UA66371C2 - BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS 5-a-REDUCTASE INHIBITORS - Google Patents
BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS 5-a-REDUCTASE INHIBITORS Download PDFInfo
- Publication number
- UA66371C2 UA66371C2 UA2000063687A UA2000063687A UA66371C2 UA 66371 C2 UA66371 C2 UA 66371C2 UA 2000063687 A UA2000063687 A UA 2000063687A UA 2000063687 A UA2000063687 A UA 2000063687A UA 66371 C2 UA66371 C2 UA 66371C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzo
- quinolisin
- decahydro
- methyl
- chloro
- Prior art date
Links
- UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 10ah-benzo[c]quinolizine Chemical class N12C=CC=CC2=CC=C2C1C=CC=C2 UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 claims abstract description 4
- WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroquinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2CC(=O)CC=C21 WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 C. valkylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 9
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N Isocamphan von ungewisser Konfiguration Natural products C1CC2C(C)(C)C(C)C1C2 XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 claims description 6
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- XSGHLZBESSREDT-UHFFFAOYSA-N methylenecyclopropane Chemical class C=C1CC1 XSGHLZBESSREDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXKSAXUKRMRORY-ZWKOTPCHSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1s,2r)-2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)cyclohexyl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@@H]2N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC=CC1 PXKSAXUKRMRORY-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008121 plant development Effects 0.000 claims description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylformamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=O)C1=CC=CC=C1 DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N (ne)-n-propylidenehydroxylamine Chemical compound CC\C=N\O IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXWPTQVHNJMNW-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[h]quinolin-3-one Chemical class C1=CC=C2C=CC3=CC(=O)CN=C3C2=C1 YEXWPTQVHNJMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N danishefsky's diene Chemical compound CO\C=C\C(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000590 phytopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000045561 useful plants Species 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується повністю та частково насичених похідних бензо|с|хінолізину загальної формули (1), 2 Тхніх фармацевтично прийнятних солей або складних ефірів, способів їх виготовлення та композицій для фармацевтичного та сільськогосподарського застосування, що містять ці речовини.
Цей винахід стосується похідних бензо|сІхінолізину загальної формули (І) їй ЩІ ОМ п 0 Веде ТВ та ев си
Не
Ва з у яких:
Ку, Ко, Кз, Ку, Кб, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з таких замісників: Н, С і.валкіл,
Со валкеніл, С» валкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикл, галоген, СМ, азид, МАК, С). валкіламіногрупа, ариламіногрупа, Сі. валкілоксигрупа, арилоксигрупа, СООК, СОМКК, С(-О)К, де К та К, однакові або різні, вибрані з групи, яка складається з таких замісників: Н, С. далкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикл, арил-С. далкіл;
К5 вибраний з групи, що складається з таких замісників: Н, С 4.валкіл, Сі. валкіларил, СООК, СМ, арил, гетероцикл, С. вдалкілгетероцикл, фосфат Сі валкілгетероцикл-рибози;
Х вибраний з групи, яка складається з таких замісників: ОО, С(-О)К, СООК, МО 5, СОМ К, де К та КК відповідають вищенаведеним визначенням; с
О вибраний з групи, яка складається з таких замісників: одинарний зв'язок, Со 4 далкіл, С» валкеніл, о
С» валкініл, циклоалкіл, СО, СОМК, МК, де К відповідає вищенаведеному визначенню;
М/ вибраний з групи, яка складається з таких замісників: Н, С 4 валкіл, Со валкеніл, Со. валкініл, циклоалкіл, трифторметил, Су валкоксигрупа, Сі валкокси-Су двалкіл, арил-С. далкіл, арил, арилоксигрупа, ариламіногрупа, С. валкілкарбоніл, арилкарбоніл, арилкарбоксил, арилкарбоксамід, галоген, СМ, МКК, ж
Сі валкіламіногрупа, гетероцикл, де алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикл можуть бути заміщені; їч- п - ціле число від 1 до 4; символ ----- означає, що відповідні зв'язки а, Б, с, 4, е, ї, 94, й та і можуть бути одинарними або Ге) подвійними, за умови, що, якщо зв'язки б або ї подвійні, то замісник К5 відсутній; с їхніх фармацевтично прийнятних солей або складних ефірів, способів їх виготовлення та їх застосування як інгібіторів 5у-редуктаз стероїду. (Се)
Фермент, відомий як 5о-редуктаза стероїду (далі в цьому описі позначений як 5о-редуктаза), являє собою систему, утворену двома ізоферментами (відповідно тип | та тип Ії або Б5о-І та Б5о-ІІ), яка перетворює тестостерон у дигідротестостерон, який є найсильнішим андрогеном, що циркулює в організмі. Ізофермент типу І « (Бок-І) присутній, головним чином, у печінці та шкірі, а ізофермент типу ІЇ (5о/К-ІЇ) присутній, головним чином, у З 70 тканині простати та в чоловічих статевих органах, і його активність має велике значення в процесі розвитку с зародку для диференціації зовнішніх статевих органів. Продукування дигідротестостерону пов'язане з деякими з» широко розповсюдженими патологічними станами, наприклад, доброякісною гіпертрофією простати, раком простати, облисінням та вугруватістю у чоловіків та з надлишковим оволосінням у жінок. Більш конкретно, ізофермент І! відіграє певну роль у патологіях, що мають відношення до шкіри, а ізофермент ІІ - у патологіях простати. Останнім часом багато дослідників у різних країнах намагалися виділити нові сполуки, здатні
Ф інгібірувати бо-редуктазу з метою лікування вищезазначених патологічних станів, особливо такі, що діють (о) селективно тільки на один з двох ізоферментів. Інгібітори 5о-редуктази і, отже, ізоферментів Ббок-і і Ба К-ІІ, вже сю описані |дивись, наприклад, у). Мед. Спет. 36, 4313-15 (1993); У. Мей. Спет. 37, 3871-74 (1994); 3. Мед. Спет. 40, 1112 (1997); У. Мед. Спет. 40, 3466 (1997)); наприклад, фінастериди можна успішно використовувати для -і 50 лікування доброякісної гіпертрофії простати. щ У патентах ЕР-703221, ЕР-591582, ЕР-591583, ЕР-532190 та ЕР-531026 сповіщається про бензохінолін-3-они як інгібітори 5 о-редуктази, а публікація міжнародної заявки УУО 94/21614 описує заміщені похідні
З-фенантридинону, які мають таку ж здатність.
