і кожний є воднем і К 9 є воднем, (С.4-Суд)алкілом, (С-4-С/)алкоксикарбонілом, 4! 20 (С.-С Ддалкокси-(С.-С.)алкілом, гідрокси-(С4-Су)алкілом або ще фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С 41-С/)алкілом, (С4-Сд)алкокси-(С.-С.)алкілом, (С4-Сл)алкілом або (С.-С.)алкокси, де згаданий (С.4-Су)алкіл у визначенні РЕ? і згаданий (С.4-С.)алкокси у визначенні БЕ? є необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору;
В ї 28 є кожний, незалежно, водень або (С4-Сдалкіл; або о біс узяті разом і є (С.4-Сз)алкіленом і К9, В", ВВ ї С? є воднями; або 1 її о узяті разом і є (Сі-Сз)алюленом і КУ, 27, ВВ ї С є воднями; ко де або 1;
Х є ковалентним зв'язком, -(С-МЕ 19)3-, оксикарбонілом, вініленілкарбонілом, окси(С4-Су)алкіленілкарбонілом, 60 (С.-С)алкіленілкарбонілом, (Сз-Су)алкенілкарбонілом, тіо(С.і-С.)алкіленілкарбонілом, вініленілсульфонілом, сульфініл(С 4-С.)алкіленілкарбонілом, сульфоніл-(С.4-С)алкіленілкарбонілом або карбоніл(Со-С.)алкіленілкарбонілом; де згаданий окси(С.-С.)алкіленілкарбоніл, (С.-С.)алкіленілкарбоніл, (С3-С)алкенілкарбоніл і тіо(С4-С.у)алкіленілкарбоніл у визначенні Х кожний необов'язково і незалежно заміщений до двох разів (С--С/)алкілом, бензилом або Аг; згаданий вініленілсульфоніл і згаданий вініленілкарбоніл. у бо визначенні Х є, необов'язково, заміщеними незалежно одним або двома атомами вуглецю вініленілу з
(С4-С/)алкілу, бензилу або Аг; і згаданий карбоніл(Со-С/)алкіленілкарбоніл у визначенні Х є, необов'язково, заміщеним незалежно до трьох разів (С.4-С/)алкілом, бензилом або Аг;
ВО о воднем або (С.-Сдалкілом;
ВЗ є (С3-СУ)циклоалкілом, Аг'-(Со-Сз)алкіленілом або (С--Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; при умові, що коли 4-0 і Х є ковалентним зв'язком, оксикарбонілом або (С.-Сд)алкіленілкарбонілом, тоді КО не є (С.-Св)алкілом;
Аг і Аг! є, незалежно, повністю насиченим, частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти-восьми членним кільцем, що необов'язково має до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і 70 азоту, або біциклічним кільцем, що складається з двох незалежно конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-семи членних кілець, що узяті незалежно, необов'язково, мають до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню, або трициклічним кільцем, що складається з трьох незалежно конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-семи членних кілець, що узяті незалежно, необов'язково, мають до чотирьох гетероатомів, що 72 незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню, згадане частково насичене, повністю насичене кільце або повністю ненасичене моноциклічне кільце, біциклічне кільце або трициклічне кільце, необов'язково мають одну або дві оксогрупи, що заміщують вуглець або одну або дві оксогрупи, що заміщують сірку,
Аг і Аг! є, необов'язково, незалежно заміщеними по вуглецю або азоту, одного кільця, якщо замісник є моноциклічним, одному або обом кільцям, якщо замісник є біциклічним, або одному, двом або трьом кільцям, 20 якщо замісник є трициклічним, загалом до чотирьох замісників, незалежно вибирають з Б", 72, Зі в; де
В", в, З в? кожний узятий окремо і кожний, незалежно, галоген, форміл, (С 4-Св)алкоксикарбоніл, (С.-Ср)алкіленілоксикарбоніл, (С4-С/)алкокси-(С.-Сл)алкіл, С(ОН)К"?ВЯ, нафтил, феніл, імідазоліл, піридил, триазоліл, морфолініл, (Со-С/)алкілсульфамоїл, М-(Со-С/.)алкілкарбамоїл, /- М,М-ди-(С.4-С.)алкілкарбамоїл, Га 25 М-фенілкарбамоїл, М-(С4-С.)алкіл-М-фенілкарбамоїл, М,М-дифенілкарбамоїл, (С4-С.)алкілкарбоніламідо, (С3-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, ціано, о бензімідазоліл, аміно, аніліно, піримідил, оксазоліл, ізоксазоліл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроіїзохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфаніл, фураніл, 8-(С4-СД)алкіл-3,8-діаза|3.2.1|біциклооктил, «ч- 30 З,о-діоксо-1,2,4-триазиніл, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфаніл, (С4-С/)алкілсульфоніл, (С5-С7)циклоалкіл, (С4-С/д)алкіл, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, о необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий нафтил, феніл, піридил, піперидиніл, Ге»! бензімідазоліл, піримідил, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфаніл, фураніл, тіофенокси, аніліно і фенокси у -- з5 визначенні Б", ВК? КЗ її "Я є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що незалежно вибирають з їм» гідрокси, галогену, гідрокси(С.і-Су/)алкілу, (С.-С.)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.і-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні В", В", ВЗ В в, « необов'язково, заміщеними до двох замісників, що незалежно вибирають з гсгідрокси, галогену, 40 гідрокси-(С.4-С)алкілу, (С-4-С/)алкокси-(С.4-Сл)алкілу, (Сі-Сл)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів т с атомами фтору і (Сі-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл "з у визначенні В", 272, ВЗ Її "Я є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з " (С.-Сд)алкілу; згаданий піролідиніл у визначенні ЕК", "7, КЗ Її В" є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, гідрокси-(С4-Сз)алкілу, (С1-Сдзалкокси-(С1-Сдзалкілу, - (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл у визначенні БК "7, В, Зі В. є, - необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з (С 4-С/)алкокси-(С4-Сул)алкілу, о гідрокси-(С.4-Сз)алкілу, фенілу, піридилу, (Со-С.)алкілсульфамоїлу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий 1 Триазоліл у визначенні БК", В, З Її "Я є, необов'язково, заміщеним гідрокси, галогеном, як гідрокси-(С,-С Ддалкілом, (С.4-С/)алкокси-(С1-С/)алкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/л)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий тетразоліл у визначенні БК", В, ВЗ ії "Я є, необов'язково, заміщеним гідрокси-(С о-Сз)алкілом або (С.-С.)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий феніл і піридил які,
Ге! необов'язково, заміщують піперазин у визначенні КВ 7", "2, КЗ Її Я є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С)алкілом, (С4-С.)алкокси-(С.4-Су)алкілом, (С4-СДалкілом, де необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або 60 В" в" узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -«СНОС(СНЗ)»ОСсН»- або -О-(СНо)р-О-, і КЗ 1" узяті окремо і кожний, незалежно, водень або (С.-С)алкіл; реє1,2 або 3;
Ві в узяті окремо і кожний, незалежно, водень, (С 1-С/)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів де атомами фтору; або 5 ії 275 узяті окремо і В З є воднем і К"5 є (Сз-Се)циклоалкілом, гідрокси-(С1-Сз)алкілом, фенілом, піридилом, піримідилом, тієнілом, фуранілом, тіазолілом, оксазолілом, імідазолілом, бензотіазолілом або бензоксазолілом; або В"? і ВК 5 узяті разом і є (Са-Св)алкіленом; 3, 07 і 5 узяті окремо і кожний є воднем; г є 0; В "З є воднем, (С.4-Сд)алкілом, (С4-С/)алкоксикарбонілом, (С.-С.)алкокси-(С.4-С.)алкілом, гідрокси-(С1-С/)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-С/л)алкілом або (Сі-Сддалкокси, де згаданий (С.--С/)алкіл у визначенні КУ і згаданий (С.--Сл)алкокси у визначенні КУ є необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; і БК 79 ії к?О кожний, незалежно, (С.-С Ддалкіл; або 0 3, 07 і 5 узяті окремо і кожний є воднем; г є 1; В "З є воднем, (С.4-Сд)алкілом, (С4-С/)алкоксикарбонілом, (С.-С.)алкокси-(С.4-С.)алкілом, гідрокси-(С1-С/)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-Сл)алкілом або (Сі-Сддалкокси, де згаданий (С.--С/)алкіл у визначенні КУ і згаданий (С.--Сл)алкокси у визначенні КУ є необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; і ВЗ 229 кожний, незалежно, водень або 75. (С.-СДалкіл; або 3 і 07 узяті разом і є (С4-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і ВЗ, ВУ, ВО і 05 є воднями; або в ї 05 узяті разом і є (Сі-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і К"8, "У, 820 ї 3 є воднями;
В" є 5ОЖМВ" В, СОМ??? (С.-Св)алкоксикарбонілом, (С.-Св)алкілкарбонілом, Аг"-карбонілом, (С.-С)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, Аг?-сульфонілом, А?-сульфінілом і (С4-Св)алкілом;
В? ї ?? узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, (С 4-Св)алкілу, (Са-С7)циклоалкілу і
Аг2-(Со-Са)алкіленілу; або 221 т? узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|(2.2.1|Ігептил, СМ 6,7-дигідро-БН-дибензо|с,е|азепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл або о 5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні В Її в?2 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, одним замісником, що вибирають з Фгідрокси, аміно, пдрокси-(С.4-С/)алюлу, (С4-Сл)алкокси-(С4-Сл)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл, - азепініл у визначенні Кі 222 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до двох замісників, що незалежно ю вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С--С)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.4-Сд)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами ме) фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б?" і 22 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що «- незалежно вибирають з гідрокси-(С.і-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково,
Зо заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами - фтору; згаданий піперазиніл у визначенні 2 ї 22 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, до трьох замісників, що незалежно вибирають з фенілу, піридилу, піримідилу, (С.4-С/)алкоксикарбонілу і (С.4-СД)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і згаданий « 20 5,6,7,8-тетрапдропіридо|4,3-4|Іпіримідил у визначенні 22 ї 822 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до ш-в трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С.4-С)алкілу, с (С4-С.)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С-і-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і :з» (С.-С.)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл у визначенні Вів є, необов'язково, заміщеним до чотирьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С.4-С/)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.4-СДалкілу, -І (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піримідил, піридил і феніл, які, необов'язково, заміщують - згаданий піперазин у визначенні БК?" ії 22 є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що вибирають з (Се) гідрокси, аміно, гідрокси-(С-4-Сл)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С4-Сд)алкілу, (С4-Сл)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.4-С.)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; і-й Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг Аг! вище; -. згаданий Аг є, необов'язково, незалежно заміщеними, як визначено для Агі Аг вище;
ВЗ є СОМ??? або 5025829226, де БК?» є воднем, (С.-Сл)алкілом або Аг(Со-Сд)алкіленілом і Кб є
АгЗ(Со-Са)алкіленілом; при умові, що коли Аг є фенілом, нафтилом або біфенілом, тоді КЗ не може бути
СОМ 2502, де Ко є воднем або Аг і 25 є Аг3; (Ф) ди є воднем, (С4-Су)алкілом, (С.4-С.)алкоксикарбонілом, (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкілом, ко гідрокси-(С.-С Ддалкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-Сл)алкілом, (С.4-СД)алкокси-(С.і-Сл)алкілом, (С.--Сл)алкілом або (С.-С/)алкокси, де згаданий во (Сі-Сд)алкіл у визначенні 2 і згаданий (С4-Сд)алкокси у визначенні БЕЗ є, необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору;
Аг є, незалежно, таким як визначено для Аг і Аг! вище; згаданий Аг" є, необов'язково, незалежно заміщеними, як визначено для Аг і Аг" вище;
В?" є воднем або (С.-С.алкілом; бо 228 Її 129 кожний, незалежно, водень, гідрокси, галоген, гідрокси-(С.4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкіл,
(С.-С.)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору, (С4-Су)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору, феніл, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіофенокси, 502МВЗОВ3!, СОМ! або МАО; згаданий тієніл, піримідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл у визначенні 22829 є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С4-С.)алкокси(С.-С/)алкілом, (С4-С.)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий феніл, піридил, фенокси і тіофенокси у визначенні 228 | 829 є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.-С)алкілом, (С.4-С/)алкокси-(С1-С/)алкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
ВЗ Її КЗ кожний, незалежно, водень, (С.-Сл)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С /4-С/)алкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або /5 (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або
ЗО Її ВЗ! узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють |індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; згаданий піролідиніл і піперидиніл у визначенні З Її в є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 1-С)алкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С1-Сд)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий індолініл і піперазиніл у визначенні КЗ Її ВЗ! є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, гідрокси(С --С/)алкілом, (С.-С Ддалкокси-(С.-С.)алкілом, (С.4-С/)алкоксикарбонілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні 29 і ВЗ! є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибираютьз СМ гідрокси-(С.-С)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілу, (С--С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів о атомами фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору;
А є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С.-С.)алкілом і В є карбонілом; або
А є карбонілом і В є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С4-С)алкілом; 22 є воднем або (С.-С.)алкілом; -
ВЗ є фенілом, піридилом, піримідилом, тіазолілом, оксазолілом, бензилом, хінолілом, ізохінолілом, ю фталізинілом, хіноксанілілом, бензотіазолілом, бензоксазолілом, бензофуранілом або бензотієнілом; згаданий феніл, піридил, піримідил, тіазоліл, ооксазоліл, бензил, хіноліл, ізохіноліл, фталізиніл, хіноксаніл, б бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензофураніл і бензотієніл у визначенні ВЗ є, необов'язково, заміщеними до ч зво Трьох разів фенілом, фенокси, мА, галогеном, гідрокси, гідрокси-(Сі-Сддалкілом, (М (С.-С далкокси-(С.-С,)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
ВЗ ов кожний, незалежно, водень, (С.4-С/)алкіл, феніл або фенілсульфоніл; згаданий феніл і « фенілсульфоніл у визначенні КЗ і КЗ» є, необов'язково, заміщеними до трьох разів галогеном, гідрокси, 40. (С.-С.)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С /-С/)алкокси, необов'язково, - с заміщеним до п'яти разів атомами фтору; "з О є СО, СНОН або СН»; " Е є О, МН або 5;
Зб Її 37 узяті окремо і кожний, незалежно, водень, галоген, ціано, гідрокси, аміно, (С 4-Св)алкіламіно, - 45 ди-(С.-Св)алкіламіно, піролідино, піперидино, морфоліно, (С4-Сл)алкокси-(Сі-Су)алкіл, гідрокси-(С--Сдзалкіл,
Аг, (С4-Сдалкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, необов'язково, - заміщений до п'яти разів атомами фтору; со 28 в | 870 кожний, незалежно, водень або (С.-С.)-алкіл;
Аг" є фенілом, фуранілом, тієнілом, піридилом, піримідилом, піразинілом або піридазинілом; згаданий Аг" є, і-й необов'язково, заміщеним до трьох разів сгідрокси, (Со 4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілом, галогеном, - М гідрокси-(С.4-Сл)алкілом, (Сі4-Сл)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С4-Сл)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або 236; в узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -О-(СНоз-О-;
Ї є 1, 2 або 3; о ХУ є (Со-Св)алкіленом;
В, 5 її К5 кожний, незалежно, водень або (С.-Сдалкіл; ко т і п кожний, незалежно, 1, 2 або 3, при умові, що сума т і п є 2, З або 4;
КєО, 1, 2, З або 4; 6о У є ковалентним зв'язком, карбонілом, сульфонілом або оксикарбонілом;
ВЗ є (Са-С7)циклоалкілом, Аг"(Со-Сл)алкіленілом, МЕ7"В8 або (С.4-Св)алктом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; при умові, що коли У" є коеалентним зв'язком або оксикарбонілом, тоді КЗ не є Мел в8; бе В ї В узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, Аг, (С4-Св)алкілу і Аг(Со-Сл)алкіленілу; або
Ві в'З узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл,
піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні Ві 8 є, необов'язково, заміщеним одним гідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-С.)алкілом, (С.4-С,)алкокси-(С4-С/)алкілом, (С--С/у)алктом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл і азепініл у визначенні В їв є, необов'язково заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С.--С/)алкілом, (С.4-С/)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами 70 фтору; згаданий морфолініл у визначенні БК" ії 78 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С4-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С--Сл)алкілу, (С4-Сл)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і 5,6,7,8-тетрагідро(4,3-4Іпіримідил у визначенні
Ка ів є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С.-0 далкокси-(С-Су)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.і-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 6,7-дигідро-5Н-дибензої|с,е)азепініл у визначенні В ії 28 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С4-С/)алкілом, (С4-С.)алкокси-(С4-С)алкілом, (С4-С)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 1-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг Аг! вище;
Аг? є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг! вище;
В? ії в'я є, незалежно, воднем, (Са-С7)циклоалкілом, Аго-(Со-Сз)алкіленілом, Аго-(Со-Сл)алкенілом, СМ
Ді?-карбонілом або (С.4-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; о
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг і Аг! вище;
Агб є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг! вище; і
В ї 772 кожний, незалежно, водень або (С4-Сдалкіл. - зо Сполуку формули Іа вибирають з 14к-(4--4--2-"1кК-бутирилоксиетил)піримідин-4-іл|-2КХ,65-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етил бутирату; що) 14к-(4--4--2--15-бутирилоксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етил бутирату; б 15-(4--4--2-(1к-бутирилоксиетил)піримідин-4-іл|-2,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етил бутирату; (Е)-1К-14-І(4--2-метил-35-фенілакрилоїл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етилацетату; - (К)-1-І4-(4-хіноксалін-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|Іетилацетату; ча 14к-(4--4--2--1К5-гідроксиетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етил бутирату; 14к5-(4-14-І2-(1к-гідроксиетил)піримідин-4-іл|І-3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етил бутирату; 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|5,4-б|піридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)оетил бутирату; 14к-4-ІЗК,55-диметил-4-(4-метил-б-феніл-|(1,3,5Ігриазин-2-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)яетил бутирату; « 14к-14-І4-(4-циклопропіл-|(1,3,5)триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)оетил бутирату; -о с 14к-4--4--4-циклопропіл-|1,3,5|)гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)оетил бутирату; 14к-(4-І4--4,6-диметил-І|1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)етил бутірату; ; т 11к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-феніл-|(1,3,5)|триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етил бутирату; 14к-4-І(4-(4-метокси-6-метоксиметил-(1,3,5)|гриазин-2-іл)-К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етил -І бутирату і 1К-(4--2К,65-диметил-4-(4-метил-|(1,3,5)гриазин-2-іл)піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етил бутирату.
Цей винахід також стосується відповідної пролікарської форми формули І», - в (Се) : ся 70 що ще - " ів де: о В є С-ОБК8УОВКЛВ5, де КУ! є, незалежно, ацильним залишком карбонової кислоти інгібітору альдозоредуктази, їмо) В ї В? кожний, незалежно, водень, метил, етил або гідрокси-(С.4-Сз)алкіл;
В? є воднем, (С-4-Сдалкілом або (С.4-С/)алкокси, 60 ВЗ є радикалом формули б5 х-е КЕ в / Ї т, «б м. М ( ев) шику су
М М М
Тс Ї , в | . І-й ки г бо и кн с
С ; жк - де вк я т
М , зем ' ч ве КІ кі р 37 ко З т /
А-М з- о
Фо в М. ли (о)
Г:ж с Т в я
М ' ж М ' я | | еї 37 в'я во в Кк но ве с аа ія
Н М--яе в к | в в (5) . М М " -еї Те як | т
М . вк «- 3о дк шк 4 1 т і І
Кк вк А пони М ви Б Ф зт , зп ' ' як | в" ати «- ди є Ї 35 . і - т ду с У ше -е « (сну, - с - "з Ї ц
Їх и ка
І» де згаданий радикал формули КЗ: є заміщеним В, В і 8; згаданий радикал формули КЕ? є заміщеним В8, ВЗ і 29; - б, її с? узяті окремо і кожний є воднем і Б 9 є воднем, (С.і-Сд)алкілом, (С4-Су/)алкоксикарбонілом, - (С.-С Ддалкокси-(С.4-С.)алкілом, гідрокси-(С1-С/)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-Сл)алкілом або іш ря (Сі-Сддалкокси, де згаданий (С.--С/)алкіл у визначенні КУ і згаданий (С.--Сл)алкокси у визначенні КУ є 1 необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; К 7 і 88 кожний, незалежно, водень або щк (С.-Сд)алкіл; або сіс' узяті разом і є (С4-Сз)алкіленом і 9, ВЕ", 28 ї 02 є воднями; або с 2 узяті разом і є (С4-Сз)алкіленом і КЗ, В", ВЗ і С є воднями; де або 1; о Х є ковалентним зв'язком, -(С-МЕ 79)-, оксикарбонілом, вініленілкарбонілом, окси(С--Су)алкіленілкарбонілом, (С.4-С.)алкіленілкарбонілом, (С5-С/)алкенілкарбонілом, тіо(Сі-С,)алкіленілкарбонілом, вініленілсульфонілом, іме) сульфініл(С 4-С.)алкіленілкарбонілом, сульфоніл-(С.-С.)алкіленіл карбонілом або карбоніл(Со-С.)алкіленілкарбонілом; де згаданий окси(С.-С.)алкіленілкарбоніл, (С.-С.)алкіленілкарбоніл, 60 (Сз-СД)алкенілкарбоніл і тіо(С.і-С/)алкіленілкарбоніл у визначенні Х, кожний необов'язково і незалежно є заміщеним до двох разів (С.4-С/)алкілом, бензилом або Аг, згаданий вініленілсульфоніл і згаданий вініленілкарбоніл у визначенні Х є, необов'язково, заміщеними, незалежно, одним або двома атомами вініленілу з (С4-С.)алкілу, бензилу або Аг, і згаданий карбоніл(Со-С/)алкіленілкарбоніл у визначенні Х є, необов'язково, заміщеним, незалежно, до трьох разів (С4-СД)алкілом, бензилом або Аг; 65 ВО є воднем або (С.-С.алкілом;
ВЗ є (С3-СУ)циклоалкілом, Аг'-(Со-Сз)алкіленілом або (С--Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; при умові, що коли 4-0 і Х є ковалентним зв'язком, оксикарбонілом або (С4-СдДалкіленілкарбонілом, тоді КЗ не є (С4-Св)далюлом;
Аг і Аг! є, незалежно, повністю насиченим, частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти-восьми членним кільцем, що необов'язково має до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що складається з двох незалежно конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-семи членних кілець, що узяті незалежно, необов'язково, мають до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню, або трициклічним кільцем, що складається з трьох незалежно конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю 70 ненасичених п'яти-семи членних кілець, що узяті незалежно, необов'язково, мають до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню, згадане частково насичене, повністю насичене кільце або повністю ненасичене моноциклічне кільце, біциклічне кільце або трициклічне кільце, необов'язково мають одну або дві оксогрупи, що заміщують вуглець або одну або дві оксогрупи, що заміщують сірку,
Аг і Аг! є, необов'язково, незалежно заміщеними по вуглецю або азоту, одного кільця, якщо замісник є моноциклічним, одному або обом кільцям, якщо замісник є біциклічним, або одному, двом або трьом кільцям, якщо замісник є трициклічним, загалом до чотирьох замісників, незалежно вибирають з В", В, Ві В де
В" в, в о в'" кожний узятий окремо і кожний, незалежно, галоген, форміл, (С 1-Се)алкоксикарбоніл, (С.-С )алкіленілоксикарбоніл, (С4-С.)алкокси-(С.-Сд)алкіл, С(ОН)К "У, нафтил, феніл, імідазоліл, піридил, триазоліл, морфолініл, (Со-С/.)алкілсульфамоїл, М-(Со-С/)алкілкарбамоїл, /-М,М-ди-(С4-С.)алюлкарбамол,
М-фенілкарбамоїл, М-(С4-СД)алкіл-М-фенілкарбамот, М,М-дифенілкарбамоїл, (С4-С.)алкілкарбоніламідо, (С3-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, ціано, бензімідазоліл, аміно, аніліно, піримідил, оксазоліл, ізоксазоліл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроіїзохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, сч піридилокси, піридилсульфаніл, фураніл, 8-(С4-СД)алкіл-3,8-діаза|3.2.1|біциклооктил,
З,5-діоксо-1,2,4-триазиніл, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфаніл, (С4-С/)алкілсульфоніл, (о) (С5-С7)циклоалкіл, (С4-С/д)алкіл, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий нафтил, феніл, піридил, піперидиніл, бензімідазоліл, піримідил, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, «- бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфаніл, фураніл, тіофенокси, аніліно і фенокси у визначенні КТ, В72, ВИЗ ї 274 є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С.--С/)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.-С/)алкілу, необов'язково, Ге! заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні В", В, ВЗ ів є, необов'язково, заміщеними до двох замісників, що незалежно вибирають з огідрокси, галогену, ча гідрокси-(С4-Сл)алкілу, (С4-С.)алкокси-(С4-Су)алкілу, (С4і-Сл)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні КЕ", В", КЗ Її Я є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з « (С.-С)алкілу; згаданий піролідиніл у визначенні К"", КУ, КЗ ії К" є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, гідрокси-(С--Саз)алкілу, (С.4-Сд)алкокси-(С4-Сд)алкілу, З с (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, » заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл у визначенні Б, В, вів, є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з (С 4-С/)алкокси-(С4-С)алкілу, гідрокси-(С.4-Сз)алкілу, фенілу, піридилу, (Со-С.)алкілсульфамоїлу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий ї Триазоліл у визначенні БК", В, З Її "Я є, необов'язково, заміщеним гідрокси, галогеном, - гідрокси-(С.-С )алкілом, (С4-Сд)алкокси-(С1-Су)алкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти о разів атомами фтору і (С.і-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий вр тетразоліл у визначенні КК", КИ, ВЗ Її М" є, необов'язково, заміщеним гідрокси-(С 2-Сз)алкілом або о (С.-С)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий феніл і піридил які, -М необов'язково, заміщують піперазин у визначенні КВ 7", "2, КЗ Її Я є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С)алкілом, (С4-С.)алкокси-(С.4-Су)алкілом, (С4-СДалкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або о А" "2 узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -СНгОС(СНаІ)»ОСН»- або -0-(СНа)р-О-, і ВЗ. узяті окремо і кожний, незалежно, водень або (С.-С)алкіл; ко реє1,2 або 3;
Ві в'є узяті окремо і кожний, незалежно, водень, (С 1-С/)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів 60 атомами фтору; або В "5 і К Є узяті окремо і В 75 є воднем і В 7Є є (Сз-Се)циклоалкілом, гідрокси-(С4-Сз)алкілом, фенілом, піридилом, піримідилом, тієнілом, фуранілом, тіазолілом, оксазолілом, імідазолілом, бензотіазолілом або бензоксазолілом; або К "5 і В 5 узяті разом і є (Сз-Св)алкіленом; 3, 07 і о узяті окремо і кожний є воднем; г є 0; К "З є воднем, (С.4-Су)алкілом, (С4-С.)алкоксикарбонілом, 65 (С.-Сд)алкокси-(С1-Са)алкілом, гідрокси-(С1-Сл)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-Сл)алкілом або
(Сі-Сд)далкокси, де згаданий (С.4-Сл)алкіл у визначенні КО і згаданий (Сі-Сл)алкокси у визначенні КУ є необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; і Б 79 ї ВО кожний, незалежно, (С.-С далкіл; або 3, 07 і о узяті окремо і кожний є воднем; г є 1; К "З є воднем, (С.4-Су)алкілом, (С4-С.)алкоксикарбонілом, (С.-С.)алкокси-(С.4-С.)алкілом, гідрокси-(С1-С/)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С/)алкілом, (Сі-Сл)алкілом або (Сі-Сдалкокси, де згаданий (С.--Сл)алкіл у визначенні БУ і згаданий (С.і-Слд)алкокси у визначенні БУ є 70 необов'язково і незалежно заміщеними до п'яти разів атомами фтору; і В" 829 кожний, незалежно, водень або (С4-С)алкіл; або 53 Її 07 узяті разом і є (С4-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і КЗ, "У, 820 ї 65 є воднями; або в ї 05 узяті разом і є (С 1-Сз)алкіленом; г є 0 або 1; і К"8, "У, о її 3 є воднями; ЕК" є 5О2МВ? 22, сом в??, (С.-Св)алкоксикарбонілом, (С.і-Св)алкілкарбонілом, Аг"-карбонілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, 19. (С.-Св )алкілсульфінілом, Аг?-сульфонілом, А?-сульфінілом і (С4-Сев)алкілом;
В ї В? узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, (С 4-Св)алкілу, (Са-С7)циклоалкілу і
Аг (Со-Сд)алкіленілу; або
В ії в?? узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні В Її в?2 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, одним замісником, що вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-С/)алюлу, (С4-С.)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С-і-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і сч (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл, азепініл у визначенні Вії 22 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до двох замісників, що незалежно о вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С--С)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.4-Сд)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б! і 2? є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що -- незалежно вибирають з гідрокси-(С.--С/)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С4-Сл)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами й фтору; згаданий піперазиніл у визначенні 2 ї 22 є, необов'язково, заміщеним, незалежно, до трьох (о) замісників, що незалежно вибирають з фенілу, піридилу, піримідилу, (С.4-С/)алкоксикарбонілу і (С.4-СД)алкілу, «- необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і згаданий
Зо 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідил у визначенні Вії 22 є, необов'язково, заміщеними, незалежно, до в. трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С.4-С)алкілу, (С4-Сл)алкокси-(С4-Сл)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.-С.)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; і згаданий « 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл у визначенні 22122 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох замісників, 70 що незалежно вибирають з гідрокси, аміно, галогену, гідрокси-(С4-С/)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.-Салкілу, 8 с (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, з» заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піримідил, піридил і феніл, які, необов'язково, заміщують згаданий піперазин у визначенні В?! і 22 є, необов'язково, заміщеними до трьох замісників, що вибирають з гідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-СД)алкілу, (С.4-С/)алкокси-(С.4-С/)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного - 15 до п'яти разів атомами фтору і (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору;
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг Аг! вище; - згаданий Аг є, необов'язково, незалежно заміщеними, як визначено для Агі Аг вище; со ВЗ є СОМЕ??В?9 або 5025829826 де Б?» є воднем, (С4-Сл)алкілом або Аг(Со-Сд)алкіленілом і 29 є сл 50. АгЗ(Со-Сд)алкіленілом; при умові, що коли Аг? є фенілом, нафтилом або біфенілом, тоді ВЗ не може бути
СОМ 2502, де Ко є воднем або Аг і 25 є Аг3; ть ди є воднем, (С4-Су)алкілом, (С.4-С.)алкоксикарбонілом, (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкілом, гідрокси-(С.-С)алкілом або фенілом, необов'язково, незалежно заміщеним до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.4-Сл)алкілом, (С.4-СД)алкокси-(С.і-Сл)алкілом, (С.--Сл)алкілом або (С.-С/)алкокси, де згаданий (С4-Сдалкіл у визначенні КЕ і згаданий (С4-Су/)алкокси у визначенні КУ є, необов'язково і незалежно заміщеними
ГФ) до п'яти разів атомами фтору; ко Аз є, незалежно, таким як визначено для Аг Аг! вище; згаданий Аг" є, необов'язково, незалежно заміщеними, як визначено для Агі Аг вище; во В?" є воднем або (С--Сдалкілом; 228 | 829 кожний, незалежно, водень, гідрокси, галоген, гідрокси-(С.4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси-(С.4-С)алкіл, (С.-С.)алкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору, (С4-Су)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору, феніл, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіофенокси, 502МВЗОВ3!, СОМ! або МАО; згаданий тієніл, піримідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл бо у визначенні 22829 є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом,
(С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий феніл, піридил, фенокси і тіофенокси у визначенні 228 Її 229 є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С.-Сд)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-С.)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
ВЗ їв кожний, незалежно, водень, (С4-Сд)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, галогеном, гідрокси-(С /4-С/)алкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або 70. (С.-СДалкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або
ЗО Її ВЗ! узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють |індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; згаданий піролідиніл і піперидиніл у визначенні ВЗ | в є, необов'язково, заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 1-С)алкілом, (С4-С)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або 19 (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий індолініл і піперазиніл у визначенні КЗ Її ВЗ! є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С 4-С)алкілом, (С.-С далкокси-(С-Су)алкілом, (С1-С/)алкоксикарбонілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий Морфолініл у визначенні ВЗ ЇВ є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.4-СДалкілу, (С4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору;
А є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С.-С.)алкілом і В є карбонілом; або
А є карбонілом і В є М, необов'язково, заміщеним воднем або (С 4-СД)алкілом; З є воднем або Га (С.-С )алкілом; о
З є фенілом, піридилом, піримідилом, тіазолілом, оксазолілом, бензилом, хінолілом, ізохінолілом, фталізинілом, хіноксанілілом, бензотіазолілом, бензоксазолілом, бензофуранілом або бензотієнілом; згаданий феніл, о піридил, піримідил, тіазоліл, оксазоліл, бензил, хіноліл, ізохіноліл, фталізиніл, хіноксаніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензофураніл і бензотієніл у визначенні ВЗ є, необов'язково, заміщеними до - трьох разів фенілом, фенокси, МА рв5, галогеном, гідрокси, гідрокси-(С.і-Сл)алкілом, (С.-С далкокси-(С.-С,)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; Ф
ВЗ ов кожний, незалежно, водень, (С.4-С/)алкіл, феніл або фенілсульфоніл; згаданий феніл і 8-7 фенілсульфоніл у визначенні КЗ і КЗ» є, необов'язково, заміщеними до трьох разів галогеном, гідрокси, ї- (С.-С далкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С /-Сд)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
О є СО, СНОН або СН»;
Е є О, МН або 5; « в і в узяті окремо і кожний, незалежно, водень, галоген, ціано, гідрокси, аміно, (С 4-Св)алкіламіно, - с ди-(С.-Св)алкіламіно, піролідино, піперидино, морфоліно, (С4-С4)алкокси-(С4і-Сд)алкіл, гідрокси-(С4-Слдалкіл, з» Аг, (С4-Сдалкіл, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору або (С 4-Сл)алкокси, необов'язково, заміщений до п'яти разів атомами фтору; 238, 39 ВО кожний, незалежно, водень або (С.4-С.)-алкіл; - що Ап є фенілом, фуранілом, тієнілом, піридилом, піримідилом, піразинілом або піридазинілом; згаданий Аг" є, необов'язково, заміщеним до трьох разів сгідрокси, (Со 4-С/)алкокси-(С.-С/)алкілом, галогеном, - гідрокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/л)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або о (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; або 236 в узяті разом з сусідніми атомами вуглецю і є -О-(СНо)-О-; 1 Їє 1,2 або 3; ко ХУ є (Со-Св)алкіленом;
В, В ії 879 кожний, незалежно, водень або (С4-Сдалкіл; т і п кожний, незалежно, 1, 2 або 3, при умові, що сума т і п є 2, З або 4;
КєО, 1, 2, З або 4; о У є ковалентним зв'язком, карбонілом, сульфонілом або оксикарбонілом;
ВЗ є (Са-С7)циклоалкілом, Аго-(Со-Сдалкіленілом, МК""В"9 або (С.-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним о від одного до п'яти атомами фтору; при умові, що коли У є ковалентним зв'язком або оксикарбонілом, тоді з не є МЕ" 8; 60 ВИТ в узяті окремо і кожний, незалежно, вибирають з водню, Аг", (С4-Св)алкілу і Аг?-(Со-Сд)алкіленілу; або
Ві в'З узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепініл, азабіциклої|3.2.2|нонаніл, азабіцикло|2.2.1|гептил, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 6,7-дигідро-5Н-дибензо|с,е)азепініл або 65 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідил; згаданий азетидиніл у визначенні Ві 8 є, необов'язково, заміщеним одним гідрокси, аміно, гідрокси-(С.4-СД)алкілом, (С4-С/)алкокси-(С4-Слалкілом, (Сі-С/)алкілом, необов'язково,
заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-С)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий піролідиніл, піперидиніл і азепініл у визначенні Вів є, необов'язково заміщеними до двох разів гідрокси, аміно, гідрокси-(С.--С/)алкілом, (С.4-С/)алкокси-(С.4-С/)алкілом, (С--С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.-Су/)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; згаданий морфолініл у визначенні Б7/ і 279 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси-(С.і-С/)алкілу, (С4-С/)алкокси-(С.і-С/)алкілу, (С.4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору і (С 1-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти разів атомами фтору; згаданий піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і 5,6,7,8-тетрагідроІ(4,3-4Іпіримідил у визначенні 70 в | дв є, необов'язково, заміщеними до трьох разів гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С 4-С/)алкілом, (С.-0 далкокси-(С-Су)алкілом, (С4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С.і-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору; і згаданий 6,7-дигідро-5Н-дибензої|с,е)азепініл у визначенні В ії 28 є, необов'язково, заміщеним до чотирьох разів 75 гідрокси, аміно, галогеном, гідрокси-(С.4-С)алкілом, (С4-С.)алкокси-(С4-Су)алкілом, (С4-С.)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору або (С 1-С.)алкокси, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Аг Аг! вище;
Аг: є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг вище;
В? і в'я є, незалежно, воднем, (Са-С7)циклоалкілом, Аг?-(Со-Сз)алкіленілом, Аго-(Со-Сд)алкенілом,
Аго-карбонілом або (С.4-Св)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти разів атомами фтору;
Аг? є, незалежно, таким як визначено для Агі Аг! вище;
Аг? є, необов'язково, незалежно заміщеним як визначено для Агі Аг вище; і
В ї 772 кожний незалежно, водень або (С.--Сдалкіл. с » Переважною групою сполук в межах сполук формули І? є сполуки, в яких Б 8! є ацильним залишком (о) поналрестату, толрестату, зенарастату, зополрестату, епалрестату, 205522 або сорбінілу.
Особливо переважні відповідні пролікарські форми цього винаходу вибирають з 1кК-І4-(4-хіноксалін-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)|етилового естеру «- (Е)-(4-оксо-3-(5-трифторметилбензтіазол-2-ілметил)-3,4-дигідрофталазин-1-іл|оцтової кислоти і 11к-4-І4-(З-тіофен-2-ілакрілоіл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)їіетилового естеру ів) (Е)-І(4-оксо-3-(5-трифторметилбензтіазол-2-ілметил)-3,4-дигідрофталазин-1-іл|оцтової кислоти. Фу
Цей винахід також стосується проміжної сполуки формули 7
НН ч- о і -
Ж он
М ї
Ме. ч с 40 7? - й Цей винахід в подальшому також стосується проміжних сполук, позначених як Група АА, формули 77, и? я -і | ЯМ осот -й М І се) ме ' сло дх що де ВО є (С4-Св)алкілом, бензилом або фенілом, де згаданий бензил і феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів галогеном або (С.-С)алкілом.
Переважна група сполук в межах Групи АА, позначена як Група АВ, складається з сполук, в яких В.О. є (С.-Сдалкілом.
Більш переважними сполуками в межах Групи АВ є сполуки, в яких Б 7929 є н-бутилом або етилом. іФ) Цей винахід в подальшому також стосується сполуки формули 2777, іме) 60 б5
Гм
М ре ї
Ме іх) Ме
ЩІ ой
ЯК сосов 70 т
Ме ' г пе
ВО є (С.-Св)алкілом, бензилом або фенілом, де згаданий бензил і феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів галогеном або (С.-Салкілом; і
ВО є воднем або придатною амінозахисною групою.
Переважна група сполук формули 777, позначена як Група АС, складається з сполук, в яких Б 100. є 20. (С.-СДалкілом і КВ"?! є бензилом або трет-бутилоксикарбонілом.
Переважною групою сполук в межах Групи АС складається з сполук, в яких Б 790 є н-бутилом або етилом
Ї Ко є бензилом.
Інша переважна група сполук в межах Групи АС складається з сполук, в яких К 7929 є н-бугилом або етилом сч і тої є трет-бутилоксикарбонілом. 7 й винахі о
Цей винахід також в подальшому стосується способу одержання сполук формули 7, чх ся д
АК юн
М Н іт)
Ме Ге»! ' 2 «- який полягає: че а) у взаємодії К-()-2-гідроксипропіонаміду з тетрафторборатом триетилоксонію в реакційно інертному розчиннику протягом від 10 хвилин до 24 годин при від 07С до кімнатної температури з утворенням відповідного імідату; «
Б) у взаємодії згаданого відповідного імідату з безводним аміаком в реакційно інертному розчиннику протягом від 2 годин до 24 годин при від 0"С до кімнатної температури з утворенням гідрохлориду - с К-()-2-гідролксипропіонамідину; і "з с) у взаємодії згаданого гідрохлориду Р-(к)-2-гідроксипропіонамідину з натрієвою сіллю етил " З-гідроксиакрилату і придатною основою в реакційно інертному розчиннику з утворенням згаданої сполуки формули 72.
Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, позначеної як Композиція АА, що містить сполуку -і згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої пролікарської форми або - згаданої сполуки, і інгібітор глікогенфосфорилази (ОРІ), пролікарську форму згаданого СРІ або фармацевтично прийнятну сіль згаданого СРІ або згаданої пролікарської форми. Цей винахід також стосується набору, що (се) містить: сл 50 а. сполуку згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої пролікарської форми або згаданої сполуки у вигляді першої одиничної дозованої форми; - й р. інгібітор глікогенфосфорилази (ОРІ), його пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої" пролікарської форми або згаданого ОРІ у вигляді другої одиничної дозованої форми; і с контейнер.
Цей винахід також стосується способу лікування або попередження діабетичного ускладнення у ссавця, що о полягає у призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції Композиція АА.
Цей винахід також стосується способу лікування гіперглікемії у ссавця, що полягає у призначенні згаданому іме) ссавцю фармацевтичної композиції Композиція АА.
Цей винахід також стосується способу лікування ішемії у ссавця, що страждає від ішемії, який полягає у 60 призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції Композиція АА.
Цей винахід також стосується способу лікування діабету у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції Композиція АА.
Цей винахід також стосується способу лікування діабетичного ускладнення у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю сполуки формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі 65 згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору глікогенфосфорилази (ОРІ), пролікарської форми згаданого СРІ або фармацевтично прийнятної солі згаданого ОРІ або пролікарської форми.
Цей винахід також стосується способу лікування гіперглікемії у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю сполуки формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору глікогенфосфорилази (ОРІ), пролікарської форми згаданого ОРІ або фармацевтично прийнятної солі згаданого ОРІ або пролікарської форми.
Цей винахід також стосується способу лікування ішемії у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю сполуки формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору глікогенфосфорилази (ОРІ), пролікарської форми згаданого ОРІ або фармацевтично прийнятної солі згаданого ОРІ або пролікарської форми. 70 Цей винахід також стосується способу лікування діабету у ссавця, що полягає у призначенні згаданому ссавцю сполуку формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і інгібітору глікогенфосфорилази (ОРІ), пролікарської форми згаданого ОРІ або фармацевтично прийнятної солі згаданого ОРІ або пролікарської форми.
Предметом винаходу також є мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними згаданим сполукам Формули І, але в /5 ЯКИХ ОДИН або більша кількість атомів заміщена атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки винаходу є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірка, фтор і хлор, такі як 2Н, ЗН, С, С, 75М, 180, 17, р, З2р, 355, 18 Зб, відповідно. Сполуки представленого винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих пролікарських форм, які містять вищезгадані ізотопи І/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки представленого винаходу, наприклад такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН і с, корисні при дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для дослідження розподілення в тканинах.
Тритійовані, тобто, ЗН, і вуглець-14, тобто, 14с, ізотопи є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, "Н, може мати с деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, Ге) підвищується період напіврозкладу іп мімо або зменшується доза, що потребується і, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені ізотопами сполуки Формули | цього винаходу і їх проліки можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в Прикладах і Приготуваннях нижче, шляхом заміщення неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. -
Термін "відновлення" означає часткове попередження або попередження яке, хоча більше ніж те яке ю одержують не використовуючи сполуку або використовуючи плацебо, є меншим ніж 10095 на додаток до повного попередження. б
Термін "ушкодження одержані внаслідок ішемії", якщо використовується тут, стосується станів безпосередньо -(у ее пов'язаних із зменшенням потоку крові до тканин, наприклад, внаслідок згортання або закупорювання кровоносних судин, які живлять ці тканини і як результат, між іншим, зменшується транспорт кисню до цих - тканин, погіршення дії тканин, дисфункція тканин і/або некроз. Альтернативно, кисненесуча здатність крові або середовища перфузії органу відновлюється, коли потік крові або перфузія органу може бути кількісно достатньою, наприклад, при гіпоксичній природі, коли киснева подача до тканин знижується і послаблюється « продуктивність тканини, виникає дисфункція тканини і/або некроз тканини. - 70 Термін "лікування" або "терапія", якщо тут використовується, включає попередження (наприклад, с профілактику) і паліативне лікування. з» Термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача, екціпієнта і/або солі, які є найбільш сумісними з іншими інгредієнтами рецептури і є небезпечними для її одержувача.
Термін "пролікарська форма" стосується сполук, що є попередниками лікарських форм, які після призначення вивільнюють лікарську форму іп мімо використовуючи будь який хімічний або фізиологічний спосіб (наприклад, і пролікарська форма під дією фізіологічного рН або під дією ферменту перетворюється у лікарську форму). - Цей винахід в подальшому стосується сполук, які є відповідними пролікарськими формами, і є інгібіторами альдозоредуктази і інгібіторами сорбітдегідрогенази. Відповідно, пролікарською формою є сполука, яка містить о два активні компоненти, в цьому випадку, інгібітор альдозоредуктази і інгібітор сорбітдегідрогенази, які 4! 20 після призначення розкладаються вивільнюючи індивідуальні активні компоненти. Такі подвійні пролікарські ах форми інгібітору альдозоредуктази і інгібітору сорбітдегідрогенази одержують використовуючи стандартні умови 7" способу естерифікації, що добре відомі спеціалістам в цій галузі.
Алкілен означає насичений вуглеводень (з прямим або розгалуженим ланцюгом), в якому при кожному кінцевому атомі вуглецю видалений атом водню. Прикладами таких груп (допускається позначення довжини, що 22 охоплюється специфічним прикладом) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.
ГФ) Галоген означає хлор, бром, йод або фтор.
Алкіл означає прямий насичений вуглеводневий ланцюг або розгалужений насичений вуглеводень. по Прикладами таких алкільних груп (допускається позначення довжини, що охоплюється специфічним прикладом) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, бо 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил і октил.
Алкокси означає прямий насичений алкіловий ланцюг або розгалужений насичений алкіл зв'язаний Через кисень. Прикладами таких алкокси груп (допускається позначення довжини, що охоплюється специфічним прикладом) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси і октокси. бо Зрозуміло, що карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути зв'язані або приєднані до позначеного субстрату через різні атоми кільця без позначення специфічного місця приєднання, тоді призначені всі можливі місця, або через атом вуглецю або, наприклад, тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або 3-тієніл, і так далі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, що містять аніони, такі як (але не обмежується) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат і 4-толуолсульфонат. Коли присутній більше ніж один основний замісник термін включає полісолі (наприклад, дисолі). Термін також стосується нетоксичних катіонних солей, таких як (але не обмежується) натрієвих, калієвих, кальцієвих, магнієвих, амонієвих або протонованого 70 бензатіну (М,М'-дибензилетилендіаміну), холінових, етаноламінових, діетаноламінових, етилендіамінових, мегламінових (М-метилглюкамін), бенетамінових (М-бензилфенетиламінових), піперазинових або трометамінових (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол).
Якщо використовується тут, термін "реакційно інертний розчинник" і "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші, яка не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними продуктами або 75 продуктами, за умов, які несприятливо діють на вихід бажаного продукту.
Хімік, що є середнім спеціалістом в цій галузі повинен розуміти, що деякі сполуки формули | цього винаходу можуть містити один або більшу кількість атомів, що можуть відповідати за стереохімічну або геометричну конфігурацію, і давати стереоізомерні і конфігураційні ізомери. Всі такі ізомери і їх суміші включені в цей винахід. Сполуки формули | можуть бути хіральними. В таких випадках, ізомер, в якому Б! має В конфігурацію є переважними. Гідрати сполук формули І цього винаходу також включені.
Хімік, що є середнім спеціалістом в цій галузі повинен розуміти, що деякі сполуки формули | цього винаходу існувати у вигляді таутомерних форм, тобто, існує рівновага між двома ізомерами, які швидко взаємоперетворюються один в одного. Загальним прикладом таутомерії є кето-енольна таутомерія, тобто, с 5 но я о
Нн шинннних 5 о тай | -
Прикладами сполук, які можуть існувати у вигляді таутомерів є гідроксипіридини, гідроксипіримідини і ю гідроксихіноліни. інші приклади будуть зрозумілі спеціалісту в цій галузі. Всі такі таутомери і їх суміші включені в цей винахід. Ме
ДМФА означає М,М-диметилформамід. ДМСО означає диметилсульфоксид. ТГФ означає тетрагідрофуран. «-
Усякий раз, коли структура циклічного радикалу показана з намальованим зв'язком зв'язок починається 32 всередині кільця і закінчується за межами кільця, це повинно бути зрозуміло середньому спеціалісту в цій ї- галузі і це означає, що зв'язок може бути приєднаний до будь якого атому кільця у будь якому доступному для зв'язуванні місці. Якщо циклічний радикал є біциклічним або трициклічним радикалом, тоді зв'язок може бути приєднаний до будь якого атому будь якого кільця у будь якому доступному для зв'язуванні місці. Наприклад, « шо ? с і и » далі приведені приклади всіх можливих радикалів:
ХО С СО
-і М ' М ' -й зх ть) с з і ре! А
М та ЧУ о . як Інші особливості і переваги будуть очевидні з наступного опису і пунктів формули, що описують винахід.
Зазвичай сполуки формули І цього винаходу можна одержати за методиками, які включають методики, що відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, в світлі представленого тут опису. Деякі методики одержання сполук
Формули І цього винаходу забезпечуються особливостями винаходу і ілюструється наступними схемами реакцій.
Інші методики описані в експериментальному розділі. (Ф, Схема 1 іме) у в? я с , те с во | р , - НО -- - - шя | Ж
ТМ В 12 М Кк 14 13
ГО
Сполуки формули 1-3 (тобто, формули І) одержують як викладено на Схемі 1, зокрема, як описано далі. 65 Сполуки формули 1-3 одержують за допомогою реакції заміщення піримідину формули 1-1, де Б! і Б? є такими як тут визначено. Їм є групою, що відходить, переважно вибирають з фтору, хлору, брому, йоду,
тіометилу, метилсульфону або О5059, де 9) є (С4і-Сб)-нижчим алкілом, трифторметилом, пентафторетилом, фенілом, необов'язково, заміщеним до трьох разів (С 4-С.)алкілом, нітро або галогеном. Група, що відходить Їм заміщується аміном формули 1-2, де КЗ є такою як тут визначено. Реакцію проводять в присутності неводної основи, переважно органічного аміну або неорганічної основи. Переважним органічним аміном є триетиламін, піридин, диметиламінопіридин і М,М'-дізопропілетиламін (основа Ханіга). Переважною органічною основою є карбонати і бікарбонати лужних металів, такий як карбонат натрію або калію і бікарбонат натрію або калію.
Особливо переважною неорганічною основою є карбонат калію. Особливо переважним органічним аміном є триетиламін. Альтернативно, надлишок реагуючого аміну 1-2 можна використати в якості основи в цій реакції. 70. Реакцію можна провести у відсутності розчинника або в реакційно інертному розчиннику. Якщо використовується тут, термін "реакційно інертний розчинник" стосується розчинника, який не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами в умовах способу, які несприятливо діють на вихід бажаного продукту. Переважним реакційно інертним розчинником є водне середовище, піридин, (С.-С.)спирт, (Со-Св)гліколь, галогенвуглець, аліфатичний/ароматичний вуглеводень, ефірний розчинник, полярний 75 апротонний розчинник, кетонний розчинник або їх комбінація. Час реакції складає від 15 хвилин до З днів і температура реакції в межах від 07"С до 1807С. Зручно проводити реакцію при температурі кипіння розчинника, що використовується. Реакцію переважно проводять при нормальному тиску. Термін нормальний тиск, якщо використовуються тут, стосується тиску кімнати в якій проводять реакцію. Термін кімнатна температура, якщо використовується тут, стосується температури в кімнаті в якій проводять реакцію.
Коли К' містить гідрокси групу, гідрокси група може або і не може бути захищеною. Коли гідрокси група є захищеною, захисна група може бути будь якою придатною гідроксизахисною групою. Умовами, що використовують для видалення таких необов'язкових гідроксизахисних груп, що містяться в К сполук формули 1-3 є наступні. Коли захисна група є естером, видалення таких естерних захисних груп проводять в основному середовищі використовуючи неорганічні гідроксиди або карбонати, переважно гідроксид літію, гідроксид натрію, СМ гідроксид калію або карбонат калію. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, переважно спирті. о
Особливо переважним є метанол або метанол в комбінації з співрозчинником, таким як вода, тетрагідрофуран або діоксан. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 24 годин і температура реакції в межах від 07С до 100"С або до температури кипіння розчинника(ів), що використовується. Альтернативно, розщеплення естеру можна здійснити в кислому середовищі. Переважно використовують водний розчин хлорводневої кислоти, (/ж7 зазвичай від 2М до концентрованої, в присутності або у відсутності співрозчинника. Коли використовують ю співрозчинник, переважними є діоксан або метанол. Час реакції знаходиться в межах від 4 годин до 3 днів і температура реакції в межах від О"С до 60"С. (о)
Коли захисною групою є алкіловий етер, видалення такої етерної захисної групи проводять використовуючи «- добре відомі умови деалкілування. Наприклад, алкіловий етер можна розщепити за допомогою реакції з трибромідом бору або бромідом діетилбору в реакційно інертному розчиннику, переважно галогенвуглеці. Її
Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що буфер, такий як триетиламін може полегшити проходження реакції. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 24 годин і температура реакції в межах від 07С до 60"С. Крім того, бензильну захисну групу можна видалити за допомогою стандартного або трансферного « гідрування використовуючи паладієвий каталізатор, такий як паладій на вугіллі. Реакцію гідрування проводять в атмосфері водню при тиску від кімнатного до 5Опсі в реакційно інертному розчиннику, переважно метанолі. т с Джерелом водню може бути газоподібний водень, форміат амонію або форміат триалкіламонію або циклогексен. ч Температура реакції знаходиться в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Час -» реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 24 годин.