У журналі дошигпа! ої Ше СПпетіса!| Зосіеїу, РегКкіп Тгапзасіоп 1, мо! 3, 1979, на стор. 584-590 описаний, окрім інших сполук, бензо|с)хінолізин (дивись сполуку 8) без будь-яких вказівок на його використання. (Ф; Таким чином, очевидною є важливість розробки нових сполук, здатних інгібірувати дію Бо-редуктаз і, ко зокрема, здатних селективно впливати на ізофермент 5о-і, який, згідно з вищезазначеним, спричиняє широко розповсюджені патології, наприклад, облисіння у чоловіків та надлишкове оволосіння у жінок. 60 Тому цей винахід стосується також способу лікування патологічних станів, пов'язаних з 5 у-редуктазами і, зокрема, лікування вугруватості, облисіння, раку простати та гіпертрофії простати у чоловіків та надлишкового оволосіння в жінок. Крім того, також з'ясовано і являє собою іншу мету цього винаходу, що сполука формули (І) може інгібірувати бБо-редуктази у рослинах і тому здатна селективно регулювати процеси розвитку рослин на світлі та в темноті. Сполуки згідно з цим винаходом можуть бути застосовані як фітофармацевтичні засоби в 65 сільському господарстві, які дозволяють поліпшити морфогенез та розвиток корисних рослин, або як гербіциди, що пригнічують розвиток бур'янової рослинності. Таким чином, ці сполуки можуть використовуватися у складі агрохімікатів для управління процесами зростання, зокрема, в агрохімікатах, які використовують для оброблення насіння та/або рослин.
Цей винахід стосується нових сполук, здатних інгібірувати фермент 5о-редуктазу або селективно відносно
Зор-Ї чи бок-Ї, або відносно обох вказаних ізоферментів, корисних для лікування патологічних станів, в яких цей фермент є медіатором, або для сільськогосподарського застосування як регуляторів зростання рослин чи гербіцидів.
Сполуки згідно з цим винаходом мають загальну формулу 70 всей
Келих 8 й а (ев с 7в Ге т
В В
() де замісники Ку, Ко, Кз, Ка, Кв, Кв, Х, С, МУ, п та символ -------- відповідають вищенаведеним визначенням.
Згідно з цим винаходом, групи С. валкіл, ССо валкеніл і Со двалкініл означають алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, етилен, пропен, бутен, ізобутен, ацетилен, пропін, бутин тощо.
Циклоалкіл означає циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан.
Арил означає феніл, дифеніл і нафтил.
Гетероцикл означає, зокрема, насичені або ароматичні гетероцикли, що містять один або кілька атомів азоту, більш конкретно, піридин, імідазол, пірол, індол, триазоли, піролідин, піперидин. Га
Фосфат означає аніон моно-, ди- або трифосфорної кислоти.
Галоген означає фтор, хлор, бром, йод. о
Замісниками при вищезазначеній групі МУ, яким віддається перевага, є галоген, ОК, феніл, МКК, СМ, СООК,
СОМЕК, С) далкіл (де К та К' відповідають вищенаведеним визначенням).
Зокрема, згідно з цим винаходом, перевага віддається сполукам формули (1), в яких: --
ЕБІН, Су валкіларил, СсооК, СМ, арил, гетероцикл, Су валкілгетероцикл або фосфат
Су валкілгетероцикл-рибози; т хо, сСОоОН; со
О-одинарний зв'язок, СО, СОМК, МЕ, де К відповідає вищенаведеному визначенню;
МЕН, Е, СІ, Вг, метил, трет-бутил, Су валкоксигрупа, 2,5-диметилгексил, трифторметил, ее, 2,5-ди(трифторметил)-феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, феніл, феніл-Сі валкіл, Су валкілкарбоніл, Ге) фенілкарбоніл; п-112;
Кі, Ко, Кз, К., КН, метил, СМ, феніл, СООК, СОМКК (де К та К відповідають вищенаведеним « визначенням). Серед фармацевтично прийнятних солей та складних ефірів згідно з цим винаходом можна 70 вказати на такі: гідрохлорид, сульфат, цитрат, форміат, фосфат. - с Сполуками згідно з цим винаходом, яким віддається перевага, є такі: ц (1). 2,3,4,4а2,5,6,ба2,7,8,9,10,10а-додекагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; "» (2) 8-хлор-2,3,4,4а,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (3) 2,3,4,4а,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-8-метил-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; (4) 2,3,4,4а2,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-4-метил-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он;
Ге») (5) 2,3,4,4а,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-1-метил-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; (6) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; б (7) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он;
ОО (8) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (9) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; і (10) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; - М (11) (4ао,бар,10а)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (12) (4ар,бар,1Оао)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-З-он; (13) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (14). 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; о (15) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (16) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; іме) (17) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (18) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 6о0 (19) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,8-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (20) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (21) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (22) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (23) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,8-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; 65 (24) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (25) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,8-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он;
(26) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (27) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (28) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,8-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (29) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (30) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (31) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (32) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (33) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,8-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; 70 (34) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (35) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (36) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (37) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,8-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (38) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (39) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4,5-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (40) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (41) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (42) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (43) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (44) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (45) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-б6-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (46) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6,8-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (47) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (48) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; сч (49) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (50) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (8) (51) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6,8-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (52) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (53) 3,435,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; «- зо (54) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (55) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6,8-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; - (56) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; с (57) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (58) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; ре) (59) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; «о (60) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (61) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (62) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (63) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; « (64) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6,8-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; з с (65) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; . (66) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; и? (67) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (68) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (69) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он;
Ге» (70) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (72) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; ме) (73) 2,3,5,6,6а,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6,8-тетраметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; 2) (74) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (75) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4,5,6-тетраметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; - (76) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; шк (77) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6,8-тетраметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (78) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6-триметил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (79) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6,8-тетраметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (80) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-(ЗН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (81) 8-хлор-5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (Ф) (82) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-8-метил-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-он; ка (83) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-4-метил-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (84) 8-хлор-5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-4-метил-(ЗН)-бензо|с|хінолізин-3-он; во (85) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-4,8-диметил-(ЗН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (86) 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (87) 8-хлор-2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (88) 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (89) 2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 65 (90) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (91) 2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он;
(92) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (93). 4а-бензил-8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (94) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-(4ан)-бензої|с)хінолізин-3-он; (95) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(4ан)-бензої|с)хінолізин-3-он; (96) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(4ан)-бензої|с)хінолізин-3-он; (97) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (98) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (99) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-4а-(4-піридил)метил-(4аН)-бензо|схінолізин-3-он; 70 (100) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (101). 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он.
Додекагідробензо|с|хінолізин-3-они та декагідробензо|с|хінолізин-3-они згідно з цим винаходом, у яких подвійні зв'язки і та й відсутні, можна одержати, як показано на Схемі 1, за загальною методикою одержання бензо|с|хінолізин-3-онів, описаною в публікації міжнародної заявки УМО 97/29107, зокрема, з використанням 7/5 бполук формули 2 як вихідних компонентів: о к сут (в (МЛ о де Кз, Ка, МУ, О та п відповідають вищенаведеним визначенням.
Сполуки формули 2 виробляються промисловістю або можуть бути одержані за відомими способами.