Коли в якості захисної групи використовують силільний естер, видалення такої силільної захисної групи проводять в кислому середовищі, переважно в водному розчині хлорводневої кислоти, такому як 1-6М розчин - хлорводневої кислоти. Зняття захисту можна провести в присутності співрозчинника, такого як метанол або - тетрагідрофуран. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до 48 годин і температура реакції в межах від 0"С до 1007"С. Альтернативно, силільну захисну групу можна видалити за допомогою фторид іонів. В цьому іс) випадку, зняття захисту проводять використовуючи фторид тетрабутиламонію або одне з джерел фторводневої с 50 кислоти в реакційно інертному розчиннику. Краще використовувати ефірні розчинники, такі як діетиловий етер, діоксан або тетрагідрофуран, особливо переважним є тетрагідрофуран. Час реакції знаходиться в межах від 2 "6 годин до 48 годин і температура реакції в межах від 0"С до температури кипіння розчинника, що використовується. Інші способи видалення згаданих вище захисних груп добре відомі спеціалістам в цій галузі або з ними можна ознайомитись переглянувши Сгеепе, Т.МУ.; МУців, Р.О.М., Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс 22 Зупійпевів, 279 ей; дойп УУйеу апа Зопе Іпс.: Мем/ Могк, 1991. Інші придатні гідроксизахисні групи і способи (ФІ для їх видалення можна знайти тут. Спосіб Схеми | є переважним, коли Б З є ВОКі,тпор та 4, Таким чином, т сполуки формули 1-2 реагують з сполуками формули 1-1. Сполуки формули 1-2, де ВЗ є ВЗКітпор та а одержуються з комерційних джерел або можуть бути одержані за методиками, що добре відомі спеціалістам в во цій галузі.
Схема 2 б5 сов о. вай о Х - киспота У ї
Й ях Ж на Мн, -- В Ооян- ть ь
Моне 22 М 24 23 п ай я ак ай
Ф. - ді шу ко нання
М М
Ко «й сх и КД я си в с я М у се о
ВІ ------- к о що см 26 ре зни - 241
Сполуки формули 2-7 одержують як викладено на Схемі 2, зокрема як описано нижче. й
Де КК?" є Н, гідрохлорид етил і-бензил-3-оксо-4-піперидин-карбоксилат, сполуку формули 2-1, яку одержують ФІ від Алдріча, конденсують з сполукою формули 2-2 одержуючи сполуки формули 2-3. Сполуки формули 2-1, де К2' не є Н можна одержати згідно з методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі. Реакцію проводять в присутності надлишку основи, якою є неводні основи, органічні аміни і неорганічні основи. -
Переважним органічним аміном є триетиламін і піридин. Переважною неводною основою є (С.-С,)алкоксиди лужних металів. Переважною органічною основою є карбонат калію. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику. Переважно такими розчинниками є (С.4-С))спирти, ароматичні і аліфатичні вуглеводні, полярні « апротонні розчинники, галогенвуглеці і етерні розчинники. (С4-С/)спирти є особливо переважними. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до З днів. Температура реакції знаходиться в межах від кімнатної температури но) с до температури кипіння розчинника, що використовується. Реакцію переважно проводять при нормальному з» тиску, але можна підвищити тиск до 25Опсбі.
Сполуки формули 2-4 одержують з сполук формули 2-3 шляхом перетворення сполуки формули 2-3 в активовану сполуку формули 2-4, де Їм! вибирають з фтору, хлору, брому, йоду, трифторметансульфонату, -І 15 (С.-Св)алкілсульфонату або фенілсульфонату, де згаданий феніл є, необов'язково, заміщеними до трьох разів (С4-С/)алкілом, галогеном або нітро. Цю реакцію проводять за допомогою реакції сполуки формули 2-3 з - хлоруючим агентом, таким як оксихлорид фосфору і/або пентахлорид фосфору одержуючи сполуки формули со 2-4, де Їм" є хлором. Цю реакцію проводять при нормальному тиску у відсутності розчинника або в реакційно 20 інертному розчиннику, переважно в галогенвуглеці при температурі в межах від кімнатної температури до 18070. 1 Одержану таким чином хлоровану сполуку обробляють потрібною мінеральною кислотою одержуючи сполуку - М формули 2-4, де Їм!" є бромом або йодом. Сульфонат формули 2-4 одержують за допомогою реакції сполуки формули 2-3 з хлоридом або ангідридом сульфонової кислоти в присутності органічного аміну, переважно триетиламіну або піридину. В деяких випадках, для спеціаліста в цій галузі зрозуміло, що необхідне додавання до реакційної суміші каталізатору. В цих випадках, переважним каталізатором є 4-диметиламінопіридин. Цю реакцію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику, переважно піридині, іФ) галогенвуглеці, такому як хлороформ, дихлорметан або тетрахлорид вуглецю, ароматичний або аліфатичний ко вуглеводень, етерний розчинник їх комбінації. Температура реакції знаходиться в межах від -207С до 1002С і час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 1 дня. 60 Сполуки формули 2-5, де К?? є таким як тут визначено, одержують з сполук формули 2-4 за допомогою реакції відновлення або шляхом заміщення Їм ' на нуклеофіл. Відновлення проводять використовуючи відновлюючий агент, переважно форміат амонію або водень, в реакційно інертному розчиннику. Відновлення проводять в присутності паладієвого каталізатору при нормальному тиску або тиску водню до 5оОпсі.
Переважним розчинником є (С.4-С;)спирти, такі як метанол і етанол, і етерні розчинники, такі як діетиловий 65 етер, діоксан і тетрагідрофуран. Реакцію нуклеофільного заміщення можна провести додаючи нуклеофіл безпосередньо або попередньо одержуючи нуклеофіл окремо або іп зйи з попередника нуклеофілу.
Переважними нуклеофілами є органоалюмінат, ораганоборат, органокупрат, органооловат, органоцинкат або реагент Грин'яра; КБ 29-Н; або, де Б? містить гідроксильну або тіольну групу, аніон КУ, Термін "органо" в термінах органоалюмінат, ораганоборат, органокупрат, органооловат і органоцинкат стосується органічних радикалів, що вибирають з КУ. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що для проведення деяких реакцій заміщення можуть бути потрібні каталізатори на основі перехідних металів. Коли потрібно, такими каталітичними перехідними металами є паладій (0), паладій (ІІ), нікель (0), і комплекси нікелю (ІЇ).
Переважним каталізатором є дихлорид біс(дифенілфосфінобутан)паладію (ІІ). Крім того, в реакції заміщення можуть потрібні водні або неводні основи. Переважно такою основою є карбонат натрію, гідрид натрію, 70 триетиламін і трет-бутоксид натрію. Реакцію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику такому як галогенвуглець, ароматичний або аліфатичний вуглеводень, етер або полярний апротонний розчинник або їх комбінація. В деяких випадках, в якості співрозчинника використовують (С4-С/)спирт. Температура реакції знаходиться в межах від -20"С до температури кипіння розчинника, що використовується. Час реакції знаходиться в межах від 1 години до З днів.
Сполуки формули 2-6 одержують за допомогою видалення бензильної захисної групи з сполук формули 2-3 або 2-5. Це перетворення проводять використовуючи вільну основу, або переважно попередньо одержаний гідрохлорид або подібну сіль, за стандартних або змінених умов гідрування. Каталізаторами, які можна використати при реакції гідрування є, але не обмежується, паладій на вугіллі, гідроксид паладію на вугіллі і оксид платини (ІМ). Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, переважно метанолі або етанолі і температура реакції в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, що використовується. Джерелом водню є водень, форміат амонію, триалкілформіат амонію або циклогексен. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до З днів. Зазвичай реакцію проводять при нормальному тиску, але може бути використаний тиск водню до 5Опсі. Альтернативно, якщо прийнятно, бензильну захисну групу видаляють в дві стадії за допомогою хлороформіатіндукованого адилюючого деалкілування. Цей спосіб включає «СМ реакцію хлороформіатного похідного з утворенням карбамату і наступним розщепленням карбамату. Цю реакцію о переважно проводять використовуючи 1-хлоретилхлороформіат і йодид натрію в якості каталізатора, спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що каталізатор в деяких випадках можна не застосувати. Реакцію проводять при кімнатній температурі в реакційно інертному розчиннику, такому як галогенвуглець, ароматичний або аліфатичний вуглеводень, кетон, етер або полярний апротонний розчинник. Температура реакції знаходиться в «- межах від -78"С до температури кипіння розчинника, що використовується, і час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 1 дня. Розщеплення карбамату здійснюють за допомогою реакції з 1-хлоретилхлороформіатом на й який діють метанолом або етанолом при нормальному тиску одержуючи сполуки формули 2-6 у вигляді (о) гідрохлоридної солі. Реакцію проводять при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника, що використовується і час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 1 дня. Умови зняття захисту для інших - карбаматів можна знайти в ОСгеепе, Т.МУ.; МуУців, Р.(.М. Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів, 274 ей; допп -
УМіеу апа 5опвз Іпс.: Мем/ ХогкК, 1991, рр.315-348.
Сполуки формули 2-7 одержують за допомогою реакції заміщення аміну 2-6, як показано на Схемі 1, де амін 2-6 є еквівалентом КЗ-МН. «
Альтернативно, сполуки формули 2-7, де 29 є таким як зазначено вище, одержують з сполук формули 2-3, - 70 де 229 є ОН, згідно до послідовності представленій на Схемі 2а нижче, де умови є такими як викладено раніше с для Схеми 2. :з» Схема 2а -І - се) с 50 -
Ф) іме) 60 б5 сов о М ке о нн Ло т Ж «кислота с. М к Кк т да МН, -- ДЯ о --- «на 9 2-2 Мч що 2-3 о
Ся С о ох и и ци р фИ Зм иМ в" ТЯ »
М М
Н ві да С
Ї й 2а-2
ЧИ М зи ке - с4
КИ КИ зи з и в нате Ії
М М ше ве сайт сил с її щі з о 22-33 2-1
Сполуки формули 2-2, які використовували на Схемах 2 і 2а вище, одержують з комерційних джерел або одержують згідно з методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, такими як ті що описані Магсй, ч ).Адмапсед Огдапіс Спетівігу, ЗИ ейд.; допп УМіеу апа Бопв.: Мем Хогк, 1985, р.359,374. ю
Схема З в в (22) вх я о «- і - пе : шен че о і Ме он ве я"
М
32 йо ї за т с вою . и?
Ге! як я" шен о о - І в дя Ше - Й . о за ій я се) М І 1 а - й чо зв зе ве де є к ---жк т Ж32 3-5
М 2
Н к
З ач Та
Ф ак; юю 3
Сполуки формули 3-5 одержують як викладено на Схемі З вище і більш детально описано нижче.
Сполуки формули 3-3 одержують шляхом конденсування сполуки формули 3-1 з сполукою формули 3-2. Де 60 38 Її З кожний Н, сполука формули 3-1 є 1-бензил-4-піперидоном, який одержують від Алдріч. Сполуки формули 3-2 одержують з комерційних джерел, або їх можна одержати згідно з методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, згідно з методиками викладеними в Магсй, У.Адмапсейд Огдапіс Спетівігу. ЗУ едй.; доп УМПеу апа Бопвз Іпс.: Мемж/ МогкК, 1985, рр.499-500. Реакцію проводять при нормальному тиску в ря присутності вторинного аміну. Зазвичай використовують надлишок вторинного аміну, переважно піролідин, піперидин, морфолін або діетиламін. Особливо переважним вторинним аміном є піролідин. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, переважно (С.4-С/)спирті, ароматичному або аліфатичному вуглеводні, полярному апротонному розчиннику, галогенвуглеці або етері. Особливо переважним розчинником є етанол. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до З днів і температура реакції в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, що використовується.
Сполуки формули 3-4 одержують шляхом видалення бензильної захисної групи з сполук формули 3-3. Це перетворення проводять за методикою аналогічною описаній для одержання сполуки формули 2-6, вище.
Сполуки формули 3-5 одержують за допомогою реакції заміщення аміну 3-4, як описано на Схемі 1, де амін 3-4 є еквівалентним ЕЗ-МН. 70 Схема За як ГИ я ви ях ве но. о. о о о ве де дя ях яз о ву Ї її тв нФ а зи чи ще
За 36 заг
Сполуки формули За-1 і За-2 одержують, як показано на Схемі За з сполуки формули 3-5. Таким чином, одержують сполуку За-1ї1, сполуку формули 3-5 відновлюють використовуючи загальновідомі відновлюючи агенти, такі як, наприклад, боргідрид натрію, алюмогідридлітію або дізобутилалюмогідрид. Інші відновлюючи агенти здатні відновити кетон до спирту добре відомі спеціалістам в цій галузі (наприклад, Гагоск, К.О. с Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвзіогтайоп5е, МСН Рибіївпегв, Іпс.: Мем Могк, 1989, рр.527-547). Крім того, сполуки о формули За-2 одержують з сполук формули 3-5 шляхом відновлення з використанням відновлюючих агентів здатних повністю відновити кетон у метиленову групу. Переважно, таким відновлюючим агентом є комплекс трихлорид алюмінію/трет-бутиламінобор. Інші відновлюючи агенти добре відомі середнім спеціалістам в цій галузі (наприклад, -.Огд. Спет. 1989, 544350; Іагоск, К.О.Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїййопв, УСН - Рибіївзпегв, Іпс.: Мем Могк, 1989, рр.35-37). Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що перетворення ю 3-5 у За-1 або За-2 можна здійснити в будь який момент Схеми 3, в залежності від динаміки окремої системи.
Альтернативно, сполуки формули 3-5, де КЗ8 ї КЗ9 є воднями, можна одержати з моногідрату монохлориду ме) 4-піперидону за методикою аналогічною описаній на Схемі 1, де амін 3-6 є еквівалентним 3-МН одержуючи «- сполуки формули 3-7. Сполуки формули 3-7 можна піддати реакції з сполуками формули 3-2 за методами аналогічними методиці приведеній для синтезу сполуки формули 3-3 з одержанням сполуки формули 3-5. -
Схема 4 о сож «су о тенмнкн, «
Ї 42 -К - ко, т "з соді як у Я. алкіпім чу вх. -- взМнМн, Вос а-3
Її 42 - са - 4здедеМніВв со (СС далкілі м? рожа М.алкілів« СО (Се) З дедесої1ве нн 4Здед-: СО 1 В « М-алкіл с 50
Кк - А-К у КЕ ве АК о-- чу о ке й (Ф; зи н. г 4-5
Сполуки формули 4-5 одержують Згідно Схеми 4 і більш особливо, як описано нижче. во Сполуки формули 4-3 одержують за допомогою реакції сполуки формули 4-2 з сполукою формули 4-1 або 4-1а. Сполуки формули 4-1 і 4-1а одержують згідно до методик, що добре відомі спеціалістам в цій галузі. Де 32 є воднем, 1-трет-бутиловий естер З-етиловий естер 4-оксо-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти конденсували з сполукою формули 4-2 одержуючи сполуку формули 4-3. Згадані сполуки формули 4-2 легко одержуються з добре відомих комерціних джерел, відомих з літератури або синтезуються за стандартних умов, що добре відомі 65 спеціалістам в цій галузі. Переважні умови одержання сполук формули 4-3 з сполуки формули 4-1,деА є СО і В є МН або з сполуки формули 4-1а, де А є МН і В є СО можна знайти в Магси, /.Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 3/9 -д42-
ед.; допп УуПеу апа бопз Іпс.: Мем/ Могк, 1985, р.1163. Реакцію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику. Переважно такими розчинниками є водне середовище, (С.4-С/)спирт, льодяна оцтова кислота, ароматичний або аліфатичний вуглеводень, полярний апротонний розчинник, галогенвуглець і етери або їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до З днів і температура реакції в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, що використовується. Необов'язково, в деяких випадках, що очевидно спеціалісту в цій галузі, на другій стадії можна використати водну або неводну основу.
Цю другу стадію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику. Переважно таким розчинником є водне середовище, (С.--С/)спирт, льодяна оцтова кислота, ароматичний або аліфатичний /о вуглеводень, полярний апротонний розчинник, галогенвуглець і етери або їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до З днів і температура реакції в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, що використовується.
Сполуки формули 4-3, де В є СО і А є М-алкіл або, де В є М-алкіл і А є СО одержують шляхом алкілування сполуки формули 4-3,деВ є СОЇ А є МН або, деВ є МН і А є СО, відповідно. Аніон цієї сполуки формули 4-3 /5 одержують за допомогою реакції з прийнятною основою. Переважно такою основою є гідрид натрію і гексаметилдисилазид натрію, хоча можуть бути використані і інші основи, якщо дозволяють умови, що може визначити спеціаліст в цій галузі. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, переважно етері, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, діоксан або диглім або полярний апротонний розчинник, такий як диметилформамід. Реакцію проводять при нормальному тиску і температурі в межах від -1007С до кімнатної го Температури. Час реакції складає від 10 хвилин до 2 годин. Додавання галоїдів (С 4-С/)алкілу або (С.4-С/)алкілсульфонатів, таких як мезилат, тозилат або нозилат до аніону 4-3 проводять при нормальному тиску і температурі в межах від -207С до 50"7С. Час реакції знаходиться в межах від 10 хвилин до 1 днів.
Сполуки формули 4-4 одержують з сполук формули 4-3, де А є М-алкілі В є СО або А є СО і В є М-алкіл через каталізуєме кислотою зняття захисту Вос карбамату за стандартних умов, наприклад, хлорводневої с об КИСЛОТИ або трифтороцтової кислоти в реакційно інертному розчиннику або у відсутності розчинника. Такі умови добре відомі спеціалітстам в цій галузі. Приклади умов описані Сгеепе, Т.МУ.; Муців, Р.С.М.Ргоїесіїме СгоиМрзг іп і)
Огдапіс Зупіпезів, 279 еа.; допп Уміеу апа бопз Іпс.: Мем/ Хогк, 1991, рр.327-330.
Сполуки формули 4-5 одержують за допомогою реакції заміщення аміну 4-4, як описано на Схемі 1, де амін 4-4 є еквівалентним КЗ-Н. «-
Схема 5
Зо я же ю є - 6 Й й яке о с, 5) птн чо) ва " го ч- зв ви 543 - / й їх с в.хе я н яння го "з щі У Ус п ще зи щ шк -і Сполуки формули 5-4, де Х є ковалентним зв'язком і б, 57, 52, д, В", 27, 29, в ії 28 є такими як зазначено - вище одержують згідно із Схемою 5, вище, і зокрема, як описано нижче.
Сполуки формули 5-3 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5-1 з сполукою формули 5-2, де Рії ік є, необов'язково, амінозахисною групою, що вибирають з бензилу і СО2Б9, де К9О вибирають з (С--Сдалкілу, 4! 20 (С/-Сд)алілу, трихлоретилу і бензилу заміщеного до двох разів (С.4-С.)алкокси. Сполуки формули 5-1, де КУ є Аг! ще і їх є галогеном, (С4-С/)алкілсульфідом, (С4-С/)алкілсульфоном, трифторметансульфонатом, (С.-С.)алкілсульфонатом або фенілсульфонатом, де згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним до трьох разів галогеном, нітро або (С.-СД)алкілом одержуються з комерційних джерел або їх легко одержати згідно з в методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі. Наприклад, до одержаної сполуки формули 5-1, де Її мЗ є хлором, сполука формули Аг!-ОН, або її таутомер Аг!-(-О) додавали хлоруючий агент, такий як оксихлорид
Ф, фосфору і/або пентахлорид фосфору. Цю реакцію хлорування проводять при нормальному тиску у відсутності ко розчинника або в реакційно інертному розчиннику, переважно галогенвуглеці, при температурі в межах від кімнатної температури до 1807С. Обробка хлор сполуки необхідною мінеральною кислотою давала сполуки 6о формули 5-1, де їмЗ є бромом або йодом. Сполуки формули 5-1, де їмЗ є трифторметансульфонатом, (С.-С.)алкілсульфонатом або фенілсульфонатом одержують з сполуки формули Аг!"-ОН, або її Аг!-(-0) таутомера, за допомогою реакції з хлоридом або ангідридом сульфонової кислоти в присутності основи, переважно органічного аміну, такого як триетиламін, М,М'-дізопропілетиламін, диметиламінопіридин або піридин. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що в деяких випадках для протікання реакції буде бо потрібен каталізатор. В цих випадках, переважним каталізатором є 4-диметиламінопіридин. Цю реакцію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику, такому як піридин, галогенвуглець, ароматичний або аліфатичний вуглеводень, етер, або їх комбінація. Температура реакції знаходиться в межах від -207С до 1007 і час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 1 днів. Сполуки формули 5-1, де ЇмЗ є ліометилом одержують за допомогою реакції сполуки формули Аг'-ЗН, або її Аг'-(-5) таутомеру, з метилиодидом або диметилсульфатом в присутності неорганічної основи, переважно карбонату калію. Ці реакції проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику, переважно етері або полярний апротонний розчинник. Особливо переважним полярним апротонним розчинником є диметилформамід, температура знаходиться в межах від 02С до 1002С. Сполуки формули 5-1, де ЇмЗ є метилсульфоном одержують з сполуки 70 формули 5-1, де ГУЗ є тіометилом шляхом їх окислення згідно з методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, особливо як викладено в Магсп, у.Адмапседй Огдапіс Спетізвігу, З'Я ей:; допп УМіеу апа Бопв.: Мем/ Могк, 1985, рр.1089-1090.
Зразками сполук формули 5-1, які можна одержати з комерційних джерел або які можна одержати згідно з методиками аналогічними до описаних в літературі є 4-хлорпіридин (Аїагісп, Р.О. Вох 355, МімаишКее, М/ізсопвіп 19 53201, ОА), З-хлор-6-метилпіридазин (Маургідде, с/о Куап Зсіепійіс, 443 їопд Роіїпі Коаа, Зийе О, Моипі
Ріеазапі оці Сагоїїпа 29464, БА), 2-хлорпіразин (Аагісн), 2,6-дихлорпіразин (Аагісн),
З-хлор-2,5-диметилпіразин (Аагісн), 2,4-дихлорпіримідин (Аагісн), 4,6-дихлорпіримідин (Аагісн), 4-хлор-2-метилпіримідин (Спет. Вег. 1904, 37, 3641), 4-хлор-6-метилпіримідин (Стіет. Вег. 1899, 32,2931), 4-хлор-2,6-диметилпіримідин (У.Ат. Спет. Зос. 1946, 68, 1299), 4-хлор-2,6-біс(трифторметил)піримідин (9.Ога. сСпет. 1961, 26,4504), 4-хлор-2-метилсульфаніл-піримідин (Аїагісні), 4-хлор-2-метоксиметилпіримідин (патент О5 5215990), 1-хлор-ізохінолін (Ат. Спет. бос. 1946, 68,1299), 2-хлорхінолін (Аїагісп), 4-хлорхіназолін (9У.Ат.
Спет. Зос. 1909, 31, 509), 2-хлорхіноксалін (патент 05 2537870), 2-хлор-З-метилхіноксалін (Аїагісп), 2,6,7-трихлорхіноксалін (У.Спет. бос, Спет. Соттип. 1956,4731), 4-хлорптеридин ().Спет. бос, Спет.
Соттип. 1954,3832), 7-хлорптеридин ().Спет. 5ос, Спет. Соттип. 1954, 3832), і б-хлор-9Н-пурин (Аїагісп). Інші с сполуки формули 5-1 можна одержати використовуючи способи добре відомі спеціалістам в цій галузі або (3 використовуючи способи аналогічні тим, що описані у вищезгаданих посиланнях.
Сполуки формули 5-3 одержують за допомогою реакції заміщення сполуки формули 5-1 аміном формули 5-2.
Реакцію проводять в присутності неводної основи, переважно органічного аміну, такого як піридин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін або М,М'-дізопропілетиламін; неорганічної основи, такої як карбонат або -- бікарбонат калію або натрію; або алкоскид лужного металу, такого як т-бутоксид калію. Альтернативно, в якості ю основи можна використати надлишок реагуючого аміну 5-2. У випадках, де група, що відходить ІЇмЗ є неактивованою, або у особливих випадках, які зрозумілі спеціалісту в цій галузі, використовують каталізатор Ф на основі перехідного металу, такий як паладій (0), паладій (ІІ), нікель (0) або нікель (І), разом з -- фосфіновим лігандом, таким як 2,2'-біс(діфенілфосфіно)-1,1"-бінафтил (ВІМАР), що можуть сприяти проходженню шов : ге їй й І , ї- реакції. Більш особливі деталі цієї реакції приведені в наступних джерелах: У.Огу. Спет. 1997, 62, 1264;
У.ОгЯа. Спет. 1997, 62, 1568; Зупі ей 1997, 329. Реакцію можна провести у відсутності розчинника або в реакційно інертному розчиннику. Переважно реакційно інертним розчинником є водне середовище, (С41-Сд)спирт, (Со-Св)гліколь, галогенвуглець, аліфатичний або ароматичний вуглеводень, етер, полярний « дю апротонний розчинник, кетон, або їх комбінація. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до З днів і з температура реакції в межах від 07С до 1807С або до температури кипіння розчинника, що використовується. с Реакцію переважно проводять при нормальному тиску. :з» В деяких випадках, як повинно бути зрозуміло спеціалісту в цій галузі, перетворення присутньої функціональної групи в Аг!" сполуки 5-3 може потребувати одержання сполуки формули 5-4. Це потрібно,
Зокрема, в тих випадках, де, наприклад, ВО в 5-3 містить ароматичні або гетероароматичний галоїд, -І (С.-С)далкілсульфонат або трифлат. Згадані сполуки формули 5-3, де Аг! містить до двох замісників, що - вибирають з галоїду, (С4-С4)алкілсульфонату або трафлату, можна перетворити у сполуку формули Аг", де згаданий галоїд, (С4-С/)алкілсульфонат або трифлат перетворюється в іншу функціональну групу під час реакції іс), відновлення або під час реакції заміщення згаданого галоїду, (С 4-С/)алкілсульфонату або трифлату с 50 нуклеофілом. Реакцію відновлення проводять використовуючи відновлюючий агент, переважно форміат амонію або водень, в реакційно інертному розчиннику. Відновлення проводять в присутності паладієвого каталізатору "6 при нормальному тиску або при тиску водню до 5Опсі. Переважним розчинником є (С.-С/)спирти, такі як метанол і етанол, і етерні розчинники, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран. Реакцію заміщення нуклеофілом можна проводити додаючи нуклеофіл безпосередньо або попередньо одержуючи нуклеофіл окремо або іп зіш з попередника нуклеофілу. Переважними нуклеофілами є органоалюмінат, органоборат,
ГФ) органокупрат, органооловат, органоцинкат або реагент Грин'яра; БК ""-оксид або К-тіоксид; або анілін, де анілін відповідає КЕ. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що для ефективного проходження деяких о реакцій заміщення може бути потрібен каталізатор на основі перехідного металу. Коли потрібно, таким каталізатором на основі перехідного металу є комплекси паладію (0), паладію (ІІ), нікелю (0) і нікелю (ІІ). 60 Таким переважним каталізатор є дихлорид біс(дифенілфосфінобутан)паладію (ІІ). Крім того, в реакції заміщення може бути потрібна водна або неводна основа. Переважно такою основою є карбонат натрію, гідрид натрію, триетиламін і трет-бутоксид натрію. Реакцію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику, такому як галогенвуглець, ароматичний або аліфатичний вуглеводень, етер або полярний апротонний розчинник або їх комбінація. В деяких видадках, в якості розчинника або співрозчинника бо використовують (С4-С/.)спирт. Температура реакції знаходиться в межах від -20"С до температури кипіння розчинника, що викристовується. Час реакції знаходиться в межах від 1 години до З днів.
Захисні групи, що, необов'язково, можуть бути присутні в сполуках формули 5-3 видаляють згідно з способами, що приведені вище або згідно способів, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, як викладено в: Сгеепе, Т.МУ.; МУців, Р..М.Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів, 279 ей; допп УМпеу апа опе
Іпс.: Мем ХогКк, 1991.
Сполуки формули 5-4 одержують за допомогою реакції заміщення аміну 5-3, як описано на Схемі 1, де амін 5-3 є еквівалентом КЗ-МН. Типовими зразками амінів формули 5-3, які можна одержати з комерційних джерел або які можна одержати за методиками описаними ов літературі є 1-фенілпіперазин (Аїагісй), 70 1-піридин-2-ілпіперазин (Аїагісн), З-піперазин-1-іл-бензо|д|ізоксазол / (9У.Медй. Спет. 1986,29, 359),
З-піперазин-1-іл-бензо|д|ізотіазол ().Мей. Спет. 1986, 29, 359), 2-піперазин-1-ілхіноксалін (9У.Мед. Сет. 1981, 24,93), 1-нафтален-2-ілпіперазин (сї. Тейгапедгоп Гей. 1994, 35, 7331) і 1-(3,5-диметилфеніл)піперазин (ст. Теігапедгоп І ек 1994, 35,7331). Інші сполуки формули 5-3 можна одержати використовуючи способи, що добре відомі спеціалістам в цій галузі або використовуючи способи аналогічні описаним у вищезгаданих 75 посиланнях.
Альтернативно, сполуки формули 5-4 можна одержати за допомогою реакції сполуки формули 5-1 з сполукою формули 5-5 використовуючи умови викладені вище для одержання 5-3. Сполуки формули 5-5 можна одержати за способом аналогічним способу, що використовують для одержання сполук формули 1-3.
Сполуки формули 5-4, де Х є оксикарбонілом, вініленілкарбонілом, окси(С4-С/)алкіленілкарбонілом, (С.-С.Д)алкіленілкарбонілом, (Сз-С.)алкенілкарбонілом, тіо(С.-С/)алкенілкарбонілом, вініленілсульфонілом або карбоніл(Со-С.)алкіленілкарбонілом; де згаданий окси(С.-С.)алкіленілкарбоніл, (С.-С.)алкіленілкарбоніл, (С5-С/)алкенілкарбоніл і тіо(С.--С/)алкенілкарбоніл у визначенні Х, кожний необов'язково і незалежно є заміщеним до двох разів (С.4-С/)алкілом, бензилом або Аг; згаданий вініленілсульфоніл і згаданий вініленілкарбоніл у визначенні Х, кожний необов'язково і незалежно є заміщеним до трьох разів (С -С)алкілом, с бензилом або Аг також одержують Згідно Схеми 5 вище і, зокрема, як описано нижче. о
Сполуки формули 5-4, де Х є таким, як тільки що визначено в попередньому параграфі, одержують за допомогою реакції сполуки формули 5-5 з сполукою формули 5-1, де В? є описаною вище, Х є таким, як тільки що визначено в попередньому параграфі і їмЗ є хлором. Реакцію проводять в безводному середовищі в присутності неводної основи, якими є органічні аміни, такі як триетиламін, М,М'-дізопропілетиламін і піридин - і їх похідні. Реакцію зазвичай проводять в реакційно інертному розчиннику. Переважними розчинниками є ю галогенвуглець, аліфатичний або ароматичний вуглеводень, етери, етилацетат, піридин і їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 24 годин і температура реакції в межах від 0"С до 80"С або до (22) температури кипіння розчинника, що використовується. Реакцію переважно проводять при температурі від 0"С «- до кімнатної температури і при нормальному тиску. Видалення, необов'язково присутніх, захисних груп
Зо здійснюють як описано на Схемі 1. в.
Сполуки формули 5-4, де х є вініленілкарбонілом, окси(С.-Су)алкіленілкарбонілом, (С4-С/)алкіленілкарбонілом, (С3-С.)алкенілкарбонілом, тіо(Со-С)алкенілкарбонілом або карбоніл(Со-С.)алкіленілкарбонілом; де згаданий окси(С.-С.)алкіленілкарбоніл, (С.-С.)алкіленілкарбоніл, « (С5-С/)алкенілкарбоніл і тіо(Со-С/)алкенілкарбоніл у визначенні Х, кожний необов'язково і незалежно є заміщеним до двох разів (С.4-С/)алкілом, бензилом або Аг; і згаданий міпуіепуікарбоніл у визначенні Х кожний З с необов'язково і незалежно є заміщеним до трьох разів (С.4-С/)алкілом, бензилом або Аг також одержують Згідно "» Схеми 5 вище і, зокрема, як описано нижче. " Сполуки формули 5-4 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5-5 з сполукою формули КУ-Х-І МУ, де КУ є описаною вище, Х є таким, як тільки що визначено в попередньому параграфі і їмЗ є ОН. Реакцію -1 15 проводять в присутності конденсуючих агентів, переважно дициклогексилкарбодімід або гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодімід, як описано в у.Атег. Спет. бос. 1996, 118, 4952. Реакцію -й проводять в реакційно інертному розчиннику. Переважними розчинниками є галогенвуглець, аліфатичний або со ароматичний вуглеводень і етери. Особливо переважними розчинниками є дихлорметан і хлороформ. Інші конденсуючі агенти, що можуть бути використані добре відомі спеціалістам в цій галузі і включають, але не 1 50 обмежуються, різними фосфіновими реагентами, етил хлороформіат і М-гідроксисукцинімід. Ці реагенти і ще методики описані в "Сотрепаїт ої Огдапіс зупіпейіс Меїпоавв" (Еа., І.Т.Нагтізоп і 5.Наїгтівоп, дуойпп УМПеу б Бопв).
Особливими посиланнями є наступні: У.Огуд. Спет, 1971, 36,1305; ВиїЇ. бос. Спіт. Ег., 1971, 3034; Ви. Спет.
Зос. Уарап, 1971, 44,1373; Тейгапедтоп Гей, 1973, 28,1595; Темапедгоп Гек, 1971, 26, 2967, і у.Меа.
Спет., 1968, 11, 534. Видалення, необов'язково присутніх, захисних груп здійснюють як описано на Схемі 1. 25 Сполуки формули 5-4, де Х є ковалентним зв'язком і К З є (С3-С/У)циклоалкілом або Аг!-(С.4-Сз)алкіленіл (Ф; також одержують Згідно Схеми 5 вище і, зокрема, як описано нижче. ка Сполуки формули 5-4, де Х є ковалентним зв'язком і ЕК? є (Са-С7)цикпоалкілом або Аг-(С.4-Сз)алкіленілом одержують за допомогою реакції сполуки формули 5-1, де Х є ковалентним зв'язком, ВК є (Са-С7)циклоалкілом 60 або Аг'-(С.-Сз)алкіленілом і їмЗ є о галогеном, метансульфонатом, п-толуолсульфонатом або трифторметансульфонатом. Реакцію проводять в безводному середовищі в присутності неводної основи, якою є органічні аміни, такі як триетиламін, М,М 1-діізопроптетиламін і піридин і їх похідні. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику. Переважним розчинником для реакції є галогенвуглеці, аліфатичні або ароматичні вуглеводні, етери, етилацетат, піридин і їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 15 65 Хвилин до 24 годин і температура реакції в межах від -207С до 80"7С або до температури кипіння розчинника, що використовується. Реакцію, переважно, проводять при кімнатній температурі розчинника, що використовується і при нормальному тиску. Видалення, необов'язково присутніх, захисних груп здійснюють як описано на Схемі 1.
Схема 6 че з) поь се) понслота, я? у ї са в або в? « ї не 5-2
ГУК й в 70 уд у ші о вд СД
З - 5 З у т
Ра і в3 в4 нм я ці у . тує « чех х зм, "кислота уні 720 зо) «еко) КМ паст
М " щи ще УСІ й - зи см - о
Сполуки формули 6-5, де б, 07, 02, д, В", Кг, 59, в і 8 є такими як зазначено вище, одержують як викладено на Схемі 6 вище і, зокрема, як описано нижче.
Сполуки формули 6-1 одержують з аміну формули 5-2, де Рг є, необов'язково, амінозахисною групою, яку -- вибирають з бензилу і СО-К9О, де КО вибирають з (Сі-Сд)алкілу, (С4-Сл)алілу, трихлоретилу і бензилу, заміщеного до двох разів (С.4-С,)алкокси. й
Переважну методику для одержання сполук формули 6-1 можна знайти в Теїгапедгоп І ей. 1993,48,7767або0 Й: 0)
У.Ога. Спет 1997, 62,1540.
Сполуки формули 6-3 одержують шляхом конденсування В-дикетонів або В-кетоестерів формули 6-25, -- де Кв? є незалежно заміщеними, як викладено вище, або сполуки формули 6-2а, де Їм" є, наприклад, о гідрокси, хлором або диметиламіно з гуанідинами формули 6-1. Реакцію проводять в присутності водної або неводної основи, переважно гідроксиду калію або натрію, (С.і-С/)алкоксду калію або натрію, триетиламіну, піридину, 4-диметиламінопіридину, карбонату калію або натрію або бікарбонату калію або натрію. Реакцію « проводять в реакційно інертному розчиннику, переважно водному середовищі, (С 4-С/)спирті, (Со-Св)диспирті, ароматичному вуглеводні, полярному апротонному розчиннику або їх комбінації. Час реакції знаходиться в З с межах від 2 годин до З днів і температура реакції в межах від кімнатної температури до температури кипіння "» розчинника, що використовується. Реакція переважно протікає при нормальному тиску, але може проводитись і " при тиску до 25Опсі.
Видалення, необов'язково, присутніх захисних груп в сполуках формули 6-3 для одержання сполук формули 6-4 проводять як викладено вище. і Сполуки формули 6-5 одержують використовуючи реакцію заміщення аміну 6-4, як описано для Схеми 1, де - амін 6-4 є еквівалентним КЗ-МН.
Альтернативно, сполуки формули 6-5 одержують з сполуки формули 5-5 з утворенням сполуки формули 6-6, ее, або шляхом реакції з сполукою формули 6-2а або 6-2Ь за умов приведених вище для Схеми 6. Видалення, «сл 20 необов'язково присутніх, захисних груп здійснюють як описано на Схемі 1. Сполуки формули 5-5 одержують як викладено вище. ть Схема 7
Ф) іме) 60 б5 о ій у-а
М
У М
4 5 тем
М
-- - - - Я М 4 НМиКивао кА 7-3 в кві ФІ зи Х
Хо.
М в М дв то та н / о, гра ле у-ня в вою) кинсо М 75 ЧИЙ, ї чої 4 3 в вв М са с ри Х в" отв ме си смак? ко р 5-5 7-8 М ф 74
Сполуки формули 7-4, де 03, 07, 05, г, В", Кг, "8, ВЗ Її К29 є такими як викладено вище, одержують як викладено на Схемі 7 і зокрема, як описано нижче. с
Сполуки формули 7-1 одержують за допомогою реакції аміну формули 7-0 з фосгеном або еквівалентом о фосгену, таким як трифосген. Сполуки 7-1, де хлор заміщується на імідазолільну групу є також корисними в цій реакції. Такі сполуки одержують за допомогою реакції аміну формули 7-0 з карбонілдіммідазолом. Реакцію проводять в безводному середовищі в присутності неводної основи. Переважно такими основами є триетиламін і інші третинні аміни і піридин і їх похідні. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику при від -787С -- до 80"С або при температурі кипіння розчинника, що використовується, протягом від 15 хвилин до 24 годин. ю
Переважними розчинниками в цій реакції є галогенвуглець, аліфатичний або ароматичний вуглеводень, етер, етилацетат, піридин і їх комбінації. Реакцію переважно проводять при температурі від 0"С до кімнатної (о) температури і при нормальному тиску. «-
Сполуки формули 7-4 одержують за допомогою реакції карбамоїлхлоридів формули 7-1 з амінами формули 7-3,де Кі 822 є такими як визначено вище. Реакцію можна провести у відсутності розчинника, або в реакційно ї- інертному розчиннику. Переважно, такими розчинниками є водне середовище, (С.--С/)спирт, (Со-Св)диспирт, ароматичний або аліфатичний вуглеводень, галогенвуглець, етер, полярний апротонний розчинник, кетон, піридин або їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до З днів і температура реакції в « межах від 0"С до температури кипіння розчинника, що використовується. Реакцію переважно проводять при - нормальному тиску. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що для протікання реакції може бути с необхідне додавання основи. В цих випадках, переважними основами є гідроксид калію натрію, триетиламін і "» інші третинні аміни, піридин і його похідні і неорганічні основи, такі як карбонат натрію або калію і п . . . . . . бікарбонат натрію або калію. Видалення, необов'язково, присутніх гідроксизахисних груп, що містить ВК /, здійснюють згідно з методиками приведеними на Схемі 1. - 45 Альтернативно, сполуки формули 7-4 одержують з сполук формули 7-0 за допомогою реакції з ізоціанатами формули 7-6 або з карбамоїлхлоридів формули 7-8. Згадані ізоціанати одержують з комерційних джерел, що - відомі з літератури, або синтезують за стандартних умов добре відомих спеціалістам в цій галузі, зокрема, як со описано Магсй, .).Адмапсей Огдапіс Спетівігу, З ей; доп УММпПеу апа бопз Іпс.: Мем Могк, 1985, р.1166.
Переважним способом одержання таких ізоціанатів є перегрупування Курциуса придатного ацилазиду. Згадані 1 карбамоїлхлориди синтезують використовуючи способи аналогічні описаним для одержання сполук формули 7-1 ще на Схемі 7. Видалення, необов'язково, присутніх гідроксизахисних груп, що містить К 1, здійснюють згідно з методиками приведеними на Схемі 1.
Сполуки формули І, що містять радикал БК З одержують згідно до методик приведених на Схемі 7 дв Використовуючи відповідні вихідні матеріали і реагенти. о Схема 8 іме) 60 б5
З
«2 нсно й в ГА нн, з ве що в -605-6- ви я Її : ї до кисно за а зи ни, | вв 8ль кі вк т-( / - г
М М їй ва 83 8-4
Сполуки формули 8-5 одержують як викладено на Схемі 8 і, зокрема, як описано нижче.
Сполуки формули 8-2 досить легко одержуються з комерційно доступних фенетиламінів формули 8-1 48 і 7 формальдегіду або альдегіду формули К27-СНО за умов реакції Піктета-Спенглера. Реакція Піктета-Спенглера описана в Спет. Кеу. 1995, 95, 1797. Подібним чином для 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінів використовують реакцію
Бісчлера-Напіеральскі, як описано в Магси, /.Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 39 ей.; допп УМПеу апа Зопв.: Мем/
УогКк, 1985,495, надалі можна використати стандартне відновлення одержаного іміну. сч
Сполуки формули 8-4 одержують з сполук формули 8-3 шляхом заміщення ароматичним електрофілом використовуючи прийнятний електрофіл. Посилання на цей тип реакції можна знайти в Магсй, 9. Адмапсеа і)
Огдапіс Спетівігу, ЗИ ейд.; допп УМіеу апа Бопв.: Мем Хогк, 1985,447-511.
Сполуки формули 8-2 також одержують шляхом видалення захисної групи з сполуки формули 8-4.
Переважно захисною групою є трифторацетамід, який можна видалити в основному середовищі використовуючи -чее неорганічні гідроксиди або карбонати в реакційно інертному розчиннику Такими придатним розчинниками є (Сі-С/)спирти і, переважно, метанол. Необов'язково, можна використовувати один або більшу кількість о співрозчинників, що переважно вибирають з води, тетрагідрофурану і діоксану. Час реакції знаходиться в межах Фд) від 15 хвилин до 24 годин і температура реакції знаходиться в межах від 0"С до 1007С або до температури кипіння розчинника або системи розчинників, що використовується. Реакцію переважно проводять при кімнатній - температурі. Інші умови видалення трифторацетамідів і умови зняття захисту для інших придатних захисних груп - можна знайти в Сгеепе, Т.МУ.; МуУців, Р.О.М. Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезвів, 274 ед.; допп УМіеу апа Бопз
Іпс.: Мем Хогк, 1991.
Сполуки формули 8-4 одержують шляхом введення захисної групи у сполуки формули 8-2. Переважно « захисною групою є трифторацетамід або трет-бутоксикарбоніл (ВОС). Захисну групу приєднують за допомогою реакції сполуки формули 8-2 з трифторацетилхлоридом або ди-трет-бутилдикарбонатом або їх еквівалентом в - с присутності основи, переважно триетиламіну або піридину. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику а Переважно такими розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран, діетиловий етер, діоксан або диметоксиетан; "» галогенвуглець, такий як дихлорметан, хлороформ або тетрахлорид вуглецю; і ароматичні і аліфатичні вуглеводні, такі як бензол, толуол або гексани. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до З днів і температура реакції в межах від 0"С до температури кипіння розчинника, що використовується. Реакцію -і переважно проводять при нормальному тиску. Інші умови захисту амінів за допомогою трифторацетамідної або - трет-бутоксикарбонільної груп, також як і інших придатних захисних груп можна знайти в Сгеепе, Т.МУ.; МУців,
Р.О.М. Ргоїесіїме Сгоицрз іп Огдапіс бЗупіпезів, 279 ед.; допп Уміїеу апа Зопз Іпс.: Мем/ Хогк, 1991, се) Маніпулювання замісниками 28 приводить до одержання ізохінолінів з іншими замісниками. Переважно, 4! 20 перехресне конденсування, що каталізується перехідним металом сполуки формули 8-4, де Б 28 або Б? є ще бромом або трифлатом приводить до одержання сполук формули 8-4, де 29 або Б? є такими як викладено вище. Цю реакцію проводять згідно до способів, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, як викладено в Теїгапедгоп, 1998, 54, 263 для реакцій Стілла і Сузукі і в Асе. Спет. Кев. 1998, 31, 805 для реакції амінування Бучвалда.
Сполуки формули 8-5 одержують за допомогою реакції заміщення аміну 8-2,як описано на Схемі 1, де амін (Ф. 8-2 є еквівалентним БЗ-МН.
ГІ Схема 9 60 б5
(в) су
М «ної в
ОД
"кислота І ки твн, За тчдя . ой 70 збо п ж т о --- ж Зо
Су СБ, ри 1 27 тММе, Ма 83
Х о ОіВи І 9-2 !
Сполуки формули 9-3 одержують згідно до основної методики викладеної на Схемі 2 виходячи з гідрохлориду етилового естеру 1-бензил-4-оксо-3-піперидинкарбонової кислоти (9-1). В деяких випадках, де Кк 2 єЄН, в якості вихідної сполуки використовують М-трет-бутоксикарбоніл-3--диметиламінометилен)-4-піперидон (9-2,
Спетіса! Арзігасів 121: 157661).
Схема 10
К я с
Моро лМклов лі
ЕЙ в ві - «і, у (5) бог бе 1043 10-41 1-2 «- 30 . "дн я оо ІФ) я Ше ес -у а. ДИВНА В; Ф си й - н Мб
Зо 14 1055 1046 М.
Сполуки формули 10-6, де КВ", В, 32 і ВЗЗ є такими як визначено вище, одержують як викладено на Схемі 10 і, зокрема, як описано нижче.
Сполуки формули 10-2, де КУ! є (С1-СДалюлом, одержують за допомогою реакції сполуки формули 10-1, де «
Сб є бензилоксикарбонілом, з О-алкілуючим агентом. Переважною сполукою формули 10-1 є бензиловий естер ей) с З-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти. Переважним О-алкілуючим агентом є триетилоксонію тетрафторборат. й Реакцію проводять при нормальному тиску в реакційно інертному розчиннику. Переважними розчинниками є "» ароматичні і аліфатичні вуглеводні, галогенвуглеці і етери. Дихлорметан є особливо переважним. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до З днів і температура реакції в межах від -1007С до кімнатної температури.
Сполуки формули 10-4 одержують шляхом конденсуння сполуки формули 10-2 з сполукою формули 10-3. -І Згадані сполуки формули 10-3 одержують з комерційних джерел, і є відомими з літератури або їх легко одержати з використовуючи стандартне амідування гідразину і активованої карбонової кислоти, такої як хлорангідрид карбонової кислоти. Така реакція добре відома спеціалістам в цій галузі. Реакція конденсування переважно (Се) протікає при нормальному тиску, хоча якщо необхідно може використовуватись підвищений тиск, до 25Опсбі.
Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, переважно вибирають (С 4-С/)спирти, ароматичні і і-й аліфатичні вуглеводні, полярне апротонне середовище, галоген вуглеці і етери, або їх комбінації. Реакцію - М проводять при температури в межах від кімнатної температури до 180"С. Час реакції знаходиться а межах від 2 годин до З днів.
Сполуки формули 10-5 одержують з сполуки формули 10-4 за допомогою розкладення, що каталізується
КИСЛОТОЮ Л'юїса або гідрування Сь2: карбамату за стандартних умов, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, як викладено в Сгеепе, Т.МУ.; МуУців, Р.О.М. Ргоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс Зупіпезвів, 29 ед.; доп УМеу о апа Бопвз Іпс.: Мем ХогК, 1991. рр.335-338. іме) Сполуки формули 10-6 одержують за допомогою реакції заміщення аміну формули 10-5, як описано на Схемі 1, де амін 10-5 є еквівалентним ВЗ-МН. 60 Схема 11 б5
Кк В в й іх пот, 55 ш-- н-Е - т ди ті М м з 12 к "и г я
Е
Е М. «Моде сн я до яви де «з ке
М
М 2 й ТО 114 1143 я
Сполуки формули 11-4, де БК", К2, 36, ВЗ", 38, 39 | КО є такими як зазначено вище, одержують як викладено на Схемі 11 і, зокрема, як описано нижче.
Де 38189 є воднями, 1-бензил-4-піперидон (3-1), одержують від Алдріч, конденсували з сполукою формули 11-1, яку або одержують з комерційних джерел, або добре відома спеціалістам в цій галузі, одержуючи сполуки сч формули 11-2. Де КЗ ї 39 не водні, сполуки формули 3-1 можна одержати згідно з способами, що добре відомі спеціалістам в цій галузі. Реакцію проводять при нормальному тиску у відсутності розчинника або в реакційно (о) інертному розчиннику. Переважними розчинниками є (С.-С)/)спирти, ароматичні і аліфатичні вуглеводні, полярні апротонні розчинники, галогенвуглеці і етери. Час реакції знаходиться в межах від 2 годин до З днів і температура реакції в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, що «-
Використовується. Більш специфічні умови можна знайти в Іпаїап..).Спет. 1976,148, 984 і ).Спет. Зос, Регкіп
Тгапв. 11984, 2465. ів)
Сполуки формули 11-3 одержують шляхом видалення бензильної захисної групи з сполуки формули 11-2 за Фо способом аналогічним способу, що використовується для одержання сполуки 2-6, що описана вище.
Сполуки формули 11-4 одержують за допомогою реакції заміщення аміну формули 11 -3,якописано наСхемі ж 1, де амін 11 -3 є еквівалентом ВЗ-Н. ї-
Схема 12 нн 1 / г". ні . во) чех, 5) « в ; її м м ші К -о
КЕ т 2 в с т ї с . а в ГУ ик 124 123 -і сс . н ї -х | М
М. ко м ке їй б, шк зі м 20 М м 12.28 Ч 1 ; ві
В тн йо ФІ ще
ХУ, ХХ 1 М ет
М Кк 12-1а т2за о Сполуки формули 12-3 і 12-За, де КК" і КЗ є (С.-Сб)алкоксикарбонілом, (С.--Св)алкілкарбонілом,
Аг?-карбонілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, Аг"-сульфонілом або Аг?-сульфінілом одержують згідно з Схемою 12 іме) вище і, зокрема, як викладено нижче.
Сполуки формули 12-3 і 12-3За, де В'" і КЗ, є такими як тільки що описано в попередньому параграфі, 60 одержують шляхом конденсування сполуки формули 12-2 і 12-2а, де Їм 7 є хлором, відповідно. Прикладами сполук формули 12-2 і 12-2а є (Сі-Св)алкоксисСосі, (С.і-Св)алкілСОСсІ, Аг?-СОСІ, (С4-Св)алкілбО»СІ, Аг?-505сСІ або Аг2-БОСІ. Реакцію проводять в безводному середовищі в присутності неводної основи, якою є органічні аміни, такі як триетиламін, М,М'-дізопропілетиламін і піридин і їх похідні. Реакцію проводять в реакційно в інертному розчиннику. Переважними для реакції розчинниками є галогенвуглець, аліфатичний або ароматичний вуглеводень, етери, етилацетат, піридин і їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 24 -БО0-
годин і температура реакції в межах від 0"С до 80"С або до температури кипіння розчинника що використовується. Реакцію переважно проводять при температурі від 0"С до кімнатної температури і при нормальному тиску. Видалення, необов'язково, присутніх захисних груп здійснюють як описано на Схемі 1.
Сполуки формули 12-3 і 12-За, де В" і КЗ є (С.-Св)алкілкарбонілом або Аг"-карбонілом також одержують згідно із Схемою 12 вище і, зокрема, як описано нижче.
Сполуки формули 12-3 і 12-За, де ВК" і КЗ є (С.-Св)ал кіл карбонілом або Аг?-карбонілом одержують за допомогою реакції конденсуваня сполуки формули 12-2 або 12-2а, відповідно, де Гм" є гідрокси, в присутності конденсуючих агентів, таких як дициклогексилкарбодіїмід або гідрохлорид 70 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіміду. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику
Переважними розчинниками є галогенвуглець, аліфатичніл'ароматичні вуглеводні і етери. Особливо переважними розчинниками є дихлорметан і хлороформ. Інші конденсуючі агенти, що можуть бути використані, добре відомі спеціалістам в цій галузі і включають, але не обмежуються, різними фосфіновими реагентами, етилхлороформіатом і М-гідроксисукцинімідом. Видалення, необов'язково, присутніх захисних груп здійснюють як 75 описано на Схемі 1.
Сполуки формули 12-3, де В" є (С.4-Св)алкілом також одержують згідно із Схемою 12 вище і, зокрема, як описано нижче.
Сполуки формули 12-3, де К"" є (С4-Св)алкілом, одержують за допомогою реакції сполуки формули 12-1 з сполукою формули 12-2, де ВК" є (С.-С/)алкілом і Їм" є СІ, Вг, І, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси або трифторметансульфонілокси. Реакцію проводять в безводному середовищі в присутності неводної основи, якою є органічні аміни, такі як триетиламін, основа Ханіга і піридин і його похідні. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику. Пережними для реакції розчинниками є галогенвуглеці, аліфатичні або ароматичні вуглеводні, етери, етилацетат, піридин і їх комбінації. Час реакції знаходиться в межах від 15 хвилин до 24 годин і температура реакції в межах від кімнатної температури до 80"С або до температури кипіння сч розчинника, що використовується. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі і тиску. о
Вихідні матеріали і реагенти для вищеописаних сполук легко доступні або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі способи органічного синтезу. Наприклад, багато сполук, що тут використовуються відносяться до, або є похідними сполук, що зустрічаються в природі, і які представляють великий науковий інтерес і комерційну зацікавленість, і відповідно багато таких сполук є -- 3о комерційно доступними, або є описані в літературі, або їх легко одержати з інших загальнодоступних сполук. М) використовуючи методи описані в літературі.