Як показано на Схемі 1, одержання сполук, що відповідають цьому винаходу, включає циклізацію складного ефіру 2 в єнамід З шляхом нагрівання сполуки 2 при 1207С у мурашиній кислоті у присутності гідрокарбонату амонію. Єнамід З відновлюють до транс-конденсованого аміду 4, наприклад, ціанборгідридом натрію при рН 4, а с потім захищають амідогрупу групою захисту, наприкад, трет-бутоксикарбонілом (-ВОС), одержуючи сполуку 5; ОЗ) сполуку 5 відновлюють у сполуку 6, наприклад, (якщо К5-Н), боргідридом натрію в етанолі (рН 4). Особливо високі виходи одержують, якщо відновлення проводять триетилборгідридом літію в тетрагідрофурані при -78"С з наступним додаванням 2М безводного розчину хлороводню в етанолі до рН 4. Одержану таким чином сполуку 6 потім вводять в реакцію з силоксидієном 8, який утворюється іп зі в результаті реакції вінілкетону 7 (де К 4, Ко -- та Кеь відповідають вищенаведеним визначенням) з силілувальним агентом, наприклад, ангідридом - триметилсилілтрифторметансульфокислоти (ТМ5ОТО), а потім гідролізують, наприклад, у середовищі гідрокарбонату натрію, одержуючи сполуку формули (І), в якій Х-О. Можливе введення подвійних зв'язків та о перетворення групи Х в одну з інших груп, згаданих вище, можна легко виконати за відомими методиками, (Се) взявши за вихідний компонент сполуку формули (І), одержану, як описано вище. Наприклад, введення подвійного зв'язку в положення а та/або Б можна здійснити шляхом реакції дихлордиціанхінону (000) з ї-о відповідними простими ефірами силіленолу або шляхом окислення ацетатом ртуті насиченої сполуки відповідної будови, одержаної, як описано вище.
Згідно з іншим варіантом здійснення цього винаходу, можна безпосередньо одержати подвійний зв'язок у « дю положенні "а" шляхом реакції між продуктами 6 і 8 (в яких К--:ОСН», а Ко та Ке є атомами водню) у присутності з чотирихлористого титану або ТМ5ОТІ, які в даному разі виступають як кислоти Льюїса (продукт 8 згідно з с вищенаведеним визначенням в даному разі є промисловим товарним продуктом). Діючи за цією методикою, :з» можна також забезпечити відповідне стереохімічне розташування атома водню в положенні 4а (К 5-Н) у кінцевому продукті. Зокрема, при використанні чотирихлористого титану утворюється сполука, в якій вищезгаданий атом водню розташований на тій же стороні, що й водневий атом в положенні 10а, тоді як при б 75 використанні ТМБОТІ вищезгаданий атом водню знаходиться на протилежній стороні відносно водню в положенні 10а. (о) Перетворення групи Х можна виконати шляхом одержання відповідних єнолтрифлатів та їх карбонілування в с присутності діацетату паладію, трифенілфосфіну та придатного для цієї мети нуклеофільного реагенту (спирту, аміну, нітрогрупи). -| 50 Сполуки згідно з цим винаходом, в яких присутні подвійні зв'язки і або й та б, можна одержати, як ще показано на Схемі 2, вживаючи як вихідні продукти, наприклад, вищезгадані сполуки формули 2.
Ключовою стадією процесу є термічне перегрупування з циклізацією ізоксалін-5-спіроциклопропану 14 у кінцевий продукт 1. Цей процес раніше описано стосовно до синтезу інших азотовмісних гетероциклічних сполук в журналах у). Огд. Спет. 1988, 53, 2426 та). Мед. Спет. 1997, 40, 1112. 59 Як показано на схемі 2, одержання сполук, що відповідають цьому винаходу, включає забезпечення захисту
ГФ) карбонілу сполуки 2 (де Кз та К, відповідають вищенаведеним визначенням) у вигляді кеталю, наприклад, 7 етиленгліколем у присутності кислоти як каталізатора, з наступним селективним відновленням групи складного ефіру у сполуці 9 до альдегіду 10, наприклад, СІВАЇ. при -78"С. Після перетворення альдегіду 10 в оксим 11, яке виконують, наприклад, шляхом реакції з гідрохлоридом гідроксиламіну в піридині, проводять циклізацію з бо приєднанням до метиленциклопропану 12 (де К/, Ко та Ко відповідають вищенаведеним визначенням) оксиду нітрилу, що утворюється іп зйи в результаті реакції оксиму 11 з гіпохлоритом натрію та триетиламіном. Потім від ізоксалін-о-спіроциклопропану 13 відщеплюють захисну групу при використанні кислоти як каталізатора, і одержаний продукт піддають термічному перегрупуванню в диметилформаміді при кипінні на протязі 3-6 годин, одержуючи сполуку 1. бо Октагідробензо|с|хінолізин-З-они формули 1, в яких К 4, Ко, Кз, К/, Кв - атоми водню, ОМУ - Н або
-СНоСОМН-трет-бутил (у положенні 8), п-1 і присутні обидва подвійні зв'язки Б та п (або Її), можна одержати, наприклад, взявши за вихідний продукт сполуку 2, де К 3, Кі - атоми водню, СОМУ - атом водню або 5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа і п-1.
Приклад 1
Одержання метил-3-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)уциклогексил|пропаноату (сполуки 9, в якій (ОМУ)А-Н, К3-у-НІ
У колбі, обладнаній пристроєм Діна-Старка, розчиняли метиловий ефір 2 (20,0г, 109ммоль), етиленгліколь (бОмл, 1,0в8моль) і п-толуолсульфокислоту (0,8г, бммоль) у толуолі (55Омл), і одержаний розчин нагрівали зі зворотним холодильником. Через 4 години реакція закінчувалася, і суміш промивали 2М розчином бікарбонату 7/0 Натрію, водою і сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений продукт у вигляді масла жовтого кольору. Цей продукт очищали шляхом дистиляції під зниженим тиском, одержуючи чисту сполуку 9 (15,9г, вихід 6495, т.кип. 127-130" (2мбар))|.
Приклад 2
Одержання 3-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)уциклогексил|Іпропаналю |сполуки 10, в якій (ОМУ)4-Н, К3-КкА-НІ
До розчину сполуки 9 (15,7г, 69, ммоль) у толуолі (220мл), охолодженого до -787"С, повільно додавали протягом З годин ОІВАГ-Н (1,2М розчин у толуолі, 11бмл, 135ммоль). Після З-годинного перемішування суміш виливали у воду (11Омл) і залишали для самочинного нагрівання до кімнатної температури. Після фільтрування через шар целіту органічну фазу сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений продукт у вигляді масла, який очищали хроматографічним способом (елюент петролейний ефір-етилацетат, 2:11, К,; 0,30). Одержано чистий альдегід 10 у вигляді масла (6,6бг, вихід 4890).
Приклад З
Одержання оксиму 3-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)уциклогексил|пропаналю (сполуки 11, в якій (ОМ) ДН, К3-КуІ-НІ
Розчин альдегіду 10 (6,12г, З31,0ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (2,76бг, 40, Оммоль) у піридині (120мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Екстрагували суміш діетиловим ефіром, сч органічний шар промивали водою і сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений продукт у вигляді масла, який очищали хроматографічним способом (елюент і) петролейний ефір-етилацетат, 1,5:1, К; 0,5). Після перекристалізації з суміші петролейного ефіру з етиловим ефіром одержано чистий оксим 11 (4,02г, вихід 61965, т.пл. 74-75") у вигляді суміші (1:1) Е- і 7-діастереоізомерів.