Сполуки представленого винаходу інгібують утворення сорбітдегідрогенази і таким чином корисні при Ф лікуванні діабетичних ускладнень, що включають, але обмежуються, такими ускладненнями як діабетична - нефропатія, діабетична нейропатія, діабетична ретинопатія, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія і діабетична кардіоміопатія. Корисність сполук представленого винаходу в якості медичних - агентів при лікуванні захворювань, таких які виділені тут, у ссавця (наприклад, людей) наприклад, діабетичного ускладнення, такого як діабетична кардіоміопатія, діабетична нефропатія, діабетична нейропатія, діабетична ретінопатія, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія демострується активністю « дю сполук формули І цього винаходу у традиційних дослідженнях. Такі дослідження також забезпечують значення з такої активності сполук формули І! цього винаходу і ці значення можна порівняти з активністю інших відомих с сполук. Результати цих порівнянь корисні для визначення рівнів доз для ссавців, включаючи людей, і для :з» лікування таких захворювань.
Вимірювання СДГ активності
В цих експериментах використовують самців щурів Зргадое-Оаміеу (350-400г). Діабет викликали у деяких - 15 щурів за допомогою ін'єкції в хвіст стрептозоцину, 85мг/кг. Через двадцять чотири години, 4 групам щурів з діабетом орально вводили одиничну дозу тестуємої сполуки формули | цього винаходу (0,001 до 1ООмг/кг). - Тварин умертвляли через 4-6 годин після введення лікарського засобу і кров і сідничний нерв відокремлювали. с Тканини і клітини екстрагували 6б9о перхлорною кислотою.
Вимірювали вміст сорбіту в еритроцитах і нервах за допомогою модифікованого способу К.5.СІетепів еї аї. 1 50 (Зсіепсе, 166: 1007-8,1969). Аліквоти екстрактів тканини додавали до дослідницької системи, яка мала кінцеву ще концентрацію реагентів 0,033М гліцину, рН 9,4, 800мММ В-нікотинаденін динуклеотиду і 4одиниць/мл сорбітдегідрогенази. Після інкубування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, визначали флуоресценцію зразків на флуоресцентному спектрофотометрі з збудженням Зббнм і емісією 452нм. Після віднімання прийнятних бланків, визначали кількість сорбіту у кожному зразку виходячи з лінійної регресії сорбіту обробленого тим же способом, що і екстракти тканин.
ГФ) Вміст фруктози визначали за допомогою модифікованого способу описаного М.Атеуата, Меїйодз іп 7 Епгутоїоду. 89: 20-25(1982). Ресазурин є заміщеним феріціанідом. Аліквоти екстракту тканин додавали до досліджуємої системи, яка має фінальну концентрацію реагентів 1,2М лимонної кислоти, рН 4,5,13мММ ресазурину, З,Зодиниць/мл дегідрогенази фруктози і 0,06895 Тритон Х-100. Після інкубування протягом 60 60 хвилин при кімнатній температурі визначали флуоресценцію зразку в флуоресцентному спектрометрі із збудженням 5бОнм і емісією 58Онм. Після віднімання прийнятних бланків, визначали кількість фруктози у кожному зразку виходячи з лінійної регресії стандартно обробленої фруктози, що і екстракти тканин.
Вимірювали активність СДГ використовуючи модифікований спосіб описаний Ш.Сегіасі, Мейподооду ої в Епгутаїс Апаїузезв, еднеа ру Н.О.Вегодтеуег, 3,112-1 17 (1983). До досліджуємої системи додавали аліквоти сера або сечовини, яка має кінцеву концентрації реагентів О0,1М буферу фосфату калію, рН 7,4, 5мММ МАС, 20ммМ сорбіту і О0,7одиниць/мл сорбітдегідрогенази. Після інгібування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, визначали середньо зміну абсорбції при З4Онм зразків. Активність СДГ представляли як міліОГ 540 одиниць/хв (ОГздо- оптична густина при З4Онм).
В якості другої сполуки (активний агент) цього винаходу для комбінованої терапії може бути використаний будь який інгібітор альдозоредуктази. Термін інгібітор альдозоредуктази стосується сполук, які інгібують біоперетворення глюкози у сорбіт, що каталізується альдозоредуктазою. Такі інгібуючі властивості досить легко визначити спеціалісту в цій галузі використовуючи стандарті дослідження ().МаїІопе. Оіаре(евз. 29:861-864,1980. "Кеа Сей БогріІ, ап іпаісаг ої Оіарейс Сопігоі!"М. Різні інгібітори альдозоредуктази описані і 7/0 представлені нижче, однак, інші інгібітори альдозоредуктази добре відомі спеціалістам в цій галузі. Розкриті далі патенти США включені сюди в якості посилання. Також, загальні хімічні назви або інші позначення в круглих дужках, де можливо, разом з посиланням на відповідний патент, що описує сполуку.
Активність інгібітору альдозоредуктази в тканині можна визначити за допомогою дослідження кількості інгібітору, що необхідна для зниження вмісту сорбіту в тканині (тобто, інгібують подальше продукування сорбіту внаслідок блокування альдозоредуктази) або зниження вмісту фруктози в тканині (інгібують продукування сорбіту внаслідок блокування альдозоредуктази або внаслідок продукування фруктози). Поки ще не висловлений зв'язок з будь якою окремою теорією або механізмом, зрозуміло, що інгібітор альдозоредуктази інгібуючи альдозоредуктазу попереджає або послаблює ушкодження внаслідок ішемії, як описано далі.
Відповідно, прикладами інгібіторів альдозоредуктази корисними в композиціях і способах цього винаходу є: 1. 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигідро-4-оксо-1-фталазиноцтова кислота (поналрестат, ОЗ 4,251,528); 2. МІКо-трифторметил)-6-метокси-1-нафталеніл|тіоксометил)-М-метилгліцин (толрестат, О5 4,600,724); 3. 5-К2Е)-п-метилцинамілідин|-4-оксо-2-тіоксо-З-тіазоліденоцтова кислота (епалрестат, 5 4,464,382, 5 4,791,126, 05 4,831,045); 4. 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4-дигідро-2,4-діоксо-1(2Н)-хіназоліноцтова кислота (зенарестат, 05 сч ов 4,734,419 і 4,883,800); 5. 2К,4К-6,7-дихлор-4-гідрокси-2-метилхроман-4-оцтова кислота (05 4,883,410); (8) 6. 2кК,4К-5,7-дихлор-6-фтор-4-гідрокси-2-метилхроман-4-оцтова кислота (5 4,883,410); 7. 3,4-дигідро-2,8-дізопропіл-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-оцтова кислота (5 4,771,050); 8. 3,4-дипдро-3-оксо-4-((4,5,7-трифтор-2-бензотіазоліл)метил)|-2Н-1,4-бензотіазин-2-оцтова КИСЛОТа де зо (ЗРА-210, 0.5. 5,252,572); 9. М-ІЗ,5-диметил-4-Кнітрометил)сульфоніл|феніл|-2-метил-бензолацетамід (205522, 0.5. 5,270,342 ії Ц.5. о 5,430,060); б 10. (5)-6-фторспіро(хроман-4,4"-імідазоліден|-2,5'-діон (сорбініл, О5 4,130,714); 11. а-2-метил-б-фторспіро(хроман-4 4"-імідазолідин)-2,5-діон (05 4,540,704); -- 12.2-фторспіро(9Н-флуорен-9 4 -імідазолідин)-2,5'-діон (05 4,438,272); ї- 13. 2,7-дифтор-спіро(9Н-флуорен-9,4!-імідазолідин)-2',5'-діон (ОЗ 4,436,745, 05 4,438,272); 14. 2,7-дифтор-5-метокси-спіро(9Н-флуорен-9,4"-імідазолідин)-2,5'-діон (05 4,436,745, 05 4,438,272); 15. 7-фторспіро(5Н-інденолі1,2-б|Іпіридин-5,3-піролідин)-2,5'-діон (05 4,436,745, 05 4,438,272); « 16. а-цис-6'-хлор-2',3'-дигідро-2--метилспіро(імідазолідин-4,4-4"Н-пірано(2,3-в)піридин)-2,5-діон (05 70 4,980,357); - с 17. спіро(імідазолідин-4,5'(6Н)-хінолін|-2,5-діон-3'-хлор-7,8'-дигідро-7-метил-(5-цис) (005 5,066,659); ц 18. (23,43)-6-фтор-2,5'-діоксоспіро(хроман-4,4"-імідазолідин)-2-карбоксамід (05 5,447,946); і "» 19. 2-К4-бром-2-фторфеніл)метилі|-б-фторспіроізохінолін-4(1Н),3'-піролідині-1,2,3,5(2Н)-тетрон (АКІ-509,
ОЗ 5,037,831).
Іншими інгібіторами альдозоредуктази є сполуки, що мають формулу АКІ, 7 у сн.еов! - со І - с щу м - о
АКІ або їх фармацевтично прийнятна сіль, де 7 в сполуці формули АКІ є О або 5; о В" в сполуці формули АКІ є гідрокси або групою, що здатна видалятись іп мімо з утворенням сполуки ко формули АКІ, дек є ОН; і
Х і М в сполуці формули АКІ є однаковими або різними і вибирають з водню, трифторметилу, фтору і хлору. 60 Переважна підгрупа в межах вищезгаданої групи інгібіторів альдозоредуктази включає ряд сполук 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9,10 і 17, і наступні сполуки формули АКІ: 20. 3,4-дигідро-3-(5-фторбензотіазол-2-ілметил)-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота (БК -гідрокси; ХЕ; М-НІ; 21. 3-(5,7-дифторбензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота ІК -гідрокси;
ХМ; 65 22. 3-(Б-хлорбензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |В '-гідрокси; Х-СІ/У-НІ|І;
23. 3-(5,7-дихлорбензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота ІВ -гідрокси; хм; 24. 3,4-дигідро-4-оксо-3-(5-трифторметилбензоксазол-2-ілметил)фталазин-1-ілоцтова кислота (|БК'-гідрокси;
ХаЕСР»; УЕнНІ; 25. 3З,4-дихлор-3-(5-фторбензоксазол-2-ілметил)-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |В -гідрокси; Х-Е; М-НІ; 26. 3-(5,7-дифторбензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |Б'-гідрокси;
ХМ; 27. 3-(Б-хлорбензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |К -гідрокси; Х-СІ; М-НІ; то 28. 3-(5,7-дихлорбензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота /|К-гідрокси;
ХАМАСЦ;і 29. зополрестат; 3,4-дигідро-4-оксо-3-((5-«трифторметил)-2-бензотіазоліл|метил)|-1-фталазиноцтова кислота,
ІВ -гідрокси; Х-трифторметил; М-НІ.
В сполуках 20-23 і 29 7 є 5. В сполуках 24-28,7 є 0.
Сполука формули 29 є найбільш переважною сполукою вищезгаданої підгрупи сполук 20-29.
Особливо переважним інгібітором альдозоредуктази є 3,4-дигідро-4-оксо-3-(5-трифторметил)-2-бензотіазоліл|метил|-1-фтапазиноцтова кислота.
Термін "ацильний радикал карбонової кислоти інгібітору альдозоредуктази" стосується будь якого з Вищезгаданих інгібіторів альдозоредуктази, який містить карбоксильну групу в якій карбоксильна група заміщена карбонільним радикалом.
Інгібітори альдозоредуктази сполуки цього винаходу досить легко доступні або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі способи, зокрема, в світлі представлених описів патентів. сч
Можна використати ефективну кількість інгібітору альдозоредуктази, що є активною для цього винаходу.
Зазвичай, ефективна доза для інгібіторів альдозоредуктази цього винаходу знаходиться в межах від приблизно о
О,1мг/кгідень до 1ООмг/кгідень в оодиничній або розподіленій дозах, переважно від 0,Імг/кг/день до 2Омг/кг/день в одиничній або розподіленій дозах.
Будь який інгібітор іонообміну натрію на водень (МНЕ-1) може бути використаний в якості другої сполуки «- (активного агенту) цього "(винаходу для комбінованої терапії. Термін інгібітор МНЕ-1 стосується сполук, які інгібують транспортну систему обміну натрій/протон (Ма"/Н") і таким чином корисні в якості терапевтичних або о профілактичних агентів для хвороб викликаних або що загострились в наслідок розвитку транспортної системи ду обміну натрій/протон (Ма"/Н"), наприклад, кардірваскулярні захворювання (наприклад, атеросклероз, гіпертензія, аритмія (наприклад, ішемічна аритмія, аритмія обумовлена інфарктом міокарду, неочікувана зупинка --
Зз5 серця, дисфункція міокарду, аритмія після РТСА або після тромболізу, та ін.), стенокардія, гіпертрофія серця, - інфаркт міокарду, відмова серця (наприклад, відмова серця в наслідок закупорювання, гостра відмова серця, гіпертрофія серця, та ін.), рестеноз після РТСА, РТСІ, шок (наприклад, шок в наслідок крововиливу, шок в наслідок дії ендотоксину, та ін.)), захворювання нирок (наприклад, цукровий діабет, діабетична нефропатія, « ішемія внаслідок гострої відмови нирок, та ін.) захворювання органів обумовлених ішемією або ішемічною 70 реперфузією |наприклад, захворювання обумовлені ішемічною реперфузією м'язів серця, гострі ушкодження - с нирок, або захворювання викликання хірургічнім лікуванням, таким як хірургічна трансплантація обводу ц коронарної артерії (САВО), васкулярна хірургія, трансплантація органу, несерцева хірургія або крізьшкірна "» транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)), цереброваскулярні захворювання (наприклад, ішемічний удар, удар внаслідок крововиливу, та ін.), цереброішемічні захворювання (наприклад, захворювання обумовлені церебральним інфарктом, захворювання, що виникли після церебральнго паралічу або набряк мозку. Інгібітори -І МНЕ-1 також можуть бути використані в якості агентів для захисту міокарду при хірургічній трансплантації з обводу коронарної артерії (САВО), васкулярній хірургії, крізьшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (РТСА), РТСІ, трансплантації органу або несерцевих хірургіях. Придатність інгібіторів МНЕ-1 в (Се) якості медичних агентів при лікуванні захворювань, таких як згадані тут, у ссавця (наприклад, людей), наприклад, захисту міокарду при хірургічному втручанні або захисту міокарду у пацієнтів у яких і-й спостерігаються кардіотонічні або церебральні ішемічні явища або для тривалого кардіозахисту пацієнтів, для - яких поставлений діагноз коронарна хвороба серця або у яких є ризик виникнення коронарної хвороби серця, серцевої дисфункції або неочікувана зупинка серця демонструється активність сполук формули | цього винаходу в загальновідомих преклинічних дослідження кардіозахисту |дивіться іп мімо дослідження Кіеїп, Н. еї аї., Сігсцацйоп 92: 912-917 (1995); дослідження виділеного серця ЗспоїЇ7, МУ. еї аї., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 29:260-268 (1995); антиаритмічні дослідження УазшакКе М.еї аіЇ., Ат. 9.РПузіо!., 36:Н2430-Н2440 (1994); ЯМР
Ф, дослідження КоіКе еї аї., 9У.Тпогас. Сагамавзс. Зигод. 112: 765-775 (1996) і крім того іп мйго і іп мімо ко дослідження описані нижче. Такі дослідження також забезпечують значення активності сполук формули І цього винаходу, які можна порівняти із значеннями активності інших відомих сполук. Результати цих порівнянь корисні бо для визначення рівнів доз при лікуванні таких захворювань у ссавців, включаючи людей.
МНЕ-1 інгібітори описані в патенті 0.5. Мо5,698,581, опублікованій заявці на європейський патент МЕЕР 803 501 А1, опублікованих міжнародних заявках на патент МоОУУО 94/26709 і РСТШРО7/04650, кожен з яких включений сюди в якості посилання. Інгібітори МНЕ-1 описані тут корисні в комбінації цього винаходу. Згадані інгібітори
МНЕ-1 можна одержати, як тут описано. 65 Переважними інгібіторами МНЕ-1 є сполуки формули МНЕ.
си о нн,
МНЕ їх пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданих сполук або згаданої пролікарської форми, де 27 сполуці формули МНЕ є зв'язаним через вуглець і є п'яти--ленним діазадиненасищеним кільцем, що має два сусідніх азоти, згадане кільце, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним до трьох замісників, що то незалежно вибирають з ВК", В2 і 23; або 2 в сполуці формули МНЕ є зв'язаним через вуглець і є п'яти-членним триазадиненасищеним кільцем, необов'язково, моно- або ди-заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з Вів; де В", В, ВЗ, В? ї во в сполуці формули МНЕ кожний, незалежно, водень, гідрокси-(С.-С.)алкіл, (С.-С далкіл, (С4-Су)алкілтіо, (С3-С.)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С.-С)алкіл, (С4-С/)алкокси, (С4-С.)алкокси(С.4-Су)алкіл, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, М або М(С.-С/)алкіл, будь який з згаданих раніше (С.4-С/)алкільних замісників, необов'язково, має від одного до дев'яти фторів; згаданий (Сі-Сд)алкіл або (С3-С/)циклоалкіл, необов'язково, моно- або ди-заміщений, незалежно, гідрокси, (С.-СДалкокси, (С.4-СДалкілтіо, (С.4-С.)алкілсульфінілом, (С.4-С.)апкілсульфонілом, (С--С/)алкілом, моно-М-або ди-М,М-(С.4-С.)алкілкарбамоїлом або моно-М- або /ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіносульфонілом; і згаданий (С5-С.)циклоалкіл, необов'язково, має від одного до семи фторів; де М в сполуці формули МНЕ є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим пяти-восьми членним кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають «І
З кисню, сірки і азоту, або, біциклічним кільцем, що складається з двох конденсованих частково насичених, о повністю насичених або повністю ненасичених три-шести членних кілець, узяті незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; згадана М в сполуці формули МНЕ є, необов'язково, заміщеним, кільцем, якщо замісник є моноциклічним, або одно або двокільцевою системою, якщо замісник є біциклічним, по вуглецю або азоту до трьох замісників, що же незалежно вибирають з КО, Б" і 8, де один з КО, ВК" і КЗ є, необов'язково, частково насиченим, повністю ою насиченим або повністю ненасиченим три-семи членним кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, що необов'язково заміщене (С.і-С/л)алкілом і крім /Ф) того Кб, В" ії КУ є, необов'язково, гідрокси, нітро, галогеном, (С 4-Сл)алкокси, (С1-СдДалкоксикарбонілом, «- (С.-С далкілом, формілом, (С4-С.)алканоїлом, (С4-С/)алканоїлокси, (С4-С.)алканоїламіно,
Зо (С.4-С.)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С4-С.Д)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або - ди-М,М-(С.4-С.)алктаміно, карбамоїлом, моно-М- або /ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїлом, ціано, тіолом, (С4-Су)алкілтіо, (С4-С.)алкілсульфінілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, моно-М- або ди-М,М-(С 4-С.)алкіламіносульфонілом, (Со-С)алкенілом, (Со-С)алкінілом або (С5-С)циклоалкенілом, « де згаданий (С4-С/)алкокси, (С4-СДалкіл, (С.4-С.)алканоїл, (С.-С.)алкілтіа, моно-М-або - 70 ди-М,М-(С4-С.)алктаміно або (С3-С7)циклоалкіл б в ії 8 замісників є, необов'язково, моно-заміщеними, с незалежно, гідрокси, (С.4-С/)алкоксикарбонілом, (Сз-С7)циклоапкілом, (С.4-С/)алканоїлом, (С.4-С.)алканоїламіно, :з» (С.4-С/)алканотокси, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алюламіно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/.)алкілкарбамоїлом, ціано, тіолом, нітро, (С4-Су)алкілтіо, (С4-СД)алкілсульфінілом, (С4-С.Д)алкілсульфонілом або моно-М- або - 75 ди-М,М-(С4-С.)алюламіносульфонтом або, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти фторів.
Особливо переважними інгібіторами МНЕ-1 є - (1-(8-бромхінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; со (1-(б-хлорхінолін-5-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-7-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 1 50 П1-«(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ще (1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; |(1-(індазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілі
ГФ) гуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніліІгуанідин; 7 (1-(1-метилбензімідазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-ізопроліл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 60 (б-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1,4-бензодіоксан-6б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин;
ГП1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(З-хлоріндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; бо (1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; -Б4-
(б-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (5-ізопропіл-1-(6б-хінолініл)-1
Н-піразол-4-карбоніліІгуанідин; (1-(2-хлор-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-фторфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-бромфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фторфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 70 (1-(2-хлор-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1(2,5-дихлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1--2,3-дихлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фтор-6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-метил-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-цикпопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин або їх фармацевтично прийнятна сіль. сч Переважні і особливо переважні інгібітори МНЕ-1 описані у двох вищеприведених параграфах можна одержати згідно з методиками описаними в Міжнародній заявці на патент МОРСТ/В99/00206 або як викладено нижче, де о наступні схеми і опис стосується тільки сполук МНЕ-1.
СХЕМА І о о у о о у - --ННН-О-- «КА ; «Ка т) ма М. он їь Ф п якими, «-- іс й мне м.
У ий / х Лк Мо
М тт М ЖЗ--
М 7к . «
Щі ІЙ в Ї М) м ів Моно 8 - СХЕМА ІЇ и"? о. я (Я в . рей гсЗ твоїм 7 У, п-а г) ль -і ї-ь іє - в ! . (се) А ек с ще
М
«Зх ш-ш о Уу-кь, ная
СХЕМА ІЇЇ я ву мн) ссосож в), ре ЖИ. о г й рн, о па ше І 60 т о , ї о цк, в чих рн Кк на ре педа
М п-а
То 65 СХЕМА ЇЇ ох в . й вк . ра в "вв, х Ж ооо М п-а п г) лу 1і-с с 5 ї га Г-У
М, т-ва 0 ув, ня
СХЕМА ЇЇ б в и АВ) сісосод. у т Зоодн-- о й
Мн, на шо
М т о , ї У чн, 5 А в А бу нн ур
М. й М-й ше па
СХЕМА ІМ
СЯ то дсосод
К-т 7 ія Мн,
Ма т А ме т и -йх -- їй зво й ов / 4 у-т, -- м ма ни ч-
СХЕМА У
ХХ е ов
Шо 5 з « ! Ге ' ов
КВ | т тнме, -І в: ОБ! Ук - М вачнМмн, й 50 ех ра 7 1 -З т со,
Й і. «
Ге) ч-а І ю / М / бо З З / "я в сон й / х ї Е 65 Ш й
СХЕМА МІ
-58в-
Г-м з 1 г є в в. с в'
Уні М мн Ж -- х не и - со Ж ко М в всі ма мь й
Міс
Го кмин 70 КВ " і: уч, . м вн
СХЕМА МІ о ян, е ві--мнМн, ов Зно ОН шк
Ж на т 7 в міна вин он міс 9
У вки й СЯ І - щ сч
Гу ч, ху --М 29 ма о )- й ге) нав
СХЕМА МІЇ
Г-м з 1 г є в ко. с в' ч- 39 що Ж гя у- пн- ю / М со ко М ок
З й мМіа Мь о Ге)
Ме «- с. в - кону тина і-
М й Уу-в, . «
М
М й . - с СХЕМА МІ ;» 9 ян, е ї з, хх тон шт- ві--киМн, Жов ПК -- Я, на и в ма в он т - міс 9 ів - (се) яко Я І яння не (9) « У- ху--нн, о -З ма но
СХЕМА МІ ко бо б5 о Й 2 і МНН, У в - ШМКВІМе, де ва мес , (сов), о е е Ме миша МІ о
Мн, т ев | т -К
А й Мн, в ГУ те в ма У нн, ер не, й і пот т и м, Ся що
УП-Я І
Згідно Схеми І, сполуку Формули 1-а, де Б? є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ, розчиняють або суспендують у водному розчині гідроксиду лужного металу (наприклад, 1М гідроксид натрію) разом з нітритом натрію і суміш додавали до водного розчину кислоти (наприклад, 1095 об/об сірчана кислота) з рН приблизно О при температурі від приблизно 07С до приблизно 5"С протягом від приблизно ЗОхв. до приблизно 1 години. Одержану суміш фільтрують одержуючи оксим Формули І-Ю5. Альтернативно, сполуку
Формули 1-а розчиняють в 1:1 оцтова кислота/пропіонова кислота і додавали твердий нітрит натрію приблизно при 0"С. Реакційну суміш перемішують приблизно при 07"С протягом приблизно 2 годин, потім виливають у Га
Холодну воду і після фільтрування одержують оксим Формули 1-0.
Сполуку Формули 1-5 піддають реакції з сполукою Формули 1-с, де Е? є таким як зазначено вище для сполуки о формули МНЕ в протонному розчиннику такому як етанол при температурі від приблизно 507"С до приблизно 1107С протягом від приблизно 10хв. до приблизно 1 години з утворенням гідразону Формули 1-й.
Гідразон Формули 1!-а циклізують і гідролізують до триазолу Формули 1-е в спирті, такому як 2-етоксиетанол ж: в основному середовищі (наприклад, гідроксид калію) при температурі від приблизно 1007 до приблизно 1757 протягом від приблизно 1/2 годин до приблизно 2 годин з наступним підкисленням одержуючи кислотне похідне о триазолу Формули 1-е. (о)
Кислоту Формули і-е конденсують з гуанідином в присутності придатного конденсуючого агенту. Придатним конденсуючим агентом є один, який трансформує карбонову кислоту в реакційноздатне похідне, яке дає амід при -- реакції з'єднанні з аміном. Конденсуючий агент може бути реагентом, який діє в цій конденсації в одному ї- реакційному резервуарі, коли змішують разом карбонову кислоту і гуанідин. Прикладами конденсуючих агентів є гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід-гідроксибензотриазол (ЕОС/НВТ), дициклогексилкарбодіїмід/гідроксибензотриазол (НВТ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕБО) і « діетилфосфорилціанід. Конденсування проводять в інертному розчиннику переважно протонному розчиннику при температурі від приблизно -207С до приблизно 507С протягом від приблизно 1 до приблизно 48 годин, в - с присутності надлишку гуанідину, як основи. Прикладами розчинників є ацетонітрил, дихлорметан, а диметилформамід і хлороформ або їх суміш. ,» Конденсуючим агентом може також бути агентом, який перетворює карбонову кислоту у активовану проміжну сполуку, яку виділяють і/або одержують на першій стадії і залишають реагувати з гуанідином на другій стадії.
Прикладами таких конденсуючих агентів і активуючих проміжних сполук є тіонілхлорид або оксалілхлорид з -і утворенням хлорангідриду, ціанурін фторид з утворенням фторангідриду кислоти або алкілхлороформіату, - такого як ізобутил або ізопропенілхлороформіат, або ангідрид пропанфосфонової кислоти (ангідрид пропанфосфонової кислоти, РРА) (з третичним аміном в якості основи) з утворенням змішаного ангідриду (Се) карбонової кислоти, або карбонілдіімідазолу з утворенням ацетилімідазолу. Якщо конденсуючим агентом є сл 50 оксалілхлорид, корисно використати маленьку кількість диметилформаміду в якості співрозчинника з іншим розчинником (таким як дихлорметан) для сприяння утворення хлорангідриду кислоти. Це активоване похідне "- кислоти можна сконденсувати шляхом змішування з надлишком гуанідину в прийнятному розчиннику разом з прийнятною основою. Прийнятними комбінаціями розчинник/основа є, наприклад, дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміш в присутності надлишку гуанідину, в якості основи. ІншИМи прийнятними комбінаціями розчинник/основа є вода або (С 4-Св)спирт або їх суміш разом з співрозчинником, таким як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан і основа, така як гідроксид натрію, калію або літію в
ІФ) достатній кількості для поглинання кислоти, що виділяється під час реакції. Використання цих конденсуючих іме) агентів і прийнятно вибраних розчинників і температури добре відомі спеціалістам в цій галузі і можна легко визначити з літератури. Ці і інші приклади умов корисних при проведенні конденсування карбонових кислот 60 описані в Ноширеп-УУеуЇ, Мо! ХМ, рай І, Е. МУспезси, Еда., б. Тпеіте Мегіад, 1974, Б(іШНдагї; М.ВодапекКу.
Ргіпсіріез ої Реріїде Зупіпевів, Зргіпдег-Мегіад, Вегпіп 1984; і Те Реріїйдез, Апаїувзів, бупіпевіз і Віоіоду (ед. Е.Оговвз і ).Меіепрогег), моіЇв 1-5 (Асадетіс Ргевзв, МУ 1979-1983).
Згідно Схеми ІЇ, первинний амін Формули 1І-а, де ВЕ? є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ піддають реакції з А-діазо-В-кетоестером Формули ІІ-Ю, де В" є таким як зазначено вище для сполуки формули бо МНЕ, і В є нижчим алкілом, в присутності тетрахлориду титану аналогічно до способу описаного в Едиспі 5. еї а. Зупіпезіз 1993, 793 з утворенням естеру карбонової кислоти триазолу Формули ІІ-с. Естер Формули 1І-с перетворюють безпосередньо у ацилгуанідин ІІ-4 за допомогою реакції з гуанідином в спирті при температурі від приблизно 60 до приблизно 110"С, переважно при температурі кипіння метанолу, протягом від 8 до 20 годин.
Згідно Схеми І, сполуку Формули ПП-а, де К7 і КЕ? є такими як описано вище для сполуки формули МНЕ обробляють реагентом Лавессона (тобто, 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід) в апротонному розчиннику, такому як диметоксиетан при температурі від приблизно 207 до приблизно 1207 протягом приблизно 1-8 годин. Одержаний тіоамід обробляють алкілуючим агентом таким як метилйодид в полярному інертному розчиннику, такому як ацетон, при кімнатній температурі протягом від приблизно восьми 70 годин до приблизно сорока восьми годин. Одержану сполуку піддають реакції з безводним гідразином в спирті при температурі від приблизно 0"С до приблизно 257"С протягом приблизно від однієї до восьми годин одержуючи сполуку Формули ІІІ-5 (аналогічно до описаного в Юоуїе і Киггег, Зупіпевзіз 1974,583).
Сполуки Формули ІПІ-б обробляють моноалкілоксалілхлоридом в апротонному розчиннику при температурі від приблизно 257С до приблизно 50"С протягом приблизно від однієї до восьми годин одержуючи естер карбонової 75 Кислоти сполуки Формули І-с, де К є нижчим алкілом. Естер Формули П-с безпосередньо конденсують з гуанідином в спирті при температурі від приблизно 60"С до приблизно 1107С, переважно при температурі кипіння метанолу, протягом від восьми до двадцяти годин, одержуючи триазолкарбонілгуанідини Формули ПІ-а.
Згідно Схеми ІМ сполуки Формули ІМ-а, де КО є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ обробляють метилиодидом в інертному розчиннику, при кімнатній температурі протягом приблизно від чотирьох до двадцяти чотирьох годин. Одержану сполуку піддають реакції з безводним В -гідразином (де РО є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ) в спирті при температурі від приблизно 07С до приблизно 257 протягом приблизно від однієї до восьми годин одержуючи амідазон Формули ІМ-Ь (аналогічно до описаного в
Боуїе і Киггег, Зупіпезів 1974, 583).
Сполуку Формули ІМ-Б обробляють моноалкілоксалілхлоридом в апротонному розчиннику при температурі с від приблизно 257"С до приблизно 507"С протягом приблизно від однієї до восьми годин одержуючи естер о карбонові кислоти сполуки Формули ІМ-с, де К є нижчим алкілом. Естер Формули ІМ-с безпосередньо конденсують з гуанідином в спирті при температурі від приблизно 607С до приблизно 1107С, переважно при температурі кипіння метанолу, протягом від восьми до двадцяти годин одержуючи триазолкарбонілгуанідини
Формули ІМ-4а. --
Згідно Схеми М сполуку Формули У-а, де КВ! є таким як описано вище для сполуки формули МНЕ об'єднують з ю надлишком (СНзО2С(ВЗМ(СНУІ)» (М,М-диметиламіддиметилацеталь), де КЗ є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ, необов'язково в присутності кислотного каталізатору, такого як п-толуолсульфонова о кислота при температурі від приблизно 907С до приблизно 1107С протягом від приблизно однієї до приблизно - пе двох годин одержуючи сполуку Формули М-с.
Сполуку Формули М-с циклізують з сполукою Формули У-й, де К? є таким як зазначено вище для сполуки ге уку торму. ц У У рму. "Д ще д У формули МНЕ, в інертному розчиннику, такому як етанол при температурі від приблизно 207С до приблизно З07С протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно однієї години з наступним нагріванням при температури від приблизно 707 до приблизно 1107С протягом від приблизно двох годин до приблизно чотирьох годин з « дю утворенням піразолу Формули М-ї. з с Альтернативно, згідно Схеми М сполуку Формули М-а, де ВЕ" є таким як описано вище для сполуки формули
МНЕ, об'єднують з триетилортоетером (тобто, КЗС(ОЕО»5, де КЗ є таким як зазначено вище для сполуки формули ;» МНЕ Її оцтовим ангідридом при температурі від приблизно 1207С до приблизно 15073 протягом від приблизно двох до приблизно п'яти годин одержуючи сполуку Формули М-Б.
Сполуку Формули М-Ь циклізують з сполукою Формули М-й, де В? є таким як зазначено вище для сполуки -І формули МНЕ, з утворенням піразолу Формули М-с. з Піразол Формули М-с гідролізують за допомогою основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид літію в розчиннику, такому як вода, і/або метанол, і/або ТГФ при кімнатній температурі або при підвищений температурі (Се) (наприклад, кипінні) протягом від приблизно однієї години до приблизно п'яти годин одержуючи кислоту Формули 50. МА. і-й Кислоту Формули М-ї конденсують з гуанідином в присутності придатного конденсуючого агенту, такою як - М описано вище для конденсування кислоти Формули 1-е і гуанідину. В одному з втілень, кислоту Формули М-ї активують тіонілхлоридом при температурі від приблизно 607С до приблизно 907"С протягом від приблизно п'ятнадцяти хвилин до приблизно двох годин. Одержаний активований хлорангідрид кислоти об'єднують з Гідрохлоридом гуанідину і неорганічною основою (наприклад, гідроксид натрію) в безводному тетрагідрофурані і, необов'язково, метанолі і/або воді. Розчин нагрівають, при температурі кипіння, протягом від приблизно однієї о години до приблизно годин одержуючи сполуку Формули М-а9. ко Альтернативно Згідно Схеми М, сполуку Формули М-е можна безпосередньо перетворити у сполуку Формули
М-д декількома способами. Наприклад, сполуку Формули М-е можна нагрівати в присутності надлишку гуанідину, бо в полярному протонному розчиннику, наприклад, метанолі або ізопропанолі при придатній температурі, наприклад, температурі кипіння протягом від приблизно однієї до приблизно семидесяти двох годин. Це. перетворення можна також здійснити шляхом швидкого видалення розчинника, наприклад, видалення етанолу або толуолу приблизно чотири рази, з суміші сполуки Формули М-е і надлишку гуанідину при тиску від приблизно одного до приблизно 100мм Нд і при температурі від приблизно 2573 до приблизно 9572. Цю реакцію можна 65 також здійснити у відсутності розчинника шляхом нагрівання суміші сполуки Формули М-е і надлишку гуанідину при температурі від приблизно 1007С до приблизно 1807С, необов'язково, приблизно при тиску від приблизно 1 до приблизно 100мм На протягом від приблизно п'яти хвилин до приблизно восьми годин.
Згідно Схеми МІ, сполуку Формули Мі-а, де КЗ є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ, піддають реакції з сполукою Формули МІ-Б, де КЕ і В? є такими як описано вище для сполуки формули МНЕ, в апротонному розчиннику при температурі від приблизно 07С до приблизно 257С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин в присутності прийнятної основи, в якості основи, такої як триетиламін, з утворенням сполуки Формули МІ-с.
Одержану сполуку Формули Мі-с гідролізують і конденсують з гуанідином використовуючи один з способів описаних раніше на Схемах, таким як спосіб в якому використовують карбонілдіімідазол, з утворенням сполуки 70 Формули МІ-а.
Згідно Схеми МІЇ, гідразин Формули МіІ-а, де Б? є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ, піддають реакції з прийнятною сполукою Формули МІІ-б з утворенням естеру піразолу Формули МІІ-с, де К є нижчим алкілом, згідно до способу Ва|паї!, А. і Нибрегі-Набагії, М.Ви. бос. Спіт. Егапсе 1988, 540. Одержаний естер піразолу перетворюють у ацилгуанідин Формули МіІ-4 використовуючи способи гідролізу і конденсування 75 описані вище.
Згідно Схеми МІЇ, сполуку Формули МІІІ-а, де В? і В" є такими як описано вище для сполуки формули МНЕ перетворюють у літієву сіль Формули МІЇІ-Ю, де К є нижчим алкілом згідно до способу описаного в 9У.Меї. Спет. 1989, 26, 1389. Літієву сіль Формули МІІІ-Ь об'єднують з гідразином Формули МІЇІ-с, де КЗ є таким як зазначено вище для сполуки формули МНЕ, в інертному розчиннику, такому як етанол, в присутності мінеральної кислоти, при температурі від приблизно 207 до приблизно З0"С протягом від приблизно п'яти хвилин до приблизно однієї години з наступним нагріванням при температурі від приблизно 707С до приблизно 1107 протягом від двох годин до приблизно чотирьох годин з утворенням піразолів Формули МІІ-й ії МіІП-е. Піразоли Формули
МІ-а ії МІШ-е перетворюють у відповідні ацилгуанідини Формули МіІІ-- і МП-д використовуючи способи гідролізу і конденсування описані вище. Деякі з способів використаних для одержання сполук описаних тут с можуть потребувати захисту деяких функціональних груп, що не приймають участі в реакції (наприклад, Ге) первинний амін, вторинний амін, карбоксил в попередниках Формули І). Необхідність такого захисту буде сильно залежати від природи функціональної групи, що не приймає участі в реакції і умов препаративних способів.
Необхідність такого захисту легко визначить спеціаліст в цій галузі Використання таких способів захисту/зняття захисту також знаходиться в межах галузі Для ознайомлення з захисним групами і їх -- використанням дивіться Т.МУу.Сгеепе, Ргогесіїме Сгоцшрз іп Огдапіс Зупіпезів, допп УМіеу У Бопв, Мем ХогК, 1991. ю
Сполуки формули І представленого винаходу, коли використовуються в комбінації з інгібіторами МНЕ-1, інгібують транспортну систему обміну натрій/протон (Ма"/Н") і відповідні корисні в якості терапевтичних або Ф профілактичних агентів для захворювань, що викликаються або ускладнюються внаслідок розвитку транспортної же з5 бистеми обміну натрій/протон (Ма"/Н"), наприклад, кардіоваскулярні захворювання (наприклад, атеросклероз, їч- гіпертензія, аритмія (наприклад, ішемічна аритмія, аритмія обумовлена інфарктом міокарду, неочікувана зупинка серця, дисфункція міокарду, аритмія після РТСА або після тромболізу, та ін.), стенокардія, гіпертрофія серця, інфаркт міокарду, відмова серця (наприклад, відмова серця в наслідок закупорювання, гостра відмова серця, гіпертрофія серця, та ін.), рестеноз після РТСА, РТСІ, шок (наприклад, шок в наслідок крововиливу, шок в « 20 наслідок дії ендотоксину, та ін.)), захворювання нирок (наприклад, цукровий діабет, діабетична нефропатія, ш-в ішемія внаслідок гострої відмови нирок, та ін.) захворювання органів обумовлених ішемією або ішемічною с реерфузією (|наприклад, захворювання обумовлені ішемічною реперфузією м'язів серця, гострі ушкодження :з» нирок, або захворювання викликання хірургічнім лікуванням, таким як хірургічна трансплантація обводу коронарної артерії (САВО), васкулярна хірургія, трансплантація органу, несерцева хірургія або крізьшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)), цереброваскулярні захворювання (наприклад, ішемічний - удар, удар внаслідок крововиливу, та ін.), цереброішемічні захворювання (наприклад, захворювання обумовлені церебральним інфарктом, захворювання, що виникли після церебрального паралічу або набряк мозку. - Переважно, сполуки формули І цього винаходу можна використати в комбінації з інгібіторами МНЕ-1, в якості о агентів для захисту міокарду перед, впродовж або після хірургічної трансплантації обводу коронарної артерії (САВО), васкулярної хірургії, крізьшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації о органу або несерцевої хірургії. ще Переважно, сполуки формули І цього винаходу можна використати в комбінації з інгібіторами МНЕ-1, в якості для захисту міокарду у пацієнтів, у яких присутній серцеві розлади (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або ішемічних явищ у серці (наприклад, удар).
Переважно, сполуки формули І цього винаходу можна використати в комбінації з інгібіторами МНЕ-1, в якості агентів для довготривалого захисту міокарду у пацієнтів з діагнозом коронарна хвороба серця (наприклад, (Ф) інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або пацієнтів, які мають високий ризик інфаркту міокарду (вік
ГІ більше ніж 65 і два або більшу кількість факторів ризику для виникнення коронарної хвороби серця).
Крім того, комбінації сполуки формули | цього винаходу з інгібіторами МНЕ-1 що проявляють сильну во інгібуючу активність по відношенню до проліферації клітин, наприклад, проліфірації фібробластомних клітин і проліферації клітин гладких м'язів кровоносних судин. По цій причині, комбінації сполуки формули | цього винаходу з інгібіторами МНЕ-1 цього винаходу є цінними терапевтичними агентами для використання при захворюваннях, при яких проліферативні клітини відображають первинні або вторинні фактори і можуть, таким чином, використовуються в якості антиатеросклеротичних агентів і з якості агентів проти діабетичих б5 ускладнень, ракових захворювань, фіброзних захворювань, таких як легеневий фіброз, гепатичний фіброз або ренальний фіброз, гломерулярний нефросклероз, гіпертрофія органу або гіперплазія, зокрема, гіперплазія або гіпертрофія простати, легеневий фіброз, діабетичні ускладнення або рецидивна структура після РІСА або захворювання викликані ушкодженням ендотеліальних клітин.
Корисність комбінації сполук представленого винаходу з інгібіторами МНЕ-1 в якості медичних агентів при лікуванні захворювань, таких як ті що були тут розкриті у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захист міокарду під час хірургічного втручання або захист міокарду у пацієнтів у яких присутні розлади серця, або ішемічні явища в серці або довготривалий кардіозахист у пацієнтів для яких поставлений діагноз коронарна хвороба серця або є ризик виникнення коронарної хвороби серця, серцевої дисфункції або неочікувана зупинка серця демонструється активності згаданої комбінації в загальновідомих преклінічних дослідження кардіозахисту 70 дивіться дослідження іп мімо КіІеїп, Н. еї аї., СігсшШайоп 92: 912-917 (1995); дослідження на ізольованому серці Зспоїі7, МУ.еї аіІ., Сагаіїомазсціаг Кезеагсп 29: 260-268 (1995); антиаритмічні дослідження МазшакКе М. еї аі., Ат. У.РПпузіоіЇ.,, 36: Н2430-нН2440 (1994); ЯМР дослідження КоїКе еї аїЇ., 9У.Тпогас. Сагаімавс. Зиго. 112: 765-775 (1996)) і крім того іп міїго і іп мімо дослідження описані нижче. Такі дослідження також забезпечують значення активності сполук формули | цього винаходу, які можна порівняти з активністю інших відомих сполук.
Результати таких порівнянь корисні для визначення рівнів доз для ссавців, включаючи людей, для лікування таких захворювань.
Вимірювання інгібуючої активності по відношенню до людської МНЕ-1
Методологія визначення активності по відношенню до людської МНЕ-1 і їх потенційних |інгібуючих властивостей грунтується на методиці описаній УУаївоп еї аї, Ат. У.РНузіоІ.,, 24: 5229-(3238,1991), де
МНЕ -опосередковане відновлення внутрішньоклітинного рН вимірюється після внутрішньоклітинного підкислення. Таким чином, фібробласти, що стабільно експресують людський МНЕ-1 (Соицпійоп; | еї аї., Мої.
Рпатпасої., 44: 1041-1045 (1993) наносили на платівку, що має 9б лунок і містить колаген (50,000/лунку) і вирощували до зливання в живильному середовищі (ОМЕМ збагачена глюкозою, 1095 сироватки бичачого ембріону, 5Омкл/мл пеніциліну і строптоміцину). Злиті платівки інкубували протягом ЗО хвилин при 377С з рн сч ов чутливим флуоресцентним зондом ВСЕСЕ (5мкМ; Моіесціаг Ргоре5, Ейдепе, ОК). ВСЕСЕ мічені клітини інкубували протягом 30 хвилин при 37"С в кислотопідтримуючому середовищі (/0ММ хлоридхоліну, 50ММ і)
МНС, 5ММ КСІ, ММ МасІі»,1,8ММ Сасі», 5мМ глюкози, 10ММ НЕРЕФЗ, рН 7,5), і потім поміщали в Ріпогезсепі
Ітадіпоу Ріасе Кеадег (МоіІесшіаг Оемісез, СА). Флуоресценцію ВСЕСЕ контролювали використовуючи збудження і емісію з довжинами хвиль 485НМ і 525НМ, відповідно. Внутрішньоклітинне підкислення ініціювали за допомогою «- зо Швидкого заміщення кислотопідтиримуючого середовища на відновлююче середовище (120мМ масі, 5мм КІ, 1мММ Масі», 1,8мММ Сасі», 5ММ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ, рН 7,5) хз тестуєма комбінація, і МНЕ-опосередковане що) відновлення внутрішньоклітинного рН контролювали по подальшому залежному від часу підвищенню б флуоресценції ВСЕСЕ. Ефективність комбінацій сполук формули !/| цього винаходу з інгібіторами МНЕ-1 розраховували виходячи з концентрації, що зменшує відновлення внутрішньоклітинного рН на 5095 (ІС ово). За 7 зв цих умов значення ІС о для МНЕ інгібіторів амілориду і НОЕ-642 для людського МНЕ-1 становила 5ОмМкМ і ї-
О,5мкМ, відповідно.
Як кваліфікаційна інформація, слід відмітити, що короткі періоди ішемії міокарда супроводжуються захистом коронарної артеріальної реперфузії серця від подальшої серйозної ішемії міокарда (Миггу еї аї.. Сігсшайоп 74: 1124-1136,1986). «
Терапевтичну дію комбінації сполук формули | цього винаходу з МНЕ-1 інгібіторами при попередженні пл») с ушкоджень тканин серця, що виникає в наслідок ішемічного інсульту можна продемонструвати іп мйго використовуючи методики представлені Її іш ей аїЇ. (Сагдіомазс. Кев., 28: 1057-1061,1994), як описано тут ;» спеціально. Кардіозахист, як показано, шляхом зменшення інфаркту міокарду можна спровокувати фармакологічно, використовуючи агоністи рецепторів аденозину в ізольованих регресивно перфузуєми серцях
Кроликів, що використовували в якості іп міго моделі попередньо підготовленої ішемії міокарду (Сім еї аї., -І Сагаіоуазс. Кев., 28: 1057-1061,1994). Тест іп міо описаний нижче показує, що тестуємою сполукою або, в цьому випадку, тестуємою комбінації (тобто, комбінація сполуки формули І! з антагоністом МНЕ-1) можна також - фармакологічно стимулювати кардіопротекцію, тобто, зменшувати розмір інфаркту міокарду, якщо їх вводити в
Ге) ізольовані серця кроликів. Активність тестуємо!" комбінації порівнювали з заздалегідь одержаною ішемією і агоністом АТ/АЗ аденозину, АРМЕА (м9-(2-(4-амінофеніл)етил|аденозин), що показували фармакологічно і-й стимулюєму кардіопротекцію в ізольованих серцях кроликів (Гіш еї аЇ., Сагаіомазс. Кев., 28: 1057-1061,1994). - Більш детально метод описаний нижче.
Метод, що використовували в цих дослідженнях тісно пов'язаний з описаним Гіи еї аї., Сагаіомазс. Кезв., 28: 1057-1061,1994. Самців ново-зеландських білих кроликів (3-4кг) анестезували пентабарбіталом натрію (ЗОмг/кг, в.в.). Після повного засипання тварин проводили (визначали по відсутності рефлекторного мигання ока) інтубацію і вентилювання 10095 О 5 використовуючи вентилятор з позитивним тиском (піддувом).
Ф, Здійснювали ліву трахеотомію, відкривали серце і петлю (2-0 шовк) вільно поміщали навколо випинаючої лівої ко коронарної артерії, приблизно 2/3 дистанції по відношенню до вершини серця. Серце видаляли з грудної клітини і швидко («ЗОсек.) поміщали в апарат Лангендорфа. Серце регресивно перфузували без рециркулювання бо використовуючи модифікований розчин Кребса (Масі 118,5мМ, КСІ 4,7мММ, М950, 1,2мММ, КНоРО, 1,2мМ,
Мансо» 24,8мм, Сасі» 2,5мМ і глюкоза 10мММ), при постійному тиску ВОмм На і температурі 37"С. рН Перфузату підтримували в межах 7,4-7,5 шляхом барботування 9595 0525/5956 СО». Величину температури чітко контролювали використовуючи нагріваюче середовище для фізіологічного розчину і водяний нагріваючий кожух навколо перфузійних труб і ізолювали серця. Стан серця і тиск лівого шлуночка визначали за допомогою латексного 65 балону, який вставляли в лівий шлуночок за допомогою нержавіючої стальної трубки, що була з'єднана з датчиком тиску. Внутрішньошлуночковий балон надували забезпечуючи систолічний тиск 80-100мм Но, і діастолічний тиск «10мм Нд. Загальний коронарний потік також безперервно контролювали використовуючи струменевий зонд і нормалізували в залежності від ваги серця.
Серце залишали для стабілізації на ЗО хвилин, і після цього серце повинно показувати стабільний тиск в лівому шлуночку, що знаходиться в межах параметрів приведених вище. Якщо серцебиття становить нижче 18буд/хв. в будь який момент з цих 30 хвилин місцевої ішемії, серце задають тон приблизно 200уд/хв. для повернення до експерименту. Попередня підготовка ішемії індукується шляхом загальної зупинки серцевої перфузії (глобальна ішемія) протягом 5 хвилин, з наступною реперфузією протягом 10 хвилин. Місцева ішемія забезпечується шляхом затягування петлі навколо відгалуження серцевої артерії. Наступні ЗО хвилин місцевої 7/о ішемії, петлю послаблювали і серце реперфузувало протягом ще 120 хвилин.
Фармакологічну кардіопротекції стимулювали шляхом вливання тестуємої комбінації, тобто, комбінація сполуки формули І з інгібітором МНЕ-1, з визначеною концентрацією, починаючи за 30 хвилин до 30 хвилинної місцевої ішемії, і продовжували до кінця 120 хвилин реперфузії. Серця, які одержували комбінації не піддавали періоду підготовки до ішемії. Згадану сполуку, АРМЕА (500НМ) перфузували крізь серця (які не одержували /5 тестуєму сполуку) протягом 5 хвилин, який закінчувався за 10 хвилин до 30 хвилинної місцевої ішемії.
В кінці 120 хвилин реперфузії, петлю навколо серцевої артерії затягували і крізь серце перфузували 0,590 суспензію флуоресцентних часточок цинкокадмієвого сульфату (1-10мкМ) ЮБиКе Зсіепійіс Согр.(Раїю Ай, СА); цією речовиною мітився весь міокардіум, за винятком області ризику схильної до розвитку інфаркту (область ризику). Серце видаляли з апарата Лангендорфа, висушували промоканням, загортали в алюмінієву фольгу і 2о залишали на ніч при -20"С. На наступний день, серце нарізали поперечно розсікаючи на шматочки товщиною 2мм з верху до низу шлуночків. Шматочки мітили 195 трифенілтетразоліум хлоридом (ТТХ) в фосфатному буфері солі протягом 20 хвилин при 37"С. Після реакції ТТХ з живою тканиною (що містить МАО-залежні дегідрогенази), спостерігається різниця між живою (червоне забарвлення) тканиною і мертвою тканиною (незабарвлені інфарктовані тканини). Розраховували інфарктовану площину (не забарвлена) і область ризику (нема сч ов флуоресцентних частинок) для кожного шматочка лівого шлуночка використовуючи аналізатор з попередньо відкаліброваним зображенням. Для нормалізування ішемічного пошкодження для сердець з різною областю і) ризику, дані виражали як відношення площини інфаркту до області ризику (90ПІ/ОР). Всі данні виражали як значення їх ЗЕ і порівнювали статистично, використовуючи безпараметрний тест Манна-Уїтні з корекцією
Бонферроні для чисельних порівнянь. Враховували значення з р«О0,05. «- зо Результати одержані після проведення описаного вище іп міо тесту показали, що комбінація сполуки цього винаходу з інгібітором МНЕ-1 стимулює виникнення значного кардіозахисту порівняно з контрольною групою. о
Терапевтична ефективність комбінації сполуки формули І цього винаходу з інгібітором МНЕ-1 в попередженні Ге! пошкодження тканин серця одержаного внаслідок ішемічного інсульту можна продемонструвати іп мімо використовуючи методику приведену Гі еї аїЇ. (Сігсшаййоп, Мої. 84: 350-356,1991), як зокрема тут описано. -- 35 Тести іп мімо дослідження кардіозахисту тестуємої комбінації, тобто, сполуки формули | разом з інгібітором ї-
МНЕ-1, відносно контрольної групи, якій вводили розчин солі. Кардіозахист, що полягає у зменшенні міокарду враженого інфарктом, можна стимулювати фармакологічно використовуючи внутрішньовенне введення агоністу рецептору аденозину у непошкоджених анестезійованих кроликів, що досліджуються, і використовуються в якості іп 8йи моделі попередньоодержаної ішемії міокарду (іш еї аї.. Сігсціайоп 84: 350-356,1991). Тести « 40 п мімо дослідження показали, що комбінації сполуки формули ! з інгібітором МНЕ-1 можуть миттєво з с фармакологічно стимулювати кардіозахист, тобто, зменшують розмір інфаркту міокарду, коли парентерально вводяться непошкодженим анестезійованим кроликам. Ефективність комбінацій сполуки формули | цього ;» винаходу з інгібітором МНЕ-11 можна порівняти з попередньо одержаною ішемією використовуючи агоніст аденозину АТ, М9-1-(феніл-2Р-ізопропіл)аденозин (ФІА), що показав фармакологічно стимулюємий кардіозахист 435 у непошкоджених анестезійованих кроликів в іп зйи дослідженні (ім еї аї., Сігоціайоп 84: 350-356,1991). -І Методики, що при цьому використовували приведені нижче. з Хірургія: Самців ново-зеландських білих кроликів (3-4кг) анестезували пецтабарбіталом натрію (ЗОмг/кг, в.в.). Проводили трахеотомію через вентральний шийний розріз і кроликів вентилювання 10095 киснем (Се) використовуючи вентилятор з позитивним тиском (піддувом). Катетер поміщали у ліву шийну вену для введення 50 лікарського засобу і в ліву сонну артерію для вимірювання тиску крові. Серця розкривали через ліву коронарну і-й артерію і петлю (00 шовк) вільно поміщали навколо випинаючої лівої коронарної артерії. Ішемію стимулювали - М шляхом тугого затягування петлі і її закріплення. Вивільнення петлі приводили до ураження області реперфузією. Ішемія міокарду є доказом місцевого ціанозу; реперфузія є доказом реактивної гіперемії.
Протокол: Початкові артеріальний тиск і ритм серця були стабільними протягом, принаймні, 30 хвилин тесту. 55 Попередньо одержану ішемію стимулювали шляхом закупорювання коронарної артерії на 5 хвилин з наступною хвилинною реперфузією. Попередньо фармакологічно підготовлений стимулювали шляхом інфузії тестуємої
Ф, комбінації, тобто, комбінації сполуки формули | цього винаходу з інгібітором МНЕ-1, протягом, наприклад, 5 ко хвилин і залишали на 10 хвилин перед наступним втручанням або шляхом інфузії агоністу адеозину, РІА (0,25мг/кг). Надалі попередньо одержану ішемію, попередньо фармакологічно оброблену або не оброблену бо (абсолютний, контрольний розчинник) артерії закупорювали на 30 хвилин і потім реперфузували протягом двох годин стимулюючи виникнення інфаркту міокарду. Тестуєму комбінацію і РІА розчиняли в саліні або іншому придатному розчиннику і вводили від 1 до 5мг/кг, відповідно.
Проявка (Гі еї аї., Сігсціайоп 84: 350-356,1991): Після 2 годин реперфузії, серця швидко видаляли, переносили в апарат Лангендорфа і промивали протягом 1 хвилини саліном нагрітим до температури тіла 65 (38"С). Шовкову нитку використовували в якості петлі і туго затягували закупорюючи артерію і інфузували 0,590 суспензією частинок флуоресцентного цинкокадмієвого сульфату (1-10мкм) ЮБике Зсіепійіс Согр. (Раю АЮ, СА)
перфузатом мітили весь міокардіум, за винятком області ризику (нерлуоресцуючий шлуночок). Серця потім швидко заморожували і зберігали протягом ночі при -20"с. На наступний день, серця розрізали на 2имим шматочки і забарвлювали 195 триіфенілтетразолію хлоридом (ТТХ). Після реакції ТТХ з живими тканинами, спостерігається різниця між живою (червоне забарвлення) тканиною і мертвою тканиною (незабервлені інфарктовані тканини).
Розраховували площу інфарктованої області (не забарвлена) і області ризику (нема флуоресцентних частинок) для кожного шматочка лівого шлуночка використовуючи аналізатор з попередньо відкаліброваним зображенням.
Для нормалізування ішемічного пошкодження для сердець з різною площиною області ризику, дані виражали як відношення площини інфаркту до області ризику (90ПІ/ОР). Всі данні виражали як значенняєЗЕМ і порівнювали 7/0 статистично використовуючи одиничний фактор АМОМА або безпараметерний тест Манна-Уїтні. Враховували значення з р«е0,05.
Комбінацію сполуки формули І! цього винаходу з інгібітором МНЕ-1 можна дослідити виходячи з її корисності у зменшенні або попередженні ішемічного ушкодження в несерцевих тканинах, наприклад, мозку або печінки, використовуючи методики описані в наукові літературі. Комбінацію сполуки формули | цього винаходу з інгібітором МНЕ-1 в таких дослідженнях можна призначати найбільш кращим шляхом, в найбільш кращому розчиннику, в найбільш кращий час для призначення перед спалахом ішемії, впродовж спалаху ішемії, після спалаху ішемії (реперфузивний період) або впродовж будь якої згаданої нижче експериментальної стадії.
Корисність комбінації інгібіторів МНЕ-1 і сполуки формули І цього винаходу при зменшенні ушкодження мозку при ішемії можна продемонструвати, наприклад, у ссавців використовуючи спосіб РагК, еї а! (Апп. Мечнгаї. 1988;24: 543-551). Згідно з методикою Рагк, еї аі., дорослих самців щурів Спрагує Даулі анестезували вводячи 29о галотан, і потім механічно вентилювали використовуючи суміш закис азоту-кисень (7090:3090), що містить 0,5-1956 галотану. Потім здійснювали трахеотомію. Об'єм ходу вентилятору регулювали таким чином, що підтримувати тиск артеріального діоксиду вуглецю в межах приблизно 35 тт На і достатнього артеріального киснепостачання (РаО 2290мм На). Температуру тіла можна контролювати за допомогою ректального сч ов термометра, і температуру тварин при цьому підтримували в межах норми, якщо необхідно, піддають зовнішньому нагріванню. Тварин надалі піддають передчасній краніектомії видаляючи головний ствол лівої (8) середини церебральної артерії (МСА) використовуючи мікроскоп і розкриту артерію закупорювали використовуючи мікробіполярне коагулювання одержуючи велике ішемічне пошкодження в корі головного мозку і основі ганглію. Через три години МСА закупорювання, щурів глибоко анестезували 295 галотаном і проводили - зо Торакотамію інфузували лівий шлуночок гепаринізованим саліном. Стічний розчин збирали Через розріз в правому атріумі. Для промивання саліном використовуючи приблизно 200мл 4095 формальдегіду, льодяну юю оцтову кислоту і розчин абсолютного метанолу (ГАМ; 1:1:8, об/об/об), потім тварин обезглавлювали і голову Ге! зберігали протягом 24 годин. Потім мозок видаляли, подрібнювали, поміщали в парафіновий віск і подрібнювали (приблизно 100 0,2мм шматочків). Шматочки надалі мітили гематоксилін-еозином або комбінацією крезилу (87 фіолетового і Луксолу сильно-блакитного і досліджували за допомогою оптичного мікроскопу визначаючи ї- кількість ішемічних ушкоджень використовуючи попередньо відкалібрований аналізатор зображення. Об'єм і площу ішемії виражали в абсолютних одиницях (мм і мм?) і як відсоток від загальної досліджуємої області.
Ефективність композицій і способів цього винаходу по зменшенню ушкоджень мозку внаслідок ішемії викликаної «
МСА закупорюванням є відомим і грунтується на зменшенні площини і об'єму відносно абсолютних ішемічних 70 ушкоджень в шматочках мозку у щурів з групи яку піддають лікуванню порівняно з шматочками мозку у щурів - с групи, якій призначають плацебо-лікування. ц Інші способи, які можна альтернативно використати для демонстрації корисності винаходу по зменшенню и"? ушкодження мозку викликаного ішемією включає описані МаКкауата, еї аЇ., в Мейгоїоду 1988,38: 1667-1673;
Метеламжа, еї аїЇ, в біоКе 1992, 23: 552-559; РоІрегдгома, еї аїЇ., в Ргос. Май. Асад. сі 1995, 92: 5057-5059; і СОЦІ, еї а!., в Вгаіп Кев. 1990, 522: 290-307. -І Корисність композицій і способів цього винаходу по зменшенню ушкодження печінки викликаного ішемією з можна продемонструвати, наприклад, у ссавців використовуючи спосіб МоКоуата, еї аї., (Ат. У.РНузіої. 19905258: 5564-5570). Згідно з методикою МоКоуата, еї аіЇ., дорослих самців щурів Спрауе Даулі швидко (Се) анестезували використовуючи пентобарбітал натрію (4Омг/кг в.в.), потім тварин трахеотомізували і потім і механічно вентилювали кімнатним повітрям. Печінку видаляли і поміщали в камеру, в якій підтримується і-й постійна температура (377"С), потім перфузували через портальну вену при постійному тиску 15см НоО - З модифікований вільний від гемоглобіну буфер Кребса-Хенселейта (в мМ: 118 Масі, 4,7 КСІ, 27 Мансо»з, 2,5
Сасі», 1,22 Мазо,, 1,2 КНоРО,, 0,05 ЕОТА і 11мМ глюкози, плюс 300 Од гепарину). рН перфузату підтримували близько 7,4 шляхом барботування крізь буфер 9595 О 5 - 5956 СО». Кожну печінку для промивання і стабілізації перфузували потоком з швидкістю 2Омл/хвилин, способом з одним виходом, протягом 30 хвилин (передішемічний період), з наступним 2 годинним періодом глобальної ішемії, і потім 2 годинним періодом
Ф, реперфузії за умов ідентичних передішемічному періоду. Аліквоти (20мл) перфузату збирали протягом ко передішемічного періоду, негайно після періоду ішемічного закупорювання і кожні 30 хвилин протягом 2 годинного періоду реперфузії. Зразки перфузату досліджували визначаючи вміст гепатоклітинних ферментів, бо наприклад, аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лактатдегідрогенази (ЛДГ) які кількісно відображають ступень ушкоджень тканин печінки внаслідок ішемії під час проведення дослідження.
Активність АСТ, АЛТ і ЛДГ в перфузаті можна визначити декількома способами, наприклад, шляхом способу рефлектометри використовуючи автоматичний аналізатор Кодак ЕКіаепет 500 описаний МакКапо, еї аї., (Нерайсіоду 1995; 22: 539-545). Дія композицій і способів цього винаходу у зменшенні ушкоджень печінки 65 внаслідок ішемії що викликана закупорюванням є відомим і грунтується на зменшенні вивільнення гепатоклітинних ферментів негайно після закупорювання і/або впродовж періоду постішемічної реперфузії в перфузуємих печінках щурів групи, що піддається лікуванню порівняно з перфузуємими печінками щурів контрольної групи, яким призначали плацебо.
Іншими способами і параметрами, які можна альтернативно використати для демонстрації корисності композицій і способів цього винаходу по зменшенню ушкоджень печінки спричинених ішемією описані МакКапо, еї а!І., (Нерайіоду 1995; 22: 539-545).
Будь які інгібітори глікогенфосфорилази можна використати в якості другої сполуки цього винаходу. Термін інгібітор глікогенфосфорилази стосується будь яких речовин або агентів або будь яких комбінацій речовин і/або агентів, які зменшують, затримують або ліквідують ферментативну активність глікогенфосфорилази. Відома 7/0 ферментативна активність глікогсенфосфорилази полягає у деградації глікогену шляхом каталізу оберненої реакції макромолекул глікогену і неорганічного фосфату з утворенням глюкози-1-фосфату і макромолекули глікогену, яка коротша на один глікозильний залишок, ніж первісна макромолекула глікогену (прискорюється глікогеноліз). Таку активність легко визначити спеціалісту в цій галузі використовуючи стандартні дослідження (наприклад, як тут описано) Різноманіття таких сполук описано в наступних публікаціях заявок на патенти РОСТ:
РСТ заявках опублікованих під номерами УУО 96/39384 і Му 96/39385. Однак, інші інгібітори глікогсенфосфорилази добре відомі спеціалістам в цій галузі.
Сполуки формули !, їх проліки, загальні пролікарські форми сполук формули і! з інгібіторами альдозоредуктази, фармацевтично прийнятні солі будь яких вище згаданих сполук і фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або Згаданої пролікарської форми і або (а) інгібітор альдозоредуктази, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого інгібітору альдозоредуктази або згаданої пролікарської форми, (Б) інгібітор. МНЕ-1, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого інгібітору МНЕ-1 або згаданої пролікарської форми, або інгібітор глікогсенфосфорилази, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого інгібітору глікогенфосфорилази або згаданої пролікарської форми далі згадаються, сч ов Загалом, як "активні сполуки і композиції цього винаходу".
Активні сполуки і композиції цього винаходу можна призначати суб'єкту, що потребує лікування і) використовуючи різні загальновідомі шляхи призначення, включаючи оральний, парентеральний і місцевий.
Загалом, сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі будуть призначати ораольно або парентерально в дозах від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг ваги тіла суб'єкта якого лікують на день, переважно від «- зо приблизно 0,01 до 1Омг/кг, в одиничній або розподіленій дозах. Загальні пролікарські форми сполук формули | і інгібіторів альдозоредуктази, будуть загалом призначатись орально або парентерально в дозах від приблизно юю 0,001 до приблизно 1ООмг/кг ваги тіла суб'єкта якого лікують на день, переважно від приблизно 0.01 до Ге! приблизно 1Омг/кг, в одиничній або розподіленій дозах. Композиції, що містять і сполуку формули І і інгібітор альдозоредуктази будуть загалом призначатись орально або парентерально в дозах від приблизно 0,001 до їж" приблизно 100мг кожного активного компоненту (тобто, сполуки формули І і інгібітору альдозоредуктази) на кг ї- ваги тіла суб'єкта якого лікують на день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 1Омг/кг. Композиції що містять і сполуку формули І і інгібітор МНЕ-1 будуть загалом призначатись орально або парентерально в дозах від приблизно 0,001 до 100мг згаданий сполуки формули І на кг ваги тіла суб'єкта якого лікують на день і приблизно від 0,001 до 10Омг/кг/день інгібітору МНЕ-1. Особливо переважні дози містять від приблизно 0,01 до « 1Омг/кг;/день згаданої сполуки формули | і від приблизно 0,01 до 5Омг/кг/день згаданого інгібітору МНЕ-1. ств) с Композиції, що містять і сполуку формули І! і інгібітор глікогсенфосфорилази будуть загалом призначатись . орально або парентерально в дозах від 0,001 до 100мг згаданої сполуки формули | на кг ваги тіла суб'єкта и? якого лікують на день і від 0,005 до 5Омг/кг/день згаданого інгібітору глікогенфосфорилази, переважно від 0,01 до 1Омг/кгідень згаданої сполуки формули ! і від 0,01 до 25Бмг/кг/день згаданого |інгібітору глікогсенфосфорилази і найбільш переважно від 0,01 до 1Омг/кг/день згаданої сполуки формули і від 0,1 до -І 15мг/кг/день згаданого інгібітору глікогсенфосфорилази. Однак, деяке варіювання буде при необхідності мати місце в залежності від стану суб'єкта, якого лікують. Людина, що відповідає за призначення, в будь якому - випадку, визначить прийнятну дозу для кожного окремого суб'єкту.
Ге) Активні сполуки і композиції цього винаходу можна призначати окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями в одиничній або розподіленій дозах. Придатними фармацевтичними носіями є інертні о тверді розріджувачи або наповнювачі, стерильні водні розчини і різноманітні органічні розчинники. як Фармацевтичні композиції одержують шляхом об'єднання активної сполуки формули | цього винаходу і фармацевтично прийнятних носіїв і потім призначають в різних дозованих формах, таких як таблетки, порошки, млинці, сиропи, розчини для ін'єкцій і їм подібні. Ці фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі агенти, еципіенти і їм подібні. Таким чином, для цілей орального призначення, таблетки містять різноманітні екципіенти, такі як цитрат натрію, карбонат
Ф) кальцію і фосфат кальцію, які можна використовувати разом з різними дисінтеграторами.т такими як крохмаль, ка алгінова кислота і деякі комплекси силікатів, разом з зв'язуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і акація. Крім того, для таблетування часто використовують змащуючи агенти такі як стеарат бо магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можна також використовувати в якості наповнювачів в м'яких і твердих желатинових капсулах. Переважними матеріалами для цього є лактоза або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і еліксири, необхідний активний інгредієнт можна об'єднувати з різноманітними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками або забарвлювачами і, при бажанні, емульсифікуючі або суспендуючи агенти, 65 Вазом з розріджувачами, таким як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх комбінації.
Для парентерального призначення використовують розчини активних сполук і композицій цього винаходу сезамовому або арахісовому маслі або у водному пропіленгліколі, а також стерильні водні розчини. При необхідності, такі водні розчини можна відповідним чином забуферити, а рідкий розчин перевести в ізотонічний достатньою кількістю солі або глюкози. Подібні водні розчини особливо придатні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та внутрішньобрюшних ін'єкцій. Відповідно з цим, стерильне водне середовище, легко одержується звичайними, добре відомими фахівцям в цій галузі способами.
Призначення сполук формули І цього винаходу можна проводити через будь яку з бажаних, для введення сполуки цього винаходу, тканин (наприклад, нервову, ниркову, сітківку і/або серцеву тканину). Ці способи включають оральне, парентеральне, інтра дуоденальне введення та ін. Зазвичай, сполуки представленого 7/0 винаходу призначають в одиничних (наприклад, один раз на день) або розподілених дозах або за допомогою постійного вливання.
Композиції цього винаходу, що містять сполуки формули !/ в комбінації з інгібітором МНЕ-1 корисні, наприклад, для зменшення або мінімізації ушкоджень, що спричиняються, безпосередньо, будь якій тканині, що чутлива до ішемії/реперфузивного ушкодження (наприклад, серце, мозок, легеня, нірка, печінка, кишечник, /5 бкелетні м'язи, сітківка), як результат ішемії (наприклад, інфаркт міокарду). Композиції, таким чином, корисно використовувати для профілактичного попередження, тобто (передбачувано або профілактично) зменшення або затримання, ушкодження тканин (наприклад, тканин міокарда) у пацієнтів, які мають ризик виникнення ішемії (наприклад, ішемії міокарду).
Зазвичай, сполуки формули | цього винаходу призначають орально або парентерально (наприклад,
Внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньомедулярно). Місцеве призначення також можна використовувати, наприклад, коли пацієнт страждає на гастроінтестинальні захворювання або коли краще застосовувати лікування через поверхню тканини або органу, що може визначити лікар, який призначає лікування.
Зрозуміло, що кількість і час призначення сполук буде залежати від суб'єкта якого лікують, складності сч ов стану, способу призначення і рішення лікаря, що лікує. Таким чином, оскільки пацієнти бувають різні, призначають дози нижче потрібних і лікар може визначити дозу лікарського засобу, при якій досягатися і) лікування, і що як вважає лікар є прийнятною для пацієнта. Враховуючи ступень бажаного лікування, лікар повинен враховувати різні фактори, такі як вік пацієнту, захворювання, що були раніше, також як і наявність інших захворювань. «- зо Таким чином, наприклад, в одному з способів призначення сполуки формули І цього винаходу призначають тільки перед хірургічним втручанням (наприклад, впродовж двадцяти чотирьох годин перед хірургічним юю втручанням, наприклад, операції на серці) впродовж або після хірургічного втручання (наприклад, впродовж Ге! двадцяти чотирьох годин після хірургічного втручання), коли є ризик виникнення ішемії міокарду. Сполуки представленого винаходу можна також призначати постійно впродовж дня. --
Сполуки представленого винаходу зазвичай призначають у формі фармацевтичної композиції, що місить, ї- принаймні, одну з сполук формули | цього винаходу разом з фармацевтично прийнятним розчинником або розріджувачем. Таким чином, сполуки формули І цього винаходу можна призначати індивідуально або в будь якій загальноприйнятій оральній, парентеральній, ректальній, або трансдермальній дозованій формі.
Для трансдермального призначення застосовуються розбавлені стерильні водні або частково водні розчини « (звичайно з концентрацією від 0,195 до 5905) подібні до описаних вище парентеральних розчинів. шщ с Способи одержання різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного інгредієнту відомі фахівцям або стануть зрозумілими з пояснень даного опису. Для довідок щодо способів одержання ;» фармацевтичних композицій дивіться Кетіпдіоп'з Рпагтгсеціїса! Зсіепсез, Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Еазвіег, Ра., 1911 Едіоп (1995).
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити, наприклад, 0,000195-9590 сполук(и) цього -І винаходу. В будь якому випадку, композиція або рецептура, що призначається буде містити таку кількість з сполук(и) згідно з винаходом, що є ефективною при лікуванні захворювання/стану суб'єкта, якого лікують.
Дві різні сполуки цієї комбінації цього винаходу можна призначати одночасно або послідовно в будь якому (Се) порядку, або у вигляді загальної фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І! і інгібітор альдозоредуктази, як описано вище або інгібітор глікогенфосфорилази, як описано вище або кардіоваскулярний і-й агент. - Оскільки один з аспектів даного винаходу стосується лікування захворювання/стану описаного тут за допомогою комбінації активних інгредієнтів, які можна призначати окремо, винахід також стосується комбінації окремих фармацевтичних композицій у вигляді набору. Зазвичай набір складається з двох окремих фармацевтичних композицій: сполука Формули І її пролікарська форма або сіль такої сполуки або пролікарської форми і друга сполука, що описана вище. Набір включає контейнер для розміщення окремих сполук, такий як о наприклад пляшечка з перегородкою або пакет з перегородкою. Як правило до набору входить інструкція щодо ко вживання окремих компонентів. Набір особливо зручний в тих випадках, коли окремі компоненти вживаються в різних формах дозування (напр. оральна і парентеральна), через різні проміжки часу, або якщо за рішенням бо лікаря необхідно титрувати індивідуальні компоненти комбінації.
Прикладом подібного набору може бути так званий блістер. Блістер добре відомий в пакувальній промисловості і широко застосовуються для пакування одиничних фармацевтичних дозованих форм (таблетки, капсули і т.д.). Блістери складаються з листа відносно цупкого матеріалу покритого пластиковою, бажано, прозорою плівкою. Під час пакування на пластиковій плівці робляться заглиблення. Заглиблення мають розміри і 65 форму таблеток або капсул. Потім таблетки або капсули поміщаються в заглиблення і запечатуються цупким матеріалом. В результаті, таблетки або капсули опиняються в заглибинах між пластиковою плівкою і листом.
Бажано, щоб цупкість листа була такою, щоб таблетки або капсули можна було легко вилучати натисканням на пластикову плівку в місці заглиблення розриваючи лист. Таблетка або капсула можна надалі вилучити через отвір, що утворився.
Може виникнути необхідність додати до комплекту пам'ятку, наприклад, напроти таблеток або капсул нанести числа, що вказують дату, коли їх слід ковтати. Іншим прикладом такої пам'ятки може бути календар надрукований на картці, напр. Перший тиждень, Понеділок, Вівторок... т.д. Другий тиждень, Понеділок,
Вівторок,...". Можна використати інші очевидні варіації пам'яток. "Щоденною дозою" може бути одна таблетка або капсула або декілька таблеток або капсул, що приймаються в певний день. Також добова доза сполуки 7/0 Формули І може складатись з однієї таблетки або капсули, в той час як щоденна доза другої сполуки може складатись з декількох таблеток або капсул і навпаки. Пам'ятка повинна нагадувати про це.
В іншому специфічному втіленні винаходу використовується роздатчик призначений для розподілення щоденних доз у відповідності з графіком їх вживання. Бажано щоб роздатчик мав пам'ятку для ще більш ретельного додержання режиму. Прикладом такої пам'ятки може бути механічний лічильник, що відмічає 7/5 Кількість виданих доз. Ще одним прикладом пам'ятки може бути мікрочип пам'яті, що працює від батарейки і з'єднаний з монітором на рідких кристалах або пристроєм голосового нагадування, який, наприклад, зчитує дату, коли була прийнята остання щоденна доза та/або нагадує коли слід приймати наступну.
Сполуки формули | цього зазвичай призначають у вигляді загальновідомих рецептур. Наступні приклади рецептур приведені тільки для ілюстрації і не призначені для обмеження рамок представленого винаходу.
В наступних рецептурах "активний інгредієнт" означає сполуку або сполуки даного винаходу.
Рецептура 1: Желатинові капсули
Великі желатинові капсули одержують використовуючи наступні компоненти: сч зв о
Рецептури пігулок одержують використовуючи слідуючи компоненти: -
Рецептура 2: Пігулки ІФ)
Ф
- зв т
Компоненти змішували і формували в пігулки. «
Альтернативно, пігулки з вмістом 0,25-10Омг активного інгредієнту одержуються наступним чином: с 40 Рецептура 3: Пігулки но) . що 4 в щ
Ф с 50
Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускали крізь сито Мо45 меш і змішували. Розчин -З полівінілпіролідону змішували з одержаним порошком і одержану суміш потім пропускали крізь сито Мо14 меш.
Гранули, що утворилися сушили при 50-607С і пропускали крізь сито Мо18 меш. Крохмаль карбоксиметил натрію, стеарат магнію і тальк пропускали крізь сито МобОо меш і додавали до гранул, після чого, все змішували і одержану суміш завантажували в пігулкову машину для одержання пігулок. о Суспензії, що містять 0,25-100Омг активного інгредієнту на кожну 5мл дозу одержували наступним шляхом:
Рецептура 4: Суспензії іме) во б5
Активний інгредієнт пропускали крізь сито Мо45 меш і змішували з целюлози карбоксиметилнатрієм і сиропом до одержання рівномірної пасти. Розчин бензойної кислоти, органолептичний коригент і барвник розводили деякою кількістю води і додавали при перемішуванні. Потім додавали достатню кількість води до одержання потрібного об'єму.
Одержані аерозольні розчини вміщували слідуючи інгредієнти:
Рецептура 5: Аерозоль ді
Активний інгредієнт змішували з етанолом і до суміші додавали порцію пропеланту 22, охолодженого до З07С 75 і поміщали в придатну посудину. Бажану кількість тоді поміщали в стальний контейнер і розводили достатньою кількістю препеланту. Заряджений контейнер споряджали клапаном.
Супозиторії одержували наступним чином:
Рецептура 6: Супозиторії 2
Активний інгредієнт пропускали крізь сито МобО меш і суспендували при нагріванні з гліциридами насичених СУ жирних кислот, використовуючи мінімальну температуру. Суміш виливали в супозиторні формочки вмістом 2гі о охолоджували.
Внутрішньовенну рецептуру одержували наступним чином:
Рецептура 6: Внутрішньовенний розчин «- зо ю
Ф
Розчин, вище вказаних інгредієнтів, призначали пацієнту внутрішньовенно. -
Вище згаданий активний інгредієнт також може бути комбінацією агентів. ча
ОСНОВНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ
Температури плавлення визначали на апараті для визначення температури плавлення в капілярі
Тпотавз-Ноомег і не корегували. "Н ЯМР спектри знімали на спектрометрах Вгикег АМ-250 (Вгикег Со., ВіПегіва,
Маззаспизейвз), Вгикег АМ-300, Магпап ХІ-300 (Магіап Со., Раю АМо, Саїйогпіа) або Магап Опйу 400 при « температурі 23"С, для протонів при 250, 300 або 400МГЦц. Хімічні зсуви виражали в мільйонних частках відносно й) с залишків хлороформу (7,26м.ч.), диметилсульфоксиду (2,49м.ч4.) або метанолу (3,3Ом.ч.), як внутрішнього й стандарту. Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, "» мультиплет; ком, комплекс; шс, широкий синглет. Спектри нізькороздільної масспектроскопії одержували за умов терморозпилення (15) в Рівопс (пом/ Місготавзв) Тгпо 1000 Мавзвз Зресіготе(фег (Місготавзв Іпс., Вемепу, Маззаспизейв), за умов хімічної іонізації (СІ) на приладі НеуЛей-Раскагі 5989А Рагпісіє Веат Мазв -І Зресіготейег (НеулЛей-РасКага Со., Раю Аййо, Саїйогпіа) або за умов хімічної іонізації при атмосферному з тиску (АРСІ) на Різопз (пож/ Місготазз) Ріайогт І! Зресіготейег. Оптичне обертання одержували на Регкіп-ЕІтег 241 МС Роїагітейфег (Регкіп-ЕІтег, МогмаїкК, Соппесіїсш) використовуючи стандартну довжину їЛйст при (Те) температурі приблизно 23"С при вказаній концентрації у вказаному розчиннику.
Рідкісна колоночна хроматографія здійснювалась використовуючи форсований потік (флеш хроматографія) і-й вказаного розчинника або на ВаКег Зіїйса (зе! (40ММ) (9.Т. ВакКкег, РпПйірзриго, М.9.), або Зіїса Се! 60 (ЕМ - М Зсіепсез, Сіррзіом/п, М.).) в скляній колонці при низькому тиску азоту або тиску повітря в РіІавзі 40 тм або РІазп 12тм (ВіоФаде, СНагпоцЦевзуШе, Мігдіпіа) картриджах. Радіальну хроматографію проводили використовуючи
Спготайоїгоп (Наїгтізоп Кезеагсі, Раїо Ай, Саїйогпіа) Під терміном "концентрування" і "випарювання" слід розуміти видалення розчинника на роторному випаровувачі з водяним насосом або подібним тиском, що одержують використовуючи Васпі В-171 Масорох (Вгіпктапп Іпзігитепів, Іпс., МУМевіригу, Мем/ Могк) або Виспні о В-177 Масорох при температурі бані еквівалентній або менше ніж 50"С. Реакції, що потребують використання іме) тиску водню більше ніж 1 атмосфера проводять використовуючи апарат Парра (Раїт Іпзігитепі Со., Моїїпе,
Шіпоіїв). Якщо не вказане інше, реагенти одержували з комерційних джерел. Під абревіатурою "д", "хви і "г" 60 розуміють "день(дні)", "хвилина(и)" і "година(и)", відповідно.
Приклад 1 (К)-1-і4-(4-Хіноксалін-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол б5 пт / дих 5 2-0 ж
Меч он
Стадія А: (К)-1-(4-(4-Хіноксалін-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетат. До розчину (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилацетату (одержаного за допомогою способу Приготування п'ять, 7.Зг, 7/0 Зб.2ммоль) в ізопропанолі (240мл) додавали триетиламін (10.їмл, 72.4ммоль) з наступним додаванням 2-(1-піперпзиніл)хіноксаліну (10.1г, 47.1ммоль; У. Мей. Спет. 1981. 24,93). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували. Залишок розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (5х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали і очищали флеш-колонковою хроматографією (295 метанол/хлороформ) з 75 одержанням 12.4г (9190) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 1, Стадії А у вигляді жовтої піни. ТН яЯМе (СОСІ., 250МГЦ) 5 8.61 (с, 1Н), 8.27 (д, 1Н), 7.91 (дд, 71Н), 7.72 (дд, 1Н), 7.61 (тд, 1Н), 7.44 (тд, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 5.70 (кв, 1Н), 3.96-3.84 (с, 8Н), 2.18 (с, ЗН), 1.61 (д, ЗН); МС (СІ/МНУ) 379 (МН).
Стадія В: (КО-І4-(4-Хіноксалін-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-ілІ|-етанол. До розчину (КО-1-І4-(4-хіноксалін-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетату (одержаного за допомогою способу Прикладу 1, Стадії А, 14.1г, 37.2ммоль) в суміші З3:1:1 тетрагідрофуран/вода/метанол (375мл) додавали гідрат гідроксиду літію (4.7г, 112ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. 45хв., концентрували, і екстрагували з хлороформом (6бх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (2х; 295 метанол/хлороформ) з одержанням 11.3г (9095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після розтирання с в порошок гексанами, температура плавлення: 106.5-1082С; "Н ЯМР (СОСІзЗІ 250МГц) 5 8.62 (с, 1Н), 8.26 (д, г) 1Н), 7.92 (дд, 1Н),7.72 (дд, 1Н), 7.61 (тд, 1Н), 7.44 (тд, 1Н), 6.45 (д, 1Н), 4.75 (м, 1Н), 3.95-3.85 (с, 8Н), 1.54 (д, ЗН); МС (СІ/МНу) 337 (МН); (оо 715.3 (с 2.3, МеОН).
Приклад 2 - зо (К)-1-(4--4-Оксазоло!|5,4-с|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)піримідин-2-іл|-етанол (У З Й ій
КА М М - Ге!
Мене -- он -
Стадія А: (К)-1-І4-(4-Оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират. До розчину 2-(1-піперазиніл)оксазолої|5,4-с|Іпіридину (775мг, 3.дммоль; У.Огд. Спет. 1995, 60. 5721) в ізопропанолі (ЗвВмл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування сім, 868мг, «
З.вммоль) з наступним додаванням триетиламіну (1.бмл, 11.4ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, і випарювали. Залишок розводили насиченим водним в с розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над "з сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (2х; 390 " метанол/хлороформ, потім б-»895 метанол/етилацетат; якщо він застосовується тут, символ стрілочки, -», вказує на градієнт) з одержанням 1.2г (79905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2, Стадії А у вигляді -1 15 блідо-жовтого масла, яке тверділо при відстоюванні. ІН ЯМР (СОСІз, 250МГцЦ) 5 8.57 (с, 1Н), 8.39 (д, 1Н), 8.28 (д, 71Н), 7.30 (д, 1Н), 6.44 (д, 1Н), 5.70 (кв, 1Н), 3.85 (с, 8Н), 2.42 (т, 2Н), 1.78-1.61 (с, 2Н), 1.60 - (д, ЗН), 0.98 (т, ЗН); МО (АРСІ) 397 (МН). со Стадія В: 0/0 (К)-1-І4-(4-Оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етанол. До розчину (КО-1-І4-(4-оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою о способу Прикладу 2, Стадія А, 1.2г, 3.Оммоль) в метанолі (ЗОмл) додавали карбонат калію (82Змг, б.Оммоль). Цю ще суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год., розводили насиченим водним розчином хлориду аммонію, концентрували, і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (690 метанол/хлороформ) з одержанням 915мг (94905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини після розтирання в порошок гексанами, температура плавлення: 181-1832С; "Н ЯМР (СОСІзІ ЗООМГц) 5 8.54 (Дд, іФ) 1Н), 8.35 (д, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 7.27 (дд, 1Н), 6.44 (д, 1Н), 4.71 (кв, 1Н), 4.25 (широкий с, 1Н), 3.86-3.83 ко (с, 8Н), 1.50 (д, ЗН); МС (АРСІ) 327 (МН); (оДо 715.3 (с 0.5, МеОН).
Приклад З 60 14к-(4-441-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-ілІ-І(4.4Збіпіперидиніл-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол
М М
3 ї. б5 он он
Суміш (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)-етанолу (одержаного за допомогою способу Приготування десять, 100мг, 0.бЗммоль), дигідрохлориду 4,4-біпіперидину (7бмг, 0.32ммоль) і триетиламіну (044мл, 3.2ммоль) в ізопропанолі (Змл) кип'ятили протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (Віоїаде Ріази 4051м, 595 метанол/хлороформ) з одержанням 11Омг (85905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 144-153 "С, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.14 (д, 2Н), 6.36 (д, 2Н), 4.67 (кв, 2Н), 4.53-4.28 (с, 4Н), 2.84 (т, 4Н), 1.82 (д, 4Н), 1.49 (д, 6Н), 1.43-1.40 70 (с, 2Н), 1.30-1.18 (с, 4Н); МС (АРСІ) 413 (МН); (одо 22.6 (с 1.0, меонН).
Приклади 4-8
Приклади 4-8 були одержані із відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 3.
Приклад 4
ТАЧЯЧДА ТК Тідрокси-етил)пірнмдин-нілі як, 55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол е
Мой ! - -
Мен» Ме Ме он | он температура плавлення: 153-1552С, "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц) 5 8.23 (д, 2Н), 6.40 (д, 2Н), 4.71 (м, 23), С 29 4.28 (дд, 2Н), 3.51-3.45 (с, АН), 1.51 (д, 6Н), 1.23 (д, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); (одо 718.6(с1.2, СНО). Ге) он но
Ме ча Ме
М МА лкег---
Зо х/- - т) (22) - зв в пддаетюно 11100000 звизв000в5 М 7 желе 11000111 8 метиллілеридинілметиламін | 12211111 33
Приклад 9 « (К)-1-(4--4-Оксазолої|5,4-в|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол - с (я З " и
І» и хх / » м
Меч он -І - Стадія А: /2-(1-Піперазиніл)оксазоло|5,4-Б|Іпіридин. Суміш 2-(тіометил)оксазоло|5,4-б|піридину (9.2г, 55.5ммоль; У.Огуд. Спет. 1995, 60,5721) і піперазину (23.9г, 277ммоль), з невеликою кількістю етилацетату, (Се) який застосовували при вимиванні сполуки вниз по бокам колби, нагрівали при 907С протягом 1.5год. Реакційну сл 50 суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили «2095 насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували з хлороформом (4х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним -. й розчином бікарбонату натрію (1х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали і очищали флеш-колонковою хроматографією (35595 метанол/хлороформ Ж-190 гідроксиду амонію) з одержанням 9.1г (8195) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 9, Стадія А у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР 22 (СОСІз) ЗООМГЦ) 5 7.92 (дд, 1Н), 7.55 (дд, 1Н), 7.10 (дд, 1Н), 3.74-3.70 (с, 4Н), 3.02-2.97 (с, 4Н); МС (АРСІ) 205 о (МНУ, т Стадія В: (К)-1-І4-(4-Оксазолої|5,4-вВ|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-ілі-етилбутират. До розчину (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування сім, 6.8Гг, 29.9ммоль) і триетиламіну (12.5мл, 89.бммоль) в ізопропанолі (10Омл) додавали 60 2-(1-піперазиніл)оксазоло|5,4-б|піридин (одержаний за допомогою способу Прикладу 9. Стадія А, б6.1г, 29.9ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, і випарювали. Залишок розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і дБ очищали флеш-колонковою хроматографією (1.552965 метанол/хлороформ) з одержанням 11.1г (94905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 9, Стадія В у вигляді жовтого масла, яке тверділо при стоянні. "Н ЯМР (СОС,
250МГц) 5 8.28 (д, 71Н), 7.97 (дд, 71Н), 7.60 (дд, 71Н), 7.25 (дд, 71Н), 6.44 (д, 1Н), 5.70 (кв, 1Н), 3.85 (прибл. с, 8Н), 2.42 (Т, 2Н), 1.78 -1.61 (с, 2Н), 1.60 (д, ЗН), 0.98 (т, ЗН); МС (АРСІ) 397 (МН).
Стадія С: 0 (К)-1-І4-(4-Оксазолої|5,4-б|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етанол. До розчину 500 (К)-1-(4-(4-оксазолої|5,4-б|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іп|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 9, Стадія В, 11.0г, 27.бммоль) в діоксані (11.5мл) додавали концентровану соляну кислоту (2З3мл, 27бммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізовували 6М водним розчином гідроксиду натрію, і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (3.590 70 метанол/хлороформ) з одержанням 8.4г (9395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 153-1562С; "Н ЯМР (СОСІ) ЗООМГЦ) 5 8.25 (д, 1Н), 7.95 (дд, 1Н), 7.58 (дд, 1Н), 7.15 (дд, 1Н), 6.45 (д, 1Н), 4.72 (кв, 1Н), 4.25 (широкий с, 1Н), 3.85-3.82 (с, 8Н), 1.51 (д, ЗН); МО (СІ/МН») 327 (МН); (одо 16.1 (с 1.0, Меон).
Приклади 10-15 т Приклади 10-15 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 9.
Кк - мах М а, см зв о 75 (блодубснюювютт (дсНСНУЮН 11111110 «-
Приклад 16 ю 1кК-І4-(35-Метил-4-оксазоло|5,4-в|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол
ОА :
М М М
Х й о ща - 39 Мане Ме - он
Стадія А: (С)-2-(4-Бензил-2-метил-піперазин-1-іл)-оксазолої|5,4-б|піридин. Суміш 2-(тіометил)оксазоло!|5,4-б|Іпіридину (44г, 264ммоль; У.Ога. Спет. 1995, 60,5721) і « дю (С)-1-бензил-3-метил-піперазину (25г, 132ммоль; У.Огоа. Спет. 1995, 60.4177) перемішували при 1307С протягом з
З днів, охолоджували до кімнатної температури і очищали флеш-колонковою хроматографією (17.5»58390 с етилацетат/гексан) з одержанням ЗОг (7490) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 16, Стадія А у вигляді :з» темно-жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 5 7.89 (д, 71), 7.53 (д, 1), 7.34-7.25 (с, 5Н), 7.10 (дд, 1Н), 4.45 (м, 1Н). 4.11 (д, 71Н), 3.59 (д, 1Н), 3.52-3.45 (с, 2Н), 2.90 (д, 1), 2.73 (д, 1Н), 2.32 (дд, 1Н), 2.21 (тд, 1Н), 1.41 (д, ЗН); МС (АРСІ) 309 (МН). -І Стадія В: (С)-2-(2-Метил-піперазин-1-іл)-оксазолої|5.4-в|Іпіридин. До розчину -3з (С)-2-(4-бензил-2-метил-піперазин-1-іл)-оксазоло|5,4-Б|піридину (одержаного за допомогою способу Прикладу 16, Стадія А, З0Ог, 9/ммоль) в метанолі (97/О0мл) додавали хлорид водню (5.85М в метанолі, 20мл, 11бммоль), (Со) форміат амонію (122г, 1.95моль), і 1095 палладію на вугіллі (б0г, 200 вагових 90). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 50хв., охолоджували, і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, розводили і-й насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (1х), а потім 1095 сумішшю - й ізопропанол/хлороформ (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали з одержанням 16г (7690) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 16, Стадія В у вигляді зеленого масла. "Н ЯМ Р (СОСІз) 400МГц) 5 7.89 (м, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.09 (м, 1Н), 4.42 (м, 1Н), 4.11 (д, 1Н), 3.35 22 (тд, 1Н), 3.09-3.03 (с, 2Н), 2.85 (д, 1Н), 2.82 (тд, 1Н), 1.38 (д, ЗН); МС (АРСІ) 219 (МН).
Ф! Стадія с: 1кК-І4-(35-Метил-4-оксазоло|5.4-в|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират.
Суміш (С)-2-(2-метил-піперазин-1-іл)-оксазоло|5,4-бБ|піридину (одержаного за допомогою способу Прикладу 16, о Стадія В, 710г, 45.9ммоль), (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування сім, 9.5г, 41.7ммоль) і триетиламіну (17.3мл, 125ммоль) в ізопропанолі (23Омл) нагрівали при 60 кип'ятінні протягом ЗОгод., охолоджували до кімнатної температури, розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували з хлороформом (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали і очищали флеш-колонковою хроматографією (1.596 метанол/хлороформ) з одержанням 16г (9395) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 16, Стадія С у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 58.23 (д, 1Н), 7.93 (дд, 71Н), 7.57 (д, 1Н), 7.13 (дд, 1Н), 6.39 (д, 1Н), 5.67 (кв, 1Н), 4.61 бо (м, 7), 4.42 (м, 1), 4.28 (м, 1Н), 4.18 (дт, 1Н), 3.51 (тд, 1Н), 3.41 (дд, 1Н), 3.17 (тд, 1Н), 2.39 (т,
2Н), 1.72-1.59 (с, 2Н), 1.57 (д, ЗН),1.30 (д, ЗН), 0.95 (т, ЗН); МС (АРСІ) 411 (МН).
Стадія Д:і 0 1К-І(4-(35-Метил-4-оксазоло|5,4-в|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол. Суміш 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|5,4-б|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|І-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 16, Стадія С, 16г, 39.Оммоль) і карбонату калію (10.8г. 78.1ммоль) в метанолі (195мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год., розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (1х), а потім з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (ЗХ).
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали і очищали флеш-колонковою хроматографією (1-52.596 метанол/хлороформ) з одержанням білої піни яку 70 перекристалізовували з етер/хлороформу з одержанням 8.9г (67905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 147-1492С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.24 (д, 1Н), 7.94 (дд, 1Н), 7.58 (д, 1Н), 7.14 (дд, 1Н), 6.42 (д/1Н), 4.72 (м,1н), 4.64 (м, 1Н), 4.42 (м, 1), 4.32 (м, 1Н), 4.25 (д, 1Н), 4.21 (дт, 1Н), 3.54 (тд, 1Н), 3.46 (дд, 1Н), 3.24 (тд, 1Н), 1.51 (д, ЗН), 1.33 (д, ЗН); МС (АРСІ) 411 (МН); |сдо 70.4 (с 111, МеОнН).
Приклади 17-25
Приклади 17-25 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 16.
Приклад 17 1кК-І4-(35-Метил-4-хіноксалін-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол
М М Я
У й ч- М
Меч Ме он с
ТН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.56 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 7.89 (д, 1Н), 7.69 (д, 1Н), 7.59 (Т, 1Н), 7.41 (т, о 1Н), 6.42 (д, 1), 4.78 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 4.38-4.23 (с, 2Н), 3.64-3.52 (с, 2Н), 3.38 (м, 1Н), 1.52 (д, ЗН), 1.30 (д, ЗН); МС (АРСІ) 351 (МН У); Тодор 57.0 (с 1.2, СНО»).
Приклад 18 ч 1к-(4-(4-(4,6-Диметил-піримідин-2-іл)-35-метил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол ою е ул ут ? -
САнАКК
М -
Має Ме Ме он
ТН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5 8.18 (д, 71Н), 6.37 (д, 1Н), 6.30 (с, 1Н), 5.04 (м, 1Н), 4.70 (кв, 1Н), 4.60 « (дт, 1Н), 4.37 (широкий с, 1Н), 4.36-4.12 (с, 2Н), 3.40 (дд, 1Н), 3.34 (тд, 1Н), 3.16 (тд, 1Н), 2.28 (с, 63), З с 1.51 (д, ЗН), 1.16 (д, ЗН); МО (АРСІ) 329 (МН); (оо 78.8 (с 1.6, МеОнН). ц Приклад 19 "» 1к-4-І4--2-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-4-іл)-35-метил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етанол ' Ме 7 у м (З -і ку р, М Х Й
Мене Ме се) он он о ТН яЯМР (СОСІЗ, 400МГЦц) 5 8.23 (д, 1Н), 6.38 (д, 1Н), 6.23 (с, 1Н), 4.71 (кв, 1Н), 4.58 (с, ЗН), -З 4.36-4.18 (с, 4Н), 3.86 (широкий с, 1Н), 3.57 (дд, 1Н), 3.46 (тд, 1Н), 3.32 (тд, 1Н), 2.38 (с, ЗН), 1.51 (д,
ЗН), 1.22 (д, ЗН); МС (АРСІ) 345 (МН У; Іодо 172.6 (с 111, МеОнН).
Приклад 20 1кК-І4-(35-Метил-4-оксазолої|4,5-В|піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол
М
НО
Кк М М о / х К - о ж во Ме" Ма он температура плавлення: 158-161"; ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.22-8.15 (с, 2Н), 7.40 (дд, 1Н), 6.86 (дд, 1Н), 6.40 (д, 71Н), 4.65 (м, 1Н), 4.61 (м, 1Н), 4.44-4.20 (с, ЗН), 4.18 (дт, 71Н), 3.50 (тд, 1Н), 3.41 (дд, 1Н), 3.19 (тд, 1Н), 1.45 (д, ЗН), 1.26 (д, ЗН); МС (АРСІ) 341 (МН); (сдр 758.2 (с 1.1, МеОН). бо Приклад 21
1кК-І4-(35-Метил-4-оксазоло|4,5-с|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол -- М --оню хи й й - о
І он "ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.68 (д, 1Н), 8.32 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н), 7.25 (дд, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 4.71 (м, 70 1н), 4.60 (м, 1Н), 4.42 (м, 1Н), 4.32-4.23 (с, 2Н), 4.17 (дт, 1Н), 3.56 (тд, 1Н), 3.47 (дд, 1Н), 3.24 (тд, 1Н), 1.51 (д, ЗН), 1.32 (д, ЗН); МС (АРСІ) 341 (МН); Годо 157.9 (с 1.6. Мен).
Приклад 22 1кК-І4-(35-Метил-4-оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол ні чи дач ль:
ЧИ -
М - "ше ші Ме он "ЯН яЯМР (СОСІЗ,400МГгц) 5 8.56 (с, 1Н), 8.37 (д, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 7.29 (д, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 4.65 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 4.26-4.20 (с, 2Н), 3.58 (тд, 1Н), 3.48 (дд, 1Н), 3.26 (тд, 1Н), 1.51 (д. ЗН), 1.34 (д, ЗН); МС (АРСІ) 341 (МН 7); Годо 761.1 (с 1.0. меон). но с ме ди о уз 1 шо Од, «- ою зв еюякяя 00510001 Ф зи посноонулриюдисятя о 39 (Бо бензоксаолчи 000 1С| 1 м -
Приклад 26 14к-4-(4-(2-(1кК-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол
Ме -щ ут їх с (С М хз» Масе-з Ме Ме
Он он
Спосіб 1: До розчину 1К-І4-(-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)у-піримщин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за -І допомогою способу Приготування чотири, 72.8г, 23в8ммоль) і триетиламіну (ЗХОмл, З57ммоль) в ізопропанолі (79Змл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування - сім, 54.3г, 238ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 12год. і концентрували. Залишок
Ге) розчиняли в суміші 3:1:1 тетрагідрофуран/метанол/вода (1200мл), і додавали гідрат гідроксиду літію (бог, 1.4З3моль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5год., почасти концентрували, о розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували з 1095 сумішшю як ізопропанол/хлороформ (бх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали. Залишок розводили сумішшю 1:1 етилацетат/метанол (1100мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Осад збирали шляхом фільтрації і фільтрат концентрували до приблизно 850мл. дв Через год. утворилося більше осаду, і цей матеріал збирали шляхом фільтрації. Фільтрат почасти концентрували і додавали етилацетат. Через Тгод. знову утворилося більше осаду, і цей матеріал збирали
Ф) шляхом фільтрації. Цей процес повторювали ще раз з одержанням загалом 65.9г (7795) вказаної в заголовку ка сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 163-164.57С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.24 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 4.74-4.70 (с, 2Н), 4.70-4.50 (с, 2Н), 4.50-4.30 (с, 2Н), 6о 4.30 (д, 1Н), 4.27 (д, 1Н), 3.31 (дт, 2Н), 1.51 (д, 6Н), 1.26 (д, 6Н); МС (АРСТІ) 359 (МН У; ІоДо 742.3 (с 1.0, меон).
Српосіб 2, Стадія А: 14к-(4-(4-(2-"1К-Бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл1-2К,65-диметил-піперазині-1-іл)-піримідин-2-іл)-етилбутират.
До розчину (К)-2-(1-бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (828г, 3.Умоль) в дихлорметані (50л) додавали триетиламін (57бмл, 4.моль) і отриманий розчин о охолоджували до 5"С. Розчин ангідриду 65 трифторметансульфонової кислоти (729мл, 4.Змоль) в дихлорметані (бл) повільно додавали таким чином, що внутрішня температура підтримувалась при «10"С. Після завершення додавання, повне завершення реакції визначали за допомогою ТШХ і гасили додаванням води (5.Зл). Виділяли органічний шар, промивали водою (20л) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20л), і сушили над сульфатом натрію. Цей розчин потім повільно додавали до розчину 1кК-І4-(2Кк.65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират дибензоїл-І-винної солі (одержаної за допомогою способу Приготування п'ятнадцять, 2.49кг, 3.75моль) і триетиламіну (1.бл, 11.бмоль) в диметилацетаміді (18л) таким чином, що внутрішня температура підтримувалась при «107"С. Отриманий розчин залишали перемішуватись протягом 12год. при 107, і потім розводили етилацетатом (40л) і водою (27л). Видаляли водний шар, і органічний шар промивали двічі водою (40л) і один раз насиченим розчином солі (20л), і сушили над сульфатом натрію. Отриманий розчин частково концентрували 7/0 (Вл) і потім додавали гексан (23л). Отриману суспензію залишали гранулюватися протягом 12год., і потім фільтрували через бавовну. Тверді речовини сушили у вакуумі (40"С) з одержанням 1178г (6395) "вказаної в заголовку сполуки Прикладу 26, Спосіб 2, Стадія А, у вигляді білої твердої речовини. Показники ІН ЯМР і МС для цієї сполуки відповідають показникам Прикладу 266.
Спосіб 2, Стадія в: 175. 1К-(4-4-2-(1кК-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол.. До розчину 14к-(4--4-(2-(1кК-бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-ілІ-піримідин-2-іл)-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 26, Спосіб 2, Стадія А, 1140г, 2.28моль) в ізопропанолі (11.4л) додавали 4095 водний розчин гідроксиду калію (800мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин залишали перемішуватись протягом 16год., і потім розводили водою (5л) і дихлорметаном (4л). Виділяли органічний шар, і водний шар екстрагували з дихлорметаном (4л). Об'єднані органічні шари двічі промивали 1М водним розчином гідроксиду натрію (1Ол) і двічі водою (бл), частково концентрували (бл), розводили етилацетатом (4л), і знову частково концентрували (бл). Додавали гексан (10л), і одержану суспензію залишали перемішуватись при кип'ятінні протягом 12год., охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Одержану тверду речовину Га сушили у вакуумі з одержанням 758г (9395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Температура плавлення, "Н ЯМР, МС, і показники оптичної ротації для цієї сполуки відповідають показникам о
Прикладу 26, Спосіб 1.
Приклади 27-62
Приклади 27-62 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 26. --
Приклад 27 14к-(4-(4-(4,6-Диметил-піримідин-2-іл)-2кК,65-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл|-етанол ю
Ме. Ме (22) (у. - -( -
М М М х й у / Х Й М.
Меч" Ме Ме он « температура плавлення: 150.5-1527С; "Н ЯМР (С0О3О0 З00МГЦ) 5 8.14 (д, 1Н), 6.62 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), - 79 6.40 (с, 1Н), 4.83 (д, 2Н), 4.72-4.52 (с, ЗН), 3.30 (дд, 2Н), 2.28 (с, 6Н), 1.46 (д, ЗН), 1.23 (д, 6Н); МО (АРСІ) 343 с (МН); Годо 712.0 (с 1.3, МеОН). :з» Приклад 28 1Кк-4-(2к,65-Диметил-4-оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол
З М с -і КА - яд М о ЕМ сша сл 20 он -З ТН яЯМР (СО3О0, З0О0МГц) 5 8.53 (д, 1Н), 8.28 (д, 1Н), 8.20 (д, 1), 7.34 (дд, 1Н), 6.68 (д, МН), 4.90-4.72 (с, 2Н), 4.69 (кв, 1Н), 4.32 (д, 2Н), 3.56 (дд, 2Н), 1.47 (д, ЗН), 1.33 (д, 6Н); МС (АРСІ) 343 (МН); Годо 8.1 (с 1.3, МеОнН).