Приклад 4 «- зо Одержання 56-(2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)упиклогексил|Іетил1-4-окса-5-азаспіро|2.4|гепт-5-ену (сполуки 13, в якій (ОММ)А-Н, КІ -Ко-Кз-КА-Ке-НІ -
Рідкий метиленциклопропан (сполуку 12, де К/.-Ко-Ке-Н) (5мл) додавали за допомогою загостреної з обох с кінців шприцевої голки до розчину оксиму 11 (4,02г, 18,8ммоль) і триетиламіну (226бмг, 2,2З3ммоль) у хлористому метилені (З5мл), охолодженого до -60"С. Залишали суміш для самочинного нагрівання до 0"С і повільно ре)
З5 додавали на протязі 3,5 годин гіпохлорит натрію (896-ний розчин, 54мл). Одержаний розчин перемішували Ге протягом 21 години, потім розділяли фази, екстрагували водний шар хлористим метиленом (Зх25мл), і об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений продукт 13 (4,89г, вихід 7390), який був використаний на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 5 «
Одержання 6-(2-(2-оксоциклогексил)етил1|-4-окса-5-азаспіро|2.4|1гепт-б-ену |сполуки 14, в якій (ОМУ) -Н, з с КІ-Ко-Кз-КІ-КаІНІ . Ізоксазолін 13 (3,64г, 13,7ммоль) і п--толуолсульфокислоту (392мг, 2,23ммоль) розчиняли в ацетоні (9Омл) і и?» воді (ЗОмл), і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 7 діб. Екстрагували продукт хлористим метиленом, промивали органічну фазу 2М розчином бікарбонату натрію і сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений продукт у вигляді жовтого
Ге» масла (2,36бг), який очищали спочатку хроматографічним способом (елюент хлористий метилен-етилацетат, 12,51, К, 0,35), а потім перекристалізацією з суміші петролейного ефіру з діеетиловим ефіром. Одержано чистий ме) ізоксазолін 14 (1,43г, вихід 4790, т.пл. 1097). 2) Приклад 6
Одержання 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н-бензо|сІхінолізин-З-ону Ісполуки 71, в якій (ОМ) пен, - КІ-Ко-Кз-КІ:КаІН, пе:подвійний зв'язок) та 2,3,5,6,ба2,7,8,9-октагідро-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-ону
Кк (сполуки 1, в якій (ОУН, КІ -Ко-Кз-КІ-КВ-Н, іхподвійний зв'язок)
Ізоксазолін 14 (47бмг, 2,15ммоль) розчиняли в сухому диметилформаміді (5Омл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Після випаровування розчинника одержано неочищений продукт у вигляді ов масла жовтого кольору (47Омг), яке містило суміш продуктів перегрупування. Це масло очищали хроматографічним способом (елюент хлористий метилен-метанол, 20:11). Одержано чисту сполуку 1 (16Змг, (Ф, вихід 3795, К; 0,36, масло) у вигляді суміші (10:1) двох ізомерів, що мають подвійний зв'язок у положеннях ка відповідно В або і.
Приклад 7 во Одержання метил-3-І((2-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-(М-трет-бутил)ацетамідо|-циклогексилІ|Іпропаноату |сполуки 9, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, Кз-Ку-НІ
Синтез проводили за методикою, описаною в Прикладі 1, взявши за вихідну речовину сполуку 2, в якій (ОМУ)-5(М-трет-бутил)ацетамідогруппа, п-1, Кз-К/-Н (32,14г, 108ммоль). Неочищений кеталь 9 (22,2г, вихід боб) одержано у вигляді масла. Частину (100мг) цього неочищеного продукту очищали хроматографічним 65 способом (елюент хлористий метилен-метанол, 30:1, 1956 триетиламіну, К, 0,31, масло). Одержано сполуку 9 у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів.
Приклад 8
Одержання оксиму 3-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-(М-трет-бутил)ацетамідо1-циклогексилІ|пропаналю (сполуки 11, в якій (ОМУ)-5(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К3-Ку-НІ
Розчин кеталю (сполуки 9, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, Кз-Ку-Н) (22,1г, 64,7ммоль) у толуолі (500мл) охолоджували до -787С і повільно додавали протягом 4 годин ОІВАГ-Н (1М розчин у толуолі, 288мл) і перемішували суміш протягом З годин. Додавали до суміші воду (2бО0мл) і залишали для самочинного нагрівання до кімнатної температури. Екстрагували масу хлористим метиленом (чотири рази по 200мл) і сушили органічний шар над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений /о продукт у вигляді масла (17,2Гг), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Потім при перемішуванні додавали до розчину перегнаного оксалілхлориду (10,Умл, 125ммоль) у хлористому метилені (27Омл), охолодженого до -60"С, диметилсульфоксид (15мл, 211ммоль), а потім повільно (на протязі 25 хвилин) додавали розчин вищезгаданого неочищеного масла в хлористому метилені (260Омл). Через 15 хвилин повільно (протягом 15 хвилин) додавали триетиламін (5бмл). Перемішували суміш протягом 5 хвилин, нагрівали /5 до кімнатної температури і промивали водою (535мл). Після розділення фаз водний шар екстрагували хлористим метиленом (тричі по 25Омл), і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано у вигляді масла (14,6г) альдегід (сполуку 10, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-71, Куаз-К/-НІ, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Розчин цього альдегіду (14,6бг) у піридині (210мл) додавали до розчину гідрохлориду гідроксиламіну (13,7г, 196,9ммоль) у піридині (107мл) і одержану суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі.
Виливали суміш у хлористий метилен (800мл) і промивали водою; після розділення фаз водний шар екстрагували хлористим метиленом (тричі по 20Омл), і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію.
Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищений оксим |сполуку 11, в якій сч (ОМУ)-5(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К3-КЦ-НІ (11,3г). Цей продукт очищали хроматографічним способом (елюент хлороформ-метанол, 50:1, 195 триетиламіну, а потім хлороформ-метанол, 3:11, 195 триетиламіну; К; і) 0,32). Одержано чистий оксим |сполуку 11, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К3-КА-НІ (7,41г, вихід 3595, масло) у вигляді суміші Е- і 7-діастереоізомерів (1:1).
Приклад 9 «- зо Одержання 6-(2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-(М-трет-бутил)ацетамідо|-циклогексилі|етил/|-4-окса-5-азаспіро|2.4)гепт-5-ену - (сполуки 13, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К-Ко-Кз-кКА-Кв-НІ с
Синтез проводили за методикою, описаною в Прикладі 4. За вихідну речовину брали оксим, одержаний, як описано вище |сполуку 11, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К 3-К/-НІ (7,40г, 22,бммоль). ісе)
Ізоксазолін (сполуку 13, в якій (ОМУ)-5(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К 1-Ко-Каз-к/-Ке-НІ (4,96г, вихід «о 5895) одержано у вигляді неочищеного масла, яке використовували на подальшій стадії без додаткового очищення.