Приклад 29 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол о Ме Ме о (- -- Мн-
М н- бо х й - і /
Ман. Ме он он температура плавлення: 139-141; "Н ЯМР (С0О530О0, ЗООМГц) 5 8.24 (д, 1Н), 6.51 (д, 1Н), 6.38 (с, 1Н), бо 4.90 (м, 1Н), 4.84 (д, 2Н), 4.77-4.53 (с, 2Н), 4.55 (с, 2Н), 3.24 (дд, 2Н), 2.37 (с, ЗН), 1.61 (д, ЗН), 1.32
(д, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); |(оДо 14.8 (с 1.0, меон).
Приклад 30 14к-4-І(4--2,6-Диметил-піримідин-4-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-іл|піримідин-2-ілу-етанол 2 Ме Ме пул
Ул 170 Мене Ме Ме он
ТН ЯМР (СОСІЗ, З0ОМГЦ) 5 8.22 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 6.26 (с, 1Н), 4.71 (м, 1Н), 4.65-4.50 (с, 2Н), 4.42-4.28 (с, ЗН), 3.24 (дд, 2Н), 2.49 (с, ЗН), 2.35 (с, ЗН), 1.52 (д, ЗН), 1.26 (д, 6Н); МС (АРСІ) 343 (МН); (оДо11.4 75 (с 0.8, МеОН).
Приклад 31 1кК-І4-(2К,65-Диметил-4-оксазоло|4,5-В|Іпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол
Ме і дач
М з-й -7А й у / -
М (е)
Ме". Ме температура плавлення: 231-233 "С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.26-8.23 (с, 2Н), 7.47 (д, 1Н), 6.94 (дд, Ге) 1Н), 6.39 (д, 1Н), 4.75-4.53 (с, 2Н), 4.72 (кв, 1Н), 4.35 (д, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 3.44 (дд, 2Н), 1.51 (д, ЗН), 1.34 (д, 6Н); МО (АРСІ) 355 (МН); (одо 78.0 (с 0.8, МеОнН).
Приклад 32 - зо 1Кк-(4-І(4--2-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-4-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)-етанол
Ме Ме о у. - З Ф
М / М М Х х К і х й -
ЗБ Ме". Ме в. он он
ТН ЯМР (С0О500, З00МГЦ) 5 8.16 (д, 1Н), 6.66 (с, 1Н), 6.63 (д, 1Н), 4.85-4.63 (с, 2Н), 4.67 (кв, 1Н), 4.58 (д, 2Н), 4.50 (с, 2Н), 3.26 (дд, 2Н), 2.35 (с, ЗН), 1.46 (д, ЗН), 1.24 (д, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); (одо 11.8 (с « 0 0.9, МеОН). - с Приклад 33 ц 1кК-І4-(2К,63-Диметил-4-оксазоло|5,4-вІпіридин-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол » М я Г) - У учи ооо ря -| Мі - Ге) М яд Меч- Ме он се) с температура плавлення: 204-207 "С; "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц) 5 8.25 (д, 1Н), 7.95 (дд, 1Н), 7.59 (дд, 1Н), 7.15 (дд, 1Н), 6.39 (д, 1Н), 4.80-4.57 (с, 2Н), 4.73 (кв, 1Н), 4.30 (д, 2Н), 3.42 (дд, 2Н), 1.51 (д, ЗН), -6ь 1.35 (д, 6Н); МС (АРСІ) 355 (МН У; Тодо 7.5 (с 0.7, МеОН).
Приклад 34 2-(4--4-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-3К,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)у-пропан-2-ол ме є. - т /- їх) С- - й ) М Ме 60 Мене Ме м он оно температура плавлення: 138-1402С; "Н ЯМР (СОСІз 400МГц) 5 8.23 (д, 2Н), 6.45 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 4.86 (с, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 4.67-4.33 (с, 4Н), 4.30 (д, 1Н), 3.31 (дд, 2Н), 1.53 (с, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 1.25 65 (д, 6Н); МС (АРСІ) 373 (МН); (оДо 215.5 (с 1.2, МеОН).
Приклад 35 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-25-метил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл|Іівевтанол е й де деш
Мод М Х Й
М 2 М
Мене Ме 70 он он
ТН яЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.18 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 6.32 (с, 1Н), 4.69 (кв, 1Н), 4.60-4.53 (с, ЗН), 4.52 (с, 2Н), 4.38-4.18 (с, 2Н), 3.63 (м, 1Н), 3.40-3.29 (с, 2Н), 3.24 (м, 1Н), 2.32 (с, ЗН), 1.49 (д, ЗН), 1.20 (д, ЗН); МС (АРСІ) 345 (МН); (о1о 166.5 (с 1.0, МмеонН).
Приклад 36 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-2к-метил-піперазин-1-іл1-піримідин-2-ілі-етанол
Ме т-к / ли МН- ну
М - М
Менч- Ме он он
ТН ЯМР (СОСІЗ,4О0МГц) 5 8.21 (д, 1Н), 6.37 (д, 1Н), 6.33 (с, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 4.67-4.54 (с, ЗН), 4.54 сч (с, 2Н), 4.34 (д, 1Н), 4.20 (д, 1Н). 3.58 (широкий с, 1Н), 3.42-3.32 (с, 2Н), 3.26 (тд, 1Н), 2.34 (с, ЗН), (о) 1.51 (д, ЗН), 1.21 (д, ЗН); МС (АРСІ) 345 (МН); |оДо -35.0 (с 1.1, МеОнН).
Приклад 37 14к-4-І4-(2-Гідроксиметил-піримідин-4-іл)-35-метил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл) етанол «- » (У ю
М М
УО
Ук х- ч-4 о
Ме" Ме ч- он он і - температура плавлення: 178-1812С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.23 (д, 2Н), 6.38 (д, 2Н), 4.60 (кв, 1Н), 4.60 (с, 2Н), 4.56 (м, 1Н), 4.28-4.15 (с, 4Н), 3.72 (широкий с, 1Н), 3.58 (дд, 1Н), 3.48 (м, 1Н), 3.33 (тд, 1Н), 1.51 (д, ЗН), 1.23 (д, ЗН); МС (АРСІ) 331 (МН 7); Годо 88.9 (с 1.1, МеОН). «
Приклад 38 7 70 1к-(4-4-(2-(1кК-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-23-метил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол - -илух ч» ЩО - М п х М у ох й
Мече Ме Ме -і он он -й температура плавлення: 158-1602С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.24 (д, 2Н), 6.39 (д, 1Н), 6.38 (д, 1Н), о 4.71 (м, 2Н), 4.55 (широкий с, 1Н), 4.32-4.16 (с, 5Н), 3.60 (дд, 1Н), 3.48 (тд, 1Н), 3.38 (тд, 1Н), 1.52 (д, 500. 5Н), 1.24 (д, ЗН); МС (АРСІ) 345 (МН); (до 782.5 (с 1.0, МеОнН). і-й Приклад 39 - М 14к-(4-4-(2-"1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К-метил-піперазин-1-іл)-ліримідин-2-іл)-етанол
КО - М
Мене Ме Ме о он он іме) температура плавлення: 155-1577С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.24 (д, 2Н), 6.39 (д, 1Н), 6.38 (д, 1Н), во 4.73 (м, 2Н), 4.58 (широкий с, 1Н), 4.32-4.16 (с, 5Н), 3.59 (дд, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.38 (м, 1Н), 1.52 (д,
ЄН), 1.25 (д, ЗН); МС (АРСІ) 345 (МН); Годо -30.4 (с 0.9, МеОН).
Приклад 40 14к-(4-(3-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-3,9-диаза-біциклої|3.3.1 Днон-9-іл)піримідин-2-іл)-етанол б5
0-х - М х й х) х, й
Меч- Ме он он температура плавлення: 151-158 "С; "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 8.24 (д, 2Н), 6.42 (д, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 448-418 (с, 2Н), 4.29 (дд, 2Н), 3.28 (д, 2Н), 2.03 (м, 1Н), 1.98-1.82 (с, 4Н), 1.58 (м, 1Н), 70...1.51 (д, ЗН), 1.50 (д, ЗН); МС (АРСІ) 371 (МН У); (ар 27.6 (с 0.9, МеОН).
Приклад 41 14к-(4-14-(2-«13-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2-К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол
Ме е у
Ул
Меч. Ме з Ме он он температура плавлення: 222-223.52С; "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц) 5 8.24 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 4.75-4.51 (с, АН), 4.50-4.30 (с, 4Н), 3.31 (дт, 2Н), 1.51 (д, 6Н), 1.26 (д, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); ІсДо -3.4 (с 0.5, СНО»).
Приклад 42 15-(4--4--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2-К,65-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол с ме (о) й -7 у М я М / -
Ме Ме Ме І) он : он о» температура плавлення: 224-2262С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.24 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 4.76-4.51 (с, АН), 4.50-4.23 (с, АН), 3.33 (дт, 2Н), 1.51 (д, 6Н), 1.25 (д, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); Їсдо - 64.2 (с 0.5, СНО»). ча
Приклад 43 15-(4--4--2-(15-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанол
Ме - у « й - - с М М хз» Ме Ме пі Ме он он температура плавлення: 164-165.57С; "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц) 5 8.24 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), - 6.36 (д, 1Н), 4.75-4.51 (с, АН), 4.50-4.23 (с, АН), 3.47-3.28 (с, 2Н), 1.51 (д, 6Н), 1.25 (д, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН"); -к ІсЧо 43.8 (с 1.0, меонН).
Приклад 44 о 1 к5-(4-ї4-2-(1К5-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К7,657-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол с Ме -з ту У ук
М лю чужих
Х и не х й
Ме Ме Ме он он
Ф)
ГІ температура плавлення: 180-186; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.24 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 4.75-4.51 (с, АН), 4.50-4.23 (с, АН), 3.47-3.28 (с, 2Н), 1.51 (д, 6Н), 1.25 (д. 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН). 60 Приклад 45 1-(4--4--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-АК,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанон б5
Ме
М М
-знОоно
Ме Ме Ме (9) он температура плавлення: 123-127"С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.41 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н), 6.56 (д, 1Н), 70 6.47 (д, 1Н), 4.75-4.53 (с, ЗН), 4.52-4.28 (с, 2Н), 4.26 (м, 1), 3.36-3.29 (с, 2Н), 2.68 (с. ЗН), 1.51(д,
ЗН), 1.28 (д, 6Н); МС (АРСІ) 357 (МН); (оо 19.4 (с 1.0, меон).
Приклад 46 1-(4--4--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|- 3ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанон
Ме ту
Х К -- М Й
Мене Ме Ме
Он Ге) температура плавлення: 150-1642С; "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц) 5 8.40 (д, 1 Н), 8.24 (д, 1Н), 6.66 (д, 1Н), 6.37 (д, 1), 4.74-4.52 (с, ЗН), 4.51-4.31 (с, 2Н), 4.29 (м, 1Н), 3.36 (дд, 2Н), 2.69 (с, ЗН), 1.51 (д, ЗН), 1.27 (д, 6Н); МО (АРСІ) 357 (МН); (одо 721.8 (с 1.1, МеОН). с
Приклад 47 о 1к-(4-4-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,6К-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол
Ме, о; - й х
Мене. Ме Ме (о) он ' я он - температура плавлення: 168-1712С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.27 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.33 (д, 1Н), м 6.30 (д, 1Н), 4.78-4.69 (с, 2Н), 4.68-4.28 (с, 5Н), 3.83-3.69 (с, 2Н), 3.54 (м, 71Н), 1.53 (д, ЗН), 1.52 (д,
ЗН), 1.43-1.22 (с, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); (оДо 792.2 (с 0.5, МеОН).
Приклад 48 1к-(4-4-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-25,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол «
Ме - ч М М М М » / Х ей у 415 Мен» Ме Ме -І он он - температура плавлення: 168-178; "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц) 5 8.26 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 6.32 (д, 1Н), (се) 6.29 (д, 1Н), 4.78-4.68 (с, 2Н), 4.65-4.27 (с, 5Н), 3.82-3.71 (с, 2Н), 3.55 (м, 71Н), 1.52 (д, ЗН), 1.51 (д, сл 50. ЗН), 1.43-1.20 (с, 6Н); МО (АРСІ) 359 (МН); ТоДо -32.4 (с 0.7, МеОН). но - мі чеМе
Мих
Аг-Х--М М М х- -/
Ф) ГУ іме)
Пвилад 00000 ХАЙ 000001 | ВЛ температура плавлення СО) МС (МН) во я (воюють 00000000 меюме 00000000 во (екютляюлти 00000000 меме 11111110 ві оюаюломвсттидинми 0000 (умесуме 11000000 355 ва жеюаюя 00010111 ме ни вв малюю 00000000 ме но вв ве жеюалютт 111100 месуме, 11101105 55 (4,6-диметил)-піримідин-2-іл н н 132-133 315 вв йвдиметлуптимдиноя 000 (ме | 333155 во (Олідроксиметил-б-метилупіримідиня-л(суМе, Я ОЇ 77777777111111111111вБ но чиМе то Ма 1
А-Хх-М | - и 7 61 (підроксиметил-б-метилупіримідинал 00000015 62 ВМотідроксиетилунтіримідиняня |в
Приклад 63 1-4-(4--2-Ацетил-піримідин-4-іл)-2К7,657-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанон
Ме туйОо ді ще Га
Ме Ме Ме (9) о о
Суміш 15-(4--4--2-(1кК-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанолу (одержаного за допомогою способу Прикладу 42, 1.05г. 2.9З3ммоль) і оксиду марганцю (ІМ) (5.15г, 59.Зммоль) в - дихлоретані (28мл) нагрівали при кип'ятінні протягом 7год., і фільтрували через целіт (гарячий). Фільтрат юю концентрували і очищали флеш-колонковою хроматографією (Ріагпи 40Мтм, 5956 метанол/хлороформ) з одержанням 0.67г (64905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура Ф плавлення: 2235"С (розклад.); "ІН ЯМР (СОСІЗ40ОМгГц) 6 8.42 (д, 1Н), 8.41 (д, 1Н), 6.68 (д, 1Н), 6.57 (д, «- з85 1Н), 4.81-4.36 (с, 4Н), 3.39 (дд, 2Н), 2.69 (с, ЗН), 2.68 (с, ЗН),1.29 (д, 6Н); МС (АРСІ) 355 (МН"). ч-
Приклад 64 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол
Ме Ме « по "ї- Мог З одно с й с 4 :з» Меєен Ме он он
Стадія А: -і 14к-(4-(4-(трет-Бутоксикарбоніламіно-трет-бутоксикарбоніліміно-метил)-3К,55-диметил-піперазин-л-іл|-піримідин- - 2-іл)у-етилбутират. До суміші 1К-І(4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування три, 70г, 32.7ммоль), М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)тіосечовини (8.6г, се) 32.7ммоль; Зупій. Соттип. 1993,23.1443). і триетиламіну (9.Омл, 65.4ммоль) в диметилформаміді (11Омл) при сл 50 0"С додавали хлорид ртуті(І!) (9.8г, 36.Оммоль). Цю суміш перемішували протягом ночі з нагріванням до кімнатної температури, розводили етилацетатом, і промивали водою (Зх) і насиченим розчином солі (1х). - Органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням 17.9г (10095) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 64, Стадія А, у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9.61 (с, 1Н), 8.19 (д, 71Н), 6.37 (д, 1Н), 5.66 (кв, 1Н), 4.51-4.14 (с, 4Н), 3.36-3,23 (с, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 1.75-1.60 (с, 2Н), 225 1,55 (д, ЗН), 1.49 (с, 9Н), 1.46 (с, 9Н), 1.28 (д, ЗН), 1.26 (д, ЗН), 0.94 (т, ЗН); МС (АРСІ) 549 (МН).
ГФ) Стадія В: Сіль. (1 К-І4-(4-карбамімідоїл-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)піримідин-2-іл|І-етилбутират трифтороцтової кислоти. Суміш о 14к-(4-(І4-(трет-бутоксикарбоніламіно-трет-бутоксикарбоніламіно-метил)-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин- 2-іл)ууетилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 64, Стадія А, 17.9г, 32.7ммоль) в суміші 31 60 дихлорметан/трифтороцтова кислота (З0Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і концентрували з одержанням -36бг вказаної в заголовку сполуки Прикладу 64, Стадія В, у вигляді масла, яке було застосоване у тому ж вигляді. "Н ЯМР (С0О5300, 400МГцЦ) 5 8.24 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 5.69 (кв, 1Н), 4.19-4.10 (с, 4Н), 3.79-3.42 (с, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 1.67-1.45 (с, 2Н), 1.63 (д, ЗН), 1.32-1.25 (с, 6Н), 0.95 (т, ЗН); 65 МС (АРСІ) 349 (МН).
Стадія С.
1к-4-(4--4-Метоксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол.. Розчин 1М ізопропоксиду натрію в ізопропанолі одержували шляхом додавання металу натрію (3.8г, 1бОбммоль) до ізопропанолу (1бОмл) і нагрівання при кип'ятінні поки не застосували увесь метал. Сіль 1кК-І4-(4-карбамімідоїл-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират трифтороцтової кислоти (одержаної за допомогою способу Прикладу 64, Стадія В, 32.7ммоль ймовірно) додавали до киплячого розчину ізопропоксиду натрію/ізопропанол зоЇшіоп та через год. 1-метокси-пентан-2,4-діону (21.2г, 163ммоль; 9У.Ат.
Спет. бос. 1944, 22.2092). Через 12год. додавали частину ізопропоксиду натрію (1М в ізопропанолі, ббмл. бб5ммоль). Після кип'ятіння протягом ночі, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили 7/0 Водою (100мл). Додавали гідрат гідроксиду літію (6.97, 163ммоль), цю суміш перемішували протягом Згод., концентрували, і екстрагували з 10956 сумішшю ізопропанол/хлороформ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (1-»2.596 метанол/хлороформ) з одержанням 10.5г (87905, 2 стадії) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 64,
Стадія С, у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.18 (д, 1Н), 6.54 (с, 1Н), 6.43 (д, 75 1Н), 5.00-4.94 (с, 2Н), 4.69 (м, 1Н), 4.37-4.34 (с, 2Н), 4.33 (с, 2Н), 3.45 (с, ЗН), 3.29-3.23 (с, 2Н), 2.33 (с, ЗН), 1.51 (д, ЗН), 1.20 (с, 6Н); МС (АРСІ) 373 (МН.
Стадія Д: 14к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол. До розчину 20. 18-4-І4-(4-метоксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-ЗЕ,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанолу (одержаного за допомогою способу Прикладу 64, Стадія С, 8.0г, 21.5ммоль) в дихлорметані (15Омл) при 07С додавали трибромід бору (1М в дихлорметані, 64.Змл, 64.3ммоль). Цю суміш перемішували протягом ночі з нагріванням до кімнатної температури і гасили обережно додаючи насичений водний розчин бікарбонату натрію.
Шари відділяли, і водну фазу екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (Зх). Об'єднані органічні с екстракти промивали насиченим розчином солі (1х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали. о
Одержану тверду речовину кип'ятили в етилацетаті і фільтрували (гарячу). Цю процедуру повторювали, і об'єднані фільтрати концентрували до мінімального об'єму. Після відстоювання при кімнатній температурі протягом ночі, жовтувато-коричневу тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Одержаний фільтрат знову залишали відстоюватись при кімнатній температурі протягом ночі з одержанням додаткової кількості бажаного - продукту одержуючи загалом 6.0г (7895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтувато-коричневої твердої ю речовини, температура плавлення: 149-1512С; "Н ЯМР (СОСІЗз, 400МГц) 5 8.19 (д, 1Н), 6.45 (д, 1Н), 6.32 (с, 1Н), 5.02-4.96 (с, 2Н), 4.71 (кв, 1Н), 4.53 (с, 2Н), 4.50-4.23 (с, 2Н),3.31-3.25 (с, 2Н), 2.33 (с, ЗН), 1.51 Ф (д, ЗН), 1.23 (с, 6Н); МС (АРСІ) 359 (МН); (сдо 18.9 (с 1.1, МеОН). «-
Приклади 65-74 їч-
Приклади 65-74 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 64.
Приклад 65 (к)-1-4-(І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол 5 п- Ми- с КО -я - у г хх
Мене он он -І температура плавлення: 139-1402С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.21 (д, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 6.37 (с, 1Н), - 4.71 (м, 1Н), 4.54 (с, 2Н), 4.32 (д, 1Н), 4.02-3.93 (с, 4Н), 3.78-3.68 (с, 4Н), 3.65 (широкий с, 1Н), 2.34 (Се) (с, ЗН), 1.19 (д, ЗН); МО (Т5) 331 (МН); (оо 721.6 (с 2.0, МеОнН). сл 50 Приклад 66 1к-4-І(4-(4,6-Диметил-піримідин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол -ь Ме Ме 3-х що х й у; (Ф. Ме!» Ме Ме іме) он температура плавлення: 141.5-142.5С; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГцЦ) 5 8.17 (д, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 6.28 (с, 60 1Н), 5.03-4.,97 (с, 2Н), 4.70 (кв, 1Н), 4.44-4.18 (с, 2Н), 3.32-3.20 (с, 2Н), 2.27 (с, 6Н), 1.50 (д, ЗН), 1.20 (д, 6Н); МС (АРСІ) 343 (МН); |(сдр 19.2 (с 111, МеОнН).
Приклад 67 1к-4-І(4--4-Метоксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол б5
Ме Ме сен Ех Ми-
Ай -
Х М у М й
Мене Ме ОМе он "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ) 5 8.18 (д, 1Н), 6.55 (с, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 5.02-4.93 (с, 2Н), 4.69 (м, 1Н), 70 4.А43-4.20 (с, 2Н), 4.36 (д, 1Н), 4.33 (с, 2Н), 3.46 (с, ЗН), 3.30-3.21 (с, 2Н), 2.34 (с, ЗН), 1.51 (д, ЗН), 1.20 (д, 6Н); МС (АРСІ) 373 (МН); Годо 716.0 (с 0.9, МеОН).
Приклад 68 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-Зк-метил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл|-етанол
Ме - /- км- й н- их /
Мене Ме он он
ТН ЯМР (СОС, 400МГц) 5 8.17 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 6.32 (с, 1Н), 4.98 (м, 1Н), 4.69 (кв, 1Н), 4.58 (дт, 1Н), 4.51 (с, 2Н), 4.37-4.11 (с, ЗН), 3.62 (широкий с, 1Н), 3.48-3.36 (с, 2Н), 3.18 (тд, 1Н), 2.31 (с,
ЗН), 1.49 (д, ЗН), 1.17 (с, ЗН); МС (АРСІ) 359 (МН); (одДо -40.6 (с 1.0, меон). с
Приклад 69 о 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метил-піримідин-2-іл)-35-метил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол
Ме я у дих НІ: 0-Й -
Х й М ою
Мене Ме он Ф (ех) "ЯН ЯМР (СОСІЗ40ОМгц) 5 8.17 (д, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 6.33 (с, 1Н), 4.99 (м, 1Н), 4.69 (кв, 1Н), 4.58 (м, - 1Н), 4.52 (с, 2Н), 4.40-4.11 (с, ЗН), 3.60 (широкий с, 1Н), 3.45-3.34 (с, 2Н), 3.19 (тд, 1Н), 2.32 (с, ЗН), ї- 1.49 (д, ЗН), 1.16 (с, ЗН); МС (АРСІ) 359 (МН); (одр 768.1 (с 0.7, МеОнН). но 1 ГІ
В й , в "Ме « п-- тт цш-к д- М -в с Х й м хи є з
Із» в" е з пеиедіюті вто кт яв ентеєатура плавлення Со Ме мн т |н|ф оно (замеввме!//////77777777717171зм щ в |в оно зямеввме, 11010001,
Ф тв Ме стеми я мееме 1111117
Фо - Приклад 75 (к)-5-(2-(1-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-1-метил-2-хіноксалін-2-іл-1,2,4.5.6,7-гексагідро-піразолої|4,3-с піридин-3-он д--
Ме
ГФ) Му 7 М / н ко М М ш- ні оф он о р 60 М
Стадія А: Трет-бутиловий естер
З-оксо-2-хіноксалін-2-іл-1,2,3,4.6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти. До розчину 1-трет-бутиловий естеру і З-етиловий естеру 4-оксо-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (50Омг, 1.84ммоль; ве Теїгапедгоп 1994, 50,515) в толуолі (1Омл) додавали хіноксалін-2-іл-гідразин (295мг, 1.85ммоль; Неїегосусіев 1985,23,2603). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури,
концентрували, і очищали флеш-колонковою хроматографією (25-»7595 етилацетат/гексан) з одержанням бООмг (8995) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 75, Стадія А у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. "Н
ЯМР (СОСІз, 25О0МГЦ, 5:11 суміш таутомерів) 5 11.94 (широкий с, 0.83Н), 10.16 (с, 0.17Н), 9.57 (с, 0.83Н), 8.13 (дд, 1Н), 7.91-7.69 (с, ЗН), 4.45 (с, 1.66Н), 4.33 (с, 0.34Н), 3.79-3.72 (с, 2Н), 2.82-2.72 (с, 2Н), 1.52 (с, 9Н); МС (АРСІ) 368 (МН).
Стадія В: Трет-бутиловий естер 1-метил-3-оксо-2-хіноксалін-2-іл-1,2,3.4.6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової Кислоти. До розчину трет-бутиловий естеру 70. 3З-оксо-2-хіноксалін-2-іл-1,2,3,4,6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової Кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу 75, Стадія А, 250мг, 0.6дммоль) в диметилформаміді (2мл) при 0"С з перемішуванням в атмосфері азоту додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 41мг, 1.02ммоль). Через 10хв. додавали йодметан (51мкл, 0.82ммоль). Цю суміш залишали перемішуватись при 07С протягом 2год., гасили шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували з 72 етилацетатом (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (4095 етилацетат/гексан) з одержанням 16б4мг (6395) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 75, Стадія В у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (СОСІ5, 250 МГц) 5 9.71 (с, 1Н), 8.15 (дд, 71Н), 8.02 (м, 1Н), 7.80-7.70 (с, 2Н), 4.29 (с, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 2.72-2.67 (с, 2Н), 1.50 (с, 9Н); МС (АРСІ) 382 (МН).
Стадія С: Гідрохлорид 1-метил-2-хіноксалін-2-іл-1,2,4,5,6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-З-ону. До розчину трет-бутиловий естеру 1-метил-3-оксо-2-хіноксалін-2-іл-1,2,3,4,6,7-гекеагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу 75, Стадія В, 279мг, 0.7Зммоль) в метанолі (бмл) додавали хлорид водню (5.85 М в метанолі, 1.25мл, 7.Зммоль). Цю суміш нагрівали при 607"С протягом ЗОхв., охолоджували до с 29 кімнатної температури, і концентрували з одержанням 249мг (210095) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 75, (У
Стадія С, у вигляді темно-червоної твердої речовини. ІН яЯМР (205300, 250МГЦ) 5 9.45 (с, 1Н), 8.13 (дд, 1Н), 8.05 (м, 1Н), 7.91-7.83 (с, 2Н), 4.05 (с, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 3.56 (с, ЗН), 3.12 (т, 2Н); МС (АРСІ) 282 (МН).
Стадія р: «- (К)-1-І4-(1-Метил-3-оксо-2-хіноксалін-2-іл-1,2.3,4,6,7-гексагідро-піразоло|4,3,с|піридин-5-іл)-піримідин-2-іл) -етилбутират. До перемішаного розчину гідрохлориду о 1-метил-2-хіноксалін-2-іл-1,2,4,5,6,7-гексагідро-піразолої|4,3-с|Іпіридин-3-ону (одержаного за допомогою ду способу Прикладу 75, Стадія С, 175мг, О0.55ммоль) і (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування сім, 12бмг, 0.55ммоль) в ізопропанолі (бмл) додавали триетиламін (23Омкл, - 1.ббммоль). Цю суміш нагрівали до кипіння протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і че випарювали. Залишок розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (1.5965 метанол/хлороформ) з одержанням 248мг (95905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 75, Стадія О у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ 5, 250МГц) 5 9.70 (с, 1Н), « 8.29 (д, 1Н), 8.15 (дд, 71Н), 8.03 (м, 1), 7.82-7.70 (с, 2Н), 6.48 (д, 1Н) 5.72 (кв, 1Н), 4.36 (с, 2Н), ЩО с 4.35-4.15 (с, 2Н), 3.42 (с, ЗН), 2.77-2.82 (с, 2Н), 2.43 (т, 2Н), 1.79-1.60 (с, 2Н), 1.61 (д, ЗН), 0.99 (т, а ЗН); МС (АРСІ) 474 (МН). "» Стадія Е: (к)-5-(2-(1-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-1-метил-2-хіноксалін-2-іл-1,2,4,5,6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|пір идин-З-он. До розчину -і (К)-1-(4-(1-метил-3-оксо-2-хіноксалін-2-іл1І-1,2,4,5,6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-піримідин-2-іл - Іетилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 75, Стадія О, 248мг, 0.52ммоль) в суміші 5:2 метанол/тетрагідрофуран (/мл) додавали карбонат калію (218мг, 1.57ммоль). Цю суміш перемішували при се) кімнатній температурі протягом ночі і випарювали. Залишок розводили насиченим водним розчином бікарбонату сл 50 натрію і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (1.553906 метанол/хлороформ) з -З одержанням 15Омг (71905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 217-219 (розклад. "Н ЯМР (СОСІз, 250ОМГц) 5 9.66 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 8.12 (дд, 1Н), 7.99 (м, 1Н), 7.68-7.78 (с, 2Н), 6.47 (д, 1Н), 4.72 (кв, 12Н), 4.32 (с, 2Н), 4.19-4.14 (с, ЗН), 3.41 (с, ЗН), 2.80 (Т, 2Н), 59 4151 (д, ЗН); МС (АРСІ) 404 (МН); ГоЛо 713.4 (с 1.5, СНО»).
ГФ) Приклади 76 і 77
ГФ Приклади 76 і 77 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 75. но 60 рив щі и хи в пеиея К Ще 80 ренпертура плавлення СО Мом 76 М-Ме |бензотіазол-2-іл |СОМ-| 176-178 201-204 (розклад.) 409 ото | со ховали)! ме| 77777777 | лм
Приклад 78 (К)-6-Хлор-1-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-спіроГхроман-2,4"-піперидин1-4-он о
М 0-- хі Ос. 70 Мене он
Стадія А: Гідрохлорид б-хлор-спіроГхроман-2,4"-піперидин|-4-ону. До розчину 1"-бензил-6б-хлор-спіроїЇхроман-2,4"-піперидиніІ-4-ону (З0Омг, 0.8вммоль, Спет. РІапт. Ви. 1981, 29, 3494) в ацетоні (5мл) при 0"С додавали хлорформат 1-хлоретилу (0.29мл, 2.6б4ммоль). Цю суміш нагрівали до кімнатної 72 температури, перемішували протягом ночі і о концентрували. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (1052095 етилацетат/гексан) з одержанням проміжного карбамату, який кип'ятили в метанолі (Змл) протягом год. Випарюванням реакційної суміші одержали 14У9мг (5995) вказаної в заголовку сполуки
Прикладу 78, Стадія А у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (СО5О0, 250МГцЦ) 5 7.77 (д, 1Н), 7.58 (дд, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 3.33 (скритий, АН), 2.90 (с, 2Н), 2.46-2.20 (с, 2Н), 2.04-1.81 (с, 2Н); МС (АРСІ) 252, 254 (МН).
Стадія В: О00(К)-1-(2-(1-Бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-б-хлор-спіроЇхроман-2,4"-піперидин|-4-он. До розчину гідрохлориду б-хлор-спіроЇхроман-2,4"-піперидин|-4-ону (одержаного за допомогою способу Прикладу 78, Стадія А, 175мг, 0.б1ммоль) в ізопропанолі (бмл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування сім, 1бОмг, 0.7бммоль) з наступним додаванням триетиламіну с (0.29мл, 2.1ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 1.5год., концентрували і очищали флеш-колонковою хроматографією (195 метанол/хлороформ) з одержанням 27Омг (10095) вказаної в заголовку о сполуки Прикладу 78, Стадія В, у вигляді жовтого масла. ІН яЯМР (СОСІз, 40О0МГц) 5 8.19 (д, 1), 7.83 (д, 1Н), 7.44 (дд, 1Н), 6.97 (д, 1Н), 6.37 (д, 1Н), 5.64 (кв, 1Н), 4.18 (прибл. с, 2Н), 3.34 (Т, 2Н), 2.72 (с, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 2.10 (д, 2Н), 1.71-1.60 (с, 4Н), 1.55 (д, ЗН), 0.94 (т, ЗН); МС (АРСІ) 444, 446 (МН). «-
Стадія С: (К)-6-Хлор-1-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-спіро(їхроман-2,4-піперидин|-4-он. Суміш (КО-1-(2-(1-бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-б-хлор-спіро(хроман-2,4"-піперидині-4-ону (одержаного за допомогою способу Прикладу 78, Стадія В, 27Омг, 0.б1ммоль) і гідрату гідроксиду літію (8Омг, 1.83ммоль) в (о) суміші 3:1:1 тетрагідрофуран/метанол/вода (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5год. -
Органічні розчинники випарювали, залишок екстрагували з хлороформом (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією їч-е (етилацетат) з одержанням 41мг (1896) вказаної в заголовку сполуки у вигляді червонуватої піни. "НН ЯМР (СОСІ), ЗО0МГц) 5 8.19 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 7.44 (дд, 1Н), 6.96 (д, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 4.65 (кв, 1Н), 4.20 (прибл. с, 2Н), 3.42-3.32 (с, 2Н), 2.73 (с, 2Н), 2.14 (д, 2Н), 1.67 (тд, 2Н), 1.48 (д, ЗН); МС (АРСІ) 374, 376 (МН); (о « -12.6 (с 0.5, МеОН). 70 Приклади 79-85 н- с Приклади 79-85 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 78. ;» ке но у 8 чаМе 7 у й -
М
В Од,
Фо Приклад Вб ВЗ ДО температура плавлення СО) МС (МН) в вот нів свое водно рив
Що во іветі носої77711111111111111рв вв носова 95 в |вБС всі сої мовио (Ф) (вв |вометоме! со) 77777777 | ло де Приклад 86 (К)-1-(4--2-Метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ,4-д|Іпіримідин-7-іл)-піримідин-2-іл|-етанол 60 б5 б СУ х ог
Мате. у он Ме 70 Стадія А: 7-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридо|3.4-д|Іпіримідин-4-он. Розчин етоксиду натрію в етанолі одержували шляхом додавання металу натрію (5.7г, 247ммоль) до чистого етанолу (141мл). Після того як метал натрію повністю розчинився, додавали етил 1-бензил-3-оксо-4-піперидин карбоксилату гідрохлорид (21г, 7О0.5ммоль) з наступним додаванням гідрохлориду ацетамідину (13.3г, 141ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 1год., охолоджували до кімнатної температури, і концентрували. Залишок розчиняли в /5 Мінімальній кількості води і рівень рН доводили до приблизно 7 крижаною оцтовою кислотою. Одержаний жовтий осад фільтрували, промивали водою (Зх), сушили на повітрі протягом 2год., потім сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням 17.1г (9595) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 86, Стадія А, у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗ, 250МГц) 5 7.35-7.25 (с, 5Н), 3.70 (с, 2Н), 3.42 (с, 2Н), 2.73-2.64 (с, 2Н), 2.64-2.60 (с, 2Н), 2.41 (с, ЗН); МС (АРСІ) 256 (МН).
Стадія В: 7-Бензил-4-хлор-2-метил-5,8-дигідро-6Н-піридо|З,4-д|піримідин. 7-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридоїЇЗ3,4-д|Іпіримідин-4-он (одержаний за допомогою способу Прикладу 86, Стадія А, 17.1г, 67.Оммоль) суспендували в оксихлориді фосфору (ббмл, З335ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом Тгод., охолоджували до кімнатної температури, випарювали, потім оброблювали толуолм. Залишок обережно розводили сумішшю крига/вода/хлороформ, і шари відділяли. Водну фазу Ге екстрагували з хлороформом (Зх), об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином о бікарбонату натрію (1х) і водою (1х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуку Прикладу 86, Стадія В, у вигляді коричневого масла, яке застосовували без очищення у наступній стадії. "Н ЯМР (СОСІз, 250 МГц) 5 7.36-7.23 (с, 5Н), 3.73 (с, 2Н), 3.63 (с, 2Н), 2.63 (прибл. с, АН), 2.36 (с, ЗН); МС (АРСІ) 274, 276 (МН. -
Стадія С. 7-Бензил-2-метил-4-Феніл-5,8-дигідро-6Н-піридо|З,4-сЛпіримідин. До суспензії юю 1,4-дифенілфосфінобутану (1.43г, 3.3Бммоль) в толуолі (Хбмл) додавали хлорид біс(бензонітрил)палладіюці!) (1.28г, 3.3бммоль). Цю суміш перемішували протягом 25Бхв. при кімнатній температурі, потім додавали до б суспензії 7-бензил-4-хлор-2-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоЇЗ,4-д|Іпіримідину (одержаного за допомогою способу (че
Прикладу 86, Стадія В, 67.Оммоль, ймовірно), і додавали фенілборову кислоту (10.бг. 87.1ммоль) в суміші дистого етанолу (40мл), толуол (175мл), і 2М водний розчин карбонату натрію (33.5мл). Цю суміш перемішували - при кип'ятінні протягом 6.5год., охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом «2.5 днів, потім фільтрували через шар циліту. Фільтрат концентрували, залишок розводили водою і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і « очищали флеш-колонковою хроматографією (4555095 етилацетат/гексан) з одержанням 16.5г (78905, дві стадії) З7З с 79 вказаної в заголовку сполуки Прикладу 86, Стадія С, у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 250МГц) 5 7.57-7.54 (с, 2Н), 7.48-7.24 (с, 8Н), 3.71 (прибл. с, 4Н), 2.85 (т, 2Н), 2.71-2.67 (с, 2Н), 2.69 (с, ЗН); МО ;» (АРСІ) 316 (МН). Стадія 0: /2-Метил-4-феніл-5.8-дигідро-6Н-піридо|З3.4-д|піримідин. Пдрохлорид 7-бензил-2-метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-д|Іпіримідину одержвали іп зіш шляхом додавання хлориду
ВОДНЮ (1.9М в метанолі, 31.1мл, 51.1ммоль) до розчину -І 7-бензил-2-метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-д|Іпіримідину (одержаного за допомогою способу Прикладу 86, Стадія С, 16.5г, 52.2ммоль) в метанолі (/бмл). Після перемішування 1ТОхв. при кімнатній температурі, - утворився осад, і іншу частину метанолу (100мл) додавали для приготування однорідного розчину. До цієї суміші
Те) додавали суспензію 1095 палладію на вугіллі (3.Зг, 20 вагових 95) в метанолі з наступним додаванням форміату 5р аммонію (16.5г, 261ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 5год., охолоджували до кімнатної іні температури, і фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали, розводили насиченим водним розчином - М бікарбонату натрію, і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (3906 суміш метанол/хлороформ т-195 гідроксиду аммонію) з одержанням 6.7г (57905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 86, Стадія 0, у вигляді ов не зовсім білої твердої речовини і 2.4г (19965). 7-форміл-2-метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-д|Іпіримідину у вигляді жовтої гумоподібної речовини. Обробкою 7-формілового побічного продукту метанольним хлоридом іФ) водню при кімнатній температурі протягом ночі з наступною обробкою водним розчином і колонковою ко хроматографією одержали додаткові 1.4г (1295) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 86, Стадія Ю. "Н ЯМР (СОСІ», 250МГЦ) 5 7.55-7.40 (с, 5Н), 4.09 (с, 2Н), 3.05 (Т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 2.79 (с, ЗН); МС (АРСІ) 226 (МН). 6о0 Стадія Е: (КО-1-(4--2-Метил-4-феніл-5.8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ,4-д|піримідин-7-іл)-піримідин-2-ілі-етилбутират. До розчину 2-метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-д|Іпіримідину (одержаного за допомогою способу Прикладу 86, Стадія р, 6.8г, 30.Оммоль) в ізопропанолі (125мл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування сім, 6.8г, ЗОммоль) з наступним додаванням триетиламіну (12.5мл, 65 89.9ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 8год., охолоджували до кімнатної температури протягом ночі і випарювали. Залишок розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з етилацетатомом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (295 метанол/етилацетат) з одержанням 11.Ог (8895) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 86, Стадія Е, у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 250МГЦц) 5 8.28 (д, 1Н), 7.62-7.40 (с, 5Н), 6.45 (д, 1Н), 5.69 (кв, 1Н), 4.78 (с, 2Н), 3.93 (прибл. с, 2Н), 2.95 (Т, 2Н), 2.77 (с,
ЗН), 2.40 (т, 2Н), 1.77-1.63 (с, 2Н), 1.60 (д, ЗН), 0.98 (т, ЗН); МС (АРСІ) 418 (МН).
Стадія ЕК. (К)-1-(4--2-Метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ,4-д|Іпіримідин-7-іл)-піримідин-2-ілі-етанол.
До розчину / (К)-1-І4-(2-метил-4-феніл-5,8-дигідро-6Н-піридо|З3,4-д|піримідин-7-іл)-піримідин-2-іл|І-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 86, Стадія Е, 11.Ог. 26.4ммоль) в діоксані (1Змл) додавали 70 концентровану соляну кислоту (22мл, 264ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, охолоджували до 0"С, нейтралізовували шляхом повільного додавання ЄМ водного розчину гідроксиду натрію, і екстрагували з етилацетатомом (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (25590 метанол/етилацетат) з одержанням масла, з якого після розтирання в порошок гексанами одержали 8.Ог (88905) вказаної в заголовку 75 сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 114-1162С; "Н ЯМР (СО500, 250МГЦц) 5 8.26 (д, 71), 7.62-7.47 (с, 5Н), 6.52 (д, 71Н), 4.79 (с, 2Н), 4.66 (кв, 1Н), 4.24 (широкий с, 1Н), 3.90-3.80 (с, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 2.70 (с, ЗН), 1.49 (д, ЗН); МС (АРСІ) 348 (МН), (оо т15.6(с 1.0, меон).
Приклади 87-100
Приклади 87-100 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 86. в но я уче іх Ма с зв ху ве /Ххи о - нг то Я ПО НЕ УУАЇ ю в | т 1111115 пав рою 05 ій - зв вва 00000000 ча вмер но 17111000 зв в оме ме | 77777771 |з ч и З с вв | в ме |)0000юовлов 0000 . ве Мндални Ме 00000 вим 000008 ї» ПЕЕЕНО ВИСТУ НИ ПО ВОЄН
Приклад 101 - т4-(2-"1К-Гідрокси-етил)--піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-(2-феніл-7,8-дигідро-5Н-піридо|4.З з -дДІпіримідин-6-іл)-метанон
Ме
Те) и
ЩО м тем
М Б
- й ще Ме М
М.М
Ї о Ммеб сон
Стадія А: Трет-бутиловий естер 4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти. Суміш гідрохлориду моногідрату де 4-піперидону (9.22г, бОммоль) і дикарбонату ди-трет-бутилу (10.9г, Б5Оммоль) у суміші 1:1 дихлорметан/насичений водний розчин бікарбонату натрію (10О0мл) перемішували при кімнатній температурі 60 протягом 15.5год. Шари відділяли, водний шар екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали 1М водним розчином фосфорної кислоти (Зх), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням 10.Ог (10095) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 101, Стадія А, у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 3.70 (Т, 4Н), 2.42 (Т, 4Н), 1.47 (с,9Н).
Стадія В: Трет-бутиловий естер З-диметиламінометилен-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти. До розчину бо трет-бутилового естеру 4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу
101, Стадія А, 4.0г, 20.0ммоль) в диметилформаміді (40мл) додавали трет-бутоксибіс(диметиламіно)метан (4.3бмл, 22ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 15год., охолоджували до кімнатної температури, розводили водою, і екстрагували з етилацетатом (5х). Об'єднані органічні екстракти промивали
Водою (3Х) і насиченим розчином солі (1х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням 3.64г (72905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 101, Стадія В у вигляді коричневого масла, яке було достатньо чисте для застосування у наступній стадії. "Н ЯМР (СРСІз, 400МГц) 5 7.47 (с, 1Н), 4.53 (с, 2Н), 3.58 (Т, 2Н), 3.09 (с, 6Н), 2.43 (Т, 2Н), 1.46 (с, 9Н); МС (АРСІ) 255 (МН).
Стадія С: Трет-бутиловий естер 2-Феніл-7.8-дигідро-5Н-піридо|4,3-д|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти. Суміш 70 трет-бутилового естеру З-диметиламінометилену-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу 101, Стадія В, 509мг, 2.Оммоль), гідрату гідрохлориду бензамідину (47Омг,
З.Оммоль), і етоксиду натрію (1М в етанолі, б.Омл, б.б0ммоль) в чистому етанолі (4мл) нагрівали до кипіння протягом приблизно З днів, охолоджували до кімнатної температури, і концентрували. Залишок розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні 75 екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (Віоїаде БРіазпи 405тм, 10. 51595 етилацетат/гексан) з одержанням З04мг (4995) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 101, Стадія С, у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз5, 400МГЦ) 5 8.52 (с, 1Н), 8.40-8.38 (с, 2Н), 7.50-7.44 (с, ЗН), 4.62 (С, 2Н), 3.78 (т, 2Н) 3.02 (т, 2Н), 1.50 (с, 9Н); МС (АРСІ) 312 (МН.
Стадія 0: Гідрохлорид 2-феніл-7 8-дигідро-5Н-піридох|4,3-дІпіримідину. До розчину трет-бутилового естеру 2-феніл-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-д|Іпіримідин-б-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу
Прикладу 101, Стадія С, З04мг, 0.98ммоль) в етилацетаті (2мл) додавали хлорид водню (2.5М в етилацетаті, 3.Омл, 9.7бммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод., концентрували з одержанням 25бмг ( 2100905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 101, Стадія О, у вигляді блідо-жовтої ре твердої речовини. "Н ЯМР (СО3О0, 400МГц) 5 8.75 (с, 1Н), 8.42-8.38 (с, 2Н), 7.51-7.45 (с, ЗН), 4.48 (с, сч 2Н), 3.68 (т, 2Н) 3.35-3.25 (скритий, 2Н); МС (АРСІ) 212 (МН). о
Стадія ЕЕ: 1К-І4-(4-хлоркарбоніл-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират. До розчину 1кК-І4-(З3К,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою / способу
Приготування три, 1.3бг, 4.44ммоль) в дихлорметані (22мл) при 0"С в атмосфері азоту додавали піридин «- (0.Збмл. 4.44ммоль) з наступним додаванням трифосгену (883мг, 2.9/ммоль). Цю суміш перемішували з нагріванням до кімнатної температури протягом 1.5год., гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію. о
Шари відділяли, водну фазу екстрагували з хлороформом (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ге»! сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (1-»5290 метанол/хлороформ) з одержанням 1.59г (9795) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 101, Стадія Е, у вигляді -
Коричневого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.23 (д, 1Н), 6.39 (д, 1Н), 5.66 (кв, 1Н), 4.54-4.47 (с, 2Н), їж 4.35 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 3.20 (дт, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 1.72-1.62 (с, 2Н), 1.56 (д, ЗН), 1.31 (д, ЗН), 1.30 (д, ЗН), 0.95 (т, ЗН); МС (АРСІ) 369, 371 (МН).
Стадія Е. « (4-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-2-феніл-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-д|пір имідин-б-іл)-метанон. Суміш гідрохлориду 2-феніл-7,8-дигідро-5Н-піридоІ4,З-д|Іпіримідину (одержаного за о) с допомогою способу Прикладу 101, Стадія о, 16Омг, О.ббммоль), "» 1кК-І4-(4-хлоркарбоніл-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|Ііетилбутирату (одержаного за допомогою " способу Прикладу 101, Стадія Е, 200Омг, 0.54ммоль) і триетиламіну (0.19мл, 1.3бммоль) в тетрагідрофурані (мл) перемішували при кип'ятінні протягом Згод., охолоджували до кімнатної температури протягом ночі, і концентрували. Залишок розводили сумішшю 4:1 метанол/вода (5 мл) і додавали гідрат гідроксиду літію (114мг, - 2.71ммоль). Цю суміш перемішували протягом 2.5год., концентрували, і розділяли між насиченим водним - розчином бікарбонату натрію і хлороформ. Шари відділяли, водну фазу екстрагували з 2095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, ісе) випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (2-»5596 метанол/хлороформ) з одержанням 183мг с 50 (7196) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.56 (с, 1Н), 8.41-8.39 (с, що 2Н), 8.20 (д, 71), 7.50-7.46 (с, ЗН), 6.38 (д, 1Н), 4.71 (с, 2Н), 4.69 (м, 1Н), 4.28 (д, 1Н), 3.89 (т, 2Н) 3.83 (д, 2Н), 3.60-3.56 (с, 2Н), 3.46-3.39 (с, 2Н), 3.09 (т, 2Н), 1.50 (д, ЗН), 1.18 (д, 6Н); МС (АРСІ) 212 (МН); Ісдо т-6.1 (с 1.8, СНО»).
Приклади 102-110
Приклади 102-110 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу
Ф) 101. о но 60 а нд о -Ьт- Мт
Ук М М дл-м мал і да в" б5
Приклад в22 ва 2/8) в19 |температура плавлення (С) МС (МНУ оз релюзя 11008000 ояМмеєвме 10000001 ою 10000800 кмереме 00110000 ово мволює 00000000 ямереме 00000000 (ло |придин-зілометил піридинсзілметил оВ-Ме|єаМме, 11111111 яв то 2-(1-гідрокси-1-метил-етил)-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3-д|піримідин-б-іл вомедаме 00001456. 05 тдипдродибснюістветьси 00000000 фжМереме 11111110 48
Голо 44241 А-тідрокси-етилупіримідин-4-іл|-ЗВ,55-диметил-піперазин-1-іл Звомеваме! 00000049 75 Приклад 111 (Е)-1К-14-(4--2-Феніл-етенсульфоніл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етанол но "нМе я С Ццт
І /йи о
Стадія А: (Е)-1К-14-(4--2-Феніл-етенсульфоніл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)у-етилацетат. До розчину (КО-1-(4-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетату (одержаного за допомогою способу Приготування два, с ов 0.25г, 1.О0ммоль) і триетиламіну (0.10г, 1.Оммоль) в тетрагідрофурані (5мл) додавали хлорид р-стиренсульфонілу (0.21г, 1.0ммоль) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом 1год. Суміш розводили і) водою і екстрагували двічі з етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію, фільтрували, фільтрат концентрували до одержання масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 111, Стадія А, у вигляді масла, 0.15г (3490). т ЯМР «-- зо (СОСІ., ЗООМГц) 6 1.48 (д, ЗН), 2.15 (с, ЗН), 3.23 (м, 4Н), 3.84 (м, 4Н), 5.61 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 6.65 о (д, 1Н), 7.39-7.52 (м, 6Н), 8.21 (д, 1Н); МС (Т5) 417 (МН").
Стадія В: 0/0 (Е)-1К-14-(4-(2-Феніл-етенсульФоніл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл| етанол. До розчину (2) (Е)-1К-14-І4-(2-феніл-етенсульфоніл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілуетилацетату (одержаного за допомогою «- способу Прикладу 111, Стадія А, 0.14г, 0.3Зммоль) в метанолі (1Імл) додавали при температурі навколишнього середовища 6бМ водний розчин гідроксиду калію (0.25мл). Після перемішування протягом Згод., розчин в. розводили етилацетатом і промивали двічі водою. Виділяли органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.09г (6995). "Н ЯМР (СОСІЗ ЗООМГЦ) 5 1.48 (д, ЗН), 3.23 (м, 4Н), 3.84 (м, 4Н), 4.20 (широкий « с,1Н), 4.71 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 6.65 (д, 1Н), 7.39-7.52 (м, 6Н), 8.21 (д, 1Н); температура плавлення: - 70 в68-т0"С; МС (Т8) 375 (МН); (со 720.9 (с 1.0, меон). с Приклади 112 і 113 "з Приклади 112 і 113 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 111. но -і в" п еМе
А т -М - и со х- Й, сл 50 Г- ві -з
ГФ) Приклад 114 юю 14к-14-І5-«4-бромбензолсульфоніл)-2К,55-диаза-бібіцикло|2.2.1|гепт-2-ил|-піримідин-2-іл|-етанол но во чиМе (І Мі
Сі в-М М М
С Ї СУ у о
Стадія А: 1кК-І4-(2К,55-Диаза-біцикло|2.2.1.)гепт-2-ил)-піримідин-2-іл|етилбутират. До суспензії бо дигідроброміду 2,5-диаза-біцикло|2.2.1)гептану (7.57г, 88.О0ммоль; БЗупіпйезіз 1990,10, 925) в дихлорметані
(9Омл) додавали 1,8-диазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен (13.7г, УОммоль) і перемішували до одержання однорідної суміші. Додавали розчин (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування сім, 10.2г, 45ммоль) в дихлорметані (1Омл) і перемішували при кип'ятінні протягом 14год. Суміш фільтрували і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту , який очищали флеш хроматографією (9:1-55:1 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 114, Стадія А, у вигляді масла, 6.75г (51965). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 0.92 (Т, ЗН), 1.54 (д, ЗН), 1.68-1.78 (м, 5Н), 2.68 (Т, 2Н), 3.38 (м, 1Н), 3.76 (м, ЗН), 4.42 (м, 1Н), 5.35 (кв, 1Н), 6.16 (д, 1Н), 8.12 (д1);МС(СІ) 291 70 (МН.
Стадія В: 11к-14-І5-«4-бромбензолсульфоніл)-2К,55-диаза-біцикло|2.2.1|гепт-2-илІ|-піримідин-2-іл)у-етилбутират. До розчину 1кК-І4-(2К,55-диаза-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Прикладу 114, Стадія А, 0.58г, 2.Оммоль) і триетиламіну (0.22г, 2.2ммоль) в хлороформі (1Омл) додавали хлорид 4-бромбензолсульфонілу (0.56бг, 2.2ммоль), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Суміш промивали один раз водою, один раз насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 114, Стадія
В, у вигляді прозорого масла, 0.92г (9095). "Н ЯМР (СОСІ5, ЗООМГц) 5 0.92 (Т, ЗН), 1.54 (д, ЗН), 1.68-1.78 (м, 5Н), 2.68 (т, 2Н), 3.25 (м, 71Н), 3.46 (м, ЗН), 4.28 (м, 1Н), 5.25 (кв, 71Н), 6.16 (д, 71Н), 7.58-7.64 (м, 4Н), 720 ВА (д, 18); МС (СІ) 510 (МН У.
Стадія С: 1К-34-І5-(4-бромбензолсульфФоніл)-2кК,55-диаза-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил|-піримідин-2-іл)-етанол.
До розчину 1К-14-І5-«4-бромбензолсульфоніл)-2К,55-диаза-біцикло|2.2.1|)гепт-2-ил|-піримідин-2-іл/у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 114, Стадія В, 0.85г, 1.бммоль) в суміші 21 тетрагідрофуран:метанол (1Омл) додавали при температурі навколишнього середовища 6М водний розчин с 29 гідроксиду калію (1мл). Після перемішування протягом бгод., розчин розводили дихлорметаном і промивали двічі (У водою. Виділяли органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували до одержання в'язкого масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, 0.49г (6695). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.54 (д, ЗН), 1.68 (м, «- зо 2Н), 1.78 (м, 7Н), 3.25 (м, 1Н), 3.46 (м, ЗН), 4.28 (м, 1Н), 4.78 (кв, 1Н), 6.16 (д, 1Н), 7.64 (м, 4Н), 8.12 (д, 1Н); температура плавлення: 83-88"; МС (СІ) 440 (МН 7); Годо -49.2 (с 1.0, меон). о
Приклади 115-120 Ге»!
Приклади 115-120 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу - 114. но - чеМе
М--- 17 к-к ї - « - с : » 15 - а се) сл 50 Приклад 121
Т1А-(І4-(Піролідин-1-сульфоніл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)--метанол щк но
С М і " Ай
Ф! о з Стадія А: 2-Метоксиметил-4-(4-(піролідин-1-сульфоніл)-піперазин-1-іл|-піримідин. До розчину 2-метоксиметил-4-піперазин-1-іл-піримідину (одержаного за допомогою способу Приготування один, 2.О8Гг, во 1Оммоль) і триетиламіну (1.01г, ТОммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) додавали хлорид М-піролідинсульфонілу (1.69г, ТОммоль) при 0"С і перемішували протягом Згод. при температурі навколишнього середовища. Суміш розводили етилацетатом і промивали двічі водою. Виділяли органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували до одержання масла, яке очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 121, Стадія А, у вигляді прозорого б5 масла, 3.24г (9396). "-Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1.81-1.85 (м, 4Н), 3.12-3.18 (м, 8Н), 3.59 (с, ЗН), 3.81(м,
АН), 4.43 (с, 2Н), 6.71 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н); МС (Т5) 342 (МН).
Стадія В: 14-Г4-(Піролідин-1-сульооніл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-метанол. До розчину 2-метоксиметил-4-І(4-(піролідин-1-сульфоніл)-піперазин-1-іл|-піримідину (одержаного за допомогою способу
Прикладу 121, Стадія А, 3.1г, 9.4ммоль) в дихлорметані (47мл) додавали трибромід бору (1М в дихлорметані, 0 ЛУмл, 18.7ммоль) при 0"С, потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год.
Суміш промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію, виділяли органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням масла, яке кристалізовували з ізопропілового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 2.43г (7795). "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.82 (м, 4Н), 3.15 (м, 8Н), 3.81 (м, 4Н), 4.35 (д, 2Н), 4.83 (т, 1Н), 6.71 70. (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н); температура плавлення: 128-1312С; МС (СІ) 328 (МН).
Приклади 122-125
Приклади 122-125 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 121. 1 -( в'--й М сч
Приклад 126 о (Є)-1--4--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-піперазин-1-іл|-2-метил-3-феніл-пропенон но з Ме Води - - - ів)
М М Щ М їх/чх7, Ф «-
Стадія А: (Е)-1К-14-(4--2-Метил-3-оеніл-акрілоїл)-піперазин-1-іл|І-піримщин-2-ілуетилацетат. До розчину
Зо (В)-1-(4-піперазин-1-іл-піримідин-2-іл)у-етилацетату (одержаного за допомогою способу Приготування два, 0.54Гг, - 2.Аммоль) і д-метилкоричної кислоти (0.34г, 2.1ммоль) в дихлорметані (1Омл) додавали 1-гідроксибензотриазол (0.50г, 3.бммоль) з наступним додаванням гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду (0.45г, 2.4ммоль) при температурі навколишнього середовища, розчин перемішували протягом 48год. Суміш « промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували до одержання масла, яке очищали флеш хроматографією (9:1 З с дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 126, Стадія А, у вигляді прозорого з» в'язкого масла, 0.53г (6395). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.51 (д, ЗН), 2.14 (с, ЗН), 2.18 (с, ЗН), 3.75 (м, 8Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 6.59 (с, 1Н), 7.25-7.43 (м, 5Н), 8.23 (д, 1Н); МО (СІ) 395 (МН); Годо 38.6 (с 1.0, Меон).
Стадія В: (Е)-1--4--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-піперазин-1-іл)-2-метил-З-феніл-пропенон. До -1 розчину /(Е)-1К-34-І4--2-метил-3-феніл-акрілоїл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілуетилацетату (одержаного за допомогою способу Прикладу 126, Стадія А, 0.51г, 1.3ммоль) в метанолі (бмл) додавали при температурі - навколишнього середовища 6М водний розчин гідроксиду калію (1мл). Після перемішування протягом Ігод., со розчин розводили етилацетатом і промивали двічі водою. Виділяли органічний шар, сушили над сульфатом 20 магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої і-й твердої речовини, 0.25г (5596). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.51 (д, ЗН), 2.14 (с, ЗН), 3.75 (м, 8Н), 4.22 - М (широкий с, 1Н), 4.71 (кв, 1Н), 6.41 (д, 71Н), 6.59 (с, 1Н), 7.25-7.43 (м, 5Н), 8.23 (д, 1Н); температура плавлення: 119-121; МС (Сі) 353 (МН")одо 716.0(с1.0,меон).
Приклади 127-129
Приклади 127-129 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 126. о но
Ге) йо р В ди бЗ5О 4 ХМ и в пеяседі ли | ве | кт |емперетура плавлення СО) мс МН 65 127 тієн-2-іл/. НН Н 104-106 345 но "чМе
АВ /тк М-
У -и й
Приклад 130 18 (Е)-3-Бензофуран-2-іл-1-14-І(2-(1кК-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-А-К,65-диметил-піперазин-1-іл)-пропенон но в Ме щі - їх Мш-
М -
Р 4 хи
Ме
Стадія А: с «Е)-1К-4-І4-(3-Бензофуран-2-іл-акрілоїл)-3К,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл|-етилбутират. До розчину 1К|І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу о
Приготування три, 0.79г, 2.бммоль) і триетиламіну (0.26г, 2.бммоль) в дихлорметані (дФОмл) додавали хлорид (Е)-3-бензофуран-2-іл-акрілоїлу (0.54г, 2.бммоль), розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод., потім при кип'ятінні протягом 2.5год. Суміш промивали послідовно насиченим «- зо водним розчином бікарбонату натрію і водою, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували.
Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш хроматографією (9:1 о дихлорметан;метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 130, Стадія А, у вигляді в'язкого Ге») масла, 0.79г (5495). "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.40 (д, 6Н), 1.56 (д, ЗН), 1.67 (кв, 2Н), 2.38 - (т, 2), 3.25 (д, 2Н), 4.33 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.66 (кв, 1Н), 5.95 (д, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 7.14-7.37, (м, 5БН), 8.06 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); МС (СІ) 477 (МН; Тодо 749.1 (с 1.0. меон). в.
Стадія В: (Е)-3-Бензофуран-2-іл-1-14-І(2-(1кК-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-ілу-пропенон.. До розчину (Е)-1К-14-4-(3-бензофуран-2-іл-акрілоїл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етилбутирату « (одержаного за допомогою способу Прикладу 130, Стадія А, 0.51г, 1.1ммоль) в метанолі (бмл) додавали при температурі навколишнього середовища 6М водний розчин гідроксиду калію (1мл). Після перемішування З с протягом 1год., розчин розводили етилацетатом і промивали двічі водою. Виділяли органічний шар, сушили над » сульфатом магнію, фільтрували, фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.49г (7595). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.40 (д, ЄН), 1.56 (д, ЗН), 3.25 (д, 2Н), 4.33 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 4.68 (кв, 1Н), 5.95 (д, 1Н), 6.40 (д, 71Н), 7.14-7.37, (м, 5Н), 8.06 (д, 1Н), 8.22 (д, -1 що 1Н); температура плавлення: 80-827С; МС (СІ) 407 (МН); Іодо 17.7 (с 1.0. меон).
Приклад 131 - Циклогексил-Т12- 18. Ддрокси-етил) піримідин-я-іл/-22,65-диметил-піперазин-Т-іл)-метанон що Ме чаМе
Оу я -З М М М о -- и
Ме 25 Стадія А: 0 1К-І4-(4-циклогексанкарбоніл-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират. До
ГФ) розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу юю Приготування три, ЗОбмг, 1.0ммоль) і триетиламіну (230мг, 1.2ммоль) в дихлорметані (ЛОмл) додавали при температурі навколишнього середовища хлорид циклогексанкарбонілу (161мг, 1.1ммоль). Через Тгод. суміш промивали водою, дихлорметановий шар сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували бо з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 131, Стадія А, у вигляді масла, 388мг (9495). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 0.94 (Т, ЗН), 1.2-1.4 (м, 6Н), 1.54 (д, ЗН), 1.5-1.83 (м, 12Н), 2.44 (м, ЗН), 3.2-3.3 (м, 2Н), 4.А-4.6 (м, АН), 5.52 (кв, 1Н), 6.44 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); МС (СІ) 417 (МН).
Стадія В: Циклогексил-(4-(2-(1К-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|--К,65-диметил-піперазин-1-іл) метанон. До 65 розчину 1кК-І4-(4-циклогексанкарбоніл-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 131, Стадія А, 375мг, 9.Оммоль) в метанолі (5мл) додавали ЄМ водний розчин гідроксиду калію (0.5мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Реакційну суміш концентрували, розводили водою, і екстрагували в дихлорметані. Екстракт промивали двічі водою, сушили над сульфатом магнію і випарювали до одержання масла. Неочищений продукт кристалізували з етилового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 10бмг (3495). "ЯН яЯМР (СОСІ), ЗО0МГЦ) 5 1.2-1.4 (м, 6Н), 1.55 (д, ЗН), 1.6-1.8 (м, ТОН), 2.46 (м, 1Н), 3.2-3.3 (м, 2Н), 4.2-4.6 (м, 4Н), 4.78 (кв, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); температура плавлення: 174-175"; МС (СІ) 347(МН 7); (одо 18.4 (с 1.0, МеОнН).
Приклад 132
Фуро|3.2-с|Іпіридин-2-іл-14-(2-(1кК-гідрокси-етил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-л-іл)-метанон
Мі но
М ме вд о у у -
М М
4 у / Ми
Ме
Стадія А: 7-Хлор-фуро|3.2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти. До розчину п-бутиллітію (2.5 М в гексані, 17млуг, 42.бммоль) в безводному розчині етилового етеру (9Омл) крапельно додавали розчин 4-хлор-фурої|3,2-с|Іпіридину (5.81г, 37.8ммоль; У).Неїегосусі. Спет. 1975, 12, 705) в етиловому етері (85мл) при -182С в атмосфері азоту. Цю суміш перемішували протягом 1.5год., при -65"С, виливали на сухий лід (100см 3), нагрівали до температури навколишнього середовища і гасили у воді. Виділений органічний шар екстрагували сч ре один раз з водою, і об'єднані водні шари окисляли до рівня рН2 концентрованою соляною кислотою з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 132, Стадія А, у вигляді білої твердої речовини, 3.33гГ о (4590). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.69 (с, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 8.42 (д, 1Н); температура плавлення: 233-235"С (розклад.); МС (СІ) 153І6МН"-СО»5).
Стадія В: Хлорид 7-хлор-фуро|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти. 7-Хлор-фуроїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбонову - кислоту (одержану за допомогою способу Прикладу 132, Стадія А, 8.94г, 45.2ммоль) об'єднанували з тіенілхлоридом (ЗОмл) і карбонатом натрію (9.59г, 90.Бммоль) і нагрівали до кипіння протягом 1бгод. в о атмосфері азоту. Охолоджену суміш розводили дихлорметаном і фільтрували. Фільтрат випарювали з «Ф) одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 132, Стадія В, у вигляді помаранчевого масла, 9.19г (9496).
Хлорангідрид кислоти застосовували безпосередньо без наступного очищення. -
Стадія с. че 11к-14-І4--4-Хлор-фуро|3,2-с|Іпіридин-2-карбоніл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етилбутират. До розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування три, 13.04г, 42.5ммоль) і триетиламіну (8.61г, 85.1ммоль) в дихлорметані (9Омл) додавали хлорид « 7-хлор-фуроїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти (одержаний за допомогою способу Прикладу 132, Стадія В, 9.1г, 70 84.О0ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Суміш промивали - с послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, і органічний шар сушили над сульфатом ц натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш "» хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 132, Стадія С, у вигляді в'язкого масла, 18.9г (9195). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.40 (д, 6Н), 1.56 (д, ЗН), 1.67 (м, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.25 (д, 2Н). 4.33 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.66 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 7.33 (с, ш- 1Н), 7.41 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 8.35 (д, 1Н); МС (СІ) 487 (МН); (сдо 433.3 (с 1.0, меон). - Стадія р: 14к-14-І4-(Фурої|3.2-с|Іпіридин-2-карбоніл)-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл|-етилбутират. До о розчину сл 20 114к-(4-І4-(4-хлор-фуроїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоніл)-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етилбутирату щ (одержаного за допомогою способу Прикладу 132, Стадія С, 18.6г, 38.4ммоль) в етанолі (16бО0мл) додавали " карбонат натрію (4.07г, 38.4ммоль) і 1095 палладій на вугіллі (6.10г, ЗЗвагових 95). Цю суміш гідрогенізовували при 5Опсі водню протягом бгод. використовуючи апарат Парра. Каталізатор фільтрували, і фільтрат випарювали для приготування масла, яке очищали флеш хроматографією (9:1 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної 59 в заголовку сполуки Прикладу 132, Стадія 0, у вигляді жовтого масла, 14.2г (8296). "Н ЯМР (СОСІ», ЗООМГц) 5
ГФ) 0.95 (Т, ЗН), 1.40 (д, 6Н), 1.56 (д, ЗН), 1.67 (кв, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.25 (д, 2Н), 4.33 (м, 2Н), 4.75 (м,
ГІ 2Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 7.37 (с, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 9.04 (с, 1Н); МС (СІ) 452 (МН); Іодо 36.7 (с 1.0, меон). во Стадія Е:
Фуро!|З,2-с|Іпіридин-2-іл-(4-(2-(1кК-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-метанон. 14к-14-(4-(Фуро|3,2-с|Іпіридин-2-карбоніл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|І-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Прикладу 132, Стадія О, 5.48г, 12.1ммоль) об'єднували з концентрованою соляною кислотою (15мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом бгод. Суміш вливали у 65 холодний 6М водний розчин гідроксиду натрію і екстрагували двічі з етилацетатом. Органічний екстракт промивали один раз водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали до одержання піни, яку кристалізували з ізопропілового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 3.33г (7290). "ЯН ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 5 1.43 (д, 6Н), 1.52 (д, ЗН), 3.37 (м, 2Н), 4.38 (м, 2Н), 4.71 (кв, 1Н), 4.83 (м, 2Н), 6.43 (д, 1Н), 7.38 (С, 1Н), 7.47 (м, 71Н), 8.22 (м, 1Н), 8.54 (д, 1Н), 8.58 (д, 71Н), 9.04 (с, 1Н); температура плавлення: 142-143"; МС (СІ) 382 (МН); Годо 115.9 (с 1.0, меон).
Приклад 133 т1А4-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-іл-фуро!|З,2-с|Іпіриди н-2-ілу-метанон то М но
Х ИТо ме «ниМе
М т -ШЩ н-
М М
С Ге! -- -л
Ме
Розчин 14к-4-І(4-(4-хлор-фуро|3,2-с|піридин-2-карбоніл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 132, Стадія С, 0.046бг, 0.11ммоль) в піролідині (0.037мл,
О.44ммоль) нагрівали до кипіння протягом 14год. і випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини, 0.04г (8095). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.43 (д, 6Н), 1.53 (д,
ЗН), 2.08 (м, 4Н), 3.43 (м, 2Н), 3.77 (м, 4Н), 4.43 (м, 2Н), 4.71 (кв, 1Н), 4.92 (м, 2Н), 6.43 (д, 1Н), 6.70 (д, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 8.08 (д, 1Н), 8.23 (д, 1Н); МС (СІ) 451 (МН У.
Приклади 134-158 с
Приклади 140 і 142-458 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Ге)
Прикладу 131. Приклад 141 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу
Прикладу 133. но
ГБ ч"еме ч-: ---з Ма- І "7 в М - и Фу й шк в - » їх « ю З с но ч тв "еМе пд А й - 5 А" -
Ф
Фо й лю (вуявасттидинми 00000 в мереме 00000003 " лм морролнятфуровосріридин сяМмеєвме/ 11111167 ав Бхторбенюфувноя 111111 НН 11111101 звлзва
Ф. ю й дв 154 б-хллрімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл 28-Ме |65-Ме 76-84 416,418
(вв |блідрокои-піридазиноялл 000000 ов-Меєеме,/////7777777777771 зве
Приклад 159
ЧА ТАТ ідрокоисетил) піримідин-ілІ-20,65-диметил-піперазин-1-іл)-2-(б-метил-піридин'--ілокси) етанон е б ту їх (-
М М М с ть / у
Має" Ме М- он Ме
Стадія А: 1К-14-(4-Хлорацетил-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етилбутират. До розчину 19 1кК-І4-(З3К,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою / способу
Приготування три, 9.69г, 31.3ммоль) і триетиламіну (4.74г, 46.Оммоль) в хлороформі (150мл) крапельно додавали хлорид хлорацетилу (3.0Омл, 37.бммоль) при 0"С, потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12год. в атмосфері азоту. Суміш промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, і органічний шар сушили над сульфатом натрію, оброблювали активованим вугіллям і фільтрували. Фільтрат концентрували для приготування масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 159, Стадія А, у вигляді масла, 8.98г (7595). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 0.96 (д, ЗН), 1.32 (д, 6Н), 1.59 (д, ЗН), 1.71 (м, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 3.28 (м, 2Н), 4.28 (с, 2Н), 4.35 (м, 4Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 8.23 (д, 1н); МО сч (СІ) 383, 385 (МН).
Стадія В: (о) 14к-(4--3К,55-Диметил-4-Ї(б-метил-піридин-3-ілокси)-ацетил/|-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)у-етилбутират. До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсії у маслі, 0.05г, 1.3ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додавали розчин б-метил-З-піридинолу (0.14г, 1.3ммоль) в тетрагідрофурані (Змл) при 0"С в атмосфері азоту, і перемішували "п зр протягом О.Бгод. нагріваючи до температури навколишнього середовища. Далі, додавали розчин 14к-4-(4-хлорацетил-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етилбутирату (одержаного за допомогою Щео, способу Прикладу 159, Стадія А, 0.40г, 1.1ммоль) в тетрагідрофурані (2мл), і кип'ятили протягом год. Суміш Ф розводили дихлорметаном, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:1 -- дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 159, Стадія В, у вигляді масла, їм- 0.31г (6695). "Н ЯМР (СОСІ», ЗООМГц) 5 0.96 (д, ЗН), 1.32 (д, 6Н), 1.59 (д, ЗН), 1.71 (м, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 2.46 (с, ЗН), 3.28 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4.35 (м, 4Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 6.83 (м, 1Н), 7.14 (м, 1Н), 8.08, (д, 1Н), 8.23 (д, 13У;МС(СІ)З456(МН. «
Стадія С. 40..1-44--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-2-(б-метил-піридин-3-ілокси)-етанон. - с 14к-(4-43К,55-Диметил-4-Ї(б-метил-піридин-3-ілокси)-ацетил/|-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етилбутират и (одержаний за допомогою способу Прикладу 159, Стадія В, 0.30г, 0О.ббммоль) об'єднували з концентрованою ,» соляною кислотою (Змл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом бгод. Суміш нейтралізовували ЄМ водним розчином гідроксиду натрію до рівня рНО і екстрагували двічі з етилацетатом.
Органічний екстракт промивали один раз водою, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат -і концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з - одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, 0.14г (5595). "Н ЯМР (СОСІ з, ЗООМГц) 5 1.38 (д, 6Н), 1.55 (д, ЗН), 2.46 (с, ЗН), 3.28 (м, 2Н), 3.76 (с, 2Н), 4.3-4.65 (м, 4Н), 4.67 (кв, 1Н), 6.38 (д, МН), о 6.83 (м, 1Н), 7.11 (м, 1Н), 8.08, (д, 1Н), 8.21 (д, 1Н); температура плавлення: 55-657С; МС (СІ) 330 (МН 7); ся вдр16.0 (с 1.0, МеОН). щ Приклад 160
ТКА ТП ідрокси-етил) піримідин- іл 20,65-диметил-піперазин-1- лу 2-(піримідин-7-ілсульфаніл) етанон -- и З яд вд - ша В, о Ме" Ме т г он
Приклад 160 одержували із відповідних вихідних матеріалів за допомогою способу аналогічного способу 60 Прикладу 159. "Н ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц) 5 1.38 (м, 6Н), 1.48 (д, ЗН), 3.28 (м, 2Н), 3.96 (с, 2Н), 4.35 (м, 4Н), 4.65-4.97 (м, ЗН), 6.28 (д, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 7.11 (м, 1Н), 8.21 (д, 1Н), 8.45, (м, 2Н); температура плавлення: 60-707С; МС (СІ) 389 (МН); Тодо 116.8 (с 1.0, меон).
Приклад 161 в5 Феніловий естер 4-(2-(1к-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-карбонової кислоти но
Ме заМе
Оу )- уки є х й
Ме
Стадія А: Феніловий естер 4-(2-(1К-Бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-карбонової кислоти. До розчину /1К-І4-(3К,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату одержаного за 70 допомогою способу Приготування три, 0.3ЗОг, 0.98ммоль) і триетиламіну (0.20г, 1.9ммоль) в дихлорметані (мл) додавали хлорформат фенілу (0.7б6г, 4.дммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. в атмосфері азоту. Суміш промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку 75 сполуки Прикладу 161, Стадія А, у вигляді масла, 0.35г (8495). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 0.96 (д, ЗН), 1.32 (д, 6Н), 1.59 (д, ЗН), 1.71 (кв, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 3.28 (м, 2Н), 4.35 (м, 4Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.41 (д, 1), 7.12 (д, 2Н), 7.22 (м, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 8.23 (д, 1Н); МС (СІ) 427 (МН); (а)о 39.6 (с 1.0, меон).
Стадія В: Феніловий естер 4-(2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-АК,65-диметил-піперазин-1-карбонової кислоти. Феніловий естер 4-(2-(1К-Бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|--К,65-диметил-піперазин-1-карбонової кислоти (одержаний за допомогою способу Прикладу 161, Стадія А, 0.31г, 0.7Оммоль) об'єднували з концентрованою соляною кислотою (5мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом бгод. Суміш нейтралізовували 6М водним розчином гідроксиду натрію до рівня рНО і екстрагували двічі з етилацетатом. Органічний екстракт промивали один раз водою, сушили над сульфатом натрію і фільтрували.
Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:1 дихлорметан:метанол) з с одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.12г (8195). "Н ЯМР (СОСІ», Ге)
ЗООМГЦ) 5 1.41 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 3.34 (м, 2Н), 4.43 (м, 2Н), 4.52 (м, 2Н), 4.71 (кв, 1Н), 6.46 (д, 1Н), 7.12 (м, 2Н), 7.23 (м, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 8.23 (д, 1Н); МО (СІ) 357 (МН); (оо 416.9 (с 1.0, меон).
Приклад 162 «- зо Піридин-3-іловий естер "ТАКО підроксиетилу піримідин 1 лІ-2К,65'диметил піперазин-т-карбонової кислоти ою
Н
Ме чзаМе Ге»!
Оу - н-- д- - и -
З5 Ге) - Х й -
Ме
Стадія А: Хлорид 4-(2-(1К-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2,65-диметил-піперазин-1-карбонілу. До розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин)-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу «
Приготування три, 3.61,11.8ммоль) і піридину (0.93г, 11.84ммоль) в дихлорметані (ХОмл) додавали трифосген -о 70 (1.17г, 3.Оммоль), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. в атмосфері с азоту. Суміш промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, органічний шар :з» сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 162, Стадія А, у вигляді
Жовтого масла, 2.12г, (5196). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 0.90 (Т, ЗН), 1.31 (д, ЄН), 1.56 (д, ЗН), 1.68 (м, -І 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.21 (м, 2Н), 3.88-4.40 (м, 4Н), 5.66 (кв, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); МС (СІ) 369, 371 (МН).
Стадія В: Піридин-3-іловий естер - т4-(2--1кК-бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин)-1-карбонової кислоти. До суспензії
Те) гідриду натрію (6095 дисперсії в маслі, 0.046бг, 1.15ммоль) в безводному розчині тетрагідрофурану (8мл) 5ор додавали З-гідроксипіридин (0.11г, 1.15ммоль) при 0"С. Після приготування однорідного розчину, додавали при і-й 0"С розчин хлориду 4-(2-(1К-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-карбонілу (одержаного за - М допомогою способу Прикладу 162, Стадія А, 0.3бг. 0.9бммоль) в тетрагідрофурані (Змл), і цю суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, потім нагрівали до кипіння протягом бгод. Суміш гасили у воді і екстрагували двічі з етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 162, Стадія В, у вигляді напівтвердої речовини, 0.31г (7896). "Н ЯМР
ІФ) (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 0.90 (Т, ЗН), 1.35 (м, 6Н), 1.61 (д, ЗН), 1.69 (м, 2Н), 2.41 (т, 2Н), 3.30 (м, 2Н), іме) 4.11-4.38 (м, 4Н), 5.69 (кв, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 7.32 (м, 1Н), 7.52 (м, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 8.46 (с, 1Н), 8.48, (д, 1Н); МС (СІ) 428 (МН). 60 Стадія С. Піридин-3-іловий естер 4-(2-(1к-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-карбонової кислоти. Піридин-З-іловий естер т4-(2--1кК-бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-К,65-диметил-піперазин)-1-карбонової кислоти (одержаний за допомогою способу Прикладу 162, Стадія В, 0.31г, 0.7ммоль) об'єднували з концентрованою соляною кислотою (мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом бгод. Суміш нейтралізовували бМ б5 водним розчином гідроксиду натрію до рівня рНО, екстрагували двічі з етилацетатом. Екстракт промивали один раз водою, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.12г (8195). "Н ЯМР (СОСІ5), ЗООМГц) 5 1.41 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 3.33 (м, 2Н), 4.25-4.45 (м, 4Н), 4.71 (кв, 1Н), 6.43 (д, 71Н), 7.33 (м, 71Н), 7.56 (м, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 8.25 (д, МН), 8.48 (д, 1Н); МС (СІ) 358 (МН); (ср 118.5 (с 1.0, меон).
Приклад 163
Піридин-З-іловий естер 4-(2-(11К-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К-Феніл-піперазин-1-карбонової кислоти но вд
М Ук М М пило
Стадія А: 1К-І4-(3ЗК-Феніл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират. До розчину (К)-2-фенідпіперазину (0.48г, З.Оммоль, Іпаіап ).Спет. Зесі. В 1994, 33,285) і триетиламіну (1.21г, 12.О0ммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) додавали (К)-1-(4-хлорпіримідин-2-іл)-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування сім, 0.68г, З3.Оммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год. Суміш вливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували з етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки
Прикладу 163, Стадія А, у вигляді в'язкого масла. 0.70г (6795). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.56. «М (д, ЗН), 1.67 (м, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 3.55 (м, 2Н), 4.0 (м, 2Н), 4.32 (м, 2Н), 4.7.0 (м, 71Н), 5.69 (кв, 1Н). о 6.49 (д, 1Н), 7.40 (м, 5Н). 8.21 (д, 1Н); МС (СІ) 355 (МН).
Стадія В: Піридин-3-іловий естер 4-(2-(1к-бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К-Феніл-піперазин-1-карбонової кислоти. До розчину 18-І4-(З3е-феніл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 163, (їж7
Стадія А, 0.22г, 0.бммоль) і триетиламіну (0.31г, 3.1ммоль) в толуолі (5мл) додавали карбонат дипіридин-3-ілу ю (0.67г, З3.1ммоль) і нагрівали до кипіння протягом Згод. Суміш вливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію, виділяли органічний шар, і водний шар екстрагували з етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили Ме) над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який «- очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки 3о Прикладу 163, Стадія В, у вигляді жовтого масла, 0.22г (73965). МС (СІ) 476 (МН У. -
Стадія С: Піридин-З-іловий естер 4-(2-(1К-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2В-феніл-піперазин-1-карбонової кислоти. /4-(2-(1К-Бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К-феніл-піперазин-1-карбонової кислоти / піридин-3-іл естер (одержаний за допомогою способу Прикладу 163, Стадія В, 0.21г, 0.44ммоль) об'єднували з « концентрованою соляною кислотою (2мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вгод. Суміш нейтралізовували 6М водним розчином гідроксиду натрію до рівня рНО, і екстрагували двічі з З с етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, сушили над сульфатом натрію і фільтрували.
Із» Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:1 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.13г (7395). "Н ЯМР (СОСІ».
ЗООМГцЦ) 6 1.55 (д, ЗН), 3.55 (м, 2Н), 4.0 (м, 2Н), 4.32 (м, 2Н), 4.71 (м, 1Н), 4.75 (кв, 1Н), 6.40 (д, тн), -І т 7.18-7.41 (м, 7Н), 8.24 (д, 1Н), 8.35 (широкий с, 1Н), 8.45 (д, 1Н); МС (СІ) 406 (МН).
Приклади 164-173 - Приклади 164-173 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу со 163. с 50 й но
А 5 з«знМе т о як -і й-. -/ - й Мн й
Ф) ю пед кто Тк, 00000 ремперетува правлення Со Мо Мн лмояме о обемедейо 00000000 во вв 171 звА-Ме 55-Ме |б-метил-піридин-3-іл 60-70 372 з рееснюме но пеня 01000000 озоожвооя | но 1111111
Приклад 174 (К)-4-Бензил-1-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-піперидин-4-ол но
Ви - но
Стадія А: (К)-1-(4--4-Бензил-4-гідрокси-птеридин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетат. До розчину 4-бензил-4-гідроксипіперидин (0.95г, 5.Оммоль) і триетиламін (0.51г, 5.0ммоль) в дихлорметані (1Омл) додавали 75. (К)-1--4-метансульфонілокси-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування вісім, 1.23г, 4.Оммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год. Суміш промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 174, Стадія А у вигляді в'язкого масла, 0.99г (5296). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.53 (д, ЗН), 1.65-1.78 (м, 4Н), 1.88 (м, 2Н), 2.08 (м, 2Н), 2.48 (т, 2Н), 3.45 (м, 2Н), 4.42 (широкий с, 1Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 7.30-7.48 (м,
БН), 8.18 (д, 1Н); МС (СІ) 384 (МН).
Стадія В: (8)-4-Бензил-1-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-піперидин-4-ол. До розчину (КО-1-(4-(4-бензил-4-гідрокси-піперидин-1-іл)-піримідин-2-іл| етилбутирату (одержаного за допомогою способу с
Прикладу 174, Стадія А, 0.20г, 0.52ммоль) в метанолі (5мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (тмл) (3 і перемішували протягом 4год. при температурі навколишнього середовища. Суміш розводили дихлорметаном і промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді зо піни, 0.12г (6896). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.49 (д, ЗН), 1.74 (широкий с, 2Н), 1.82 (м, 2Н), 2.08 (м, 2Н), - 3.42 (м, 2Н), 4.42 (широкий с, 1Н), 4.71 (кв, 1Н), 6.43 (д, 1Н), 7.33-7.48 (м, 5Н), 8.21 (д, 1Н); МС (СІ) 314 (МН). Щео,
Приклад 175 б (К)-4-Феніл-1-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-піперидин-4-ол но -- пеМе ї-
Ох у -й но хи « 20 Приклад 175 одержаний з відповідних вихідних матеріалів способом, аналогічним способу Прикладу 174. - с температура плавлення: 1142; МО (СІ) 300 (МН). й Приклад 176 «» (К)-1-4-І4-(З-хлорбензиліден)-піперидин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол но
Ф« В ди і М - вда,
Стадія А: Трет-бутиловий естер 1-І4-(З-хлорбензиліден)-піперидин-1-іл|-1-карбонової кислоти. До суспензії 1 50 хлориду 4-хлорбензилтрифенілфосфонію (4.23г, 10.Оммоль) в тетрагідрофурані (40мл) додавали п-бутиллітій в щ гексані (2.5М в гексані, 4.4мл, 11.О0ммоль) при 0"С в атмосфері азоту і перемішували 0.5год. Розчин трет-бутилового естеру 4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу 101, Стадія А, 1.99г, 10.Оммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) додавали при 10-157С і нагрівали до температури навколишнього середовища. Суміш випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:1 гексан'етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 176, Стадія А у вигляді масла, 2.63г (Ф. (8595). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.39 (с, 9Н), 2.48 (м, 2Н), 2.57 (м, 2Н), 3.68-3.82 (м, 4Н), 6.36 (с, 1Н), іме) 7.08 (м, 1Н), 7.12-7.28 (м, ЗН); МС (СІ) 308 (МН).
Стадія В: Гідрохлорид 4-(3-Хлор-бензиліден)-піперидину. До розчину трет-бутиловий естеру бо 0 1-І4-(З-хлорбензиліден)-піперидин-1-іл|І-1-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу 176,
Стадія А, 2.5г, 8.1ммоль) в дихлорметані (2О0мл) додавали хлорид водню (4М в діоксані, 4.Омл, 16.Оммоль) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом 4год. Суміш випарювали до сухого залишку, суспендували в етиловому етері і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 176, Стадія
В, у вигляді білої твердої речовини. 1.63г (8296). "Н ЯМР (СОСІЗ//020, ЗООМГц) 5 2.48 (м, 2Н), 2.57 (м, 2Н), 65 3.63 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 6.36 (с, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 7.12-7.28 (м, ЗН); температура плавлення: 147-1516с.
Стадія С: 0/0 (К)-1--4-І4-(3-Хлор-бензиліден)-піперидин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етилбутират. До розчину гідрохлориду 4-(3-хлорбензиліден)-піперидину (одержаного за допомогою способу Прикладу 176, Стадія В, 0.46г, 2.О0ммоль) і триетиламіну (0.61г, б.Оммоль) в дихлорметані (1Омл) додавали (К)-1-(4-хлорпіримідин-2-іл)-етилацетат (одержаний за допомогою способу Приготування п'ять, 0.54г, 22ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12год. Суміш промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 176, Стадія
С, у вигляді в'язкого масла, 0.б4г (8095). "Н ЯМР (СОСІ5, ЗООМГЦц) 5 0.95 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 1.68 (м, 2Н) 70 2.35 (м, 2Н), 2.47-2.64 (м, 4Н), 3.67-3.75 (м, 4Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.36 (с, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 6.98 (м, 1Н), 7.12-7.28 (м, ЗН), 8.18 (м, 1Н); МС (СІ) 400 (МН.
Стадія р: (КО-1-14-І4--3-Хлорбензиліден)-піперидин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол. До розчину (К)-1-4-І4-(3-хлор-бензиліден)-піперидин-1-іл|-піримідин-2-іл)уетилбутирату (одержаного за допомогою способу
Прикладу 176, Стадія С, 0.62г, 1.55ммоль) в метанолі (мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (мл), 75 потім перемішували протягом 4год. при температурі навколишнього середовища. Суміш розводили хлороформ і промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.31г (6195). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1.51 (д, ЗН), 2.46 (м, 2Н), 2.56 (м, 2Н), 3.07 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 4.35 (д, 1Н), 4.69 (кв, 1Н), 6.36 (с, 1Н), 6.40 (д, 1), 7.07 (м, 1Н), 7.12-7.28 (м, ЗН), 8.18 (м, 1Н); температура плавлення: 45-557С; МС (СІ) 330 (МН); (оДо 16.8 (с 1.0, меонН).
Приклади 177-181
Приклади 177-181 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу сч 176. з но о) ««Ме
Ге М х «- ша, 2 дз - Ф т з5 а (бен 11801000 ваза, в ме (Еафенлетніял НО « ю фі рид - с Приклад 182 ч» (К)-1-(4-(4-Піридин-2-ілметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етанол и - и х
КО М
В. дин ж -3з Ме ке он
Стадія А: (К)-1-(4-(4-Піридин-2-ілметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетат. До розчину о (КО-1-(4-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетату (одержаного за допомогою способу Приготування два, ще 1.55г, б.2ммоль) і триетиламіну (0.8бмл, 6б.2ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) додавали гідрохлорид 2-пікоїлхлориду (1.01г, б.2ммоль) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом год.
Суміш розводили водою і екстрагували двічі з етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 182, Стадія А, 0.98г (46965). "Н ЯМР
Ф) (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.58 (д, ЗН), 2.15 (с, ЗН), 2.62 (Т, 4Н), 3.72 (Т, 4Н), 3.75 (с, 2Н), 5.67 (кв, 1Н), 6.35 ко (д, 1Н), 7.22 (м, 1Н), 7.46 (д, 1Н). 7.73 (м, 1Н), 8.21 (д, 1Н), 8.62 (д, 1Н); МО (СІ) 342 (МН.
Стадія В: (К)-1-(4-(4-Піридин-2-ілметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-ілІ|-етанол. До розчину 60 0 (К)-1-І4-(4-піридин-2-ілметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етилацетату (одержаного за допомогою способу
Прикладу 182, Стадія А, 0.14г, О.3Зммоль) в діоксані (бмл) додавали при температурі навколишнього середовища 6М водний розчин гідроксиду калію (0.5мл). Після перемішування протягом Згод. розчин розводили етилацетатом і промивали двічі водою. Виділяли органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.09г 65 (6996). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.52 (д, ЗН), 2.38-2.59 (м, 4Н), 3.72-3.77 (м, 6Н), 4.69 (кв, 1Н), 6.37 (д, 1Н), 7.22 (д, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.69 (м, 1Н). 8.21 (д, 1Н), 8.58 (д, 1Н); температура плавлення: 68-70"; МС
(СІ) 300 (МН); (со 416.2 (с 1.0, МеОнН).
Приклади 183-187
Приклади 183-187 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 182. но «аМе лю ит - М М ю 7 Ху /
Приклад 000Ве 000 температура плавленняо) мо (Мне) ва (ння 11111111 в вк оклюзія 1135 і вв (енютнозямемт | | 35 (вв бенютаюттямент! 11 35 лв7 (бензофуранллмети| 11111111 зав
Приклад 188 20 1кК-4-(2кК,65-Диметил-4-(2-(1,2,А|)триазол-1-іл-піримідин-4-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол
КЗ но
М м Ме «еМе з т- М-- с
АК АЙ о
Ме
Стадія А: 4-(ЗК,55-Диметил-піперазин-1-іл)-2-метансульфоніл-піримідин. До розчину «-- 30 цис-2,6-диметилпіперазин (10.7г, 94.1ммоль) і триетиламіну (9.52г. 94.1ммоль) в хлороформі (З0Омл) додавали ю 4-хлор-2-метансульфонілпіримідин (15.1г, 78.4ммоль; Неїйегосусіез 1985,23,611) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом 1год. Суміш розділяли з насиченим водним розчином бікарбонату натрію,і Ф) виділений органічний шар промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, і «- органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням помаранчевої 35 твердої речовини, яку суспендували в етиловому етері і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки і -
Прикладу 188, Стадія А, у вигляді білої твердої речовини, 15.4г (7395). "Н ЯМР (СОСІ5, 40ОМГц) 5 1.01 (м, 6Н), 2.35-2.718 (м, 4Н), 2.85 (с, ЗН), 3.32 (м, 2Н), 6.81 (д, 1Н), 8.2 (д, 1Н); температура плавлення: 182-1837С;
МО (СІ) 301 (МН). «
Стадія В: 4-(3К,55-Диметил-піперазин-1-іл)-2-(1,2,А)триазол-1-іл-піримідин. До суспензії гідриду натрію З7З 70 (6095 дисперсії в маслі, 0.37г, 9У4ммоль) в диметилформаміді (бмл) додавали розчин 1,2,4-триазолу (0.67тг, с 94ммоль) в диметилформаміді (4мл) при 0"Сб в атмосфері азоту. Через 1Охв. розчин "з 4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-2-метансульфоніл-піримідину (одержаний за допомогою способу Прикладу 188, Стадія А, 2.54г, 9З4ммоль) в теплому диметилформаміді (бмл) додавали крапельним шляхом і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год., потім нагрівали до 1007С протягом
О.Бгод. Суміш гасили у насиченому водному розчину бікарбонату натрію і екстрагували двічі з етилацетатом. ї Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, - органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке со очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки
Прикладу 188, Стадія В, у вигляді масла, 0.50г (6295). "Н ЯМР (СОСІз5, 400 МГц) 5 1.01 (м, 6Н), 2.35-2.88 (м, о БН), 3.32 (м, 1Н), 6.81 (д, 1Н), 8.16-8.23 (м, 2Н), 9.25 (д1Н); МО (СІ) 260 (МН. шк Стадія с. 1к-(4--(2К,65-Диметил-4-(2-(1,2,3)|Ігриазол-1-іл-піримідин-4-іл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)у-етилбутират. До розчину 4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-2-(1,2,4)триазол-1-іл-піримідину (одержаного за допомогою способу
Прикладу 188, Стадія В, 0.46г, 1.8ммоль) в ацетонітрилі (Змл) додавали (К)-1--4-метансульфонілокси-піримідин-2-ілу-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування вісім,
Ф) 0.57г, 2.Оммоль) і нагрівали до кипіння протягом бгод. в атмосфері азоту. Суміш гасили в насиченому водному ка розчині бікарбонату натрію і екстрагували двічі з етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і органічний шар сушили над сульфатом натрію і бо фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (91 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 188, Стадія С, у вигляді масла, 0.22г (5496). "ЯН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.51 (м, 6Н), 1.54 (д, ЗН), 1.63 (м, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.38 (м, 2Н), 4.33-4.64 (м, 4Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.28 (д, 1Н), 6.58 (д, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.26-8.32 (м, 2Н), 9.10 (д, 1Н); МС (СІ) 452 (МН); Іодо 50.0 (с 1.0, меон). бо Стадія р: 1кК-4-(2кК,65-Диметил-4-(2-(1,2,А|триазол-1-іл-піримідин-4-іл)-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл|-етанол. 1
К-4-(2Кк,65-Диметил-4-(2-(1,2,3)|Ігриазол-1-іл-піримідин-4-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Прикладу 188, Стадія С, 0.18г, 0.4б0ммоль) об'єднували з концентрованою соляною кислотою (2мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Суміш гасили у насиченому водному розчині бікарбонату натрію і екстрагували двічі з етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.13г (8795). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 1.31 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 3.42 (м, 2Н), 4.42-4.73 (м, 5Н), 70. 6.А1 (д, 1Н), 6.56 (д, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 8.24 (д, 1Н), 8.30 (д, 1Н), 9.10 (с, 1Н); МС (СІ) 382 (МН); (др 18.6 (с 1.0, меон).
Приклади 189-195
Приклади 189-195 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 188. но у в! вд
ОН
-- мн
І пи! кт | ке ремперетура ппавлення Со Ме мно сч о - зо ою
Приклад 196 Ге») 1к-4-(2кК,65-Диметил-4-(4-(1,2,А|триазол-1-іл-піримідин-2-іл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанол - і но і -
М Ме вд
М хх Мш- / Ук М М - / хи « ле ші с Стадія А: 2-Тіометил-4-(1,2,4|триазол-1-іл-піримідин. До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсії в маслі, :з» 24.27, бОбБммоль) в диметилформаміді (800мл) додавали розчин 1,2,4--риазолу (0.67г, 9.4Аммоль) в диметилформаміді (4.Омл) при 0"С в атмосфері азоту. Через 10хв. розчин 4-хлор-2-метилтіо-піримідину (97.2г, 415 бобБммоль) в диметилформаміді (200мл) додавали крапельним шляхом при 107"С і перемішували при -1 температурі навколишнього середовища протягом 14год. Суміш гасили у воді, твердий осад відфільтровували і сушили у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 196, Стадія А, у вигляді білої твердої - речовини, 113Зг (9495). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 2.82 (с, ЗН), 6.82 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 9.35 (Се) (с, 1Н); температура плавлення: 125-126; МО (СІ) 194 (МН).
Стадія В: 2-Метансульфоніл-4-(1,2,А)триазол-1-іл-піримідин. До механічно перемішаної суспензії о З-хлорпероксибензойної кислоти (7595, 127г, 5Б5іммоль) в хлороформі (6б25мл) додавали розчин - М 2-тіометил-4-11,2,4|)гриазол-1-іл-піримідину (одержаного за допомогою способу Прикладу 196, Стадія А, 50.7г, 262ммоль) в хлороформі (625мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16год.
Суміш фільтрували і фільтрат промивали шість разів насиченим водним розчином карбонату натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки о Прикладу 196, Стадія В, у вигляді білої твердої речовини, 37.8г (6495). "Н ЯМР (СОСІ5, 40ОМГц) 5 3.62 (с, ЗН), 6.82 (д, 1Н), 8.19 (с, 1Н). 8.24 (д, 1Н), 9.35 (с, 1Н); температура плавлення: 135-1367С; МС (СІ) 226 (МН). де Стадія с: 2-(3ЗК,55-Диметил-піперазин-1-іл)-4-11,2,А)гриазол-1-іл-піримідин. 2-Метансульфоніл-4-(1,2,4)гриазол-1-іл-піримідин (одержаний згідно з методикою Прикладу 196, Стадія В, 32.5г, 60 144ммоль) об'єднували з цис-2,6-диметилпіперазином (34.5г, ЗО2ммоль) і нагрівали точно при 1352С протягом 1год., охолоджували, розчиняли у 2М водному розчині соляної кислоти і промивали один раз етилацетатом.
Кислотний водний шар підлуговували до рівня рНО ЄМ водним розчином гідроксиду натрію при 0"С, потім екстрагували чотири рази з етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат бо» випарювали з одержанням масла, яке кристалізовували з гексану з одержанням вказаної в заголовку сполуки
2.38 (м, 4Н), 3.30 (с, 2Н), 6.82 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 9.35 (с, 1Н); температура плавлення: 143-145"; МС (СІ) 260 (МН).
Стадія р: 14к-14-(2кК,65-Диметил-4-(4-(1,2,Агриазол-1-іл-піримідин-2-іл|піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етилбутират. До розчину 2-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-4-(1,2,А)гриазол-1-іл-піримідин (одержаного за допомогою способу
Прикладу 196, Стадія С, 8.33Гг, 32.мМммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додавали (К)-1--4-трифторметансульфонілокси-піримідин-2-іл)-етилбутират (одержаний за допомогою способу 70 Приготування дев'ять, 5.50г, 16.1ммоль) і нагрівали до кипіння протягом Згод. в атмосфері азоту. Охолоджену суміш фільтрували, тверді речовини промивали двічі з етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (99:1 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 196, Стадія 0, у вигляді масла, 75 З.в1г (5096). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 0.91 (д, 6Н), 1.26 (Т, ЗН), 1.59 (д, ЗН), 1.69 (кв, 2Н), 2.40 (м, 2Н), 3.40 (д, 2Н), 4.60 (м, 4Н), 5.70 (кв, 1Н), 6.39 (д, 1Н), 6.58 (д, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 8.31 (д, 1Н), 8.35 (с, 1Н); МС (СІ) 452 (МН).
Стадія Е: 1к-(4--2К,65-Диметил-4-(4-(1,2,А|триазол-1-іл-піримідин-2-іл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанол. 14к-14--2К,65-Диметил-4-(4-(1,2,Агриазол-1-іл-піримідин-2-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етилбутират (одержаний за допомогою способу Прикладу 196, Стадія 0, 3.60г, 8.Оммоль) об'єднували з концентрованою соляною кислотою (1Омл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Суміш гасили у насиченому водному розчині бікарбонату натрію і екстрагували двічі з етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар с 29 сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш Ге) хроматографією (99:11 дихлорметан;метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 2.35г (7790). "ЯН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 1.31 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 3.34 (м, 2Н), 4.42 (м, 2Н), 4.68-4.82 (м, ЗН), 6.42 (д, 1Н), 7.11 (д, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 8.49 (д, 1Н), 9.12 (с, 1Н); «- зо температура плавлення: 181-18270; МС (СІ) 382 (МН.
Приклади 197-200 що)
Приклади 197-200 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу б 196. но - і в" Ши М.
М я- -- ах -й - « й - щ пед ям 18000186 емперетуре ппавленняго мо мно ї» в - - Приклад 201 со 1Кк-4(2к,65-Диметил-4-(2-піридин-З3-іл-піримідин-4-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол -шьв п М но
ТО з е паМе
М
У и д- х- -/ (Ф. Ме іме) Стадія А: 2-Піридин-3-іл-піримідин-4-іл трифторметансульфонат. До розчину 2-піридин-3-іл-ЗН-піримідин-4-ону (150мг, 0.87ммоль; ..Мей. Спет. 1990, 33,1230) і триетиламіну (0.1Змл, 60 0.95ммоль) в дихлорметані (Змл) додавали крапельним шляхом розчин ангідриду трифторметансульфонової кислоти (0.22мл, 0.91ммоль) в дихлорметані (2мл) при 0"С в атмосфері азоту. Суміш залишали перемішуватись протягом ЗОхв. при 07С потім розводили дихлорметаном і промивали один раз водою, водний шар екстрагували двічі дихлорметаном. Органічний екстракти об'єднували, промивали насиченим водним розчином карбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат 65 випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 201, Стадія А у вигляді помаранчевого масла, 0.22г (9595), яке застосовували без подальшого очищення.
Стадія В: 0 1К-4-(2К,65-Диметил-4-(2-піридин-З3-іл-піримідин-4-іл)-піперазин-1-іл| піримідин-2-іл)-етанол.
Розчин 2-піридин-3-їл-піримідин-4-іл трифторметансульфонату (одержаного за допомогою способу Прикладу 201, Стадія А, 0.15г, О.Бммоль) в тетрагідрофурані (Змл) при 0"С додавали крапельним шляхом до розчину 1кК-І4-(2кК,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримидин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою / способу
Приготування чотири, 0.15г, 0.45ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) і перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Суміш гасили у насиченому водному розчині бікарбонату натрію і екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з /о одержанням масла і розчиняли в концентрувати соляній кислоті (Змл), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, 0.091г (48965). "Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) 5 1.31 (д, 75 6Н), 1.51 (д, ЗН), 3.34 (м, 2Н), 4.42-4.70 (м, 4Н), 4.71 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 6.56 (д, 1Н), 7.37 (м, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 8.36 (д, 1Н), 8.62-8.68 (м, 2Н), 9.53 (м, 1Н); температура плавлення: 61-70; МС (СІ) 392 (МН).
Приклад 202 1Кк-(4--2к,65-Диметил-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол
Ме
Ме
ОО,»
К е вд их у с 7 КИ о
Ме
Стадія А: «-- 1К-4-І4-(2-МетансульфФоніл-піримідин-4-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етилбутират. До розчину 4-(ЗК,5К-диметил-піперазин-1-іл)-2-метансульфоніл-піримідину (одержаного за допомогою способу о
Прикладу 188, Стадія А, 7.7Ог, 14.Зммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додавали Ф 1(3--4-трифторметансульфонілокси-піримідин-2-іл)-етилбутират (одержаний за допомогою способу
Приготування дев'ять, 5.50г, 16.1ммоль) і нагрівали до кипіння протягом Згод. в атмосфері азоту. Охолоджену --
Зз5 суміш фільтрували, тверді речовини промивали двічі етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз ї- водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (98:22 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 202, Стадія А у вигляді масла, 4.01г « (6296). "Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5 0.93 (Т, ЗН), 1.21 (д, 6Н), 1.55 (д, ЗН), 1.64 (кв, 2Н), 2.36 (т, 2Н), 3.25 (с, ЗН), 3.37 (м, 2Н), 4.5-4.7 (м, 4Н), 5.65 (кв, 71Н), 6.33 (д, 1Н), 6.68 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 8.28 (д, - с 1Н); МС (СІ) 463 (МН). "» Стадія В: " 1к-4-(4--2-Метансульфоніл-піримідин-4-іл)-2к,65-диметил-піперазин-1-іл1-піримідин-2-іл)-етанол. 14к-14-І4--2-Метансульфоніл-піримідин-4-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)-етилбутират (одержаний за допомогою способу Прикладу 202, Стадія А, 0.42г, О.9Уммоль) об'єднували з концентрованою - соляною кислотою (Змл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Суміш - гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували двічі етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і ре) органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке сл 20 очищали флеш хроматографією (99:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки
Прикладу 202, Стадія В у вигляді білої піни, 0.25г (71905). ІН ЯМР (СОСІз,400 МГц) 5 1.26 (д, 6Н), 1.50 (д, ЗН), тя 3.25 (с, ЗН), 3.41 (м, 2Н), 4.5-4.7 (м, 5Н), 6.37 (д, 1Н), 6.71 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н), 8.30 (д, 1Н); МС (СІ) 393 (МН).