Приклад 10
Одержання 6-(2-(2-оксо-5-(М-трет-бутил)ацетамідо|циклогексил|етил11-4-окса-5-азаспіро|2.4)гепт-5-ену « (сполуки 14, в якій (0ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К1-Ко-Кз-К-К-НІ з с Неочищений ізоксазолін |(сполуку 13, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К4-Ко-Каз-кКА-Ккв-нНІ . (4,92г, 13,1ммоль) розчиняли в ацетоні (150мл) і повільно додавали розчин сірчаної кислоти в ацетоні (1,7М, и?» 9,вмл) при кімнатній температурі при інтенсивному перемішуванні. Після завершення реакції додавали карбонат натрію до рН 7. Після фільтрування та випаровування розчинника одержано неочищену сполуку 14, яку очищали
Ххроматографічним способом (елюент хлористий метилен-метанол, 60:1, потім 20:11, ЕК, 0,28), у вигляді масла б (сполуки 14, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К 1-Ко-Ка-Кк/-Ке-НІ (1,45г, вихід 3390), що являє собою суміш цис- і транс-ізомерів. ме) Приклад 11 2) Одержання 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н)-8-(М-трет-бутил)ацетамідо-бензо|с|-хінолізин-3-ону (сполуки 1, 5о В якій (ОММ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К 3-Ко-Кз-КА-Ке-Н, п-подвійний зв'язок) та
Ш- 2,3,5,6,ба2,7,8,9-октагідро-(1Н)-8-(М-трет-бутил)ацетамідобензої|с|хінолізин-3-ону Ісполуки 1, в якій - М (ОМУ)-8-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К-Ко-Ка-Ку/-Ке-нН, і-подвійний зв'язок)
Розчин ізоксазоліну |сполуки 14, в якій (ОМУ)-5-(М-трет-бутил)ацетамідогрупа, п-1, К 4-Ко-Кз-кКА-кКе-нНІ (947мг, 2,83ммоль) у диметилформаміді (109мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Після випаровування розчинника одержано неочищений продукт у вигляді масла, яке містило суміш продуктів перегрупування. Це масло очищали хроматографічним способом (елюент хлористий метилен-метанол, 25:1, 195 (Ф, аміаку). Одержано чисту сполуку 1 (161мг, вихід 1895, К; 0,32, масло) у вигляді суміші (10:1) двох ізомерів, ка що мають подвійний зв'язок у положеннях відповідно п або і.
Приклад 12 Одержання во СН-Хаао, бар, 1Оао)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|-хінолізин-З-ону (сполуки 1, в якій (ОМУ) пен,
КІ-Ко-Кз3-КА-Ке-Н, а-подвійний зв'язокі та(м/-Хаар,бар,Оасо)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-З-ону |сполуки 1, в якій (ОУМ)пеН, КІ -Ко-Кз-КІА-К.-Н, а-подвійний зв'язок) (4/-) транс-конденсований М-ВОС-амід 5 |де (ОМУО8-Н, К3-К)-НІ, одержаний відомим способом, 65 відновлювали до сполуки 6 Іде (ОМУ)Д-Н, Кз-КА-НІ за поданою нижче методикою: Розчин речовини 5 (4, 1ммоль у 12мл тетрагідрофурану) охолоджували до -78"С і повільно додавали 1М розчин триетилборгідриду літію в тетрагідрофурані (8,2мл). Після 15-хвилинного перемішування при -78"С додавали по краплях 2М розчин хлороводню в безводному етанолі до досягнення рН 3,5-4, а потім одразу ж 18мл етанолу. Залишали суміш для самочинного нагрівання до 0"С і через ЗО хвилин розбавляли хлористим метиленом. Після звичайних процедур виділення продукт очищали методом флеш-хроматографії на колонці; одержано продукт відновлення з виходом 8090 у вигляді густого масла.
До розчину сполуки 6 Іде (ОМАН, К3-Ку-НІ (500мг, 1,/бммоль у 1їОмл хлористого метилену) при 0 додавали по краплях 1-метокси-3-триметилсилілокси-1,3-бутадієн сполуку 8, в якій К-Мео, Ко-Кк-НІ (бОо8мг,
З,5Зммоль), триетиламін (0,5мл, З,5Зммоль) і ТМБОТІ (4,4ммоль, 0,85мл), і суміш залишали при перемішуванні 7/о на ЗО хвилин для нагрівання до кімнатної температури. Потім масу обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію при перемішуванні протягом 24 годин. Після звичайних процедур виділення та очищення методом флеш-хроматографії на колонці одержано д4аьб-ізомер (/-Хаар,бар,1Оао)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-З-ону І(сполуку 1, в якій (ОМУ) Ден, вК-Ко-Кз-КІ-К.-Н, а-подвійний зв'язок) у вигляді масла з виходом 2095. 4асо-ізомер одержували, як описано нижче:
До розчину сполуки б |де (ОММ)0-Н, Ка3з-КА-Н| (200мг, О0,7Иїммоль у БбБмл хлористого метилену) і 1-метокси-3-триметилсилілокси-1,3-бутадієну (сполуки 8, в якій К.-Мео, Ко-Кк-НІ (244мг, 1,42ммоль) при 07С додавали по краплях чотирихлористий титан (0,155мл 2М розчину в хлористому метилені) і суміш залишали при перемішуванні на 1 годину для нагрівання до кімнатної температури. Потім масу обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію при перемішуванні протягом 30 хвилин. Після звичайних процедур виділення та очищення методом флеш-хроматографії на колонці одержано 4аа-ізомер (/-Хаао,бар,Оао)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-З-ону |сполуку 1, в якій (ОМУ) пеН, вК-Ко-Кз-КІ-К.-Н, а-подвійний зв'язок) у вигляді масла з виходом 1695.
Випробування активності с
Інгібіруючу ефективність одержаних сполук відносно ізоферментів | і І Бо-редуктази визначали з о використанням клітинних систем (наприклад, клітин СНО), які демонструють відгук на людські ізоферменти І і
Ї. Зразки інкубували у присутності тестостерону, міченого тритієм, після чого визначали кількість міченого дигідротестостерону, що утворювався у присутності і за відсутності інгібітору. Випробувані сполуки показали високу ефективність інгібірування 5о-редуктази (зокрема, ізоферменту І!) зі ступенем інгібірування понад 5095 - при концентраціях 10-100НМ. їч-
Наприклад, суміш 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-З-ону |сполуки 1, в якій (ОМ) п-Н,
Кі-Ко-КзЗ-КА-КвІНн, п-подвійний зв'язок та 2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-ону і, (сполуки 1, в якій (ОМУ)4-Н, Кі -Ко-Кз-КІ/-Ке-Н, і-подвійний зв'язок) у відношенні 10:11, одержана, як описано Ге у прикладі 6, виявилася селективним інгібітором відносно ізоферменту типу І зі значенням ІС со 58НМ, тоді як ІСво 3о відносно ізоферменту типу ІІ встановити не вдалося. ісе)
Для терапевтичного використання сполуки згідно з цим винаходом виготовляють у формі фармацевтичних композицій, що містять активний інгредієнт і органічні або неорганічні добавки, придатні для перорального, парентерального або місцевого застосування цих композицій. Відповідно, фармацевтичні композиції можуть « бути виготовлені у вигляді твердих лікарських форм (драже, свічок, кремів, мазей), рідких форм (розчинів, суспензій, емульсій) і можуть містити стабілізатори, консерванти, змочувальні агенти, емульгатори, буферні З с сполуки або солі, які використовують для вирівнювання осмотичного тиску, що їх звичайно застосовують у "з фармацевтичній практиці. Як правило, сполуки вживають у формах та кількостях, прийнятих для відомих агентів, " використовуваних для тих же цілей, з урахуванням віку та стану пацієнтів. б
Claims (1)
- Формула винаходу о 1. Повністю та частково відновлені сполуки бензо|сІхінолізину загальної формули (І) - КУ ', а ! І п ОМ) п КЕ я" о, а а ця е Б,. щі с Ф) -а7 чо чу Х7- Кк ГП а 4 Ко во Ко КЕ () де: Ку, Ко, Кз, Ку, Кб, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з таких замісників: Н, С і.валкіл, в Со валкеніл, С»овалкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, феніл, дифеніл, нафтил, насичені або ароматичні гетероцикли, що містять один або декілька атомів азоту, галоген, СМ, азид, МКК, С. валкіламіногрупа, ариламіногрупа, С. валкоксигрупа, арилоксигрупа, СООК, СОМКК, С(-ОК, де К та К, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з таких замісників: Н, Суі.валкіл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, феніл, дифеніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту, феніл-, дифеніл-, нафтил-С». валкіл; К5 вибраний з групи, що складається з таких замісників: Н, С. далкіл, Сі. валкілфеніл, -дифеніл, -нафтил, СООК, СМ, феніл, дифеніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту, Сі валкілласичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту, 70 фосфат/(С. валкіл-насичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту)-рибози; Х вибраний з групи, що складається з таких замісників: ОО, С(-О)К, СООК, МО», СОМАК, де К та КК відповідають вищенаведеним визначенням; ОО вибраний з групи, що складається з таких замісників: одинарний зв'язок, С 4 валкіл, С» валкеніл, Со валкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, камфан, /5 адамантан, СО, СОМК, МК, де К відповідає вищенаведеному визначенню; М вибраний з групи, яка складається з таких замісників: Н, С 41.валкіл, Со двалкеніл, Со валкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, трифторметил, Су валкоксигрупа, С. валкоксі-С.і валкіл, феніл-, дифеніл-, нафтил-С. валкіл, феніл, дифеніл, нафтил, фенілоксигрупа, дифенілоксигрупа, нафтилоксигрупа, феніламіногрупа, дифеніламіногрупа, 2о нафтиламіногрупа, Сі валкілкарбоніл, фенілкарбоніл, дифенілкарбоніл, нафтилкарбоніл, фенілкарбоксил, дифенілкарбоксил, нафтилкарбоксил, фенілкарбоксамід, дифенілкарбоксамід, нафтилкарбоксамід, галоген, СМ, МАК, Су. валкіламіногрупа, насичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту, де алкіл, алкеніл, алкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, феніл, дифеніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, що містить сч рб ОДИН або декілька атомів азоту, можуть бути заміщені; п - ціле число від 1 до 4; (8) символ ----- означає, що відповідні зв'язки а, б, с, 4, е, ї, 9, й та і можуть бути одинарними або подвійними, за умови, що, якщо зв'язки Б або ї подвійні, то замісник Кб» -відсутній; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. «- зо 2. Сполуки бензо|с)хінолізину формули (1) за п.1, в яких: Кв - Н, Су валкілфеніл, -дифеніл, -нафтил, СООК, СМ, феніл, дифеніл, нафтил, насичений або ароматичний - гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту, Сі далкіл-насичений або ароматичний гетероцикл, що со містить один або декілька атомів азоту, або фосфат (Сі валкілласичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька атомів азоту)-рибози; ре) х 0, сооНн; со О одинарний зв'язок, СО, СОМЕ, МЕ, де К відповідає вищенаведеному визначенню; МЕ ООН, Б, СІ, Вб, метил, лре;-бутил, С. валкоксигрупа, 2,5-диметилгексил, трифторметил, 2,5-ди(трифторметил)-феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, феніл, феніл-Сівалкіл, Сів алкілкарбоніл, фенілкарбоніл; « пе112; з с Кі, Ко, Кз, Ку, Кв - Н, метил, СМ, феніл, СООК, СОМКК (де К та К відповідають вищенаведеним визначенням). ;» 3. Сполуки бензо|с)хінолізину за п.1 формули:(1). 2,3,4,4а2,5,6,ба2,7,8,9,10,10а-додекагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (2) 8-хлор-2,3,4,4а,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; Ге» (3) 2,3,4,4а,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-8-метил-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; (4) 2,3,4,4а2,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-4-метил-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; ме) (5) 2,3,4,4а,5,6,ба,7,8,9,10,10а-додекагідро-1-метил-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; 2) (6) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(1Н)-бензо|схінолізин-3-он; (7) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; - (8) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; шк (9) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (10) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (11) (4ао,бар,1Оао)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|сі|хінолізин-3-он; (12) (4ар,бар, 10ао)-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (13) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; Ф, (14). 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; ко (15) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (16) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; 60 (17) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (18) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (19) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,8-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (20) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (21) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; 65 (22) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (23) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,8-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он;(24) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (25) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,8-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (26) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (27) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (28) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,8-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (29) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (30) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (31) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; 70 (32) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (33) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,8-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (34) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (35) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (36) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (37) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,8-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (38) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (39) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4,5-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (40) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (41) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (42) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (43) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (44) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (45) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-б6-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (46) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6,8-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; сч (47) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (48) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (8) (49) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6-метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (50)8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-б6-метил-(4аН)-бензо|схінолізин-3-он; (51) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-6,8-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; «- зо (52) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (53) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он; - (54) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; с (55) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6,8-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (56) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; ре) (57) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; «о (58) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (59) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,6,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (60) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (61) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,6,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; « (62) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; з с (63) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; . (64) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6,8-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; и? (65) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (66) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (67) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(4анН)-бензо|с)хінолізин-3-он; Ге» (68) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6-диметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (69) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-5,6,8-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; ме) (70) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; 2) (72) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (73) 2,3,5,6,6а,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6,8-тетраметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; - (74) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6-триметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; шк (75) 2,3,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,4,5,6-тетраметил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (76) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6-триметил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (77) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4,5,6,8-тетраметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (78) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6-триметил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (79) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1,5,6,8-тетраметил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (Ф) (80) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-(ЗН)-бензо|с|хінолізин-3-он; ка (81) 8-хлор-5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (82) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-8-метил-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-он; во (83) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-4-метил-(ЗН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (84) 8-хлор-5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-4-метил-(ЗН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (85) 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідро-4,8-диметил-(ЗН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (86) 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (87) 8-хлор-2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 65 (88) 2,3,5,6,7,8,9,10-октагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (89) 2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он;(90) 8-хлор-2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (91) 2,3,5,6,ба,7,8,9-октагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; (92) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с|хінолізин-3-он; (93). 4а-бензил-8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-(4аН)-бензо|с)хінолізин-3-он; (94) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-(4ан)-бензої|с)хінолізин-3-он; (95) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-(4ан)-бензої|с)хінолізин-3-он; (96) 4а-бензил-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-(4ан)-бензої|с)хінолізин-3-он; (97) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; 70 (98) 8-хлор-3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с|хінолізин-3-он; (99) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-8-метил-4а-(4-піридил)метил-(4аН)-бензо|схінолізин-3-он; (100) 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-4-метил-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он; (101). 3,4,5,6,ба,7,8,9,10,10а-декагідро-1-метил-4а-(4-піридил)метил-(4ан)-бензо|с)хінолізин-3-он.4. Спосіб одержання сполук за будь-яким із пп.1-3, в якому: групу складного ефіру сполуки формули (2) о в, 2 сОоОМе Кз (ОМ (де Кз, Ку та (М/С), відповідають визначенням, поданим у п.1) с циклізують в єнамід (3) о Ка (3) Кз «- (УМО)п їч- М ге. со н Ге) (де Кз, Ку та (М/С), відповідають визначенням, поданим у п.1), со який відновлюють до аміду (4)В. (9 Аз « - 2 мав І» Мо Н Ф 45 (де Кз, Ку та (М/С), відповідають визначенням, поданим у п.1), який захищають групою захисту ВОС, одержуючи сполуку (5)Ф в. (5) (95) -1 20 Кз а 00 МО ї ге) Вос ГФ) (де Кз, Ку та (М/С), відповідають визначенням, поданим у п.1), 7 яку відновлюють до сполуки (б)к. (6) бо Кз (УХО)а ке М ОЕ:Ї 65 І Вос(де Ку, Ку, Кв та (УУО), відповідають визначенням, поданим у п.1), і вводять сполуку (6) в реакцію з простим силілефіром (8)в. Ко ий х Не) Кк; (де Ку, К»о та Ко відповідають визначенням, поданим у п.1), який одержують /л зи шляхом реакції вінілкетону (7) В ФО до. о Кг то (де Ку, К» та Ко відповідають вищенаведеним визначенням) з силілувальним агентом, наприклад ангідридом (8) триметилсилілтрифторметансульфокислоти (ТМ5ОТО), а потім гідролізують, наприклад, у середовищі гідрокарбонату натрію, одержуючи сполуку формули (1), в якій Х-О.5. Спосіб за п. 4, в якому можливе введення подвійного зв'язку в положення а та/або Б виконують шляхом «- зо реакції дихлордиціанхінону (002) з відповідними простими ефірами силіленолу або шляхом окислення ацетатом ртуті насиченої сполуки відповідної будови, одержаної як описано вище, і можливе перетворення групи - Х виконують шляхом одержання відповідних єнолтрифлатів з їх наступним карбонілуванням у присутності с діацетату паладію, трифенілфосфіну та придатного для цієї мети нуклеофільного реагенту.6. Спосіб за п. 4, в якому реакцію між сполукою (6) та простим силілефіром (8) проводять у присутності ісе) з5 Чотирихлористого титану. со7. Спосіб за п. 4, в якому реакцію між сполукою (6) та простим силілефіром (8) проводять у присутності ТМБОТТ.8. Спосіб одержання сполуки формули (1) за будь-яким із пп.1-3, в якому: карбонільну групу сполуки формули (2) « 2 о Б. (2) 2 с з» СсООМе п Ез (22) щ (СУ п (де Кз, К/, ОМУ та п відповідають вищенаведеним визначенням) захищають у формі кеталю з одержанням о сполуки (9) - г . (9) О Ва - о СОоОМе о Аз (де Кз, Ку, ОМУ та п відповідають вищенаведеним визначенням), яку відновлюють до відповідного альдегіду бо (19) б5 ш (10) їж ог сно Аз 70 (ОМ) (де Кз, Кі, ОМУ та п відповідають вищенаведеним визначенням) дією ОІВАЇГ, і цей альдегід перетворюють в оксим (11) (117) о мон Ез (Ома (де Кз, К/., ОМУ та п відповідають вищенаведеним визначенням), який вводять в реакцію з похідним метиленциклопропану (12) мВ (2) сч АХ йКк. Рв «- (де Ку, Ко та Ко відповідають вищенаведеним визначенням), одержуючи ізоксазолін (13) м в. (13) Ге) ГУ Кк в (Се) о в о ще у, М В « (УДа40 . . , , - (де Ку, К»о, Кз, Ку, Кв, ОМ та п відповідають вищенаведеним визначенням), від якого віддеплюють групу с захисту і одержують відповідний ізоксазолін (14) з» в. (14) в Ф 2 Не о в, (е)) о а - 50 М " -М з І (ОМ)па (де Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, ОМУ та п відповідають вищенаведеним визначенням), який перегруповують у кінцевий 29 продукт формули (1), де Х-О, і або п - подвійний зв'язок, а інші замісники відповідають вищенаведеним ГФ) визначенням.9. Сполука формули (б) т в (в) 4 , бо З МО СО 65 Бас в якій МУ, СО), п, Кз, Ка, К5 відповідають визначенням, поданим у п.1.10. Фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт, яким є сполука формули (1) за п.1 або суміш таких сполук, у комбінації з придатними для цієї мети фармацевтично прийнятними добавками.11. Фармацевтична композиція за п.10 для використання для інгібування ізоферментів 5 «2 К-І та/або 5 є: К-ІІ.12. Фармацевтична композиція за пп.10 і 11 у формі, придатній для місцевого застосування.13. Спосіб лікування патологій, пов'язаних з 5 є -редуктазами, шляхом введення в організм пацієнта фармацевтично активної кількості фармацевтичної композиції за п.10.14. Спосіб за п.13, в якому патологіями, що потребують лікування, є вугруватість, облисіння, рак простати 7/0 | гіпертрофія простати у чоловіків та надлишкове оволосіння у жінок.15. Спосіб інгібування ферменту 5 -редуктаза стероїду у рослинах, який відрізняється тим, що застосовують сполуки формули (1) за п.1.16. Агрохімічні композиції для регулювання розвитку рослин, що містять як активний інгредієнт сполуку формули (1) за п.1 або суміш таких сполук у комбінації з добавками, які звичайно застосовують у сільському господарстві для цієї мети.17. Спосіб регулювання розвитку рослин, в якому ефективну кількість композиції за п.1б6 наносять на насіння та/або на рослини, що підлягають обробці. с щі 6) «- ча (зе) (Се) (Се) -с . и? (о) (о) (95) -І - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97122733A EP0926148A1 (en) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
| PCT/EP1998/008582 WO1999033828A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-21 | Benzo[c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA66371C2 true UA66371C2 (en) | 2004-05-17 |
Family
ID=8227866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000063687A UA66371C2 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-21 | BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS 5-a-REDUCTASE INHIBITORS |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6962925B1 (uk) |
| EP (2) | EP0926148A1 (uk) |
| JP (1) | JP2001527074A (uk) |
| KR (1) | KR100580742B1 (uk) |
| CN (1) | CN1144804C (uk) |
| AR (1) | AR017964A1 (uk) |
| AT (1) | ATE303382T1 (uk) |
| AU (1) | AU744105B2 (uk) |
| BR (1) | BR9813836A (uk) |
| CA (1) | CA2315055A1 (uk) |
| DE (1) | DE69831427T2 (uk) |
| EA (1) | EA002831B1 (uk) |
| EE (1) | EE04615B1 (uk) |
| ES (1) | ES2245053T3 (uk) |
| IL (1) | IL136919A0 (uk) |
| NO (1) | NO326034B1 (uk) |
| PT (1) | PT1066284E (uk) |
| SI (1) | SI1066284T1 (uk) |
| UA (1) | UA66371C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999033828A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9811762B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
| WO2000006167A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-10 | Merk & Co., Inc. | Tricyclic compounds |
| KR100785088B1 (ko) | 2006-05-23 | 2007-12-12 | 한국과학기술연구원 | 두 개의 엑소 메틸렌을 가지는 고리가 접합된 락탐화합물과이의 제조방법 |
| WO2008007778A1 (fr) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | agent de RÉGULATION de plante parasite et son emploi |
| GB201506894D0 (en) * | 2015-04-23 | 2015-06-10 | Galapagos Nv | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
| CN106008423B (zh) * | 2016-06-24 | 2018-02-02 | 云南民族大学 | 一种苯丙素类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0591582B1 (en) * | 1991-08-21 | 1999-01-20 | Eli Lilly And Company | Hexahydrobenzo (f) quinolinones as 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5239075A (en) * | 1991-08-21 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of benzo (f) quinolinones |
| EP0591583B1 (en) * | 1991-08-21 | 2001-12-19 | Eli Lilly And Company | Benzo (f) quinolinones as 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5250539A (en) * | 1991-08-21 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Hexahydrobenzo[f]quinolinones |
| WO1994021614A1 (en) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Merck & Co., Inc. | SUBSTITUTED 3-PHENANTHRIDINONE DERIVATIVES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| US5578724A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of benzo[f]quinolinones |
| IT1286545B1 (it) * | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| ITFI970193A1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
-
1997
- 1997-12-23 EP EP97122733A patent/EP0926148A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-21 IL IL13691998A patent/IL136919A0/xx unknown
- 1998-12-21 AT AT98966711T patent/ATE303382T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 KR KR1020007006912A patent/KR100580742B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 DE DE69831427T patent/DE69831427T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 ES ES98966711T patent/ES2245053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 AU AU24194/99A patent/AU744105B2/en not_active Ceased
- 1998-12-21 EP EP98966711A patent/EP1066284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 WO PCT/EP1998/008582 patent/WO1999033828A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 JP JP2000526509A patent/JP2001527074A/ja active Pending
- 1998-12-21 SI SI9830791T patent/SI1066284T1/sl unknown
- 1998-12-21 CA CA002315055A patent/CA2315055A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-21 PT PT98966711T patent/PT1066284E/pt unknown
- 1998-12-21 EA EA200000697A patent/EA002831B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 UA UA2000063687A patent/UA66371C2/uk unknown
- 1998-12-21 EE EEP200000387A patent/EE04615B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 CN CNB98813702XA patent/CN1144804C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 BR BR9813836-7A patent/BR9813836A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 ZA ZA9811762A patent/ZA9811762B/xx unknown
- 1998-12-23 AR ARP980106662A patent/AR017964A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-06-12 US US09/593,173 patent/US6962925B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 NO NO20003199A patent/NO326034B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1066284B1 (en) | 2005-08-31 |
| NO20003199D0 (no) | 2000-06-20 |
| DE69831427T2 (de) | 2006-06-08 |
| AU744105B2 (en) | 2002-02-14 |
| NO326034B1 (no) | 2008-09-01 |
| ATE303382T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP0926148A1 (en) | 1999-06-30 |
| AU2419499A (en) | 1999-07-19 |
| HK1033128A1 (en) | 2001-08-17 |
| BR9813836A (pt) | 2000-10-10 |
| KR20010033432A (ko) | 2001-04-25 |
| EP1066284A1 (en) | 2001-01-10 |
| SI1066284T1 (sl) | 2005-12-31 |
| NO20003199L (no) | 2000-08-23 |
| ZA9811762B (en) | 1999-06-23 |
| CN1284954A (zh) | 2001-02-21 |
| EA200000697A1 (ru) | 2000-12-25 |
| KR100580742B1 (ko) | 2006-05-15 |
| PT1066284E (pt) | 2005-11-30 |
| CA2315055A1 (en) | 1999-07-08 |
| EE200000387A (et) | 2001-12-17 |
| US6962925B1 (en) | 2005-11-08 |
| EA002831B1 (ru) | 2002-10-31 |
| WO1999033828A1 (en) | 1999-07-08 |
| CN1144804C (zh) | 2004-04-07 |
| JP2001527074A (ja) | 2001-12-25 |
| ES2245053T3 (es) | 2005-12-16 |
| DE69831427D1 (de) | 2005-10-06 |
| AR017964A1 (es) | 2001-10-24 |
| IL136919A0 (en) | 2001-06-14 |
| EE04615B1 (et) | 2006-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kozikowski et al. | Synthesis of huperzine A, its analogs, and their anticholinesterase activity | |
| Casiraghi et al. | Total synthesis of 6-deoxy-6-aminoheptopyranuronic acid derivatives | |
| Meyers et al. | Synthetic studies on the streptogramin antibiotics. Enantioselective synthesis of the oxazole dienyl amine moiety | |
| CA2159425A1 (fr) | Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0042100A1 (de) | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5869672A (en) | Huperzine A and analogs thereof | |
| US4929731A (en) | Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein | |
| CN107531653B (zh) | 新的二氟酮酰胺衍生物 | |
| TW201100082A (en) | Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors | |
| Mueller et al. | Stereo-and regioselective total synthesis of the hydropyrido [2, 1, 6-de] quinolizine ladybug defensive alkaloids | |
| UA66371C2 (en) | BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS 5-a-REDUCTASE INHIBITORS | |
| JP2927893B2 (ja) | フコシダーゼ阻害剤 | |
| SK8494A3 (en) | Endoles, method of their manufacturing and pharmaceutical preparations on their base | |
| SK100894A3 (en) | Indole compounds, method of their producing, intermediates and pharmaceutical preparations on their base | |
| DE69720966T2 (de) | Benzo[c]chinolizin derivate,deren herstellung und verwendung als 5-alfa-reduktase inhibitoren | |
| CZ2001434A3 (cs) | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů | |
| EP0511031A1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| Takemoto et al. | CAN-mediated tandem 5-exo-cyclisation of tertiary aminocyclopropanes: novel accelerative effect of an N-benzyl group for oxidative ring-opening | |
| Kavanagh et al. | Stereocontrolled preparation of bicyclic alkaloid analogues: an approach towards the kinabalurine skeleton | |
| MXPA00006219A (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors | |
| KR102054662B1 (ko) | 신규한 1,3-벤즈옥사졸-2(3h)-온 및 이것의 약제 및 화장료로서의 용도 | |
| Loh et al. | Synthetic studies toward kaitocephalin | |
| EP0327426B1 (fr) | Dérivés de l'indolo [3,2,1-de] [1,4]-oxazino [2,3,4-ij] [1,5]-naphthyridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| SU943240A1 (ru) | Способ получени производных 10-окси-10н-пиридо [2,3- @ ХРОМЕНОВ | |
| Heaney et al. | The oxidation of 3-alkylhomophthalimide derivatives by dioxygen in alkaline media and Bischler-Napieralski reactions of cleavage-cyclisation products |