Стадія С. 1Кк-(4--2к,65-Диметил-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піримідин-4-іл1-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол. 59 14к-14-І4--2-Метансульфоніл-піримідин-4-іл)-2,6-диметил-піперазин-1-ілІ-піримідин-2-іл)уетанол (одержаний за
ГФ) допомогою способу Прикладу 202, Стадія В, 0.25г, б6.4ммоль) об'єднували з М-метилпіперазином (2.Омл) і 7 нагрівали при 807"С протягом год. в атмосфері азоту. Суміш гасили у воді і екстрагували двічі етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке бо очищали флеш хроматографією (96:4 хлороформ:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, 0.11г (4195). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 1.31 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 2.47 (с, ЗН), 2.63 (м, 4Н), 3.23 (м, 2Н), 3.94 (м, 4Н), 4.33 (м, 2Н), 4.57 (м, 2Н), 4.71 (кв, 1Н), 5.96 (д, 1Н), 6.46 (д, 1Н), 7.98 (д, 1), 8.23 (д, 1Н); температура плавлення: 60-70; МС (СІ) 413 (МН). 65 Приклади 203-207
Приклади 203-207 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу но в й «Ме бу вон м х М - и -У хи хи
Е ( в виклад яв ве (температура плавлення СО) Мо (МН), 205 бдиметлиюрфолният риМереме 1110111 і зов |(вБдиметтітерядинтія (яМеєеме| 11111116
Приклад 208 1к-(4--3К,55-Диметил-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піримідин-4-іл|-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол
Ме х
М
Оу я ух «Ме пд сч у х --
К- М М (о) - -- Ми
Ме «- зо Стадія А: 4-(4-Бензил-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-2-метансульФоніл-піримідин. До розчину цис-1-бензил-3,5-диметилпіперазину (24.9г, 122ммоль, Ого. Ргер. Ргосееа. Іпі. 1976, 8,19) в диметилацетаміді Іс) (бомл) додавали 4-хлор-2-метансульфонілпіримідин (11.8г, 61.3ммоль) і перемішували протягом 1бгод. при о 12070. Суміш розділяли між водою і етилацетатом і водний шар екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали тричі м/йй 1965 водним розчином сульфату міді, один раз насиченим водним розчином ж зв хпориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з чн одержанням помаранчевої твердої речовини, яку суспендували в ізопропіловому етері (100мл) і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 208, Стадія А у вигляді помаранчевої твердої речовини, 16.5г (75953. "ЯН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1.35 (д, 6Н), 2.25 (м, 2Н), 2.76 (м, 2Н), 3.23 (с, ЗН), 3.53 (с, 2Н), « 4.35-4.65 (м, 2Н), 6.51 (д, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 7.34 (м, ЗН), 8.24 (д, 1Н); МС (СІ) 361 (МН.
Стадія В: 4-(4-Бензил-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-піримідин. - с 4-(4-Бензил-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-2-метансульфонілпіримідин (одержаний за допомогою способу а Прикладу 208, Стадія А, 11.5г, 31.9Уммоль) об'єднували з М-метилпіперазином (15мл, 128ммоль) і нагрівали до "» 1207С протягом 2год. Суміш розводили етилацетатом і промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 208, Стадія В у вигляді помаранчевої твердої речовини, - 14.7г (8495). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.30 (д, 6Н), 2,21 (м, 2Н), 2.33 (с, ЗН), 2.46 (м, 4Н), 2.72 (д, 2Н), - 3.53 (с, 2Н), 3.78 (м, 4Н), 4.31 (м, 2Н), 5.79 (д, 1Н), 7.24 (м, 2Н), 7.31 (м, ЗН), 7.90 (д, 1Н); МС (СІ) 381 (МН).
Стадія с: 4--2к,65-Диметил-піперазин-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-піримідин. До розчину ее, 4-(4-бензил-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)у-піримідину (одержаного за допомогою «сл 20 способу Прикладу 208, Стадія В, 9.8г, 25.8ммоль) в метанолі (200мл) і соляної кислоти (1М в етиловому етері,
З8.7мл, 38.7ммоль) додавали форміат амонію (16.3г, 25.8ммоль). Після перемішування при температурі ть навколишнього середовища протягом 5хв., 10905 палладію на вугіллі (1.96г, 20 вагових 96 попередньо зволожений ізопропанолом) додавали, і цю суміш нагрівали до кипіння протягом 2год. Охолоджену реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували до одержання твердої речовини, яку розводили етилацетатом і 22 промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над
Ф! сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу з 208, Стадія С у вигляді прозорого масла, 6.01г (8195). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.25 (с, 6Н), 2.31 (с, ЗН), 2.24-2.ДА (м, АН), 2.90 (м, 4Н), 3.76 (м, 4Н), 4.25 (м, 2Н), 5.79 (д, 1Н), 7.90 (д, 1Н); МО (СІ) 291 (МН). во Стадія р: 1к-(4-(3ЗК,55-Диметил-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піримідин-4-іл|-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етилбутират - До розчину 4-(2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піримідину (одержаного за допомогою способу Прикладу 208, Стадія С, 9.0г, 31.1ммоль) і триетиламіну (6.5г, 46.5ммоль) в диметилформаміді (9Омл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)-етил-бутират (одержаний за допомогою способу Приготування сім, 7.78Гг, 65 34.ммоль) і нагрівали до кипіння протягом Згод. в атмосфері азоту. Охолоджену суміш фільтрували, тверді речовини промивали двічі етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (95:5 хлороформ:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 208, Стадія О у вигляді масла, 11.4г (7695). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.18 (д, 6Н), 1.54 (д, ЗН), 2.23-2.35 (м, 7Н), 2.51 (м, 4Н), 3.21 (м, 2Н), 3.81 (м, 4Н), 4.32 (м, 2Н), 4.52 (м, 2Н), 5.65 (кв, 1Н), 5.82 (д, 1Н), 6.38 (д, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н); МС (СІ) 483 (МН У.
Стадія Е: 1к-(4--3К,55-Диметил-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піримідин-4-іл1-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етанол. 14к-(4-43К,55-диметил-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піримідин-4-іл|-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етилбутират 70 (одержаний за допомогою способу Прикладу 208, Стадія 0, 11.3г, 23.5ммоль) об'єднували з концентрованою соляною кислотою (бОмл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували п'ять разів з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ. Об'єднані екстракти промивали один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали до одержання масла і 75 Ккристалізовували з ізопропанолу з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 7.34г (7696). "ЯН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1.21 (д, 6Н), 1.51 (д, ЗН), 2.34 (с, ЗН), 2.45 (м, 4Н), 3.24 (м, 4Н), 3.76 (м, 2Н), 4.30-4.53 (м, 4Н), 4.68 (кв, 71Н), 5.82 (д, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 7.94 (д, 1Н), 8.21 (д, 1Н); температура плавлення: 181-1827С; МС (СІ) 413 (МН У.
Приклади 209-211
Приклади 209-211 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 208. но ус : з ях М - М о -- в-Е х Й кт «- » пі як 1 ке ремперетуюа явлення Со мо мно й 209 обдтетмомнюлият зямесеме, 00000025
Ф
-
Приклад 212 - 1к-(4--(2К,65-Диметил-4-(4-морфоліно-4-їл-(/1,3,5)|триазин-2-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол. (в (У но « 20 У. ме щу - с / х - М
І» х- Как їй " -КМ.
Ма
Стадія А: -і 14к-(4--4-(4-Хлор-6-морфоліно-|1,3,5|)триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етилбутират. - До розчину 1К-І4-(2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування чотири, 0.31г, 1.Оммоль) і бікарбонату натрію (0.17г, 2.0ммоль) в диметилформаміді (Змл) (се) додавали 2,4-дихлор-6-морфоліно-(1,3,5|)гриазин (0.24г. 1.О0ммоль; Спет. РНагт. Ви. 1997. 45,291) і сл 50 перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш розводили етилацетатом і промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над -. й сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (99:11 хлороформ:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 212, Стадія А у вигляді білої твердої речовини, 0.19г (3790). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГцЦ) 5 0.93 (Т, ЗН), 1.23 (д, 6Н), 1.53 (д, 22 ЗН), 1.66 (м, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 3.16 (м, 2Н), 3.72-3.78 (м, ТОН), 4.12-4.78 (м, 2Н), 5.65 (кв, 1Н), 6.34 (д,
Ф! 1Н), 8.19 (м, 2Н); МС (СІ) 505, 507 (МН).
Стадія В: о 1к-4-(2кК,65-Диметил-4-(4-морфоліно-4-їл-(/1,3.5)гриазин-2-іл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)уетанол. До розчину бо 114к-14-І4-(4-хлор-б6-морфоліно-|1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 212, Стадія А, 0.15г, О.З3бммоль) в етанолі (1Омл) додавали 1095 палладію на вугіллі (0.75г, 500 вагових 905), і гідрогенізували при 45-50псі використовуючи апарат Парра протягом 12 годин. Каталізатор відфільтроувували, і фільтрат концентрували з одержанням масла, яке додавали до концентрованої соляної кислоти (2мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом бо в годин. Суміш розводили хлороформом і промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.47г (4095). "Н ЯМР (СОСІ5, ЗООМГц) 5 1.23 (д, б6Н), 1.53 (д, ЗН), 3.16 (м, 2Н), 3.72-3.78 (м, 7ОН), 4.12-4.78 (м, ЗН), 6.34 (д, 1Н), 8.19 (м, 2Н); температура плавлення: 78-82; МС (СІ) 401 (МН); Тодр 415.1 (с 1.0, меонН).
Приклад 213 1к-(4-(4--4-Метокси-6б-метил-|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол но
Мео Ме щі 70 я б, н- иа і ни
Ме Ме 12 Стадія А: 11к-14-І4-(4-Хлор-6-метил-|(1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-ілі-етилбутират. До розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування три, 1.47г, 6.43ммоль) і бікарбонату натрію (2.25г, 26.8вммоль) в диметилформаміді (1Омл) додавали 2,4-дихлор-б-метил-|/1,3,5)|триазин (0.88г, 5.Зммоль; Мопаїви. Спет. 1970,101,724) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Суміш розводили етилацетатом (15Омл) і промивали двічі водою, один раз 1096 водним розчином СизО), один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 213, Стадія А у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини, 2.12г (91965). ."Н
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 0.93 (Т, ЗН), 1.23 (м, 6Н), 1.54 (д, 2Н), 1.66 (м, 2Н), 2.31 (с, ЗН), 2.37 (м, 2Н), см 2.А1 (с, 1Н), 3.19 (м, 2Н), 4.22-4.55 (м, 2Н), 4.91 (м, 2Н), 5.65 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 8.20 (д, 1н); МО (о) (СІ) 434,436 (МН).
Стадія В: 1к-(4-(4--4-Метокси-6-метил-|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-ілі-піримідин-2-ілу-етанол.. Розчин «- зо Метоксиду натрію в метанолі щойно одержаний шляхом розчинення металу натрію (0.4г, 17.3ммоль) в метанолі (4Омл). До цієї суміші додавали М 14к-14-І4-(4-хлор-б6-метил-|1,3,5)|гиазан-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)-етилбутират б (одержаний за допомогою способу Прикладу 213, Стадія А, 1.5г, 3.4бммоль), який перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Реакційну суміш випарювали до одержання масла, -- зв розводили хлороформом, промивали двічі водою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, М, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували для одержання прозорого масла, яке кристалізували з ізопропілового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.85г (72965). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1.23 (д, 6Н), 1.48 (д, ЗН), 2.36 (с, ЗН), 3.20-3.26 « (м, 2Н), 3.90 (с, ЗН), 4.18-4.43 (м, 2Н), 4.63 (м, 2Н), 4.68 (кв, 1Н), 4.85 (д, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н); температура плавлення: 161-1627С; МС (СІ) 360 (МН); Годо 16.8 (с 1.0, меон). - с Приклад 214 ч» 1к-(4-І(4-(4,6-Диметокси-|1,3,5|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол " но
Ме0 Ме "еМе - - - - з У Ук їх Х /Й г; н--7 о Мей Ме іні Стадія А: - М 11к-(4-І(4-(4,6-Дихлор-І1,3,5|)гриазин-2-іл|-ЗК,55-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл/у-етилбутират. До розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування три, 3.25г, 10.5ммоль) і бікарбонату натрію (1.01г, 19-2ммоль) в диметилформаміді (8мл) додавали цианурхлорид (1.76г, 9.бммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год.
Суміш розводили етилацетатом і промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію,
Ф, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням вказаної в іме) заголовку сполуки Прикладу 214, Стадія А у вигляді білої напів-твердої речовини, 1.42г (6895). "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГц) 65 0.93 (Т, ЗН), 1.23 (м, 6Н), 1.54 (д, ЗН), 1.66 (м, 2Н), 2.37 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 4.42-4.55 (м, 60 2Н), 4.91 (м, 2Н), 5.65 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 8.20 (д, 1Н); МС (СІ) 446,448 (МН).
Стадія В: 1к-(4-(4-(4,6-Диметокси-|1,3,5|триазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)етанол.. Розчин метоксиду натрію в метанолі щойно одержаний шляхом розчинення металу натрію (0.18г, 8.0ммоль) в метанолі (1бмл). До цієї суміші додавали бо /18-(4-І4-(4,6-дихлор-|(1,3,5)|гриазин-2-іл)-3ЗЕ,55-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-ілі-етилбутират (одержаний за допомогою способу Прикладу 214, Стадія А, 0.91г, 2.О0ммоль) при 0"С, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом год. Суміш випарювали з одержанням масла, розводили хлороформом і промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням прозорого масла, яке кристалізували з ізопропілового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.54г (7296). "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 5 1.23 (д, 6Н), 1.50 (д, ЗН), 3.20 (м, 2Н), 3.95 (с, 6Н), 4.32 (м, 1Н), 4.67-4.86 (м, 4Н), 6.34 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); температура плавлення: 187-1882С; МО (СІ) 376 (МН).
Приклад 215 1Кк-2к,65-Диметил-4-(4-феніл-|1,3,5)|триазин-2-іл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-ілі-етанол но
Ме вд
М - М- мли и,
Хек і й
Ме
Стадія А: 11к-14-І4-(4-Хлор-6-Феніл-|(1,3,5)|гриазин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етилбутират. До розчину 1К-І4-(-2К,65-диметил-піперазин-1-ил)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування чотири, 2.35г, 7.6б7ммоль) і бікарбонату натрію (1.29г, 15.3ммоль) в диметилформаміді (25мл) при 0"С порційно додавали 2,4-дихлор-б-феніл|1,3,5|гриазин (1.73г, 7.б7ммоль; Неїм. Спіт. Ада 1950,33,1365).
Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури і перемішували в атмосфері азоту протягом 4год., вливали у воду, потім фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 215, Стадія А у вигляді Ге світлої жовто-коричневої твердої речовини, 1.99г (5195). "Н ЯМР (СОСІв, 400МГц) 5 0.94 (Т, ЗН), 1.25 (д, 6Н), ге) 1.57 (д, ЗН), 1.68 (м, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 3.27 (д, 2Н), 4.65 (м, 2Н), 4.82 (д, 71Н), 5.00 (д, 1Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.34 (д, 1Н), 7.46 (м, ЗН), 8.21 (д, 1Н), 8.40 (д, 2Н); МС (СІ) 496, 498 (МН).
Стадія В: 11к-14-І4-(6-Феніл-І|1,3,5|)гриазин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)у-етилбутират. До розчину - 114к-14-І4-(4-хлор-б-феніл-|1,3,5)|гриазин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)-етилбутирату юю (одержаного за допомогою способу Прикладу 215, Стадія А, 4.81г, 9.7ммоль) в метанолі (5Омл) додавали 1095 палладію на вугіллі (94Омг, 20 вагових 95), форміат аммонію (5.98г, 97/ммоль), і соляну кислоту (2М в етиловому Ф етері, 7.мл, 14.2ммоль) і кип'ятили протягом 1.5год. Суміш залишали охолонути, потім фільтрували. Фільтрат - концентрували і розділяли між хлороформ і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Виділяли
Зо органічний шар, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і фільтрат випарювали з одержанням масла, яке - очищали флеш хроматографією (99:11 хлороформ:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки
Прикладу 215, Стадія В у вигляді прозорого масла, 2.69 г (5995). "Н ЯМР (СОСІз, 40ОМГц) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.25 (д, 6Н), 1.57 (д, ЗН), 1.68 (м, 2Н), 2.40 (Т, 2Н), 3.27 (д, 2Н), 4.65 (м, 2Н), 4.82 (д, 1Н), 5.00 (д, 1н), « 40. 5.58 (кв, 1Н), 6.34 (д, 1Н), 7.46 (м, ЗН), 8.21 (д, 1Н), 8.40 (д, 2Н), 8.66 (с, 1Н); МО (СІ) 462 (МН. з с Стадія с: 1Кк-(2к,65-Диметил-4-(4-феніл-|1,3,5)|триазин-2-іл)-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанол. . Концентровану соляну кислоту (1Омл) додавали до а 11к-14-І4-(6-феніл-|(1,3,5)|триазин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 215, Стадія В, 2.69г, 5.8ммоль) і залишали перемішуватись протягом 5год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, розводили хлороформом, і 6М -і водний розчин гідроксиду натрію повільно додавали до одержання основи (рНеО). Шари відділяли, і водний шар екстрагували двічі хлороформ. Об'єднані органічні екстракти промивали один раз насиченим водним розчином - хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і фільтрат концентрували до одержання масла, яке
Ге) очищали флеш хроматографією (97:33 хлороформ:метанол) з одержанням білої піни, яку кристалізували з ізопропілового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 1.55г
Мн (6896). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 1.28 (д, 6Н), 1.54 (д, ЗН), 3.31 (д, 2Н), 4.63 (м, 2Н), 4.77 (кв, 1Н), 4.85 - (д, 1Н), 5.50 (д, 71Н), 6.42 (д, 1Н), 7.50 (м, ЗН), 8.25 (д, 71Н), 8.41 (д, 2Н), 8.68 (с, 1Н); температура плавлення: 133-1342С; МС (СІ) 392 (МН); (одо 18.7 (с1.07, МеОнН).
Приклади 216-235
Приклади 216-235 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу о 215. но іме) в"! в Щі
Шана,
Ук 5 в ух /
Кк: Г- М бо Приклад в! в12 во В |температура плавлення ("С) ІМС (МН)
00 Ме яметилтіперавинти зяМесвме, 00000008 о з феня 00000 обме зямеєвме, 00000002 і
Приклад 236 1к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метокси-|1,3,5|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол с но: (о)
МеО Ме т дядя - УА -
Ши но Ме о
Стадія А: Ге) 14к-14-І4-(4-Хлор-6-диазометил-|1,3,5Ітриазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етилбутират. «-
До розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування три, 3.06бг, 10.Оммоль) і бікарбонату натрію (1.68г, 20.О0ммоль) в диметилформаміді (1Омл) і - додавали 2,4-дихлор-б-диазометил-|1,3,5|триазин (1.90г, 10.Оммоль; 9У.Ат. Спет. ос. 1957, 79, 944) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Суміш розводили етилацетатом, промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, і органічний шар сушили над « сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали флеш хроматографією (етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 236, Стадія А у вигляді піни, 1.84г (4195). "Н ЯМР (СОСІ», З с ЗООМГц) 5 0.94 (Т, ЗН), 1.23 (м, 6Н), 1.55 (д, ЗН), 1.66 (м, 2Н), 2.38 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 4.22-4.45 (м, "» 2Н), 4.86 (м, 2Н), 5.10 (с, 1Н), 5.65 (кв, 1Н), 6.40 (д, 1Н), 8.20 (д, 1Н); температура плавлення: 106-108 " "С; МО (СІ) 461,463 (МН).
Стадія В: 75 14к-4-І4-(4-Гідроксиметил-б-метокси|1,3,5)|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)-етанол. ї 14к-14-І4-(4-Хлор-6-диазометил-|1,3,5Ітриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл/-етилбутират - (одержаний за допомогою способу Прикладу 236, Стадія А, 1.5г, 3.2ммоль) розчиняли в етилацетаті (20мл), 1095 водний розчин сірчаної кислоти (бмл) повільно додавали при температурі навколишнього середовища, ї-о перемішували 5 хв. потім підлуговували до рНО б6М водним розчином гідроксиду натрію. Виділений шар 1 50 етилацетату промивали один раз насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і концентрували з га одержанням напівтвердої речовини, До щойно одержаного розчину метоксиду натрію, одержаного шляхом розчинення металу натрію (0.92г, 4.0ммоль) в метанолі (бмл), додавали неочищену тверду речовину (0.89Гг, 2.О0ммоль). Цю суміш перемішували протягом 4год. при температурі навколишнього середовища, потім випарювали до сухого залишку. Залишок очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.084г (1395). "Н ЯМР (СОСІ», (Ф) ЗООМГцЦ) 5 1.23 (д, 6Н), 1.49 (д, ЗН), 3.14-3.21 (м, 2Н), 3.96 (м, 2Н), 3.90 (с, ЗН), 4.18.4.38 (м, 2Н), 4.69 ка (кв, 1Н), 4.97 (м, 2Н), 6.44 (д, 1Н), 8.20 (д, 1Н); температура плавлення: 170-1717С; МС (СІ) 376 (МН 7); Таор -16.6(с 1.0, меон). во Приклад 237 1к-34-І(4-(4-Метоксиметил-|1,3,5|гриазин-2-іл)-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол б5 но ме в ди лу тує
М У- - и й
Мео Ме
Стадія А: 70 14к-14-І4--4-Хлор-6-метоксиметил-|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)-етилбутират «1К-4-І(4-(4-Хлор-6б-диазометил-|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Прикладу 236, Стадія А, 1.5г, 3.2ммоль) розчиняли в метанолі (1Омл) і додавали 1095 водний розчин сірчаної кислоти (Змл). Цю суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1год., потім розводили етилацетатом. Виділений шар етилацетату промивали один раз /5 насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, і концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (99:11 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 237, Стадія А у вигляді масла, 1.02 (6095). "Н ЯМР (СОСІ5, ЗООМГц) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.26 (д, 6Н), 1.58 (д, ЗН), 1.67 (кв, 2Н), 2.41 (т, 2Н), 3.24 (м, 2Н), 3.51 (с, ЗН), 4.18-4.38 (м, 4Н), 4.69 (кв, 1Н), 4.92 (м, 2Н), 6.47 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н); МС (СІ) 464, 466 (МН).
Стадія В: 14к-34-І(4-(4-Метоксиметил-|1,3,5|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етанол. До розчину 11к-14-І4-(4-хлор-б6-метоксиметил-|1,3,5Ігриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл/-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 237, Стадія А, 0.43г, 0.902ммоль) в метанолі (8мл) і соляної кислоти Ге (2М в етиловому етері, 0.7мл, 1.3/ ммоль) додавали форміат амонію (0.58г. 9.2ммоль) і 1095 палладію на вугіллі о (0.085г, 20 вагових 905) і нагрівали до кипіння протягом Згод. Видаляли розчинники, додавали концентровану соляну кислоту (2мл), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16бгод., підлуговували до рНО бМ водним розчином гідроксиду натрію і розводили етилацетатом. Виділений шар етилацетату промивали один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію,і ж концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (9:11 дихлорметан;метанол) з ю одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.12г (3695). "Н ЯМР (СОСІз,
ЗООМГЦ) 5 1.25 (д, 6Н), 1.49 (д, ЗН), 3.24 (м, 2Н), 3.51 (с, ЗН), 4.18-4.38 (м, 4Н), 4.72 (кв, 1), 4.97 (м. Ф 2Н), 6.47? (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 8.57 (с, 1Н); МС (СІ) 360 (МН). «--
Приклади 238-240
Приклади 238-240 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу - 237.
І но вк 8 вд « я з / х Ах Мих с М У-к - и дети я-- / "з К й в? и щі Приклад в о|ов? в" ве Гемперетура плавлення с) ІМС (МАУ) з -
Ф
1 50 Приклад 241 щ 14к-4-І4-(4,6-Диметил-|(1,3,5|гриазин-2-іл)-2к,65-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етанол но
Ме Ма вд
У їх Не- о и у -К іме) «
Ме Ме 6о0 Стадія А: 14к-14-(4--4-Метил-б-трихлорметил-І1,3,5Ігриазин-2-іл)-2К,65-диметил-піперазин-1-ілІ|-піримідин-2-ілу-етилбутира т. До розчину /1К-І4--2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|етилбутирату дибензоїл-І-винної солі (одержаної за допомогою способу Приготування п'ятнадцять, 1.33г, 2.0ммоль) і бікарбонату натрію (0.34г, 4.О0ммоль) в диметилформаміді (бмл) додавали 2-метил-4.6-біс-трихлорметил-|1,3,5)|гриазин (1.00г, З.Оммоль; 65 Ви. Спет. Зос, Урп. 1969, 42, 2924) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14год. Суміш розводили етилацетатом і промивали двічі водою, органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували. Неочищене масло очищали флеш хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 241, Стадія А у вигляді піни, 0.71г (69965). "Н ЯМР (СОСІ»5, ЗООМГЦ) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.22 (м, 6Н), 1.56 (д, ЗН), 1.66 (м, 2Н), 2.37 (м, 2Н), 2.55 (с, 1Н), 3.27 (м, 2Н), 4.48-4.78 (м, 2Н), 4.84 (м, 2Н), 5.67 (кв, 1Н), 6.32 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); МС (СІ) 517, 519 (МН).
Стадія В: 0 1К-4-І4-(4,6-Диметил-|(1,3.5|гриазин-2-іл)-2к,65-диметилпіперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанол.
Суспензію 14к-4-І(4-(4-метил-б6-трихлорметил-(/1,3,5)|гриазин-2-іл)-2кК,65 диметил піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл/-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 241, Стадія А, 0.65г. 1.2ммоль) і 1095 палладію на вугіллі (0.2г) в триетиламіні (тмл) і метанол (20мл) гідрогенізували при 4Опсі 70 протягом 0.5 годин використовуючи апарат Парра. Каталізатор фільтрували, фільтрат концентрували з одержанням твердої речовини, яку розчиняли в концентрованій соляній кислоті (2мл) і перемішували протягом 6 годин. Цю суміш розводили водою, підлуговували до рНО б6М водним розчином гідроксиду натрію, і екстрагували у дихлорметані. Екстракт промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували до одержання прозорого 75 масла, яке кристалізували з ізопропілового етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.25г (5895). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.21 (д, 6Н), 1.49 (д, ЗН), 2.40 (с, 6Н), 3.16 (м, 2Н), 4.45-4.68 (м, 2Н), 4.71 (кв, 1Н), 4.84 (м, 2Н), 6.42 (д, 1Н), 8.20 (д. 1Н); температура плавлення: 172-17827С; МС (СІ) 344 (МН У; Їодо 17.2(с1.0,меОнН).
Приклад 242 14к-4-І(4-(4.6-Диметил-(|1 прітриазин-2ллу ЗК,55-диметил-піперазин-! -іл|-піримідин-2-іл)-етанол
Ме Ме вд ин
К з- -и Й но о
Ме Ме
Стадія А: 4-Метил-б-трихлорметил-|1,3,5|гриазин-2-іл метансульфонат. До розчину 2-гідрокси-4-метил-б-трихлорметил-|(1,3,5)|гриазину (1.14г, 5.Оммоль; 9.Атег. Спет. Зос. 1956, 782447) і «- триетиламіну (0.51г. 5.5ммоль) в дихлорметані додавали хлорид метансульфонілу (0.57г, 5.Оммоль) при 0"С і перемішували протягом Лгод., потім гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Виділений о органічний шар промивали один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію ЇЙ «Ф) фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 242, Стадія А у вигляді помаранчевого масла, 0.98г (6595) яке безпосередньо застосовували без подальшого очищення. МС (СІ) 291,293 - (МН. -
Стадія В: 14к-(4-ІЗК,55-Диметил-4-(4-метил-б-трихлорметил-1|1,3,5)гриазин-2-іл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-ілу-етилбутира т. До розчину 1К-І4-(ЗК,55-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират (одержаного за допомогою « способу Приготування три, 0.62г, 2.О0ммоль) і бікарбонату натрію (0.34г, 4.0ммоль) в диметилформаміді (мл) додавали 4-метил-б-трихлорметил-|1,3,5)|)гриазин-2-іл метансульфонат (одержаний за допомогою способу ші с прикладу 242. Стадія А, 1.00г, 3.Оммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом м 14год. Суміш розводили етилацетатом і промивали двічі водою і органічний шар сушили над сульфатом магнію і я концентрували. Неочищене масло очищали флеш хроматографією (етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки Прикладу 242, Стадія В у вигляді прозорого масла, 0.41мг (9695). "Н ЯМР (СОСІ», ЗООМГЦц) 5 0.95 (Т, ЗН), 1.22 (м, 6Н), 1.56 (д, ЗН). 1.66 (м, 2Н), 2.37 (м, 2Н), 2.55 (с, ЗН), 3.27 (м, 2Н), 4.48-4.78 ї (м, 2Н), 4.84 (м, 2Н), 5.67 (кв, 1Н), 6.32 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); МО (СІ) 517,519 (МН). - Стадія с. 11к-4-І4-(4,6-Диметил-|(1,3,5|гриазин-2-іл)-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-ілі-піримідин-2-іл)-етанол. Суспензію ї-о 14к-4-ІЗК,55-диметил-4-(4-метил-б-трихлорметил-|1,3,5|гриазин-2-іл)-піперазин-1-іл|І-піримідин-2-іл)-етилбутира 1 250 ту (одержаного за допомогою способу Прикладу 242, Стадія В, 0.65г, 1.2.ммоль) і 1095 палладію на вугіллі щ (0.27, ЗО вагових 95) в триетиламіні (Яїмл) і метанол (2Омл) гідрогенізували при 4Опсі протягом 0.5год. використовуючи апарат Парра. Каталізатор відфільтровували, фільтрат концентрували з одержанням тверої речовини, яку розчиняли в концентрованій соляній кислоті (Змл) їі перемішували протягом бгод. Цю суміш розводили водою, підлуговували до рНеО 6М водним розчином гідроксиду натрію, і екстрагували в дихлорметані. 59 Екстракт промивали двічі водою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили
ГФ) над сульфатом натрію і концентрували з одержанням прозорого масла, яке кристалізували з ізопропілового з етеру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 0.25г (2396). "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГцЦ) 6 1.21 (д, 6Н), 1.49 (д, ЗН), 2.40 (с, 6Н), 3.16 (м, 2Н), 4.45-4.68 (м, 2Н). 4.71 (кв, 1Н), 6.42 (д, бо 1Н), 8.20 (д, 1Н); МС (СІ) 344 (МН); температура плавлення: 157-1592С; (одо 17.2 (с 1.0, Меон).
Приклади 243-246
Приклади 243-246 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 242. б5 но
Ж ше )- й -йл шк миг д": к
Приклад я В? Вб температура плавлення СО) МС (МН) то газо Меіфенл 0 ояМмеєвме//////7777777 ов зав Ме етепдрофуранття я мереме 000110
Приклад 247
Диметиламід (К)-2-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-ілІ-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-сульфонової кислоти
Меж са но о чнМе
Ма - й
Стадія А: Диметиламід 2-Трифторацетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-супьфонової кислоти. Суміш сч 2-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-сульфонілхлорид (40О0мг, 1.22ммоль, У9У.Меа. Спет. 1980, 23.837), гідрохлорид диметиламіну (15Омг, 1.83ммоль) і триетиламіну (0.50мл, 3.ббммоль) в діоксані (1Омл) (о) кип'ятили перемішуючи протягом ЗОхв., охолоджували до кімнатної температури, концентрували, і очищали флеш-колонковою хроматографією (10-550905 етилацетат/гексан) з одержанням 337мг (8295) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 247, Стадія А у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ5, ЗООМГЦ, 9:5 суміш ротамерів) 5 «-- 7.67-7.52 (с, 2Н), 7.36 (Т, 1Н), 4.87 (с, 1.3Н), 4.81 (с, 0.7Н), 3.96-3.86 (с, 2Н), 3.08-3.02 (с, 2Н), 2.72 (с, 6Н); МО (Т5) 337 (МН. юю
Стадія В: Диметиламід 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-сульфонової кислоти. Суміш диметиламіду (о) 2-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-сульфонової кислоти (одержаного за допомогою способу -
Прикладу 247, Стадія А, 337мг, 1.Оммоль) і карбонату калію (207мг, 1.5ммоль) в суміші 3:11 метанол/вода (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом год. і концентрували. Водний залишок, який залишився, - екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (7х) і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням 214мг (89905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 247,
Стадія В у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (Сб05О0, ЗООМГЦ) 5 7.52 (д, 1), 7.48 (с, 1 Н), 7.36 (д, « 1Н), 4.90 (с, 2Н), 3.11 (Т, 2Н), 2.91 (Т, 2Н), 2.65 (с, 6Н); МС (СІ/МН) 241 (МН). 50 Стадія С: (К)-1-І4-(7-Диметилсульфамоїл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетат. До З с розчину диметиламіду 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-сульфонової кислоти (одержаного за допомогою способу : » Прикладу 247, Стадія В, 21Омг, О.8в8мМмоль) в ізопропанолі (Бмл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилацетат (одержаний за допомогою способу Приготування п'ять, 175 мг, 0.88 ммоль) з наступним додаванням триетиламіну (0.24мл, 1.75ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.75год, потім нагрівали до кипіння протягом 1.5год., охолоджували до кімнатної 7 температури, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (1956 метанол/хлороформ) з - одержанням 327мг (9295) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 247, Стадія С у вигляді білої твердої со речовини. "ЯН ЯМР (СОСІз, 250МГц) 5 8.28 (д, 1Н), 7.68-7.58 (с, 2Н), 7.47 (д, 1Н), 6.44 (д, 1Н), 5.72 (кв, 50. 1Н), 4.86 (с, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 2.73 (с, 6Н), 2.19 (с, ЗН), 1.62 (д, ЗН); МС (5) 431 (МН). о Стадія р: Диметиламід шк (к)-2-(2-(1-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-сульфонової кислоти. До розчину (К)-1-(4--7-диметилсульфамоїл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетату (одержаного за допомогою способу Прикладу 247, Стадія С, 326бмг, 0.8іммоль) в суміші 4:11 метанол/вода (8мл) додавали гідрат 5Б гідроксиду літію (17Омг, 4.0ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5БОхв., концентрували, суспендували у воді, і екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (Зх). Об'єднані (Ф) органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою ка хроматографією (195 суміш метанол/хлороформ) з одержанням білої піни, яку очищали за допомогою перекристалізації з суміші етер/метанол з одержанням 9Омг (3195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої бор твердої речовини; температура плавлення: 120.5-122-С; "ІН ЯМР (СОСІ», ЗОО0МГЦ) 5 8.24 (д, 1Н), 7.62-7.59 (с, 2Н), 7.35 (д, 1Н). 6.44 (д, 1Н), 4.83 (с, 2Н), 4.73 (кв, 1Н), 4.34 (широкий с, 1Н), 3.93-3.85 (с, 2Н), 3.03 (т, 2Н), 2.71 (с, 6Н), 1.52 (д, ЗН); МС (Т5) 363 (МН).
Приклад 248 1-І4-(6-Тіофен-3-іл-3.4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-піримідин-2-іл|-етанол. б5 но 8 Й М- ; Кк
Стадія А: Трет-бутиловий естер б-тіофен-3-іл-3.4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти. Суміш хлориду біс(бензонітрил)палладію(І!) (ЗОмг, 0.079ммоль) і 1,4-біс(ідифенілфосфіно)бутану (33.бмг, 0.079ммоль) в толуолі (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2Охв. До цієї суміші додавали трет-бутиловий 70 естер б-трифторметансульфонілокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (З0Омг, 0.79ммоль, Зупій.
Соттип. 1995, 25.3255), тіофен-З-боронову кислоту (131мг, 1.02ммоль), 1М водний розчин карбонату натрію (1.57мл, 1.57ммоль), і етанол (2мл). Цю темну суміш нагрівали до кипіння перемішуючи в атмосфері азоту протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували з етилацетатом (4х). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, 75 фільтрували через целіт, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (гексан-»59о суміш етилацетат/гексан) з одержанням 252мг (10095) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 248, Стадія А у вигляді блідо-жовтої воскоподібної твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ5, 250МГц) 5 7.47-7.38 (с, 5Н), 7.14 (д, 1Н), 4.60 (с, 2Н), 3.72-3.64 (с, 2Н), 2.95-2.82 (с, 2Н), 1.52 (с, 9Н); МС (Т5) 316 (МН.
Стадія В: Гідрохпорид /б-тіофен-3-іл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін. Суміш трет-бутиловий естеру б-(тіофен-3-іл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (одержаного за допомогою способу Прикладу 248,
Стадія А, 250мг, 0.79ммоль) і соляної кислоти (4М в діоксані, бмл, 23.8ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом год. і концентрували з одержанням 17Омг (8695) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 248, Стадія В у вигляді жовтої твердої речовини, яку застосовували без подальшого очищення у наступній стадії. "Н ЯМР (СОЗО0, 250 МГц) 5 7.66 (м, 1Н), 7.61-7.53 (с, 2Н), 7.51-7.42 (с, 2Н), 7.23 (д, 2Н), 4.38 (с, см 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н); МО (Т5) 216 (МН. і)
Стадія С: (К)-1-(4-(6-ТіоФен-3-іл-3.4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-піримідин-2-іл|-етилацетат. До розчину гідрохлорид б-тіофен-3-іл-3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну (одержаного за допомогою способу Прикладу 248, Стадія
В, 170мг, 0.б6вммоль) в ізопропанолі (бмл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-ілу-етилацетат (одержаний за "де зо Допомогою способу Приготування п'ять, 13бмг, 0.бвдммоль) з наступним додаванням триетиламіну (0.28мл, 2.04ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 7год., охолоджували до кімнатної температури що) протягом ночі, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (0.5 -»195 метанол/хлороформ) з Ге! одержанням 253мг (9895) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 248, Стадія С у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗ, 250МГц) 5 8.26 (д, 1Н), 7.52-7.36 (с, 6Н), 6.43 (д, 1Н), 5.73 (кв, 1Н), 4.76 (с, - 2Н), 3.96-3.82 (с, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 1.63 (д, ЗН); МС (Т5) 380 (МН). -
Стадія р: 1-І4-(6-ТіоФен-3-іл-3.4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-пІримідин-2-іл|-етанол. До розчину (К)-1-І4-(б-тіофен-3-іл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-піримідин-2-іл|нетилацетату (одержаного за допомогою способу Прикладу 248, Стадія С, 253мг, 0.б/ммоль) в суміші 3:1:1 метанол/тетрагідрофуран/вода (5мл) « додавали гідрат гідроксиду літію (84мг, 2.0ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год., концентрували, пересуспендували у воді і екстрагували з хлороформом (4х). Об'єднані органічні - с екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою ч хроматографією (290 метанол/хлороформ) з одержанням жовтої твердої ресчовини, яку очищали за допомогою ,» переркристалізації з суміші етер/метанол з одержанням 16бЗмг (72905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення: 125.5-127.52С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.22 (д, 1Н), 7.АтТ-7.35 (с, 5Н), 7.22 (д, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 4.78-4.72 (с, 2Н), 4.46 (широкий с, 1Н), 3.93-3.84 (с, 2Н), 2.99 (т, 2Н), 1.54 (д, ЗН); МС (АРСІ) 338 (МН). - Приклади 249-252 со Приклади 249-252 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 248. с 50 в но -У о ю ово блівимідневі 77111111 зо
Сова блідрови 11111111 ото
Приклади 253-258
Приклади 253-258 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу ря 86.
но
М- вд га 9 " - / М Що М у т я ж 1011 в
Приклад 259 (К)-1-(4-(3-Бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-ВН-І(1,2,А|триазолої|4,3-а|піразин-7-іл)-піримідин-2-ілІ|-етанол но
М ч"еМе одн
М М М
7 ХМ / що
С о о
Стадія А: Бензиловий естер 5-етокси-3,6б-дигідро-2Н-піразин-1-карбонової кислоти. До розчину бензилового естеру 3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (2.0г, 8.54ммоль, Маубгідде) в дихлорметані (18мл) при кімнатній температурі додавали тетрафторборат триетилоксонію (4.1г, 21.3ммоль). Цю суміш залишали перемішуватись «- зр Протягом приблизно З днів, потім гасили шляхом додавання крижаної стружки з наступним додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію поки не одержали нейтральний рівень рН. Органічний шар М видаляли і водний шар екстрагували з хлороформом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим Фо розчином солі (їх), сушили над сульфатом натрію, і концентрували з одержанням 2.11г (95905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 259, Стадія А у вигляді блідо-жовтого масла, яке було достатньо чистим для - зв Застосування у наступній стадії. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 7.43-6.97 (с, 5Н), 5.17 (с, 2Н), 4.10 (кв, 2Н), ї- 3.98 (с, 2Н), 3.60-3.40 (с, АН), 1.27 (т, ЗН); МО (АРСІ) 263 (МН).
Стадія В: Бензиловий естер 3-Бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-8Н-(1,2,4)гриазолої|4,3-аіпіразин-7-карбонової кислоти. Суміш бензилового естеру 5-етокси-3,6-дигідро-2Н-піразин-1-карбонової кислоти (одержаного за « допомогою способу Прикладу 259, Стадія А, 490мг, 1.87ммоль) і гідрозиду бензотіазол-2-карбонової кислоти (ЗбОмг, 1.87ммоль; У.Огуд. Спет. 1958,23,1344) у п-бутанолі (2мл) перемішували при кип'ятінні протягом ночі, - с охолоджували до кімнатної температури, концентрували, і очищали флеш-колонковою хроматографією (190 ц суміш метанол/хлороформ) з одержанням 58Омг вказаної в заголовку сполуки Прикладу 259, Стадія В ,» (забрудену еквімолярною кількістю гідразиду бензотіазол-2-карбонової кислоти, яку видаляли у наступній стадії) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія С: З3-Бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-8Н-(1,2,)гриазолої|4.3-а|піразин. До розчину бензилового естеру - І З-бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-8Н-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|Іпіразин-7-карбонової кислоти (одержаного за допомогою -з способу Прикладу 259, Стадія В, 58Омг, забрудненого гідразидом бензотіазол-2-карбонової кислоти) в дихлорметані (1Омл) при 0"С додавали розчин триброміду бору (1М в дихлорметані, 4.45мл, 4.45ммоль). Цю (Се) суміш нагрівали до кімнатної температури протягом ночі, гасили шляхом додаванням води і концентрували.
Водний шар, який залишився, промивали етером (бх), нейтралізовували насиченим водним розчином й бікарбонату натрію, і екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (Зх). Об'єднані органічні екстракти - М сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (1-51096 метанол/хлороформ) з одержанням 175мг (36905, дві стадії) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 259,
Стадія С у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМ (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.05 (д, 1Н), 7.96 (д, 1Н), 7.57-7.41 59 (с, 2Н), 4.62 (т, 2Н), 4.36 (с, 2Н), 3.35 (т, 2Н); МО (АРСІ) 258 (МН).
ГФ) Стадія ЇВ) т (КО-1-І4-(3-Бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-8Н-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піразин-7-іл)-піримідин-2-ілі-етилбутират.
Суміш З-бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-8Н-|(1,2,4|триазоло|4,3-а|)піразину (одержаного за допомогою способу
Прикладу 259, Стадія С, 17Омг, 0.ббммоль), (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного способом 60 Приготування сім, 15О0мг, 0.ббммоль) і триетиламіну (0.28мл, 1.98ммоль) в п-бутанолі (2.2мл) нагрівали до кипіння протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, випарювали, і очищали флеш-колонковою хроматографією (195 метанол/хлороформ) з одержанням 224мг (76905) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 259, Стадія О у вигляді безбарвної твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.37 (д, 1Н), 8.08 (д, 1Н), бе 7.97 (д, 1Н), 7.57-7.43 (с, 2Н), 6.53 (д, 71Н), 5.71 (кв, 1Н), 5.09 (с, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 4.33-4.26 (с, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 1.78-1.64 (с, 2Н), 1.61 (д, ЗН), 0.99 (т, ЗН); МС (АРСІ) 450 (МН).
Стадія Е: (К)-1-І4-(3-Бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-8Н-(1,2,4триазолої|4.3-а|піразин-7-іл)-піримідин-2-ілі-етанол.. До розчину 500 (К)-1-14-(3-бензотіазол-2-іл-5,6-дигідро-ВН-(1,2,4)гриазоло|4,3-а|піразин-7-іл)-піримідин-2-іл)-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Прикладу 259, Стадія ОО, 220Омг, 0.49ммоль) в суміші 3:11 тетрагідрофуран/метанол/вода (бОмл) додавали гідрат гідроксиду літію (б2мг, 1.47ммоль) Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод., концентрували і екстрагували з хлороформом (ЗХ).
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали, і очищали 7/0 фФлеш-колонковою хроматографією (570 метанол/хлороформ) з одержанням 192мг (100965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини, температура плавлення: 216.5-218.5"С; "Н ЯМР (СОСІ», 300
МГц) 5 8.37 (д, 1Н), 8.06 (д, 1Н), 7.97 (д, 1Н), 7.56-7.45 (с, 2Н), 6.56 (д, 1Н), 5.11 (с, 2Н), 4.83 (т, 2Н), 4.77 (м, 1Н), 4.35-4.25 (с, 2Н), 4.16 (с, 1Н), 1.54 (д, ЗН); МС (АРСІ) 380 (МН 7, Тедр 14.2 (с 1.0, СНІ»).
Приклади 260-263
Приклади 260-263 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 259. но
А чоМе ред -0 сч о
Приклад 264 ч- (ТИ Оппіро|бензотівзолін-я.К-піперидину) піримідин-2-ілу етанол ю чаМе (22) ооо а
М
ХХ) їй ї-
Нн
Стадія А: Спіро|бензотіазолін-2,4"-піперидинігідрохлорид. До розчину 1'-бензилспіро|бензотіазолін -2,4-піперидин| (500мг, 1.б9уммоль; Іпаіап 9. Спет. 1976,148. 984) в ацетоні (бмл) при 0"С додавали « хлорформат 1-хлоретилу (0.37мл. 3.3вммоль). Цю суміш перемішували при 0"С протягом 2год,, нагрівали до кімнатної температури і концентрували. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (10-52590 - с етилацетат/гексан) з одержанням проміжного карбамату, який кип'ятили в метанолі (2мл) протягом ЗОхв. ч» Випарюванням реакційної суміші одержали 128мг (3195) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 264, Стадія А у " вигляді білої твердої речовини. "Н яЯМР (20500, 400МГц) 5 6.98 (дд, 1Н), 6.88 (Т, 1Н), 6.68-6.64 (с, 2Н), 3.48-3.34 (с, 2Н), 3.25-3.11 (с, 2Н), 2.39-2.20 (с, АН); МО (АРСІ) 207 (МН. 15 Стадія В: (КО-1-І4-(спіро|бензотіазолін-2.4"-піперидин1)-піримідин-2-іл|-етилбутират, До розчину - спіро|Ібензотіазолін-2,4"-піперидинігідрохлориду (одержаного за допомогою способу Прикладу 264, Стадія А, - 147мг, 0.бОммоль) в ізопропанолі (4мл) додавали (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутират (одержаний за допомогою способу Приготування сім, 14О0мг, 0.ббммоль) з наступним додаванням триетиламіну (0.25мл, ї-о 1.8ммоль). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом 2год., концентрували і очищали флеш-колонковою с 50 хроматографією (195-5295 метанол/хлороформ) з одержанням 21Омг (8890) вказаної в заголовку сполуки ще Прикладу 264, Стадія В у вигляді жовтого масла. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.20 (д, 1Н), 7.09 (дд, 1Н), 6.95 (т, 7), 6.78 (т, 1Н), 6.68 (д, 1Н), 6.40 (д, 71Н), 5.68 (кв, 1Н), 4.32-4.18 (с, 2Н), 4.02 (с, 1Н), 3.38-3.25 (с, 2Н), 2.39 (т, 21), 2.36-2.25 (с, 2Н), 1.99-1.83 (с, 2Н), 1.75-1.64 (с, 2Н), 1.57 (д, ЗН), 0.96 (т, ЗН); б5в МС (АРСІ) 399 (МН). Стадія С: (К)-1-І4-(Спіро|бензотіазолін-2,4"-піперидині)-піримідин-2-іл|-етанол.. Суміш (КО-1-І4-(спіро|бензотіазолін-2,4"-піперидині)-піримідин-2-іл,-етилбутирату (одержаного за допомогою способу іФ) Прикладу 264, Стадія В, 204мг, 0.5їммоль) і гідрату гідроксиду літію (б5мг, 1.53ммоль) в суміші 2:27 ко тетрагідрофуран/метанол/вода (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом год. Органічні розчинники випарювали і залишок екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (Зх). Об'єднані органічні бо екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали і очищали флеш-колонковою хроматографією (2906 метанол/хлороформ, 2х) з одержанням червоної піни, яку потім кристалізували (етилацетат) з одержанням 42 мг (25965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗ, 400 МГЦ) 5 8.18 (д, 1Н), 7.07 (д, 1Н), 6.93 (тд, 1Н), 6.78 (тд, 1Н), 6.69 (д, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 4.69 (м, 7Н), 4.35-4.16 (с, ЗН), 4.02 (с, 1Н), 3.41-3.28 (с, 2Н), 2.37-2.24 (с, 2Н), 1.99-1.85 (с, 2Н), 1.49 65 (д, ЗН); МС (АРСІ) 329 (МН); (др -17.3(с1.0, Меон).
Приклад 265
Метиловий естер 4-2-(1К-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-3ЗК,55-диметил-піперазин-1-карбонової кислоти но
Ме п"еМе
М М М ші
Ме 70 До розчину /1К-І4--2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етилбутирату (одержаного згідно з методикою Приготування чотири. 7Омг, 2Змкмоль) в тетрагідрофурані (2мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали триетиламін (б3змкл, 4бмкмоль) з наступним додаванням хлорформату метилу (21мкл, 27мкмоль). Цю суміш перемішували протягом год. і концентрували. Залишок розчиняли в суміші 3:11 метанол/тетрагідрофуран/вода (2мл) і додавали сгідрат гідроксиду літію (29мг, бОмкмоль). Цю суміш 7/5 перемішували протягом Тгод., концентрували, пересуспендували у воді, і екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (4х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням 5Омг (74905, 2 стадії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.21 (д, 1Н), 6.33 (д, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 4.63-3.92 (с, 5Н), 3.76 (с, ЗН), 3.20-3.02 (с, 2Н), 1.50 (д, ЗН), 1.25 (д, 6Н); МС (АРСІ) 295 (МН);
ЦТодр -19.0 (с 0.9, МеОН).
Приклад 266 14к-(4-44--2-(1К-Бутирілокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)-етилбутират
ПР пРГ, с о о о -. о Ме о )МнеМе зо Кк Х М М Х М т (22)
Ма
До розчину /18-І4-(22,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл| етилбутирату (одержаного згідно з /ж7
Зз5 Методикою Приготування чотири, 200мг, 0.ббммоль) в ізопропанолі (2мл) при кімнатній температурі додавали ча триетиламін (0.18мл. 1.3їммоль) з наступним додаванням (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)-етилбутирату (одержаного згідно з методикою Приготування сім, 150мг, 0.б5ммоль). Цю суміш нагрівали до кипіння протягом 18год., охолоджували до кімнатної температури, концентрували і очищали флеш-колонковою хроматографією (196 метанол/хлороформ) з одержанням 321мг (99965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. "Н «
ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.22 (д, 2Н), 6.43 (д, 1Н), 6.32 (д, 1Н), 5.68 (кв, 2Н), 4.72-4.24 (с, 4Н), 3.30-3.12. ЩУ с (с, 2Н), 2.39 (Т, 4Н), 1.77-1.63 (с, 4Н), 1.57 (д, 6Н), 1.28-1.17 (с, 6Н),0.96 (т, 6Н); МС (АРСІ) 499 (МН). и Приклад 267 є» 4-4--2-(1К-Гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-2К,65-диметил-ліперазин-1-іл)-б-метил-|(1,3,5)гриазин-2-ол
Ме Ме шо їх Ман асо кх й М Х у - М - -
Мети. Ме он і 50 он і-й 14к-14-І4-(4-Хлор-6-метил-|(1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-ілІ|-піримідин-2-іл)-етилбутират - М (одержаний за допомогою способу Прикладу 213, Стадія А, 0.30г, 0.7бммоль) додавали до концентрованої соляної кислоти (Змл) і нагрівали до кипіння протягом 12год. Суміш нейтралізовували до рівня рН 7 твердим бікарбонатом натрію і екстрагували у хлороформі. Органічний екстракт сушили над сульфатом натрію і Фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (92:8 хлороформ:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. 0.15г
ІФ) (6495). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1.21 (д, 6Н), 1.49 (д, ЗН), 2.36 (с, ЗН), 3.21-3.27 (м, 2Н), 4.22-4.43 (м, де 2Н), 4.63 (м, 2Н), 4.69 (кв, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н); температура плавлення: 247-2487С; МС (СІ) 346 (МН У.
Приклади 268-275 60 Приклади 268-275 одержували з відповідних вихідних матеріалів способом аналогічним способу Прикладу 267. б5 но но в щі зу 2 -Щ х. Я й в!! дв
Приклад бе В/ температура плавленнясс) Ме (МН) ю і
Приклад 276 20 14(4-І4-(3-Тіофен-2-іл-акрілоїл)-піперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)-етиловий естер (Е)-(4-оксо-3-(5-трифторметил-бензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-фталазин-1-іл|-оцтової кислоти
ГТМ» бук р й 25 ва З о зм сн, у - 30 о М Е Е ю
До розчину (|4-оксо-3-(5-трифторметил-бензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-фталазин-1-іл|-оцтової кислоти Ф) (0.59г, 1.41ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) і 4-диметиламінопіридину (0.18г, 1.41ммоль) додавали гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду (0.54г, 2.82ммоль) з наступним додаванням - 35 (Е)-1-44--2-(1к-гідрокси-етил)-піримідин-4-іл|-піперазин-1-іл)-З-тіофен-2-іл- пропенону (одержаного за їч- допомогою способу Прикладу 127, 0.49г, 1.41ммоль) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом 20год. Суміш промивали один раз насиченим водним розчином бікарбонату натрію, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат « концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш хроматографією (етилацетат) з одержанням вказаної в 40 заголовку сполуки у вигляді білої піни, 0.65г (6296). "Н ЯМР (СОС!5, ЗООМГц) 5 1.51 (д, ЗН), 3.41-3.77 (м, 8Н), - с 4.28 (м, 2Н), 5.18 (кв, 1Н), 5.79 (д, 71Н), 6.35 (д, 71Н), 6.68 (д, 1Н), 7.05, (м, 71Н), 7.32 (д, 1Н), 7.68 (м, "» 1Н), 7.71-7.90 (м, 5Н), 8.18 (д, 1Н), 8.27 (д, 1Н), 8.46 (м, 1Н); температура плавлення: 105-109"; МО (СІ) 746 " (МНУ,; (др 49.2 (с 1.0, МеОнН).
Приклад 277 1кК-І4-(4-Хіноксалін-2-іл-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етиловий естер - (Е)-(4-оксо-3-(5-трифторметил-бензотіазол-2-ілметил)-3.4-дигідро-фталазин-1-іл|-оцтової кислоти - - о ОКУ ю Кия г опьаАМ - в
М в вч о М і. Е
Ф) Приклад 277 одержаний з відповідних вихідних матеріалів способом, аналогічним способу Прикладу 276. Ши ко ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.53 (д, ЗН), 3.38-3.87 (м, 8Н), 4.28 (м, 2Н), 5.18 (кв, 1Н), 6.35 (д, 1Н), 7.68 (м, 1Н), 7.68-7.94 (м, 8Н), 8.18 (д, 1Н). 8.21-8.37 (м, 2Н), 8.46 (м, 1Н); температура плавлення: 108-1127"С; МС бо (СІ) 738 (МН).
Приготування один 2-Метокеиметил-4-піперазин-1-іл-піримідин.
Стадія А: /2-Метоксиметил-піримідин-4-іл-метансульфонат. До крижаного холодного розчину 2-метоксиметил-ЗН-піримідин-4-ону (35.0г, 250ммоль; 5 5,215.990) і триетиламіну (25.б6г, 250ммоль) в 65 дихлорметані (250мл) додавали крапельним шляхом хлорид метансульфонілу (28.б6г, 250ммоль). Цю суміш залишали нагрітися при кімнатній температурі більше ніж на 1год., потім промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки Приготування один, Стадія А у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини, 49.2г (9095). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 3.55 (с, ЗН), 3.82 (с, ЗН), 4.42 (с, 2Н), 6.36 (д, 1Н), 8.12 (д, 1Н); температура плавлення: 39-407С; МС (Т5) 219 (МН).
Стадія В: 2-Метоксиметил-4-піперазин-1-іл-піримідин. До розчину 2-метоксиметил-піримідин-4-іл-метансульфонату (одержаного за допомогою способу Приготування один, Стадія
А, 43.6бг, 200ммоль) в тетрагідрофурані (40О0мл) додавали піперазин (34.4г, 400ммоль). Цю суміш нагрівали до кипіння протягом О.5год., охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували і 70 сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді напівтвердої речовини, З6.бг (8595). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2.45 (широкий с, 1Н), 2.88 (м, 4Н), 3.45 (с, ЗН), 3.72 (м, 4Н). 4.46 (с, 2Н), 6.38 (д, 1Н), 8.22 (д, 1Н); МС (Т5) 209 (МН.
Приготування два (К)-1-(4-Піперазин-1-іл-піримідин-2-іл)-етилацетат. Суміш (К)-1--4-метансульфонілокси-піримідин-2-іл)у-етилацетату (одержаного за допомогою способу Приготування шість, 24.1г, 92ммоль) і піперазину (16.0г, 184ммоль) в тетрагідрофурані (200мл) нагрівали при кип'ятінні протягом год. Цю суміш охолоджували, фільтрували, концентрували, і очищали флеш-колонковою хроматографією (9:11 дихлорметан/метанол) з одержанням 24.4г (8895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1.56 (д, ЗН), 2.25 (с, ЗН), 2.83 (м, 4Н), 3.63 (м, 4Н), 5.54 (кв, 1Н), 6.38 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н); МС (СІ) 251 (МН).
Приготування три 1кК-І4-(3К,55-Диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|їстилбутират. Суміш (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування сім, 18.5г, с 80.ммоль) і цис-2,6-диметилпіперазину (18.бг, 1б2ммоль) в тетрагідрофурані (400мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розводили етером і промивали насиченим водним розчином бікарбонату і) натрію (1х) і вода (Зх). Об'єднані водні екстракти знову екстрагували з 1095 сумішшю ізопропанол/хлороформ (6бх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали і очищали флеш-колонковою хроматографією (1-5590 суміш метанол/хлороформ) з одержанням 20.9г (8490) вказаної в «- зо заголовку сполуки у вигляді воскоподібної жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.14 (д, 1Н), 6.31 (д, 1Н), 5.65 (кв, 1Н), 4.53-4.16 (с, 2Н), 2.89-2.78 (с, 2Н), 2.47-2.33 (с, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 1.73-1.60 ю (с, 2Н), 1.55 (д, ЗН), 1.11 (д. 6Н), 0.94 (т, ЗН); МО (АРСІ) 307 (МН). (22)
Приготування чотири «- 1кК-І4-(2кК,65-Диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл1-етилбутират.
Стадія А: 1-(4-(4-Бензил-2аб5-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-ілі-етилбутират. Суміш і - (К)-1--4-трифтррметансульфонілокси-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою / способу
Приготування дев'ять, 84.8г, 248ммоль) і цис-1-бензил-3,5-диметил-піперазину (101г, 49бммоль, Ого. Ргер.
Ргосееєд. Іпі. 1976, 8, 19) в ацетонітрилі (31Омл) перемішували при кип'ятінні протягом 15год., концентрували « і очищали флеш-колонковою хроматографією (1595 суміш етилацетат/гексан) з одержанням 52г (5390) вказаної в заголовку сполуки Приготування чотири, Стадія А у вигляді помаранчевого масла. "Н ЯМР (СОСІЗ,400МГЦ) 5 З с 8.15 (д, 1Н), 7.39-7.24 (с, 5Н), 6.25 (д, 71Н), 5.66 (кв, 1Н), 4.45 (м, 71Н), 4.24 (м, 71Н), 3.52 (с, 2Н), 2.73 "» (д, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 2.22 (д, 2Н), 1.70-1.60 (с, 2Н), 1.55 (д, ЗН), 1.30 (д, ЗН), 1.27 (д, ЗН), 0.93 (т, " ЗН); МС (АРСІ) 398 (МН).
Стадія В: 1КІ4-(4-Бензил-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират і 75 15-(4-(4-Бензил-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират. ї 1-(4-(4-Бензил-2Н,68-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират (одержаний за допомогою способу - Приготування чотири, Стадія А, 131г, 7995 ее) очищали хіральною ВЕРХ за наступних умов (колонка: 15смМ с ій х25см протохромна колонка заповнена СПігасе! АЮ одержана з СпПіга! ТесппоЇодіев Іпс., 730 ЗргіпддаІе Ог.,
Ехюп, РеппзуїЇмапіа, 19341; рухлива фаза: 90:10 п-гептан/ізопропанол; швидкість протікання: приблинз Іл/хв.; , , . й й о кількість: 4.2г/цикл) з одержанням вказаної в заголовку сполук Приготування чотири, Стадія В (109г, -»9895 ее) і -«ЗМ (12.6г, 9395 ее), відповідно, обидві у вигляді жовтого масла. Показники "ІН ЯМРЕ ії МС для попередніх спослук відповідають матеріалам Приготування чотири, Стадія А.
Стадія С: Гідрохлорид 1К-І4-(4-Бензил-2кК,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-тилбутирату. До вв розчину 1К-(4-(4-бензил-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування чотири, Стадія В, 109г. 275ммоль) в метанолі (500мл) додавали хлорид водню (5М в
Ф) метанолі, 5бмл, 278ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв. і концентрували з ко одержанням 118г (9995) вказаної в заголовку сполуки Приготування чотири, Стадія С у вигляді блідо-жовтої піни.
Стадія 0: 1Кк-І4-(-2К,65-Диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират. До розчину гідрохлориду бо 1К-І(4-(4-бензил-2к,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутирату (одержаного за допомогою способу
Приготування чотири, Стадія С, 54.2г, 125ммоль) в метанолі (200мл) додавали форміат аммонію (79г, 1.25мМоль) з наступним додаванням суспензії 1095 палладію на вугіллі (13.5г, 25 вагових 95) в метанолі (200мл). Цю суміш перемішували при кип'ятінні протягом год. і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували з хлороформом (2х). Об'єднані органічні б5 екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали з одержанням 40.8г вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ5, 400 МГц) 5 8.16 (д, 1Н), 6.26 (д, 1Н), 5.66 (кв, 1Н), 4.39
(м, 1Н), 4.22 (м, 1Н), 2.93 (прибл. с, 4Н), 2.38 (т, 2Н), 1.71-1.62 (с, 2Н), 1.56 (д, ЗН), 1.27 (д, ЗН), 1.24 (д, ЗН), 0.94 (т, ЗН); МО (АРСІ) 307 (МН).
Приготування п'ять (К)-1-(4-Хлор-піримідин-2-іл)-етилацетат. (К)-2-(1-ацетокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он (одержаний за допомогою способу Приготування тринадцять, 3.00г, 16.бммоль) додавали оксихлориду фосфору (1Омл) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом Згод. Надлишковий оксихлорид фосфору видаляли у вакуумі і одержане масло розділяли між хлороформом і насиченим водним розчином карбонату натрію. Шари відділяли і органічний шар промивали двічі водою, один раз насиченим водним розчином хлориду 70 натрію і сушили над сульфатом магнію | фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла, 2.88г (8796). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1.56 (д, ЗН), 2.18 (с, ЗН), 5.68 (кв, 1Н), 6.32 (д, 1Н), 8.21 (д, 1Н); МС (СІ) 201, 203 (МН); (оо 727.6 (с 1.0, меОнН).
Приготування шість (К)-1-4-метансульфонілокси-піримідин-2-іл)-етилацетат. До крижаного холодного розчину 15. (8)-2-(1-ацетокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (одержаного за допомогою способу Приготування тринадцять, 2.58Гг, 14.2ммоль) і триетиламіну (1.43г, 14.2ммоль) в дихлорметані (2О0мл) крапельним шляхом додавали хлорид метансульфонілу (1.63г, 14.2ммоль) і перемішували протягом 1год. Суміш промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 3.15г (85965). "Н ЯМР (СОСІз5, ЗООМГц) 5 7 1.56 (д, ЗН), 2.18 (с, ЗН), 3.82 (с, ЗН), 5.56 (кв, 1Н), 6.38 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н); МС (СІ) 261 (МН); (одр 753.8 (с 1.1, меОнН).
Приготування сім (К)-1-(4-Хлор-піримідин-2-іл)-етилбутират. / (К)-2-(1-Бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он (одержаний за сч об допомогою способу Приготування чотирнадцять, 3.00г. 16.5ммоль) додавали до оксихолриду фосфору (1Омл) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом Згод. Надлишковий оксихлорид фосфору о) видаляли у вакуумі і одержане масло розділяли між дихлорметаном і насиченим водним розчином карбонату натрію. Шари відділяли і органічний шар промивали один раз водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в «-- зо заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла, 3.19г (8595). ТН ЯМР (СОСІЗз, 300 МГЦ) 5 0.98 (Т, ЗН), 1.54 (д, ЗН), 1.67 (м, 2Н), 2.48 (Т, 2Н), 5.68 (кв, 1Н), 6.36 (д, 1Н), 8.21 (д, 1Н); (одо 127.6 (с 1.0,МеОнН). юю
Приготування вісім Ге) (К)-1--4-Метансульфонілокси-піримідин-2-іл)-етилбутират. До крижаного охолодженого розчину (К)-2-(1-бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (одержаного за допомогою способу Приготування чотирнадцять, - 17.8г, 97.вммоль) і триетиламіну (9.9г, 97.8ммоль) в дихлорметані (10Омл) крапельним шляхом додавали хлорид /-|Їче метансульфонілу (11.21г, 97.8ммоль) і перемішували протягом год. Суміш промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 24.1г (94965). "Н ЯМР (СОСІз5, ЗООМГц) 5 « 0.99 (Т, ЗН), 1.54 (д, ЗН), 1.68 (м, 2Н), 2.48 (т, 2Н), 3.81 (с, ЗН), 5.54 (кв, 1Н), 6.38 (д, 1Н), 8.24 (д, 40.1); МС (СІ) 261 (МН У; (оо 128.8 (с 1.0, МеОН). в с Приготування дев'ять : » (к)-1--4-Трифторметансульфонілокси-піримідин-2-іл)-етилбутират. Спосіб 1: До розчину (К)-2-(1-бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (одержаного за допомогою способу Приготування чотирнадцять, 52г, 248ммоль) і триктиламіну (36.2мл, 260ммоль) в дихлорметані (83Омл) при 0"С перемішуючи в атмосфері азоту крапельним шляхом додавали розчин ангідриду трифторметансульфонової кислоти (44мл, 26бО0ммоль) в і дихлорметані (7Омл) через додаткову воронку більше ніж ЗОхв., підтримуючи внутрішню температуру 4-87С. Цю - суміш залишали перемішуватись додаткові 15 хв. при 4 "С, потім гасили водою. Після перемішування протягом 10хв., шари відділяли і водний шар екстрагували з дихлорметаном (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили о над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували з одержанням 47.2г (10095) вказаної в заголовку сполуки у (9) 50 вигляді темного масла, яке одразу ж було застосоване у наступній стадії. "Н ЯМР (СОСІ5, 400 МГц) 5 8.83 (д, щк 1Н), 7.03 (д, 1Н), 5.82 (кв, 1Н), 2.41-2.32 (с, 2Н), 1.72-1.60 (с, 2Н), 1.62 (д, ЗН), 0.95 (т, ЗН); МС (АРСІ) 343 (МН).
Спосіб 2: До розчину (К)-2-(1-бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (одержаного за допомогою способу
Приготування чотирнадцять, 4.20г, 20.О0ммоль) і триетиламіну (2.02г. 20.О0ммоль) в дихлорметані (2Омл) крапельним шляхом додавали хлорид трифторметансульфонілу (3.37г, 20.О0ммоль), підтримуючи внутрішню температуру менше ніж -20"С, і перемішували протягом 0.5год. Суміш промивали послідовно насиченим водним (Ф) розчином бікарбонату натрію і водою, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випарювали з ко одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді темного масла, 6.42г (94965), яке одразу ж було застосоване у наступній стадії. Показники ІН ЯМР і МС відповідають показникам Приготування дев'ять, Спосіб 1. во Приготування десять (К)-1-(4-Хлор-піримідин-2-іл)у-етанол. До розчину (К)-1-(4-хлор-піримідин-2-іл)у-етилбутирату (одержаного за допомогою способу Приготування сім, 25Омг, 1.1ммоль) в діоксані (0.9мл) додавали концентровану соляну кислоту (0.9мл). Цю суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 5 год., гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, а потім твердим бікарбонатом натрію, поки не перестав б5 виділятися газ. Додавали дихлорметан і шари відділяли. Водну фазу екстрагували з дихлорметаном (зх) і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням 125мМг
(7196) вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8.59 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 4.92 (кв, 1Н), 3.81 (широкий с, 1Н), 1.56 (д, ЗН); МС (АРСІ) 159,161 (МН).
Приготування одинадцять
Гідрохлорид (К)-(к)-2-(1-гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону
Стадія А: Гідрохлорид К-(к)-2-гідрокси-пропіонамідину, До 22л, трьохгорлої круглодонної колби спорядженої зворотнім холодильником, механічною мішалкою, термометром і пристроєм для вводу азоту додавали тетрагідрофуран (7.Зл), К-()-2-гідрокси-пропіонамід (731г, 8.2моль) і тетрафторборат триетилоксонію (95965, 1.97кг, 9.вмоль). Одержаний жовтий розчин залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 2год., 70 під час цього періоду зразок ЯМР вказав на витрату вихідного матеріалу і на присутність бажаного імідату.
Розчин концентрували у вакуумі з одержанням жовтого масла, який розміщали в метанолі (2л). Цей розчин охолоджували до 157 і безводний розчин амонію барботували через розчин на протязі 5год. Отриману суспензію залишали перемішуватись протягом 2год., концентрували до густої суміші, розводили етилацетатом і фільтрували через целіт. Фільтрат потім охолоджували до 10"С, безводний розчин аммонію барботували через 75 розчин на протязі 2год., нагрівали до кімнатної температури, і фільтрували з одержанням 418г (4195) вказаної в заголовку сполуки Приготування одинадцять, Стадія А. температура плавлення: 134-138; "Н ЯМР (0М5О-дв,
ЗООМГц) 5 1.33 (Т, ЗН), 4.42 (кв, 1Н), 6.25-6.88 (широкий с, 1Н), 8.72-9.25 (широкий с, ЗН).
Стадія В: Гідрохлорид (К)-(к)-2-(1-гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону. До 22л, трьохгорлої круглодонної колби спорядженої зворотнім холодильником, механічною мішалкою, термометром і пристроєм для вводу азоту додавали метанол (Вл), гідроксид калію (946г, 14.7моль), В-(ю-2-гідрокси-пропіонамідин (одержаний за допомогою способу Приготування одинадцять, Стадія А, 1848г, 14.7моль) і етил З-гідрокси-акрилату солі натрію (одержаного за допомогою способу Приготування дванадцять, Стадія С, 2030г, 14.7моль). Одержану супензію перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. рН доводили з 12.5 до рівня 7 шляхом додавання концентрованої соляної кислоти (1.32л). Тверді речовини відфільтровували і промивали ізопропанолом. с Фільтрат концентрували до одержання масла, розводили ізопропанолом (4л), охолоджували до 10С і безвдний Ге) розчин хлориду водню барботували через розчин протягом 4год. Отриману суспензію фільтрували, тверді речовини сушили з одержанням 2242г (87905) вказаної в заголовку сполуки, температура плавлення: 180-184" (розклад.); "Н ЯМР (0М50О-айв, 400МГЦ) 5 1.46 (д, ЗН), 4.84 (кв, 1Н), 6.52 (д, 1Н), 8.00 (д, 1Н).
Приготування дванадцять -- 2-(1-Гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он юю
Стадія А: Гідрохлорид етилового естеру 2-гідрокси-пропіонімідної кислоти. Розчин лактонітрилу (378Гг, 5.32мМоль) в етиловому етері (1.4бл) і етанолу (0.34л) насичували газом хлориду водню при 0-57 протягом Ф
О.Бгод. і тримали при 57С протягом богод. Одержаний осад відфільтровували і промивали двічіетиловим етером че з одержанням вказаної в заголовку сполуки Приготування дванадцять, Стадія А у вигляді твердої речовини, 815г м (9996). температура плавлення: 165-168; "Н ЯМР (СОзО0, 250МГЦ) 5 1.45-1.53 (с, 6Н), 4.40-4.61 (с, ЗН).
Стадія В: Гідрохлорид 2-гідрокси-пропіонамідину. Суспензію гідрохлориду етилового естеру 2-гідрокси-пропіонімідної кислоти (одержаного за допомогою способу Приготування дванадцять, Стадія А, 751г, 4.87моль) в етанолі (3.75л) при 0 "С насичували газом аміаку підтримуючи внутрішню температуру при «570 « 0 протягом 1год., потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год. Тверду - с речовину відфільтровували і сушили у вакуумі при 407"С з одержанням першої порції початкового матеріалу.
Фільтрат концентрували до половини об'єму, збирали другу порцію і сушили у вакуумі. Першу і другу порції :з» об'єднували з одержанням вказаної в заголовку сполуки Приготування дванадцять, Стадія В, у вигляді жовтої твердої речовини, бО8г (99965). температура плавлення: 134-1382С; "Н ЯМР (0М50-ав, 400МГц) 5 1.30 (д, ЗН), 4.38 (кв, 1Н), 6.23 (широкий с, 1Н), 7.35 (широкий с, 1Н), 8.78 (широкий с, ЗН). Стадія С: Етил -І З-гідрокси-акрилат солі натрію. До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсії в маслі, 269г, 16.7моль) в з ізопропіловому етері (12л) повільно додавали етилацетат (1280г, 14.2моль) у межах, в яких підтримувались внутрішня температура 457"С. Цю суміш перемішували протягом додаткових 0.5год, потім етилформіат (2232г, (Се) З0.моль) додавали крапельним шляхом при 42"С і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год. Суміш фільтрували, тверді речовини промивали двічі етиловим етером і один раз гексаном і і-й сушили з одержанням вказаної в заголовку сполуки Приготування дванадцять, Стадія С у вигляді білої твердої "- речовини, 1930г (9995). "ІН ЯМР (ОМЗО-йв, ЗООМГЦ) 5 1.03 (Т, ЗН), 3.86 (кв, 2Н), 4.08 (д, 1Н), 8.03 (д.1Н).
Стадія 0: 2-(1-Гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он. До розчину етил З-гідрокси-акрилату солі натрію (одержаного за допомогою способу Приготування дванадцять, Стадія С, 1301г, 9.42моль) у воді (1.Зл) додавали розчин гідрохлориду 2-гідрокси-пропіонамідину (одержаного за допомогою способу Приготування дванадцять, о Стадія В, 610г, 4.Умоль) у воді (1.3л) при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом 48год. Розчин доводили до рівня рН 7.0 оцтовою кислотою, потім тривало екстрагували з хлороформом ко протягом 48год. Екстракт сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували до одержання твердої речовини, суспендували в етиловому етері, фільтрували, і сушили з одержанням вказаної в заголовку 60 сполуки у вигляді твердої речовини, 232г (3895). температура плавлення: 121-1242С; "Н ЯМР (ОМ50О-дв, 400ОМГц) 5 1.30 (д, ЗН), 4.46 (кв, 1Н), 5.62 (широкий с, 1Н), 6.13 (д, 1Н), 7.80 (д, 1Н).
Приготування тринадцять (К)-2-(1-ацетокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он. До розчину вінілацетату (4.3г, 5Оммоль) в діоксані (бЗмл) додавали 2-(1-гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он (одержаний за допомогою способу Приготування дванадцять, бо 2лг, 15.1ммоль), і суміш нагрівали до 50. До отриманого розчину додавали ліпазу РЗО (0.21г, 10 вагових 95)
і нагрівання продовжувалось протягом 24год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат випарювали з одержанням густого сиропоподібного рідкого залишку. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (95:5 дихлорметан:метанол) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної рідини, 0.97г (92965 ймовірно). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1.61 (д, ЗН), 2.20 (с, ЗН), 5.65 (кв, 1Н), 6.35 (д, 1Н), 7.97 (д, 1Н), 11.94 (с, 1Н); Ї(сдо 39.9(с 1.0, меон).
Приготування чотирнадцять (К)-2(1-Бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он.
Спосіб 1: До розчину ввінілбутирату (17.7г, Зі'Оммоль) в діоксані (б50мл) додавали 70. 2-(1-гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-он (одержаний за допомогою способу Приготування дванадцять, 21.8Гг, 155ммоль), і суміш нагрівали до 507"С. До отриманого розчину додавали ліпазу РЗО (4.35г, 20 вагових Об) і нагрівання продовжувалось протягом 24год. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат випарювали з одержанням густого сиропоподібного рідкого залишку, який розділяли між дихлорметаном і водою. Шари відділяли, органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і випарювали з одержанням вказаної в заголовку 75 сполуки у вигляді безбарвної рідини. 9.35 г (8695 ймовірно). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 0.95 (Т, ЗН), 1.65 (м, 5Н), 2.40 (м, 2Н), 5.65 (кв, 1Н), 6.45 (д, 1Н), 8.00 (д, 1Н); (Зо 729.5 (с 1.0, меон).
Спосіб 2: До охолодженого (57С) розчину гідрохлориду (К)-()-2-(1-гідрокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (одержаного за допомогою способу Приготування одинадцять, 750г, 4.3моль) в дихлорметані (вл) додавали триетиламін (121бмл, 8.7моль) з наступним додаванням 4-диметиламінопірідину (25.9г, 0.21моль). Розчин ангідриду масляної кислоти (7ЗОмл, 4.4моль) в дихлорметані (73Омл) потім повільно додавали більше ніж 5 год., підтримуючи температуру «3"С. Суміш промивали двічі напівнасиченим розчином солі (4л) і один раз насиченим водним розчином бікарбонату натрію (4л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували у вакуумі з одержанням 869 г (9695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. Показники "Н ЯМР і МС для цих сполук відповідають показникам Приготування чотирнадцять, Спосіб 1. с
Приготування п'ятнадцять Ге) 1кК-І4-(2к,65-Диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|юіетилбутират дибензоїл-і -винної солі.
Стадія А: 1кК-І4-(4-Бензил-2Кк,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|І-етилбутират біс дибензоїл-І-винної солі. До розчину (К)-2-(1-бутирілокси-етил)-ЗН-піримідин-4-ону (одержаного за допомогою способу Приготування чотирнадцять, 254г, 1.25моль) і триетиламіну (17бмл, 1.Змоль) в дихлорметані (2.Зл) при -- вес повільно додавали розчин ангідриду трифторметансульфонової кислоти (211мл, 1.25моль) в дихлорметані (0 (355мл) більше ніж Згод. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання холодної води (1.4л), шари відділяли.
Органічний шар промивали один раз насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1.5л), один раз насиченим о водним розчином хлориду натрію (Тл), і розчинник видаляли у вакуумі. Одержане масло розчиняли в «-- диметилацетаміді (89Омл) і додавали повільно до розчину цис-1-бензил-3,5-диметил-піперазину (7З5г, 3.бмоль) 39 в диметилацетаміді (1.3л) при 807С більше ніж год. Нагрівання при 807С тривало протягом 3.5год., під час в якого повне завершення реакції визначали за допомогою газової хроматографії. Після охолодження до кімнатної температури, додавали воду (2.5л) і ізопропіловий етер (2.5л), шари відділяли, органічний шар промивали один раз водою (2л). Шар ізопропілового етеру потім добре перемішували з розчином СизО, (126г) у воді (Зл) і « фільтрували через шар циліту, промиваючи осад на фільтрі ізопропіловим етером (1л). Водний шар фільтрату З відфільтровували, органічний шар, який залишився, промивали водою (2л) і оброблювали розчином с дибензоїл-І-винної кислоти (619г, 2.4моль) в ізопропіловому етері (5.3л). Одержану густу білу суспензію
Із» перемішували протягом 1бгод., тверді речовини відфільтровували, промивали ізопропіловим етером (2л), |і сушили у вакуумі при 507С з одержанням 854г (7195) вказаної в заголовку сполуки Приготування п'ятнадцять,
Стадія А, у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (0М50-ав, 400МГц) 5 0.89 (Т, ЗН), 1.23 (д, ЗН), 1.25 (д, -1 що ЗН), 1.48 (д, ЗН), 1.54 (дд, 2Н), 2.20 (дд, 2Н), 2.31 (дт, 2Н), 2.77 (д, 2Н), 3.57 (с, 1Н), 4.45 (м, тн), 4.24 (м, 1Н), 5.51 (кв, 1Н), 6.60 (д, 1Н), 7.30 (м, 1Н), 7.39 (м, 4Н), 7.64 (м, 7Н), 7.77 (м, АН), 8.05 (с, 7Н), 8.17 (д, 1Н). - Стадія В: 1кК-І4--2К,65-Диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират дибензоіл-| -винної солі. До суміші 18-І4-(4-бензил-2К,65-диметил-піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-етилбутират бісдибензоїл-І| -винної солі (одержаної за допомогою способу Приготування п'ятнадцять, Стадія А, 50г, 0.045моль) і 595 палладію на вугіллі 1 50 (5090 вологи, 10г, 20 вагових 90) в метанолі (400мл) в атмосфері азоту додавали циклогексен (4.бмл, 0.045мМоль). щ Цю суміш нагрівали до кипіння протягом бгод., під час яких повне завершення реакції визначали за допомогою
ТШХ. Після охолодження до 40"С, суміш фільтрували через целіт і промивали метанолом (10Омл). Метанол поступово заміщали ізопропанолом дистиляцією атмосферним тиском поки не досягли постійної точки кипіння 80-827С, і одержану білу суспензію охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 4год.
Тверді речовини відфільтровували, промивали ізопропанолом (1О0Омл), і сушили у вакуумі при 507"С з (Ф. одержанням 25.7г (8695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ5О-дйв,
ГІ 40ОМГЦ) 5 0.90 (Т, ЗН), 1.15 (д, ЗН), 1.21 (д, ЗН), 1.47 (д, ЗН), 1.55 (кв, 2Н). 2.3 (м, 2Н), 3.04 (м, 2Н), 3.2 (м, 2Н), 4.4 (широкий с, 1Н), 4.6 (широкий с, 1Н), 5.5 (кв, 1Н), 5.74 (с, 2Н), 6.6 (д, 1Н), 7.5 (т, 4 Н), 6о 7.5 (м. 2Н), 8.0 (м, 4Н),8.2(д, 1Н).

Claims (32)

  1. Формула винаходу 65 1. Похідне піримідину формули І:
    о й Е де ? ой М Е його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: то В" є (К)-1-гідроксіетилом; В2 є воднем; ВЗ є г і Ме но ІЙ ве Ї ВЕ є піримідилом або триазинілом; згаданий піримідил або триазиніл є, необов'язково, заміщеним до двох разів гідрокси, (С.-СД)алкілом, (С3-С7)циклоалкілом, (С.4-С/)алкокси, гідроксі(С.4-С/)алкілом,
    (С.4-С)алкоксі(С.4-С/)алкіленілом, фенілом, піперазинілом, необов'язково, заміщеним (С 4-С/)алкілом, або сч 29 імідазолілом, необов'язково, заміщеним до двох разів (С4-С/)алкілом. Ге)
  2. 2. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: ВЕ є піримід-2-илом, необов'язково, заміщеним до двох разів
  3. (С.-С далкілом, гідроксі(С.4-С.)алкілом або (С.4-С.)алкоксі(С4-С.)алкілом. «- зо З. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: КЗ є 4,6-диметилпіримід-2-илом, 4-метоксиметил-б-метилпіримід-2-илом о або 4-гідроксиметил-б-метилпіримід-2-илом. Ге»!
  4. 4. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: ВЕ є піримід-4-илом, необов'язково, заміщеним до двох разів -
    (С.-С далкілпіперазин-1-ілом або імідазолілом; і згаданий імідазоліл є, необов'язково, заміщеним до двох - разів (С4-С)алкілом.
  5. 5. Сполука згідно з пунктом 4, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: во є 2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом, « 2-(4-етилпіперазин-1-іл)/піримід-4-илом, 2-(4-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, 2-(2-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, 2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримід-4-илом або о) с 2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піримід-4-илом. "»
  6. 6. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки " або згаданої пролікарської форми, де: З є триазинілом, необов'язково, заміщеним до двох разів гідрокси,
    (С.-С далкілом, (С3з-С7)циклоалкілом, (Сі-Сд)алкокси, гідроксі(Сі-Сдзалкілом, (С4-С/)алкоксі(С4-С.)алкіленілом, - 75 фенілом, піперазинілом, необов'язково, заміщеним (С .4-С.)алкілом, або імідазолілом, необов'язково, заміщеним до двох разів (С.4-Су)алкілом.
    -
  7. 7. Сполука згідно з пунктом 6, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки о або згаданої пролікарської форми, де: ВЗ є І1,3,5Їтриазин-2-ілом, необов'язково, заміщеним до двох разів
    (С.-С далкілом, (С4-С.)алкокси, гідроксі(С4-С)алкілом, (С4-С.)алкілпіперазин-1-ілом або фенілом.
    о
  8. 8. Сполука згідно з пунктом 7, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки - М або згаданої пролікарської форми, дес Б? є 4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)|/1,3,5)|Ігриазин-2-ілом; 4-метокси-б-метил|1,3,5)гриазин-2-ілом; 4,6-диметокси І1,93,5)Ітриазин-2-ілом; 4-етокси-6-метилі1,3,5)|гриазин-2-ілом; 4-ізопропокси-б6-метилі1,3,5)|гриазин-2-ілом; 4-фенілі/1,93,5)гриазин-2-ілом; 4-гідроксиметил-б-метокси|1,3,5)гриазин-2-ілом; 4-ізопропокси-б-метокси|1,3,5)|триазин-2-ілом; 4-ізопропіл/1,3,5)|)гриазин-2-ілом; Ф, 4-етил-б6-метокси|1,3,5)|гриазин-2-ілом; 4-циклопропіл(1,3,5)гриазин-2-ілом; 4,6-диметил/|1,3,5)|триазин-2-ілом ко або 4-метил-б-фенілі1,3,5)|триазин-2-ілом.
  9. 9. Похідне піримідину формули І: 6о ЕЗ в! 2 Е де и В 1 б5 М' се його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: В" є (К)-1-гідроксіетилом; В2 є воднем; ВЗ є в і г Ме М ХК в ЕЗ є піримідилом або триазинілом, згаданий піримідил і триазиніл, необов'язково, заміщені до двох разів гідрокси, (С--С/)алкілом, (С3-С7)циклоалкілом, (С.--С/)алкокси, гідроксі(С.--Су/)алкілом, (С.4-С/)алкоксі
    (С.4-С/)алкілом, триазолілом, ацетилом, морфолінілом, (С.4-С.)алкілпіперазинілом, фенілом або імідазолілом, необов'язково, заміщеним до двох разів (С.4-С.)алкілом.
  10. 10. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: ВЕ є піримід-2-илом, необов'язково, заміщеним до двох разів
    (С.-С далкілом, гідрокси(С.-С.)алкілом або триазолілом.
  11. 11. Сполука згідно з пунктом 10, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: КЗ є 4,6-диметилпіримід-2-илом; 4-гідроксиметил-б-метилпіримід-2-илом с або 4-(1,2,4|-триазол-1-ілпіримід-2-илом. о
  12. 12. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: ВЕ є піримід-4-илом, необов'язково, заміщеним до двох разів
    (С.-СДдалкілом, гідрокси(С.4-С/)алкілом, ацетилом, морфолінілом, (С4-С/)алкілпіперазинілом, триазолілом або імідазолілом, необов'язково, заміщеним до двох разів (С.4-С)алкілом. -
  13. 13. Сполука згідно з пунктом 12, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки Іо) або згаданої пролікарської форми, де: РЕ? є 2,6-диметилпіримід-4-илом; 2-гідроксиметил-б-метилпіримід-4-илом; Фо 2-ацетилпіримід-4-илом; 2-морфолін-4-ілпіримід-4-илом; 2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом; 2-(1,2,4)триазол-1-ілпіримід-4-илом; 2-(15-гідроксіетил)піримід-4-илом; 2-(1кК-гідроксіетил)піримід-4-илом; ж 2-(4-етилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом; 2-(4-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом або їч- 2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримід-4-илом.
  14. 14. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: КЕ є триазинілом, необов'язково, заміщеним до двох разів гідрокси,
    (С.-Сдалкілом, (С3-С7)циклоалкілом, (С.--Сл)алкокси, гідроксіс--Сл)алкілом, (Сі-Сл)алкоксі(С.--С)алкілом, « 70 триазолілом, ацетилом, морфолінілом, (С4-С/)алкілпіперазинілом, фенілом або імідазолілом, необов'язково, - с замішеним до двох разів (С4-С./)алкілом. ц
  15. 15. Сполука згідно з пунктом 14, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки ,» або згаданої пролікарської форми, де: Ге І1,3,5Їтриазин-2-ілом, необов'язково, заміщеним до двох разів гідрокси, (С4-СДалкілом, (С3-С7)циклоалкілом, гідроксі(С.-С,)алкілом, (С4-С)алкоксі(С.-С)алкілом, (Сі-Сд)алкокси, морфолінілом або фенілом. -і
  16. 16. Сполука згідно з пунктом 15, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки - або згаданої пролікарської форми, де: чи є 4-морфолін-4-ілі1,3,5)|гриазин-2-ілом; 4-метокси-б-метил|1,3,5)гриазин-2-ілом; 4,6-диметокси|1,3,5)|гриазин-2-ілом; 4-фенілі/1,3,5)триазин-2-ілом; (се) 4-циклопропіл(1,3,5)гриазин-2-ілом; 4,6-диметил|1,3,5)гриазин-2-ілом; с 20 4-гідроксиметил-б-феніл|1,3,5|гриазин-2-ілом; 4-метокси-6-метоксиметил|1,3,5|гриазин-2-ілом; 4-метилі|1,3,5)гриазин-2-ілом або 4-метоксиметил-б-фенілі|1,3,5)гриазин-2-ілом. -З
  17. 17. Сполука згідно з пунктом 16, де КЕ є 4,6-диметил/і1,3,5)|гриазин-2-ілом.
  18. 18. Сполука, що вибирають з: 14к-(4-41-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-ілІ(4,4біпіперидиніл-1-іл)іпіримідин-2-іл)етанолу; 59 фуроїЗ,2-с|піридин-2-іл-4-(2-(1кК-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)метанону; ГФ) (4-хлорфуроїЇЗ,2-с|піридин-2-іл)-14-(2-(1К-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)уметанону; Т1А-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-ілі4-піролідин-1-ілфуро|3,2-с|Іпіридин-2-і де л)метанону; 14-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-4К,55-диметилпіперазин-1-іл4-морфолін-4-ілфуро!|З,2-с|Іпіридин-2-іл 60 метанону; Т1А-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-3К,55-диметилпіперазин-1-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-2-ілметанону; фуроїЗ,2-с|піридин-2-іл-4-(2-(1кК-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)уметанону; 4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|--,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти піридин-3-ілового естеру; 4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-22К,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти бо 2-метилпіридин-3-ілового естеру;
    4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти 5-хлорпіридин-3-ілового естеру; 4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-22К,65-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти б-метилпіридин-3-ілового естеру; (Е)-1--4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)-З-тіофен-2-ілпропанону; 1к-4-І(4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-І(4-(4-метоксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|-піримідин-2-іл)етанолу; 70 1к-(4--3К,55-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)/піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл)у-піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)/піримідин-4-іл|- 3К,55-диметилпіперазин-1-ілу-піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-(4--3К,55-диметил-4-(2-(2-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-3АК,55-диметилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|- 3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4--3К,55-диметил-4-(4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)(1,3,5)триазин-2-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл )етанолу; 14к-34-І4-(4-метокси-6-метил|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(4,6-диметокси|1,3,5)триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(4-етокси-6-метилі/1,3,5)|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 11к-34-І4-(4-ізопропокси-б-метилі|1,3,5|гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1к-4-ІЇЗК,55-диметил-4-(4-феніл|1,3,5|гриазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іліетанолу; 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метокси|1,3,5Ітриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанолу; 11к-34-І4-(4-ізопропокси-б-метокси|1,3,5|триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанолу; сч 11к-34-І4-(4-ізопропіл|(1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(4-етил-б-метокси|1,3,5)|Ігриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; і) 1к-4-І(4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 1кК-4-(2кК,65-диметил-4-(4-(1,2,А)триазол-1-ілпіримідин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; «- зо 1к-4-І(4--2,6-диметилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; о 14к-4-І4-(2-гідроксиметил-б-метилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; Ге! 14к-(4-4-(2-(15-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 15-(4--4--2-(1К-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; -- 1-4-(4--2-ацетилпіримідин-4-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанону; ї- 1к5-(4--4--2-(1К5-гідроксіетил)піримідин-4-іл|--К,65-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етанолу; (4--4-2-(1кК-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-3ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл)іпіримідин-2-іл)етанону; 1к-4-(2К,65-диметил-4-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-(4--2к,65-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; « 1кК-4-(2кК,65-диметил-4-(2-(1,2,А)триазол-1-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; з с 1к-(4-4-(2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,6К-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу;
    . 1к-(4-4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)/піримідин-4-іл|-2К5,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; и?» 1Кк-(4--2кК,65-диметил-4-(2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|піперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 1к-(4-4-(2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу; 1Кк-4-(2кК,65-диметил-4-(4-морфолін-4-ілІ(1,3,5)|триазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; -І 14к-34-І4-(4-метокси-6-метил|1,3,5)гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(4,6-диметокси|1,3,5)триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; - 1кК-4-(2К,65-диметил-4-(4-феніл|1,3,5|гриазин-2-іл)-піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; Ге) 1к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-метилпіримідин-2-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І4-(2-гідроксиметилпіримідин-4-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; о 1к-4-І4-(2-гідроксиметил-б-метилпіримідин-4-іл)-35-метилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; як 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|5,4-б|Іпіридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанолу; 1кК-І4-(35-метил-4-оксазолої|4,5-б|Іпіридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанолу; 1кК-І4-(35-метил-4-хіноксалін-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл|іетанолу; 14к-4-І(4-(4,6-диметилі|1,3,5|триазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанолу; 1к-4-ІЇЗК,55-диметил-4-(4-метил-б-фенілі1,3,5)триазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанолу; Ф) 11к-34-І4-(4-циклопропіл|1,3,5)гриазин-2-іл)-ЗК,55-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; ка 11к-34-І4-(4-циклопропіл|1,3,5)гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанолу; 14к-4-І(4-(4,6-диметилі|1,3,5|триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанолу; во 14к-4-І4-(4-гідроксиметил-б-феніл|1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; 14к-4-І(4-(4-метокси-6-метоксиметил|1,3,5І|триазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)іетанолу; 1к-4-(2кК,65-диметил-4-(4-метил/|1,3,5)|триазин-2-іл)піперазин-1-іл|піримідин-2-ілетанолу; 1-4-(4--2-ацетилпіримідин-4-іл)-2К",657-диметилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-2-іл)етанону; 1-(4-44--2-(1к-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанону; 65 14к-34-І(4-(4-метоксиметил-б-феніл|1,3,5|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)іетанолу; (4--4-2-(1кК-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу і
    15-(4--4--2-(1К-гідроксіетил)піримідин-4-іл|-2К,65-диметилпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл)етанолу.
  19. 19. 14к-14-І(4-(4,6-диметилі1,3,5)|гриазин-2-іл)-2К,65-диметилпіперазин-1-іл|піримідин-2-іл)етанол.
  20. 20. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19 для інгібування сорбітдегідрогенази.
  21. 21. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19 для лікування діабету.
  22. 22. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19 для лікування діабетичних ускладнень.
  23. 23. Сполука згідно з пунктом 22, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нефропатія.
  24. 24. Сполука згідно з пунктом 22, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нейропатія.
  25. 25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-19, її пролікарську форму 70 або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
  26. 26. Похідне піримідину формули 72: Он 4. | М А сон М : Ме
  27. 27. Похідне піримідину формули 27: ОН п77 - ІЧ с | о 100 ше Осо М : Ме - де В'О є (С4-Св)алкілом, бензилом або фенілом, де згадані бензил і феніл є, необов'язково, заміщеними до ю трьох разів галогеном або (С.-С)алкілом.
  28. 28. Похідне піримідину формули ПП: о рен! І «-- у І Ме М Ме ч ші с | Я . » 10о " 2 осов М : І -І Ме р де ех (С4-Св)алкілом, бензилом або фенілом, де згадані бензил і феніл є, необов'язково, заміщеними до іш трьох разів галогеном або (С.-Салкілом; і 101 й 1 К"7 є воднем або придатною амінозахисною групою. щк
  29. 29. Сполука згідно з пунктом 28, в якій К799 є (С.-С)алкілом і КО! є бензилом або трет-бутилоксикарбонілом.
  30. 30. Сполука згідно з пунктом 29, в якій КО є н-бутилом або етилом і Б/9! є бензилом.
  31. 31. Сполука згідно з пунктом 29, в якій КО є н-бутилом або етилом і В/9! є трет-бутилоксикарбонілом.
  32. 32. Спосіб одержання похідної піримідину формули 7: Он у Ф) іме) | у бо А сон М : Ме при якому здійснюють: 65 а) взаємодію К-(ж)-2-гідроксипропіонаміду з тетрафторборатом триетилоксонію в реакційно інертному розчиннику від 10 хвилин до 24 годин при температурі від 0 "С до кімнатної температури з утворенням відповідного імідату; б) взаємодію згаданого відповідного імідату з безводним аміаком в реакційно інертному розчиннику від 2 годин до 24 годин при температурі від 0 "С до кімнатної температури з утворенням гідрохлориду К-()-2-гідроксипропіонамідину; і в) взаємодію згаданого гідрохлориду К-()-2-гідроксипропіонамідину з натрієвою сіллю етил-3-гідроксіакрилату і придатною основою в реакційно інертному розчиннику з утворенням згаданої сполуки формули 72. 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- ІС) (22) «-
    м. -
    с . и? -І - се) с 50 - Ф) іме) 60 б5
UA2001096634A 1999-04-01 2000-03-16 Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound UA71951C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12743799P 1999-04-01 1999-04-01
PCT/IB2000/000296 WO2000059510A1 (en) 1999-04-01 2000-03-16 Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71951C2 true UA71951C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=22430114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001096634A UA71951C2 (en) 1999-04-01 2000-03-16 Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound

Country Status (41)

Country Link
US (5) US6414149B1 (uk)
EP (1) EP1185275A1 (uk)
JP (1) JP3581103B2 (uk)
KR (1) KR20020005653A (uk)
CN (1) CN1351497A (uk)
AP (2) AP2005003199A0 (uk)
AR (1) AR020562A1 (uk)
AU (1) AU768720B2 (uk)
BG (1) BG106038A (uk)
BR (1) BR0009433A (uk)
CA (1) CA2366858A1 (uk)
CR (1) CR6471A (uk)
CZ (1) CZ20013465A3 (uk)
DZ (1) DZ3037A1 (uk)
EA (1) EA004656B1 (uk)
EE (1) EE200100509A (uk)
GT (1) GT200000038A (uk)
HK (1) HK1045461A1 (uk)
HN (1) HN2000000040A (uk)
HR (1) HRP20010716A2 (uk)
HU (1) HUP0201011A3 (uk)
ID (1) ID30489A (uk)
IL (1) IL145364A0 (uk)
IS (1) IS6076A (uk)
MA (1) MA26727A1 (uk)
MX (1) MXPA01009871A (uk)
MY (1) MY136039A (uk)
NO (1) NO20014642L (uk)
NZ (1) NZ514144A (uk)
OA (1) OA11856A (uk)
PA (1) PA8493201A1 (uk)
PE (1) PE20001601A1 (uk)
PL (1) PL350884A1 (uk)
SK (1) SK13532001A3 (uk)
TN (1) TNSN00065A1 (uk)
TR (1) TR200102810T2 (uk)
UA (1) UA71951C2 (uk)
UY (1) UY26089A1 (uk)
WO (1) WO2000059510A1 (uk)
YU (1) YU71101A (uk)
ZA (1) ZA200108039B (uk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71951C2 (en) * 1999-04-01 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound
AU2001276645A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Pfizer Products Inc. Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
AU2002215159A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
MXPA03010612A (es) * 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1458374A2 (en) * 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2004249664A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2006527211A (ja) * 2003-06-12 2006-11-30 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ホルモン感受性リパーゼの阻害剤として使用するための１−アリール−４−（アリールオキシカルボニル）−ピペラジン誘導体
WO2005007648A2 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
EP1668014B1 (en) 2003-09-17 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
WO2005037284A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations
US8455489B2 (en) * 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
WO2005110982A2 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
SI1849773T1 (sl) * 2005-02-17 2013-12-31 Astellas Pharma Inc. Piperazinski derivati za zdravljenje urinske inkontinence in bolečine
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1877385A1 (en) 2005-05-04 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyrazines useful as modulators of ion channels
WO2006130493A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EA014495B1 (ru) * 2005-08-04 2010-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов
CA2618087A1 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Bridged n-bicyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
JP2009519933A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 アムゲン インコーポレイティッド ジアザ複素環式スルホンアミド誘導体およびそれらの使用法
JP2010513488A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ビピペリジニル化合物、その化合物を含有する組成物及び治療方法
NZ580266A (en) 2007-04-27 2012-03-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 inhibitors / antagonists and uses thereof
KR20090130422A (ko) 2007-04-27 2009-12-23 퍼듀 퍼머 엘피 통증 치료에 유용한 치료제
ES2380165T3 (es) * 2007-08-02 2012-05-09 Recordati Ireland Limited Nuevos compuestos heterocíclicos como antagonistas mGlu5
US8546572B2 (en) * 2008-03-31 2013-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of morphinane analogues
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010065932A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Designmedix, Inc. Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety
WO2010089119A1 (en) * 2009-02-04 2010-08-12 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
TWI482771B (zh) * 2009-05-04 2015-05-01 Du Pont 磺醯胺殺線蟲劑
CN101619063B (zh) * 2009-06-02 2011-08-10 华中师范大学 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备
WO2011029633A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
CN102906093B (zh) 2010-04-02 2016-01-13 欧洲筛选有限公司 Nk-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在nk-3受体介导的疾病中的使用方法
WO2011162409A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof
ES2624845T3 (es) 2010-09-29 2017-07-17 Intervet International B.V. Compuestos de N-heteroarilo con unidad de puente cíclico para el tratamiento de enfermedades parasitarias
CN102572513A (zh) * 2010-12-13 2012-07-11 财团法人资讯工业策进会 网络协定电视互动系统、装置及其互动方法
KR20150055094A (ko) 2011-06-22 2015-05-20 퍼듀 퍼머 엘피 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
HUE028858T2 (hu) 2011-10-03 2017-01-30 Euroscreen Sa Új királis N-acil-5,6,7,(8-szubsztituált)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-A]pirazinok mint szelektív NK-3 receptor antagonisták, gyógyászati készítmény és eljárások NK-3 receptor által közvetített rendellenességek során történõ alkalmazásra
EP3971178A1 (en) 2012-03-07 2022-03-23 The McLean Hospital Corporation Aminoquinoline derivatives and uses thereof
CN103073506B (zh) * 2013-01-31 2015-03-11 京博农化科技股份有限公司 一种2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的合成方法
WO2014141110A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
WO2015048245A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
FR3022784B1 (fr) * 2014-06-26 2017-09-08 Ecole Normale Superieure Lyon Sondes moleculaires activables hydrosolubles, intermediaires pour leur synthese et procedes de detection associes
US20170298070A1 (en) 2014-09-25 2017-10-19 Ogeda Sa Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
RU2672257C2 (ru) * 2014-09-26 2018-11-13 Чанчжоу Иньшэн Фармасьютикал Ко., Лтд. Аналог бензофурана в качестве ингибитора ns4b
MA40893B1 (fr) 2014-11-03 2018-11-30 Bayer Pharma AG Dérivés de phényltriazole à substitution hydroxyalkyle et utilisations associées
CN108368107B (zh) * 2015-08-28 2021-11-26 艾伯维公司 作为s1p调节剂的稠合杂环化合物
EP3395809A4 (en) * 2015-12-22 2019-06-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. BENZOPIPERIDIN DERIVATIVE, PRODUCTION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US11083720B2 (en) 2017-03-17 2021-08-10 Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Indazole inhibitors of fructokinase (KHK) and methods of use in treating KHK-mediated disorders or diseases
PL3658142T3 (pl) 2017-07-28 2024-08-26 Applied Therapeutics, Inc. Związki i sposoby leczenia galaktozemii
CN110872302B (zh) * 2018-08-31 2022-09-27 沈阳中化农药化工研发有限公司 含嘧啶的螺环类化合物及其用途
CN113966396A (zh) * 2019-05-07 2022-01-21 迈阿密大学 遗传性神经病和相关障碍的治疗和检测

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
DE4025387A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien
CA2145640C (en) 1992-09-28 2001-01-30 Banavara L. Mylari Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
DK0791355T3 (da) * 1996-02-29 2002-06-17 Pfizer Fremgangsmåde til reduktion af vævsbeskadigelse forbundet med iskæmi
IT1285601B1 (it) 1996-03-08 1998-06-18 Bonfiglioli Riduttori Spa Riduttore angolare a piu' stadi
UA71951C2 (en) * 1999-04-01 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound

Also Published As

Publication number Publication date
MA26727A1 (fr) 2004-12-20
CZ20013465A3 (cs) 2002-10-16
US20030065179A1 (en) 2003-04-03
DZ3037A1 (fr) 2004-03-27
PE20001601A1 (es) 2001-01-25
AR020562A1 (es) 2002-05-15
AU768720B2 (en) 2004-01-08
HUP0201011A3 (en) 2003-11-28
AP2005003199A0 (en) 2005-03-31
US6414149B1 (en) 2002-07-02
HRP20010716A2 (en) 2002-12-31
OA11856A (en) 2006-03-03
AP2001002281A0 (en) 2001-09-30
HK1045461A1 (zh) 2002-11-29
GT200000038A (es) 2001-09-22
WO2000059510A1 (en) 2000-10-12
HN2000000040A (es) 2001-02-02
IL145364A0 (en) 2002-06-30
UY26089A1 (es) 2000-10-31
NO20014642L (no) 2001-11-28
MY136039A (en) 2008-08-29
EE200100509A (et) 2002-12-16
PA8493201A1 (es) 2002-07-30
AU3184500A (en) 2000-10-23
ZA200108039B (en) 2003-07-22
US6602875B2 (en) 2003-08-05
NZ514144A (en) 2001-09-28
EA200100933A1 (ru) 2002-04-25
US20040077671A1 (en) 2004-04-22
BR0009433A (pt) 2002-01-15
US20050020578A1 (en) 2005-01-27
YU71101A (sh) 2004-07-15
US6660740B1 (en) 2003-12-09
JP3581103B2 (ja) 2004-10-27
BG106038A (en) 2002-06-28
TR200102810T2 (tr) 2002-01-21
TNSN00065A1 (fr) 2005-11-10
PL350884A1 (en) 2003-02-10
US6869943B2 (en) 2005-03-22
EP1185275A1 (en) 2002-03-13
MXPA01009871A (es) 2002-04-24
CR6471A (es) 2003-11-25
ID30489A (id) 2001-12-13
EA004656B1 (ru) 2004-06-24
CA2366858A1 (en) 2000-10-12
KR20020005653A (ko) 2002-01-17
SK13532001A3 (sk) 2003-02-04
CN1351497A (zh) 2002-05-29
HUP0201011A2 (en) 2002-08-28
NO20014642D0 (no) 2001-09-25
US6936600B2 (en) 2005-08-30
IS6076A (is) 2001-09-18
JP2002541109A (ja) 2002-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71951C2 (en) Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound
CN102933572B (zh) 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
CN112105385A (zh) Irak降解剂和其用途
KR101812390B1 (ko) 키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸
TWI627173B (zh) 作為ＮＩＫ抑制劑的新穎３－（１Ｈ－吡唑－４－基）－１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶衍生物
CN113423427A (zh) Irak降解剂和其用途
CN102639500B (zh) 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109311846B (zh) 作为nik抑制剂的新的6元杂芳族取代的氰基吲哚衍生物
EP1840122A1 (en) Aminopyrimidine compounds and their salts, process for preparation and pharmaceutical use thereof
TW201219383A (en) Chemical compounds
JP2019521097A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としてのヘテロ芳香族誘導体
CN107074818A (zh) 作为nik抑制剂的新的吡唑衍生物
WO2019170543A1 (en) Identification and use of erk5 inhibitors
TW201602104A (zh) 用作ＮＩＫ抑制劑之新的１－（４－嘧啶基）－１Ｈ－吡唑並［３，２－ｃ］吡啶衍生物
CN117715904A (zh) Cdk2降解剂和其用途
TW200800194A (en) Kinase inhibitors
TW201932473A (zh) 巨環吲哚衍生物
TW201710250A (zh) 經取代之喹喏啉衍生物
WO2020169058A1 (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
KR20240127910A (ko) Sos1 억제제 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
TW202448473A (zh) 包含ｓｏｓ１抑制劑及抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物
CA2484282A1 (en) Pyrimidine derivatives intermediates for producing aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors