[go: up one dir, main page]

UA66337C2 - ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-<font face="Symbol">b</font>, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ - Google Patents

ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-<font face="Symbol">b</font>, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ Download PDF

Info

Publication number
UA66337C2
UA66337C2 UA98073924A UA98073924A UA66337C2 UA 66337 C2 UA66337 C2 UA 66337C2 UA 98073924 A UA98073924 A UA 98073924A UA 98073924 A UA98073924 A UA 98073924A UA 66337 C2 UA66337 C2 UA 66337C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
agz
independently selected
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
UA98073924A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Марк Дж. Бетчелор
Девід Беббінгтон
Гай В. Беміс
Вольф Герман Фрідман
Роджер Дж. Гіллеспі
Юліан М.К. Голек
Юнг Гу
Девід Дж. Лауффер
Девід Дж. Лівінгстон
Саруп С. Матару
Майкл Д. Маллікен
Марк А. Мурко
Роберт Мардох
Філіп Л. Найс
Андреа Л.К. Робідокс
Майкл Су
М. Вудс Ваннамейкер
Кейт П. Вілсон
Роберт Е. ЗЕЛЛЕ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27534345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA66337(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/575,641 external-priority patent/US6008217A/en
Priority claimed from US08/598,332 external-priority patent/US5874424A/en
Priority claimed from US08/712,878 external-priority patent/US5985863A/en
Application filed by Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед
Publication of UA66337C2 publication Critical patent/UA66337C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Винахід відноситься до нових класів сполук, які є інгібіторами ферменту, конвертуючого інтерлейкін-. Інгібітори ICE у винаході характеризуються специфічними структурними і фізико-хімічними властивостями. Цей винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Сполуки і фармацевтичні композиції винаходу особливо добре підходять для інгібування активності ICE, і, отже, можуть успішно використовуватись як препарати проти IL-1-, апоптоз-, IGIF- і IFN--опосередкованих захворювань, запальних захворювань, аутоімунних захворювань, кістково-деструктивних порушень, проліферативних захворювань, інфекційних захворювань, дегенеративних захворювань і некротичних захворювань. Цей винахід також відноситься до способів інгібування ICE активності для лікування інтерлейкін-1-, апоптоз-, IGIF- i IFN--опосередкованих захворювань і зменшення продукції IGIF і IFN- за допомогою сполук і композицій цього винаходу. Цей винахід також відноситься до способів одержання N-ациламіносполук.

Description

Цей винахід відноситься до нових класів сполук, що є інгібіторами ферменту, який конвертує інтерлейкін-1р ("СЕ"). Цей винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки. Сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу особливо добре підходять для інгібування активності ІСЕ і, отже, можуть успішно використовуватися як лікарські засоби проти захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1 ("ІІ-- 1"), апоптозом, чинником, що індукує інтерферон гама ("СЕ") і інтерфероном-у ("ЕМ-у"), що включають запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструкцію кісток, проліферативні порушення, інфекційні захворювання і дегенеративні захворювання. Цей винахід відноситься також до засобів інгібування ІСЕ активності і зменшення продукції ІСІЕ і ІЕМ-у, і до засобів лікування захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-ї, апоптозом, чинником, що индукує інтерферон гама і интерферон-у із використанням сполук і композицій даного винаходу. Цей винахід відноситься також до засобів одержання М- ациламіно сполук.
Інтерлейкін-1-(1Ї-17 є основним проінфламаторним і імунорегуляторним білком, що стимулює диференціацію і проліферацію фібробластів, продукцію простагландинів, колагена-зи і фосфоліпази синовіальнимі клітинами і хондроцитами, дегра-нуляцію базофілів і еозинофілів і активацію нейтрофілів.
Оррепнеїт, .. Н. еї аї, Іттипоіоду Тодау, 7, рр.45-56 (1986). У такій якості він включений у патогенез хронічних і гострих запальних і аутоїмунних захворювань. Наприклад, при ревматоїдном артриті ІЇ/-1 є медіатором як запальних симптомів, так і деструкції хрящового протеоглікана в уражених суглобах. УУосй, 0.0. єї аї. АпАпів
Апешт. 26, 975, (1983); Решірнег", Е. 4. єї аі., Ргос. Май). Асад. беї. ОМІТЕО 5ТАТЕ5 ОЕ АМЕНВІСА 71, 295 (1986);
Агепа, МУ. Р. апа Оамег. 9. М., Апийів Апейт. 38, 151 (1995). 1-1 є високоактивним агентом, що викликає кісткову ресорбцію, дапаївкі, 9. 9., У. Ога! Рай. 17, 145 (1988); ЮОем/пігві, Б. Е. еї аї., 9. Іттипої. 8, 2562 (1995).
Альтернативно він згадується як "чинник; що активує остеокласт" при кістководеструктивних захворюваннях, таких, як остеоартрит і множинна мієлома. ВаїаїйІе, А. еї аї., Іпї. У. Сіїп. аб. Нез 21 (4), 283 (1992). У деяких проліферативних захворюваннях, таких, як гостра мієлогенна лейкемія і множинна мієлома, ІЇ-1 може сприяти росту й адгезії пухлинних клітин. Вапі, М. В., у. Майї). Сапсег Іпві. 83, 123 (1991); МідаІ-Мапасіосна, Е., Сапсег Незв. 54, 2667 (1994). При цих захворюваннях ІЇ/-1 також стимулює продукцію інших цитокінів, таких, як І/-6б, що модулює розвиток пухлини (Тапоиг єї аІ. Сапсег ВНез. 54, 6243 (1994). 1-1 переважно продукується моноцитами периферичної крові, як частина запальної відповіді, і існує в двох різноманітних агоністичних формах, ІІ -То і П/ -р.
Мозгзеї/у, В.5. єї а!., Ргос. Маї). Асад. 5ві., 84, рр. 4572-4576 (1987), оппетап, С. єї аї., Єиг 9. Іттипої)., 19, рр. 1531- 1536 (1989).
І--1д синтезується як біологічно неактивний попередник, ріЇ-1р. У ріЇ/-1Дд не вистачає звичайної головної послідовності, і він не піддається впливу сигнальної пептідази. Магсі, С. 9У., Майте, 315, рр. 641-647 (1985).
Замість цього рії -1р розщеплюється під дією ферменту("ІСЕ"), що конвертує інтерлейкін-1р, між Авр-116 і Аіа-117 з одержанням біологічно активного С-кінцевого фрагмента, виявленого в людській сироватці і синовіальної рідині.
Зівай, Р.В., еї аї., у. Віої. Снет. 265, рр. 14526-14528 (1992); А. 0. Номага еї аї., У. Іттипої., 147, рр. 2964-2969 (1991). ІСЕ є цистеїн-протеазою, локалізованої переважно в моноцитах. Вона перетворює попередник 1І/-1р у зрілу форму. Віаск, В. А. єї аі., РЕВ5 І ейї. 247, рр.386-390 (1989); Козшга, М. .. еї а!., Ргос. Май). Асай. Зеі. ОМІТЕЮО
ЗТАТЕ5 ОЕ АМЕНВІСА 86, рр. 5227-5231 (1989). Вплив ІСЕ є необхідним також для транспорту зрілого І! -1 р через клітинну мембрану.
Крім того, очевидно, що ІСЕ, або його гомологи, включені в регуляцію запрограмованої смерті клітини, або апоптозу. Уцап, 9. єї аї., СеїІ, 75, рр. 641-652 (1993); Мішига, М. еї аї., Сеї! 75, рр. 653-660 (1993); Мей-Ріогааїїві, М. А. еї аї., У. Сеї! Віоспет., 178, р. 117 (1993). Зокрема, вважається, що ІСЕ, або його гомологи, пов'язані з регуляцією апоптоза при нейродегенеративних захворюваннях, таких, як хвороби Альцгеймера і Паркінсона. Магх, у. апа м.
Вагіпда, Зсієпсе, 259, рр. 760-762 (1993); Садіїагаїпі, М. еї аїІ., бсіепсе. 263, рр. 826-828 (1994). Терапевтичне застосування інгібування апоптоза може включати лікування хвороб Альцгеймера, Паркінсона, удару, інфаркту міокарда, спинної атрофії і старіння.
Продемонстровано, що ІСЕ опосредує апоптоз (смерть клітини, що програмується) у деяких типах тканин.
Зіеїег, Н., Зсіеєпсе, 267, р. 1445 (1995); М/пуїє, М. апа Емап, С.., Майшге. 376, р. 17 (1995); Мапіп, 5. 9. апа Стгееп, 0.
А, Сеї, 82, р. 349 (1995); АІпетії, Е. 5., єї а)., у. Віої. Спет. 270, р. 4312 (1995); Мцап, у. Ст. Оріп. Сеї| Віо!. 7, р. 211 (1995). Трансгенні миші, позбавлені гена ІСЕ, є дефіцитними у відношенні Баз-опосередкованого апоптоза (Киїда, К. еї аї., бсієпсе, 267, р.2000 (1995)). Ця активність ІСЕ відрізняється від його ролі як ферменту, що процесує рго-І.-13. Припускають, що в деяких типах тканин інгібування ІСЕ може не робити впливу на секрецію зрілого ІІ -1Д, але може інгібувати апоптоз.
ІСЕ, що має ферментативну активність, був раніше описаний як гетеродимер, що складається з двох субодиниць, р20 і рі0 (із молекулярною вагою відповідно 20кДа і 1їОкДа) . Ці субодиниці утворюються з профермента з молекулярною вагою 45кДа (р45) через форму рЗО, за допомогою автокаталітичного механізму активації. Тпогпреггу, М. А. еї аї., Маїште, 356, рр. 768-774 (1992). Профермент ІСЕ ділиться на декілька функціональних доменів: продомен (р14), р22/20 субодиница, зв'язуючий поліпептід і р10 субодиница. Тпогпрегту еї а!., вирга; Сазапо єї аї., йепотісв, 20, рр. 474-481 (1994).
Профермент р45 із повною довжиною ланцюга був схарактеризований по його кКДНК і амінокислотній послідовності. РСТ патентні заявки УУО91/15577 і МУО94/00154. Також відомі кДНК ії амінокислотні послідовності для р20 і р1і0. Тпотрегтму еї аїЇ., вирга. Також були клоновани і секвеновани мишачий і щурячий ІСЕ. їх амінокислотні і нуклеотідні послідовності мають високий ступінь гомології з людським ІСЕ. МіПег, О.К. еї аї., Апп.
М.У. Асай. Зеї., 696, рр. 133-148 (1993); Моїїпеаих, 5. М. еї. аї., Ргос. Маї. Асай. Зеїі., 90, рр. 1809-1813 (1993).
Тривимірна структура ІСЕ визначена на атомному рівні за допомогою рентгенівської кристалографії. УМ/івоп, К.Р., еї аї., Майте, 370, рр. 270-275 (1994). Активний фермент існує у віді тетраме-ру, що складається з двох рг0 і двох р10 субодиниць.
Крім того, у людини виявлені гомологи ІСЕ, що мають подібності в амінокислотних послідовностях регіонів активних ділянок ферментів. Такі гомологи включають ТХ (або ІСЕгді-ц або ІСН-2) (Райснеи, еї аіІ., ЕМВО .., 14, р. 1914 (1995); Катепз У, єї а)!., у. Віої. Спет. 270, р. 15250 (1995); Місо!ізоп еї а)ї., 9. Віої. Спет. 270, р. 15870 (1995)),
ТУ (або ІСЕ еі-ії) (Місоіоп еї аї., у. Віої. Спет., 270, р. 15870 (1995)); ІСН-1 (або Меда-2) (Уапо, І. еї аї., Се. 78, р. 739 (1994)), МСН-2 (Гетапаев-Аіпетії, Т. еї а). Сапсег Вев. 55, р. 2737 (1995)), СРР 32 (або МАМА, або апопейн) (Еегптапаез-АІпетії, Т. єї аї., У. Віої. Спет. 269, р. 30761 (1994); Місоіїзоп О. МУ. єї аї!., Маїшге, 376, р. 37 (1995)), і
СМН-1 (або МСН-3) (ІПіррке, еї аї., у. Віої. Спет. (1996); Регпападев-АІпетіі, Т. еї аі., Сапсег ВНез. (1995)). Кожний із цих гомологів ІСЕ, також, як і самий ІСЕ, спроможний індукувати апоптоз при підвищеній експресії в трансфікованих клітинних лініях. Інгібування одного або декількох таких гомологів пептідильним інгібітором ІСЕ
Туг-МаІ-АІа-Азр-хлорметилкетоном призводить до інгібування апоптоза в первинних клітинах клітинних ліній.
Ї агерпік єї аї., Маїшге, 371, р. 346 (1994). Описані тут сполуки також спроможні інгібувати один або декілька гомологів ІСЕ (див. Приклад 5). Отже, ці з'єднання можуть використовуватися для інгібування апоптоза в тканинах, що містять гомологи ІСЕ, але який не містять активний ІСЕ і не продуцируют зрілий ІІ -1р.
Інтерферон-гама чинник, що индуцирует, (ІСІЕ) є поліпептідом із молекулярною масою приблизно 18кДа, що стимулює продукцію інтерферон-гама (ІЕМ-() Т-клетками. ІСІ продуцируется іп мімо активованими клітинами
Купфера і макрофагами й експортується з цих клітин при стимуляції ендотоксином. Таким чином, з'єднання, що зменшує продукцію ІСІР, може використовуватися, як інгібітор стимуляції таких Т-клеток, що, у свою чергу, призводить до зменшення рівня продукції ІЕМ-у цими клітинами.
ІЕМ-у є цитокіном, що володіє імунорегуляторним дією на ряд імунних клітин. Зокрема, ІЕМ-у бере участь в активації макрофагів і селекції ТЬЇ клітин (Р. Веїагаєїйї, АРМІ5, 103,р. 161 (1995)). ІЕМ-у робить свою дію частково шляхом модуляції експресії генів через 5ТАТ і ІВЕ механізми (С. 5сПпіпаег апа .. Е. ОагпеїІ, Апп. Неу. Віоспет. 64, р. 621 (1995); Т. Тапідисні, У. Сапсег Нев. Сіїп. Опсої. 121, р. 516 (1995)).
Миші, що втратили ІЕМ-у або його рецептор, мають множинні дефекти у функціях імунних клітин і є стійкими до ендотоксичному шоку (5. Ниапо еї а!., Зсієпсе. 259, р. 1742 (1993); О. Оаїюп еї а!., Зсієпсе, 259, р. 1739 (1993);
В.О. Саг еї аї.,
У. Ехр. Мед. 179, р. 1437 (1994)). Очевідно, що разом із І -1р, ІЗІЕ є потужним стимулятором продукції ІЕМ-у
Т-клетками (Н. ОКатига еї аї!., ІпГесіоп апа Іттипіїу. 63, р. 3966 (1995); Н. Окатига евї аї., Майшиге. 378, р. 88 (1995); 5. Овпіо еї аї., у. Іттипої. 156, р. 4274 (1996)).
Продемонстровано, що ІЄМ-у вносить вклад у патологічні стани, асоційовані з рядом запальних, інфекційних і аутоїмунних порушень і захворювань. Таким чином, з'єднання, спроможні зменшувати продукцію ІЕМ-у, можуть застосовуватися для поліпшення патологічних станів, опосередкованих ІЕМ-у.
Механізми біологічної регуляції ІСІЕ і, таким чином, ІЕМ-у, не вияснені. Відомо, що ІСІЕ синтезується у виді білкового попередника, який називають "про-ІСІЕ". Проте, залишається неясним, як про-ІСІЕ розщеплюється і чи має його процесінг біологічне значення.
Відповідно, композиції і засоби, що регулюють перетворення про-ІСІЕ у ІСІР, можуть застосовуватися для зменшення продукції ІСІЕ і ІЕМ-у іп мімо і, таким чином, для зменшення шкідливого впливу цих білків, що вносять вклад у порушення і захворювання людини.
Проте, ІСЕ і інші члени ІСЕ/СЕО-3 сімейства раніше не зв'язували з перетворенням про-ІСІР у ІСІЕ або з продукцією ІЕМ-у і л мімо.
Інгібітори ІСЕ являють собою клас сполук, застосовуваних для придушення запалення або апоптоза або обох. Описано пептідні і пептідильні інгібітори ІСЕ. РСТ патентні заявки УУО 91/15577; МО 93/05071; МО 93/09135; УМО 93/14777 і МО 93/16710; і європейська патентна заявка 0547699. На мишиних моделях запальних процесів (міде іпіта) виявлено, що такі пептідильні інгібітори ІСЕ блокують продукцію зрілого І -1р і придушують ріст лейкемічних клітин іп міо (Евігом еї аї. Віоса 84, З80а (1994)). Проте, через свою пептідну природу такі інгібітори звичайно характеризуються небажаними фармакологічними властивостями, такими, як низька клітинна проникність і клітинна активність, низька оральна абсорбція, низька стабільність і швидкий метаболізм. Ріайпетг, 4).
У. апа 0. МУ. Могреск, іп Огид Оівсомегу Тесппоіодієв, С.А. Сіа/к апа М.Н. Мооз, Еав. (Еїїїз Нопгмосой, Спіспезієг,
Епадіапа, 1990), рр. 92-126. Це утрудняє розробку на їх основі ефективних лікарських препаратів.
Повідомлялося також про непептідильні сполуки, що інгібують ІСЕ іп міго. РСТ патентна заявка У/О 95/26958; патенти 5 5552400; Роїе еї аї., У. Мед. Спет. 39, рр. 2438-2440 (1996). Проте, не ясно, чи мають ці сполуки відповідний фармакологічний профіль для терапевтичного застосування.
Крім того, способи одержання таких сполук, що застосовуються, не вигідні. У цих способах використовується гідрид три-бутилолова, токсичний, чутливий до вологи реагент. Отже, ці способи не зручні для проведення, подають ризик для здоров'я і створюють проблеми з утилізацією токсичних відходів. Крім того, з'єднання, отримані за допомогою цих засобів, важко очищати.
Відповідно, існує потреба в сполуках, що можуть ефективно інгібувати дію ІСЕ іп мімо, для застосування їх у якості агентів, що використовуються для профілактики і лікування хронічних і гострих форм ІІ -1-опосередкованих захворювань, апоптоз-, ІСІР- або ІРМ-у-опосередкованих захворювань, також, як для запальних, аутоімунних, кістково-деструкційних, проліферативних, інфекційних або дегенеративних захворювань. Існує також необхідність у розробці засобів одержання таких У, сполук.
Цей винахід надає нові класи сполук і їх фармацевтично прийнятні похідні, що використовуються як інгібітори
ІСЕ. Ці сполуки можуть використовуватися одні, або в сполученні з іншими терапевтичними або профілактичними агентами, такими, як антибіотики, імуномодулятори, або інші анти-запальні агенти, для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих І/-1, апоптозом, ІСІ або ІЕМ-у. Відповідно кращому втіленню, сполуки даного винаходу спроможні зв'язуватися з активною ділянкою ІСЕ і інгібувати активність цього ферменту.
Крім того, вони мають підвищену клітинну активність, поліпшену фармакокінетику і/або поліпшену оральну біодоступність у порівнянні з пептідильнимі інгібіторами ІСЕ.
Головним об'єктом даного винаходу є надання нових класів сполук, що є інгібіторами ІСЕ, поданих формулами:
АсСІдває Т
В МН-Х, : (Ств- ч "Ще Че
Фе 07
НН о (О-СЛ, СИ) зе
БА- МН ТВ різноманітні заступники яких описані в цьому розділі. Наступним предметом даного винаходу є надання способу одержання М-ациламіно сполук у результаті сполучення карбоксильної кислоти з аїЇос-захищеним аміном.
Стислий опис малюнків
Фіг1А ІСЕ розщеплює про-ІСІЕ іп мімо. Клітинні лізати Сов клітин, трансфікованих різноманітними плазмідами, що експресують згадані вище ферменти, або контрольних клітин, аналізували на наявність ІСІЕ шляхом поділу білків методами 505-РАСЕ і імуноблотінга з анти-ІСІє антисироваткою (лінія 1, імітація трансфікованих клітин; лінія 2, про-ІСІР один; лінії 3-12, про-ІСІЕ у сполученні з ІСЕ, ІСЕ-С2855, СРРЗ32, СРРЗ2-С1635, СМН-1, СМН-1-
С1865, Тх, Тх-С2585, відповідно). Рухливості про-ІСІЕ і зрілого ІШІЕ із молекулярною масою 18кДа зазначені справа. Маркери молекулярної ваги, що зазначені у кДа, показані зліва (Приклад 23).
Фіг1в ІСЕ розщеплює про-ІСІЕ по автентичній ділянці, що процесує, іп міо, що продемонстровано фарбуванням за допомогою Кумасси синього продуктів протеолітичної реакції, розділених методом 505-РАСЕ (Приклад 23). Використовували такі протеази і інгібітори: лінія 1, буферний контроль; лінія 2, 0. 1нНМІСЕ; лінія
З,1НМІСЕ; лінії 4 ії 5,1НМІСЕ із їонМ Ср2-Ма!-АІа-Азр-((2,6-дихлорбензоїл)окси|метилкетоном і 100 нм Ас-Туг-Маї-
АІа-Азр-альдегідом, відповідно; лінії 6 і 7,15н СРРЗ2 із 400нМ Ас-Авзр-сСіи-МаІ-Азр-альдегідом (0. МУ. Міспоїзоп єї а!., Майте. 376, р.37 (1995)) відповідно; лінія 8, 100нМ СМН-1; лінія 9, 1б0од./мл гранзима У; і М, маркери молекулярної маси, зазначеної в кДа.
Фіг1С У результаті розщеплення під дією ІСЕ неактивний про-ІСІЕ перетворюється в активний ІСІЕ, що индукує продукцію ІЕМ-у у ТНІ хелперних клітинах. Нерозщеплений (про-ІСІЕ), розщеплений під дією ІСЕ (про-
ІЯІР/СЕ), розщеплений під дією СРРЗ2 (про-ІСІР/СРРЗ), і рекомбінантний зрілий ІСІЕ (ПИапЕ) инкубували з А.Е7
ТРІ клітинами в концентрації 12нг/мл (незаштрихована колонка) і 120нг/мл (заштрихована колонка) протягом вісімнадцати часів і рівні ІЕМ-у, що вивільнювался в культуральне середовище, аналізували за допомогою ЕГІЗА- тесту (Приклад 23). Клетки А.Е7, що инкубувались із буфером, ІСЕ (ІСЕ) або СРРЗ32 (СРРЗ2), аналізували подібним образом як негативні контролі. Отримані значення являють собою середні величини з трьох визначень.
Фіг2А Зрллий ІСІЕ (18кДа) продукується Соз клітинами, сотрансфікованими плазмідами, що експресують про-ІСІЕ і ІСЕ. Клітинні лізати (зліва) і інкубаційне середовище (справа) Со5 клітин, трансфікованих про-ІСІЕ плазмідою, що експресує, у відсутності (-) або присутності плазміди, що експресує, що кодує дикий тип (ІСЕ) або неактивний мутант (ІСЕ-С2855) ІСЕ. Трансфіковані клітини метаболічно мітили 355-метюніном, білки з клітинних лізатів і інкубаційного середовища піддавали імунопреципітаци за допомогою анти-ІСІР антисироватки і розділяли методом 505-РАСЕ (Приклад 24). Рухливості про-ІСІЕ і зрілого ІЗІЕ із молекулярною вагою 18кДа показані справа. Маркери молекулярної маси, зазначеної в кДа, показані зліва.
Фіг.28 Визначали ІЕМ-у індукуючу активність у Соз клітинах, сотрансфікованих плазмідами, що експресують
Про-ІСІЕ ї ІСЕ. Клітинні лізати (заштриховані колонки) і інкубаційне середовище (незаштриховані колонки) Со5 клітин, трансфікованих плазмідами, що експресують про-ІСіІР, у відсутності (про-ІСІЕ) або присутності (про-
ІСІР/ЛСЕ) плазміди, що експресує, що кодує дикий тип (ІСЕ), аналізували на рівні ІЕМ-у (нг/мл) за допомогою
ЕПІЗА-тесту. Сов клітини, трансфіковані буфером (імітація), або тільки плазмідою, що ІСЕ-експресує, (ІСЕ), служили негативними контролями (Приклад 24).
Фіг.ЗА Клітини Купфера від мишей, що втратили ІСЕ, є дефективними у відношенні експорту ІСІР. Клітини
Купфера від дикого типу мишей (ІСЕ-/к), або ІСЕ-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ІСЕ мутації, (ІСЕ- 1-), ізолювали і обробляли І Р5 протягом 3 часів. Рівні імуноактивних поліпептідів ІСІЕ в інкубаційному середовищі (нг/мл) клітин дикого типу визначали за допомогою ЕЇГІ5А-тесту (Приклад 25). М. 0. (пої аеїесіаріє) означає, що концентрація ІСІЕ менше 0,нг/м л.
Фіг.3В Клітини Купфера від мишей, що втратили ІСЕ, є дефективними у відношенні експорту зрілого ІСІР.
Клітини Купфера від дикого типу мишей (ІСЕч/к), або ІСЕ-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ІСЕ мутації, (ІСЕ-/-), ізолювали й обробляли ГРО протягом З часів. Оброблені клітини метаболічно мітили 355- метіоніном, білки з клітинних лізатів і інкубаційного середовища піддавали імунопрєципітації за допомогою анти-
ІСІЕ анти-сироватки і розділяли методом 505-РАСЕ (Приклад 25). Рухливості про-ІСІР і зрілого ІСЗІЕ із молекулярною вагою 18кДа показані справа. Маркери молекулярної маси, зазначеної в кДа, показані зліва.
Фіг.ЗС Сироватка ІСЕ-дефіцитних мишей містить знижені рівні ІЗІЕ. Зразки сироватки мишей дикого типу (СЕ, або ІСЕ-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ІСЕ мутації, (ІСЕ-/-), аналізували на рівні ІСІ (нг/мл) за допомогою ЕГІ5А-тесту (Приклад 25).
Фіг.3О0 Сироватка ІСЕ-дефіцитних мишей містить знижені рівні ІЕМ-у. Зразки сироватки мишей дикого типу (СЕ, або ІСЕ-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ІСЕ мутації, (ІСЕ-/-), аналізували на рівні ІЕМ-у (нг/мл) за допомогою ЕГІ5А-тесту (Приклад 25).
Фіг.4 Рівень ІЕМ-у у сироватці після масованого введення І Р5 був значно знижений у ІСЕ-дефіцитних мишей (Приклад 26). Зразки сироватки мишей дикого типу (затемнені квадрати), або ІСЕ-дефіцитних мишей (затемнене коло), аналізували на рівні ІЕМ-у (нг/мл) за допомогою ЕЇ ІЗА-тесту як функцію від часу (у годинах) після введення
ІР5. Температура тварин протягом усього періоду часу показана у градусах Цельсія для дикого типу мишей (незатемнені квадрати) або ІСЕ-дефіцитних мишей (незатемнене коло).
Фіг.5 Інгібітор ІСЕ, АСУМАр-альдегід (АСХМАЮО-СНО), інгібує синтез І -1Д и ІЕМ-у людськими мононуклеарними клітинами периферичної крові (РВМС), стимульований І РБ5. Відсоток (95) інгібування приведений для синтезу ЇЇ - 1р (незафарбовані квадрати) і ІЕМ-у (незафарбовані ромби) як функція від концентрації інгібітору (мю).
Фіг.6 Сполука 214е інгібує продукцію ІЇ/-1Д у мишах у відповідь на введення І Р5. Зразки сироватки мишей
СО1 після введення І Р5 аналізували на рівні І/-1р (пг/мл) за допомогою ЕГІЗА-тесту. Сполуки 214е вводили шляхом інтраперитонеальної ін'єкції (ІР) через одну годину після введення І Р5. Крів збирали через сім годин після введення І Р5 (Приклад. 7).
Фіг.7 Сполука 217е інгібує продукцію ІЇ-1Д у мишах у відповідь на введення І Р5. Зразки сироватки мишей
СО1 після введення І РБ5 аналізували на рівні І/-1Д8 (пг/мп) за допомогою ЕГІ5А-тесту. Сполуку 217е вводили шляхом інтраперитонеальної ін'єкції (ІР) через одну годину після введення І Р5. Крів збирали через сім годин після введення І Р5 (Приклад 7).
Фіг.8 Сполука 214е, але не сполука 217е, при примусовому введенні в ротову порожніну, інгібує продукцію ІІ - 13 у мишах у відповідь на введення ГРО. У цьому дослідженні визначали оральну абсорбцію при умовах, описаних для фіг.б і 7. Ці результати показують, що сполука 214е є потенційно активним інгібітором ІСЕ при оральном застосуванні (див. Приклад 7).
Фіг.9 Сполука 214е і його аналоги також інгібують продукцію ІІ -1р при ІР введенні. Ці результати отримані в умовах, описаних для Фіг.б і 7 і в Прикладі 7.
Фіг.10 Сполуки 214е і його аналоги також інгібують продукцію І/-18 при пероральном (РО) введенні. Ці результати отримані в експериментальних умовах, описаних для фіг.б і 7 і в Прикладі 7.
Фіг.11А/В Сполуки 302 і 304а демонструють детектуємі клітинні рівні в крові при пероральном введенні (5Омг/кг, у 0,590 карбоксиметилцелюлозе) мишам. Зразки крові збирали через 1 і 7 годин після прийому дози.
Сполуки 302 і 304а є попередниками 214е і метаболізуються в 214е іп мімо. Знайдений у крові рівень сполуки 214е не перевищує 0,1Омкг/мл при пероральном введенні (Приклад 8).
Фіг.12 Сполука 4121 блокує прогресію коллаген-індукованого артрита ІІ типу у самців мишей ОВАЛ.) (УУооієу,
Р. Н., Мештодвз іп Епгутоіоду. 162. рр. 361-373 (1988) апа Сеідег, Т., СіїпісаІ апа Ехрегітепіа! Неитайіоду, 11, рр. 515-522 (1993)). Сполуку 4121 вводили перорарію Через зонд двічі в день (10, 25 і 50мг/кг), з інтервалом приблизно в 7 часів, Запалення визначали по Шкалі Тяжкості Артрита від 1 до 4 балів (збільшення числа балів відповідає збільшенню тяжкості захворювання). Добавляли число балів по двох передніх лапках, одержуючи кінцеве число балів (див. Приклад 21).
Фіг.13 Сполука 4124 блокує прогресію коллаген-індукуванного артрита ІІ типу у самців мишей ОВА/1.). Ці результати отримані в умовах, описаних для Фіг.12 і в Прикладі 21.
Ффіг.14 Сполуки 69ба блокує прогресію коллаген-індукованого артрита І типу у самців мишей ОВА/1.).. Ці результати отримані в умовах, описаних для Фіг.12 і в Прикладі 21.
Скорочення
Позначення Реагент або фрагмент
Аа аланін
Ага аргінін
Авзп аспарагін
Ар аспарагінова кислота
Сув цистеїн
Сіп глутамін
Сп глутамінова кислота су гліцин
Ніб гістідин
Не ізолейцин
Ї еи лейцин
Гуз лізин
Меї метіонін
Рпе фенілаланін
Ріо пролін зЗег серин
Тиг теонін
Тр триптофан
Туг триозин
Уа! валін
Ас20 оцтовий ангідрід п-Ви нормальний бутил
ОМЕ диметилформамід
ПІЕА М,М-диізопропілетиламін
ЕОС гідрохлорід 1-(3- диметиламінопропіл) -3- етилкарбодиіміда
Его діетиловий ефір
ЕЮОАс етилацетат
Етос 9-флуоренілметоксикарбоніл нвт гексафторфосфат
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М'М'- тетраметилуронія нов гідрат 1-гідроксибензотриазола меон метанол
ТЕА трифтороцтова кислота
АйПос алілоксикарбоніл
Визначення
У цьому описі застосовуються такі терміни:
Термін "чинник, що индукує інтерферон гама", або "ІСІЕ", відноситься до чинника, спроможного стимулювати ендогенну продукцію ТЕМ-у.
Термін "інгібітор ІСЕ" відноситься до сполуки, яка може інгібувати цей фермент. Інгібування ІСЕ можна визначати за допомогою методів, описаних тут, або включених як посилання. Досвідченим спеціалістам відомо, що інгібітор ІСЕ іп мімо не обов'язково є інгібітором ІСЕ іп міго. Наприклад, у тестах іп міго сполука у формі проліків звичайно демонструє відсутність активності, або низьку активність. Такі пролікові форми можуть змінюватися під дією метаболічних або інших біохімічних процесів в організмі пацієнта, з утворенням іп мімо інгібітору ІСЕ.
Термін "цитокін" відноситься до молекул, що опосередковують взаємодії між клітинами.
Термін "стан" відноситься до будь-якого захворювання, порушення, або впливу, що має шкідливі біологічні наслідки для суб'єкта.
Термін "суб'єкт" відноситься до тварини, або до одній або до декількох клітин, отриманих із тварини. У кращому варіанті тварина є ссавцем, найбільше переважно, людиною. Клітини можуть бути в будь-якій формі, включаючи, не обмежуючись ними, клітини, що зберігаються в тканинах, клітинні кластери, клітини, що не загинули, трансфіковані або трансформовані клітини, і клітини, отримані від тварини, зміненої фізично або фенотипоно.
Термін "активна ділянка" позначає будь-який або всі такі ділянки ІСЕ: ділянка, що зв'язує субстрат, ділянка, з якою зв'язується інгібітор, і ділянка, на якому відбувається розщеплення субстрату.
Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний" відноситься до стабільних моно- або поліциклічних сполук, що можуть необов'язково містити один або два подвійних зв'язка, або одне або декілька ароматичних кілець. Кожний гетероцикл складається з атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно обраних із групи, що включає азот, кисень і сірку. Використовувані тут терміни "гетероатоми азоту" і "гетероатоми сірки" включають будь-яку окислену форму азоту або сірки і четвертинну форму будь-якого основного азоту. Визначені вище гетероцикли включають, наприклад, піримідиніл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохінонлініл, пуриніл, піримідил, індолініл, бензімідазоліл, імідазоліл, імідазоліноіл, імідазолідиніл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, пірідил, пірроліл, пірролініл, піразоліл, піразиніл, хіноксоліл, піперідиніл, морфолініл, тіаморфолініл, фурил, тієніл, триазоліл, тіазоліл, р-карболініл, тетразоліл, тіазолідиніл, бензофураніл, тіаморфолініл сульфон, бензоксазоліл, оксопіперідиніл, оксопірролідиніл, оксазепініл, азепініл, ізоксазоліл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тіадіазоліл, бензодіоксоліл, бензотієніл, тетрагідротіофеніл і сульфоланіл. Інші гетероцикли описані в А. В.
КаїпікУапа С.М. Веєз, єаз. Сотргепепвзіме Неїегосусіїс Сптівігу: Тпе Бігисіиге. Неасійоп5. бЗіпіевів апа Ове ої
Неїегосусіїс Сотроишпав. Мої. 1-8, Регдатоп Ргев5, МУ (1984).
Термін "циклоалкіл" відноситься до моно- або поліциклічних груп, що містять від З до 15 атомів вуглецю і можуть необов'язково містити один або два подвійних зв'язка. Приклади включають циклогексил, адамантил і норборніл. Термін "арил" відноситься до моно- або поліциклічних груп, що містять 6, 10, 12, або 14 атомів вуглецю, у яких як мінімум одно кільце є ароматичним. Приклади включають Феніл, нафтипл, і тетрагідронафталін.
Термін "гетероароматичний" відноситься до моно- або поліциклічних груп, що містять від 1 до 15 атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, кожний із котрих незалежно обраний із групи, що включає сірку, азот і кисень і котрі додатково містять від Її до З пяти- або шестичленних кілець, як мінімум одне з яких є ароматичним.
Термін "альфа-амінокислота" (с-амінокислота) відноситься як до амінокислот, що зустрічаються в природі, так і до інших, "небілкових", х-амінокислотам, що звичайно використовуються в пептідній хімії для одержання синтетичних аналогів природних пептідів, що включають ОО і Її форми. Природними амінокислотами є гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, метіонін, треонін, фенілаланін, тирозин, триптофан, цистеїн, пролін, гістідин, аспарагінова кислота, аспарагін, глутамінова кислота, глутамін, у-карбоксиглютамінова кислота, аргінін, орнітин і лізин. Приклади "небілкових" сх-амінокислот включають гідроксилізин, гомосерин, гомотирозин, гомо- фенілаланін, цитруллін, кінуренін, 4-аміно-фенілаланін, 3-(2-нафтил)-аланін, 3-(1-нафтил)-аланін, метіонін сульфон, т-бутил-аланін, т-бутилгліцин, 4-гідроксифенілгліцин, аміноаланін, фенілгліцин, вінілаланін, пропаргіл- гліцин, 1,2,4-триазол-3-аланін, 4,4,4-трифтортреонін, тиронін, б-гідрокситриптофан, 5-гідрокситриптофан, 3- гідроксикінуренін, З-амінотирозин, трифторметилаланін, 2-тієнілаланін, (2-(4-пірідил)етил)-цистеїн, /3,4- диметоксифенілаланін, 3-(2-тіазоліл)-аланін, іботенову кислоту, 1-аміно-1-циклопентанкарбонову кислоту, 1- аміно-1-диклогексанкарбонову кислоту, хисквалову кислоту, З-трифторметилфенілаланін, 4- трифторметилфенілаланін, циклогекси-лаланін, цикло-гексилгліцин, тіогістідин, З-метокситирозин, еластатинал, норлейцин, норвалін, аллоізолейцин, гомоаргінін, тіопролін, дегідропролін, гідроксипролін, ізоніпектотову кислоту, гомопролін, циклогексилгліцин, с-аміно-н-масляну кислоту, циклогексилаланін, амінофенілмасляну кислоту, фенілаланін, заміщений в орто, мета, або пара положенні фенільного фрагмента одним або двома з таких заступників: (С1-Са) алкіл, (С1-Са) алкокси, галоген або нітро групами або заміщений метилендіокси групою; р-2- і
З-тієнілаланін, р-2- і З-фуранілаланін, р-2,3- і 4-пірідилаланін, р-(бензотієніл-2- і З-іл)аланін, р-(1- і 2- нафтил)аланін, О-алкіловані похідни серина, треоніна або тирозина, 5-алкілований цистеїн, 5-алкілований гомоцистеїн, О-сульфатний, О-фосфатний і О-карбоксильний ефіри тирозина, З-сульфотирозин, 3- карбокситирозин, 3-фосфотирозин, ефір тирозина з 4-метансульфоновою кислотою, 4-метанфосфонієвий ефір тирозина, 3,5-дийодтирозин, З-нітротирозин, є-алкіллізин, і дельта-алкілорнітин. Будь-яка з цих с-амінокислот може бути заміщена метильною групою в альфа-положенні атомом галогену в будь-якому ароматичному залишку осо-аміно бокового ланцюга, або відповідною захисною групою при О, М або 5 атомах бокового ланцюга амінокислотних залишків. Відповідні захисні групи розкриті в "Ргоїесіїме Сгоиурз Іп Огдапіс Зупіпевів," Т.М. Стеепе апа Р.С.М. М/шїв, У. МІеу 5 оп, МУ, МУ, 1991.
Термін "заміщати" розуміє заміщення атома водню у сполуці замінною групою. У цьому винаході атоми водню, що складають частину фрагмента, що бере участь в утворенні водневого зв'язку, спроможного утворити водневий зв'язок із карбонільним киснем Аг9д-341 ІСЕ або карбонільним киснем 5еї-339 ІСЕ, виключені з заміщення. До таких виключених атомів водню відносяться атоми, що входять до складу -МН- груп, що знаходяться в альфа-положенні стосовно -СО- групи, і описуються скоріше як -МН-, ніж як Х група, або деякі інші позначення в наступних діаграмах: (а) через (0, (м) через (7).
Термін "прямий ланцюг" відноситься до прилягаючого нерозгалуженого ланцюжка ковалентно зв'язаних атомів. Прямий ланцюг може бути заміщеним, але його заступники не є. частиною прямого ланцюга.
Термін "КІ" відноситься до чисельного значення ефективності сполуки при інгібуванні активності ферменту- мішені, такого, як ІСЕ. Зменшення значення Кі; відповідає збільшенню ефективності. Значення Кі одержують у результаті приведення експериментально отриманих значень швидкості до стандартних рівнянь ферментативної кінетики |див. І. Н. бедеї, Епгуте Кіпеїйсв, УМІеу-Іпіегзсіепсе, 1975І.
Термін "пацієнт", використовуваний у цій заявці, відноситься до будь-якого ссавця, особливо до людини.
Термін "фармацевтично ефективна кількість" відноситься до кількості що виявляє ефективну дію при лікуванні або полегшенні ІІ-І-, апоптоз-, ІЗІЕ- або ІЕМ-у-опосередкованих захворювань у пацієнта. Термін "профілактично ефективна кількість" відноситься до кількості, що є ефективною в запобіганні або істотному зменшенні ризику ІІ -І-, апоптоз-, ІС1ІЕ- або ІЕМ-у-опосередкованих захворювань у пацієнта.
Термін "фармацевтично прийнятний носій, або ад'ювант" відноситься до нетоксичного носія або ад'юванту, що може бути введений пацієнту разом із сполукою даного винаходу і який не порушує його фармакологічну активність.
Термін "фармацевтично прийнятна похідна" позначає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, або сіль такого ефіру сполуки даного винаходу, або будь-яку іншу сполуку, що при введенні реципієнту здатне створювати (прямим або непрямим чином) сполуку даного винаходу або Анти-ІСЕ активний метаболіт або їхній залишок.
Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу включають, наприклад, солі, отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади прідатніх кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-п-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, наф-талін-2-сульфонову і бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі, як щавлева, незважаючи на те, що самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть застосовуватися при одержанні солей, що використовуються як проміжні речовини при одержанні сполук даного винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот. Солі, одержувані з відповідних основ, включають солі лужних металів (напр., натрію), лужноземельних металів (напр., магнію), амонію і М-(С1-4 алкіл)4". Цей винахід також розглядає термін "кватернізація" будь-якої основної азотвміщуючей групи сполук, розкритих тут. Азот, що має основні властивості, може бути переведений у четвертинну форму за допомогою будь-якого агента, відомого спеціалістам у цей області, включаючи, наприклад, нижчі алкілгалогеніди, такі, як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлоріди, броміди і йодіди; діалкілсульфати, що включають диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі, як децил-, лаурил-, міристоїл- і стеарилхлоріди, броміди і йодіди; і аралкілгалогеніди, що включають бензил- і фенетилброміди. У результаті такої кватернізації можуть бути отримані продукти, розчинні або диспергуємі у воді або олії.
Інгібітори ІСЕ цього винаходу можуть містити один або декілька "асиметричних" атомів вуглецю і, таким чином, можуть знаходитися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, індивідуальних енантіомерів, сумішей діастереомерів і індивідуальних діастереомерів. Всі ці ізомерні форми сполук спеціально включені в цей винахід.
Кожний стереогенний атом вуглецю може бути А або 5 конфігурації. Хоча специфічні сполуки і будівельні блоки, подані в прикладах у цій заявці, можуть бути описані в окремій стереохімічної конфігурації, також розглядаються сполуки і будівельні блоки, що мають кожний протилежну стереохімію в будь-якому цьому хіральному центрі або їхній суміші.
Інгібітори ІСЕ даного винаходу можуть включати циклічні структури, що можуть бути необов'язково заміщені при атомах вуглецю, азоту або інших атомах різноманітними заступниками. Такі циклічні структури можуть бути заміщені одним або декількома заступниками. Переважно циклічні структури містять від 0 до З заступників. При множинному заміщенні кожний заступник може бути обраний незалежно від інших, за умови того, що комбінація заступників призводить до утворення стабільної сполуки.
У цьому винаході розглядаються тільки ті комбінації заступників і варіації що призводять до утворення стабільних сполук. Використовуваний тут термін "стабільний" відноситься до сполук, що мають достатню стабільність для проведення промислового виробництва і введення ссавцям за допомогою відомих у цій області методів. Звичайно такі сполуки є стабільними при температурі 40"С або нижче у відсутності вологи або інших хімічно реактивних умов протягом як мінімум одного тижня.
Заступники можуть бути подані в різноманітній формі. Ці форми відомі досвідченим спеціалістам і є взаємозамінними. Наприклад, метильний заступник на фенільному кільці може бути поданий у будь-якій із таких форм:
Я в
ПЕК рреван ан лай
Ії і 1 Я ОКХ К
ЦЕХ . БО , Ки : ія : для щук - ще
Тут взаємозамінно використовуються різноманітні форми таких заступників, як метил.
Для більш повного розуміння винаходу, що описується, далі приводиться його докладний опис.
Інгібітори ІСЕ в однім утіленні (А) даного винаходу мають формулу с:
ЕчАЕЯН НЯ к,-МН-Х, :; (СН.в- й у який:
Х1 являє собою -СН; 9 дорівнює 0 або 1; кожний ) незалежно обраний із групи, що складається з -Н, -ОН і -Е, за умови, що якщо перший і другий у зв'язані з С, і згаданий перший у являє собою -ОН, то другий у являє собою -Н; т дорівнює 0, 1, або 2;
Т являє собою -ОН, -СО-СО2Н, -СО»Н, або будь-який біоізостерічний заступник для -СО»Н;
А1 обраний із групи, що складається з наступних формул, у котрих будь-який цикл може бути необов'язково заміщений одним або декількома заступниками при будь-якому атомі вуглецю на О1, при будь-якому атомі азоту на АБ, або при будь-якому атомі на 50, -ОН, -СО»Н або галоген; будь-який насичений цикл може необов'язково мати один або два кратних зв'язка; і де Ні(є) і (у) необов'язково конденсован із бензольним кільцем; р 7 Х (в ХК, Хоя-мян-
М І о
Н ту, х ЯЗ Б и К пд о (о Ж Ам
М Сп
І о н х ер
В і Мн ри но ик іа; Х хурів в- ето ; ; на н в о (Сну те) : | -
Ох о , (ех усна Н
В Же Хе ,
М т ї а од тво й Вести Н ня о! -х х . (в Курта вючаня ; н хх Ж. ви зу М н (сн
Не ях,
Ву. ув» / ха х Ї Хе (снда ; й то М м
Н я ки о батне і (й й св, І - | З і ; дно ни нь н
Я - о що їй (сну б ; сів к- Ти б---
І Іі ПИ н о 6 0) Ще х (СН) ; (в-- «стик нн й в хі Трніа (сн ре Пенн ; що с-- о і ні Ії о то х7 сна (п) Ї в ЧИ ; : МОТО Аюя--
Но их (9 (сте (ва Ве
КЕ.
С нин ж ни пр х -. вок ху ообноч в,
Н ТЗ І но (Фі) Й (Снаа х (сне З Ге и н-і-е- я нов н в (г) (ство и
Ве КЕ, : ну "(Сну)а Ії 5 а (8) 0 исНда Св мн о ДЕ пору що (сн,
ШЕ ШИ се о о гг ул
Кон ні сб
Ге ин : (53 що хАХе(с
У хм Ме (сне их ду !
Н (сна о
Хх, ее ; н н (Сну, (х) Нм у Не ше ви , ; н Го) но
Хе(снр уро сно; "хін я З мату фн ;
І їй о
В 25 обраний з групи, що складається 8: їааї) З ; у (аа) ще ; пре (заз) ще їй ах : . и і
Ха у іваві Ве і
(зав) Е .
ІВ р (Вр) щі ;
Й
(се) о ;
М
(аз) | т с ка (сно (ге) С :
М
' (20) що й (ва)З " ші: | ;
(Снуа , Г (вва) шк у й
Ан (веб) /
Н о. М (вве) У
М що , рай у яких кожен цикл С незалежно обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентила, і циклогексила;
Аз представляє собою: -СМ, -СН-СН-Р», -Сн-Мм-О-Не, -(СН2г)1-3-Т1-На8, -Сб92-В8,
СО-Віз, або
Кк ї7 -с3-с0-М ю 2
Ву кожен Ва незалежно обраний з групи, що складається з: -Н, -Ап, -Нв, -Т1-Н», і -(СН2г)1ї23-Г1-Но; кожен Ті незалежно обраний з групи, що складається з снесн.-, -о-, -5-, -50-, -3О2-, -МА:о-, -МАчто-СО-, -Со-, -0-со-, -б0о-0-, -СО-МА:о-, -0-СО-МАо-, -МАто-СО-О-, -МАто-СО-МА:о-, -202-МАо-, -МАто-5О», і -МАт1о-502МА0о-; кожен Н5 незалежно обраний з групи, що складається з; -Н, -Ап, -СО-Ап, -5О2-Анг,
-СО-МН», -502МН», -Нв, -СО-Н5, -6б0-0-Н», -502-Не, й -їа-М о. і
Ки
А, ! -ВОеМ, я
Ж, нм
Ка
В.
Ще -50,-К, ;
Ка
Ав і В? разом створюють насичений 4-8 членний карбоцикл або гетероцикл, вміщуючий -О-, -5-, або -МН-; або
А; представляє собою - Н, а Нє представляє собою -Нн -Ап -Нв, -(СН2г)1,2,3- Г1-Н»е, або боковий ланцюг а- амінокислотного залишку; кожен Не представляє собою Сі-є алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену один або декілька раз -ОН, -Е, або 50 і необов'язково заміщену одною або двома Аг групами; кожен Ніо незалежно обраний з групи, що складається з -Н або Сі-є алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом; кожен Віз незалежно обраний з групи, що складається з: -Аг2, -На і ке Он
Кк; кожен Аг представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, циклоалкільну групу, вміщуючу від З до 15 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, причому вказана циклоалкільна група необов'язково конденсована з бензольним циклом, і гетероциклічну групу, вміщуючу від 5 до 15 кільцевих атомів і від 1 до З циклів, ця гетероциклічна група містить як мінімум одну групу, вміщуючу гетероатом, обрану з -О-, -5-, -50-, -502-, -М-, | -МН-, згадана гетероциклічна група необов'язково містить один або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, причому, ця циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена -МНае, -СОН, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, 0, -ОН, перфтор Сі-з
Ух
СН о алкілом, " або 01 кожен Аг» незалежно обраний з такої групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений Сі»: за та - 1 ою ня х й поні ТД (її «А
Ма
Фо
АТЗ
М шо - у кожен СО незалежно обраний з групи, що складається з: -Ан -О-Аг -Нв,
-Т1-В», і -(СНг)128-Т1-Н9-; кожен О2 незалежно обраний з групи, що складається з: -ОН, о, 7 "св
А
- Мне, -СОН, -СІ, -Б, -ВГ,-,-МО»,-СМ, СЕ, 0; за умови, що -Агі заміщений групою С): яка містить одну або декілька додаткових груп -Аг1 згадана додаткова група -Аг не заміщена С; кожен Х незалежно обраний з групи, що складається з -М- і С Н-; кожен Х2 незалежно обраний з групи, що складається з: -О-, -СНе-, -МІН-, -5-, -50-, І -БО»-; кожен Хз незалежно обраний з групи, що складається з: -СНе-, -5-, -50-, і -БО»-; кожен Ха незалежно обраний з групи, що складається з: -СНе- і -МН-; -снН- Д(-кМ-; кожен Х5 незалежно обраний з групи, що складається з: | і
Хе представляє собою -СН- або -М-; кожен У незалежно обраний з групи, що складається з: -О-, -5-, І -МН; кожен 7 незалежно представляє собою СО або 505; кожне а незалежно дорівнює 0 або 1; кожне с незалежно дорівнює 1 або 2; кожне й незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і кожне є незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; за умови, якщо
Ві представляє собою (їі),
Аве представляє собою боковий ланцюг с-амінокислотного залишку, і
А; представляє собою -Н, то (аа) і (ааг) мають бути заміщені Он; а також за умови, якщо
Ві представляє собою (о), 9 дорівнює 0,
У) представляє собою -Н, т дорівнює 1,
Ає представляє собою боковий ланцюг с-амінокислотного залишку,
А; представляє собою -Н,
Хг2 представляє собою -СНе-,
Х5 представляє собою -СН-,
Хе представляє собою -М-, і
Ко - со-М,
Аз представляє собою Ко або -СО-Віз, якщо
Віз представляє собою: -Снгі-О-СО-Аг, -Снг-5-СО-Ап, -Сно-О-Ап, -СНео-5-Ан, або -Ва, якщо -На є -Н; то цикл групи Ві(0о) має бути заміщений С або конденсований з бензолом; і за умови, якщо
Ач: є (м), 9 дорівнює 0,
У є-Н, т дорівнює 1,
Т представляє собою -СОН,
Хг 6,
А5 представляє собою бензилоксикарбоніл, і цикл С є бензоциклом, то Аз не може бути -СО-Віз, якщо :
Віз є - СНо-О-Ап і
Агі представляє собою 1-феніл-З-трифторметил-піразол-б-ил, в котром феніл необов'язково заміщений атомом хлора; або, якщо:
Віз представляє собою -СН2-0О-СО-Агі, де Аг представляє собою 2,6-дихлорофеніл.
Переважні сполуки втілення А мають формулу с, у якій Ві представляє собою (м):
Жук . г4 що ше. г - ню
Бе з ГІ
І но (ки н -
у якому інші заступники є такими, як описані вище. Інші переважні сполуки втілення А мають формулу а, у якій
Ві представляє собою (у): рен . (СН хи Су
Х І Щі Ху
М ня
Ве і З ріс но. ем у якому інші заступники є такими, як описано вище.
Більш переважні сполуки втілення А мають формулу а, у якій:
Хі представляє собою -СН; 9 дорівнює 0;
У) представляє собою -Н; т дорівнює 0 або 1, а Т представляє собою -СО-СО2Н, або будь-який біоізостеричний заступник -СО2Н, або т дорівнює 1, а Т представляє собою -СОН;
Ві обраний з групи, що складається з сполук наступних формул, у яких будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений при любому атомі вуглецю С, при будь-якому атомі азоту Н5, або при любому атомі 50, -ОН, - СОН або галогеном, і де (є) необов'язково конденсований з бензолом: лик М (а) Х. рел ни
М її і Ка о уся (в т бе Те і
АС не
М що : 1 о н х
Ге) г й й
В новини у т ;
Н но (сне (се) жі х
М Я я ;
Н і (сна У й їе (Ж Весно ;
Но ек . Х (в) ї Шен ли , н х х, (в) й У -ян в й- ; . хм
Кк ши, без (суне са в й Ц тр , н но
, ДЕН у Її й : М (СН у, В-М тр х / й
Н х оо бно
НІ
ГО) ї
Х--
Мав ( йо що М дес ее по и ПИ ще
Б
Вовб представляє собою: (ваї) С
К к аво ще (ваг) км каш і с дорівнює 1; цикл С є бензоциклом, необов'язково заміщеним -С1-з алкілом, -О-С1-з алкілом, -СІ, -Е або -СЕз; якщо Ві представляє собою (а) або (р), Н5 є переважно -Н, а якщо Ві представляє собою (с), (є), (Ї), (0), (г), (М), (х) або (у), В5 є переважно: -СО-Ап, -5О2-Анг, -СО-МН», -СО-МН-Аг, -СО-Н5, -6б0-0-Н», -502-Н»е; або -СО-МН-Рз,
А; представляє собою -Н і Нє представляє собою: -Н, - Ве», або -Агч;
АВ» представляє собою Сів алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену 0 і необов'язково заміщену -Аг1;
Аіо представляє собою -Н або -С.і.-з алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом;
Агі представляє собою феніл, нафтил, пірідил, бензотіазоліл, тієніл, бензотієніл, бензоксазоліл, 2-инданіл, або індоліл необов'язково заміщені -О-Сі з алкілом, -МН-Сі-з алкілом, -М- (Сі-з алкіл) 2, -СІ, -Р, -СЕз, -С1-з алкілом, або р щ но (в; ;
ОС: представляє собою Р» або - (СНг)ом2- Т1-(СН2)ом1,2-Апі де Ті представляє собою -О- або -5-; кожен Х незалежно обраний з групи, що складається з: -М- і «СН-; кожен Х2 незалежно обраний з групи, що складається з: -О-, -СНе-, -МН-, -5-, -50- і -5О»-;
Зо. м, кожен Х5 незалежно обраний з групи, що складається з: і
Тон м,
Хе представляє собою або за умови, якщо:
Ві представляє собою (о),
Хг2 представляє собою -СНе-, -сн-
Х5 представляє собою ! і -М-,
Хе представляє собою то цикл групи Ві(0о) має бути заміщений С або конденсований з бензолом; і 7 представляє собою С-0.
Самими переважними сполуками цього більш переважного втілення є такі, у яких група Н2 представляє собою:
й Зах спи (е)) (Не ! і о о або о
Хо ден (в) існйетми У що 2 пеня ії Ї
НН о Го! а б дорівнює 2; або у 58 со ше (28) ЩА її
НН о (0; або (Сниє
Н ст 77 се СНУ З (є Пд І 23
Ве--м от т і ян (6) о які необов'язково конденсовані з бензолом, а с дорівнює 1 або 2; за умови, якщо Н2 представляє собою (е4), 9 дорівнює 0,
У) представляє собою -Н, т дорівнює 1,
Т представляє собою -СО2Н,
А5 представляє собою бензилоксикарбоніл, і с дорівнює 1, то Аз не може бути -СО-Віз, якщо
Віз представляє собою -СН2-О-Ап і
Агі представляє собою 1-феніл-З-трифторметил-піразол-5-іл, де феніл необов'язково заміщений атомом хплора; або якщо
Віз представляє собою -СНо-0О-СО-Агі де
Агі представляє собою 2,6-дихлорфеніл, і якщо скелет циклу у 2 позиції заміщений пара-фтор-фенілом; і також за умови, якщо
Ві представляє собою (е?7), 9 дорівнює 0,
У) представляє собою -Н, т дорівнює 1,
Т представляє собою -СО2Н або -СО-МН-ОН,
А є захисною групою при атомі М бокового ланцюга амінокислотного залишку, і кожен с дорівнює 1, то Аз не може бути -СО-Віз якщо Віз представляє собою: -Сно-0-СО-Анг, -СНег-5-СО-Агі, -Сне-О-Аг, або -СНе-5-Ап.
Самими переважними сполуками цього втілення є такі, у яких:
Ві представляє собою:
І СНоє не ще май А Но се) (СН ч
Н б; Го; або о
Й сних
І р ЖИ (е) ше І" К
Н о о а с дорівнює 2; т дорівнює 1;
Т представляє собою -СоН; і
Аз представляє собою -СО-Віз.
Іншими самими переважними сполуками цього втілення є такі, у яких:
Ві представляє собою: х - що А с се
Е-К МИ щі н де Хг2 представляє собою: -О-, -5-, -502-, або -МН-; необов'язково заміщений Н5 або Од при Х2, якщо Хо представляє собою -МН-; і цикл С є бензоциклом, заміщеним -С1-з алкілом, -О-С1-з алкілом, -СІ, -Е або -СЕз.
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (В) цього винаходу мають формулу (1): ! ВМ В,
Ф Е ! з н де:
Аі обраний з групи, що складається з сполук таких формул:
Ва ще че10) х / У о 5 М і ;
Оу мк 211) (те і: : Н . у обо ча
Кох й Я . во бо ім) ве
Й 4 5 З - Її де-н ве нн й є не чо ій іУ1 ще -к
В . о н Мов; її іх) Ко; . : в
Ен н З
Ж
Хі; їх) р м ; в-
Я Один, і цикл С обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентила, і циклогексила;
Аг представляє собою: о ку (а) Г о ко 7 Ст ови ре або а
А у ОК
Оки н т дорівнює 1 або 2;
А» обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», «ЖКю -с60-М
Ко -5(0)2-Не, -С(0)-Сно-О-Не, -С(0)С(О)-Ніо, -Ве- -Н, і -Б(0)С(0)-ОВо; -СН- або -М-;
Х5 представляє собою
У2 продсФавляє собою Н» або 0;
Х7 представляє собою -М(Нз) - або -О-;
Ає обраний з групи, що складається з -Н і-СНЗз;
Аг обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(00-Н», -С(9)-М(Н)-Ачо, -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-Сно-ОВіо, -С(0)С(О)- ВНіо; -С(0)-СнеМ(Ачо) (Ачо), -6(0)-СнегС(О)-О-Н», -6(0)-СнеС(О)-Н», -Н, і -6(0)-С(0)-ОВио; кожен Не незалежно обраний з групи, що складається з - Агз і -С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де - Сі-є алкільна група необов'язково ненасичена; кожен Ніо незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -Агз, Сз-є циклоалкільної групи і -Сі-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -С1і-є алкільна група необов'язково ненасичена;
Віз незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -Агз і - Сіє прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, - СОМН», -ОВ5, -ОН, ОВ», або - Сен; кожен Н5і незалежно обраний з групи, що складається з Не, -С(0)-Не, -С(О)-М(Н)-Не, або будь-які Н5і1, взяті разом, створюють насичений 4-8 карбоцикл, або гетероцикл, вміщуючий -О-, -5-, або -МН-; кожен Агі незалежно обраний з групи, що складається з -н або -С1-є прямої або розгалуженої алкільної групи; кожен Агз представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається арильних груп, вімщуючих 6, 10, 12, або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від до 15 атомів кільця і від 1 до З циклів, згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -0-, -5-, -50-, 502, -М-, і -МН-, така гетероциклічна група необов'язково містить один або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана циклічна група може бути один або декілька раз необов'язково заміщена -О1; кожен Ої незалежно обраний з групи, що складається з -МНео, -СО2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, - перфтор Сі-з алкіла, Н5, -ОН5, -МНЕА5, ОР», -МНН 5, На, -С(О)-Нио, і (6) й ст то ,' за умови, якщо -Агз має заміщуючий групу Ої, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Аїз групи не повінні бути заміщені іншими --Агз.
Переважно Нв обраний з групи, що складається з: -С(0)-Ао- -С(0)0-Н», і -С(О) -МН-Азо-
Альтернативно, Н5 обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-С(0)-Віо, -В», і -С(0)-С(0)-ОВіо.
Більш переважно: ш дорівнює 1;
Віз представляє собою Н або -Сі.4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН, -
ОР» або -СОН, де ВН» представляє собою -Сі1.4 пряму або розгалужену алкільну групу, у якій Агз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агі представляє собою -Н або -СіНЗз;
Аві представляє собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВз, де АВз є фенілом, необов'язково заміщеним С;
Агз представляє собою феніл, нафтил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, піразоліл, тіазоліл, ізок.сазоліл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, імідазоліл, тіадіазоліл, бензо(бІгіофеніл, пірідил бензофураніл, і індоліл; кожен О1 незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -ВІ, -ОН, В», -МН-А5, де Но представляє од 7 "ев, чщИ собою -С(0)-Віо або -5(0)2-Не, -ОН5, де В5 представляє собою -С(0)-НАчо, «ОН», -МНА: і о ; де кожен Вз і
Аіо незалежно представляють собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВз, де
АРз є фенілом; за умови, що -АВз має заміщуючий групу СО), яка містить одну або декілька доданих груп -АРз, згадані додані -
АВРз групи не мають бути заміщені іншими -АВз.
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (С) цього винаходу мають формулу (І): о
ПО) Га 3
КкеИЕОМчИ З у якій: т дорівнює 1 або 2;
Аі обраний з групи, що складається з сполук таких формул:
Вк
Ії що (е10) ж
НО о дя у і (11) С і,
А. ву но їз
Ка. й х он в
Ав, ча (мг) ! Ї юр
НО вв
І їз іє -4 (7) с І в
Н О су х
Хе (г) у КД
Ки шави о - х 12 "З рол і (2) 3 з вар
Не о
ОА і цикл С обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентила і циклогексила;
Аз обраний з групи, що складається з: -СМ, -С(0)-Н, -СЩ(0)-Снео-ті-Ви, -6(0)-Сне-Е, -Сб-М-О-Н», і -СО-АВ»;
А» обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н»,
Ко -с03-М.
Ко -5(0)2-Не, -6(0)-Снь-О-Н», -С(0)С(О0)-Ніо, -ВН», -Н, і -Б(0)С(0)-ОВіо,
Х5 представляє собою -СН- або -М-;
У2 представляє собою Н5 або 0;
Х7 представляє собою -М(Рвз)- або -О-; кожен Ті незалежно обраний з групи, що складається з -ПРО-, -5-, -5(0)-, і -5(0)2-;
Аве обраний з групи, що складається з -Н і -СН»з; Не обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», -С(0)-МН-Ао, -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-Сно-ОВіо, -С(0)С(О0)-Ніо, -С(0)-Сно-М(Ачо) (Ато), -6(0)-СнегС(О)-О-Н», -6(0)-СнеС(О)-Н», -Н, і -6(0)-С(0)-ОНио, кожен Не незалежно обраний з групи, що складається з -АВз і Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -АВз, де -Сі1-6є алкільна група є необов'язково заміщеною, кожен Віо незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -АВз, Сз-є циклоалкільної групи і Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної - АВз, де - Сі-є алкільна група є необов'язково заміщеною, кожен Вії незалежно обраний з групи, що складається з -АВа, -(СН2г)1-3-АВая, -Н,і -С(0)-АВУ;
Віз обраний з групи, що складається з Н, АВРз і Сі прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Аз, -СОМН», -ОВ5, -ОН, -ОВ», або -СеН; -ОВіз необов'язково є -М(Н)-ОН; кожен Агі незалежно обраний з групи, що складається з -Н або Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи;
ААВз незалежно обраний з такій групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений -С!: аю тА ї ач
І є -1
М де кожен У незалежно обраний з групи, що складається зо і 5; кожен АНз представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -О-, -5-, -50-,502, -М- І -МІН-, -М(А5)-, І -М(Ав)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічі групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька раз необов'язково заміщені -01; кожен Аг. представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і гетероциклічних груп, вміщуючих від 5 до 15 атомів кільця і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -О-, - 5-, -50-,502, -М-, -МІН-, -М(Ав)- і -М(В»)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять одну або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька раз необов'язково заміщені -01; кожен С1ї незалежно обраний з групи, що складається з -МНг, -С2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, - 9) 7 сь о перфтор Сі-з алкіла, Н5, -ОВ5, -МНЕА», ОВ», -МНН 5, Ве, -С(О)Но, і і за умови, що колі - Агз має заміщуючий групу С, яка містить одну або декілька доданих груп -- Агз, то згадані додані - Аїз групи не мають бути заміщені іншими -- Агз.
Переважні сполуки дього втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: м ОН, 2505 : М не а см
М ! жк й г а
Те я то ще
ЕФ а 2235 в ше во У о
М ХХ ж кошик. " - том
Ж іде ік а ска н , . га. о
Ів: (Є; г223е пи о а о 23ва й но зер
У Но ні р а 227е М но їй ге с. ' Га й о а с он отр о
З07а 5 9» о
М шо А он
СПД обер гі й к . й ча ср о 3075
Дт о г! мая ;
Но мини о 429 Со о
М у он
Ну Ге) бо: о дов | і ще ; с Од ря м
Я нище я о си в235 . 99 (с С нт М В; щк сі воза о о й о,
Ко в ву я а н а
І Це о вабе о о -к он с н а
Ва7е " о - «М й й
СПИ н Од М ред мн Е о за7а : о (з ? (с чх | іч
НО Орує»чне сі н і с о 9075 Й : 0. й а ; тане я он
НО Одже н й І 3 ноу : 9; 1029 : у о
М ние де ик: нн
Переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е11), а інші заступники є такими, як визначено вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е12), а інші заступники є такими, як визначено вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (у), а інші заступники є такими, як визначено вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (уг), а інші заступники є такими, як визначено вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (7), а інші заступники є такими, як визначено вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (мг), а інші заступники є такими, як визначено вище.
Більш переважно Ві представляє собою (мг) і т дорівнює 1; цикл С є бензо-, пірідо- або тієно-циклом;
Аз обраний з групи, що складається з -С(О)-Н, -С(О)-Аг» і -ЩО)СНе-Т1-ВА1;
А» обраний з групи, що складається з: -С(0)-Віо, де Віо представляє собою -Агз; -С(0)0-Н», де Не представляє собою -СНе-Агз; -С(О)С(О)- Ніо, де Віо представляє собою -СНгАгз; -В»е, де Ве представляє собою Сі. алкільну групу, заміщену -Агз; і -С(О)С(О0)-ОВо, де Віо представляє собою -СНгАгз;
Тіє б або 5;
Ає представляє собою Н;
Аз обраний з групи, що складається з -С(О)-Ніо, -«С(О)-СН2-ОВіо і -«С(О)СН2-М(Во) (Ачо), де Віо є Н, СНз або -СНоСН:.;
Вії обраний з групи, що складається з -Ага, -(СНг)1-3-Ага, і -С(О)-Ага;
Віз представляє собою Н або Сі.-4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, -ОН, -
ОН», або -СО»Н, де Не представляє собою Сі.4 розгалужену або пряму алкільну групу, де Агз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Аг» представляє собою (ПП);
У представляє собою 0;
Агз представляє собою феніл, нафтил, тиєніл, хінолініл, ізохінолініл, тіазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, тіадіазоліл, бензотриазоліл, бензо|р|гіофеніл, бензофураніл і індоліл;
Ага представляє собою феніл, тетразоліл, нафтил, пірідиніл, оксазоліл, пірімідиніл або індоліл; кожен О1 незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -«ОН, -В», -МН-Н5, де Нзпредставляє о) 7 сен, б собою -С(0)-АВіо або -5(0)2-Не, -ОН5 де Н5 представляє собою -С(0)-В1о, -ОН», -МНА: і , де кожен Ве і
Аіо незалежно представляють собою - Сі пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де
Агз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючий групу С):; яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не повінни бути заміщені іншими -Агз.
Переважні сполуки даного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
оба ва о я. Й
С о щи:
БОБ ще о. а о я, тон сл Я А щиН
Сг о но во ого
Ге пе м М су о но о во5а о о о Їх оо ш
Ж Х м он те о ще
БОБе : й с
ЧІ Го слие
/ о
БОБ о Я он й оди он вав М
Ко но о 6054 - о У о
Аїто
ДА ий н ге М .
Н н о виш 6о5В 9-0 о
Ин ай о во5і з о
СК. о жо ик З А Кун
М М.
Фі но но х ю З 605 щи, Ї в о он пи й с Но На
0. дао о
ОБ и Кон
ТА де фе щ 0 ва5а м ен 1 в
В Н о с
Бобо 7-97 ї І сн сс
Мо ов бор ко о
М о 054 1-4 ч га В Я ян х бу сю
Ме вове Ку. шу Хо спи
СН ух возе й ща
У а : о Хм о. ов су Кн но но г; (2) в05У Оча б : о тон я 98 де н н 609 О-е - о о о ен Ой ото б а воОЗв т 5, о ( кі ре з с а в1і9 но о о і и вн км: Ша но щі 620 но, 5
Зо
Ці : й о 9 ; АР як о м ІТ ен при мин і наш нн З о
Що; ) а 622 е ї. о Іф м. А й М М н со о но ні - 23 я, ее г) ГАЙ о з г с со о
? о
ЗА но бої о Ко о пиву у са й й о ;
Н о. й й -4 ї І 638 о о о р ме сер я
М сн, а. о не ф 526 гово о. ної и, /
С о но
Р чНН о А 627 й С а с: ви
Я гу о На не у о о не се я ! вза ший я он
Б н о - , 629 нсе- У он о о
З Й Е . м У й "М Но
НА І
539 щ- | ! и д
СК у
Не Но о й 631 не-4 ФІ г не 0 ин ге) і оленя м но
Н в. н. ОА в 532 її ф . о о Сн
Ж мо Н
Її но 9) : до. не- ' о 633 її А о 7 о Сн дочок ин ної о 534 М . пр ої у УА Я ом Н но о о 635 кеш оно но
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е10), Хо представляє собою
СН, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Більш переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз представляє собою СО-АГг», а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз представляє собою -С (0)-СНе-Т1-Ніиї, Вії представляє собою -(СН»г)1-3-Аг4, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СНІі
Аз представляє собою -С(0)-СНе-Т1-В11;
ТіЄє;і
Вії представляє собою -С(О)-Ага, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (І), де А: представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Нз представляє собою -С(0)-Н, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (Ії), де Ах представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз представляє собою -С (0) -СНе-Т1-Ві1, Вії представляє собою -Ага, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де
Ві представляє собою (е10), Хо представляє собою М, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Більш переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, Аз представляє собою СО-АГг», а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (ІІ), де Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, Аз представляє собою -С(0)-СНе-Т1-ВНи1, Вії представляє собою -(СН2г)1-3-Ага, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (І), де Ві представляє собою (е10), Хо представляє собою М і
Аз представляє собою -С(О)-СНе-Т1-Ві11; ті;
Вії представляє собою -(СО)-Ага, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (І), де Ві представляє собою (е10), Хо представляє собою М,
Аз представляє собою -С(О)-Н, а інші заступники є такими, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення С мають формулу (1), де Ві представляє собою (е10), Хо представляє собою М,
Аз представляє собою -С(О)-СНе-Т1-В11, Вії представляє собою -Аги., а інші заступники є такими, як визначені вище.
Більш переважно, якщо у цих більш переважних сполуких Н5 обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -СЩ(О)0-Не, і -С(0)-Мн-Віо.
Альтернативно у цих більш переважних сполуках Н5 обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-С(0)-Во, -Вв, і -С(0)-С(0)-ОВіо.
Найбільш переважно, якщо у цих більш переважних сполуких т дорівнює 1;
Ті представляє собою О або 5;
Віз представляє собою Н або - Сі.« пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН, -
ОН», або -СО2Н, де Не представляє собою Сі-4 розгалужену або пряму алкільну групу, Агз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агі представляє собою -Н або -СНз;
Аві представляє собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де Агз є фенілом, необов'язково заміщеним С;
Аг» представляє собою (ПП);
У представляє собою 0, і
Агз представляє собою феніл, нафтил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, імідазоліл, тіадіазоліл, бензо(бІгіофеніл, пірідил, бензофураніл і індоліл;
Ага представляє собою феніл, тетразоліл, пірідиніл, окса-золіл, нафтил, пірімідиніл або тієніл; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -ВІ, -ОН, -Н», -МН-Н5, де Н5 представляє (В) «св, -бї собою -С(0)-Віо або -5(0)2 -ВНіо -ОН»,, де Не представляє собою -С(О)-Віо, -ОВа, -мнва, і, ;, де кожен ВН: і
Аіо незалежно представляють собою - Сі пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де
Агз є фенілом; за умови, що -Аїз має заміщуючий групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не мають бути заміщені іншими -Агз.
Переважні сполуки втілення (В) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
о 213е с м
ОДУ и она;
Н ем: я з. а сна шк о ст : о у Ї 302 іо й он,
Ї вн бойки очтм «у о п: зога Ї що -ї сут Ко пн гових й ен о в13е в. КЗ я о н а і. о со) 902 а о (з Я сн, ян еК-см,
С МААр я : вні є) зораа : су за, нн сн
Переважні сполуки втілення (С) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
о І а « Що ї пасе роутон зов З учи но с) 2148 ог їй о сАКр ! ох о о 2їте ; поч с-ноа н З се Я ко ! о 2178. щи о ; о оМИ ЧИ оо в
Ї І н б . чо а 21і7е си 1005 му гай Ген з а ваз : на і рат - но 246 « З ! 9) ері й но ва;
Я о ян ще. 257 аю ї .
Мор тон с же ! А 65 я Гм (в) ї що
Сг бо Й й о 280 то р
КД ач и он - су ох не С 281 305 о дну ви: н б й о 282 105 о рони Я он
ОА сн в: 283 о Ще о
Фа ов і Гі
М о 284 , що сот» ке Ї с об о
Оюрегрга н ши а 285 ; о і о нсо я лона сн, й гоже мне й ен ов ср й 85 С о
З вів :
М в ; Ге дак он Е нЕ от і н Он Ї о: 5 нн а Ї щ
ІФ т 287 чо з Фо о необ Ї а Но с н Ге; ж ІФ, н о
ГА
404 (З 9 рен: й не й ий он зно ба р но і о 435 тля
Й оо и " 9 п ми
АВ ом Нн
Но
406 ще с е(сю в о но о 407 ' шо хх й оон
СО о в оц о 408 ше ки» го СЮ о
А А М, Се
СТІ
М о Но й у 409 дл ї Се . о Ж Ан фі ок 5 о 410 мч ой пк и КОН о о 411 і а о Со "он
Сов Ко о о о . - о 412 Ше т Су он г йо «Ме о 413 З о є у «За сг о хо о 515 з о дя й. Фк ду і б -о 416 М в; мА;
С «Й с сла сі о й і о 417 ня о : ї Со он оця ув о Ку ун о Но
І Же: ї о ої і 418 Ж 8-й он
Й ОК нм А об»
а 419 ян в п ки зи он /й он є! «20 й я о ой он
НН о. дииН
На о «22 о м о с ж й А он
М В о, ще шк є; о 423 меч
С й нена І он - НИ 04 А сн еш й Но о 424 г о оС, и Ж н
На о 425 го ес А ач
М щ но ні о . 426 а ще о нь о у їх - . Щ" з 230 «АХ но що Ц. ! со п а ! об в Ге! ;
Я ри 431 мя о ау уон
І н Оу Б н нм Й Н а
Ге) 435 АКА о н в
М як ДО он
М М Я Ї ча. н в й
М су ! и о 433. го о
М і Кон
ДИ оо б ве
М, Дт о 434 мч в ом
Мотиви он
М ої ХХ н « Но а 435 з ще б й І ОМ . а ск | о о й 46 І м во о ;
УА щи А он в їн що
М Но а 437 І М
Со «А. Он
Сг
С Нову х ж г! НЯ Е
Но й) ях 438 М о ох и ке Он п М ож н ме но Дт о о 419 М о о Со Я зн г : со с М й клі о о аа ке В а ; пото и жон
С вк Кг М й їі по
0 най - у б й сор маку кут, Ге) с) 442 ложе й о м кино , он г н Те МЕ
З на о
ТК
95 М А, 343 ра К кет. фі Но з о 9наі о 444 ле о оо у і
А М» он фі ноут ше! Ге о о о (КЕ о 445 | Ми он
Фан Я о не
- о - у - А 445 (С Го
М о що
Он кру є
М 2 4 о Іо ма о і о 447 а (и о
Шк | -й "он
М н фі Н оо М ко Н о ше о 448 тк ) ох М пу ц нн о М Н м о но о 449 ! М о 0 « еоря фі Я ожутуи ф Он чо 6) 45о о М о м М. А оц фі но «Кан
Н а ун (о о що і ї "чи ще; я, 452 Мб о
ГІ із у Хв
ЛА к З Мн м Нв
З
453 о яв " о дя У тон
СМ о. Ін
Но о 454 обу о но баткту
М н Ге! о 455 М о : З ; і
А б» Он
Сг Йо ожуєчун но с о 955 в М ке!
Що М тон 9) о мя нн но н в
457 м о й Со он
ДТ о ща що о М 1 о НН о ет тон о 458 що я о к. Ії , но ба :
Е н А о 453 г (7 ФВ
Сі и та сон
АН жуя "7 Он о 19)
Бо м о с во Ме
ГІ
ОО НІ 9 461 м кож стон ноо Кумун о
Но о 4652 о (ї о в. те чі і он ножу ту в Ки; но
. о 463 : М до. ї Ми А он у но «Кн о я є) ! н
С с о й ї о
М о
М го й ах п Он
СКК он о
Й нео м в т66 зим Ї он
ЦІ Но Арон с о 467 ц ї лем Н о
Х Я Ин 3-0 М но. в
ЕЕ д, мосн, 9 НВ
І о 455 а мя Го ре
Шо с о І Кн о 470 о и о я Е зон
Гак: ни І
Фе чи ! н нет ов г!
Я, чо й ОК Ан
НЕ ек Я ге: й ь Кк їй ї нЕ о 472 о СО о
І КМ. я в а Ї ! й
АР ноо лини о Н й 6) їз ТО о х і Г СА ( Й о Кути о снз Он
І о
А о. 474 З ОМ о ро го
Ї н 02 ан не Мт ) о 0 о о 475 о Со о он сх мВ ЩО Шо гак те
Ко о те не о СО І
НО он
Соя
ЩЕ ом но 4 477 тм о ї о Хо : мя й соку на о М о (м б о ; - 478 а я і о са ж Ся
З н о -511 нн ДЯ М а щі що ів)
І о 475 я Я а
ДК ОН
ДЯ Й ва м н
Сн
ІФ) о ши Не (т о й г. 1 шешИ се нм ро о і нет о о о аві А ; | М ГФ) Ж. в в! н й а 815 их о й ТЯ) о ді Сх
Ін 0 пики но о й на о о в Я, ге сі й он й Г
ФІ МО божий во у
І о 4828 Х : а 6. Ї в ем ї, т
В не акт ї на не о зі но я М 483 я гу в с
Ще. М о о мк) Х
А. сн о МІ н 484 не о нд а 485 ес (5) если сн не о шк вв он 0 го 4вб я шт о --о с. з Он
Фі Й ож й ї ок 5 й Ге ві М о ад - Й СЕ ся не о ; й ; АЮ ; У
Н Но о о Ще о 488 сій А й ОХ Ї сн. о 489 в дк г проа нев не ий і і у оку о ск че носок Й ув
Н но о
М о МТМ сн «К с о Щі о 493 о (з о ших Б:
Сл де не н му от Он
Т о о сан мн ян
Нообучун " о
Но 495 5; ой ук у фон но аАуин о В о 436 Ге! а Ся о
УМА. питон Її ОН. ноойАон о
Но о 97 з Сх Ге!
М . ій Й о Се
Несе от сі о в () а о ; . 438 т І ної ми сі тн о 499 я С а
С и се ної Н
Се оку ї вія4с а (бе о нетчиНОя г он ше Н че о вітсе 105 не | оч о а нн Бак, 526 и с ; и а ві7а КА х ях я і тон в
Сг Ж Ж ; су щит и ДІ є о 8і7е ї я,
Га: і о «тової ! НО Чо ще і о сь бе о во й г о збо н ач чи"
Бе о вві о і о сте ОН дв я но байки
Н в К о вв І о у о но бору х н о 8553 ч Я
ОО н. Оу х (- М н о І ві в; Со а не Вже ся о й н с, і З . й є щ . ія! 885 і Фо о тм оноо сн тс я и н сну . а ває з Со й со ' на з че г вн Фі о 887 о/з й нев не "он гоже н ! - я бро о 1004 шщ ор тен пон
Ї но Я Н о 3005 со в се о
Ї Моя Й пр ро
СПА. із; ще 1005 о о С о
Ж об» й 1007 о о - и о
М
. сн
СО бо; т 2 зов з о о
Ар» ні 1099 о 125 в ЧИ н бе ан є ну й а 1010 г о оку. о
Ж ке с н Ми н 1911 г ї о ке З
М в го що о 1012 о Со о
НУ М й Св зи м я бо: б о 1053 ( о ія б
У б / н А, - НН не о 1015 шкі и "М о о х о око "он
СІ н а н тв | о ее - І о ( КЗ З я чі З ; ; т Ген вед ев; о
Ге) 1017 (о ет сь Мн о 1018 о т Ні о
М ; о я М "он
Шк ще вої й і: тр н н о 1015 і о / 3 о зер
Ге ! . и о
Ща29 - о о
Її в. в со я ве р нн ак нн -
о 1022: : щ о ек МО,
Їх ко о й ре; но не а 1923 і (по
Її
М з я -е с
ГК у; еО 1908; о 1024 ще о Си й
Ми щи пор тен бе У, о не ні о 1025 з а ї о
ДОМ но н
Ку о - дО я Готи!
Ту Я с с не нов о
ГИ
15550 Ж я м о 7 тм Е . Х ст ЗА в; н М ну о. 16031 ця о то
Се ку є он ,/ ві й они м
НУ нн (9) і Ге) 19235 Н о ч в он
Ї пе! ка но о
То, раю "М и ге
Їй 1834 Кі Ге! н 9 М
М в шме Ж ге це | но о у К о ях їз - А
КА Ж ж о щи
І : ! що о 1035 | й в /е
М Ми пон со нн бери 6) ї037 шах о
М. Ї у М (он
А м
Оз Му їн! осн о 1038 чи й
Мои : му
СОС Ми й нн ; о 1039 уе а с і
Ж й пон
С Н ре м м що й а 1040 -ї 9 Кк) бо;
М х Н
Ї н ска н вона: НВ о 1041 зр теоре ве ! н ЗАМХ я ст но 5 о 1042 о З о
Бешиоові от і
Кв у б 1043
ЮА
М го
М й і сСос Мир і Н о 1044 ско | І о і 15 о он я й - й, ее сі ної
1045 | ; о шо ий сп гу 1045 7 Я " б фо о чию ж д 3 й об й н 1047 З о кі о
Кк о СА поттн : й бу 1048 с а і о о чи М. А он вч ї ТА у . сн, й 1045 ї
А,
АД Мов бу ту о 105й0 й шк а
Хі "Хан
С не зу й о 1051 і о (- М о ца го
Осн, й
Ге) 1052 у о ( ї о ст сто не о 1053 о ( З о и он г Із98;
Н
1054 ( о ( Я о ши як
Ся н божу ноо
. о го о їх ІЗ й зу чо и пон
Се й у їі с о 1855 (со
М ся . н ом но у о
К о -3 Й є
М
1057 о НО ен
Ї нЕ о с ; і о о 1058 о )
Е ; і Ж ;
ІФ Со ї п че ДН: му но о 1059 о К о зр дя ген виш
Е іо у о 1060 -К м о ор й . ся оо о
Ге хаві А о
Е о й й Г. -
А вн ві НО Одних н а о о я ї гоп; о С о
Жоєз о СО о
А Го я 7
І нн 5 я ой щі и о - х064 о Фо о
І
! с , рон во:
а - 1055 Га а щоб а й 7 оно; нов ; її М
І о о ове моя З 1 М усерн бух но бай
На а о 10657 о з о д-й он ен ч й
Оообожчу
К й в з о 1068. СО з о Е й н. он з й Є - и баби сн не о ще лк 1062 й се о ни бом
Повиоо нео ж їз) у
(в с 1070 Га "ов ришеОв; беу не ст іх
М о й ; ут о
И в ; : не о я й не і Ге 1073 з ке о 1
Її і м А дн сла ши нь й « Нообей н і. св Я Її з 1074 й (з с . Ас он
А, - ; то М За М в о о о - 1075 о Фе ?
ЩО н
І се ї ще го м ий. ся кої в) з ї3 1078 | н- й я о ї пови; и дв Н - на гу
Ге) 1077 9 (зе о . вті он но ; а " о рон о о 1078 а а а реч у і
НК Є з оте ні о 1079 з 7 Га й М им он на Но божу но
Ге - нс, шо "т о се! тово ва С
СТІ он о ожяе н тур о вила
Го); 1681 у га о й
Ї. М є. пт «у ї А
І ї й б сн Ка
Бош м в с о тові со о а і й
Я сао н А х
Ме
А
М о 1082 и г М 27 пед ня щі Ву Ї
Ге: іі о з083 ГУ в о т
КЗ шови»во; . . н З г нн вч ом і ст чу о 10825 /х о М Гея чне ки Ген у щі ле к ні че
- о 1084 | 7 в и он пошив; пер з у вен й о з с о 1085 Щ на сут КАХ ве ЖК» о к з
М о о
Тов с о тез ї еще. обов вч ; КЕ о
Т087 а
Ж ок М й не о сут
Ї 00: вели ; " 9 НІ
В Г8 г
Тов р
То фовнево; н с ой - т дети 5 у н з : і
Зо8з ре и
М. о
ОО,
А я вес а в й н н ге) о 10950 й со о н М. зн о у ' песо но бе;
Гай н о . о 051 о же о
Шопноє лю ЩІ ше І М
С що які 1093 : о ( Є о
Фан:
Ніс а нов ту о
Щ ДІ
З; он й ша вин рен
ФІ н Божу о 0 1095 тр -
Шев овр и о и й Ко) 1096 Її н ба ч в на 1097 / о тв сут і Ф. не ноз - с но 16098 Р
Ге) з о ні сед но Во байки и сі ме 1099 я г х Мк Я лаз; н о Кк го Го) М й че о 421 чо о ох Кі І он севсна-вем ЇЇ й і ол бур
Н о "щи о -9 (7 Не и итон
СИ
Ге) бий н о
А о 428 неї й Ж чн-8-м г он не Ї Ге ва ЩІК х н
Ге) 1021 | Фо о о в ! стьсн;-5-ве ре чи рен й що очи . н
Н о 1027 (с М о о М Ж де
Сич : ВН оОооОсячк Н н ге! й 1028 нео і о ; й йони Т як ве БНО Оожеин ні
Характерні сполуки даного винаходу також містять, не обмежуючись їми, сполуки, у структуру яких включені будівельні блоки 1-22:
о - тк. бо со
М я к5-М рій ї Вк-М Ж ; н Олтв н ов й Ко! о. с з ; 4 х ем КК - , нот 4 н В й о во в СНУ му ( І й
ЕФ , о . м ві й не в «б ща чо мо) но о 08.7 о ) з ' пд Ге!
Ке-М кож че -в че в х й в вний з / й З ,; Ним,
М З,
М в-ту ГГ яв-ки у н й ; н обтв Н отчв о - їх 12 І що шві н ов н д 8) ну. екю 13 хи 14 М ДО
КЕ-М " Ке-М г
Щі ск Н ов о о
НО ног 16 аа
ЩО НИ й Я н ск нн в о о г; 17 то 18 р о, Й м ;
Ве-М Ве-М у н оч Н о ой 12 о зв
У
Мих ким
КЕ І
Ве-М ке Ж. вом 5 Х. н об ов й В диню ве й
М Х М Е 7 ії 7 :
І Си пи, мк й або оба, й представники побок ре п сь і , метсно н
ВК
Ї
«й с тено
Кк ле
Віз представляє собою -СНз, -СНаСНз, -«СНаСНосСН»з, СН(СнНз) (СНз), -«СНаСНоСНсСнН», -СН»-СН(СнНз) (СН), -
С(СнНЗз)з, -СНеРИ, або о м. , тя т
Ж
СО
Ще Г -. ши /» Ще й "н
Н ЕФ) х
Ку
Віз представляє собою -СНз, -«СН»СНз, -«СНаСНеСНз, СН(СНвз) (СНз), -«СНаСН».СНесСнН», -СНо-СН (СнНз) Сну, -
С(СнНЗз)з, -СНеРИ, або йТк я
ШИ
М ;
СЯ х 7 |! кожен Аві представляє собою -СНз, -СНаСНз, -СНоСН»СНз, СН(СНз) (СНз), -СНаСнНосСНосСН», -СНе- сСН(СНз)СН:і, -С(СНз)ї, -СНоРИ, або, взяті разом, вони створюють етилендіоксиацеталь, або пропілендіоксиацеталь; або і
Іо;
С ши ши чн /З
Ка ,де
Аві представляє собою -СНз, -СНаСНз, -«СНа2СНз СНз, СН(СНз) (СНз), -«СНаСНо.СНегсСН», -СН--СН(СНз) СН, -
С(СнНЗз)з, -СНегРИ, -С(0)-СНз або -С(О)-Ри;
АБ У кожній з вищеперелічених сполук є таким ж, як фрагменти В5, описані для сполук: 139, 214с, 214е, 404- 413, 415-491, 493-501. Характерні сполуки цього винаходу також містять, не обмежуючись їми, сполуки, у структуру яких включені будівельні блоки 1-28, у яких НВ, В5і і Н5 є такими, як визначені вище, і у яких група -С(0)- фрагмента Н5 сполук 214с, 214е, 404-413, 415-418, 422-426, 430-456, 458-466, 468, 470-471, 473-491, 493, 495, 497-501 заміщена на -СН», -С(0)С(0)- або -СНгС(О)С(О)-.
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (0) цього винаходу мають формулу (1):
ВІ-М--В
Ф І | З
Н де: ; хХо-й г й А фитя г) Ї КД й ре :
ВАМ ло мя в ! І ноя о то
Кия
З сй З ши вом ние о х и! цикл С обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо, імідазоло-циклів, циклопентила, і цикло-гексила;
Аг представляє собою: о і) Хе но ока 805
Ї
(в) їх Тов шт з Ко що ї ОК, н й т дорівнює 1 або 2; кожен Н5 незалежно обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -С(О)0-Не; -С(0)-М(Ачо) (Віо) -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-Сно-О-Нег -С(0)С(О0)-Ніо, - Не, - Н, -ЩО)СФ(0)-ОНо, -С(О)С(0)-М(Аа) (Ато); кожен Ої незалежно обраний з групи, що складається з -МН»е, -С2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, -перфтор
Сі-з алкіл,
В», «ОВ», -«МНА», ОН», -М(Нае)(Ачо), Не, -С(О)- о, л св о
Ківи за умови, що -Аїз має заміщуючий групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не мають бути заміщені іншими - Агз; а інші заступники є такими, як визначені у втіленні (В). Переважно Н5 обраний з групи, що складається з: -С(О)- Во, -СЩ(О)0-Не, і -С(0)-МН-Ао.
Альтернативно Н5 обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-С(0)-Віо, -В», і -С(0)-С(0)-ОВіо.
Більш переважно: т дорівнює 1;
Віз представляє собою Н або -Сі.4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВз, -ОН, -ОВ», або -С2Н, де Не представляє собою Сі.4 розгалужену або пряму алкільну групу, АНз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агі представляє собою Н або -СНз;
Аві представляє собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВз, де АВз є фенілом, необов'язково заміщеним С; кожна циклічна група АВз незалежно обрана з ряду, що складається з феніла, нафтила, тієніла, хінолініла, ізохінолініла, піразоліла, тіазоліла, ізоксазоліла, бензотриазоліла, бензімідазоліла, тієнотієніла, імідазоліла, тіадіазоліла, бензоїб| тіофеніла, пірідила, бензофураніла і індоліла, причому згадана циклічна група може мати один або декілька заступників С; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -В», -МН-А5, де А5 представляє 4 о,
СН» во собою -С(О)-А1о або -5(0)2-НО, -ОН5, де Н5 представляє собою -С(0)-Ні1о, «ОН», -МНВН», і, " де кожен Вз і
Аіо незалежно представляють собою - Сіпряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де
Агз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючу групу Сі, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повінни бути заміщені іншими -Агз.
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (Е) цього винаходу мають формулу (І): (1) і; ее вими СВУ де: кожен Н5 незалежно обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», -6(0)-М(Віо) (Во) -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -6(0)-Снь-О-Н», -СЦ(О)С(О)-Нио, -Н», -Н, -СЩО)С2(0)-ОНо, і -С(О)С(0)-М(Ав) (Ачо);
Ві5 незалежно обраний з групи, що складається з -ОН, -ОАгз, -М(Н) -ОН і -О Сів прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -Агз, - СОМН», -ОВ5, -«ОН, ОР» або -СоН; кожен Ої незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -С2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО, -СМ, -0, -ОН, -перфтор 4 о. щі
Сі-залкіл, Н5, «ОН5, -МНА5, ОВе, -«М(Ве)(А1о), Не, -С(О)- Ківи ; за умови, що-АНз має заміщуючий групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -АВ»з, згадані додані -
АРВз групи не мають бути заміщені іншими -АРВз; а інші заступники є такими, як визначені у втіленні (С).
Переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (еї|), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (е12), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (ут), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (уг) ,, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (Ії), у якій Ві представляє собою (7), а інші заступники такі, як. визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (мг), а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно Ві представляє собою (мг) і т дорівнює 1; цикл С є бензо-, пірідо- або тієно-циклом;
Аз обраний з групи, що складається 3-С(0)-Н, -С(О)-АВ» І-С(О)СНе-Т1-Ві1;
А» обраний з групи, що складається з: -С(0)-ВНто, де Во 6-АВз; -С(0)0-Н», де Не є-СНе2-АВз; -С(О)С(0)-Ніо, де Ніо 6є-АНз; - Ве, де На» є Сі-2 алкільною групою, заміщеною -АРз; і -С(0)С(О0)-ОВ о, де Віо є-СНгАВ»з;
Ті представляє собою О або 5;
Ає представляє собою Н;
Ав обраний з групи, що складається 3-С(0)-Віо, -С(0)-СН2о-ОВіо І-С(О)СН»-М(Ачо) (Віто), де Во є Н, СНз або -
СНесн;»;
Віт обраний з групи, що складається з -АВа, - (СН2г)1-3-АВа і-С(О) -АВа;
Ві5 представляє собою -ОН або -ОСІ.4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВ», -
ОН, ОР» або -С2Н, де В» представляє собою -Сі.« розгалужену або пряму алкільну групу, АВз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Аг» представляє собою (ПП);
У представляє собою 0; кожна циклічна група АВз незалежно обрана з ряду, що складається з феніла, нафтила, тієніла, хінолініла, ізохінолініла, тіазоліла, бензімідазоліла, тієнотієніла, тіадіазоліла, бензот-риазоліла, бензо(|(Б|гіофеніла, бензофураніла і індоліла, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -С; кожна циклічна група АН. незалежно обрана з ряду, що складається з феніла, тетразоліла, нафтила, пірідиніла, оксазоліла, пірімідиніла або індол їла, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -Сн; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -ВІ, -ОН, -Н», -МН-Н5, де Н5 представляє /4 о, щей собою -С(О)-ВАіо або -5(0)2-Н»е, -ОН5, де Н5 представляє собою -С(О)-НАі1о, «ОВ», -М(Ное) Кі и і, де кожен
Ве і АВіо незалежно представляють собою -Сі1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Аїз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючий групу С, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не повінні бути заміщені іншими -Агз.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, РВз є СО-АГгз, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз є -С(0)-СНе-Т1-В, Ві є - (СНг) і---АВа, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз є -Ф(0)-СНе-Т1-Вії, Ті представляє собою 0, Вії є -(СО)-Аг4 а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз є -С(О)-Н, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою СН, Аз є -ФСО-СН2о-Т1-Ви1, Віт є -Ага, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, Аз є СО-АГг», а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ах представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, Аз є -С (0)-СНе-Т1-Ві1, Ві є - (СНг)1-3-АВа, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М і:
Аз є -Ф(0)-СНе-Т1-Ві;
Ті представляє собою 0; і
Ви є -«СО)-Ага, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, Аз є -С(О)-Н, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші більш переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, Аз є -ФО-СНз-Т1-Н, Вії є -Ага, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, колі у цих більш переважних сполуках Н5 обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -С(О0О-Не і -С(0)-МН-Ао.
Альтернативно у цих більш переважних сполуках Н5 обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Не -5(0)2-МН-А1о -С(0)-С(0)-Віо - Ве, і -6(0)-С(0)-ОВ1о
Переважніше всього, колі у цих більш переважних сполуках т дорівнює 1;
Ті представляє собою О або 5;
Ві5 представляє собою -ОН або -ОСІ.4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВ», -
ОН, ОР» або -С2Н, де Н» представляє собою -Сі-4 розгалужену або пряму алкільну групу, АВз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агі представляє собою-Н або СН;
Аїз представляє собою (ПП);
У представляє собою О, і кожна циклічна група АНз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо бензо|БІгіофенілу, бензофуранілу і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожна циклічна група АН. незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, тетразолілу, пірідинілу, оксазолілу, нафтилу, пірімідинілу або тієнілу, причому згадана циклічна група може мати один або декілька заступників -С; кожен Ої незалежно обраний з групи, що складається з -МНе», -СІ, -Е, -Вг, -«ОН, -Н», -МН-НВ5, де Н5- представляє 4 о. с собою -С(0)-Віо або -5(0)2-Н»е, -ОН5, де Н5 представляє собою -С(0)-Ніо, «ОВ», -М(Не) Ківи де кожен
Ве і Віто незалежно представляють собою -Сі-в пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Аїз є фенілом; за умови, що -АНз має заміщуючий групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -АРз, згадані додані-
АРз групи не повінні бути заміщені іншими -АВз.
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (Е) цього винаходу мають формулу (ЇЇ): (ПО К Ї й
Н де:
Ах і Ре такі, як описані у втіленні (0).
Переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (маг), а інші заступники такі, як визначені вище.
Переважно, колі Ні представляє собою (мг): т дорівнює 1; цикл С є бензо-, пірідо- або тієно-циклом;
А» обраний з групи, що складається з: -С(О)-НАіо, де Во є -АВНз; -(О)О-Н», де Не є -«СН2-АНз; -С(О)С(О)-Во, де
Аіо є -АРз; - В», де Не є Сі-2 алкільною групою, заміщеною -АРз; і -Х0)С(0)-ОВо, де Во є -СН2АВ»з;
Ає представляє собою Н;
Ав обраний з групи, що складається з -С(0)-Віо, -С(0)-СН2-ОНіо і -С(О)СН»-М(ВАіо) (Ачо), Де Ао є Н, СНз або -
СНосн;,;
Віз представляє собою Н або -СІі-4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -АВз, -ОН,
ОВ» або-С2Н, де Не представляє собою -Сі-4 алкільну групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, АНз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО,
Агз представляє собою феніл, нафтил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, тіазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, тіадіазоліл, бензотриазоліл, бензоГБІгіофеніл, бензофураніл і індоліл; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МНа», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н8, "Нв де А5 представляє «7 св ви собою -С(0)-Віо або -5(0)2-Не, «ОВ», де Н5 представляє собою -С (0) -Ніо, «ОВ», МНН», і, "7, де кожен В5і
Аіо незалежно представляють собою -Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де
Агз є фенілом; за умови, що -АВз має заміщуючу групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -АРз, згадані додані -
АВ: групи не повінні бути заміщені іншими -АВз.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (еїЇ), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІІ), у якій Ві представляє собою (е12), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (у), а інші заступники такі, як визначені вище, за умови, що -АВз має заміщуючу групу С, яка містить одну або декілька доданих груп -АРВз, згадані додані -
АВ: групи не повінні бути заміщені іншими -АВз.
Більш переважно, колі у цих більш переважних сполуках циклічна група АВз обрана з ряду, що складається з фенілу, наф-тилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо(б|тіофенілу, бензофуранілу і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О1.
До сполук переважної форми втілення Е відносяться такі, у яких:
А5 представляє собою -С(О) -Ніо, де
А10 представляє собою -Агз, де циклічна група Агз є фенілом, причому згадана циклічна група може бути необов'язково заміщена один або декілька раз такими заступниками: -Е, -СІ, -М(Н)-Н5, де Нв є -н або -С(О)-Ніо, де Ріо представляє собою -С1і-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де циклічна група Аїз є фенілом, причому згадана циклічна група може бути необов'язково заміщена один або декілька раз СО, -М(В») (Ачо), Де В» і Аіо незалежно представляють собою -Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу, або -О-Н5, де Н5» представляє собою Н або -С.1-4 пряму або розгалужену алкільну групу.
Більш переважно циклічна група АВз представляє собою феніл, необов'язково заміщений один або декілька раз по З або 5 положенню -С1 або по 4 положенню-М(Н)-Н5, -М(НРе) (Віо) або -О-Н5.
Інші переважні сполуки втіленняГ містять такі, у яких Н5 представляє собою -С(О)-Віо, де Но є АВз, а циклічна група АВз обрана з групи, що складається з індолілу, бензімідазолілу, тієніла і бензо (Бі) тіофенілу, причому згадана циклічна група може бути необов'язково заміщена один або декілька раз С;
Інші переважні сполуки втіленнягГ містять такі, у яких Н5 представляє собою -С(О)-Ніо, де Ніо є АВз, а циклічна група АВзобрана з хіноліла і ізохінолілу, причому згадана циклічна група може бути необов'язково заміщена один або декілька раз 0.
Інші переважні сполуки втілення Е це такі, у яких Ав представляє собою -С(О0)-Ніо, де Во є Агз, а циклічна ра ж с група Агз представляє собою феніл, заміщений '
В другий-ої-ій формі втілення Е сполуки є такими, як описано вище, при додатковій умові, що якщо: т дорівнює 1;
Ві є (е10);
Х5 є СН;
Вів є -ОН;
Ваі є -Н;
Мг є О і Аз є -ФС(О0)-Н, то Н5 не може бути: -С(0)-Нтію, Де Но є -Аїз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, заміщений 0, 4- (карбометокси)фенілом, 2-фторфенілом, 2-пірідилом, М-(4-метилпіперазин)метилфенілом, або -С(0)-Н», де Не є -СНз-АВ»з, а циклічна група АВНз представляє собою феніл, незаміщений С); і, якщо -С(0)-Н», де Не є -СН2-АВ»з, а циклічна група АВНз представляє собою феніл, незаміщений С); і, якщо
У2 є О, Аз є -Ф(0)-СНео-Т1-Ви, Ті Є О, а Ні є Ага, де циклічна група Аг представляє собою 5-(1-(4-хлорфеніл)-
З-трифторметил) піразоліл, то А5 не може бути: -С(0)-ВНіо, де Во є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил) феніл, феніл, 4- (карбоксиметилтіо) феніл, 4-(карбоксиетилтіо) феніл, 4-(карбоксиетил)феніл, 4-(карбоксипропіл)феніл, 2- фторфеніл, 2-пірідил, М-(4-метилпіперазин)метілфеніл, або -С(0)-Н», де НВ» є -СН2-АВР»з, а циклічна група Агз представляє собою феніл; і, якщо Вії є Ага, де циклічна група Аг. представляє собою 5-(1-феніл-З-трифторметил)піразоліл, то Н5 не може бути: -С(0)-Н», де НВ» є -СН2-АВР»з, а циклічна група Агз представляє собою феніл; і, якщо Ні є Ага, де циклічна група Ага представляє собою 5-(1-(2-пірідил)-З-трифторметил) піразоліл, то 5 не може бути: -С(0)-ВАчо, де Во є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил) феніл, або -С(0)-Н», де Не є -СН2-АВ»з, а циклічна група АВНз представляє собою феніл, незаміщений С); і, якщо
У» є 0, Аз є -Ф(0)-СНе-Т1-Ви, Ті є О, а Вії є -С-(0)-Ага, де циклічна група Ага представляє собою 2,5-дихлорфеніл, то Н5 не може бути: -С(0)-Ніо, де Но є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил)феніл, 4-(М- морфолінметил) феніл, 4-(М-(метілпіперазін)метілуфеніл, 4-(М-(2-метіл)імідазолметил) феніл, 5-бензімідазоліл, 5- бензтриазоліл, М-карбоетокси-5-бензтриазоліл, М-карбоетокси-5-бензімідазоліл, або -С(0)-Н»е, де Не є -СНо-АВз, а циклічна група АВз представляє собою феніл, незаміщений С), і, якщо
У2 є Не, Аз є -С(0)-СНе-Т1-Ви, Т, є О, а Вії є -С-(0)-Ага, де циклічна група Ага представляє собою 2,5-дихлорфеніл, то Н5 не може бути: -С(0)-Н», де НВ» є -СН»2-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл.
В іншій формі втілення Е сполуки є такими, у яких В2і представляє собою -Н.
Альтернативно, переважні сполуки це такі, у яких Агі представляє собою -СНз.
Переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій А: є (м/2), а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, колі Ні представляє собою (м2) і т дорівнює 1; цикл З є бензо-, пірідо- або тієно-циклом;
Аз обраний з групи, що складається 3-С(0)-Н, -С-(0)-Аг» і -
С(О)СНе-Т1-Ви;
А» обраний з групи, що складається з: -С(О)-ВАчо, де Во є -Агз; -С(О)0-Н»е, де ВН» є -СН»-Агз; -С(0)С(О0)-Нио, де Но є -Агз; - Ве, де МН» є Сі-2алкільною групою, заміщеною -
Агз; і -БС(0)К(0)-ОН:о, де Во є -СНеАгз;
ТієО або 5;
Ає представляє собою Н;
Аз обраний з групи, що складається з -С(0)-Аіо, -С(О0)-СН2-ОНіо і -«С(О)СН»-М(Во) (Аіо), де Во є Н, СНз або -
Снесн;»;
Вії обраний з групи, що складається з -Ага, - (СН2е)1-3-Ага, і -С(О)-Ага;
Ві5 представляє собою Н або-ОС..4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН,
ОВ» або -СО2Н, де Не представляє собою -Сі-4 алкільну групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, АВз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агег є (ПП); во; кожна циклічна група Агз обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, лзоханолінілу, тіазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, тіадіазолілу, бензотриазолілу, бензо ІбБ| тюфенілу, бензофураніла і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожна циклічна група Ага обрана з ряду, що складається з фенілу, тетразолілу, нафтилу, пірідинілу, оксазолілу, пірімідиніла або індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -Сн; кожен Ої незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н8, "ТН-Нь, де Нопредставляє лев о собою -С(0)-Віо або -5(0)2-Н»е, -ОВ5, де Н» представляє собою -С(О)-Ніо, «ОН», -М(Нае) (Во) ", де кожен Не і Аїо незалежно представляють собою -Сі1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Аїз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючий групу С, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (еїЇ), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІІ), у якій Ві представляє собою (е12), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (у), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (І), у якій Ві представляє собою (уг), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ПП), у якій Ві представляє собою (7), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІІ), у якій В2 представляє собою (е10), Хо є СН, а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Е мають формулу (ІІ), у якій Ві представляє собою (е10), Хо є М, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, колі у цих більш переважних сполуках Н5 обраний з групи, що складається з: -С(0)- Но, -
С(О) О-НВв і -С(0)-МН-Во.
Альтернативно у цих більш переважних сполуках Н5 обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-
Ато, -(О)-С(О)-Вио, -Н», -Б(0)С(0)-ОНВо, і -С(0)-С(О0)-М(НАа) (Во).
Переважніше всього, колі у цих більш переважних сполуках т дорівнює 1;
Віз представляє собою -Н або- Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН,
ОР» або -С2Н, де Не представляє собою -С1-4 розгалужену або пряму алкільну групу, Аїз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агі представляє собою -Н або СНз;
Аві представляє собою -С1і-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де Агз є фенілом, необов'язково заміщеним С; кожна циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо (бр) тюфенілу, пірідилу, бензофуранілу і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О;
кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -В», -МН-В5, де А5 представляє лев о собою -С(О0)-Віо або -5(0)2-Не, -ОВ5, де Н5 представляє собою -С(0)-ВАіо, «ОВ», -М(На) (Во), ", де кожен
Ве і Віто незалежно представляють собою -Сі-в пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Аїз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючий групу С, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Переважні сполуки втілення (Є) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: 2691 Й о У
ЩИХ. да , у й. о : ; о і о Хежи : о Й ОВп це) 21003 о У о ; М і
Ї З но ЖИ з ней н ОРг і о 21005 ра о Я СОє ; М В і ще і «МВ : р нн с че 1 ок о зу0йе - ої А
СОоОМе ; шк є; А Ме
ОМме (в) 210500 ; о: А . | М. СОСЯРг в я б сірі н ія зіпйре о о Є й ее;
ОК
Ге! ОБ
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (С) цього винаходу мають формулу (ІМ):
Ї
ТУ) Ь бер
ЧУ) ( ре Кі і тв к-Ми г де т дорівнює 1 або 2;
Аі обраний з групи, що складається з сполук таких формул:
І
/ з Хе й у у
Н бо
Ще жк "
ФІ
(ет) М.
Кам 4 м о
С
Ва ЩІ (е12) Мо ОМ
Є он у о ог
Ва,
Що о ак; г ;
НО вв «Ж» : Кв й
М
КМУ
Чу) яти,
Кам т нн о сах
Хз
ХК
(у) ший й,
Н О, щ їз х/-Ї га
Р ( ак (2 М К и; но
ГВ; є.
Вів незалежно обраний з групи, що складається з -ОН, -ОАгз, -М(Н)-ОН і -Сі6, де Сіє є прямою або розгалуженою алкільною групою, необов'язково заміщеною -Агз, -СОМН», -ОВ5, -«ОН, ОВ» або -СО»Н;
Аг незалежно обраний з такій групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений -О: або фенілом, необов'язково заміщеним С): пл ав г тонше ЧИ
М, і
Я ео0-0..1
М де кожен У незалежно обраний з групи, що складається з О і 5; а інші заступники є такими, як визначені у втіленні (Е).
Переважні сполуки втілення (2 мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (мг), а інші заступники є такими, як визначені вище.
Переважно, колі Ні представляє собою (мг): т дорівнює 1; цикл С є бензо-, пірідо- або тієно-циклом; Н5 обраний з групи, що складається з: -С(0)-Нію, де Но є -Агз; -С(0)0-Н», де ВН» є -СНе-Агз; -С(0)С(0)-Н:о, де Но є -Агз; - Ве, де Н» є Сі-2 алкільною групою, заміщеною -Агз; і -С(0)С(0)-ОНо, де Но є -«СНеАгз;
Ає представляє собою Н;
Ав обраний з групи, що складається з -С(0)-В1о, -«С(0)-СНо-ОВіо і -С(О)СНг-М(Ато) (Віо), Де Віо є Н, СНз або-
СНосн;,;
Віз представляє собою Н або -Сі.4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН,
ОН», -СО2Н, де Но представляє собою -С1і-4 алкільну групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, Агз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агз представляє собою феніл, нафтил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, тіазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, тіадіазоліл, бензотриазоліл, бензоГБІгіофеніл, бензофураніл і індоліл; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МНа», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н8, "Нв, де А5 представляє л/ ссв о собою -С(0)-НВіо або -50)2-Не, -ОН5, де Н5 представляє собою -С(О0)-Н1о, -ОН»е, -МНН:5 і, 7, де кожен В: і
Аіо незалежно представляють собою -Сі- пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де
Агз є фенілом; за умови, що-Агз має заміщуючу групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (е10-А), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (еї|), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Сх мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (е12), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (ут), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (уг), а інші заступники такі, як визначені вище.
Інші переважні сполуки втілення Сх мають формулу (ІМ), у якій Ві представляє собою (7), а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважними сполуками втілення а є такі, у яких Аз представляє собою-СО-Аг».
Найбільш переважно, колі ВЗ представляє собою -СО-Агз, У є 0.
Інші більш переважні сполуки це такі, у яких Аз представляє собою -С(0)-СНе-Т1-Ви1, А Віз є - (СН) і-3-Ага.
Найбільш переважно, колі ВЗ представляє собою -С(0)-СНе-Ті-НА11, а Ва є -(СНг)1ї. з-Ага і Ті є 0.
Інші більш переважні сполуки це такі, у яких: Аз представляє собою-С(0)-СНе-Т1-Ви1; Ті є О; і Вії є -С(О)-Ага.
Інші більш переважні сполуки це такі, у яких Аз представляє собою -С(0)-Н.
Інші більш переважні сполуки це такі, у яких Аз представляє собою -С (0)-СНе-Т1-В11, А Вії є -Ага.
Більш переважно, колі Аз представляє собою -С (0)-СНе-Т1-Ні1, а Ві: є -Ага, Ті Є О або 5.
Більш переважно, колі Ві представляє собою (еї|), (єі2), (у!), (уг), (2), (е10-А) і (е10-В), А» обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», і -С (0) -МН-Азо-
Альтернативно, колі АТ представляє собою (еї)), (єі2), (Уу!), (уг), (2), (е10-А) і (е10-В), А5 обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Н8, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-С(О)-Віо,
Не, -С(0)-С(0)-ОНіо, і -С(0)-С(0)-М(В») (Ачо)
Більш переважно Н5 представляє собою -С(0)-С(О)-Ніо.
Альтернативно Н5 представляє собою -С(0)-С(0)-ОВ о.
Найбільш переважно, колі Ві представляє собою (еїЇ), (е12), (ут), (уг), (2), (е10-А) і (е10-В): т дорівнює 1;
Агі представляє собою -Н або СНз;
Азі представляє собою -С1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де циклічна група Агз є фенілом, причому згадана циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена -О.; кожна циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо ІБ| тюфенілу, пірідилу, бензофуранілу або індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожен О1 незалежно обраний з групи, що складається з -МНа», -СІ, -Р, -Вгі, -«ОН, -Н»е, -Мн-Н5, де НА5 представляє собою-С(О0)-Віо о л/ссв о або -5(0)2-Не, -ОН5, де Н5 представляє собою -С(О)-Ніо, -ОНе, -М(Нае) (Во) і " де кожен РН» і Ніо незалежно представляють собою -Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де циклічна група Агз є фенілом, і згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -
СУ; за умови, що -Агз має заміщуючу групу Сі, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не мають бути заміщені іншими -Агз
Більш переважно, якщо у цих переважних сполуках циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо (Б| тюфенілу, бензофуранілу і індолілу, і згадана циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена-О:;
Сполуками у переважній формі втілення а є такі, у яких Вгі представляє собою Н, а інші заступники такі, як визначені вище.
Сполуками у іншій переважній формі втілення С є такі, у яких А2і представляє собою СН», а інші заступники такі, як визначені вище
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (С) цього винаходу мають формулу (М):
о
Сл ков -МН В де
Ві представляє собою: Й їЗ - (810-8) м Ще но их х,
Агі представляє собою СН; а інші заступники такі, як визначені вище у втіленні (С)
Сполуки іншої форми втілення (І) (форма 1) мають формулу (М): с я дим в,
Її г (ба ве 7 ви-МНООтВ
Де
Ві представляє собою: їз
Кол-- | Щи (е10-8) хі ; рон ; вм ри бр і я о о кожен В5 представляє собою -С(0)-С(0)-ОВіо; а інші заступники такі, як визначені вище у втіленні (С).
Альтернативно, сполуки цій форми втілення І (форми 2) - це такі, у яких Ні представляє собою СНз.
Сполуки іншої форми втілення й (форма 1) мають формулу (М): о
І
(У пра т (т Кз у якій
Ві представляє собою:
Я
Й
- (е10-8) | Ц З де- ту щ- і , но о а інші заступники такі, як визначені вище у втіленні (С), за умови, якщо: т дорівнює 1;
Ві є (е10);
Х5 є СН;
Вів є -ОН;
Ві є-Н;,;і
Ме2 є О і Аз є -С(О)-Н, то А5 не може бути: -С(0)-Віо, де Во є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, не-заміщений -Сн, 4-(карбоксиметокси)фенілом, 2-фторфенілом, 2-пірідилом, М-(4- метилпіперазин)уметилфенілом, або -С(0)-ОН», де Не є -СНе-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений С; і, якщо
Мо є О, Аз є -С(0)-СНо- Ті-Вії, Ті є ПРО, а Вії є Аг4, де циклічна група Ага представляє собою 2, 5- дихлорфеніл, то Н5ь не може бути: -С(О)-Ніо, де Ніо є Аіз, а циклічна група Агз представляє собою 4- (диметиламінометил)феніл, феніл, 4-«карбоксиметилтіо)феніл, 4-(карбоксиетилтіо)феніл, 4-(карбоксиетил)феніл, 4-(карбоксипропіл)феніл, 2-фторфеніл, 2-пірідил, М-(4-метилпіперазин)метілфеніл, або -С(0)-ОН», де Но є -СНе-
Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл; і, якщо, Вії є -Аг4, а циклічна група Аг. представляє собою 5-(1-феніл-З-трифторметил) піразоліл, то А5 не може бути: -Ф(0)-Н», де В» є -СНе-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл; і, якщо, Вії є -Ага, а циклічна група Аг4 представляє собою 5-(1-(2-пірідил)-З3-трифторметил)піразоліл, то Н5 не може бути: -С(0)-ВАчо, де Во є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил)феніл, або -С(0)-Оре1, де Не є -СНе»2-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений С); і, якщо
М2 є О, Аз є -С(0)-СНо-Т1-Вії, Ті є О, а Вії є -С-(0)-Ага, де циклічна група Аг. представляє собою 2,5- дихлорфеніл, то Н5 не може бути: -С(0)-Нто, де Но є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил)феніл, 4-(М- морфолінметил)феніл, 4-(М-метілпіперазін)метілфеніл, 4-(М-(2-метіл)імідазолілметил)феніл, 5-бензімідазоліл, 5- бензтриазоліл, БІ-карбоетокси-5-бензтриазоліл, М-карбоетокси-5-бензімідазоліл, або -С(0)-ОвН», де Не є -СН2о-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений С); і, якщо
Мо є Не, Аз є -Ф(0)-СНе-Т1-Вії, Ті є О, а Аї є -С-(0)-Ага4, де циклічна група Аг. представляє собою 2,5- дихлорфеніл, то Н5 не може бути: -С(0)-Н», де НВ» є -СН»2-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл; і інші заступники є такими, як описано вище у втіленні (С).
Сполуками іншої форми втілення У (форма 2) є такі, у яких ВА2і представляє собою -СНз.
Сполуками іншої форми втілення У (форма 3) є такі, у яких А5 представляє собою-С (0)-С(0)-ОВ о.
Сполуками іншої форми втілення .) (форма 4) є такі, у яких А5 представляє собою -С (0)-С(0)-ОВ:о, а Вгі представляє собою -СНз.
Переважні сполуки втілень Н, І ії / мають формулу (М), у якій Аз представляє собою -СО-Агз.
Більш переважно, колі АЗ представляє собою -СО-Аїз, У є 0.
Переважні сполуки втілень Н, І ї ) мають формулу (М), у якій Аз представляє собою-С (0) -СНе-Т1-В і Вії є - (СН2г)1-3-Ага.
Більш переважно, колі Аз представляє собою -С(0)-СНе-Т1-Ві і Вії є ««СН2г)1-3-Ага, Ті є 0.
Переважні сполуки втілень Н, І і / мають формулу (М), у якій Аз представляє собою -С(0)-СНео-Т1-Ви, Ті Є 0, і
Ви є С(О)-Ага.
Переважні сполуки втілень Н, І ії / мають формулу (М), у якій Аз представляє собою -С(0)-Н.
Переважні сполуки втілень Н, І ії / мають формулу (М), у якій Аз представляє собою -С (0)-СНе-Т1-Віз і Ві є -
Ага.
Більш переважно, колі Аз представляє собою -С(0)-СНе-Т1-Ві і Вії є -Аге, Ті є О або 5.
Більш переважними сполуками втілень Н і у (форми 1 і 2) є такі, у яких Н5 обраний з групи, що складається з: -
С(О0)-Віо, -Ф(О0-Н»а, і -С(0)-МН-А о.
Альтернативно, більш переважними сполуками втілень Н і у (форми 1 і 2) є такі, у яких Но обраний з групи, що складається з: -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-С(0)-Віо, во, -С(0)-С(0)-ОНіо, і -С(0)-С(0)-М(А») (Во).
Більш переважно Н5 представляє собою-С(0)-С(О)-А10о.
Альтернативно Не представляє собою -С(0)-С(О)-ОВ о.
Більш переважними сполуками втілень Н, І (форма 2) і У (форми 2 і 4) є такі, у яких: т дорівнює 1;
Ме є о;
А15 представляє собою ОН або -ОС..4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -
ОН, Оп», -СО2Н, де Не представляє собою-Сі-4 алкільну групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, Агз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Аг» є (ПП);
УЄО і кожна циклічна група Агз обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо
ІБЇ тюфенілу, пірідилу, бензофураніле і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників - Сн; кожна циклічна група Ага обрана з ряду, що складається з фенілу, тетразолілу, пірідилу, оксазолілу, нафтилу, пірімідиніла і тієнілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О1; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -В», -МН-В5, де А5 представляє л/ссв зо собою -С(0)-Віо або -5(0)2-Не, -ОВ5, де Н5 представляє собою -С(О)-А1о, «ОН», -М(Не) (Ачо) і ", де кожен
Ав і АВіо незалежно представляють собою -Сі1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де циклічна група Агз є фенілом, і згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О: за умови, що -Агз має заміщуючий групу С, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Більш переважними сполуками втілень І (форма 1) і У (форма 3) є такі, у яких: т дорівнює 1;
Агі представляє собою-Н або СН;
Азі представляє собою -С1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де циклічна група Агз є фенілом, причому згадана циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена -О.; кожна циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо (Б| тюфенілу, пірідилу, бензофураніла або індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -ВІ, -ОН, -Н», -МН-Н5, де Н5 представляє собою -С(0)-В1о о лев о або -5(0)2-Не, -ОН5, де Нь представляє собою -С(О0)-Ніо, «ОВ», -М(Не) (Аіо), ", де кожен Р» і Во незалежно представляють собою -Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де циклічна група Агз є фенілом, і згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -
СУ; за умови, що - АгІз має заміщуючий групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Переважно, якщо у цих більш переважних сполуках циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тиснілу, Ххінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо (Б| тюфенілу, бензофуранілу і індолілу, і згадана циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена -О;
Переважними сполуками втілень Н і у (форми 1 і 1) є такі, у яких:
Аз представляє собою-С(0)-СНо-Т1-Ви; Ті Є;
Вії є -С(0)-Ага, де циклічна група Аг. обрана з ряду, що складається з тетразолілу, пірідилу, оксазолілу, пірімідиніла і тієнілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О1;
Переважні сполуки втілень Н, І ії ) мають формулу (М), у якій Аз представляє собою -С(0)-СНе-Т1-Ві1, Ні1 є -
Ага, де циклічна група Ага представляє собою пірідил, і згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -С.
Переважними сполуками втілення У (форма 1) є такі, у яких:
Аз представляє собою -С(О)-Н, і
А5 представляє собою -С(0)-Віо, де
Во є -Агз, де циклічна група Агз представляє собою феніл, який може бути один або декілька раз заміщений такими заступниками: -Е, -Сї, -М(Н)-Н5, де А» представляє собою -Н або -С(О)-Ніо, де Ніо представляє собою -С1і-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Агз є фенілом, -М(Не) (Ато), де Н» і АВіо незалежно представляє собою -Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу, або -О-Н5, де В5 є Н або -Сі.4 прямою або розгалуженою алкільною групою.
Більш переважно, якщо Агз є фенілом, один або декілька раз необов'язково заміщеним по З або 5 положенню -С| або по 4 положенню -МН-В»5, -М(Не) (Віто) або -ОВ5.
Іншими більш переважними сполуками втілення У (форма 1) є такі, у яких:
Аз представляє собою -С(0)-Н;
А» представляє собою -С(0)-Віо, де НВіо є -Агз, а циклічна група Агз обрана з групи, що складається з індолілу, бензімідазолілу, тієнілу і бензо (б| тюфенілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.;
Іншими більш переважними сполуками втілення У (форма 1) є такі, у яких:
Аз представляє собою -С(0)-Н;
А» представляє собою -С(О)-Ніо, де Во є -Агз, а циклічна група Агз обрана з хіноліла і ізохінолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О1;
Іншими більш переважними сполуками втілення У (форма 1) є такі, у яких:
Аз представляє собою -С(0)-Н; о лев о
А» представляє собою -С(О)-Ніо, де Но є -Агз, а циклічна група Агз є фенілом, заміщеним '
Переважні сполуки втілення (3) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: 2003 й - . га щи
КА
М
; рак х щ. 7 М г - А СООН
А. о із "а уттеко н
Мей ні
РАе З Е; 2281 т ще
Я ТК сті
АТХ у й Ач З р х Я (чу; ут но. . с уче ой сксто 4 їй Н
Інгібітори ІСЕ іншого втілення (К) цього винаходу мають формулу:
КИМ що ів. де:
Ві представляє собою: їз її г ж
Коти М (610) х К ве й кон но - о я « або
Ка, те о! (2) ! і !
НО ге
С є циклом, обраним з ряду, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, ок-сазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентилу і циклогексилу; цикл може бути один або декілька раз заміщений -О;
з препставляє собою;
Й
55
В ОК асо
Ї а
Ин ! Фі ОВ ( Ій
ОК н : т дорівнює 1 або 2; кожен Н5 незалежно обраний з групи, що складається з -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», -С(0)-М(Віо) (Во) -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -Ф(0)-Снье О-Нв, -С(0)С(О0)-Ніо, -Н», -Н, -Щ(О)С(0)-ОВ о, і -С(О)С(0)-М(Ав) (Ачо);
Х5 представляє собою СН або М;
У2 представляє собою Н5 або 0;
Ає обраний з групи, що складається з -Н і -СНЗз;
Аг обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-НАіо, -Б(0)0-Н», -С(9)-М(Н)-Ачо, -5(0)2-Н8, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-Сно-ОВіо, -СЦ(О)С(О)-Нио, -С(0)-Сно-М(Ачо) (Ато), -6(0)-СнегС(О)-О-Н», -6(0)-СнеС(О)-Н», -Н, і -С(О) -С(0)-ОН:о; кожен Не незалежно обраний з групи, що складається з -Агз і -Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -Сі-є алкільна група є необов'язково заміщеною; кожен Віо незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -Агз, -Сз-є циклоалкільної групи і -С1-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -С1-є алкільна група може бути ненасиченою;
Віз обраний з групи, що складається з Н, Агз і Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, - СОМН», -ОВ5, -ОН, -ОВ», або -СОН; кожен Н5і незалежно обраний з групи, що складається з Не, -С(0)-Не, -С(О)-М(Н) -Не, або будь-які В5і, взяті разом, створюють насичений 4-8-членний карбоцикл, або гетероциклічне кільце, вміщуюче -О-, -5- або -МН-; кожен Агі незалежно обраний з групи, що складається з -Н або -Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи; кожен Агз представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -О-, -5-, -50-,502, -М- і -МН-, ця гетероциклічна група необов'язково містять одну або декілька подвійних зв'язків, згаданої гетероциклічної групи необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена -О;
кожен С: незалежно обраний з групи, що складається з -МН», "Сен, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, -
С де перфтор Сі-з алкілу, Н5, «ОВ, -МНА»5, -«ОНа, -М(Н») (Во), -Не, -«С(О)-ВАіо, и ' за умови, що -Агз має заміщуючу групу Сі, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не мають бути заміщені іншими -Агз.
Переважними сполуками даного втілення є такі, у яких: т дорівнює 1; цикл З обраний з ряду, що складається з бензо-, пірідо-або тієно-циклів, цей цикл може бути один або декілька раз заміщений галогеном, -МН», -МН-В»5, -МН-Н», -ОВіо або -Н»е, де Не є -С1-4 прямою або розгалуженою алкільною групою, а Но є Н або -Сі.4 прямою або розгалуженою алкільною групою;
Ає представляє собою Н;
Віз представляє собою Н або -С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН, -
ОН», -С2Н, де Не представляє собою -Сі-4 алкільну групу з розгалуженої або прямим ланцюгом, Агз є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений СО;
Агі представляє собою -Н або СНз;
Аві представляє собою-Сі1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де АгІз є фенілом, необов'язково заміщеним -О1; кожна циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо (БІ тіофенілу, пірідилу, бензофуранілу або індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожен СО: незалежно обраний з групи, що складається з -МН»е, -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н8, "МНН, де А5 представляє л/ссв о собою -С(0)-Вто або -5(0)2-Не, «ОН», де НА5 представляє собою -С(0)-Віо, «ОН», -МНВМ», " де кожен В і Віо незалежно представляють собою -Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Агз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючу групу СО, яка містить одну або декілька доданих груп-Агз, згадані додані -Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Переважно, якщо у цьому переважному втіленні Ні представляє собою (мг), а інші заступники такі, як визначені вище.
Сполуки даного переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: в ЧІ ь рум ( хе
С М й Її
Ї М | що
ОМе Ї у 5 ї С /в З ши, но О-и й ки а 58 Ж ор х-0 вав Ж шт
ЧІ
АХ Го; і: ря з Гу о но ден б пи
Більш переважно, якщо Не обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», -С(0)-Сно-ОВіо, -6(0)-СнеС(О)-Н».
Найбільш переважно, якщо Не представляє собою -С(0)-СН2-ОНо, А Во є - Н або-СН».
Альтернативно, у цьому переважному втіленні Ні представляє собою (е10), Хо представляє собою СН, а інші заступники такі, як визначені вище.
Альтернативно, у цьому переважному втіленні Ні представляє собою (е10), Х5 представляє собою М, а інші заступники такі, як визначені вище.
Переважно, якщо у любому з вищеперелічених сполук втілення (К) Н5 представляє собою -С(0)-Віо або -С(О)-
С(О)-Вио, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, колі Ніо представляє собою АгГз, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, якщо у цих більш переважних сполуках: Н5 представляє собою -С(0)-Ніо і Аіо представляє собою Агз, де циклічна група Агз є фенілом, який може бути один або декілька раз заміщений такими групами:
- Ве, де Не представляє собою -С1і4 пряму або розгалужену алкільну групу, -Е, -СІ, -М(Н)-Н5, де В5 представляє собою -Н або -С(0)-Ніо, де Віо представляє собою Сі пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Агїз є фенілом, -М(В») (Ачо), де Ве і Аіо незалежно представляють собою -С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу, або -О-Н5, де В5 є Н або -Сі.4 прямою або розгалуженою алкільною групою.
Переважні сполуки даного більш переважного втілення містять, не лимитируясь їми, такі сполуки: ще 8) у-5, Й 582 йон, КГ У щ Ак жде
Тй ц о
Ос 8 ее : а і 8) З
І х -й
З но бодь Хр ях хо й тя 7 8
Й І у в в) ух М т г і 4 Ї г | у дк ви Є шк ше й с і КЕ ухй бо ї
ІЙ
693 А т
З шко ГУ о ( у
Ії З і Й М В уже ще
НЕ Ж Оу ши
Й н р ї о
КО й б93а - х х м-й3 о с у і о дл зт ій кн ут м ск Ні дих
Ж т ще | р. ї й
Н п шо / 6955 МА ле
М-« у о ук
І ( ці о ев її : реч - оо г ШЕ
М 5 В оч " р н | чо н ва
Найбільш переважно, колі Агз є фенілом, один або декілька раз заміщеним у З або 5 положенні -СІ або у 4 положенні-М(Н)-А5, -М(Не»)(Ато) або -О-В5.
Переважні сполуки даного найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
(в)
І ї т 633 - /й 5
М- Мк о ( ри я ЇХ м р
Ше ак м ше т
Ці і ІН В ее
Б 0 5 4 вич в ше ха о
Мей Й вада -о (з
МУ ій / с у х Ї щ ГТ т т Шо нолоя й о зи у я ще.
СІ н Од
Кві 5о3а ЖК ях рани бо
І гі у ч пит но А Іо и но "ск ве
І Го у
СІ я об
НО Ї н й тк вузь Ма, У
Шо пит
І ( ра о
А | М. Й ша как й т щ | й о и ее ож о я св, а оОб-н
Інші переважні сполуки даного найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: о зізк Й
М а (5 й ез В М ! ІЙ ше жк й С г ц (9) дея й но З ножі З і ШЕ ща сі Но б . о 13 щ-Й
Ї ( ше о
М / сь дну на
ДАМ з сво З о ях Іще ! с оби
Її з50к - сн в я
ОО НИ, со 0 кр Б
І 5 Го но" З о- ж а ц Ос
550т ШК
ТА
9 о : ! "м М Ї
С ж у к Й в о о сво" З оту ши ОО осв
Сі ц й
Альтернативно, Агз є фенілом, один або декілька раз заміщеним у З або 5 положенні Не, де Не представляє собою -С1-« пряму або розгалужену алкільну групу, і у 4 положенні феніл заміщений -О-Н5.
Переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: ої 1 Ге. вто чу ож на ма ж в й
Ме М сню. р ге: ої 9 о «у о щи н Я Я й -З я ; юю а. ваба о о ; н - і а ци і М й но о І 635 а о Ге
Тло м б сь бв М інші переважні сполуки даного найбільш переважного вчення містять, не обмежуйсь їми, такі сполуки:
о в) ч 214-111 не, : й Ге
М ; дя шю и Об «Со
Сн М 5 Ії се о о С. х
А і;
Й я. 214 й о, го на й
СВ н 57
Ся о , о 2148-53 Не К о
А БД о на нн Мих чи о 214н-4
Га! М но , Н ом Хе
Св Н С о гі14м-5 о М"
ОД у У ) ; а ав : н о " і 214 я три, 24 У в
Не а: и п
СТ ся вар дити у
Сну н ще (в 4-7 я ша
Й о
Небо ояян М, и і ше во:
Щи ОО соди но ши сна но бе
Альтернативно, у цьому більш переважному втіленні Н5 представляє собою -С(0)-Ніо, де Но є Агз і циклічна група Агз з обрана з групи, що складається з індолілу, бензімідазолілу, тієнілу, хінолілу, ізохінолілу і бензо(р)тіофенілу, ця циклічна група може бути один або декілька раз заміщена -С.
Найбільш переважно, колі циклічна група Аггз є ізохінолілом.
Переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
о воба по, ту
М- и ! Її і о ; М й рве
З зт М нн о дя кни? ко р ще. но ня Е єає8н1 ОО ! о
Ге
Бай о ' про ооб 7 н
В З на о г
М- -к єзеь п ог КУ о ес, гир н В. усна ее; б3вс у раз 1. й о
Гм г «М нн в : об що кт ді" ких і на в) віва М- ; Ч, і те ; р Де н о ол - но
Інші переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
0 --
БУ й ваве ф о в
Мои і ; в ше М кт р ц : й сню у же 7
Оу її г ми в) ще Геї о; Ки. і нн в ; сю се в
Є998-1 о й о М щаоне;
М Н о їй я о
КА си С о
ЩО но ба че о 4128 С о МУ и бо о нов - що о о о 4125 Фі У о сн фі Ю їж то о то 9 4122 99 М о кож нг, «- р н б 7)
-е «й І
Мн Ї : Од» о ге) Му на о о я
Іо ше ч12е я ї | о
ПО ді ко - НН ей : 0 Ми
НО осьь 8) з Го МУ 17 ща - Ї М о вав 5 т рик ось о 412 с ТИ
ОК о, де; им тей
Н й і . Бе
І; з С г 412 | Ж о сих її М г нон -
Альтернативно, у цьому більш переважному втіленні А5 представляє собою -С(0)-ВНВіо, де НВіо представляє л/ св о собою Агз, і циклічна група Агз є фенілом, заміщеним '
Переважні сполуки цього більш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
213 й о М п, а
М ї
Оси ск зн зовано, от ом ше у оту
І
В
415а ан 4 "ДЕ чи ! М ру чий Ач ж -
Я
Ф о 550 оо те '
Ї ро І ) їх і Й тег ун и шия
З зх СН ши нн Я ї
М. БВ. ( я неоАМо ах б о 5152 а я й її чу о
С я н. З мМ :4
Н От
С
Інші сполуки втілення (К) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
о гі3Е Ге! Со о за ох
Шо ще, З
Ї Н і 2135 о ге щи о н -й я в 213 о "я о ко 7 ї их ке їх | о х й ко З о ій Н о 2135 5 о і стиха во н чини р 2153 о й з а о ча Й х
Мо бо го нн | І а о 2131 о Со о
АЮ: Се З . н а й
М й й й пня 21323 Ге. К о ра г садово; м у
Не. Ме ! а /х
М
213р о хо к 9) й й З н Ос М га
НО ві з о / 2134 Ге! СО о н о ; МН Н б
М их Мі і о ; ні ек
/
Ге. (С о ; іх "Од те р: ЗИ КТ н (5 о Що 2136 о а о
А, и их
Н (З г)
І. 2130 о і Бе)
Що бояч
Мей Ко Н й
О
Ге:
Ї
2135 о п о «МЛ но бойчю . нії о о ?13ми | Щи (2) і о
Ме, дк ве
Ме й о . о 213х . до ІФ. о 7 "М
АД о го, н н 2455 о | ) з о ке ; я пе З н Си о 2648 Со о я я 8-М Я ;
Ян по. Ь :
Ше о,
о що ;
ОХ м звіс У м .
Сл бо; !
З дн зга н ( Я о
О т ! о 2642 т о (з Її в ю, бе. о і . обає ф о Ге о уж | ів; ня : М о
М й о
Со ОО 2645 ще м Іо:
У
СО
Го) 2648 о у Ї осо сан е
ОС ух о 2541 о 9 о . ра ва
СТУ гь мебаи ЙОбу о ше 2643 Р й сек и
СТ я Заг; - о гак а о ен вае, в ; жк! Оу м -к й 254) о ет о ес ши -х й
Ге;
Й
.52в о / . о і : ;
РО а н а мих й хи ЕВ
Ге 109 ; 5307 | ки п Я а чи н бо М сь ! н би
ІФ) о ї о 5304 І То. у я н Од Й
Н Ба роя о 5506 . 0: А о
Со с ст й н Гай о 5501 о й о . гЯ гу й се сна н і і но був о рі 5503 00 о з АДОЧИИ
Год бод сн, с Н (о а о 5501 АК о при го
ЛА в зо сн; ах -4 но бля на о
Я ше 2 5500 о Є, ре ть й Н о ту їх нт
Ме й що о
ШИ і о - ВЕ 1 і «Ж г у з Ори ат о со о і М з50р с ке ЇЇ в
С се: ШК
НО нн О.С в) а К. 2і0Ох Й т хо М 0 оч ше а о кує ; їх тіобч 0 і о
С і Сай - н бо 5 г
У о 21005 о і
Сг (в)
Ех Н не м і й й бус о й о 2100х по й
Ге) М Р
М
М о
Е Н ще ей х но ов се її о
Інгібіторами ІСЕ іншого втпення Др цього винаходу є сполуки формули:
СУ ! р рОШИ
З пе) о
К 1 гЙ хи 210951 у ! Мі Я о
О дея н ом
У Н 5-7 шщ- ; ч о ї й
Зібот З кн г
Мох о ; о
Н му же
Ки о т 21001 ї й
Е Му -
М ія Ї о -- но боби б з ! : З 21005 К г нобо ие й
С у якій:
Аі обраний з групи, що складається з сполук таких формул:
Ке
Мечеть (2) у з
М ш. ; і
НО вв
Аз обраний з групи, що складається з: -СМ, -сб(0)-Н, -СЩ(0)-Снео-ті-Ви, -6(0)-Сне-Е, -Сб-М-О-Н», і -СО-Аг; кожен Ті незалежно обраний з групи, що складається з -О-, -5-, -5(0)- і -5(0)2-; кожен Вії незалежно обраний з групи, що складається з: -Ага4, -(СН2г)1-3-Ага, -Н, і -С(О0)-Ага;
Вів обраний з групи, що складається з -ОН, -ОАгз, -М(Н)-ОН і -ОСівє, де Сі є прямою або розгалуженою алкільною групою, не-обов'язково заміщеної -Агз, -СОМН», -ОВ5, -ОН, ОР» або -СОН;
Аг» незалежно обраний з такої групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька раз заміщений -
Очабо фенілом, необов'язково заміщеним С:
Кк з й шк
Фо шк: ЧИ
Б: и ї ч / ; - де кожен У незалежно обраний з групи, що складається зо і 5; кожен Агз є циклічною групою, незалежно обраною з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12, або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -О-, -5-, -50-,50О2, -М-, -МН-, -М(Нв)- і -М(Ав)-, така гетероциклічна група необов'язково містить один або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана гетероциклічна група може бути один або декілька раз необов'язково заміщена-Он; кожен Ага є циклічною групою, незалежно обраної з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12, або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -О-, - 5-, -50-,502, -М-, -МН-, -М(Нв)- ії -М(Не)-, така гетероциклічна група необов'язково містить одну або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана гетероциклічна група може бути один або декілька раз необов'язково заміщена -О; а інші заступники є такими, як описані вище у втіленні (К).
Переважно, т дорівнює 1;
С представляє собою цикл, обраний з ряду, що складається з бензо-, пірідо- і тієно-циклів, цей цикл може бути один або декілька раз заміщений галогеном, -МНг, -МН-А5в, -МН-Н», -ОВіо або -Не, де Не є -С1і4 прямою або розгалуженою алкільною групою, а Во є Н або -С1-4 прямою або розгалуженою алкільною групою; Ті представляє собою О або 5, Не представляє собою Н; Вії обраний з групи, що складається з -Ага, - (СН2г)1-3-Ага і -С(О)-Ага; Аг представляє собою (п); У представляє собою 0; кожна циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, тіазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, тіадіазолілу, бензот-риазолілу, бензо (|р| тюфенілу, бензофуранілу і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -01; кожна циклічна група Ага незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, тетразолілу, нафтилу, пірідинілу, оксазолілу, пірімідиніла або індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -Сн; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -ВІ, -ОН, -Н», -МН-Н5, де Н5 представляє собою -С(О)-ВАіо або -5(0)2-Н»е, -ОН5, де Н5 представляє собою -С(О)-А1о, «ОВ», -МНА», де кожен Рв і Віо незалежно представляють собою -С1-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Агз є фенілом; за умови, що -Агз має заміщуючу групу Сі, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не можуть бути заміщені іншими -Агз.
Переважні сполуки цього переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: 653 «ГУ / сш гИШе Шк 9
ДЕ Мк М г У Ки АХ рон д- З
Ор й й й по, а ( В у 881 шо с ! ОО м і тур й о
То, Ген о : 701 ух тку 0 нн
А о о в 0. щ- 702 Оу, в у ; й о
Її 7, 4,
Й » г . Ж, АН ) дл, о У 704 ОД
Б ;
о
І щі ще о 705 0 й
Ос : МД
М я -Н й но н (в; оте тоє ка; й 7 са Ї о а го хх М. о н -й то Ноя в - а о і Гн знні у -
Фе АХ, при во но Н Ї -й
ГФ; 710 ще нос но 9 гон
ХУ ав Ми роз; в) ні . ре - - ті - т
ПОКИ Р о утон з ох Я А Н о но ! б
НО о сі тех ді ние х й У о й ій - 7 ї сот св і ка ко ситий
Го ч ГГ
У | Щі і ! о но н о
Більш переважно, колі Аз представляє собою -С(О)-Аг», а інші заступники такі, як описані вище.
Альтернативно, Аз представляє собою -С(О)-СНе-Т1-Н1;
Альтернативно, Аз представляє собою -С(0)-Н.
Переважно, колі у любому з вищеперелічених сполук втілення (І) Нв обраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», -С(0)-Сно-ОВ о, І -6(0)-СнеС(О)-Н».
Більш переважно, колі Ве представляє собою -С(0)-СНо-ОВо, а Віо представляє собою Н або СНз-
Альтернативно, інгібіторами ІСЕ втілення (І) цього винаходу є сполуки формули:
Х
Що (т Ко;
К-МЕ Ва у якій: т дорівнює 1/
Ві представляє собою: їз і сяг Ка М, (е10-8) к ) но о о
Мо є Нг або 0; кожен Ті незалежно обраний з групи, що складається з -О-або -5-
Ва є -Н або-СНз;
Аг2 представляє собою: ша во деуУ є; кожна циклічна група Агз незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотриазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо (Б) тіофенілу, пірідилу, бензофуранілу і індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожна циклічна група Агл незалежно обрана з ряду, що складається з фенілу, тетразолілу, пірідинілу, оксазолілу, нафтилу, пірімідиніла і тієнілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька заступників -О.; кожен О:ї незалежно обраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -ВІ, -ОН, -Н», -МН-Н5, де Н5 представляє о, лев о собою -С(0)-Віо або -5(0)2-Н»е, «ОН де Н5 представляє собою -С(О) -НВіо, «ОН», -МНА: і ' за умови, що -Агз має заміщуючий групу С: яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -
Агз групи не мають бути заміщені іншими -Агз. а інші заступники є такими, як описано вище у втіленні (І); за умови, якщо: т дорівнює 1;
Вів є -ОН;
Ві є-Н;,;і
Мо є 0, і Аз є -С(О)-Н, то Н5 не може бути: -С(0)-Нто, де Но є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений -О1, 4- (карбоксиметокси)феніл, 2-фторфеніл, 2-пірідил, М-(4-метилпіперазин)метілфеніл, або -С(0)-Н», де НВ» є -СН»-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений С); і, якщо
МУ2 є 0, Аз є -С(0)-СНо-Т1-Н11, Т, Є О, а Вії є Ага, де циклічна група Аг представляє собою 5-(1-(4-хлорфеніл)-
З-трифторметил)піразоліл, то Н5 не може бути: -Н; -С(0)-ОВ10, де Во є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил)феніл, феніл, 4- (карбоксиметилтіо)феніл, 4-(карбоксиетилтіо)феніл, 4-(карбоксиетил)феніл, 4-(карбоксипропілуфеніл, -2- фторфеніл, 2-пірідил, М-(4-метилпіперазин) метілфеніл, або -С(0)-Н»е, де РН» представляє собою ізобутіл або -СН2-Агз, а циклічна група Агз є фенілом; і, якщо, Вії є -Ага4, а циклічна група Аг. представляє собою 5-(1-феніл-З-трифторметил)піразоліл або 5-(1-(4- хлор-2-пірідиніл)-З-трифторметил)піразоліл, то Н5 не може бути: -С(0)-ОН», де Не» є -СН»-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл; і, якщо, Вії є -Ага, а циклічна група Аг4 представляє собою 5-(1-(2-пірідил)-З3-трифторметил/)піразоліл, то Нв не може бути: -С(0)-ВАчо, де Во є -Агз, а циклічна група Агз представляє собою 4-(диметиламінометил)феніл, або -С(0)-ОН», де Не» є -СН»-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений СО); і, якщо
Ма є 0, Аз є -С(0)-СНо-Т1-Вії, Ті є О, а А є -О(0)-Аглм, де циклічна група Ага представляє собою 2,5- дихлорфеніл, то Н5 не може бути: -С(0)-Нто, Де ВАіо є -АїІз, а циклічна група Аз представляє собою 4-(диметиламінометил)феніл, 4-(М- морфолінметил)феніл, 4-(М-метілпіперазін)метілфеніл, 4-(М-(2-метіл)імідазолілметил) феніл, 5-бензімідазоліл, 5- бензтриазоліл, М-карбоетокси-5-бензтриазоліл, М-карбоетокси-5-бензімідазоліл, або -С(0)-ОН», де Не» є -СН»-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, незаміщений СО); і, якщо
Мо є Не, Аз є -С(0)-СНе-Т1-Виї, Ті є О, а Вії є -С-(0)-Ага4, де циклічна група Ага представляє собою 2,5- дихлорфеніл, то Н5 не може бути: -С(0)-ОнН», де Не є -СН»о-Агз, а циклічна група Агз представляє собою феніл.
Переважно, якщо у любому з вищеперелічених втілень (І) Аз є -С(О)-Н і А» є -С(0)-Ніо або -С(0)-С(0)-Віо, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, якщо Но є -Агз, а інші заступники такі, як визначені вище.
Більш переважно, якщо у цих більш переважних сполуках:
Ав є -С(0)-Вио і Во є -Агз, де циклічна група Агз представляє собою феніл, який може бути один або декілька раз заміщений такими групами:
В», де Не представляє собою Сі.4 пряму або розгалужену алкільну групу; -Е, -Сї, -М(Н)-Н5.,. де -В5 представляє собою -Н або -С(О)-В1о, де Віо представляє собою -Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Агз є фенілом, -М(В») (Ачо); де В» і Аіо незалежно представляють собою Сі.4 пряму або розгалужену алкільну групу, або -О-Н5, де Н5 представляє собою Н або - 3 і-4 пряму або розгалужену алкільну групу.
Переважні сполуки цього переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: еВ у-ї а Гез 2 нн Ге я да щи «мМ н б е - ОМе ще " с ;
ОМ о н о В й це
Ом ну що з
БОЛІ а ( о «У н в н о но 0, ел Ж о г, он 911 так АД ; : но но о
Ми
Не р на о х- -7 о
М-Ах о у сон
І (8) ( М 5і2 чи н дії со
Я т н й о нС-о но о х-4 о
М о ; гОосон 913 о о Н
М! ! лен 0 Н Ії їй
Не-М ст но. о - с о 16 5 о ген но
Найбільш переважно, якщо Агз є фенілом, який може бути один або декілька раз заміщений по З або 5 положенню -С1 або по 4 положенню -М(Н)-Н5, -М(НРе) (Ао) або -О-Н5.
Переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
о / 656 в! | ) о
ЕЙ водив;
На ек, н но ом ; о КК но о 6587 о о с ще Й х Га Н по бер сі но 4
ОО; нн в! ген нн 8 но о 586 Що о о - й ри ч ста
НЄ атм 7 сі у
Ме о вяЗа о о 9 Яке» М Он
ЛЯ 5 А ще ІФ) но н 5
НО о -9 о
М ши о о К он 214 н 3 8, Й не М а но що що їх в
Що о а ов 915 М.Х Н 0ИТМ і Се ве н 3 (й й не н с п о -У о
У о , Й 918 о і ОН ї, 508. й 5 У ц с нн н в
Й
Ну ц
Інші переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
214К їх
С і М а МИ он
Я оно Чоїчк
Гей З й но (о о
М и хіт о ї і о
СТ ик о ; і ОН
Н о кої сот Но а
Альтернативно Агз є фенілом, який може бути один або декілька раз заміщений по З або 5 положенню -Р», де -Ве представляє собою -С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу; і по 4 положенню-О-Н5.
Переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: ж - шу 571 о
Я о ме ДХ ва р
Ох нс я І но оби сн ме нн Її - що,
Бад С ХА о
Шо М он сно спо Н сн о з н З
СНО 20 895 я т о ї ди еди ре ов і н ц Н дич о кат ! сн но но 6818 - ої г,
Ї ще по, Фф Шо й сн но вн я; . н но щи х- Гай 64 м- / о (о
Сн й ( й. Її. ї ме а дог и. й ОН
Спо Є М 4 нн
Сн. нн і
М с - пай з 917 М й о ( и Тон
КО ин
НКИ н (ФІ Н
І о
НІ
Ст нн о - У к- у й 722 її Її Кк й
М у і чи
Наю-и н н ІН і о нео св
Інші переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: ік а о ; а
Ме 7 акт | "он но о и ще! ноз В:
Ме
Альтернативно, у цьому більш переважному втіленні: А5 представляє собою -С(О)-Ніо, де НВіо є Агз, а циклічна група Агз обрана з групи, що складається з індолілу, бензімідазолілу, тієнілу, хінолілу, ізохіноліла і бензоїбр) тюфенілу, причому згадана циклічна група може бути один або декілька раз заміщена-О.
Переважні сполуки цього більш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
НО о й як з і Й Б Ї /4 слі я о о рен
Ж ричні ХК КН вали шащші
В і! І гм -еМН о н о г Д ти о й 920 " У І) дише: її і у хек Її я о чо ія
В
Найбільш переважно, якщо циклічна група Агз є ізохіноліном, і згадана циклічна група може бути один або декілька раз заміщена -О.
Переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
Інші переважні сполуки цього найбільш переважного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: і 6936 -- ! - г :
Фо Ї а; ; ре нос А М нов ноу 836-ї о о М м о їв рин ще. Ми ше но сто. ре) 695 у
Х і х мим я. он ! | Н уд Н
КЕ ї но в
В гум й ; Моз
І ї м 1
М я я хо з 0 Г я щ : н о- М и
Б НЕ Бо
Альтернативно, у цьому більш переважному втіленні ох представляє собою -С(О)-Ніо, де Віо є АгІз, а циклічна група Агз представляє собою феніл, заміщений ї ст й
Переважна сполука, цього більш переважного втілення містить, не обмежуючись їм, таку сполуку:
Е; о
Ми ; «чо м Й Ні уд сх - М о їя КАК ; х. АК ла: НН: но
Переважна сполука цього більш переважного втілення містить, не обмежуючись їм, таку сполуку:
15 їя
ОА
! Й М Ці
СК ! 4 он бу ІН О дя я Н
СО н а -187
Інші сполуки втілення (І) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: ші ! шах о 214ї га! ї
М , у А од
НИ о н ой н о М ; о і Мо о
КАК ; ваш г в
І н : М роя рак о з14в го о
ЇЇ но ф н Гени ро й о 2181 Ї со АХ, ня г. т Ми бик
Сню н З о 21445 о о. в;
Око ци й і я но бобу ! нН 5 : сі ві 2141 а С 2 сере ка он ї Ї в у щі
Те но ка
Ка . , : о і М р ех ку Н
Я но бо ні о 255а / | ? ц я : в-Т й бльно боб нн а і о 265с ц со о рек ШИ
Фе 558
ОМме н !
а о о 2658 но «(і
М фе (он ше дм ! Нк
Ї вн Ообчити оси у о. 652 / і рі
ОЗ З і : 99996. ян «Ки но
Ге 2806 го Ї
Мебсь-М ї н і : говв; н 8 з8де о шо ї ет, РАЙ н в г 280 - й х
Н їх «А н о - о 2835 ї і Кот ак мМево-М ! що! . Н ями у о н о 283 (7 як с У ек і: Ше края
Ні о 283а і
СО А
Н мита но
Ге
І; 284 о по о
І | оно с ме МО но бо сх :
АЙ
Ге о 285 ви мЗ8о
ІЗ
Ж "оно ме
МеУ о
Н ом 7 гро
Ме
0 й 5 ш СО й-ае оно меси носа за
Но сухе о зо8с о Є а м ня чн ее х нн ши ОТ
М оме ві зова вії о
А сн но й
І
Кий а о
Ї т б 509 з 1 (й ж он -й не Н і н ?
ТИ не гі З о а на в | М вн ау у не о у А Ге 5055 : не . сн мегор ТК ДоМе но Об ше й ших . н о куті о
АХ
508е ( М 2 у ; сно Б мезо о
М яти о нн о І не 5оБа КУ о и о
Ме еМ о
К учдйчє тя нн о Ж о
Ге!
Я . ; : сн о
Зобе Мевонни ве ноу си о, не о Ме 4 о. й
БіБЕ до о о ! а І мер ск уз н яд ща н о ві 5Іба а А
СТИ рн ; З аа о 5ІСЬ о тов с н о ; дом ; 5Ібс б 7 о ; сном н ; г т
Н - о зіса КУ о
АХ ве ОН а г іс н ! 2 но св 640 | 5 А пад мою 64: Шо, а мес ой он н нд а 645 о ТА А, а вв;
Н
Ме-щ Ге! 0
Б5о о ! я 4 і ! ух Се но н х Од М су «у дув
Су ж О бен но . о 700 щі й аг ; о т ! і он ор
Н
Ге нн 8 о 707 : ря 7 о о ша о
Он р --е н -ї щі ) о ве М 708 о А ; Н й н ЩІ о б о 1018 о ! вх М й Же шо;
Моно боями Й н н в о "М о 1052 о (з усно но :
М
Меб й "ї о
ТОБ о 7 9 й М СІВе
Ба я Ой . й н 3 о . ; о 1055 (я і
Твін Й Он
ЯКА
Що но й (9) 1075 (5 г
К) !
Я ЇЇ дич Ж - М АХ н
Моно Од н н є м 1095 Фо: я о
С т щів Й гоон
Мак НИ
НН б ! 19; і 1105 ча о
І М ой Кк що ОМ ! пише: н чих ат « й о о 1106 (Се б
В: лк «оц
У ді 5 н
Ї н кт
Но її о 1107 ще КУ : с г А. їн хі Оу М
Н а, зІбв | оС о те і в Го роя М і ун о чи н 4 о 1109 (З у в 2 и Йон г х 4 но б о ве ие Я, оо дн ЗУ й но о (ми ро | о : : шу Ф бно Чет нн ї, о
ПІ? бо (о о кв он ро ій - Н о 1113 е (я о шана ин Ген що. но ср ні п Со) Ї шт р. он і те у ее ЧИ Н 4 | носом
ГІ х н а о 115 ша те
І ном а ск н :
І о (- о ої КК пів пи ще хх. Н ет оч ку в 1117 йо г Ті се ї | ЯК (он
М інь 6 Н кр н о
РІВ и ге З її ой кон
М і. ат но й шо
ВО ион є Ї ку но й 1120 о ур дО н м ах н а : (8) ! В 1181-89 З (з Х, , й Он о й й м-М то н (- но й н а й щк ; 4 М Гб) : но е Н і ж! ОМ но о й - ; ; о 1123 4? о Со :
С Ф її Мои тон оси АХ ! о кві нн ам н аг
Інші сполуки втілення (К) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки:
Аь о , що , 1124 дв со й
ОХ К
; оо ен : (о! ні о (СО 1125 о км не з мк и 0
М ів о «1001 М. чий н о у п
Н и
Ге; 210 а
Су Ост я их н і. ї т ; ї е бЗ385Б-1 шу шт м- о (я о пра о ву СС,
НК ; но но но се но
Баба? о
ЕФ) Ки о і го прояоб'иу
У м. ще пе ба7а - о
Ге) і Я
М а 0 зво
М ї се) вова НИ ох -- о їм рі
М о
Є Н до, о
Інші сполуки втілення (І) містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: но о 80 - У шк ( о о ам ; их Ду, б
ТОЙ нотою
МА : Н сі
Ка
Єва: не-ї т і
Ге; 9 сн, й Как ак скоса «а , нн ; сню СН ! се г шкя ваг а, о «я о а І Кен! «ду - Й і но Но Мо ч
Сн а Ї о, Е о ( ге о бввар-1 й де з ОН но но сн на о бЗ0ані не са
І- о о і ї й ї й рос в) і Го ех бро лов -й в на Ге сн; Ст щи С
Ге о км їх он що Н Ше ян й | н о с
І ню о 697 - о о і м о
М 4 он
АК оно Тори ин
Ш: но
НА а о баз оо у б що о
Й Он мої 4
Як О де «я ноші
Е сно о єЗ38а-3 -к ря
З ся г ваш проносу а но нс 129 0-4 й о пу / о т он . о А М
Її. на ас но но
Ту що 721 Ода р у ) в о М о Ї он
Ж ша ну тя с- о а о (і о утзон о. КК Як: реф: ше! М но сь со "о,
К й о сих Ген
А ; у не о н гав! Н ; 0 і я но тя шо о 724 не Ша о о о щі ОН не (А но н- в
М св, й нео 775 НН , -- о (9) «ж он
М Сх шеашя "у о 72 у но н- ) о
І її х о ( й Н мк й 58; щи но Нв
Її 2 но Сн у
В 7, а 727 0, с
ОН
- панно не но Н ко у ві,
Ні , 728 бі - й о й 0, : ОН о кА ; ' кет А ой но т у р но їн теж 729 о о о о он и Н т Н
Ї я
НО св юо 730 - -7 о
З о он
Мом А он о ун о.
но о 131 -й | о а с, а я мит А веулоноо я б 94 наіто но о т32 6 У а ( то ще о 1 жі я с а мух йо Н о н 5
Х и ні не ен: 733 -У о а А о ( й з ОН не пк 500: и ноз Нв
Б що 734 4, - о о КА зон
Ши іч т я
Ки М в
Я н но
Щи:
) 735 ново . о о
Се
Оу у но 736 ра у. А о ум А он 3. ве н
Су 737 о о іх он меиннне і му не 738 --о о 5. М
Ні ; З и "он ша 280; в не нео но о ше 739 -- й о й грон
АЛ о
Ії но т
ЯК Н наб св пе ше 740 о о а Ки он
Мох зу Бе ще
НМ ми що юю о тах - ;
Шо о гу он г З я н о юЮ 6. е 7 о о си ген и о. он фон М маля и
М о 743 ї- Ф, ! і о о У ще ря М
НК ноЧож,, на
В, я ві но о ( й д ще Он за ну й ев: зе М на о ї о ї ще он зи Б Го кт нав о тах С) о ; ду он ко Н й но о 747 Мох о; ; І лив г
СО потр
ОСЬ юЮ о тав -У
І, ї і, Б ОН беитчон но 749 ех, ї В н ве нот ху нео к СН; н во юЮ о 750. -У о
Ка і м ДЦ. М дути що ми НН а
НН о 181 -О х й в
Ст ух й но М но юю о 752 - У с Гоа ей й с М 5 я. Кт . рон ! сх н д об
З о 753 веФї
НЕ / | о я ТО
І Її з Он айв о й | Н Отит Н "Ме и Ї ; ; ; Га не юю о т -У й о о : - о с нор жу Но му зав І і
С бо т ОН с но юЮ о 756 А х/ 9 оно і я шо р " 5 з с і й | Н оц М ді вол ик но но 757 -у ; Ї а оно с , б ген са ак Не Н
С нн Май й н а
НМ о 758 - Ф ; о о СЯ (он - н в дю
Кк но
Ю о ее о
М ї їх он й. й , М І о Ж Н й юЮ о 760 - у й н ї ія А оц о ОК рити оду М я свои и п о 7ві -О т а о « КІ і
Аля
Ск ект
ЗМ тон Н вв 752 -У о о | й он
Й по ся й н о
О но о 763 кують
М й о с ше І їх ї і он сої вн бо ин
М г но
Од юю о 764 Мне Ша о м й й Хан о с о ут тя -: Н 5. н щи н а а 765 сн ШЕ як
АЖ о ої. М. м пи 1 ОН (9)
ГУ. но ет зд. о о 785 ук а с З/ о о мав Й
Н ту ня нь тю й й З й шу гли Як НН: но-К м Ху 5 ши ВІ рон і Н о сов, ц ії М : ши по що й о 7 х / я ;
Во ГУ. о то
КУ і Не Ж як й я мк й - вк ше 5
Самими переважними сполуками втілень (К) і (1) є такі, у яких циклічна група Агз представляє собою ізохінолін.
Сполуки даного винаходу описані у Опіей біаїез Арріїсайоп бЗепаі Мов5. 08/575, 641 і 08/598, 332, що знаходяться на розгляді одночасно з цією заявкою, і опис якіх включено тут як посилання.
Сполуки даного винаходу мають молекулярну масу меншу або рівну 700 Дальтонам, більш переважно від 400 до 600 Дальтон. Ці переважні сполуки можуть легко абсорбуватись кровопотоком пацієнтів при пероральному введенні. Таке засвоєння при оральному застосуванні робить ці сполуки чудовими лікарськими препаратами для режимів лікування і профілактики захворювань, опосередкованих 1ІЇ-1, апоптозом, ІСЗІБ або ІЄМ-у, шляхом перорального введення.
Слід розуміти, що сполуки цього винаходу можуть існувати у вигляді різних рівновагових форм, залежно від умов, включаючих обраний розчинник, рн, і інші, відомі досвідченим фахівцям. Всі такі форми даних сполук спеціально включені у цей винахід. Зокрема, багато сполук даного винаходу, особливо такі, які містять альдегідні або кетонові групи у Аз і карбоксильні групи у Т, можуть приймати напів-кетальні (або напів-ацетальні) або гідратовані форми. Наприклад, сполуки втілення (А) можуть приймати форми, вказані нижче: ЕО1
Є Ки о клуні прю дові ф--к СН шнек вх, ск ЦК Бо пеню Н екран І Кох би о це кацратеваяя зей папів-йкотальмом ай капіведіихоюии Ферма
Залежно від вибору розчинника і інших умов, відомих досвідченим фахівцям, сполуки цього винаходу можуть також приймати ацилоксикетальну, ацилоксиацетальну, кетальну або ацетальну форми: штяюнй ною нини шк динею з догово ден й шенню Кен х, Й у
ЙО Жид А Жешнею КО Юедеесть"
Ов а з воМмцемімхотаомна обо хХабшиних ам зпоелоепиацоеюєавне фра: зцетальна ерка
Крім того, слід розуміти, що рівновагові форми сполук цього винаходу можуть включати тауторозмірні форми.
Всі такі форми даних сполук спеціально включені у цей винахід.
Слід розуміти, що сполуки цього винаходу можуть бути модифіковані прідатними функціональними групами, для поліпшення вибірних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі фахівцям, у їх число входять такі модифікації, які збільшують біологічну проникність у дану біологічну систему (напр., у кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують засвоєння при пероральному застосуванні, підвищують розчинюваність для введення шляхом ін'єкції, знижують метаболізм і зменшують швидкість екскреції. Крім того, ці сполуки можуть бути приведені до такої про-лікарської форми, що бажані сполуки створюються у організмі пацієнта у результаті дії метаболічних або інших біохімічних процесів на про-ліки. Такі про-лікарські форми звичайно демонструють низьку активність, або відсутність активності у дослідженнях іп міїго. Деякі приклади про- лікарськіх форм містять кетальні, ацетальні форми, а також оксими, іміни і гідразини сполук, вміщуючих кетонові або альдегідні групи, особливо такі, де вони зустрічаються у групі Аз сполук цього винаходу. Інші приклади про- лікарськіх форм містять напів-кетальні, напів-ацетальні, ацилоксикетальні, ацилоксиацетальні, кетальні і ацетальні форми, які описані у ЕО1 і ЕО2.
ІСЕ ії ТХ розщеплюють і, таким чином, активують про-ІСІЕ
Раніше протеазу ІСЕ ідентифікували по її здатності викликати іп мімо і іп міо перетворення неактивного про-
І--1р у активний, зрілий!! -1Д, молекулу з протизапальною дією. В цій роботі ми показали, що ІСЕ і його блізький гомолог ТХ (Сазразе-4, С.Раиспеи еї. ак. ЕМВСу 14, р. 1914 (1995)) можуть протеолітично розщепляти неактивний про-ІСІР. Ця стадія про-цесінга необхідна для перетворення про-ІСІЕ у його активну, зрілу форму,
ІСІРЕ. Розщеплення про-ІСІЕ під дією ІСЕ, і, припустимо, під дією ТХ, також сприяє експорту ІСІЕ з клітин.
Спочатку ми використали швидкопливну сумісну експресію плазмід, трансфікованих у Соз-клітинах, для того, щоб визначити, дійсно чи будь-який відомий член сімейства ІСЕ/СЕЮО-3 протеаз здатний викликати перетворення про-І,ІЕ у ІСІЕ у культурах клітин (Приклад 23) (Фіг.1А).
На фіг.1А показано, що ІСЕ розщепляє про-ІСІЕ у Сов-клітинах, трансфікованих сумісно плазмідами, що експресують про-ІСІЕ у присутності активного ІСЕ. Со5-клітини трансфикували плазмідами, що експресують тільки про-ІСІЕ (лінія 2), або у комбінації з плазмідами з вказаною експресією, кодувальними дикими типами або неактивні мутанти сімейства ІСЕ/СЕО-3 протеаз (лінії 3-12). Одержували клітинні лізати і аналізували їх на присутність білка ІСІЕ за допомогою імуноблотінга з анти-ІСІЕ антисироваткою. На лінії 1 представлені лізати клітин з імітацією трансфекції.
Сумісна експресія про-ІСІЕ і ІСЕ або ТХ приводить до розщеплення про-ІСІЕ із створенням поліпептіда, подібного по величині природному зрілому ІСІЕ з молекулярною масою 18кДа. Ця стадія процесінга блокується точковими мутаціями, які змінюють залишки каталітичного цистеїна, і таким чином інактивують ІСЕ і ТХ (У. Си етаї, ЕМВО, 14, р. 1923 (1995)).
Сумісна експресія СРРЗ2 (Сазразе-3), протеази, яка бере участь у програмованій клітинній смерті (Т.Ретапаевз-АІпетп еї аї., у. Віої. Спет. 269, р. 30761 (1994); О. МУ. Міспоївоп еї аї., Майге. 376, р. 37 (1995), приводить до розщеплення про-ІСІЕ зі створенням поліпептіду меншої величини, тоді як сумісна експресія СМН-1 (Сазразе-7), блізького гомолога СРРЗ32 (У. А. Пррке еї аї., у. Віої. Спет., 271, р. 1825 (1996)), не приводить до будь-якого помітного розщеплення про-ІСІР. Таким чином, виявилось, що ІСЕ і ТХ здатні розщепляти про-ІаІЕ із створенням поліпептіда, подібного по величині природному зрілому ІСІЕ з молекулярною масою 18кДа.
Потім ми визначали здатність цих цистеїнових протеаз розщепляти про-ІСІР іп міо, використовуючи очищений ре-комбінантний (Нівз)в-мічений про-ІСІЕ як субстрат (Приклад 23).
На фіг.18 показано, що про-ІСІЕ розщепляється іп мігго під дією ІСЕ. Очищений рекомбінантний (Нів)в-мічений про-ІСІЕ (2мкг) інкубували з вказаною цистеїновою протеазою у присутності або відсутності інгібіторів ІСЕ або
СРРЗ2, як описано у Прикладі 23. Продукти розщеплення аналізували за допомогою 505-РАСЕ фореза з пофарбуванням Кумассі сінім.
ІСЕ розщепляє про-ІСІЕ з молекулярною масою 24кДа на два поліпептіда величиною 18кДа і бкДа.
М-кінцевий амінокислотний сіквенс продуктів розщеплення, одержаних у результаті дії ІСЕ, показав, що поліпептід з молекулярною масою 18кДа містить такі ж М-кінцеві амінокислотні залишки (Азп-Рпе-Спу-Ага-І еи), як і природний ІСІР. Цей результат показує, що ІСЕ розщепляє про-ІСІЕ по аутентичному проце-суючему положенню (Азр35-Азп36) (Н. ОКатига еї аї., Іп'есйоп апа Іттипіу, 63, р. 3966 (1995); Н. Окатига єї аї. Маїшге, 378, р. 88 (1995)). М-кінцевий амінокислотний сіквенс продуктів розщеплення, одержаних у результаті дії СРРЗ32, показав, що СРРЗ2 розщепляє про-ІСІЕ по Азрбо-Пе70.
Розщеплення про-ІСІЕ під дією ІСЕ є високо специфічною реакцією з каталітичною ефективністю (Ксат/Км) 14х107 МИ с (Ки-0,620,1мМкМ; Ксдт-8,620,3с") і інгібується специфічними інгібіторами ІСЕ (Ас-Туг-МаІ-Аіа-Авр- аіденуаеє) і Ср2-Ма!І-Аіа-Азр-(2,6-дихлорбензоїл)окси|метілкетон, (М. А. Тнотре!ту еї аї., Майшге, 356, р. 768 (1992);
А. Е. боїе еї аї, У. Меа.
Спет., 37, р. 563 (1994)).
На фіг.1С показано, що розщеплення під дією ІСЕ іп міо активує про-ІСІР. До культури клітин А.Е7 додавали нерозщеплений про-ІСІР, продукти його розщеплення під дією ІСЕ або СРРЗ32, або рекомбінантний зрілий ІСІ (ПОР) до кінцевої концентрації 12нг/мл або 120нг/мл (див. Приклад 23). Через вісімнадцять годин проводили кількісне визначення вмісту ІЕМ-у у культуральному середовищі за допомогою ЕЇ І5А-тесту. В той час, як нероз- щеплений про-ІС1Е не мав ІЕМ-у-індукуючої активності на детектуємому рівні, про-ІСІЕ, розщеплений під дією ІСЕ, був активним в індукуванні продукції ІЕМ-у у ТНІ-клітинах.
Подібно ІСЕ, його гомолог ТХ, також розщепляє про-ІСІЕ на поліпептіди подібного розміру. Проте, значення його каталітичної ефективності приблізно на два порядка нижче, ніж показане для ІСЕ.
Згідно спостереженням, одержаним у вищеописаних експериментах з Со5-клітинами, СРР32 розщепляє про-
ІСІЕ по іншому положенню (Азрбо-ІПе70), і одержані у результаті поліпептіди мають низьку | ЕМ-у -індукуючу активність (Фіг.1С). СМН-1 і гран-зим В не здатні розщепляти про-ІСІЕ у скільки-небудь значного ступеня.
Разом ці результати демонструють, що у експериментах, проведених як іп міїго, так і на Со5-клітинах, ІСЕ і ТХ проявляють здатність викликати процесінг неактивного попередника про-ІСІЕ по аутентичній зрілій ділянці з створенням біологічно активної молекули ІСІР.
Процесінг про-ІСІЕ під дією ІСЕ сприяє його експорту.
ІСІЕ продукується іп мімо активованими клітинами Купфера і макрофагами і експортується з клітин при стимуляції ендотоксином |Н. Окатига еї а/!.ІпТесіоп апаіттипігу. 63, р. 3966 (1995); Н. Окатига еї а. Майшге, 378, р. 88 (1995)). Для того, щоб визначити, дійсно чи внутрішньоклітинне розщеплення про-ІСІЕ під дією ІСЕ сприяє експорту зрілого ІСІЕ з клітини, була використана система сумісної експресії на Соз-клітинах (Приклад 23). Такий ефект спостерігали для про-1ІЇ-1 (при розщепленні його під дією ІСЕ зі створенням активногої! -1 ((М. А. Тпотрепу еї аї., Машге. 356, р. 768 (1992)).
На фіг.2А показані результати трансфекції у метаболічно мічені 355-метіоніном Со5-клітини плазміди, що експресує тільки про-ІСІЕ (лінії 2 і 6), або сполучення такої плазміди з плазмідою, що експресує, яка кодує дикий тип (лінії З і 7), або неактивний мутант ІСЕ (лінії 4 і 8) (див. Приклад 24). Клітинні лізати (зліва) і інкубаційне середовище піддавали імунопреціпітації з антисироваткою проти ІСІР. Білки, осаджені у результаті імунопреціпітації, аналізували методом 505-РАСЕ і флюорографією (Фіг.2А).
Поліпептід з молекулярною масою 18кДа, співпадаючий по розміру з зрілим ІСІЕ був виявлений у інкубаційному середовищі Соз-клітин, які соекспресують про-ІСІЕ і ІСЕ, тоді як, Сов5-клітини, які соекспресують про-ІСІЕ і неактивний мутант ІСЕ (ІСЕ-С2855) або експресують один про-ІаїЕ(-), експортували тільки дуже низькі рівні про-ІСІЕ і недетектуємі кількості зрілого ІСІР. Кількісна оцінка показала, що блізько 1095 зрілого ІСІ експортується з сотрансфікованих клітин, тоді як більше ніж 9995 про-ІСІЕ утримується усередині клітин.
Також визначали наявність ІЕМ-у-индукуючої активності у клітинних лізатах і інкубаційному середовищі згаданих вище трансфікованих клітин (див. Приклад 24). ІЄМ-у-індукуюча активність була виявлена як у клітинних лізатах, так і у інкубаційному середовищі Сов5-клітин, соекспресуючих про-ІСІЕ і ІСЕ, але не була виявлена у клітинах, експресуючих тільки про-ІСІЕ, або тільки ІСЕ (Ффіг.2В).
Ці результати показують, що розщеплення про-ІСІЕ під дією ІСЕ сприяє експорту зрілого активного ІСІЕ з клітин.
Про-ІСІЕ як фізіологічний субстрат ІСЕ іп мімо.
Для вивчення ролі ІСЕ у протеолітичної активації і експорту ІСІЕ у фізиологічних умовах проводили оцінку процесінга про-ІСІЕ і експорту зрілого ІСІЕ у активованих ліпополісахарідом (І Р5) клітинах Купфера, що було взято у Ргоріобасіепіт аспез - стимульованих мишей дикого типу і ІСЕ-дефіцитних (ІСЕ -/-) (Приклад 25).
Як показано на фіг.ЗА, клітини Купфера з ІСЕ -/- мишей є дефектними відносно експорта ІСІР. Лізати клітин
Купфера дикого типу і ІСЕ -/- мишей містили співставлювані кількості ІБІЕ, що було показано за допомогою
ЕПІЗА-тесту. Проте, І2ІР змогли виявити тільки у інкубаційному середовищі клітин дикого типу, але не у середовищі клітин ІСЕ -/-. Таким чином, миші з ІСЕ-недостатністю (ІСЕ -/-) синтезували лро-ІСІЕ, але не могли експортувати його у вигляді позаклітинного про- або зрілого ІСІР.
Для того, щоб визначити чи здатні миші з недостатністю ІСЕ (ІСЕ -/-) процесувати внутрішньоклітинний про-
ІСІЕ за відсутністю експорту ІСІЕ, клітини Купфера від мишей дикого типу і ІСЕ -/- метаболічно мітили 353- метіоніном і проводили експерименти з клітинними лізатами і інкубаційними середовищами, використовуючи імунопреціпітацію ІСІР, як описано у Прикладі 25. Ці експерименти показали, що непроцесований про-ІСІЕ був як у клітинах Купфера дикого типу, так і у ІСЕ -/-. Проте, зрілий ІСІЕ з молекулярною масою 18кДа був тільки у інкубаційному середовищі клітин Купфера дикого типу, але не ІСЕ -/- (Фіг.З3В). Це показує, що активний ІСЕ необхідний клітинам для експорту процесованого ІСІЕ з клітини.
Крім того, інкубаційне середовище клітин Купфера дикого типу, але не клітин Купфера ІСЕ -/-, містило ІЕМ-у- індукуючу активність, яка не стосується до дії ІІ -12, оскільки вона була нечутливою до нейтралізуючих антител до
І--12. Відсутність ІСІЕ у інкубаційному середовищі ІСЕ -/- клітин Купфера, відповідає даним, одержаними на Сов5- клітинах, які показують, що процесінг про-ІСІЕ під дією ІСЕ необхідний для експорту активного ІСІ.
На фіг.ЗС і 30 показано, що у експериментах іп мімо ІСЕ -/- миші мають знижені сироваточні рівні ІСІЕ і ІЕМ-у, відповідно. Мишам дикого типу (ІСЕч/ю) і ІСЕ -/- (п-3), праймированим інактивованим нагріванням Р. аспев, вводили І Р5 (Приклад 26), і у сироватці мишей визначали рівні ІСІЕ (фіг.3ЗС) ПЕМ-у (Фіг.30)) через три години після введення І Р5 за допомогою ЕІ І5А-тесту (Приклад 25).
Сироватка ІСЕ -/- мишей, стимульованих Р. аспез і І Р5, містила знижені рівні ІСІЕ (Ффіг.3С) і недетектуємий рівень ІЕМ-у-індукуючої активності у присутності анти-І/-12 антител. Імовірно, знижені сироваточні рівні ІСІ визначають значно більш низькі рівні ІЕМ-у у сироватці ІСЕ -/- мишей (Фіг.30)), оскільки ми не спостерігали значних розбіжностей у продукції І/-12 у ІСЕ -/- мишах у тих ж умовах. Цей інтерпретації відповідають дані, що неприлипальні спленоцити мишей дикого типу і ІСЕ -/- продукують співставлювані кількості ІЕМ-у при стимуляції рекомбінантним активним ІСІЕ іп міо. Таким чином, порушена продукція ІЕМ-у не викликається яким-небудь очевідним дефектом Т-клітин ІСЕ -/- мишей.
Ці результати, що розглядаються разом, встановлюють визначальне значення ІСЕ у процесінгі попередника
ІСІЕ ї у експорті активного ІСІЕ як іп міїго, так і їп мімо.
Для більш детальної перевірки взаємозв'язку між рівнями ІЕМ-у у сироватці і активністю ІСЕ іп мімо визначали часову залежність після введення І Р5 мишам дикого типу і мишам з ІСЕ-недостатністю (Приклад 26) (Фіг.4).
На фіг.4 показано збільшення сироваточного рівня ІЕМ-у у мишей дикого типу, досягаючого постійного значення »17нг/мл через 9-18 годин після введення ІРО. Як і було прогнозовано у обговорюваних вище експериментах, сироваточні рівні ІЕМ-у значно знижені у ІСЕ -/- мишей, досягаючи 2нг/млл через той же час, що становить приблізно 1595 від рівня, що спостерігається у мишей дикого типу (Ффіг.4).
Мишам дикого типу і ІСЕ -/- вводили ЗОомг/кг і 10Омг/кг (тільки ІСЕ -/-) ІЇРБ5 і спостерігали клінічні симптоми сепсісу і температуру тіла кожні 4 години. Результати, приведені на фіг.4 демонструють значне зниження температури тіла (від 36 С до 26"С) у мишей дикого типу у межах 12 годин від введення І Р5. Симптоми клінічного сепсісу були очевідні і всі тварини померли протягом 24-28 годин.
Навпроти, у ІСЕ -/- мишей, яким вводили ЗОмг/кг І Р5, спостерігали зниження температури тіла тільки на 3"- 4"С, мінімальні симптоми порушень і відсутність загибелі тварин. У ІСЕ -/- мишей після введення 100мг/кг І Р5 спостерігали клінічні симптоми, зниження температури тіла і смертність аналогічно мишам дикого типу при дозі
ЗОмг/кгІ РБ.
Інгібітор ІСЕ Ас-ХМАЮ-СНО як рівноєфективний інгібітор продукції 1-1 р і ТЕМ- у
Оскільки процесінг і секреція біологічно активного ІСІЕ опосередковані ІСЕ, порівнювали активність зворотного інгібітора ІСЕ (Ас-УХМАЮ-СНО) по відношенню до продукції І -1рД і ІЕМ-у при аналізі мононуклеарних клітин периферійної крові (РВМО) (Приклад 27).
На (Ффіг.5) приведені результати, що показуюють аналогічну здатність інгібітора ІСЕ Ас-УММА0-СНО до зменшення продукції ІС-1р і ІЕМ-у у РВМС людини з ІСво, що дорівнює 2,5мМкМ для кожного. Схожі результати одержували при дослідженнях спленоцитів мишей дикого типу.
Ці дані додатково проясняють, що про-ІСІЕ є фізиологічним субстратом для ІСЕ, і дозволяють припустити, що інгібітори ІСЕ можуть використатись для регуляції фізиологічних рівнів ІСІ ії ТЕМ-у.
Отже, виявлено, що ІСЕ регулює рівні ІСІ і ІЕМ-у іп мімо і іп міо, і інгібітори ІСЕ можуть знижувати рівні ІСІЕ і
ІЕМ-у у клітинах людини. Ці результати описані у заявці Опійей біагез Арріїсайоп бЗепа! Ме08/712878, що знаходиться на розгляді одночасно з цією заявкою, причому вміст першої включено у цей опис як посилання.
Композиція і способи
Фармацевтичні композиції і способи цього винаходу можуть застосовуватись для регуляції рівнів 11 -1, ІСІЕ і
ІЕМ- у їп мімо. Способи і композиції цього винаходу таким чином можуть застосовуватись для лікування або сповільнення розвитку, зниження тяжкості протікання станів, опосередкованих ІІ -1, ІС1ІЕ і ІЕМ-у.
Сполуки цього винаходу є ефективними лигандами для ІСЕ. Відповідно, ці сполуки здатні блокувати і інгібувати процеси, пов'язані з захворюваннями, опосередкованими ІІ-1, апоптозом,
ІСІЕ ї ІЄМ- у, ії, таким чином, основну активність цього білка (ІСЕ) при запальних, аутоїмунних, кістково- деструкційних, проліферативних, інфекційних і дегенеративних захворюваннях. Наприклад, сполуки цього винаходу інгібують перетворення попередника ІЇ-1р у зрілий І/-1Др шляхом інгібування ІСЕ. Оскільки ІСЕ є незамінним для продукції зрілого 1І/-1, інгібування цього фермента ефективно блокує ініціацію фізиологічних ефектів і симптомів, опосередкованих ІІ -1, таких, як запалення, шляхом інгібування продукції зрілого 1-1. Таким чином, інгібуючи активність попередника ІІ -1р, сполуки цього винаходу ефективно функціонують як інгібітори 1І--1.
Аналогічно, сполуки цього винаходу інгібуют перетворення попередника ІСІЕ у зрілий ІСІРЕ. Таким чином, інгібуючи продукцію ІСІЕ, сполуки цього винаходу ефективно функціонують як інгібітори продукції ТЕМ-у.
Відповідно, одне з втілень цього винаходу надає спосіб зниження продукції ІСІЕ у суб'єкта, включаючий стадії введення суб'єктові фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість інгібітора ІСЕ і фармацевтично сприйнятний носій.
Інше втілення цього винаходу надає спосіб зниження продукції ІЕМ-у у суб'єкта, включаючий стадії введення суб'єктові фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість інгібітора ІСЕ і фармацевтично сприйнятний носій.
В іншому втіленні способи цього винаходу містять стадію введення суб'єктові фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор ІСЕ-спорідненої протеази, здатної до розщеплення про-ІСІЕ зі створенням активного ІСІРЕ, і фармацевтично сприйнятний носій. Як описано вище, такою ІСЕ- спорідненою протеазой є ТХ. Таким чином, цей винахід надає способи і фармацевтичні композиції для регуляції рівнів ІСІЕ і ІЕМ-у шляхом введення інгібітора ТХ.
Можуть бути також виявлені інші ІСЕ-родинні протеази, здатні викликати процесінг про-ІСІЕ у форму активного ІСІР. Таким чином, очевідно, що інгібітори таких ферментів можуть бути ідентифіковані фахівцями у даної області, і теж потрапляють у сферу цього винаходу.
Сполуки даного винаходу можуть застосовуватись традиційним способом для лікування захворювань, які опосередуються ІІ -1, апоптозом, ІСІ або ІЕЄМ-у. Такі способи лікування, їх дозировочні рівні і потреби можуть обиратись рядовими фахівцями з способів і методик, що маються у розпорядженні. Наприклад, сполука цього винаходу може бути об'єднана з фармацевтично сприй-нятним ад'ювантом для введення пацієнте, що страждає захворюванням, опосередкованим 1І/-1, апоптозом, ІСІР або ІЄМ-у, фармацевтично сприйнятним способом і у кількостях, що ефективно зменшують тяжкість захворювання.
Альтернативно, сполуки цього винаходу можуть використатись у композиціях і способах для лікування або профілактики суб'єктів проти захворювань, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІР або ІРМ-у протягом розширеного проміжку часу. Ці сполуки можуть використатись у таких композиціях або по одному, або разом з іншими сполуками даного винаходу способом, що відповідає традиційним застосуванням інгібіторів ІСЕ у фармацевтичних композиціях. Наприклад, сполуки цього винаходу можна об'єднувати з фармацевтично сприйнятним ад'ювантом, що традиційно застосовується у вакцинах, і вводити у профілактично ефективних кількостях для захисту суб'єктів протягом розширеного проміжку часу проти захворювань, опосередкованих 1І-1, апоптозом, ІСІЕ або ІЕМ-у.
Сполуки цього винаходу можна також вводити спільно з іншими інгібіторами ІСЕ для підвищення терапевтичного або профілактичного ефекту проти різних захворювань, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІ або ІЕМ-у.
Крім того, сполуки цього винаходу можуть бути використані як у комбінації з звичайними антизапальними агентами, так і з інгібіторами матриксної металопротеази, липоксигенази і з антагоністами інших цитокінов, що відрізняються від ІІ -1р.
Сполуки цього винаходу можна також вводити у комбінації з імуномодуляторами (напр., бропіріміном, антитілами проти людського альфа-інтерферона, ІЇ-2, ЯМ-С5Е, метіонін енкефаліном, интерфероном альфа, діетилдитюкарбаматом, фактором некроза пухліни, налтрексон і ГЕРО), або з простагландинами, для запобігання або подавления симптомів захворювань, опосередкованих І! -1, таких, як запалення.
При введенні сполук цього винаходу пацієнтові у сполученні з іншими засобами, їх можна вводити послідовно або сумісно. Альтернативно, фармацевтичні або профілактичні композиції згідно винаходу містять комбінацію інгібітора ІСЕ цього винаходу і іншого терапевтичного або профілактичного агента.
Фармацевтичні композиції цього винаходу містять будь-які сполуки даного винаходу і їх фармацевтично сприйнятні солі з будь-яким фармацевтично сприйнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем. Фармацевтично сприйнятні носи, ад'юванти і наповнювачі, які можуть бути використані у складі фармацевтичних композицій даного винаходу містять, не обмежуючись їми, іонообмінники, оксід алюмінію, стеарат алюмінію, лицитин, само- емульгуючі системи діставки ліків (5І0О5), такі, як до-токоферол, поліетиленгліколь 1000 сукцинат, або інші аналогічні полімерні матриці діставки, сироваточні білки, такі, як сирова-точний альбумін людини, буферні речовини, такі, як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калія, часткові суміші гліцеридів насичених рослінних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі, як сульфат протаміна, гідрофосфат динатрія, гідрофосфат калія, хлорід натрія, солі цинка, колоїдний оксід кремнія, трисиліката магнію, полівинілпірролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцеллюлоза натрія, поліакрилати, воск, блок- полімери поліетілену з полюксипропіленом, поліетиленгліколь і ланолін. Для поліпшення діставки сполук даного винаходу можуть бути вигідно використані циклодекстрини, такі як о-, Др- і у-циклодекстрини або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксиалкілциклодекстрини, включаючи 2- і 3-пдроксипропіл-Д-циклодекстрини або інші солюбилізовані похідні.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитись перорально, парентерально, інгаляцийним розпиленням, місцево, ректально, через ніс, під язик, вагинально або через імплантований резервуар. Автори винаходу віддають перевагу пероральному введенню. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть містити будь-які загальноприйняті нетоксичні фармацевтично-сприйнятні носи, ад'юванти або наповнювачі. В деяких випадках для збільшення сталості сполук, використовуваних для одержання лікарських засобів або форми діставки, рН готової лікарської форми доводять до потрібного значення за допомогою фармацевтично сприйнятних кислот, оснів або буферів. Термін "парентеральний" як використаний у цьому описі, містить підшкірну, внутрішньошкіряну, внутрішньовенну, внутрішньо-м'язову, внутрішньосуглобову, внутрішньосиновіальну, внутрішньогрудинну, внутришньотекальну, всередину пошкодженого органу і внутрішньочерепну ін'єкцію або інфузійні методи.
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у вигляді стерильних готових форм для ін'єкцій, наприклад, стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій. Цю суспензію можна приготувати згідно з методиками, відомими фахівцями, з використанням диспергуючих або зволожуючих агентів (як, наприклад, Твин 80) і суспендуючих агентів. Стерильна готова форма для ін'єкцій може також бути представлена у вигляді стерильного розчину або суспензії для ін'єкції у нетоксичному парентерально- сприйнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин 1,3-бутандіола. Сприйнятні носії і розчинники, які можуть бути використані, містять манніт, воду, розчин Рингера і ізотоничний розчин хлоріда натрія. Додатково стерильні затверділи масла звичайно використовують як розчинник або суспензійне середовище. Для цієї мети можна використати будь-яке пластичне затверділе масло, включаючи синтетичні моно- або диглицеріди. Для одержання форм для ін'єкцій використовують жирні кислоти, такі, як олеїнова кислота і їх глицерідні похідні, також, як природні фармацевтично сприйнятні масла, такі, як олівкове масло або касторове масло, особливо у вигляді їх поліоксиетилиованих форм.
Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюговий спіртовий розріджувач або дисперсант, такий, як це описано у Рі. Неїм (Рпапптасореїа Не/меїїса) або аналогічний спірт.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть вводитись перорально у вигляді будь-якої перорально сприйнятної дозировоч-ної форми, що включає, не обмежуючись їми, капсули, таблетки, водні суспензії і розчини.
На випадок таблеток для перорального застосування звичайно використовувані носії містять лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також звичайно додають змащувальні агенти, такі, як стеарат магнія. Для перорального введення у капсульної формі використовувані розріджувачі містять лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль.
При пероральному введенні водних суспензій активний інгредієнт сполучають з емульгатором і суспендуючим агентом. За необхідністю можуть додаватись визначені підсолодники і/або ароматизатори і/або барвники.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також вводитись у вигляді супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можуть бути одержані шляхом змішування сполуки даного винаходу з прідатним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі але рідким при ректальній температурі, і тому буде плавитись у прямій кишці з віділенням активних компонентів. Такі матеріали містять, не обмежуючись їми, масло какао, бджоліний віск і поліетиленгліколі.
Місцеве застосування фармацевтичнох композицій даного винаходу є найбільш прідатним для застосування, колі потрібне лікування стосується областей або органів, легко доступних для місцевого застосування. Для місцевого застосування на шкірі у готову форму з фармацевтичною композицією слід включати прідатну мазь, вміщуючу активні компоненти, суспендовані або розчинені у носи. Носи для місцевого введення сполук даного винаходу містять, не обмежуючись їми, мінеральне масло, рідкий парафін, вазелін, пропіленгліколь, полюксиетилен-, полюксипропіленову сполуку, емульгуючий віск і воду. В іншому випадку, готова форма з фармацевтичною композицією містить прідатний лосьйон або крем, вміщуючий активну сполуку, суспендовану або розчинену у носії. Прідатні носії містять, не обмежуючись іми, мінеральне масло, моностеарат сорбитану, полісорбат 60, складні цетилові ефіри воска, цетарильний спірт, 2-октилдодеканол, бензиловий спірт і воду.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також місцево застосовуватись у нижньої частині кишкового тракту як готові форми у вигляді ректальних супозиторіїв, або у вигляді прідатних складів для клізм.
Трансдермальні пластирі для місцевого застосування також включені у цей винахід.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть вводитись шляхом назальних аерозолів або інгаляцій. Такі композиції одержують згідно з методиками, що добре відомі у галузі фармацевтичних готових форм, і можуть бути приготовлені у вигляді сольових розчинів з використанням бензилового спирту або інших прідатних консервантів, промоторів абсорбції для поліпшення біодоступності, фторвуглеців і/або інших солюбилізуючих або диспергуючих агентів, відомих у цій області.
Застосовувані дозировочні рівні активного інгредієнта знаходяться приблізно у інтервалі між 0,01 і 100мг/кг маси тіла у день, переважно між приблізно 1-50мг/кг маси тіла у день. Вказані рівні застосовують для профілактики і лікування захворювань, опосередкованих І/-1, апоптозом, ІСІБ і ІЕМ-у, включаючи запальні, аутоїмунні, кістково-деструкційні, проліферативні, інфекційні, дегенеративні, некротичні захворювання, остеоартріт, гострий панкреатіт, хронічний панкреатіт, астму, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, гломерулонефрит, ревматоїдний артріт, системний червоний вовчак, склеродермію, хронічний тиреоідід, хворобу
Грейва, аутоїмунний гастрит, інсулін-залежний цукровий діабет (Тип 1), аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, міастенічний набряк, запальні захворювання кишечнику, хворобу Крона, псоріаз, реакції відторгнення організму-господаря проти трансплантанта, остеопороз, порушення кісткової тканіни, що викликаються множинною мієломою, хронічну і гостру мієлогенну лейкемію, метастатичну меланому, саркому Капоши, множинний мієломний сепсіс, септичний шок, шигеллез, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну недостатність, сердцеву недостатність, атрофію м'яз спіни, розсіяний склероз, енцефаліт, пов'язаний зі СНІДом, енцефаліт, пов'язаний з ВІЧ, старіння, аллопецію і неврологічні порушення внаслідок удара. Звичайно фармацевтичні композиції цього винаходу вводять від 17 до 5 раз у день, або, альтернативно, у процесі безперервної інфузи. Таке введення може застосовуватись як для хронічної, так і для гострої терапії. Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з носієм з одержанням одиничної дозировочної форми, варіює залежно від організму, що підлягає лікуванню, і, особливо, від способу введення. Типовий препарат містить приблизно 5-9595 активної сполуки (ваг./ваг.). Переважно такі препарати містять приблизно 20-8095 активної сполуки.
При необхідності у процесі поліпшення стану пацієнта може вводитись підтримуюча доза сполуки, композиції або комбінації цього винаходу. Послідовно дозування або частота введення, або і то, і інше, можуть бути зменшені, залежно від симптомів, до рівня, при якому поліпшення стану зберігається і відбувається полегшення симптомів до потрібного рівня; тоді лікування треба припинити. Проте, пацієнтам може бути потрібно проміжне лікування на довгочасній основі при будь-якій повторній появі симптомів захворювання.
Досвідченим професіоналам добре відомо, що для лікування можуть зажадатись більш низькі або більш високі дози, ніж згадані вище. Спеціальне дозування і режим лікування для конкретного пацієнта будуть залежати від численності факторів, включаючи активність специфічної використовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкості екскреції, комбінацію ліків, тяжкість і протікання захворювання, схильність пацієнта до захворювання і думку лікуючого лікаря.
Захворювання, опосередковані ІІ/-1, які можуть бути виліковані або запобіжені за допомогою сполук цього винаходу, містять, не обмежуючись їми, запальні, аутоїмунні захворювання, кістково-деструкційні порушення, проліферативні, інфекційні і дегенеративні захворювання. Захворювання, опосередковані апоптозом, які можуть бути виліковані або запобіжені за допомогою сполук цього винаходу, містять дегенеративні захворювання.
Запальні захворювання, які можуть бути виліковані або запобіжені, містять, не обмежуючись їми, остеоартріт, гострий панкреатіт, хронічний панкреатіт, астму, респіраторний дистрес-синдром у дорослих. Переважно, запальне захворювання є остео-артрітом або гострим панкреатітом.
Аутоїмунні захворювання, які можуть бути вилікувані або запобіжені містять, не обмежуючись їми, гломерулонефрит, ревматоїдний артріт, системний червоний вовчак, склеродермію, хронічний тиреоідід, хворобу
Грейва, аутоїмунний гастрит, інсулін-залежний цукровий діабет (Тип 1), аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, міастенічний набряк, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечника, хвороба Крона, псоріаз і захворювання, пов'язані з реакціями відторгнення організму-господаря трансплантанта. Переважно, аутоімунні захворювання є ревматоїдним артрітом, запальними захворюваннями кишечника, хворобою Крона або псоріазом.
Кістково-деструкцийні порушення, які можуть виліковуватися або запобігатись, містять, не обмежуючись їми, остеопороз і порушення кісткової тканини, що викликаються множинною мієломою.
Проліферативні захворювання, які можуть виліковуватися або запобігатись, містять, не обмежуючись їми, хронічну і гостру мієлогенну лейкемію, метастатичну меланому, саркому Капоши, множинну мієлому.
Інфекційні захворювання, які можуть виліковуватися або запобігатись, містять, не обмежуючись їми, сепсіс, септичний шок і шигеллез.
Опосередковані ІІ -1 дегенеративні або некротичні захворювання, які можуть виліковуватися або запобігатись за допомогою сполук цього винаходу, містять, не обмежуючись їми, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну недостатність і сердцеву недостатність. Переважно дегенеративні захворювання є хворобою
Альцгеймера.
Опосередковані апоптозом дегенеративні захворювання, які можуть виліковуватися або запобігатись за допомогою сполук цього винаходу, містять, не обмежуючись їми, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну недостатність і сердцеву недостатність, атрофію м'яз спіни, розсіяний склероз, енцефаліт, пов'язаний з снідом, енцефаліт, пов'язаний з ВІЧ, старіння, аллопецію і неврологічні порушення внаслідок удару.
Способи цього винаходу можуть застосовуватись для лікування або сповільнення розвинення, тяжкості протікання, або проявів опосередкованих ІСІЕ або ІЄМ-у запальних, аутоіїмунних, інфекційних, проліферативних, кістково-деструкційних, некротичних і дегенеративних станів, включаючи захворювання, порушення або прояву, у яких стан характеризується підвищеними рівнями продукції ІСІЕ або ІЕМ-у.
Приклади таких запальних станів містять, не обмежуючись їми, остеоартріт, гострий панкреатіт, хронічний панкреатіт, астму, ревматоїдний артріт, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона, виразковий коліт, церебральну недостатність, сердцеву недостатність і респіраторний дистрес-синдром у дорослих.
Переважно запальний стан є ревматоїдним артрітом, виразковим колітом, хворобою Крона, гепатитом і респіраторним дистрес-синдромом у дорослих.
Приклади таких інфекційних станів містять, не обмежуючись їми, інфекційний гепатит, сепсіс, септичний шок і шигеллез.
Приклади таких аутоїмунних станів містять, не обмежуючись їми, гломерулонефрит, системний червоний вовчак, склеродермію, хронічний тиреоідід, хворобу Грейва, аутоїмунний гастрит, інсулін-залежний цукровий діабет (Тип 1), юнацький діабет, аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, міастеничний набряк, розсіяний склероз, псоріаз, плоский лишай, захворювання, пов'язані з реакціями відторгнення організмом-господарем трансплантанта, гострий дерматоміозит, екзему, первинний цироз, гепатит, увеїт, хворобу Бехчета, поверхові захворювання шкіри, уроджену недостатність червоних клітин, непластичну анемію, амютрофічний боковий склероз і нефротичний синдром.
Переважно аутоїмунний стан є гломерулонефритом, інсулін-залежним цукровим діабетом (Тип 1), юнацьким діабетом, псоріазом, захворюваннями, пов'язаними з реакціями відторгнення організмом-господарем трансплантанта, включаючи відторгнення трансплантанта і гепатит.
Приклади таких кістково-деструкційних порушень містять, не обмежуючись їми, остеопороз і пов'язані з множинною мієломою порушення кісток.
Приклади таких проліферативних станів містять, не обмежуючись їми, хронічну і гостру мієлогенну лейкемію, метастатичну меланому, саркому Капоши, множинну мієлому.
Приклади таких нейродегенеративних станів містять, не обмежуючись їми, хворобу Альцгеймера, хворобу
Паркінсона і хворобу Хантингтона.
Не дивлячись на то, що цей винахід направлено на використання сполук, розкритих у цьому описі, для запобігання і лікування захворювань, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІ і ІЄМ-у, сполуки цього винаходу можуть також бути використані у якості інгібіторів для інших цистеїнових протеаз.
Сполуки цього винаходу також застосовувані у якості комерційних реагентів, що ефективно зв'язуються з ІСЕ, або з іншими цистеїновими протеазами. В якості комерційних реагентів сполуки цього винаходу і їх похідні можуть використатись для блокпротеоліза цільового пептіда у біохімічних або клітинних методиках аналізів ІСЕ і його гомологів, або можуть бути хімічно модифіковані для зв'язування зі сталою смолою у якості фіксованого субстрата для застосування у аффінної хроматографії. Ці і інші застосування, які характерні для комерційних інгібіторів протеаз, будуть очевидні для фахівців у даної області.
Спосіб одержання М-ациламіно сполук
Інгібітори ІСЕ цього винаходу можуть бути синтезовані з використанням загальноприйнятих методик. Є зручним, що ці сполуки звичайно синтезують з легко доступних вихідних матеріалів.
Сполуки цього винаходу знаходяться у ряду найбільш легко синтезованих відомих інгібіторів ІСЕ. Раніше описані інгібітори ІСЕ часто містять 4 або більш хіральних центрів і численні пептидні зв'язки. Відносна простота, з якою можуть бути синтезовані сполуки цього винаходу, становить перевагу для крупно-масштабного виробництва цих сполук.
Наприклад, сполуки цього винаходу можуть бути одержані з використанням способів, описаних у цьому описі.
Досвідчений практик може оцінити, що ці способи є не єдиними шляхами, по яких можуть бути синтезовані сполуки, описані і заявлені у цій заявці. Подальші способи будуть очевидні для рядових фахівців у цей області.
Крім того, різні синтетичні стадії, описані у цей заявці, можуть бути виконані у альтернативній послідовності або порядку для одержання потрібних сполук.
Цей винахід також надає переважний спосіб одержання сполук цього винаходу. Відповідно, в іншому втіленні (М) наданий спосіб одержання М-ациламіно сполук, включаючий такі стадії: а) змішування карбонової кислоти з М-айос-захищеною амінокомпонентою у присутності інертного розчинника, трифенілфосфіна, нуклеофільного видааляючего агента і тетракис-трифенілфосфін палладія (0) при температурі оточуючого середовища у інертній атмосфері; і р) додавання до суміші стадії а) НОВТ і ЕОС; і необов'язково включаючий таку стадію: с) гідроліз суміші стадії Б) у присутності розчину, вміщуючого кислоту і Нг2О, причому суміш стадії Б) необов'язково концентрується перед гідролізом.
Переважно у якості інертного розчинника використовують СНеосСі», ОМЕ або суміш СНесі» і ОМЕ.
В якості нуклеофільного видаляючего агента переважно використовують димедон, морфолін, триметилсилілдиметиламін або диметилбарбітурову кислоту. Більш переважно нуклеофільний видаляючий агент є триметилсилілдиметиламіном або диметил-барбітуровою кислотою.
Переважно розчин містить трифтороцтову кислоту з ваговою концентрацією приблизно 1-9095. Більш переважно розчин містить трифторуксусну кислоту з ваговою концентрацією приблизно 20-5095.
Альтернативно розчин містить соляну кислоту з ваговою концентрацією приблизно 0,1-3095. Більш переважно розчин містить соляну кислоту з ваговою концентрацією приблизно 5-15905.
Більш переважно у вищезгаданому процесі інертним розчинником є СНосСіІ», ОМЕ або суміш СНесі» і ОМЕ, а нуклеофільний видаляючий агент представляє собою димедон, морфолін, триметил-силілдиметиламін або диметилбарбітурову кислоту.
Найбільш переважно у вищезгаданому процесі інертним розчинником є СНеосСі», ОМЕ або суміш СНесі» і ОМЕ, а нуклеофільний видаляючий агент представляє собою триметилсилілдиметиламін або диметилбарбітурову кислоту.
Переважно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІП):
КоВва
Н у якій:
А: такий, як визначений вище у втіленні (А);
Аг представляє собою: о / (8 о р ві. "ОВ у якому Н5і такий, як визначений вище у втіленні (В); о
Й
(в) Ії їй є р 4
ВН. бо о їх фею я о; к
Переважно М-аПюос-захищений амін представляє собою:
Ї а а у чо й КЗ
Аіюс і ОВ
Б т
В переважних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (А).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (В) і Аз такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (В).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (С) і Рг такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (С).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (0) і Рг такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (0).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (Е) і В» такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (Е).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (РЕ) і Рг такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (Р).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (С) і В такий, як визначений вище у втіленні (Сх).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (С).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (Н) і Рг такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими,.як визначені вище у втіленні (Н).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (І) і В2 такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (1).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні ()) і В2 такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (У).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (К) і В» такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (К).
Альтернативно М-ациламіно сполука представлена формулою (МІ), у якій Рі такий, як визначений вище у втіленні (І) і Рг такий, як визначений вище у втіленні (М).
Переважно у цих альтернативних способах заступники є такими, як визначені вище у втіленні (І).
Для більш глибокого розуміння цього винаходу представлені приклади. Ці приклади приведені тільки з ілюстративної метою і ніяким чином не повинні розглядатись як обмежуючі область цього винаходу.
Приклад 1 Інгібування ІСЕ
Константи інгібування (Кі) і значення ІСво одержані для сполук даного винаходу за допомогою трьох способів, описаних нижче: 1. ферментний аналіз з використанням субстрату, що поглінає у УФ- видимій області
Цей аналіз проводять, використовуючи як субстрат сукциніл-Туг-Ма!-АІа-Азр-п-нітроанілід. Сінтез аналогічних субстратів описаний у І. А. Неїег (Іпі. У. Рерііде Ргоївєїп Нев. 43, 87-96 (1994)). Аналітична суміш містить: б5мкл буфера (10мм Трис, їмм ОТТ, 0,195 СНАРБ рн 8,1) 10мкл ІСЕ (з кінцевою концентрацією 5ОНМ для одержання швидкості - 1мОБ/ХВ) 5мкл суміші ОМ5О/інпбітор 20мкл 400мкМ розчину субстрату (кінцева концентрація 8вомкМ) 10Омкл загальний об'єм реакції
Визначення ІСЕ у видимої області проводять у 96-луночном планшеті для мікротитрування. Буфер, ІСЕ і
ОМ5О (якщо інгібітор присутній) додають у лунки за порядком перерахування. Компоненти інкубують при кімнатній температурі протягом 15 хвилін, почінаючи з такого моменту, коли всі компоненти присутні у всіх лунках.
Зчитуючий пристрій планшетів для мікротитрування встановлюють для інкубації при 37"С. Після інкубації у продовж 15 хвилін субстрат додають безпосередньо у лунки і реакції реєструють по вивільненню хромофора (рМА) при 405-60Знм при 37"С протягом 20хв. Проводять лінеаризацію даних і підраховують швидкість у мОор/ХВ.
ОМ5О присутній тільки у експериментах з інгібіторами, у інших експериментах використовується буфер для доведення об'єму до 100мкл. 2. ферментний аналіз з використанням флюоресцентного субстрату.
Цей аналіз проводять згідно методиці ТПпотрег!гту еї аї. (Майте 356: 768-774 (1992)), використовуючи субстрат 17, описаний у цій статті. Цім субстратом є: ацетил-Туг-Уа1-АТа-Авр-аміно-4-метилкумарін(АМС). Змішують такі компоненти: б5мкл буфера (10мм Трис, їмм ОТТ, 0,195 СНАРБ5 рН 8,1) 10мкл ІСЕ (з кінцевою концентрацією 2-10нМ) 5мкл розчину інпбітора у ОМ5О 20мкл 150мкМ розчину субстрату (кінцева концентрація ЗОМкМ) 100мкл загальний об'єм реакції
Цей аналіз проводять у 9б-луночном планшеті для мікротитрування. В лунки додають буфер і ІСЕ.
Компоненти інкубують при 37"С протягом 15 хвилін у терморегульованому трімачу планшета. Після 15 хвилін інкубації реакцію ініціюють додаванням субстрату безпосередньо у лунки, і течію реакції реєструють при 3770 протягом 30 хвилин по вивільненню флюорофора АМС при довжині хвилі збудження Зв8Онм і довжині хвилі емісії 460нм. Проводять лінеаризацію даних для кожної лунки і розраховують швидкість у одиницях флюоресценци у секунду.
Для визначення констант інгібування (Кі) ферменту або виду інгібування (конкурентне або неконкурентне), значення швидкості реакції, визначені у ферментних аналізах при різних концентраціях інгібіторів, приводять за допомогою комп'ютерної обробки до стандартних рівнянь ферментної кінетики (див. І. Н. 5едеї!, Епгуте Кіпеїйсв,
МУМЛієу-Іпіегесіепсе, 1975).
Визначення констант швидкості другого порядку для незворотних інгібіторів проводили шляхом приведення залежності значення флюоресценци від часу до прогресивних рівнянь Моррисона. Моітізоп, .). РЕ. Мої. СеїЇ.
Віорпув., 2, рр. 347-368 (1985). Тпотре!ту єї аЇ. опублікувалії опис таких методів для визначення констант швидкості незворотних інгібіторів ІСЕ. Тпотрег!ту, М. А., єї а). Віоспетівігу, 33, рр. 3923-3940 (1994). На випадок сполук, для яких створення первинного комплекса не може бути зареєстровано кінетично, константи швидкості другого порядку (Кіпас) одержують безпосередньо з нахилу лінійної частини кривих залежностей Ковз від (|. На випадок сполук, для яких створення первинного комплекса з ферментом може бути зареєстровано, для гіперболічних кривих залежностей Корз від (| підбирають рівняння, які описують кінетику насичення, з яких одержують попередні значення К, і к. Потім константу швидкості другого порядку Кіпасї одержують як К'/Кі. 3. Клітинний аналіз РВМСО
Аналіз ІІ -1р у змішаної популяції мононуклеарних. клітин периферійної крові людини (РВМС), або популяції, збагаченої приліпальними мононуклеарньми клітинами.
Процессінг про-1ІІ-1рД під дією ІСЕ можна детектувати у культурі клітин, використовуючи різні клітинні джерела.
РВМС людини, одержані від здорових донорів, представляють собою змішану популяцію підтипів лімфоцитів і мононуклеарних клітин, які продукують спектр інтерлейкінів і цитокінів у відповідь на багато класів фізиологічних стімуляторів. Приліпальні мононуклеарні клітини з популяції РВМСО представляють собою збагачене джерело нормальних моноцитів для визначених досліджень продукції цитокінів ціми активованими клітинами.
Експеріментальна процедура:
Готують ряд початкових розведень тестуємих сполук у ОМ5О або зтанолі, потім розводять середовищем
АРМІ-1095 ЕВ5 (вміщуючім 2мм І-глютаміну, ї10мм НЕРЕ5, 50бод. і 50од. пеницилліну/стрептоміцину на мол), одержуючи відповідно препарати тестуємої сполуки з 4-кратною кінцевою концентрацією, вміщуючі 0,495 ЮОМ5О або 0,495 зтанола. Кінцева концентрація ОМ5О становить 0,195 у всіх розведеннях препаратів. Концентраційне титрування, яке проводять у інтервалі уявних значень Кі тестуємих сполук, визначених у тесті інгібування ІСЕ, звичайно використовують для первінного скрінінга цих сполук.
Звичайно тестують 5-6 розведень сполуки, а клітинний компонент аналізу повторюють двічі, з дуплікатами по
ЕПІЗА-тесту на кожен супернатант клітинної культури.
Виділення РВМС і аналіз ІІ -1:
Клітини світлого шару кров'яного згустка, виділені з однієї пінти (0,57л) крові людини (одержують 40-45мМл кінцевого об'єму плазми з клітинами), розводять середовищем до д8Омл і у пробірці для поділення І еикоРВЕР (Весюп Оіскіпзоп) розташовують 1Омл суспензії клітин у кожну. Після 15хв. центрифугування при 1500-18009 шар плазма/середовище виддаляють, а шар моноядерних клітин збирають пастеровскою піпеткою і переносять у конічні центрифужні пробірки об'ємом 15мл (Согпіпд). Додають середовище до об'єму 15мл, плавно перемішують клітини перегортанням і центрифугують при 3009 протягом 15хв. Осад РВМС ресуспендують у невелікому обсязі середовища, рахують клітини і доводять їх кількість до 6х102 клітин/мл.
Для проведення клітинного аналізу у кожну лунку 24-луночного плоскодонного планшета для культур тканін (Сотіпо) додають 0,5мл розведення тестуємої сполуки і 0,5мл розчину І РБ5 (Зідта 1-3012; розчин, одержаний у повному середовищі АРМІ з концентрацією 20Онг/мл; кінцева концентрація РО становить 5нг/мл). Доданого об'єму тестуємої сполуки 0,5мл і І Р5 звичайно досить для перемішування вмісту лунок. В експерімент включають
З контрольних суміші, як з однім І РБ5, контролем розчину-наповнювача, так і/або з додатковим середовищем для доведення кінцевого об'єму культури до 2,0мл. Культури клітин інкубують протягом 16-18 годин при 37"С у присутності 595 СО».
Після закінчення періоду інкубації клітини збирають і переносять у конічні центрифужні пробірки об'ємом 15мол.
Після центрифугування протягом 1Охв при 2009 супернатанти збирають і переносять у пробірки типу
Еппендорф об'ємом 1,5мл. Можна видзначити, що клітинний залишок може бути використаний для біохімічної оцінки про-І.-13 і/або вмісту зрілого ІП -13р у екстрактах цитозоля методом вестерн-блоттінга або ЕГІ5А, з використанням специфічної анти сироватки до про-І1-1р.
Виділення приліпальних мононуклеарних клітин:
РВМС виділяють і готують, як описано вище. Спочатку у лунки додають середовище (1,Омл), потім 0,5мл суспензії РВМС. Після одної години інкубації планшети плавно стряхують і неприліпальні клітини видаляють з кожної лунки. Потім лунки ретельно промивають три рази 1,0мл середовища і остаточно ресуспендують у їмл середовища. Збагачування для приліпальних клітин у загальному випадку становить 2,5-3,0х10? клітин/лунку.
Додавання тестуємих сполук, І Р5, умови інкубації клітин і обробка супернатантів проводяться як описано вище.
ЕПЗА:
Для вимірювання зрілого ІІ -1р застосовували набори Оцапіїкте (А 85 О бувіетв). Аналізи виконують згідно з інструкцією виробника. В позитивних контролях як для РВМС, так і для приліпальних мононуклеарних клітин, спостерігали рівні зрілого І/-138 приблизно 1-Знг/мл. Для вибору оптимального розведення супернатантів при тестуванні аналізи методом ЕГІЗА виконували при розведеннях супернатантів вид І Ре-позитивних контролів, рівних 1/5, 1/10 і 1/20.
Інгибуюча здатність сполук може бути представлена значенням ІСзо, що являється концентрацією інгібітора, при якій детектують 5090 зрілого ІІ -1р в порівнянні з позитивніми контролями.
Досвідченому практику ясно, що значення величин, одержані у клітинних аналізах, приведені у даному описі, можуть залежати вид численних факторів, таких, як тип клітин, джерело клітин, умови росту і т. п.
Приклад 2
Фармакокінетичні дослідження на мишах.
Пептідильні інгібітори ІСЕ швидко виводяться з швидкістю виведення вище, ніж 100 д/хв/кг. Сполуки з більш низькими швидкостями виведення мають поліпшені фармакокінетичні властивості видносно пептідильних інгібіторів ІСЕ.
Ми визначали швидкості виведення на мишах (п/хв/кг) для деяких сполук цього вінаходу, використовуючи методи, описані нижче:
Приготування зразків і дозування
Сполуки розчиняють у стерильному розчині ТАІ5 (0,02М або 0,05М) з одержанням концентрації 2,5мг/мл. При необхідності гарантії повного розчинення, зразок спочатку розчиняють у мінімальному обсязі діметилацетаміда (який становить максімум 595 вид загального об'єму розчину і потім розводять розчином ТНБ.
Розчин препарату вводять СО-І мишам (Спапез Вімег І арогаюгієв - 26-31г) через хвостову вену у об'ємній дозі 1О0мол/кг, що дає дозу препарату 25мг/кг.
Миші були розбиті на групи по 5 штук для кожної часової точки (звичайно вид 2 хвилин до 2 годин), потім у відповідний час тварин анестезували галотаном, і крів збирали у окремі гепарінизовані пробірки шляхом відділення голови. Зразки крові охолоджували до 0"С, потім плазму виділяли і до аналізу зберігали при - 2076.
Біологічний аналіз.
Концентрацію препаратів у зразках плазми визначали за допомогою ВЗЖХ-аналізу з УФ або МС (Е5Р) детекцією. Застосовували хроматографію на зверненій фазі, використовуючи ряд пов'язаних фаз вид С1 до С18, злюювали сумішами водний буфер/ацетонітрил у ізократичних умовах.
Кількісну оцінку проводили методами зовнішнього стандарту, використовуючи калібрувальні криві, для одержання яких використали плазму з додаванням розчинів препаратів з кінцевою концентрацією вид 0,5 до 5Омкг/мл.
Перед аналізом зразки плазми депротеінизували шляхом додавання ацетонітрила, метанола, трихлороцтової або перхлорної кислоти з подальшим центрифугуванням при 100009 протягом 10 хвилін. Для аналізів використали об'єми зразків вид 20 до 50мкл.
Сполуки 214е.
Дозування і приготування зразків.
Препарат розчиняли у стерильному 0,02М Ттіз, одержуючи розчин концентрації 2,5мг/мл, який вводили 11 групам з 5 самців СО-1 мишей через хвостову вену у дозі 25мг/кг. В кожної з таких часових точок: 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 і 120 хвилин, групи тварин анестезували, і крів збирали у гепарінизовані пробірки. Після відділення плазму зберігали до аналізу при - 2076.
Аналіз.
До аліквотам плазми (15О0мкл) додавали 595 перхлорну кислоту (5мкл), енергійно перемішували і залишали на 9Охв. до центрифугування. Одержаний супернатант відділяли і 20мкл вводили для ВЗЖХ-аналізу.
Умови проведення ВЗЖХ
Колонка 100х4 бмм Кгогаавії КА 100 5С4
Рухома фаза 0,1 М Тіз рН 7,5 8690
Ацетонітрил 1495
Швидкість потоку Тмл/хв
Детекція УФ при 210нм
Час удержування З, 4хв
Результати аналізів показують зниження значень рівня препарату у плазмі вид (7Омкг/мл при 2 хвилинах до «2мкг/мл при 90 і 120 хвилинах.)
Сполуки 217е
Дозування і приготування зразків
Препарат розчиняли у стерильному 0,02М Ттіз, одержуючи розчин концентрації 2,5мг/мл, який вводили 11 групам з 5 самців СО-1 мишей через хвостову вену у дозі 25мг/кг. В кожної з таких часових точок: 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 і 120 хвилин, групи тварин анестезували, і крів збирали у гепарінизовані пробірки. Після відділення плазму зберігали до аналізу при - 2076.
Аналіз
Аліквоти плазми (100мкл) розводили ацетонітрилом (100мкл), енергійно перемішували 20 секунд і центрифугували 10 хвилин. Одержаний супернатант відділяли і 20мкл вводили для ВЗ3ЖХ-аналізу.
Колонка 150х4 бмм 7ограх 5ВС8
Рухома фаза 0,05М фосфатний буфер рн 7,1 7290
Ацетонітрил 2890
Швидкість потоку 1,4мл/хв
Детекція УФ при 210нм
Час удержування 3,0 і 3,бхв (діастереомери)
Результати аналізів показують зниження значень концентрації у плазмі вид «55мкг/мл при 2 хвилинах до «0,2мкг/мл при 60-120 хвилинах.
Приклад З
Пептідильні інгібітори ІСЕ швидко виводяться з швидкістю виведення вище, ніж 80 мл/хв/кг. Сполуки з більш низькіми швидкостями виведення мають поліпшені фармакокінетичні властивості видносно пептідильних інгібіторів ІСЕ.
Ми визначали швидкості виведення на мишах (мл/хв/кг) для деяких сполук цього вінаходу, використовуючи методи, описані нижче:
Аналіз виведення на пацюках іп мімо
За день до фармакокінетичних досліджень проводять каню-ляцію шийного і каротидного судин пацюків під анестезією. М .). Егее, В. А. даНее; "Саппиайоп (есппідиез юг Те соїІесіоп ріоса апа оїШшег роайу Яшідв5"; іп: Апітаї!
Моаве!5; р. 480-495; М. 9). Аіехапаеєг, Еа.; Асадетіс Ргев5; (1978). Препарат (10мг/мл) вводили через шийну вену у середовищі, що звичайно складається з пропіленгліколю/фізрозчину, вміщуючих 100мММ бікарбонат натрія у співвидношенні 1:1. Препарат вводили тварінам у дозах 10-20мг/кг і зразки крові збирали через 0,2, 5, 7, 10, 15, 20,30, 60 і 90 хвилин через катетер, що постійно знаходиться у сонній артерії. Крів центрифугували для одержання плазми, яку зберігали до аналізу при -20"С. Фарма-кокінетичний аналіз даних проводять методом нелінійної регресії, використовуючи стандартне програмне забезпечення, таке, як Взігір (Місгомаїй бой-жмеаг, ОТ) і/або Репопіїп (5СІ Зоїмеаг, МС), для одержання значень виведення.
Аналітика:
Плазму пацюків екстрагували рівнім об'ємом ацетонітрилу (вміщуючім 0,195 ТЕА). Зразки центрифугували приблізно при 1000Охд і суернатанти аналізували за допомогою градієнтної ВЗ3ЖХ. Типова аналітична процедура описана нижче. 200мкл плазми осаджували 200мкл 0,195 розчину трифтороц-тової кислоти (ТЕА) у ацетонітрилі і 10мкл 5090 водного розчину хлоріда цинка, енергійно перемішували, потім центрифугували при - 1000хд, супернатанти збирали і аналізували за допомогою градієнтної ВЗЖХ. взЗзжуХ-аналіз:
Колонка: 7ограх5В-СМ (4,6х150мм) (розмір часток 5ц)
Температура стовпця: 50 с
Швидкість потоку: 1,0мл/хв
Ін'єкційний об'єм: 75мкл
Рухома фаза: А-0,195 ТЕА у воді і
В-10095 Ацетонітрил
Використовуваний вид 10095А до З095А градиент: протягом 15,5хХв
О9БА на 16 хвилині 10095А на 19,2 хвилині
Довжіна хвилі: 214нм
Стандартна крива одержана з використанням концентрацій 20, 10, 5, 2 і Тмкг/мл.
Приклад 4
Аналіз цілої продуктові на продукцію ЇЇ -1 д
Ми одержали значення ІС50 для ряду сполук цього винаходу, використовуючи способи, описані нижче:
Мета:
Аналіз цілої крові є простім методом визначення продукції
І--1р (або інших цитокінів) і активності потенційних інгібіторів. Комплектність цієї аналітичної системи з її повнім комплектом лімфоідних і запальних типів клітин, спектром плазмових білків і червоних кров'яних клітин, є ідеальною системою, що видтворює іп міго фізиологічні умови людини іп мімо.
Матеріали:
Непірогенні шприци (-ЗОсм3)
Непірогенні стерильні вакуумні пробірки, вміщуючі люфілізований Маг ЕОТА (4,5мг/1Омл пробірку)
Зразок цілої людської крові (730-50сс) 1,5мл пробірки Еппендорфа
Маточні розчини тестуємої сполуки (725мМ у ОМ5О або іншому розчиннику)
Розчин хлоріда натрія (0,995), не вміщуючий ендотоксіну, і сток-розчин ліпополісахариду у НВ55 (Зідта; Саї.
ІЇ-3012) з концентрацією 1Тмг/мл.
ЕПІЗА-набір для визначення І/-1р (А 85 О Бузієтв; Саї ОІ 850) ЕП ІЗА-набір для визначення ТМЕо (А 5 О
Зузієтве; Саї ОТА5БО) Водна баня або інкубатор Експеріментальна процедура аналізу цілої крові:
Встановлюють інкубатор або водяну баню при 30"С. Аліквоту крові 0,25мл вносять у 1,5мл пробірки
Еппендорфа.. Зауваження: обов'язково перевертати пробірки з зразком цілої людської крові після кожних двох аліквот. Розбіжності у повторах можуть видбуватись у результаті того, що седіментуючи клітини нерівномірно суспендовани. Використання піпетки з позитивнім заміщенням також буде мінімізувати розбіжності між паралельними аліквотами.
Розчини препарату готують у стерильному непірогенному фізрозчині шляхом серійних розведень. Серії розведень, що встановлюють уявну К; для тестуємої сполуки, яку визначають у аналізі інгібування ІСЕ, звичайно використовують для первінних скрінхнга сполук. На випадок дуже гідрофобних сполук, готують їх розведення у свіжій плазмі, яку одержують від того ж донора крові, або у РВ5, вміщуючих 595 ЮМ5О для збільшення розчинюваності.
Додають 25мкл розведення тестуємої сполуки, або контрольного середовища, і м'яко перемішують зразок.
Потім додають 5,0мкл розчину ГРБ5 (із сток-розчину з концентрацією 25О0нг/мл одержують свіжий з кінцевою концентрацією І РБ5 5,Онг/мл), і знову перемішують. Пробірки інкубують при 30"С на водяній бані протягом 16-18 годин, часу від часу перемішуючи. Альтернативно пробірки можуть бути розташовані у мішалці, яку встановлюють на 4 цикла за хвилину, на такий ж інкубаційний період. В цьому аналізі необхідно використати подвійні або потрійні повтори з такими контролями: негативний контроль - без І Р5; позитивний контроль - без тестуємого інпбітора, контрольне середовище - з самою високою концентрацією ЮОМ5О або розчинника, що використовується у експеріменті. У всі контрольні пробірки додають додатково фізрозчин для нормалізації об'ємів тестуємих зразків як контрольних, так і експеріментальних з цілою кров'ю.
Після періоду інкубації зразки цілої крові центрифугують 10 хвилин при - 2000об/хв у мікроцентрифугі, плазму переносять у нові мікроцентрифужні пробірки і центрифугують при 1000хд для осадження залишених тромбоцитів, якщо це необхідно. Зразки плазми можна зберігати при - 707С до аналізу на рівні цитокінів методом
ЕПІЗА-тесту. ЕІ 154А:
Ми використали А 5 О бузієтв (614 МеКіпієу Ріасе М. Е. Міппеароїїх, ММ 55413) Оцапіїкіпе набори для кількісного визначення 1 -1р і ТМЕс. Аналізи проводили згідно з інструкціями виробника. В позитивних контролях рівні І -1р, що спостерігаються, становили -1-5нг/мл серед індивидуалів. Розведення плазми 1:200 у всіх зразках у наших експеріментах було достатнім для попадання результатів ЕЇ І5А-тестів у лінійний інтервал стандартних кривих ЕГІЗА. Якщо спостерігаються розбіжності у аналізі цілої крові, може виникути необхідність оптімізаци стандартних розведень. Мегад, ». Ї.. еї аї., У. І енкосуїе Віоі, 52, рр. 687-692 (1992).
Приклад 5
Інгібування гомологів ІСЕ 1. Виділення гомологів ІСЕ
Експресія ТХ у клітинах комах з використанням зкспресійної системи бакуловіруса. Ми субклонували кКДНК ТХ (Раиснеи еї а!., вирга 1995) у модифікований рмі 1393 трансфікуючий вектор, одержану плазміду (рмі 1393/ТХ) со- трансфікували у клітини комах з вірусною ДНК і ідентифікували рекомбінантний баку-ловірус. Після створення рекомбінантного вірусного маточного розчину з високім титром, у середовищі визначали активність ТХ, використовуючи видимий аналіз ІСЕ. Звичайно інфекція Зродорієга Пидірегаа (519) клітин комах у МОЇ із 5 з рекомбінантнім віруснім стоком приводить до максімальної експреси 4,7мкг/мл через 48 годин. В цьому аналізі
ІСЕ використали як стандарт.
Були також зкспресовані Т7 мечені по аміно кінцю версії ІСЕ або ТХ. Спочатку для того, щоб спріяти ідентифікації і виділенню рекомбінантних білків, різні системи досліджували на різні рівні експресії і видносні рівні апоптозів, викліканих різніми гомологами. Апоптоз у інфікованих 519 клітинах (що визначається ексклюзивнім методом з використанням трипанового сінього) був вище у лініях, що зкспресують ІСЕ або ТХ, порівнянні з клітинами, інфікованіми тільки вірусною ДНК.
Експресія і виділення М-кінцевого (Ніз)є-міченого СРРЗ2 у Е. соїї. КДНК, що кодує поліпептід СРРЗ32 (ЕГептапаевз-АІпетгі еї аї., вирга 1994), почінаючи з бег (29) була РОСА ампліфикована з праймерів, які були вбудовані у сайти фрейма Хо! як з 5, так і з З кінців КДНК, | одержаний фрагмент Хпо! вбудовували у зкспресійний вектор РЕТ-155 з вирізанім фрагментом Хо! для того, щоб створити у фреймі зліття з (Нів)в- позначкою на М- кінці рекомбінантного білка. Одержаний рекомбінантний білок почінається з амінокислотної послідовності МА55НННННН5УБОЇ МРАС5НМІ ЕЕ, де І УРАС5 є місцем, по якому відбувається розщеплення під дією тромбіна, потім СРРЗ32, що почінається з 5бег (29).Е. соїїВІ 21 (ОЕЗ), носійні плазміди, вирощували до лог- фази при 30"С і потім індукували 0,8мММ ІРТО. Клітини збирали через дві години після додавання ІРТа.
Одержували лізати і розчинені білки виділяли методом хроматографії на Мі-агарозі. Увесь зкспресований СРР32 білок був у активній формі. М-кінцевий сіквенс показав, що процесінг здійснюється по аутентичному положенню між Агр (175) і Зег (176). Одержали приблізно 50мкг білка СРРЗ32 з 200мл культури. В результаті титрування активного центру визначилі, що всі білки були повністю активні. Препарати протеази були також дуже активні іп міо видносно до розщеплення РАРР, а також сінтетичного субстрату ОЕМО-АМС (Міспо!5оп еї аї, зирга 1995). 2. Інгібування гомологів ІСЕ
Вибірність ряду зворотних інгібіторів гомологів ІСЕ описана у Табліці 1. Аналіз ферменту ІСЕ проводили згідно з методикою УМізоп еї а! (вирга 1994) з використанням субстрату УМАЮ-АМС (Тнотре!гту сеї аї, зирга 1992).
Аналіз активності ТХ проводили, використовуючи субстрат ІСЕ, в умовах, ідентичних умовам, що застосовуються при аналізі ІСЕ. Аналіз СРР32 проводили, використовуючи субстрат ОЕМО-АМС (Міспоїзоп еї аї, зирга 1995).
Загалом, існує низька вибірність між ІСЕ і ТХ для широкого ряду будівельних блоків. Жодна з синтетичних сполук, тестуємих для ІСЕ, не була ефективним інгібітором СРРЗ32. При аналізі зворотних сполук у самій високій концентрації (1мкМ) інгібування не виявляли.
Таблиця 1
С ЕС т пох ПО ЕС: ПОД ПОЕТ Тот по и Р: В п ст Я ООН ЕЕ ЗО ПОН С Тот ПО
Константи швидкості другого порядку для інактивації ІСЕ і його гомологів з селективними незворотними інгібіторами представлені нижче (Таблиця 2). Незворотні сполуки, що вивчаються, представляють собою широкий спектр інгібіторів ІСЕ і його гомологів. Деяка селективність, проте, спостерігається у незворотних сполук при порівнянні інгібування ІСЕ і СРРЗ32.
Таблиця 2 мл! міє Їм
Приклад 6
Інгібування апоптоза
Равз-індукований апоптоз у 0937 клітинах. Оцінювали здатність сполук блокувати анти-Раз-індукований апоптоз. В попередньому експеріменті, використовуючи АТРСВ, визначали мРНК, кодувальні ІСЕ, ТХ, ІСН-1,
СРРЗ2 ії СМН-1 у нестимульованих клітинах ШШУЗ37. Цю клітинну лінію застосовували для вивчення апоптоза.
Клітини 0937 вносили для засіву культури при концентрації 1х1О?клітин/мл і вирощували до концентрації -5х1069клітин/мл. Для експеріментів з апоптозом клітини у концентрації 2х105 поміщали у 24-луночні планшети для культур тканін у їмл АРМІ-1640 - 1095 ЕР5 і стимулювали антитілами до анти-Баз-антигену у концентрації 1б0Онг/мл (Меаїса! апа Віоіодіса! І арогаюгієвх, ТО). Після 24-годинної інкубації при 377"С вид-сотковий вміст апоптозних клітин визначали ЕАС5-аналізом, використовуючи АротТад реагенти.
Всі сполуки тестували початково при 20мкМ, а для визначення значень ІСхо проводили титрування з активними сполуками. Інгібування апоптоза (27595 при 20мкМ) спостерігали для 108а, 136 і 138. Значення ІСво, яке дорівнювало 0,8мкМ, було визначено для 217е в порівнянні з видсутністю інгібування анти-Раз-індукованого апоптоза для 214е при 20мкМ.
Приклад 7
Швидкий аналіз іп мімо ефективності анти-запальних препаратів
Продукція ІІ -1р, індукована І Р5.
Ефективність 214е і 2176 оцінювали на СО1 мишах (п-б на умову), стимульованих ГР5 (20мг/кг ІР (інтраперитонеально)). Тестуємі сполуки приготовляли у суміші: оливкове масло: ОМ5О: етанол (90:5:5) і вводили методом ІР ін'єкції через одну годину після ІГР. Сироваточні рівні І -1Д визначали за допомогою ЕГІ5А.
Результати, представлені на фіг.б6, демонструють, що 214е дозо-залежно інгибує секрецію І -1р з ЕО5о приблизно рівним 15мг/кг. Подібні результати одержані у другому експеріменті. Значне інгібування секреції 1-1р3 спостерігали також у мишей, якім вводили 217е (Фіг.7). Проте, ясна залежність доза-видповидь не була віявлена.
Сполуки 214е і 217е (50мг/кг) вводили також через ораль-ний зонд для уникнення абсорбції. Результати, представлені на Фіг.8, демонструють, що 214е, але не 217е, при пероральному введенні інгибує секрецію ІІ -1р,
що дозволяє припустити, що інгібітори ІСЕ мають ефективність як антизапальні агенти при пероральному застосуванні.
Ефективність аналогів 214е також оцінювали на мишах, стимульованих ІРО, після ІР (Фіг.9У і РО (перорального) (Фіг.10) введення.
Таблиця 395 інгібування продукції І -1д аналогами 214е у мишах, стимульованих І РБ, після ІР і РО введення (5Омг/кг).
Таблиця З 434 | 80 2 | 74 442 | ло | о 2 5 щ - 2002 | Й - (| 78
Таблиця 4
Порівняння ефективності проліків 214е у І Р5- стимульованих мишах: часова залежність інгібування продукції ІІ -1рД стимуляції І. РБ), РО, 50мг/кг 5595 39" - 80" 7т5 2146 43" 445 | 48" 1 ж ж ж 47»
З04а | 30 | 33 | 68 | 37 21006 | 49 | 54 | 94 | есе 2л1оба | 8 | 7 | 67 | 58 2136 | 0 | 48 | 4 | 89 302 | 0 | 27 | 21 | 26 2100 | 0 | 0 | 85 | 40 2гюь | 0 | 0 | 47 | 26 2001 -63647 | -62627 |-57 587| -5455" " Значення, одержані у подальших аналізах
Приклад 8
Визначення в корів рівнів проліків 214Е
Мишам вводили РО дозу сполук 302 і 304а (50мг/кг), приготовлених у 0,595 карбоксіметилцелюлозі. Зразки крові збирали через 1 і 7 годин після введення дози. Сироватку видділяли преціпітацією з рівним об'ємом ацетонітрила, вміщуючого 295 мурав'їної кислоти, з подальшим центрифугуванням. Супернатант аналізували методом ридкісної хроматографи-масспектрометри (ЕБІ-М5) з рівнем детекци від 0,03 до Змкг/мл. Сполуки 302 і 304а демонструють детектуємі рівні у крові при пероральному введенні, сама сполука 214е при пероральному введенні не демонструє рівня у крові вище 0,10 мкг/мл. Сполуки 302 і 304а є проліками 214е і метаболізуються у 214е т мімо ("див. Фіг.11).
Приклад 9
Приведені нижче дані (див. Таблиці 5 і 6) були одержані для сполук цього винаходу з використанням методів, описаних у Прикладах 1-8. Структури сполук Прикладу 9 демонструються у Прикладах 10-17.
Таблиця 5
Уф-видимий К, Клітини РВМС (Ціла кров людини)! Виведення миші, Виведення
Сполука (нм) серед. ІСво (НМ) ІСво (НМ) в/в мл/хв/кг пацюка, в/в " мл/хв/кг 476 | 7777727. | 1800 | «600 | 338.0. | .:(«КГ:: о лз35а,/// | 7902... |. ю2800. | 500 2 | 00 | (БИ 1356 | 77320 | 1600 | 1700 | :К( | щФ лабо | 77760 77800 774500 | ///// |; лов 77740077 | 7725000 | 77777771 137 | 7777407 | ло | лабо | 77777777 / | 77771
2000 шиишяшяшшининн шин зе || вою | до 1200 БООО шини шншншшшш 1600 1300 я 1700 7000 70111 2і7в6 111111111111111111111111175 | 2000 550 2206 600 2. | 2125 шииагл ли аа ООН 2236 1.99 «| 5000 мою 17777777 3000 520000 789 ЇЇ г Щщ 1100 1800 109... | 77777711 22761117 1711111234 5560 Ї777777777771117111111 ша ши ЛЕ У НИ ЕТ ИН ПИ сх ДИНЯ ПОП 1100 4500 12211116 4750 11361111 4250 шииагл ли аа ООН 10000 11 11000 4300 1400 600 4500 »20000 »20000 шини шишшш 2400 14500 16000 шини шишшш 3075 71656... | ЦО) 14000 шини шишшш 1650 1700 2100 шини шишшш 1650 2300 шини шишшш 1700 шини шишшш 1100 1000 2500 шииагл ли аа ООН 2000 2800 417 171111109 | Б ЮюДщф 54 (з(| 1900 пшн 580 700 6200 шииагл ли аа ООН 990 45.0 1200 3400 нини лиш 47111118 | 2000 6000 1050 7800 58000 шииагл ли аа ООН 8000 4300 2200 1200 шини шишшш 2100 2500 4000 шини шишшш 650 ле | з» 1 15 | 16 4500 4500 1361 428 12во 1 7000 шиииитТИТИОВІАаТШІІІОООВВВТВХВВВВЛИЛЯНЬОО ОО 430180 58000 шииагл ли аа ООН аз 00010008 58000 8000 шини шишшш 2000 шити
1600 1800 435. | 2 щ-.,СВ | 40 | 7 / | 77777777 |! 2700 ЇЇ 77777771 1800 СТОТоТ ННЯ НОЯ НО 700 3200 5000 2000 ГГ 2500 4600 | (З ГЇ/77/771717771С 442 | 7732 |... 900 | 2000 | щЩщ КЛ | 54 2800 СЕТ ПОН КОН
ЗБОЮ 3500 нн 7445. | 7135. | ЮюКЙр/7о77/7 774000 | (0/1 7446 | 762 | ЮюЮрЛ4у7/|174рДИ3000 1 11111. 2500 СЕТ ПОН КОН 75448 | 130 ЇЇ ЮЮ/ЮюЮюЮ7юЮ707Ї17774000 | Щщ(ББЙ фїЇ щЩщ Б 3200 2200 1500 ж 650 1900
РІОТЕ НИЙ ПОН ОН КОН
2800 600 600 2000 ЕТБТОТЕ НН НОЯ ОН 2900 ЇЇ 77777777
ЦЕГЛИН ПОН КОНОНКО
24001111 пи СТИ Пт ДНЯ ПОН ПОН НОЯ КОН 462 | 4 | щЩ ЇЇ Її Її 2400 21000 тббо | 800 | 77777711 7466 56565 086жЖЮК| 400 | 600 2 | щ(Б ЇЇ щ (ЕТО ПОН КОНОНКО 2500 ЇЇ («Ж ОГС 7777777
З6о я 7517» 151 15 4 71171717 11175о | 77740 17771711 11111 42 | лю Ї77111111117Ї111111111171сг111111111ї1 400 44 | 7856ЙД | БЖ Її ЇЇ Її 690 400 1800 РБТАТЕ ННЯ НОЯ ОН 477 | 760 | 77777777 17777777 пит МИ ПЕТ: НЯ ПОН ПОЛОН КОНЯ КОН 700 2300! 77777771 390 600 11 | ви | 0000110
З80 я | 5 17 ж 1511
483. Ї 17 8600 Її 70 ЇЇ ЇЇ
777485... | ЮК 2 2 2 ЮщЩщ | в800 | 90 ЇЇ Її! 480 ле | з» 1 1 в» 650 500 я | м | з | и | | » 7488. | .ЮюЮюилБ 7 77111940 | 777500 | ЄС! 2250 980 700 2500 ЛИ 800 1350 7717495. | щЩщЗЗ3 ЇЇ 7/7 17777777 1550 350 я | з | т | лю 500 шити с т ПОЗ Я ОН 1200 7 воба,.00131000390 | 2800 520000 Її воБЬ 10000 нших лиш 4500 пн шшкли нн 16000 2250 5 ГГ 77777171717171717171717Ї1777111124 65 12500 шини шншншшшш 22500 777722 ЛЛЛННІ 6о5п 525000 Ї (7177 727.1 Л 1 520000 ЇЇ 77777777 Г17717111171Г 8750 нн шшклин 20000 ЛИ От 2100 20000 | 28 | БК Б 6050 | (| ЖКГ | 18000 пн шшшшн 3200 520000. Її 77717771. 1000 ГнАьно./о 6000 777722 ЛЛЛННІ пи: ст ПИ НЯ ПОНЯ ПОЛОН ООН НО 530000 Її 77771777 609 520000 Її (77171771 77769 | 30 /Ї щЩ їЇ щЩщї 8 її 1000 19000 нин 1300 520000. ГГ («7177777 7 7 Л 1300 52000011 777623 | щЩщ898 Її щЩщ ГГ ї 7 1624 | 777300 ЇЇ 77777777 777625 | 2 л0Б Ї 77777/7ї177777777777777171171177777771111111117171111 п: У:ИИИИ ПИ: НЯ ПАННО ПОЛЯ ПОН КОХ 3250 8000 2750 520000 ГГ пи У: Ех ЛИН НЯ ПОЛЯ ПОЛОН КОХ 77760 270! 7777111717їг1111111111171г111тс111 п сх ТИНИ ПИ: т ННЯ ПОНЯ ПОЛОН ООН КОХ 777632 | 148 ГГ 5750 20000... ЇЇ 77771711 1400 ГГ 1900 1100 Узввво ЇЇ 77777711
2100е 250. | 800 | .Юфю60 2 | 5 щ ЇЇ щ |" 2100а 1700 85007 | 7/7 810 70 21004 5100000 »20000 »20000 шини ши 2100с 7400 220000 »20000. | 77777711 21006 8000 20000 20000 77777711 2001 1800 3500 пиши 1027 4000 20000 520000. | Й.С 601 1015 2500 1700 11111171
Таблиця 6
Сполука Флюор. аналіз Клітини РВМС (Ціла кров людини| Виведення миші, В ашюка ; -ї2--1 '
КіпасіМ С серед. ІСво (НМ) ІСво (НМ) в/в мл/хв/кг в/вмл/хв/кг 17500 нин ШИНИ 5.ах105 2800 793 2 Ї г Щ БВБ тох105 | 900.6ю БК 2900 76 1111111 2174 4,7х105 4000 11 51000 пишеш 283 | .1х105 | «200 | 450 | КМ. | .Ююта 3,Бх105 4,3х105 000 7" Значення одержані при повторному аналізі
Приклад 10
Сполуку 139 синтезували способом, подібним способу, використаному для синтезу 47а. й (У 138 сну А
ІЙ І є соя зн 9) А. | Н ож» ше тр н а
Сполуки 136 і 138 синтезували способом, подібним способу, використаному для синтезу 5760. о «35 9 о
Її км ет Ії Шо ов В а -й во А АЖ Х зе 7 з з За ет Ї но сю За
УК
(0;
АХ
СО
; М і 138 птн й Ї он ее нн о ще. Я
Осн У сао ги
СІ я
Сполуки 135а, 1356 і 137 були синтезовані способом, подібним способу, використаному для синтезу бЗа ге: її мо а
ІЙ Со Жевн : 2 ом те н 4 бсну о
Й по 135в пре й Є - - | н Ан ! 9) 9) - АЖ тм в 137 В. ( я З З он а сл ака: ск и ШИ ЩЕ й по бдви вай. не аб
Сполуки: 813е, 814с, 814в, 817с, 8174, 817є, 8200, 8230, 823е, 826е, 827е, 830е, 832е, 835е, 838е, 846, 857, 865, 902, 904а, 907а, 9076, 1004-1013, 1015-1045, 1046-1068, 1070-1091 і 1093-1099 синтезували способом, подібним способу, використаному для синтезу сполуки 264 і вид-повидних сполук у Прикладах 10 і 11.
Сполуки 47а, 47р, 108а, 1086, 12560, 213е, 214с, 217с, 2174, 217е, 2200, 22360, 223е, 226е, 2276, 230е, 232е, 235е, 238е, 246, 257, 264, 265, 280-287, 302, 304а, 307а, і 307р сінтезували, як описано нижче.
Н. М-(М-ацетил-тирозинхл-валініл-піпеколіл)-3-аміно-4-оксобутанова кислота.
Стадія А. М-(М-трет-бутоксикарбонілпіпеколіл)-4-аміно-5-бензилокси-2-оксотетрагідрофуран.
Реакцію між М-трет-бутоксикарбонілпіпеколіновою кислотою (460мг, 2,0ммоля) і М-аллілоксикарбоніл-4- аміно-5-бензилокси -2-оксотетрапдрофураном (530мг, 1,82ммоля) проводять по способу, аналогічному описаному Спартап (Віоогд. 5 Мей. Спет. І ей. 2, рр. 613-618, (1992)), одержуючи 654мг вказаної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (500мгЦ, СОСІіз (у вигляді ротамерів)) 5 7,35 (т, 5Н), 6,88 (рг. 5, 1Н), 4,9-4,45 (т, 4Н), 3,954(бг. т, 2Н), 3,06 (т, 1Н), 2,9 (т, 1Н), 2,7 (бБг. т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 1,7-1,5 (т, ЗН), 1,45 (два 5, 9Н).
Стадія В. М-піпеколіл-4-аміно-5-бензилокси-2-оксотет-рагідрофуран.
М-(М-трет-бутоксикарбонілпіпеколіл)-4-аміно-5-бензилокси-2-оксо-тетрапдрофуран (654мг) розчиняють у 15мл 2595 розчину трифтороцтової кислоти у дихлорометані і перемішують при кімнатній температурі. Суміш концентрують, одержуючи резіноподібний залишок. Залишок розчиняють у дихлорметані і промивають 1095 розчином бікарбоната натрія. Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрія, фільтрують, і концентрують з одержанням 422мг сполуки, що вказана у заголовку, у вигляді твердої речовини бежового кольору.
ІН ЯМР (500мгЦ, СОСІіз) 6 7,38 (т, 5Н), 7,15 (й, 1Н), 5,55 (а, 1Н), 4,95-4,8 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,65 (а, 1), 4,45 (т, 1Н), 3,2 (т, 0,5Н), 3,05 (т, 0,5Н), 2,95 (т, 0,5Н), 2,85 (т, 0,5Н), 2,65 (т, 1Н), 2,55-2,38 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,8 (т, 1Н), 1,6 (т, 2Н), 1,38 (т, 6Н).
Стадія С. М-(М-Ацетил-тирозиніл-валініл-піпеколіл)-4-аміно-5-бензилокси-2-оксо-тетрагідрофуран.
М-Ацетил-тирозиніл-валін (464мг, 1,44ммоля) і М-піпеколіл-4-аміно-5-бензилокси-2-оксотетрагідрофуран (412мг, 1, Зммоля) розчиняють кожен у 5мл діметилформаміда і дихло-рометана, і охолоджують до 0"С. До охолодженого розчину додають 1-гідроксибензотриазол (НОВТ, 210мг, 1,56бммоля), потім /1-(3- діметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіїмід гідрохлорид (ЕС, 326мг, 1,7ммоля). Після перемішування протягом 18 годин суміш розводять етилацетатом і промивають водою, 1095 гідросульфатом натрія, 1090 бікарбонатом натрія і водою. Органічний шар концентрують з одержанням неочищеного продукту, який очищають методом флеш- хроматографії (5102), елюючи 94:6:1 (дихлорометан:ізопропанол:піридин), і одержують 37О0мг вказаної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (500мгЦ, СОз ОО (існуючий як у вигляді діастереомерів, так і у вигляді ротамерів)) 6 7,35 (т, 5Н), 7,05 (т, 2Н), 6/68 (т, 2Н), 5,65 5 5,25 (т, 1Н), 4,9-3,95 (т, 8Н), 3,4-2,6 (т, АН), 2,5-2,1 (т, 1Н), 1,98 (5, 1Н), 1,9 (в, 1Н), 1,85 (85, 1Н), 1,8-1,6 (т, 2Н), 1,55-1,3 (т, 4Н), 0,95-0,85 (т, 6Н).
Стадія 0. М-(М-Ацетил-тирозиніл-валініл-піпеколіл)-3-аміно-4-оксобутановая кислота.
До розчину 100мг М-(М-ацетил-тирозиніл-валініл-піпеколіл) -4-аміно-5--бензилокси-2-оксотетрагідрофурана у
ТОмл метанола додають бОомг РаЯ(ОН)»2 на вугіллі Її суміш поміщають у атмосферу водню, яку створюють за допомогою балона. Суміш фільтрують через циліт і концентрують, одержуючи тверду речовину білого кольору.
Цю тверду речовину розчиняють у 2мл метанола і перетирають з діеетиловим ефіром, одержуючи 26бмг вказаної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (500мгЦ, СОзОБ) (існуючий як у вигляді діастереомерів, так і у вигляді ротамерів)) 5 57,1 (т, 2Н), 6,7 (т, 2Н), 5,2 (Буг. т, 1Н), 4,8-3,6 (т, 6Н), 3,2-2,5 (т, 4Н), 2,5-2,1 (т, 1Н), 1,95 (три 5, ЗН), 1,9-1,3 (т, 6Н), 1,1-0,7 (т, вн).
К. М-І(М-Ацетил-тирозиніл-валініл-(4-бензилокси)пролініл|-3-аміно-4-оксобутанова кислота.
Стадія А. М-(М-Аллілоксикарбоніл-4-бензилоксипролініл)-3-аміно-4-оксобутанової кислоти трет-бутиловий ефір семікарбазон.
Вказану у заголовку сполуку одержують у результаті взаємодії М-аллілоксикарбоніл-4-бензилоксипроліна з третбути-ловим ефіром семікарбазоном Заміно-4-оксобутанової кислоти (Т. І. Стаурбії! єї. а!., Абзігасів ої рарегзв, 206їп Маїйопа! Меєїїпд ої Те Атегісап Спетіса! босієїу, Арвігасі МЕОІ-235. Спісадо, І. (1993)) при таких ж умовах конденсації пептіда, як описано вище (сполука Н; стадія 3).
ІН ЯМР (500мгЦ, СОСІз) 6 9,05 (г. 5, 1Н), 15 7,85 (г. т, 1Н), 7,4-7,2 (т, 5Н), 7,15 (рг. 5, 1Н), 6,55 (Бі. 5, 1Н), 5,9 (т, 1Н), 5,1-4,9 (ріг. т, 2Н), 4,65-4,4 (т, 4Н), 4,2 (рг. т, 1Н), 3,75-3,5 (т, 2Н), 2,75-2,55 (т, 2Н), 2,5 (рг. т, 1Н), 2,25 (Бг. т, 1Н) 1,4 (5, 9Н).
Стадія В. /М-(М-Ацетил-тирозиніл-валініл-(4-бензилоксипролініл))-3-аміно-4-оксобутанової кислоти трет- бутиловий ефір семікарбазон.
Вказану у заголовку сполуку одержують у результаті взаємодії М-ацетил-тирозиніл-валіна і М-(М- аллілоксикарбоніл-4-бензилоксипролініл)-3-аміно-4-оксобутанової кислоти трет-бутилового ефіру семікарбазона у реакційних умовах, описаних для сполуки Н, стадії А.
ІН ЯМР (500мгЦ, СОСІз) 6 7,35-7,2 (т, 6Н), 7,0 (й, 2Н), 6,65 (й, 2Н), 4,85 (т, 1Н), 4,6-4,45 (т, 4Н), 4,3 (біг. т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,7 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,75-2,6 (т, ЗН), 2,935 (т, 1Н), 2,1 (т, 1Н), 1,9 (5, ЗН), 1,4 (5, 9Н), 0,95 (й,
ЗН), 0,90 (в, ЗН).
Стадія С. М-(М-Ацетил-тирозиніл-валініл-(4-бензилоксипролініл))-3-аміно-4-оксобутанова кислота.
М-(М-ацетил-тирозиніл-валініл-(4-бензилоксипролініл))-3-аміно-4-оксобутаново| кислоти трет-бутиловий ефір семікарбазон (27Омг) розчиняють у 1Омл 2595 розчину трифтороцтової кислоти у дихлорметані і перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш концентрують, одержуючи твердий залишок. Залишок розчиняють у 10мл суміші метанол:оцтова кислота:3795 формальдегід (3:1:1) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрують, одержаний залишок очищають методом флеш-хроматографії (5іОг2), елюючи сумішшю дихлор-метан/метанол/мурав'їна кислота (100:5:0,5), і одержують 37мг вказаної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (500мгЦ, СОзО0 (існуючий у вигляді суміші діастереомерів полуацеталів 1:1)) 6 7,4-7,25 (т, 5Н), 7,0 (9, 2Н), 6,65 (9, 2Н), 4,65-4,05 (т, 7Н), 3,75-3,4 (т, 2Н), 3,05-2,3 (т, 5Н), 2,2-1,95 (т, 2Н), 1,90 (в, ЗН), 1,0 (9, ЗН), 0,95 (а, ЗН). . тт , як шина ие Ваши бу оо сор - о ос пути Аа ей тт р вч ру: з й ше й а ій У тн сно хм в ск н, (44а). До розчину (15,95) т-бутил-9-аміно-б6, 10-дюксо-октапдро-б,10-піридазино- |1,2-а| (1,2| діазепін-1- карбоксилата (690мг; 2,32ммоля; СВ 2128984) у діоксані (1бмл) і воді (4мл) при 0"С додають твердий бікарбонат натрія (292мг; 3,48ммоля), потім по краплях додають 3-фенілпропионіл хлорид (47Омг, 2,73ммоля). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додають ще бікарбонат натрія (200мг; 2.3в8ммоля) і 3- фенілпропионіл хлорид (100мг; О0,бммоля). Суміш перемішують ще 2 години при кімнатній температурі, розводять етилацетатом (50мл), промивають насиченим бікарбонатом о натрія (2х25мл), висушувають (Мод5бОй) і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографи (0-5095 етилацетат/хлороформ), і, нарешті, кристалізують у результаті перетирання з ефіром, одержуючи 8 бомг (8695) твердої речовини білого кольору: т. пл. 137-1382С; Годо -95,12 (с0,549, СН2сСі»); ІВ (КВ) 3327, 1736, 1677, 1664, 1536, 1422, 1156;
ІН ЯМР (500мгЦ, СОСІз) 5 7,24 (5Н, т), 6,50 (1Н, й, 9-7,5), 5,24 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 4,60 (1Н, т), 3,44 (1Н, т), 2,93 (2Н, т), 2,84 (1Н, т), 2,64 (1Н, т), 2,54 (2Н, т), 2,26 (2Н, т), 1,70 (4Н, т), 1,70 (9Н, 5). МО (ЕАВ, т/г): 430 (М 1), 374, 242, 105, 91. (445) одержують з (15, 95) т-бутил-9-аміно-октапдро-10-оксо-6.10-піридазино(1,2-а|(1,2| діазепін-1- карбоксилата (Аймооа еї аї!.,). Спет. бос. Реїкіп 1, рр. 1011-19 (1986)) так же, як і 44а, одержуючи 810мг (8195) безколірного масла: (оЦо23 - 33,57 (с0,545, СНеСі»); ІВ (плівка) 3334, 2935, 1737, 1728, 1659, 1642;
ІН ЯМР (СОСІз) 6 7,24 (5Н, т), 6,75 (1Н, й, 9-6,7), 5,27 (1Н, т), 4,92 (1Н, т), 3,39 (1Н, т), 3,03 (4Н, т), 2,55 (ЗН, т), 2,33 (1Н, т), 2,17 (ІН, т), 1,80 (Б5Н, т), 1,47 (9Н, 5), 1.39 (ІН, т). МО (ЕАВ, т/л) : 416 (М: 1), 360, 211, 143, 97. (45а). До розчину (15,95) т-бутил-б,10-діоксо-октагідро-9-(3-фенілпропионіламіно)-6Н-піридазино-|1,2-а| 1,21 діазепін-1-карбоксилата (44а) (800мг; 1,863ммоля) у сухому дихлорметані (мл) при 0"С додають трифтороцтову кислоту (5мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім концентрують. До залишку додають сухий ефір (1Омл) і потім видаляють під вакуумом. Цей процес повторюють три рази для одержання кристалічної твердої речовини. Тверду речовину перетирають з ефіром, одержуючи 590мг (8595) твердої кристалічної речовини білого кольору: т. пл. 196-197,52С; Годо" - 129,57 (с0,2,СНЗзОН); ІВ (КВ) 3237, 1729, 1688, 1660, 1633, 1574, 1432, 1285, 1205;
ІН ЯМР (СОСізв) 5 8,28 (1Н, а, 9-74), 7,22 (5Н, т), 5,32 (1Н, ад, У-5,9, 2,9), 4,75 (1Н, т),4,51 (1Н, т), 3,50 (1Н, т), 3,01 (1Н, т), 2,91 10 (2Н, т), 2,55 (2Н, т), 2,29 (ЗН, т), 1, 95 (2Н, т), 1,71 (2Н, т).
Аналітично розраховано для Счі9Но2зМзО5: С,61,12; Н,6б,21; М,11,25. Віявлено: С,60,80; Н,6б,28; М, 10,97. МО (ЕАВ, т/лг) 374 (Мне 1), 242, 105, 91. (455) одержують з (15,95)т-бутил-октагідро-10-оксо-9-(3-фенілпропионіламіно)-6Н-піридазино|(!, 2-а| (1,21 діазепін-1-карбоксилата (44р5) за допомогою способу, описаного для сполуки 45а, одержуючи 657мг (9695) 45Ь у вигляді кристалічної твердої речовини: т. пл. 198-202; (оЦо"3 - 86,27 (с0,5, СНЗОН); ІВ (КВі) 3294, 2939, 1729, 20 1645, 1620, 1574, 1453, 1214;
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6 7,92 (1Н, й, 9-7,9), 7,20 (Б5Н, т), 5,29 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 3,47 (1Н, т), 3,08 (2Н, т), 2,90 (2Н, т), 2,55 (ЗН, т), 2,36 (1Н, т), 1,81 (БН, т), 1,43 (2Н, т), МС (РАВ, т/2) 360 (М---1), 211, 143, 91. (462). До розчину (15,95)6,10-діоксо-октагідро-9-(3-феніл-пропионіламіно)-6Н-піридазино (1,2-а|/1,21 діазепін- 1-карбоксильної кислоти (45а) (662мг; 1,773ммоля) у сухому ди-хлорметані (9мл) і сухому діметилформаміді (З мл) при кімнатній температурі додають хлорид біс(трифенілфосфін) палладія (ЗОмг) і (35,28,5)-3- аллілоксикарбоніламіно-2-бензилокси-5-оксотетрагідрофуран (Спартап, Віоогд. Мей. Спет. Гек, 2, рр. 6133-18 (1992)) (568мг; 1, 95ммоля), потім покраплях додають гідрид три-н-бутилата олова (1,19 г; 4,09 ммоля). До суміші додають 1-гідрокси-бензотриазол (479мг; 3,54бммоля) і суміш охолоджують до 0"С перед додаванням гідрохлорида 1-(З-діметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіїміда (408мг; 2,128ммоля). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3,25 годин і розводять етилацетатом (50мл), двічі промивають розведеною соляною кислотою (20мл), двічі насиченим розчином бікарбоната натрія (20мл), один раз насиченим сольовим розчином, потім висушувають (Мо5О») і концентрують. Одержане масло очищають методом флеш-хроматографії (0-10095 етилацетат/хлороформ), одержуючи 810мг (8195) 4ба у вигляді суміші аномерів: т. пл. 92-9470; ІВ (КВі) 3311, 1791, 1659, 1651, 1536; "Н ЯМР (СОСІз») 67,49, 6,56 (1Н, 249, 9-6,7, 7,8), 7,29 (ТОН, т), 6,37, 6,18 (1Н, 2а, уТ,7, 7,6), 5,56, 5,34 (1Н, й, 5, 9У-5,2), 5,08-4,47 (6Н), 3,18-2,80 (5Н), 2,62-2,28 (5Н), 2,04-1,53 (5Н), МС (РАВ, ті/г), 563 (М'-- 1), 328, 149,91. (465) одержують з 455 за допомогою способу, описаного для сполуки 46ба, одержуючи 790мг (9695) склоподібної речовини: т. пл. 58-602С; ІВ (КВг) 3316,2940,1793,1678,1641,1523,1453,1120; "Н ЯМР (СОСІз) 67,28 (ТОН,т), 6,52, 6,42 (1Н,2а9,9 7, 2, 7,1), 5,53, 5, 44 (1Н.а,5,0-5,2),5,35 (1Н,т), 4, 6-4, 9, 4, 34 (4Н.т),3,1-2,8 (6Н,т),2,6- 2.1 (7Н).1,95-1,05 (5Н),МС (ЕАВ,т/л2),549 (М'-- 1),400,310,279,91. (47а). Суміш |35,28,5, (15, 95) |М(2-бензилокси-5-оксотетра-гідрофуран-З-ил)-6,10-діоксо-октагідро-9-(3- фенілпропионіл-аміно)-6Н-піридазино!|1,2-а) (1,21 діазепін-1-карбоксамід (4ва) (205мг; 0,3б4ммоля), 1095 палладія на вугіллі (200мг) і метанола (20мл) перемішують під струмом водню при атмосферному тиску протягом 5 годин.
Суміш фільтрують і концентрують, одержуючи 154мг (9095) склоподібної речовини: т. пл. 116-1182С; |оДо-3 -1407 (с0,1,СНЗОН); ІВ (КВ) 3323 (ріг), 1783,1731,1658, 1539,1455,1425; "Н ЯМР (СОСІз») 67,21 (БН,т),5,17 (1Н,т),4,73 (1Н,т),4/50 (2Н,т),4,23 (1Н,т),3,38 (1Н,т),3,06 (1Н,т),2,91 (2Н,т),2,73-2,18 (6Н, т) і 2,01-1,59 (5Н,т). Аналітично розраховано для Сг2зН2?7М4О7-НгО: 3,56,32; Н,б,16; М,11,42. Виявлено: 3,56,29; Н,б,11; М,11,25. МС (ЕАВ,т/г) 473 (М'--1), 176, 149, 105,91. (475) одержують з 466 по способу, описаному для 47а. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (0- 1095 метанол/хлороформ), одержуючи б5мг (5295) склоподібної речовини; т. пл. 87-902С; Годо" -167,02 (с 011, метанол); ІВ (КВ) 3329, 2936, 1786, 1727, 1637; "Н ЯМР (СОСІзв) 57,23 (БН,т),5,29 (1Н,т),4,83 (1Н,т),4,59 (1Наю-8,6), 4, 29 (1ІН,т), 3, 3-3, 0 (ЗН.т).2,91 (2Н.т) ,2,70-2,34 (5Н.т).2,19 (2Н,т).І.75 (4Н,т),1,36 (2Н,т).
Аналітично розраховано для Сг2зНзоМаОвнО,5НгО: С,59,09; Н,б,68; М,11,98. Виявлено: 3,58,97; Н 6,68; М,11,73. МС (ЕАВ,т/2) 459 (М'-- 1),310,149,105,91. й го го реве с
Весуни обо т еубу ую в, н о В; В З ге н 5! 2 - ки А 5
НЯ й в ро бя-снуєт я н НІ о щ ЖК основа ок о вбнуємит З 00 бут й (5ба). До розчину оцтової кислоти (55а) (МО 9321213) у ТГФ (2мл), що перемішують при кімнатній температурі, додають 1-гідроксибензотриазол (бОмг, 0,448ммоля) і гідрохлорид діметиламінопропіл-3- етилкарбодиіміда (47мг, 0,24бммоля). Через 5 додають воду (2 краплі) і продовжують перемішування ще 20 хвилин. Хлорид біс(трифенілфосфін)палладія І! (бмг) додають після розчину т-бутил3-(аллілоксикарбоніламіно)- 4-оксо-5-(2,6-дихлорбензоил-окси)пентаноата (МО 9316710) (10Змг, 0,224ммоля) у ТГФф (1мл). Гідрид трибутил олова (0, 09мл. 0,33 бммоля) додають по краплях протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш перемішують ще З години і виливають у етилацетат, промивають 1М НС, водним МансСоОз, насиченим сольовим розчином, висушувають над Мд5Ох і концентрують у вакуумі. Залишок перетирають з пентаном і супернатант видкідають. Залишену тверду речовину очищають методом флеш-хроматографії (5095 етилацетат/гексан), одержуючи вказану у заголовку сполуку 92мг (6395) у вигляді безколірного масла: (одо23 -29,67 (с1,1,СНесСіг); ІВ (плівка) 3377, 3365, 3332, 3312, 1733, 1691, 1650, 1599, 1515, 1366, 1261, 1153, 1068, 747; "Н ЯМР (СОСІз) 68,09 (1Нна,-6,8),7,84 (1Н,5),7,58 (1Н,а,ш-8,3),7,33 (8Н,т),7,02 (1Н,аа,.-6,9,1,7), 6, 33 (1Н,0О-7,2),5,20 (2Н,8),5,12 (2Н,.т),4,89 (1Н,аю),4,65 (2Н,т),2,80 (2Н, т), 1, 38 (9Н,в5).
(565), одержують по способу, описаному для (56ба), який дозволяє одержувати вказану у заголовку сполуку (6695) у вигляді безколірного масла: ІВ (плівка) 3364, 3313, 1738, 1688, 1648, 1600, 1566, 1514, 1433, 1369, 1254, 1152; "Н ЯМР (СОСІз) 58,40 (1На,) 7,6),8,30 (1Н,5),7,28 (1З3Н, т), 6,20 (1Н. а, 9У-7,6),5,12 (2Н,а),4,86 (1Н,т),4,65 (2Н.а).4,06 (2Н, 5), 3, 07-2, 61 (6Н,т),1,39 (9Н,5). пи ше пак ши НИ веж ше пу тот схоже ця убутку зве "0 я В б че з й хв в а пит, я не в;
Фо Вееснийи; ях есе ни (57а; 0). Розчин ефіру 5ба (210мг, 0, З5бммоля) у дихлорометані (0,5мл) охолоджували до 0"С і обробляли трифтороцто-вою кислотою (0,5мл), перемішували і нагрівали до 20"С не менше 30 хвилин. Розчин упарювають досуха при зниженому тиску, знов розчиняють у дихлорметані і концентрують (х3). Залишок перетирають з етилацетатом і розводять ефіром, одержуючи вказану у заголовку сполуку 162мг (8595) у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. 165-82С (розкладання); (оо -38,82 (с0,1,СНзОН); ІВ (КВі) 3332, 3275, 1723, 1658, 1649, 1597, 1581, 1562, 1526, 1432, 1385, 1258, 1218, 1206;
ІН ЯМР (а6-0ОМ50) 58,96 (1Н.аш-7,3), 8,34 (1Н,5),7,85 (1нНаай-7,3),7,58 (ЗН,т),7,35 (БН,т),6,29 (1Ню-7,3),5,26 (2Н,т),5,15 (2Н,5),4,69 (ЗН,т),2,75 (2Н,т).
Аналітично розраховано для С27НгзМзО»еСт12: С, 53, 66; Н,3,84; М,6,95. Віявлено: С, 53,36; Н,3,90; М,6,81. М. С. (4 ЕАВ); 604 (М --41),285,241,195,173,149,91. (575; Р), одержують по способу, описаному для 57а, який дозволяє одержувати вказану у заголовку сполуку (7895) у вигляді безколірних кристалів: т. пл. 116-1207С (розкладання); (одог3 -41,17 (с0,1,СНзОН); ІВ (КВ) 3299,1739,1715,1689,1666, 1645,1598,15 63,1518, 1432, 120 91151; "Н ЯМР (й-ОМ50) 59,24 (1Н,5),8,88 (1Ннаю-7,6)8,18 (1Н.аш-7,7),7,60 (ЗН,т),7,26 (ТОН, т), 6,06 (1Н,а,0-7,7),5,23 (2Н.АВа), 4, 69 (ЗН,т),3,93 (2Н,5),2,78 (6Н,т). Аналітично розраховано для Сз5НзіМзОвСі»НгО: С, 59, 16; Н,4,68; М,5,91. Віявлено: С,59,38;
Н,.4,53; М,5,84. М. С. (ї- РАВ); 694, (СІ-35,37), (М 7-1); 692 (СІ-35,35), (М 7-1).
Кк ! окт, нов Ей
МО яки Од зо 7 Хома как я, я
З ;
З Кл 5 рон сй вигтеми ях. ши хво і сн з ек я Й вної
С а у т я пк ок шк шк. ї й В в т ат і
З '
У й ї й но ко й ви КМ ох А рим, в Й їв: М
От й мой 58 | Є - кі в «а з хи ту, -Я0 50 хз х і і Й 2 нова су я а ай й я 5 5 кий . ма ання й (65а). Суміш 2-нітро-6-метоксифенола (2,62г, 15,5ммоля) (ЕР 333176) і 1095 палладія на вугіллі «13Омг) у етанолі (50,0 мл) перемішують у атмосфері Но протягом 75 хв. Суміш фільтрують через Сеїйефб, потім негайно обробляють п-толуолсульфоновою кислотою (32,0мг) і триетилортоформатом (6,5мл, З38,дммоля) потім нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником у атмосфері Мо. Через 20год. додають п- толуолсулфонову кислоту (30,Омг) і триетилортоформат (6,45мл, 38,8ммоля). Після сумарних 44год. нагрівання реакційній суміші дають охолодитись і упарюють під вакуумом. Одержаний залишок очищають методом флеш- хроматографії (25:75етилацетат/гексан), і одержують 1,97г (8595) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору: т. пл. 28-31; ІВ (плівка) 1629,1497,1434,1285,1097; "Н ЯМР (СОСІз) 68,09 (1Н,5),7,40 (1Нна,ш-в,0),7,28 (1Н,о-8,0),6,89 (1н.а,-8,0),4,02 (ЗН.5); 136 ЯМР (Сасіз)
5152,84,145,82,142,50,139,99,125,75,113, 42,108,8 0,56,97. Аналітично розраховано для СвН7МіО2.0,1Н2гО: С,63,65;
Н,4,81; М,9,29. Виявлено: С,63,43,Н,4,88,М,9,05. М. С. (4 РАВ); 150 (М --1). (655). До суспензії 4-гідроксибензоксазола (2,00г, 14,8ммоля) (Мивзег еї аї., У. Мей. Спет., 30, рр. 62-67 (1987)) у ацетоні (80,0мл) додають прожарюваний К»СОз (2,25г, 16,3ммоля), потім йодистий метан (1,38мл, 22,2ммоля). Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником у атмосфері М2 протягом 4,5 год., потім фільтрують і упарюють під вакуумом, одержуючи неочищений продукт. Одержаний залишок очищають методом флеш-хроматографії (25:75 етилацетат/гексан), і одержують 2,0г (91905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору: т. пл. 72-74"С; ІА (КВг) 3089, 1619, 1610, 1503, 1496, 1322, 1275,1090,1071,780,741; "Н ЯМР (СОСІз) 58,02 (1Н,5),7,32 (1Н0-8,0),7,18 (1Н.а,.-8,0),6,81 (1Н,а,0-8,0),4,04 (ЗН,5). Аналітично розраховано для СеаН7МО»: С,64,42; Н,4,73; М,9,39. Виявлено:
С,64,40; Н.4,84; М,9,31; т/2 (ЕЇ) 149 (Ме--І,10095). (бба). До розчину б5а, що перемішують, (548,бмг, 3,6вммоля) у безводному ТГФ (18,5мл) при - 78"С у атмосфері М2 додають по краплях 1,56М розчин н-бутилата літія у гексані (2,47мл, 3,8бммоля), одержуючи розчин жовтого кольору. Після перемішування при -78"С протягом 20хв. додають сухий МОоВІ?ОЕ (1,045г, 4,05ммоля) у вигляді твердої речовіни. Одержану суміш нагрівають до -457С і перемішують протягом 15хв. Одержану суміш потім знову охолоджують до -78"С і по краплях додають розчин (5)-АПос-Авр(-Ви)Н (946, 4мг, 3,6вммоля) у ТГФ (18,5мл). Реакційну суміш перемішують при -78"С протягом ЗОхв., нагрівають до 0"С і перемішують год.
Одержану гомогенну реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують 16бгод. Реакцію гасять 595 розчином бікарбоната натрія (3,5мл), потім видаляють ТГФ під вакуумом. Одержаний водний залишок екстрагують метиленхлоридом (хб). Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином хлорида натрія, висушу-вають (Ма95О4), фільтрують і упарюють під вакуумом, одержуючи 1,8г неочищеного продукту. Після флеш-хроматографії (40:ббетилацетат/гексан) одержують 1,21г (8195) вказаної у заголовку сполуки, у вигляді масла, що представляє собою суміші діастереомерів при С-4: ІВ (СНесСіг) 3425, 2983, 1725, 1504, 1290,1157,1101;
ІН ЯМР (СОСІв) 67,35-7,19 (2Н, т), 6, 89-6, 81 (1Н,т),6,00-5,57 (2Н,т),5,32-5,05 (ЗН, т), 4, 68-4, 35 (ЗН,т),4,01 (ЗН.5),2,86-2,59 (2Н,т),1,45 (9Н,5).І,41 (9Н,5); 33 ЯМР (Сасіз) 5171, 18, 171, 09, 165, 80, 165, 30, 156, 71, 156, 60, 145, 65, 142, 7 6,142,71,140, 82, 140, 72, 133,23, 125, 81, 125,72, 118, 41, 118, 21113 ,07,112,8 7,108,95,82,16,70,28,69,98, 66,52, 66,39,57,03,52,57,52 ,29,37,83,36,86,28,65. Аналітично розраховано для
СгоНовімгО7.0,6НгО: С,57,57; Н,6,57; М,6,72. Виявлено: С, 57,49, Н, 6,34, М,6,60. М. С (4 РАВ); 407 (М 1); 351,307,154. (665) одержують по способу, описаному для бба, який дозволяє одержувати 1,29г (2695, 6895 від регенерованого вихідної речовіни) вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла, що представляє собою суміші діастереомерів при С-4: ІВ (СНеСі») 3400, 1725, 1625, 1505, 1369, 1354, 1281, 1263, 1226, 1158, 1092,1048; "Н ЯМР (СОСІв) 67,34-7,24 (1Н,т),7,16 (1Н,а4,90-8,2),6,79 (1Н,а,0-7,9),6,00-5,50 (2Н,т) ,5,30-5, 05 (ЗН,т), 4,70-4,35 (4Н,т),4,02 (ЗН,5),2,90-2,45 (2Н,т) ,1,45-1,41 (9Н,2 х 5).
Аналітично розраховано для СгоНоєМ2О7.0,4НгО: С, 58,07; Н,6,53; М,6,77. Виявлено: С,58, 09; Н,6б,41; М,6б,63.
М. С. (ї- ЕАВ) ; 407 (М'--1,8895) ; 351 (100). (61а). До розчину ббва, що перемішують, (481,9мг, 1,19ммоля) і Ас-Туг (Ви) -МаІ-Аіа-ОН (586, Змг, 1,30ммоля) у метиленхлориді (3,5мл) і ОМЕ (3,5мл) додають хлорид біс (трифенілфосфін)палладія (ІІ) (18,О0мг), і по краплях додають гідрид трибутил олова (0,80мл, 2,96ммоля). Додають гідроксибензотриазол (320 4мг, 2,37ммоля) і суміш охолоджують до 0"С. Додають гідрохлорид 1-етил-3-|ІЗ-(діметиламіно) пропілІікарбодиіміда (278,2мг, 1,42ммолия), суміш залишають нагріватись до кімнатної температури і перемішують протягом 16,5год. Реакційну суміш розводять етилацетатом і промивають двічі ЇМ кислім сульфатом натрія, двічі насиченим розчином бікарбоната натрія, води і насиченим розчином хлорида натрія. Органічний шар уаз висушувають (Моа5О»), фільтрують і упарюють під вакуумом, одержуючи 2,0г неочищеного продукту. Після флеш-хроматографії (95:5 метиленхлорид/метанол) одержують 844,0мг (94905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: т. пл. 2052С; ІВ (КВ) 3399, 3304, 2977, 1729, 1643, 1506, 1367, 1290, 1161; "Н ЯМР (а6-ЮМ5О) 58,24-7,78 (4Н,т), 7, 43-7, 32 (2Н,т),7,23 (2Н.а,0-8,5),7,16-7,07 (1Н,т),6,93 (2Н.а,0-8, 5), 6, 52,6, 40 (1Н2 х а, у -5,5,9-5,0) ,5,03,4,78-4,49,4,45-4,16 (5Н, ри, 2хт), 4, 05, 4, 04 (ЗН.2 х 5),3,08-2,35 (14Н,т),2,11-1,89 (1Н,т),1,83 (ЗН.5),1,49-1,92, 1,15,1,0-0,81 (27Н,5,2хт, 9-7,0); ЗЄС ЯМР (д6-ОМ50О) 5175,55, 175, 18,173,88,173,75, 173,05,169, 23,157,28,148, 55,14 6,16, 143, 21, 136, 63, 133, 55, 128, 87, 127, 17, 115, 78, 111, 92, 84, 02, 81, 50,7 1, 40, 61, 15, 60, 05, 57, 79,53, 39, 51, 62,43, 76,40, 52, 34, 58, 32,52,31, 60,26,35,23, 11,22, 71, 21, 76. Аналітично розраховано для СзеНвьвМ5О10о.0.5Н2гО: С, 61,40; Н, 7,40; М,9,18. Виявлено: С, 61,43; 282 Н,7,31; М,9,07. М. С. (4 ЕАВ) ; 754 (М та) ; 698,338,267. (675) одержують згідно зі способом, описаним для 6б7а, який дозволяє одержувати 1,05 г (9495) вказаної у заголовку сполуки у вигляді дрібного порошку білого кольору: т. пл. 210-213 С (різн); ІВ (КВг) 3284, 2977, 1736, 1691, 1632, 1536, 1505, 1452, 1392, 1367, 1258, 1236, 1161, 1091; "Н ЯМР (де-ОМ50) 58,20-7,75 (4Н,т),7,40-7,10 (4Н,т),7,00-6,80 (ЗН,т),6,45,6,34 (1Н,2 х й,90-5,3, У-5,0),5,00-4,10 (5Н, т), 4,00, 3,99 (ЗН,2 х 5),3,00-2,25 (4Н,т),1,95 (ІН,т),1,78 (ЗН, 5), 1,39-0,80 (27Н,т). Аналітично розраховано для СзеНь5М5Оїо 0,5Н2О: 0,61,40; Н,7,40; М,9,18.
Виявлено: С,61,58; Н,7,38; М,8,91. М. С. («ЕАВ); 754 (М 1-1, 309); 72 (100). (68а). Реагент Десс-Мартіна (1,082г, 2,55ммоля) (ІгеїЇапа еї аї., У. Огд. Спет., 58, р. 2899 (1993); Оезз вї аї., у.
Ого. Спет., 48, рр. 4155-4156 (1983)) додають до суспензії спірту 6б7а (641,Омг, О0,85ммоля) у метиленхлориді (46б,0мл) при перемішуванні. Одержану суміш перемішують протягом 1 год., після чого розподіляють між сумішшю: насичений розчин тіосульфата натрія: насичений розчин бікарбоната натрія (1:1,86,0мл) і етилацетатом (86,Омл). Одержану органічну фазу промивають знову сумішшю: насичений розчин тіосульфата натрія: насичений розчин бікарбоната натрія (1:1), насиченим розчином бікарбоната натрія і насиченим розчином хлорида натрія.
Органічну фазу висушувають (Мо95054), фільтрують і упарюють під вакуумом, одержуючи 660,0мг неочищеного продукту. Після флеш-хроматографії (94:6 метиленхлорид/метанол) одержують 636, 0мг (10090) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: т. пл. 20920; Цедо-З -21,82 (с0,16, метанол); ІВ (КВ) 3395, 3294, 2977,1722,1641,1535,1505,1161; "Н ЯМР (Сасіз) 58,43-8,16 (1Н,т),7,97-7,62 (2Н,т), 7,49-7,14 (ЗН,. т),
7,08-6,95 (ЗН,т),6,89 -6,73 (2Н,т), 5,81-5,68 (1Н,т), 5,16-4,86 (2Н,т),4,53 (1Н,р), 4,03 (ЗН,5),3,16-2,84 (4Н,т), 2,11-1,84 (4Н,т),1,46-1,14 (21Н, т), 0,92-0,78 (6Н,т); С ЯМР (Сасіз) 186,28,173,39,171, 90, 171,19, 171,03, 169,89, 156,43, 154,75,14 6,32,142,8 8,140,98,132,31,130,54,12 6,98,124,73, 114,95, 111,42, 82, 44, 78, 71, 58, 92, 57, 20, 54, 91, 53, 47, 48, 77, 39, 43,38,15,32,79,29,44,28,60,23,55,20,27,19,70,19,34. М.С.(-ЕАВ); 752 (М 7--1); 696,336,265. (685) одержують згідно із способом, описаним для кетона б8да, який дозволяє одержувати 420мг (5595) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: т. пл. 211-2132С (різн); (оЦо"? -23,92 (сО82, метанол); ІВ (КВг 3277, 3075, 1723, 1690, 1632, 1530, 1506, 1392, 1366, 1269, 1234, 1160,1094; "ІН ЯМР (СОСІз) 58,15 (1Н,Бігв),7,7 (2Н, бів), 7,46 (1Н,0-8,3),7,24 (2Н,а,92-8,3),7,10 (ІН, біг), 7, 03 (2Н,а,0-8,3),6,83 (ЗН. т),5,74 (1Н.а,-6,9),5,00 (2Н,т),4,51 (1Н,СО-7,0),4,07 (ЗН,5) ,3,20-2,95 (4Н,т),2,00 (4Н,т),1,42 (ЗН.а,у-6,8),1,35 (9Н,5), 1.23 (9Н,5),0,86 (6Н.а,0-6,7). М. С (-- ЕАВ),752 (М'--1,795); 72 (100). (69а; А). Розчин ефіру бва (600,О0мг, О,8О0ммоля) у суміші метиленхлорида і трифтороцтової кислоти 1:1 (65,Омл) перемішують протягом год. у сухій атмосфері М». Потім розчин упарюють під вакуумом, розташовують у ефір і знову упарюють. Цей процес повторюють шість разів, одержуючи неочищений продукт у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. Після флеш-хроматографії (градиент від 95:5 до 80:20 метиленхлорид/метанол) одержують 420,8мг (8395) вказаної у заголовку сполуки у вигляді гігроскопичної твердої речовини білого кольору. Продукт існує у вигляді суміші трьох ізомерів у СОзЗОЮ, що складається з кето-форми (с5095), і її ацилокси кетоформи (два ізомера при С-4, з 5095): т. пл. розкладання вище 1502С; ГоЩо73-33,27 (СО,17, метанол); ІВ (КВг) 3300,1715,1658,1650,1531, 1517,1204; "Н ЯМР (СОзО0) 57,46-7,19 (2Н,т), 7,16-6,91 (ЗН.т), 6,70-6,59 (2Н,т), 5,62-5,49 (1Н,т),5,00-4,72 (ІН, розмитий т),4,69-4,51 (1Н,т),4,49-4,08 (2Н, т), 4,05-3,89 (ЗН.т), 3,16-2,47 (4Н,.т),2,05-1,78 (4Н.т), 1, 41-1,11, 1,05-0,70 (9Н2 х т). Аналітично розраховано для
Сз1Нз7М5Очо.ЗНгО: С, 53,67; Н,6,25; М,10,10. Виявлено: С,53,76; Н,5,56; М,10,28. М. С. (4 ЕАВ); 640 (М'"--1); 435,147. (696; 5) одержують згідно з способом, описаним для кислоти б9а, який дозволяє одержувати гігроскопичу сполуку, вказану у заголовку, 252мг (9695). Продукт існує як суміш трьох ізомерів у СОзЗОЮ, що складається з кето форми і її ацилокси кетальної форми (два ізомера при С-4). Продукт існує як єдиний ізомер у ае--ЮМ50О: т.пл. 200- 2030 (різн.); (сдо?З -38,07 (с0,23, метанол); ІВ (КВ) 3289,2968,1718,1713,1658,1634,1548, 1517, 1506,1461,1453,1393,1369,1268,1228,1174,1092; "Н ЯМР (де-0ОМ50) 59,20 (1Н,рі5) 8,71 (1Н,а,-6,2),8,10 (2Н.т),7,83 (1Н,а,0-8,7),7,61 (1Н,бу-8,2),7,46 (1Н,а0-8,2),7,08 (ЗН,т),6,65 (2Н,а,9У-8,3),5,50 (1Н,4,9-6,5),4. 50 (Т1Н.т),4,37 (1Н,т),4,20 (1Н,т),4,05 (ЗН, 5), 3, 09-2, 77 (4Н, т), 1,94 (1Н,т),1,79 (ЗН,5).23 (ЗН.а,ю-7,0),0,82 (6Н,т).
Аналітично розраховано для Сз1іНз7М5Очо.ЗН2гО: С, 55,85; Н,6,05; М,10,51. Виявлено: С,55,21; Н,5,69; М,10,13. М. С. (4 ЕАВ); 640 (М'--1,2296); 107 (100).
М КОУВА сх ше ІЙ ЇЇ ек ша сна,
Зритх уею с- оо І й. 58 КО. (99). Розчин 5-(2,6-дихлорофеніл)оксазола (2,71г, 12,7ммоля); одержаний по способу, подібному описаному у
Теї. Гей. 23, р. 2369 (1972)) у тетрагідрофурані (б5мл) охолоджують до -787С у атмосфері азоту. До цього розчину додають н-бутиллітій (1,5М розчин у гексані, 8,5мл, 13,Зммоля) і перемішують при -78"С протягом ЗОхв. Додають ефират броміду магнія (3,6бг, 13, 9ммоля) і розчин залишають нагріватись до -457С протягом 15хв. Реакційну суміш охолоджують до -78"С і по краплях додають альдегід 58 (3,26г, 12,7ммоля; Стаурбії! еї аї., Іпі. 9. Ргоїєїп Вез., 44, рр. 173-182 (1993)) у тетрагідрофурані (б5мл). Реакційну суміш перемішують протягом 25хв., потім залишають нагріватись до -40"С, перемішують протягом Згод., і потім 1год. при кімнатній температурі. Реакцію гасють 595 МансСоОз (12мл) і перемішують протягом Згод. Тетрагідрофуран видаляють під вакуумом і, одержаний залишок екстрагують ди- хлорметаном. Органічний шар промивають насиченим розчином хлорида натрія, висушувають над сульфатом магнія, фільтрують і упарюють, одержуючи 6,14г вказаної у заголовку сполуки. Після очищення одержують 4,79 г (8095) сполуки 99:
ІН ЯМР (СОСІз) 51,45 (в5,9Н) ,2,7-2,5 (т,2Н),2,8 (да, 1Н), 4, 2, 4, 4 (2 х й, 1Н), 4,7-4,5 (т,ЗН) ,5,35-5,1 (т, 2Н), 5, б, 5, 7 (2 х а1нН),6,0-5,8 (т, 1Н),7,2 (й,1Н),7,3 (т, 1Н),7,4 (т, 2Н). ож, ко (ОВ -я прак виоуттрю ою м йо? -ще р пз їм я ее я Є, лох
Е яке укк, я ще г мА п яти Абчртих я 2?
Мих я У З в 5
ІВХ 105 в'я пОосвУсрвула х Я З сіра (1042). Безводний хлористий водень барботували через розчин метілового ефіру (3(5)-трет- бутоксикарбоніламіно-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-бензої|брі| 1,4|діазепін-1-іл)у оцтової кислоти (103,1г, 2,86ммоля) у 25мл етилацетата протягом 2 хвилин, потім перемішували 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш упарювали, одержуючи гідрохлорид метілового ефіру 2-оксо-3(5)-аміно-2,3,4,5-тетрагідробензо|б1(1,4|діазепін-1-іл оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору.
Хлористоводневу сіль і гідрокоричну кислоту (0,47г, З3,15ммоля) розчиняють у 20мл діметилформаміда і охолоджують до 0"С. До розчину додають диізопропілетиламін (1мл, 5,/72ммоля) і потім додають М- гідроксибензотриазол і гідрохлорид 1-(3З-діметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміда. Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі, суміші розводять 150мл етилацетата і промивають 1095 гідросульфатом натрія, 1095 бікарбоната натрія і насиченим розчином хлорида натрія. Органічний шар висушувають над безводним сульфатом натрія, фільтрують і упарюють, одержуючи твердий неочищений продукт, який очищають методом флеш-хроматографії, елюючи сумішью 7:3 етилацетат/дихлорометан, і одержують бООмг (5595) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (СОСІз) 57,3-6,85 (9Н,т),6,55-6,0 (1Н,а), 4, 88-4, 82 (1Н,т),4,72-4, 65 (1Н,й4),4,28-4,22 (1Н,т),3,95-3,9 (ІН,т),3,78 (ЗН,5),3,65 (1Н,Бг,5) ,3,28-3,2 (1Н, т), 2, 95-2, 84 (2Н,т),2,55-2, 4 (2Н, т). (10Ба). Метіловий ефір (3(5)-(З3-фенілпропионіламіно)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-бензої|рі| (1,4|діазепін-1-іл) оцтової кислоти (104а) розчиняють у 9095 метанолі. До реакційної суміші додають гідрат гідроксіда літія і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну упарюють під вакуумом, одержуючи тверду речовину білого кольору. її розчиняють у 20 мл води, підкислюють до рнН5 і екстрагують етилацетатом, одержуючи Зб4мг (8895) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІіз) 57,5-6,9 (11Н,т),4,92-4,8 (1Н,т),4,7-4, 58 (1Н,а4),4,38-4, 25 (1Н.а),3,88-3,78 (1Н,т),3,45-3,25 (1Н,т),3,05-2, 85 (2Н.т),2,55-2,45 (2Н, т). (1оба). М-(11-(2-бензилокси-5-оксотетрагідрофуран-3-илкарба-моил-метил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н- бензої(б1(/1,4|діа-зепін-З-ил|-3-феніллропионамід одержували з 105а по способу, використовуваному для одержання сполуки Н (стадія А), з одержанням 390мг (9395) продукту у вигляді діастереомерів. "Н ЯМР (СОСІіз) 57,58-7,22 (14Н,т), 5,78-5,73 (0,5 Н,а4),5,64 (0,5 Н,5) ,5,0-4,72 (4Н,т) ,4,54-4,42 (2Н.т), 3, 82-3, 76 (0,5 Н,т), 3,68-3, 62 (0,5 Н,т), 3, 28-3, 21 (0,5Н,т),3,19-3,12 (0,5Н,т),3,07-2,98 (2Н,т),2, 78-2, 48 (4Н,т). Одержаний продукт перетворювали у 10ба по способу, описаному для одержання сполуки Н (Стадія Ю), одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1795) : "Н ЯМР (СОСІз) 57,54-6,98 (9Н,т) ,5,58-5,44 (1Н,т), 4, 8-4, 2 (4Н, т), 3, 96-3, З (2Н,т) ,3,30-3,05 (1Н, т), 2, 98-2, 25 (5Н,т). (1046). Безводний хлористий водень барботували через розчин метілового ефіру (3(5)-трет- бутоксикарбоніламіно-2-оксо-2, 3,4,5-тетрагідро-бензої|брі| (1,4Ідіазепін-1-іл) оцтової кислоти (103,1г, 2,86бммоля) у 25мл етилацетата протягом 2 хвилин, потім перемішували 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш упарювали, одержуючи гідрохлорид метілового ефіру 2-оксо-3(5)-аміно-2,3,4,5-тетрагідробензо|б1/1,4|діазепін-1- ил оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору. Хлористоводневу сіль суспендують у 20мл дихлорметана і охолоджують до 0"С. До суспензії додають триетиламін (1,бмл, 11,5ммоля), потім по краплях додають дигідроціннамоїлхлорид (0,9 мл, бммлей). Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 18 год. Суміш розводять 25мл дихлорметана і двічі промивають 50 мл води і один раз 50 мл насиченого розчину хлорида натрія. Органічний шар висушувають над безводним сульфатом натрія, фільтрують і упарюють, одержуючи в'язке жовте масло, яке очищають методом флеш-хроматографії елюючи сумішью 11 етилацетат/дихлорометан, і одержують 1,35г (9290) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 57,45-7,02 (14 Н,т), 6,37-6,32 (1Н,а) ,4,78-4,72 (1Н, т), 4, 52-4, З (ЗН. т), 3, 82-3, 77 (ІН,т),3,74 (ЗН.,5),3,03-2,87 (4Н,т),2,58-2,45 (2Н,т),2,45-2,35 (1Н.т) ,2,25-2,16 (ІН, т). (1050) Метіловий ефір (2-оксо-5-(3-фенілпропионіл)-3-(3 ммоля) і бензил бромід (170мкл, 1,44ммоля) поміщуюють у 10мл діметилформаміда і нагрівають до 80" протягом 8 годин. Суміш розводять 150мл етилацетата і промивають 4 рази 5О0мл води. Органічний шар висушувають над безводним сульфатом натрія, фільтрують і упарюють, одержуючи в'язке жовте масло, яке очищають методом флеш-хроматографії, елюючи сумішью дихло-рометан/етилацетат (8:2), і одержують 46б0мг (7595) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 57,34-7,05 (14
Н,т), 6, 32-6,28 (1Н, а), 4, 84-4, 76 (1Н,4),4,76-4,70 (1Н,т),4,43-4,37 (1Н, 4),4,26-4,18 (1Н,а), 4,06-4,00 (1Н,а),3,79 (ЗН, 5),3,45-3,37 (1Н,т),3,02-2,95 (1Н,т), 2,90-2,82 (2Н,т),2,5-2,34 (2Н, т). (105с) одержують у результаті гідролізу ефіру (102с) по способу, описаному у Прикладі 105а, який дає 450мг (9895) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 67,5-7,05 (14
Н,т),6,4 (1Н, бу, 5), 4,85-4,55 (2Н,т) ,4,5-4,21 (2Н,т), 4,12-3,92 (1Н, а), 3,45-3,3 (1Н,т), 3,1-2,8 (ЗН,.т) ,2,55-2,28 (ЗН.т). (106с). |б-бензил-2-оксо-3(5)-(3-феникпропионіламіно)-2,3,4, 5-тетрагідро-бензої|б1(/1,4|діазепін-1-іл|!оцтову кислоту і 3(5)-аміно-4-оксобутанової кислоти трет-бутиловий ефір семікарбазон конденсували по способу, використовуваному для одержання сполукик (стадія А), одержуючи 26бОмг (8595) твердої речовини білого кольору:
ІН ЯМР (СОСІв) 57,35-7,0 (15 Н,т),4,94-4,88 (1Н,т), 4, 68-4,58 (1Н, а), 4, 57-4,52 (1Н,т), 4,41-4,34 (1Н,а),4,3-4.23 (1Н.а),4,1-4,04 (1 Н.а),3,13-3,11 (1Н,т),3,09-2,98 (1Н,т),2,78-2,72 (2Н,0,2,65-2.57 (1Н,т),2,42-2,33 (ЗН.т).
Сб3(5)-2-І5-Бензил-2-оксо-3(5)-(3-фенілпропионіламіно)-2,3,4,5 -тетрагідробензої|б1І(1,4|діазепін-1-іл|- ацетиламіно)-4-оксобутанової кислоти трет-бутилового ефіру семікарбазона видаляли по способу, описаному у одержанні сполуки К (стадія С), одержуючи 168мг (8195) сполуки, що вказана у заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 67,37-7,0 (14Н,т),4,75-4,62 (1Н,т), 4,6-4,45 (2Н, т), 4,4-4,21 (2Н,т), 4,15- 3,95 (2Н,т) ,3,15-3,0 (2Н,т), 2, 82-2,67 (2Н,т), 2,65-2,52 (1Н,т) ,2,5-2,32 (ЗН, т).
кава ре рт Ки о ох
Клдяйяооогнню па ли НИЙ
Й КАК дитя боту зх си ут Арите ши ес то5х но
З а в й вах шк у У що с а шк що пит рю в ве -
От ве осв
Я
108 в вх ри і: (107а). Кінцевий семікарбазон одержували конденсацією сполуки 10565 і т-бутил3-(аллілоксикарбоніламіно)-4- оксо-5-(2,6-дихлоробензоил-окси)пентаноата (МО 9316710) по способу, описаному для сполуки 5ба, зі створенням 256мг (5895) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 57,45-7,04 (17Н,т), 6, 45-6, 34 (2Н,т), 5, 28-5, 21 (1Н,т) ,5,1-5,0 1Н,т) ,4,95-4,90 (1Н,т), 4, 75-4, 70 (1Н,т),4,55- 4,44 (1Н,т),4,32-4,22 (1Над9),3,99-3,85 (1Н,аа),3,85-3,76 (1Н,т) ,3,06-2,83 (5Н,т),2,83-2,74 (1Н,т), 2, 6-2, 44 (2Н,т),2,43-2,33 (1Н,т) ,2,24-2,15 (1Н,т),1,45 (9Н, 5). (108а) одержували з 107а по способу, описаному для сполуки 57а, який дає 156мг (6895) сполуки, що вказана у заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОзОб) 57,5-6,9 (17Н,т),5,16-5,02 (1Н,аа),4,88- 4,71 (2Н,т),4,62-4,44 (2Н,т),4,42-4,28 (2Н,т),4,27-4,18 (1Н,т),3,47-3,41 (1ІН,т), 2,90-2,60 (5Н,т) ,2,46-2,4 (2Н.т),2,39-2,18 (2Н, т). (1086) одержували по способу, описаному для сполуки 6За зі створенням вказаної у заголовку сполуки (5095) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОзО0) 57,41-6,88 (17Н,т),5,6-5,55 (0,5Н,9,5, 48-5, 43 (0,5Н,0,4,64-4,45 (2Н,т),4,45-4,30 (1Н,т),3,93 (1,5Н,5),3,90 (1, 5Н,5),3,47-3,34 (1Н,т),3,10-2,85 (2Н,т),2,84-2, 63 (БН.т),2,6-2,4 (2Н,т),2,3-2,1 (2Н, т).
Мих М м ТУех с
Звуки ту ння и у ут у 8 нов і-й , й | ії р а
Ки зе т т пентнннж пиття я щі ж, ре їй У Мих р їх шу та « пр щ оба, (123). Фторид калія (273мг, 4,70ммоля), потім 2-хлорфенілметил тіол (37З3мг, 2,35ммоля) додають при перемішуванні до розчину (35)т-бутилМ-(аллілоксикарбоніл)-3-аміно-5-бром-4-оксо-пентаноат (122; 749мг, 2,14ммоля; МО 9316710) у діметилформаміді (20мл). Суміш перемішують протягом 3,5год., гасють водою (50мл) і екстрагують етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (4х50мл), потім насиченим розчином хлорида натрія (5Омл). їх висушувають (Ма95О»4), концентрують, одержуючи масло, яке очищають методом флеш-хроматографії (10-3595 етилацетат/гексан) і одержують 832мг (91905) безколірної твердої речовини: т. пл. 45-62; (одо"3 -19,02 (с1,0, СНесСіг) ; ІВ (плівка) 3340,2980, 2 935,1725,1712, 1511,1503,1474,144 6, 1421, 1393,13 68,1281,1244, 1157,1052,1040,995,764,7395 "Н ЯМР (СОСІз) 67,36 (2Н,т),7,21 (2Н,т),5,91 (2Н.т),5,27 (2Н,т),4,76 (1Н,т),4,59 (2Н,а),3,78 (2Н,5),3,36 (2Н.т),2,91 (1Н.аа),2,74 (1Н.аа),1,43 (9Н,5). Аналітично розраховано для СгоНовСІМО»о: С, 56,13; Н,6б,12; М,3,27; 5,7,49. Виявлено: С,56,08; Н, 6, 11, М,3,26,5,7,54. МО (С.
І.) 430/28 (М'--1,395),374/ 2 (100). (124а). Розчин б-бензил-1,2-дигідро-2-оксо-3-(3-фенілпро-пионіламіно)-піридил оцтової кислоти (5265; ЗО0Омг, 0,7бммоля) у ТГФф (7мл) перемішують з 1-гідроксибензотриазолом (205мг, 1,52ммоля) і 1-(З-діметиламінопропи-3- етилкарбодиїмід гідрохлоридом). Через Зхв. додають воду (12 кралель) і суміш перемішують 10хв., потім обробляють т-бутил(35)М-(аллілоксикарбоніл)-3-аміно-5-(2-хлорфенілметилтіо)-4-оксопен-таноатом (123) (325мг, 0,7бммоля), хлоридом біс(трифенілфосфін)палладія І (20мг) і гідридом трибутил-олова (0,бмл, 2,28ммоля).
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, вилівають у етилацетат і промивають водним розчином 1М НСЇІ (х2), водним розчином бікарбоната натрія, насиченого розчину хлорида натрія, висушувають (М9504) і концентрують. Залишок перетирають з пентаном і супернатант видкідають. Після хроматографії
(силікагель, 5095 етилацетат/гексан) одержують безколірну піну (439мг, 8195): (одо"? -18,32 (с0,5, СНесСі»); ІВ (КВ) 3356, 3311, 1722, 1689, 1646, 1599, 1567, 1513, 1367, 1154; "Н ЯМР (СОСІз) 68,39 (1Н,а),3,23 (1Н,5),7,24 (14Н,т),6,16 (1Н. 9),4,95 (1Н,т),4,63 (2Н,т),4,02 (2Н,5),3,74 (2Н,5),3,27 (2Н,5),2,85 (6Н,т),1,40 (9Н,в).
Аналітично розраховано для СзеНагСІМзОво: С,65,39; Н,5,91; М,5,87. Виявлено: С,65,51; Н,5,99; М,5,77. (1246) одержують за допомогою методу, подібного використовуваному для одержання 124а з тюефира 123 і (15, 95)-3-(6, 10-дюксо-1, 2, 3, 4,7,8, 9,10-октапдро) -9- (З-фенілпропионіламіно) бН-піридазино|1,2- а|1,2Ідіазепін-1-карбонової кислоти (45а), зі створенням 452мг (5095) безколірної піни: т. пл. 55-70; ІсДо-3 -94,02 (с0,12,СНесСіг); ІВ (КВ) 3288,2934,1741,1722, 1686, 1666,1644,1523,1433,1260,1225,1146,757; "Н ЯМР (СОСІз) 57,35 (ЗН,т),7,20 (7Н,т),6,46 (1Н,а4),5,21 (1Н,т),4,97 (2Н,т),4,56 (1Н,т),3,75 (2Н,5),3,25 (ЗН,т),2,93 (5Н,т),2,71 (1Н.аа), 2,55 (2Н,т),2,30 (1Н,т),1,92 (ЗН,т),20 1,66 (2Н,т),І,42 (9Н,5). Аналітично розраховано для Сз5НазСІМаО75. 0,25НгО: С, 59,73: Н,6,23; С1,5,04; М,7,96; 5,4,56. Виявлено: С,59,73; Н,6,19; С1,5,10; М,7,79; 5,4,58. МО (- РАВ) 697 (М-1,100). (1252). Розчин т-бутил-З(2(6-бензил-1,2-дигідро-2-оксо-3-(3-фенілпропионіламіно)-1-піридил)ацетил-аміно-5- (2д-хлорфеніл-метилтю)-4-оксопентаноата (124а) (400мг, 0,5бммоля) у ди-хлорометані (Змл) при 0"С обробляють трифтороцтовою кислотою (Змл) і перемішують при 0"С протягом Тгод. і 0,5год. при кімнатній температурі.
Розчин концентрують і знову розчиняють у дихлорметані, потім ще раз концентрують. Цю процедуру повторюють три рази. Залишок перемішують у ефірі протягом 1 години і фільтрують, одержуючи безколірну тверду речовину (Зб4мг, 99965): т. пл. 165-720; (оЦо23 -27,77 (с0,2, СНегсСіг) ; ІВ (КВ) 3289, 1712, 1682, 1657, 1645, 1593, 1562, 1527, 1497, 1416, 1203, 1182; "Н ЯМР (СОСІз) 58,47 (1Н,а4),8,21 (1Н,5),7,70 (1Н,а),7,22 (14Н,т),6,24 (1Н,а),5,03 (І1Н.т),4,65 (2Н,т),4,06 (2Н,5),3,69 (2Н,т),3,23 (2Н,т),2,88 (6Н, т). (1256) одержують за допомогою методу, подібного використовуваному для одержання 125а з т-бутилового ефіру 1246, зі створенням З6б2мг (9395) безколірного порошку: т. пл. 76-802С; (одо"3 -1342 (с0,10, МеОН); ІВ (КВ 3309, 2935, 1725, 1658, 1528, 1445, 1417, 1277, 1219, 1175; "Н ЯМР (д6-0ОМ50) 58,80 (1Н.а),8,19 (1Н.,а),7,31 (9Н,т),5,09 (1Н,т),4,74 (1Н,т),4,63 (1Н,т),4,935 (1Н,т),3,76 (2Н,т),3,28 (ЗН,т),2,80 (5Н,т),2,52 (4Н,т)2,16 (2Н,т),1,90 (ЗН,т). Аналітично розраховано для СзіНз5Сі2МаО75.0,25Н2О: С, 57,49; Н,5,53; М,8,65; 5,4,95.
Виявлено: С,57,35; Н,5,43; М,8,45; 5,4,88. МО (- РАВ) 641 (М-1,100).
ОА ред ч
Ї Й г зве трон - и не ов ве я , й о іш її м 2-Хлорфенілметилиодид. Суміш 2-хлорфенілметилброміда (Аг, 19, 47ммоля) і Маї (14г, 97,33ммоля) у ацетоні (40мл) перемішують при температурі кипіння з зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок перетирають з гексаном і фільтрують. Розчин концентрують у вакуумі і одержане масло очищають методом флеш-хроматографії (оксід кремнія, гексан), одержуючи вказану у заголовку сполуку (4,67г, 6395) у вигляді масла: "Н ЯМР (СОСІз) 67,34 (АН, т), 4,54 (2Н, 5). (201). Розчин (35)т-бутилН-(аллілоксикарбоніл)-3-аміно-5-гідрокси-4-оксопентаноата (81, Спартап, єї аї.,
Вісогд. 5 Мед. Спет. І ейї., 2, рр. 613-618 (1992) 0,144г, 0,5ммоля) і 2-хлорфенілметиліодіда (0,569г, 1,5ммоля) у
СНесі» (4мл) інтенсивно перемішують з окисом срібла (0,231г, тммоль) і нагрівають до 38"С протягом 40 годин.
Реакційну суміш охолоджують, фільтрують і фільтрат упарюють. Залишок очищають методом флеш- хроматографії (оксід кремнія, 0-20956 етилацетат у гексані), одержуючи продукт у вигляді безколірного масла (0,138 г, 67905): (со 3,92 (с1,3,СНоСіг); "Н ЯМР (СОСІз») 67,37 (4Н,т),5,88 (2Н,т),5,26 (2Н,т),4,69 (2Н,5),4,57 (ЗН,.т),4,50 (1Н,а),4,35 (1Н,а),3,03 (1Н,.ад),2,76 (1Н.аа),1,42 (9Н,в5).
Ой Фий и Єокоитув
С НІ г хз хз тк (203). Розчин 2,4-Дихлор-б-нітрофенола (202, 40г вміщуючі 20956 вологи) у ЕЮАс (500мл) висушувають за допомогою Мд5О, фільтрують і залишок промивають невелікою кількістю ЕАс. Додають платіну на вугіллі (595 сульфідування-2г) і суміш огідрогенують до тих пір, поки не оприпініться захоплення НН». Додають триетилортоформат (160мл) і п-толуол сулфонову кислоту (16Омг) і суміш кип'ятять з зворотним холодильником протягом 4год. Після охолодження і видалення видпрацьованого каталізатора за допомогою фільтрації, розчин промивають насиченим МансСоОз, водою і насиченим розчином хлорида натрія, висушувають за допомогою
Ма5О», і упарюють досуха. Після перетирання з гексаном одержують тверду речовину, яку виділяють фільтрацією, промивають гексаном і висушувають, одержуючи вказану у заголовку сполуку (25,5г, 8890) у вигляді кристалічної твердої речовини: т. пл. 98-992С; ІВ (КВ) 3119, 1610, 1590, 1510, 1452, 1393, 1296, 1067, 850; НН
ЯМР (СОСІ») 68,16 (1Н,5),7,69 (1Н,а,0-1,9), 7,42 (1Н.а, 9У-1,9); Аналітично розраховано для С7НзСі2МО: С, 44,72
Н,.1,61; М,7,45; СІ, 37,70. Виявлено: С,44,84; Н.1,69; М,7,31; СІ,37,71. (204). Магній бромід одержують у результаті взаємодії Ма (7,45г, 0,3Омоля) у ТГФ (516мл) з Із (5Омг) і 1,2- диброметаном (26,Змл, 57,3г, 0,30моля) при температурі кипіння з зворотним холодильником протягом 2год. і потім охолоджують до -40"С. До одержаної суміші додають швидко через канюлю розчин 2-дитіо-5,7- дихлорбензоксазола при 70"С (одержаний з 5,7-дихлорбензоксазола (203, 28,9г, 0,154моля) і бутиллітія (100мл 1,52М у гексані) у ТГФ (150мл) при -70"С). Суміш перемішували при -407С протягом год. і потім охолоджували до - 70"С перед додаванням розчину (35)Т -бутилім-(аллілокси-карбоніл)-3-аміно-4-оксо-бутаноата (Спартап, еї аї.,
Віосогд. 5 Мед. Спет. І ек. 2, рр. 613-618 (1992)) (20,3г, 0,078моля) у ТГФ (160мл) при температурі нижче -6076.
Реакційну суміш залишають нагріватись до температури оточуючого середовища, перемішують протягом 16бгод.,
потім гасють розчином хлористого амонія і екстрагують сумішшю 1:1 гексан'етилацетат бОоОмл. Органічну фазу промивають водою і насиченим розчином хлорида натрія, висушувають над Мд5Ох і упарюють до стану сиропу (52,9г). Після флеш-хроматографії (51О2 2509 - 11 аліквот 1:1 гексан: СНоСі» х2, СНосСі», 596 ЕЮАс у СНесі», 1095
ЕЮАс у СНеосі», 2095 ЕЮАс у СНеосі) одержують забруднений продукт 24.6г, і після додаткової хроматографії (5іО2 1:11 гексангефір) одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді золотисто-коричневої склоподібної речовини (22,7г, 6495); ІВ (плівка) 3343, 2980, 1723, 1712, 1520, 1456, 1398, 1369, 1254, 1158, 993'Н ЯМР (СОСІз) 57,60 (1Н,т),7,37 (1Н,т),5,72 (1Н,т),5,64 (0, 5Н, 4), 5,10 (2. 5Н,т), 4,7-4,3 (4Н,т), 2,9-2, 6 (2Н,т),1,46 і 1,42 (9Н об'єднаний, 2т5),МС Еб5--Юа/е 445 (М 1) "СІ 35 6295,447 (Ма-1) СІ 37 4095,389 10095. пс уитити Її ВАК ритнеи с нк МОН я ле Мак
Б лі НЕ Аве МН шхонех що трах
От зее зоб пріау і 7 ; с пн ак мини ' зви її дж Ми а НН ш- (205а). До суміші ТГФ (200мл) і води (100мл), яка містить МансСоз (16,6г, 0, 2моля) додають т-бутиловий ефір глютарової кислоти (10г, 49,2ммоля) і потім протягом 20 хвилин по краплях додають алліл хлорформат (6,8мл, б4ммоля). Суміш перемішують 2 години, екстрагують ЕЮАс, промивають насиченим розчином гідрокарбоната, води і насиченого сольового розчину, висушувають і упарюють до стану масла 205а (9,5г, 67,2965); Годо -62 (с1,5, меон)
ІН ЯМР (до-0М50) 56,10 (1Н.а), 5,96-5,88 (1Н,т). 105,31-5,12 (2Н,т),4,45 (2Н, т), 3, 90-3,84 (1Н,). 2,18 (2Н, т), 1,85-1,76 (2Н,т),1,96 (9Н,5). (2055) одержують аналогічно 205, зі створенням безколірного масла (6,27г, 8895): (оЧо23 162 (с0,095, МЕОН);
ІА (КВі) 3678, 3332, 3088, 2980, 2937, 1724, 1530, 1453, 1393, 1370, 1331, 1255, 1155, 1056, 995, 935, 845, 778, 757, 636, 583; "ІН ЯМР (СОСІз) 69,24 (1Н,Бгоай 5),5,94-5,79 (1Н,т),5,58 (1Н.а),5,33-5,17 (2Н,т),4,55 (2Н, а), 4, 38-4,
З1 (1Н,т), 2, 41-1, 95 (4Н,т),1,42 (9Н,5); Аналітично розраховано для СізНгіМОв: С,54,35; Н,7,37; М,4,88.
Виявлено: С,54,4; Н,7,5; М,4,8. (20ба). До розчину сполуки 205а (3,6бг, 12,5ммоля) у ТГФ (100мл) при 0"С додають М-метилморфолін (1,5мл, 1Зммлей), потім ізобутилхлороформат, (1,1мл, 1Зммлей). Через 15хв. до суміші додають суспензію МаВнНа (0,95Гг, 25ммоля) у ТГФ (100мл) і МеонН (25мл) при -78"С. Через 2 години при -70"С, суміш гасють оцтовою кислотою, розводять ЕЮАсС, промивають З рази насиченим розчином гідрокарбоната, води і насиченого сольового розчину, висушувають і упарюють. Після флеш-хроматографії (29060 Меон у СНеосСіІг) одержують сполуки 206ба у вигляді безколірного масла (2,4г, 7095): (оЦо23 -102 (с3,88, СНегСІг); "Н ЯМР (СОСІз) 55,84 (1Н,т),5,34-5,17 (ЗН,т) ,4,56-4,53 (2Н,.т),3,68-3,59 (2Н,т),2,98 (1Н,т),2,40-2,30 (2Н, 9, 1, 84-1,78 (2Н,т),1,43 (9Н,5); Аналітично розраховано для
СізНаз МО: С,57,13; Н,8,48; М,5,12. Виявлено: С, 57,1; Н,8,6; М,6,0 (2066) одержують способом, аналогічним використовуваному для одержання сполуки 206ба, який дозволяє одержувати сполуку, вказану у заголовку у вигляді світложовтого масла (3,42г, 57965): (оЧо"3 414 (с0.166, МЕЄЕОН) ;
ІА (КВі) 3341, 3083, 2976, 2936, 2880, 1724, 1533, 1454, 1419, 1369, 1332, 1251, 1156, 1062, 997, 933, 846, 777, 647; "Н ЯМР (СОСІз) 55,98-5,81 (1Н,т),5,35-5,10 (ЗН,т),4,55 (2Н.а),3,70-3,56 (ЗН,т), 2,50-2,47 (1Н,ргоаай 5),2,37- 2,30 (2Н,т),1,89-1,74 (2Н,т),1,44 (9Н,5); Аналітично розраховано для СізН2зМОв: С, 57,13; Н,8,48; М,5,12.
Виявлено: С, 56, 9; Н,8,6; М,5,6. (207а). До розчину ОМ5О (1,51г, 19Зммол) у СНеСіІ» (25мл) при -70"С додають оксалілхлорид (1,34г, 19,Зммол). Після 10хв. при -70 "С по краплях додають розчин (20ба) (2,4г, 8,дммол) у СНеосСі» (10мл) і суміш перемішують 15 хвилин при -70"С. Додають диізопропілетиламін (3,4г, 2 б,Зммол) і суміш перемішують 15 хвилин при -25"С, потім розводять ЕЮАс (50мл), промивають 2М розчином гідросульфата натрія і концентрують, одержуючи масло, яке негайно використовують без очищення:
ІН ЯМР (СОСІз) 59,5 (1Н, 5), 6, 0-5,5 (2Н,т),5,5-5,1 (2Н,т),4,5 (2Н,т)4,2 (1Н,т) ,2,4-2,10 (2Н,т),2,05 (2Н,т),1,36 (9Н,5). (2075) одержують по способу, аналогічному способу одержання 207а, у вигляді масла (2,95г, 9695) яке використовують у наступної стадії без додаткового очищення: (оЩо23 212 (с0,942, МеОнН); "Н ЯМР (СОСІв) 59,58 (ІН, 5), 6,05-5,80 (1Н,т),5,57 (1Н,ргоаа 5),5,35-5,18 (2Н,т),4,56 (2Н.а),4,34-4,24 (1Н.т),2,38-2,16 (ЗН,т),1,96-1,73 (І1Н,т),1,43 (9Н,5). (208а). До розчину 207а (2,39г, 8,8ммол), у Меон (20мл) додають ацетат натрія (0,72г, 8,вммол) і семікарбазид (0,98г, 8,Зммол), перемішують протягом ночі, концентрують і розводять СНесСі» (100мл), промивають водою, висушувають і концентрують. Після флеш-хроматографії (290 Меон у СНеосі») одержують 208а (2,10Гг, 7395) у вигляді масла: (одо?? -217 (с2,557, СНоСі»); "Н ЯМР (СОСІв) 69,98 (1Н,5),7,27 (1Н,а),5,8 (1Н,т),5,5 (1Н.а),5,35-5,19 (2Н,т),4,58 (2Н,т),4,14 (1Н,.т).,2,37 (2Н,0,2,09 (1Н,т),2,0-1,75 (2Н,т); Аналітично розраховано для
Сзі4НгаМаО5:С,51,21;Н,7,37;М,17,06. Виявлено :С, 50,2; Н, 7,3; М, 16,1. (2085) одержують аналогічно 208а у вигляді склоподібного масла (2,37г, 6690): (оЦо-3 302 (с0,26, СНСІв) ; ІВ (КВО 3476, 3360, 2979, 2923, 1700, 1586, 1527, 1427, 1394, 1369, 1338, 1253, 1156, 1060, 997, 929, 846, 775; /Н
ЯМР (СОСІз) 59,87 (1Н,5),7,09 (1Н,а),6,05-5,75 (ЗН,т),5,58 (1Н, а), 5, 32-5,16 (2Н,т),4,54 (2Н.а),4,35 (1Н, т), 2, З2-2, 26 (2Н,т), 2,15-1, 55 (2Н,т).І,41 (9Н,5); Аналітично розраховано для Ст14НгаМаОв5: С, 51, 21/ Н,7,37; М,17,06.
Виявлено: С, 51,0; Н,7,5; М,16,7.
Ї / ше г і Мо А ши М й
Оу, пи
КЕ о ай ове Во дяєеон н В 211 (БІР Мебо» 212 (ву В'є МеБО, (838 - Меса (с) Ві ес месо (ак з: ваСВоОСО (81 Ве РВСтОСО (БВ «з врСО (ву В'- раСОо (23 о Етос (ОВ ня вщос (2116). Розчин т-бутило9-аміно-6б,10-діоксо-1,2,3, 4,7,8,9,10-октагідро-вН-піридазиної|1,2-а|(1,2| діазепін-1- карбоксилат (СВ 2,128,984; 831мг, 2,79ммол) і диїзопропілетиламін (1,22мл, 6,99ммол, 2,5еквів.) у СНосСі» (10мл) у атмосфері сухого азоту обробляють метансульфонілхлоридом (237мкл, 3,07ммол 1,1еквів.). Суміш перемішують 1Тгод., розводять ЕЮАсС (75мл) і промивають насиченим МансСоОз (50мл) і насиченим водним розчином хлорида натрія (ЗОмл), висушують (Ма5О4) і концентрують. Після флеш-хроматографії (10-3595 ЕЮАс у СНесіг) одержують 21ТЬ (80бмг, 7795) у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. 68-702С; (до 1092 (с1,09, СНесіг) : ІВ (КВ) 3270, 2980, 2939, 1735, 1677, 1458, 1447, 1418, 1396, 1370, 1328, 1272, 1252, 1232, 1222, 1156, 1131, 991;1Н
ЯМР (СОСІз»в) 66,15 (1Н,а4),5,31 (1Н,т),4,65-4,11 (2Н,т),3,47 (1Н,т) 2,99 (ЗН,5),2,89 (1Н,т),2,72-2,51 (2Н,т),2,34 (ІН,т),2,26 (1Н,т),2,05-1,62 (4Н,т),1,47 (9Н,5); Аналітично розраховано для Сі5Но2зМзОв5: С, 47, 97; Н, 6,71;
М,11,19; 5, 20 8,54. Виявлено: С,48,28; Н,6,68; М,10,86; 5,8,28. МО (-- РАВ) 376 (М'--1,6695),320 (100). (211с). Оцтовий ангідрид (307мг, З3,01ммол) додають при перемішуванні до суміші т-бутил 9-аміно-6,10-діоксо- 1,2,5,4,7,8,9,10-октагідро-6Н-піридазиної1,2-а|. (1,2Ідіазепін-1-карбоксилата (ЗВ 2,128,984; 813,7мг, 2,74ммол/л), диіїзопропілетиламіна (8в84мг, 6, 84ммол) і СНесСі»; (20мл). Суміш витрімувають і1год., потім розводять ЕЮАСс, промивають розчином МанНсСоОз, потім насиченим сольовим розчином, висушувають (Мод5Ой4) і концентрують, одержуючи безколірне масло. Продукт очищають методом флеш-хроматографії (0,5-895 Меон/снесіг), одержуючи 211с (804мг, 7195) у вигляді безколірного порошку: т. пл. 162-32С; (сЧо23 -109 (с1,03, СНесСіг) ; ІВ (КВО 3358, 2974, 1733, 1693, 1668, 1528, 1462, 1431, 1406, 1371, 1278, 1271, 1250, 1233, 1217, 1154, 1124; "Н ЯМР (СОСІв) 66,32 (1 Н,а4),5,29-5,25 (1Н,т),4,98-4,85 (1Н,т),4,68-4,58 (1Н,т),3,55-3,39 (1Н,т), 2,91-2,66 (2Н,т), 2,39-2,18 (2Н,т),2,03 (ЗН, 5), 1,88-1,64 (4Н,т),1,47 (9Н,5); Аналітично розраховано для Стіб6Нг5МзОв: С,56,62; Н,7,43; М,12,38.
Виявлено: С,56,62; Н,7,43; М,12,36; МО (-ї- ЕАВ) 340 (М 7--1,4095), 284 (100). (2114). Бензил хлорформат (1,07г) додають по краплях при перемішуванні до охолодженої на льоду суміші (15,95)т-бутил 9-аміно-6,10-діоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагідро-вН-піридазиної|1,2-а| (1,21) діазепін-1-карбоксилата (ІВ 2,128,984; 1,55г, 5,21ммол), МансСоОз (0,66г, 7,82ммол), діоксана (З2мл) і води (8мл). Суміш витрімувають 15хв. при 5"С, потім 2год. при кімнатній температурі. Суміш розводять ЕЮАс (5О0мл), двічі промивають нас. розчином.
Мансо»з, висушувають (Ма5О)й) і концентрують. Маслянистий залишок очищають методом флеш-хроматографії, одержуючи 2114 (1,98г, 8895) у вигляді безколірного масла: (оЦо?? -56, 42 (с1,0, СНесСіг») ; ІВ (тонка плівка) 3325, 2979, 2946, 1728, 1677, 1528, 1456, 1422, 1370, 1340, 1272, 1245, 1156, 1122, 1056, 916, 734, 699; "Н ЯМР (СОСІз) 57,29 (5Н,т),5,81-5,72 (1Н,т), 5, 26-5, 20 (1Н,т),5,05 (2Н,5),4,69-4,51 (2Н,т),3,48-3,36 (1Н,т), 2,81-2,51 (2Н,т),2,34-2,19 (2Н,т), 1,90-1,54 (4Н,т),1,41 (9Н,5); Аналітично розраховано для С22НгоМзОвНгО: С, 58,79;
Н,6,92; М,9,35. Виявлено: С,59,10; Н,6,57; М,9,25; МО (Е5 -«) 454 (М'-Ма,8795) 2432 (М'--1,100). (211е). Розчин бензоілхлорида (1,61г, 11,47ммол) у СНеоСі» (15мл) додають по краплях при перемішуванні до охолоджуваної у льоду суміші (15,95) т-бутил9-аміно-6,10-діоксо-1,2,3,4,7,8,9, 10-октагідро-вН-піридазиної|1,2- а|/1,2|діазепін-1-карбоксилата (ЗВ 2,128,984; З, 1г, 10,4Зммол), сухого СНоСі» (20мл) і диізопропілетиламіна (4,54мл, 26,0бммол). Суміш тримають на холоду 1год., потім залишають при кімнатній температурі протягом
О,бБгод. Суміш розводять СНоСі», промивають двічі насиченим сольовим розчином, висушувають (Мо5Ой) і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (0-595 метанола у СНосСі») і одержують 211е (4,Ог, 9695) у вигляді безколірної склоподібної речовини: т. пл. 74-76; (оЦо23 -75,02 (с0,12, СНесСі»), ІВ (КВ) 3350, 2979, 2938, 1736, 1677, 1662, 1536, 1422, 1276, 1250, 1155; ХН ЯМР (Сасізв) 58,72 (2Н,т), 7,53-7,40 (ЗН,т),7,07 (1Н.атя,2),5,30 (1Наа,-83,0, 5,8), 5,12 (1Н,т),4,66 (1Н,т),3,51 (1Н,т),2,90 (2Н,т),2,38 (1Н,аа,у 135,2, 6,8) 2,25 (ІН,т),1,9 (2Н,т),1,70 (1Н,т). Аналітично розраховано для Сг21Н2?7МзО5-0,5Н2гО: С, 61,45; Н,6б,88; М,10,24.
Виявлено С,61,69; Н,б,71; М,10,18. (2117) одержують по способу, аналогічному способу одержання 2116, за вийнятком того, що 9- фторенілметилхлорформат використовують замість бензоілхлорида, одержуючи білу склоподібну тверду речовину 2117 (2,14 г, 8996): т. пл. 190-1922С; Годо"? -81,52 (с0,1 СНесіг), ІВ (КВ) 3335, 2977, 1731, 1678, 1450, 1421, 1246, 1156, 742; "Н ЯМР (СОСІз) 57,60 (2Н, т), 7,57 (2Н,т),7,50-7,26 (4Н,т),5,60 (1Н,а,у-7,8),5,28 (1Н,т),4,67 (2Н,т),4,38 (2Н,т),4,23 (1Н,т), 3, 59-3, 41 (1Н,т), 2, 92-2, 65 (2Н,т) ,2,41-2,21 ( 2Н, т), 1, 95-1, 58 (4Н,т),1,47 (9Н,5), МС (Е5--,т/2) 520 (МІ 7--1,9795) ,179 (100925). (2125) синтезували тим ж способом, що і сполуки 212е (635мг, 8595), одержуючи продукт у вигляді безколірного порошку: т. пл. 209-122С; |сдо3 -1327 (с0,12, Меон); ІВ (КВг) 3308, 2940, 1717, 1707, 1699, 1619, 1469, 1456, 1442, 1417, 1391, 1348, 1339, 1330, 1310, 1271, 1247, 1222, 1175, 1152, 1133, 993, 976; "Н ЯМР (СОзО0) 55,35 (1Н,т),4,58-4,48 (1Н,т),4,46-4,36 (1Н,т),3,60-3,42 (1Н,т),3,01-2,87 (1Н,т),2,95 (ЗН, 5), 2, 55-2, 39 (ІН,т) 2,32-2,20 (2Н, т), 2, 09-1, 89 (2Н,т), 1, 78-1, 62 (2Н, т); Аналітично розраховано для С11Н17МзОво: С, 41,37;
Н,5,37; М,13,16; 5,10,04. Виявлено: С,41,59; Н,5,32; М,12,75; 5,9,76; МО (Е5-). Точна маса, розрахована для
Си НівМзОв5 (МНУ) становить: 320,0916. Виявлено: 320,0943.
(212с) одержують з 211е тим ж способом, що і сполуки 212е, у вигляді білої склоподібної твердої речовини (595мг, 77965) : т.пл. » 2502С; (оЩо23 -15327 (с0,10, Меон); ІВ (КВі) 3280, 2942, 1742, 1697, 1675, 1650, 1616, 1548, 1470, 1443, 1281, 1249, 1202, 1187, 1171; "Н ЯМР (СОзО0) 65,35-5,31 (1Н,т), 4,81-4,71 (1Н,т) 4, 61-4,46 (ІН, т) 53,59-3,44 (2Н,т), 3,11-2, 94 (1Н,.т),2,58-2,39 (1Н,т), 2, 36-2,19 (2Н,т), 2,11-1, 83 (ЗН,т),1,99 (ЗН, 5), 1,78-1, 56 (2Н,т); Аналітично розраховано для С12Н17МзО5: С,50,88; Н,6,05; М,14,83. Виявлено: С,50,82; Н, 10 6,02; М,14,58;
МС (Е5-) 282 (М-1,10095): Точна маса,розрахована для Сі2Ні7МзО5(М" становить: 284,1246. Виявлено: 284,1258. (2124) одержують з 2114 тим ж методом, що і сполуки 212е у вигляді безколірних кристалів (17Омг, 9790): т. пл. 60-1002С; Годо23 -1032 (с0,10, Меон); ІВ (КВІ) 3341, 2947, 1728, 1675, 1531, 1456, 1422, 1339, 1272, 1248, 1221, 1174, 1122, 1056, 982, 699; "Н ЯМР (СОСІізв) 57,35 (5Н,5),5,65 (1Н, а), 5,48-5,40 (1Н,т),5,10 (2Н,5) ,4,76-4,57 (2Н,т), 3,49-3,30 (2Н,т), 2, 92-2,59 (2Н,20 т),2,40-2,27 (2Н,т),1,97-1,67 (4Н,т); МС (Е5-) 374 (М-1,10095). Точна маса,розрахована для СівНггМзОв (МН") становить: 376, 1509. Виявлено: 376, 1483. Точна маса,розрахована для
СівНггМзОвМа (ММа") становить: 398, 1328. Виявлено: 398, 1315. (212е). ТЕА (20 мл) додають при перемішуванні до охолоджуваного у льоду розчину т-бутилового ефіру 211е (4,15г, 10,34ммол) у сухому СНесСі» (20мл). Суміш трімають на холоду протягом 1,5 годин, потім залишають на 2,5 години при кімн. темп, і концентрують. ТЕА видаляють шляхом повторюючихся упарювань розчинів залишку у
СНесСі»/ефірі і у ефірі. Фінальне перетирання залишку з ефіром приводить до одержання 212е 3,05г (8595) у вигляді білої склоподібної твердої речовини: т. пл. 118-126; Годо -70,52 (с0,1, СНесСі»). ІВ (КВг) 3361, 2943, 1737, 1659, 1537, 1426, 1220, 1174; "Н ЯМР (СОСІзв) 57,80 (2Н,т),7,54-7,33 (4Н,т),8,83 (бг5),105,44 (1Н,т), 5,26-5,13 (ІН, т), 4, 66 (1Н,т) ,3,59-3,41 (1Н, т), 2,97, 2,76 (2Н,2т),2,36 (2Н,т),1,98 (2Н,т),1,75 (2Н,т),МС (Е5-,т/2) 344 (М - 1,10095). (212939 одержують з 2117 с 9695 виходом тим ж способом, що і 212е: т. пл. 120-1262С; (одо"3 -12,52 ( (с01,
СнНесіг), ІВ (КВ) 3406, 2950, 1725, 1670, 1526, 1449, 1421, 1272, 1248, 1223, 1175, 761, 741; "Н ЯМР (СОСІз) 57,76 (2Н.т), 7,62-7,26 (4Н,т),6,07,5,76 (2Н,рів, а, й, 9-2, 9), 5, 46, 5, 36 (ІН, 2т),4,79-4,54 (2Н,т),4,77 (2Н,т),4,21 (1Н,т),3,41 (1Н,т),2,89 (1Н,т),2,69 (1Н,т),2,35 (2Н, т), 1,98,1,73 (4Н,2т),МС (Е5-,т/2) 462 (М 7-1,5095),240 (100925). ? . о потр поитту в х дня - те х в: що сода в ЩІ АХ. Сл в-ї 4 ! Що
Ма го Чабтжтово і Йова Е й п оз Ме ЯМОК я МмеСо (ОА а ро ОВ. ох ВО (213с) синтезували з 212с тим ж методом, що і сполуки 213е, одержуючи суміш діастереомерів (193Змг, З 695) у вигляді безколірних кристалів: ІВ (КВг) 3272, 1799, 1701, 1682, 1650, 1555, 1424, 1412, 1278, 1258, 1221, 1122, 937; "ІН ЯМР (СОСІзв) 57,41-7,28 (БН,т),6,52 (0,5Н, а), 6, 38 (0,5Н,а4),6,22 (0,5Н, 9), 5,57 (0,5Н,а),5,36 (0,5Н,5) 5,10- 5,05 (1Н,т),5,00-4, 45 (5,5Н,т),3,19-2,84 (ЗН.т)2, 72-2, 56 (1Н,т)2,51-2,25 (2Н,т), 2,02 (ЗН,5),1,98-1,70 (ЗН,т),1,66-1, 56 (ЗН,т); Аналітично розраховано для СгзНовМаО;: С, 58,47; Н,5,97; М,11,86. Виявлено: С,58,37;
Н,6б,09; М,11,47. МС (Е5-) 471 (М-1,10095). Точна маса, розрахована для С2зНовМаО7Ма (ММа") становить: 473,2036. Виявлено: 473,2012. Точна маса, розрахована для С2зНовеМаО;Ма (ММа") становить: 495,1856.
Виявлено: 495,1853. (213е). Гідрид трибутилолова (2,2мл, 8,13ммол) додають по краплях при перемішуванні у атмосфері сухого азоту до розчину кислоти 212е (1,95г, 5бммол), (35, 285) З-аллілоксикарбоніламіно-2-бензилокси-5- оксотетрагідрофурана (Спартап, Віоогд. 5 Мед. Спет. І ейї., 2, рр. 615-618 (1992); 1,80г 6,16ммол) і (РизР)2Расіг» (5Омг) у сухому СНоС12 (Збмл). Через 5хв. додають 1-гідроксибензотриазол (1,51г, 11,2ммол 6,72ммол), потім після охолодження (лід/НгО) етилдіметиламінопропіл карбодиіїмід гідрохлорид (1,29г, 6,72ммол). Через 5хв. охолоджуючу баню видаляють і суміш витрімувають при кімнатній температурі 4год., розводять ЕЮАс. промивають 1М НС, насиченим сольовим розчином, насиченим водним розчином МанНсСоз і насиченим сольовим розчином, вису-шувають (Ма5Ой) і концентрують. Після флеш-хроматографії (силікагель, 0-9095 ЕЮАс у СНесіг) одержують продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (2,34г, 7895); ІА (КВг) 3499, 1792, 1658, 1536, 1421, 1279, 1257, 1123, 977, 699; "Н ЯМР (СОСІв) 67,81 (2Н,т),7,54-7,34 (8Н,т), 7,1, 6,97, 6,89, 6,48 (2Н,т,йу 7,7,а0-7,5,4,9-7,6), 5,57, 5,28 (1Н,а,0-5,2,5),5,23-5,07 (2Н,т) ,4,93-4,42,3, 22-2,70, 2,51-2,26, 2,08-1,69, 1,22 (15Н, 5т). Аналітично розраховано для СгвіНзоМаО»; 0,5Н2гО: С,61,87; Н,5,75; М,10,32. Виявлено С,62,02; Н,5,65; М,10,25. (214с) синтезують з 213с за допомогою методу, подібного використовуваному для синтезу 214е з 213е, у результаті одержують безколірні кристали (14Омг, 9995): т. пл. 90-1802С; (сДо23 -1142 (с0,10, МеОнН); ІВ (КВг) 3334, 3070, 2946, 1787, 1658, 1543, 1422, 1277, 1258; "Н ЯМР (д6-ОМ50О) 58,66 (1Н,т),8,18 (1Н,а),6,76 (1Н,5),5,08 (1Н,т),4,68 (1Н,т),4,30 (1Н,т),2,92-2,70 (2Н,т) ,2,27-2,06 (ЗН,.т), 1, 95-1,72 (4Н,т),1,85 (ЗН,5),1,58 (2Н,т); МО (Е5-) 381 (М-1,10095); Точна маса, розрахована для СтівНгзіМмаО; (БАГ" становить: 383, 1567. Виявлено: 383, 1548. (214є). Суміш 213Зе (2,29г, 4,28ммол), 1095 палладія на вугіллі (1,89г) і Меон (160мл) перемішували під струмом водню при атмосферному тиску протягом 6б,Згод. Після фільтрації і концентрування гідрогенування повторюють зі свіжім каталізатором (1,8г) протягом 5год. Після фільтрації і концентрування залишок перетирають з діетиловим ефіром, добре промивають ефіром, одержуючи 214е у вигляді твердої речовини білого кольору (1,67г, 8895): т. пл. 143-1472С; (одр"З -1257 (с0,2, СНЗОН), ІВ (КВ) 3391, 1657, 1651, 1598, 1421, 1280, 1258;
ІН ЯМР (СОзО0) 57,90 (2Н, т), 7,63-7,46 (ЗН,т),5,25 (1Н,т),5,08-4,85 (1Н,т),4,68-4,53 (2Н, т), 4,33-4,24 (1Н, т), 3,62-3,44, 322-311, 2,75-2,21, 2,15-1,92, 1,73-1,66 (11Н,5т). Аналітично розраховано для Сг2іНгаМ4О7НгО: С, 54,54; Н, 5,67; М, 12,11. Виявлено С, 54,48; Н, 5,63; М, 11,92.
о о
Бо АКА, і е-і од «Кия - й ї ОН с й ї о сх / (15) о) оче
С сон воочои
ЩІ о о
Пере
От (с) ВА-мМмесСсо (4) А'-РиИСНгОСО (є) ВІ-РпИСО (215с) синтезують з 214с тим ж способом, що і сполуки 215е, одержуючи суміш діастереомерів у вигляді білої склоподібної твердої речовини (398мг, 8495): ІА (КВг) 3338, 2977, 1738, 1658, 1562, 1541, 1433, 1368, 1277, 1150;
ІН ЯМР (Сасіз) 57,36-7,32 (ЗН,т),6,91 (1Н, а9),6,30 (1Н, а), 5,15-5,09 (1Н, т) 5,01-4,88 (1Н, т),4,61-4,44 (2Н,т),4,37- 4,08 (ЗН,т), 3,32-3,18 (ІН, т), 3,04-2,89 (1Н, т),2,82-2,51 (4Н,т),2,39-2,29 (ІН, т),2,08-1,64 (4Н,т) 2,02 (ЗН,5);
Аналітично розраховано для Сг8вНзаМаСі2Ов: С,52,26; Н,5,64; М,8,71. Виявлено: С,52,44; Н,5,87; М,8,16. МС (Е5-) 645/3/1 (М-1,2695),189 (81),134 (100). Точна маса, обчислена для СгвНз?7МаСі2Оє (МН) становить: 643,1938.
Виявлено: 643,1924. Точна маса, обчислена для СгвіНзвМаСіІгОзМа (ММа") становить: 665,1757. Виявлено: 665,1756. (2154)) синтезують з 2144 тим ж способом, що і сполуки 215е одержуючи суміш діастереомерів у вигляді білої склоподібної твердої речовини (657мг, 7095): ІА (КВ) 3420, 3361, 2975, 2931, 1716, 1658, 1529, 1434, 1367, 1348, 1250, 1157, 1083, 1055; "Н ЯМР (Сасіз) 57,32 (8Н,т),7,14 (1Н, 9),5,81 (ІН, 9),5,15 (1Н, т),5,07 (2Н,5),4,74-4,65 (1Н, т), 4,58-4,22 (4Н, т), 4, 15-4,06 (1Н, т),3,72 (1Н, т),3,32-3,21 (1Н, т),3,04-2,94 (1Н, т),2,69-2,52 (ЗН,.т),2,33-2,27 (ІН, т), 1, 95-1, 59 (4Н,.т).,28 (9Н,5); Аналітично розраховано для СзаНаоМаСі»2Оч1о.0,5НгО: С, 54, 70; Н, 5,54;
М,7,50. Виявлено: С,54,98; Н,5,59; М,7,24. МС (Е5-) 737/5/3 (М-1, 2290)/193/1/89 (100). Точна маса, обчислена для
СзаНаї МаСі2Оно (МНУ) становить: 735, 2120. Виявлено: 735, 2181. (215є) Гідрид трибутилолова (4 бмл; 11,4ммол) додають по краплях при перемішуванні до суміші (35,485)т- бутил(М-аллілоксикарбоніл)-3З-аміно-5-(2,6-дихлорбензоилокси)-4-гідроксипентаноата (одержаного по способу, подібному описаному у Вемез57 евї аї., Темганедгоп. І ей. 35, рр. 9693-9696 (1994)) (2,64г; 5,7ммол), (РизР)»2Расі» (5Омг), СНеСіг (100мл) і ОМЕ (20мл) при кімнатній температурі. Суміш 54г, 11,4ммол). Суміш охолоджують до 0"С, потім додають гідрохлорид етилдіметиламінопропіл карбодиіміда (1,31 г; 6,84ммол). Суміш витрімувають при цій температурі 15хв., потім при кімнатній температурі 17год. Суміш розводять ЕЮАс (300мл), промивають 1М НСІ (2х100мл), нас. водн. МанСОз (З3х100мл) і насиченим сольовим розчином (2х100мл), висушувають (Ма5о») і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (2-595 (МеОН/СНегсіг), одержуючи 3,24г (81965) 215е у вигляді склоподібної твердої речовини: т. пл. 1006-1102; ІА (КВг) 3354, 1737, 1659, 1531, 1433, 1276, 1150;
ІН ЯМР (Сасіз) 67,80 (2нН,аай,-7,9 апа 1, 5), 7, 75-7, 26 (6Н,т), 7,14-6,76 (2Н,т),5,30-5,02 (2Н,т), 4,63-204,11 (БН.т), 3,44-3,26 (2Н,т),3,10-2,30 (5Н, т), 2,10-1,60 (5Н,т), 1,44 (9Н,5); Аналітично розраховано для
СззіНзвіМмаСіІ2Ов 0,75Н20: С, 55,12; Н, 5,54; М,7,79; СІ, 9,86. Виявлено: С,55,04; Н,5,34; М,7,80; СІ,10,24. МС (Е5") 709/7/5 (М'-1),378 (59),324 (64),322 (100). (216с) синтезують з 215е тим ж методом, що і сполуки 216е, одержуючи склоподібну білу тверду речовину (З00мг, 8395): т. пл. 80-1252С; (сДо23-89,12 (с1,08, СНесСІ2»; ІВ (КВ) 3356, 2979, 2935, 1740, 1659, 1532, 1434, 1369, 1276, 1260, 1151; "ІН ЯМР (Сасіз) 57,39-7,32 (ЗН,т),7,13 (1Н, 9),6,34 (1Н, 9), 5,22-5,17 (ІН, т),5,11 (1Н, 4),5,04 (ІН, 9), 4, 99-4, 88 (2Н, т), 4, 64-4, 52 (1Н, т),3,29-3,11 (ІН, т),3,05-2,67 (4Н,т),2,39-2,29 (1Н, т),2,02 (ЗН,5),1,98-1,75 (4Н,т),1,46 (9Н,5); Аналітично розраховано для СгвіНзаМаСі»Ов: С,52,42; Н,5,34; М,8,73. Виявлено: С,52,53; Н,5,70;
М,7,85. МС(Е5") 643/41/39 (М-1,10095). Точна маса, розрахована для СгвНз5МаСіІ2Оо (МН") становить: 641, 1781.
Виявлено: 641, 1735. Точна маса, розрахована для СзвіНзаМаСіІгОєеМа (ММа") становить: 663,1601. Виявлено: 663,1542. (2164) синтезували з 2154 тим ж методом, що і сполуки 216е, одержуючи 216а у вигляді білої склоподібної твердої речовини (688мг, 6895): т. пл. 90-1702С; (0023-8342 (с1,01, СНесСі»); ІВ (КВ) 3338, 2933, 1736, 1670, 1525, 1433, 1417, 1368, 1258, 1151, 1056, 1031; "Н ЯМР (Сасіз) 57,33 (8Н,т),7,18 (1Н, а),5,65 (1Н.а),5,19 (1Н, т),5,09 (2Н, 5), 4,98-4, 86 (ІН, т), 4, 82-4, 49 (2Н.а),3,30-3,07 (1Н, т),3,05-2,59 (4Н,т),2,42-2,27 (1Н,т),2,18-1,59 (БН,т),1,42 (9Н,5); МС(Е5-) 737/5/3 (т,1395),185 (100). (21бе). Реагент Дессо-Мартіна (3,82г; 9,0ммол) додають при перемішуванні до розчину спірту 215е (3,17г; 4,5ммол) у СНосСі» (100мл). Суміш перемішують протягом 1 години, розводять ЕЮАс (300мл), потім промивають сумішшю 1:1 нас. розчину Маг52Оз і нас. розчину МанНсСоОз (100мл), потім нас. сольовим розчином (100мл). Суміш висушувають (Мо5О54) і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії, одержуючи 2,2г (7095) 216е у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. 102-107; (оДо"9-82,57 (с0,1,СНесСіг); ІВ (КВІ) 3374, 2937, 1739, 1661, 1525, 1433, 1275, 1260, 1152; "Н ЯМР (Сасіз) 57,85-7,78 (2Н,т),7,57-7,32 (6Н,т),7,09 (1Н, а,0-7,9),7,01 (ІН, 9,9 7,3),5,25-5,16 (1Н, т),5,16-5,05 (1Н, т),5,15 (1Н, 4),5,03 (1Н, 4),4,99-4,90 (ІН, т), 4, 68-4, 54 (1Н, т), 3, 31-3,17 (ІН, т), 3,17-2,72 (4Н,т)2,45-2,35 (1Н, т), 2,30-1,66 (5Н,т), 1,44 (9Н,5); Аналітично розраховано для
СззНзвіМаСіІ2О09.0,53Н20: С, 55, 62; (9Н,5); Аналітично розраховано для СззНзєМаСі»Овю. 0,5Н2гО: С, 55,62; Н,5,23;
М,7,86; СІ,9,95. Виявлено: С,55,79; Н,5,15; М,7,80; СІ19,81. МС(Е5") 729/7/5 (М--Ма),707/5/3 (М--1),163 (100905). (217с) синтезували з 216с тим ж методом, що і сполуки 217е, одержуючи продукт у вигляді білої склоподібної твердої речовини (166бмг, 6695): т. пл. 85-1752С; (оДо"3-1562 (с0,13,МеонН); ІВ (КВІ) 3373, 2929, 1742, 1659, 1562,
1533, 1433, 1412, 1274, 1266, 1223, 1197, 1145, 1138; "Н ЯМР (Сазоб) 57,38 (ЗН,5),5,14-5,03 (1Н,т),4,49-4,532 (2Н,т),3, 50-3, 27 (1Н,т),3,11-2,92 (1Н,т), 2,84-2,62 (2Н,т), 2, 446-211 (2Н,т), 2, 05-1, 46 (БН,т), 1,92 (ЗН, 5);
Аналітично розраховано для С24НовМаСі2О9.Н2О: С,47,77; Н,4,68; М,9,29. Виявлено: С,47,75; М,4,59; М,9,07.
МО(Е5") 627/5/3 (МАК,2195),611/9/7 (М--Ма,87),589/7/5 (М'-,71), 266 (100); Точна маса, розрахована для
СгаНг?МаС12О» (БАГ кю становить: 585,1155. Виявлено: 585,1134. (2174) синтезували з 2164 тим ж методом, що і сполуки 217е, одержуючи 2174 у вигляді білої склоподібної твердої речовини ((310мг, 9695): т. пл. 85-1102С; (одо"3-85,92 (с0.13, МеОН); ІВ (КВ) 3351, 2945, 1738, 1669, 1524, 1433, 1258, 1147, 1057; "Н ЯМР (Сазоб) 57,56 (4Н,т),7,45 (5Н,т),5,32 (2Н,т),5,20 (2Н,5), 4,76-4,48 (ЗН,т),3,65- 3,38 (ЗН,т), 3, 27-3, 09 (2Н,т), 3,03-2,89 (2Н,т),2,65-2,24 (ЗН,. т), 2,19-1, 62 (5БН,т); МС(Е5") 679/7/5 (М-1, 10095);
Точна маса, розрахована для СзоНзіМаСі2Очо (МН) становить: 677,1417. Виявлено: 677,1430. (217е) ТЕА (25мл) додають по краплях до охолоджуваного у льоду розчину ефіру 216бе (2,11г, З,0ммол).
Суміш перемішують 20хв. при 0"С, потім при кімнатній температурі Тгод. Суміш упарюють досуха, потім три рази упарюють з ефіром. Додають сухий ефір (5Омл) і фільтрують, одержуючи 1,9г (9895) 217е у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. 126-1302С; (оЧо23-122,02 (с0,1, МеОнН); ІВ (КВ) 3322, 1740, 1658, 1651, 1532, 14393, 1277, 1150; "Н ЯМР (де-ОМ50) 58,87 (1Н, а,9-7,4), 8,61 (1Н, а-7,8),7, 92-7,86 (2Н,т),7,65-7, 43 (6Н,т),5,25-5, 12 (ЗН,т), 4,94-4, 6О(2Н,т), 4, 44-4, 22 (1Н,т), 3,145-3,10 (ІН, т), 3,00-2,52(ЗН,т), 2,45-2,10 (ЗН,т),2,10-1,75 (2Н,т),1,75-1,50 (2Н,т) ; Аналітично розраховано для Сг9НовМаОв.1Н2О: С, 52,34; Н,4,54; М,8,42; СІ,10,66.
Виявлено: С,52,02; Н,4,36; М,8,12; СІ.10,36. МС(Е5) 649/7/5 (М-1),411 (100925). о о ра Канни я
У оз: ПИ Со Сохве а я од бро вт у о бро й и он М й я о -- а а 2188 Ве Ме50» 2195 ще "У
Со сн с -й рон " лу. а 2205 (2186) одержують з кислоти 2120 і 99 по способу, аналогічному способу одержання 215е зі створенням діастереомерів (865мг, 8095) у вигляді безколірної твердої речовини: ІВ (КВг) 3298, 2974, 1723, 1659, 1544, 1518, 1430, 1394, 1370, 1328, 1273, 1256, 1156, 1134; "Н ЯМР (Сасіз) 657,45-7,28(4Н,т), 7,26-7,15 (2Н,т),5,26-5,10 (2Н, т), 4,80-4,67 (1Н, т), 4,59-4,42 (2Н,т), 3,32-3,17 (1Н,т),2,96 (ЗН, 2х5), 2, 93-2, 79 (1Н, т), 2, 71-2, 53 (4Н, т), 2,38-2,28(1Н, т),2,07-1,81 (4Н, т); Аналітично розраховано для Сг8вНз5М5СіІ2О95.0,5Н20: С, 48,21; Н, 5, 20; М,10,03.
Виявлено: С,48,35; Н,5,26; М,9,48. МС(Е5") 714/2/0 (М--Ма,2595), 692/90/88 (М"--1,51),636/4/2 (38),246 (100). Точна маса, розрахована для С28НЗ6М5СІ2095 (МНУ) становить: 688,1611. Виявлено: 688,1615. (2196) одержували з 2186 по способу, аналогічному способу одержання 216бе, у вигляді не зовсім білого порошку (675мг, 8195): т. пл. 100-200; (оДо"3-84,92 (с1,01, СНесСі») ; ІВ (КВІ) 3336, 2978, 2936, 1719, 1674, 1510, 1433, 1421, 1369, 1329, 1274, 1257, 1155, 991, 789; "Н ЯМР (Сасіз) 57,47-7,38 (4Н,т),7,24 (1Н,а),5,61-5,53 (1Н, т),5,48 (1Н,а4),5,38-5,30 (1Н, т),4,67-4,45 (2Н,т), 3, 48-3,18 (2Н,т), 3, 04-2,90 (2Н,т),2,97 (ЗН,5),2,69-2,54 (1Н, т),2,42-2,32 (1Н, т),2. 22-2,15 (1Н, т), 2,07-1,93 (ЗН,т),1,71-1,65 (2Н,т),1,38 (9Н,5); Аналітично розраховано для
СгвіНззімзСіІ2О95: С,48,98; Н,4,84; М,10,20; 5,4,67. Виявлено: С,48,73; Н, 4. 95; М,9,65; 5,4,54. МО (Е5") 692/90/88 (М'--1,10095),636/4/220 (71). Точна маса, розрахована для СгвіНзаМ5СіІ2О95 (МН") становить: 686,1454. Виявлено: 686,1474. (2206) одержують з 2190 по способу, аналогічному способу одержання 217е у вигляді блідо-кремового порошку (396мг, 8795): т. пл. 100-2002С; (одо-7-1292 (с0,12,МеОнН); ІВ (КВ) 3310, 3153, 1713, 1667, 1557, 1510, 1432, 1421, 1929, 1273, 1258, 1221, 1193, 1153, 1134, 992, 789; "Н ЯМР (д6-ОМ50О) 57,88 (1Н, 5),7,81-7,60 (4Н,
П1),5,49-5,28(1Н,т),5,24-5,14 (1Н,5 т), 4, 46-4,22 (2Н,т),3,30-3,03 (2Н,т), 2, 97-2, 76 (ЗН,т),2,96 (ЗН, 5), 2,46-2,24 (ІН, т),2,16-2,05 (ІН, т), 2,03-1,78 (ЗН,.т), 1,68-1,46 (2Н,т) ; МС(Е5) 632/30/28(М-1,6895),149/7/5 (100). Точна маса, розрахована для Сг4НовМ5СІ2О95 (МН") становить: 630,0828. Виявлено: 630,0852. пн Ем дос но АХ а в-й у Хе с ' Ще оф У : й Ї о У пкт х 2215 В1-Ме502 а 22зь ВІ - Ме802 2216 Ка РНКО 2226 ВІ-РСО сю сон а нт оо Ж н о с 4 і 2235 Ку - Ме502 2232 ВІРНО
(2216) одержують з кислоти 2125 і (935, 4НА5)т-бутилМ-(аллілоксикарбоніл)-3-аміно-4-гідрокси-4-(5,7- диГлоробензо-ксазол-2-іл)бутаноата (204) по способу, аналогічному способу одержання сполуки 215е, зі створенням суміші діастереомерів (460мг, 7095) у вигляді склоподібної речовини: ІА (плівка) 3325, 1725, 1664, 1453, 1399, 1373, 1327, 1274, 1256, 1155; "Н ЯМР (Сасіз) 67,57 (1Нт),7,36 (2Н,т),6,06 (1Н, 9,5,29 (2Н,т),4,79 (ІН, т),4,47 (1Н, т),3,23 (1Н, т),2,97 і 2,94 (ЗН об'єднаний, 2х5),2,9-2,4 (4Н,т),2,30 (1Н, т),1,96 (4Н,т),1,41 і 1,37 (9Н об'єднаний,2х5), МС Е5 Оа/е 660 (М-1).С135 10096,662. (М-1) СІВ". (2216) одержують з кислоти (212е) і (35,485)т-бутилМ-(аллілоксикарбоніл)-3-аміно-4-гідрокси-4-(5,7- дихлорбензо-ксазол-2-іл)бутаноата (204) по способу, аналогічному способу одержання сполуки 215е зі створенням суміші діастереомерів (61З3мг, 8795) у вигляді склоподібної речовини: ІА (плівка) 3328, 1729, 1660, 1534, 1454, 1422, 1399, 1276, 1254, 11555 "Н ЯМР (Сасіз) 67,80 (2Н,а),7, 60-7,35 (БН,т),7,05 (2Н,т),5,13 (ЗН,т),4,74 (1Н, т),4,51 (1Н, т),3,25 (1Н, т), 3,1-2,6 (5Н,.т), 2,33 (1Н,т),2,1-1,5 (5Н,т),1,43 і 1,41 (9Н об'єднаний, 2х8в), МСЕ Ва/е 688 (М--1) «СіІЗ55595,690 (М--1) 7С1373595,328 10095. (2225) одержують з 22150 по способу, аналогічному способу одержання 216бе у вигляді безколірної склоподібної речовини (371мг, 8695): ІсЧо29-81,02 (с0,1,СНесСіг); ІВ (КВі) 3324, 2979, 2936, 1726, 1664, 1394, 1370, 1328, 5 1155, 991; "Н ЯМР (Сасів) 67,78 (1Н, а),7,57 (2Н,т),5,87 (1Н, 4),5,69 (1Н, т),5,47 (1Н, т),4,55 (2Н,т),3,24 (2Н,т),3,0 (5Н,т--5), 2,59 (ІН, т),2,39 (1Н, т),2,2 -1,7 (4Н,т).І,65 (1Н, т),1,40 (9Н,в5). (22226) одержують з 221е по способу, аналогічному способу одержання 216бе у вигляді безколірної склоподібної речовини (480мг, 8495): (сЧ025-86,42 (с0,1 СНесіг); ІВ (КВі) 3337, 2978, 2938, 1728, 1657, 1534, 1456, 1422, 1395, 1370, 1277, 1250, 1154; "ІН ЯМР (Сасіз) 57,80 (ЗН,т),7,50 (4Н,т),7,20 (1Н, а),7,02 (1Н, а),5,60 (1Н,т),5,28(1Н,т),5,15 (1Н,т),4,11 (1Н,т),3,34 (2Н,т)2,96 (ЗН,т),2,40 (1Н,т)2,20 (1Н,т), 1,92 (2Н,т),1,67 (2Н,т),1,38 (9Н,5),МСЕ5- Оа/е 684 (М-1)СІЗ5 4796, 686 (М-1) СІВ" 32965. (2235) одержують з 2225 по способу, аналогічному способу одержання 217е у вигляді не зовсім білої твердої речовини (257мг, 7895): (оДо22-105,72 (с0,1, СНесСі») ; ІВ (КВ) 3321, 1723, 1663, 1407, 1325, 1151, 992; "Н ЯМР (ав-
ОМ5О) 58,96 (1Н, 4а),8,18 (1Н, а),7,96 (1Н, 9),5,50 (1Н, т),5,15 (1Н, т),4,30 (2Н,т),3,06 (2Н,т),2,87 (5Н,т-в), 2,29 (ІН, т),1,99 (4Н,т),1,56 (2Н, т). (223є) одержують з 222е по способу, аналогічному способу одержання 217е у вигляді блідо-кремової твердої речовини (311мг, 7895): т. пл. 167-180; (оЦо23-88,67 (с0,1СНесіг); ІВ (КВг) 3331, 1724, 1658, 1534, 1458, 1421, 1279, 1256, 991; "Н ЯМР (Сасіз) 67,77 (4Н,т),7,4 (БН,т),5,57 (1Н, 0р5),5,33 (ІН, р5),5,47 (1Н, а),4,56 (1Н, бБа),3,60 (2Н.го),3,20 (ЗН,т),2,76 (1Н, т),2,36 (1Н, аа),2,0 (ЗН,т),1,66 (1Н, т),МСЕ5 Ба/е 628 (М-1)С1І85 7965, 630 (М-1) СІВ" 2,390,584 10095. Й
ТТ» ях гав сан
Є дя р а т яки Ї шо со що і; в ут ше ше не шк 224е ВіІ-РИСО, Х-5 226бе НІ-РИСО, Х-5 225е ВіІ-РИСО, ХО 2276 ВІ-РИСО, ХО (224є). 1-Гідроксибензотриазол (0,23г, 1,71ммол) і гідрохлорид етіл діметиламінопропілкарбодиіїміда додають при перемішуванні до розчину кислоти 212е (0,295г, 0,853ммол) у ТНЕ (5мл). Через 5хв додають воду (0,5мл), потім через 7хв. додають розчин /(35)т-бутил-З-аллілоксикарбоніламіно-5-(2-хлор-феніл)метилтіо-4- оксопентаноата (123, 0,478г, 1,02ммол) і (РРИз)РасСі» (20мг) у ТНЕ (2мл). Гідрид трибутилолова (0,65мл, 2,33ммол) додають по краплях протягом 20хв. Суміш витрімувають на протязі 4,5год., потім розводять ЕЮАсС, промивають 1М НСЇ, нас. сольовим розчином, нас. водним розчином МанНсСоОз і потім знову нас. сольовим розчином. Суміш висушувають (Ма5О») і концентрують. Залишок перетирають декілька разів з гексаном, який декантують і викідають, потім очищають методом флеш-хроматографії (10-10095 ЕЮАс у СНесіг) і одержують 0,2г (3595) білої склоподібної твердої речовини: т. пл. 70-722С; |сЧо"9-82,57 (с0,02,СНесСіг), ІА (КВ) 3404, 1726, 1660, 1534, 1524, 1422, 1277, 1254, 1154; "Н ЯМР (Сасізв) 57,83-7,78 (2Н,т), 7,7, 7,75-7,32, 7,25-7,20 (7Н,Зт),7,12 (1Н, а,0-8,2), 7,01 (1Н, а,0-7,3),5,23-5,08 (2Н,т), 5, 03-4,94 (ІН, т),4,62 (1Н, ао-14,5),3,78 (2Н,т),3,38-3,29 (1Н, т),3,26 (2Н,5), 3,06-2,82 (4Н,т),2,71 (1Н, ад,0-17, 2, 4, 5), 2, 39 (1Н, аа,0-13,2,6,5),2,15-1,83,1,73-1,63 (5Н,т),1,45 (9Н,5). Аналітично розраховано для СззНзоМаСІО»; 5: С,59,05; Н,5,86; М,8,35. Виявлено: С,59,00; Н,5,80; М,7,92. (225е) одержують з кислоти 212е і (35) т-бутилім-(аллілоксикарбоніл)-3-аміно-5-(2-хлорфенілметилокси)-4- оксо-пентаноата (201), використовуючи спосіб, подібному способу одержання 224е, зі створенням 40мг (23905) склоподібної твердої речовини: "Н ЯМР (Сасізв) 57,83-7,73 (2Н,т),7,67-7,10 (9Н,т),5,23-5,09 (2Н,т),4,59 (1Н, т), 4, 45-4,22 (2Н,т),3,7-3,19,3,08-2,72,2,71-2,47,2,05-1,85,1,72-1,61,1,45-1,26 (2рН.,бт). (226бе) одержують з 224е по способу, аналогічному способу одержання сполуки 217е, зі створенням 0,22г (8195) не зовсім білої твердої речовини: т. пл. 95-1002С; (оДо23-95,67 (с0,2, СНесіг), ІВ (КВ) 3393, 1720, 1658, 1529, 1422, 1279; "Н ЯМР (до-ОМ50О) 58,80 (1Н, а,0-7,5), 7,89 (2Н,т), 7,7 (1Н, а9,9-7,7), 7,56-7,28 (7Н,т), 5,10 (1Н, т), 4,87-4,73 (2Н,т),4,39 (1Н, т),3,77 (2Н,т),3,44,3,35 (2Н,-0,2т), 2,97-2,56, 2,2, 1,92, 1,61 (11Н,4т). Аналітично розраховано для СгоНзіМаСІО75 0,5Н2гО: С,55,02; Н,5,10; М,8,85. Виявлено: С,55,00; Н,5,09; М,8,71. (227е) одержують з 225е по способу, аналогічному способу одержання сполуки 217е. Продукт додатково очищають методом флеш-хроматографії (0-595 Меон/сСНегсСІ»), одержуючи 19мг (8195) склоподібної твердої речовини: "Н ЯМР (Сасіз) 67,79 (2Н,т),7,66-7,18 (9Н, т), 5,30-5,10 (2Н,т),4,85 (1Н, т),4,65 (2Н,т),4,53 (ІН, т),4,28 (2Н, т), 3,28, 3,01, 2,72, 2,33, 1,94, 1,60 (11Н, бт). МС(Е5, т/2) 597 (М'-1,10095).
ї о М ща обох
Н
СОВИ
228е Х-
Мн Е он
СОхВи 2292 Х
МН Е о сон 230е х-
МН Е о (228є). 1-Гідроксибензотриазол (0,23г, 1,68ммол) і, потім гідрохлорид етилдіметиламінопропіл карбодиіміда (0,21г, 1,09ммол) додають при перемішуванні до розчину кислоти 212е (0,29г, 0, в4ммол) у СНесСі» (Змл) при кімн. темп. Суміш витрімувають 10хв., потім додають розчин (З3А5, 485) т-бутил 3-аміно-5-фтор-4-гідроксипентаноата (Вемеза, І. ег а). Темганеагоп І еїйї,, 52, рр. 9693-9696 (1994); (0,29 г, 140Оммол) у СНоСїЬ» (Змл), потім 4-діметиламінопіридин (10мг). Розчин перемішують 17год., розводять ЕЮАс, промивають 1М
НСЇІ, нас. сольовим розчином, нас. водним розчином Мансоз і потім знову нас. сольовим розчином, висушувають (М950О4) і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (50-10095 ЕЮАс/СНо2Сі» і 595
Меон/ЕЮАсС), одержуючи 0,25г (5695) білої склоподібної твердої речовини: ІВ (КВг) 3343, 1726, 1658, 1536, 1426, 1279, 1257, 1157; "Н ЯМР (Сасіз) 67,84-7,79 (2Нпі), 7,57-7,40 (ЗН,т), 7,05-6,92,6,73 (2Н, 2т),5,17-5,04 (2Н,т), 4,56, 4,35-4,21, 4,04 (5Н.Зт),3,36,3,09-2,34,2,00 (11Н,3т),1,46 (9Н,5). Аналітично розраховано для Сг26Нз5ЕМаО7 0,БНгО: С, 57, 45; Н, 6, 65; М,10,31. Виявлено: С,57,64; Н,6б,56; М,10,15. (229е) одержують з 228с по способу, аналогічному способу одержання сполуки 216е. Після очищення методом флеш-хроматографії (30-5095 ЕЮАс/СНеоСі») продукт одержують у вигляді білої склоподібної твердої речовини (0,194 г, 8995): ІВ (КВг) 3376, 1728, 1659, 1529, 1424, 1279, 1256, 1156. (230е) одержують з 229є по способу, аналогічному способу одержання сполуки 217е, зі створенням 230е у вигляді білої склоподібної твердої речовини (100905) : т. пл. 105-125; (одро23-91,42 (с0,72, СНЗОН), ІВ (КВг) 3336, 1789, 1737, 1659, 1535, 1426, 1279, 1258, 1186; "Н ЯМР (СОзО0) 57,71-7,68 (2Н,т), 7, 37-7,23 (ЗН,т),5,02,4,88- 4,63,4,37-4,0 (6Н,Зт),3,30,2,97,2,68-2,60,2,37-1,54 (11Н,4т), МС(Е5-,т/2) 475 (М"-1,10095). о 19) о ру о М ще М рт ще М сон -- Ї но пек ши «Ки я її (231е) (232е) (231е). Метиловий ефірН-флюоренілметилокси-карбоніл-3-аміно-3-цианопропионовой кислоти (ЕРО547699АЇ, 385мг, 1,1ммол) обробляють 17мл діетиламіна. Після 1,5 годин перемішування при кімнатній температурі розчин концентрують. Залишок хроматографують на силікагели (3956 метанол у СНеоСі») і одержують вільний амін у вигляді блідо-жовтого масла. До розчину цього масла і гідроксибензотриазола (297мг, 2,19ммол) у ОМЕ (5мл) додають при 0"С етилдіметиламінопропіл карбодиїмід (232мг, 1,21ммол, 1,Теквів. ), потім (15, 95)9-
(бензоиламіно)-І|6,10-діоксо-1,2,3,4/7,8,9,10-октагідро-6Н-піридазиної|1,2-а|/1,2|діазепін-1-карбоновую кислоту (212е). Після перемішування протягом 5хв. при 0"С і потім протягом ночі при кімнатній температурі, суміші розводять СНесі»г (5Омл) і одержаний розчин промивають послідовно 1М НС (2х3Оті), НгО (ЗОмл), 1095 МанСОз (2х3ЗОті) і нас. водн. масі, висушувають (Мд5О») і концентрують. Після очищення методом флеш-хроматографії (3956 метанол у СНеСіг) одержують сполуку. 231е (404мг, 8395) у вигляді твердої речовини: (о4029-1212 (с0,14,
СНесіІг); "Н ЯМР (Сасіз) 57,40-7,83 (5Н,т),7,38 (1Н, а),6,96 (1Н, 4),5,27-5,07 (2Н,т), 4, 66-4, 50 (1Н,т), 3, 79 (ЗН,5),3,23-2,73 (6Н,т),2,47-2,33 (1Н,пі), 2,15-1, 82 (4Н,т); Аналітично розраховано для С22Но5М5Ов: С,58,0;
Н,5,53; М,15,38. Виявлено: С,57,6; Н,5,6; М,15,0. (232е). Розчин метилового ефіру 231е (400мг, 0,88ммол) у метанолі (ЗОмл) і воді (ЗОмл) охолоджують до 0"С і обробляють диізопропілетиламіном. Розчин перемішують при 0"С протягом 1Охв і потім протягом ночі при кімнатній температурі. Гетерогенну суміш концентрують і одержану тверду речовину піддають хроматографії на силікагелі (590 метанол/19о мурав'їна кислота у СНеоСіг), одержуючи вільну кислоту 232е (17О0мг, 4495) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 1552С (різн.); (оЧо29-1172 (с0,1, МеонН); ІВ (КВ) 3343, 3061, 2955, 1733, 1656, 1577, 1533, 1490, 1421, 1342, 1279, 1256, 1222, 1185, 708; "Н ЯМР (40:-МеОН) 57,88-7,28(5Н,т),5,20-5,03 (1Н,т),4,98-4,84 (2Н,т), 4,75-4,53 (1Н, т), 4,51-4,34 (ІН, т), 3, 45-3, 22 (1Н, пі), 3,14-2, 94 (1Н, т),3,14-2,94 (1Н, т),2,88-2,61 (2Н.т),2,53-1,50 (8Н, т);
Аналітично розраховано для С21іНгзм5Ов1,5Н2гО: С, 53,84; Н,5,59; М,14,95; 0,25,61. Виявлено: С,54,3; Н,5.4;
М,14,3. ие з г
А они я в Ж А ит
АК че А у вк У етчю
В в н
Й бога соуеви
Ідзайх й дзбівих г
Согіни сорещо 23бе ве й 23тви т А !
Й ї і т ня кн ща оно н сон з3кеях й паз 23вейе г (233є). До розчину (15, 95) 6, 10-діоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагідро-9-(бензоиламіно)-6Н-піридазиної|1, 2-а) (1,21 діазепін-1-карбоновой кислоти (212е) (345мг, 1,0ммол), (208а) (361мг, 1,1ммол, 1,Текв.) і (РизР)2Расі (20мг) у
СНосСіІ» (б5мл), додають по краплях н-ВизЗпН (0,621мл, 2,3ммол, 2,1екв.). Одержаний оранжово-коричневий розчин перемішують при 25"С протягом 10хв. і потім додають 1-гідроксибензотриазол (297мг, 2,2ммол, 2екв.).
Суміш охолоджують до 0"С і додають етилдіметиламінопропіл карбодиіїмід (253мг, 1,3ммол, 1,2екв.). Після перемішування при 0"С протягом 10хв і потім протягом ночі при кімнатній температурі, суміші розводять ЕЮАс (5Омл) і одержаний розчин промивають послідовно 1М НС (З3х25мл), 1095 МансСоз (З3х25мл) і нас. водн. Масі, висушувають (М95О4) і концентрують. Після флеш-хроматографії на силікагели (2-1095 метанол у СНесіг) одержують сполуки 233Зе (280мг, 4995) у вигляді рудовато-коричневої твердої речовини: (4079-9527 (с0,09, МЕеОН);
ІВ (КВо 3477, 3333, 2968, 2932, 1633, 1580, 1535, 1423, 1378, 1335, 1259, 1156, 1085, 709; "Н ЯМР (Сасізв) 69,32 (ІН, 5), 7,83-7,39 (6Н,т),7,11-7,09 (1Н,т),6,30-5, 30 (2Н,рг5), 5,17-5,05 (2Н,.т),4,62-4,38. (2Н,.т),3,30-3,15 (1Н, т),3,13-2,65 (2Н,т),2,46-2,19 (ЗН,. т), 2,15-1, 54 (8Н,т).І,42 (9Н, 5). (23бе) одержують по способу, аналогічному способу одержання 233е, використовуючи (4НА) т-бутиліч- аллілоксикарбоніл-4-аміно-5-оксо-пентаноат семікарбазон (2086, 435мг, 1,33ммол). Продукт одержують у вигляді піни (542мг, 7190): (94029-992 (с0,19, СНСІз) ; ІВ (КВі) 3473, 3331, 3065, 2932, 2872, 1660, 1580, 1533, 1488, 1423, 1370, 1397, 1278, 1254, 1223, 1155, 1080, 1024, 983, 925, 877, 846, 801, 770, 705; "Н ЯМР (Сасіз) 59,42 (1Н, 5), 7,81 (2Н.а),7,51-7,40 (4Н,т),7,06 (1Н,а),6,50-5,50 (2Н, ргоай 5),5,25-5,00 (2Н,т), 4, 60-4,45 (2Н,т),3,15-2, 85 (2Н,т), 2,75-2,35 (1Н, т), 2,30-1,23 (11Н,т),1,42 (9Н,5). (2346). Розчин семікарбазона 23Зе (390мг,0,бд8ммол) у метанолі (1О0мл) охолоджують до 0"С і потім обробляють 3895 водн. розчином формальдегіду (2мл) і 1М НСЇІ (2мл)1. Потім реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрують до видалення метанола. Водн. розчин екстрагують
ЕЮАс (ЗОмл). Органічний розчин промивають послідовно 1095 МанНсСОз(ЗОмл) і нас. водн. Мас! (ЗОмл), висушувають (Ма5оО)) і концентрують. Після очищення методом флеш-хроматографії на силікагелі (2-595 метанол у Снесіг) одержують 234е (179мг,51965) у вигляді білої піни: (оД0о29-1017 (с0,064,МеОнН); ІВ (КВі) 3346, 2976, 2934,
1730, 1657, 1535, 1456, 1425, 1278, 1255, 1156, 708; "Н ЯМР (Сасіз) 59,56 (1Н, 5),7,88-7,38 (5Н,т),7,01 апа 6,92 (2Н.2а), 5,27-5,08 (2Н,т),4,69-4,46 (1Н, т),3,50-3,27 (2Н,т),3,15-2,73 (2Н, т), 2,46-1,83 (10Н,т).І,45 (9Н, 5). (237є) одержують з 236бе по способу, аналогічному способу одержання 234е, зі створенням білої піни (390мг,85965): (9Чо29-1132 (сО,242,СНСЇІз); ІВ (КВО 3352,3065,2974,1729,1657,1536,1489, 1454, 1423, 1369, 1338, 1278, 1255, 1223, 1156, 1078, 1026, 981, 846, 709. (235е). Розчин т-бутилового ефіру 234е (179мг,0,35ммол) у сухому СНеСіІ» (Змл) охолоджують до 0"С і обробляють трифтороцтовою кислотою (2мл). Одержаний розчин перемішують при 0"С протягом ЗоОхв. і потім 2ч. при кімнатній температурі. Розчин концентрують, залишок розташовують у сухий СНосСіг (5мл) і суміш знову концентрують. Процес повторюють ще раз з новою порцією СНесСі» (5мл). Одержаний залишок кристаллізуют з діетилового ефіру. Осад збирають і очищають на колонці з силікагелем (595 метанол у СНеосСіг), одержуючи сполуку 235е у вигляді твердої речовини білого кольору (111мг,70905): т. пл. 1422 (різн. ); (оЧо20-85,527 (с0,062,
Меон); ІВ (КВі) 3409, 3075, 2952, 1651, 1541, 1424, 1280, 1198, 1136, 717; "Н ЯМР (д6-ОМ5О) 59,40 (1Н, 5), 8,62 (2Н,т),7,96-7,38 (5Н,т),5,19-5,02 (1Н, т),4,98-4,79 (1Н, т), 4,48-4,19 (1Н, т),3,51-3,11 (2Н,т),3,04-2,90 (2Н,т), 2,38-1,46 (ТОН, т). (238є) одержують з 237е тим ж способом, що і 235е, у вигляді бежової піни (190мг,6095): (сдо29-787 (с0,145, меон) ; ІА (КВ) 3400, 3070, 2955, 2925, 2855, 1653, 1576, 1541, 1490, 1445, 1427, 1342, 1280, 1258, 1205, 1189, 1137, 1075, 1023, 983, 930, 878, 843, 801, 777, 722;
ІН ЯМР (д6-ОМ50) 59,40 (1Н, 5), 8,72-8, 60 (2Н,т),7,89 (2Н,а), 7,56-7,44 (ЗН,т),5,17 (ІН, т),4,90-4,83 (1Н, т),4,46-4,36 (1Н, т), 4,20-4,15 (1Н, т),3,40-3,30 (1Н, т), 2,98-2,90 (2Н,т), 2,50-1,60 (ТОН, т).
М М
0 - у нак о Я -ови РЕ ї о оон й 243) 045)
Її 3 плов нов,
РМ вимо 07 тм тено | ом гі у Н Що ОВа (246) (245) (243) одержують з (15,95)т-бутил9-аміно-октагідро-10-оксо-6Н-піридазино (1,2-а|(/1,2|діазепін-1-карбоксилата (Аймоосеї аі.,). Спет. бос. Реїкіп 1. рр. 1011-19 (1986)),по способу, описаному для 211е, зі створенням 2,03г (8695) безколірної піни: (сі о23-15,92 (с0,5, СНе2Сіг); ІВ (КВ) 3400, 2976, 2937, 1740,1644,1537,1448,1425,1367,1154;
ІН ЯМР (Сасіз) 57,88-7,82 (2Н,т),7,60-7,38 (4Н,т),5,48 (1Н,т),4,98 (1Н,т),3,45 (1Н, т), 3,22-2,96 (2Н,т),2,64 (1Н, т), 2,43-2,27 (2Н,т),1,95 (2Н, т), 1,82-1,936 (4Н,т),1,50 (9Н,5); Аналітично розраховано для Сг1іНгоМзОл4 0,25Н20: С, 64,35; Н, 7,59; М,10,72. Виявлено: С, 64,57; Н,7,43; М.10,62. МС(Е5"т/2) 388 (10095,Ми--1). (244) одержують з (15,95)т-бутил9-бензоиламіно-октагідро-10-охо-6Н-піридазино-(1,2-а|(1,2|діазепін-1- карбоксилата (243), по способу, описаному для 212е, зі створенням 1,52г (8995) білого порошку: т. пл. 166-169" (різн. ); (0Що29-56,42 (с0,5,СНзОН); ІВ (КВі) 3361, 2963, 2851, 1737, 1663, 1620, 1534, 1195,1179; "ІН ЯМР (де-ЮОМ50) 512,93 (1Н,Бг), 8,44 (1Н, а,уУ-8,4),7,93 (2Н,т),7,54 (ЗН,т),5,46 (1Н, т),4,87 (1Н, т),3,12 (2Н,т), 2,64 (1Н, т),2,64 (ІН, т),2,27 (1Н,т), 1, 98-1, 68 (7Н,т), 1,40 (1Н, т); Аналітично розраховано для Сі17НгіМзО4 0,25Н2О: С,60,79;
Н,6,45; М,12,51. Виявлено: С,61,07; Н,6б,35; М.12,55. МС(Е57,т/7) 332- (5896,М"--1), 211 (100). (245) одержують з (І5,95)9-бензоиламіно-октагідро-10-оксо-6Н-піридазиної(1,2-а| (1,21І-діазепін-1-карбоновой кислоти (244), по способу, описаному для 213е, зі створенням 601мг (7695) безколірної піни: ІВ (КВг) 3401, 2945, 1794, 1685, 1638, 1521,1451,1120; І"Н ЯМР (Сасіз) 67,87-7,77 (2Н,т), 7,57-7,14 (10Н,т),5,59-5,47 (2Н,т),4,97-4, 32 (4Н,т),3,27-1,35 (14Н, т);
Аналітично розраховано для Сг8вНз2МаОв 0,5 НгО: С,63,50; Н,6,28; М,10,58. Виявлено: С,63,48; Н,6,14; М,10,52.
МОС(Е5--,т/2) 521 (10095, М--1). (246) одержують з ІЗ5,285 (15,95)|М-(2-бензилокси-5-оксотетрагідрофуран-3-іл)-9-бензоиламіно-октагідро-10- оксо-6Н-піридазиної(1,2-а| (1,2|діазепін-1-карбоксаміда (245), по способу, описаному для 214е, зі створенням 396мг (8496) білого порошку: т. пл. 110-115; (оДо26-126,32 (с0,2, СНЗОН) ; ІВ (КВ) 3345, 2943, 1787, 1730, 1635, 1578,1528,1488,1450,1429; "Н ЯМР (Сазоб) 57,88 (2Н,т),7,48 (ЗН,т),5,55 (1Н, т),4,91 (ІН, т),4,56 (1Н, т),4,29 (ІН, т),3,41-3,05 (ЗН,т),2,76-2,41 (ЗН,т),2,28-2,01 (ЗН,т), 1,86-1,65 (4Н,т).1,96 (1Н, т); Аналітично розраховано для С2г1іНовбМаОв 1,250Н20: С, 55,68; Н, 6,34; М,12,37. Виявлено: С,55,68; Н,6б,14; М.12,16. МС(Е5-,т/2) 429 (10095,М-
і ОСтЬ Ноя ге во нету тету шо осн шо осн ще (247) сон о сон св я їй -к тн но ко хи гей (в) Осн (249) (250) (247). н-бутиллітія (1,6М у гексані) (22,3мл,35,7ммол) додають по краплях протягом 20хв. до розчину (2А)-(-)- 2,5-дигідро-3,6-діметокси-2-(1-метилетил)піразина (5,8мл, 6,0г, 32, 4ммол) у ТНЕ (250мл), охолодженому до -7576, з такою швидкістю, щоб підтрімувати температуру нижче -72"С. Реакційну суміш перемішують 1 год. при -757С і додають розчин 2,6-ди-та-бутил-4-метоксифеніл-2-бутеноата (Зигиск еї аіІ. Періаз Апп. Спет. рр. 51-61 (1992)) (9,9г,32,5ммол) у ТНЕ (бомл) протягом 30 хвилин, підтрімуючи при цьому температуру нижче -7270. Реакційну суміш витрімувають 1,5год. при -757С, потім додають розчин крижаної оцтової кислоти (бмл) у ТНЕ (25мл) при - 75"С, і розчин нагрівають до кімнатної температури. Цей розчин вилівають у 1095. МНАСІ (З0Омл) і екстрагують діетиловим ефіром (З3х250мл). Об'єднані органічні фази промивають нас. солев. розчином (2х200мл), висушувають над Ма»5Ох і упарюють досуха при зниженому тиску. Одержане масло очищають методом флеш- хроматографії на силікагелі (2090 гептан у СНеосСі»), зі створенням вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло- жовтого масла (13,5г, 8595): (4029-64? (с0,22,МеОнН); ІВ (КВі) 2962, 2873, 2840, 1757, 1697, 1593, 1460, 1433, 1366, 1306, 1269, 1236, 1187, 1157, 1126, 1063, 1038, 1011, 970, 924, 892, 867, 846, 831, 797, 773, 754; "Н ЯМР (Сасіз) 96,85 (2Н,5),4,21 (1Н,1,9-9,5),3,98 (1Н, БУ-9,5), 3,79 (ЗН,5),3,71 (ЗН,5),3,69 (ЗН,5),3,15 (1Н, аа, 17,8,7,9), 2,86-2,81 (ІН, т),2,58 (ІН, ад,О-17, 8, 5, 9), 2, 28-2,19 (1Н, т), 1,33 (18Н,5).І,02 (ЗН.а,ш-6,8),0,70 (6Н, аа, У-13, 6,8). (248). Розчин (247) (22,4г,45,8ммол) у ацетонітрилі (ЗООмл) і 0,25МНСІ (Зббмл, 2екв.) перемішують у атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 4 днів. Ацетонітрил упарюють при зниженому тиску і до водної фази додають діетиловий ефір (250мл). рН водної фази доводять до рН8-9 концентрованого розчину аміаку (3295), і фази розділяють. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром (2х250мл). Об'єднані органічні фази висушувають над Ма»5Ох і упарюють досуха при зниженому тиску. Одержане масло очищають методом флеш- хроматографії на силікагелі (295 метанол у СНесі»), зі створенням цільового продукту у вигляді світло-жовтого масла (8,2г,4595): (оЦогон207 (с0,26,МеОнН); ІВ (КВі) 3394, 3332, 3000, 2962, 2915, 2877, 2838, 1738, 1697, 1593, 1453, 1430, 1419, 1398, 1367, 1304, 1273, 1251, 1221, 1203, 1183, 1126, 1063, 1025, 996, 932, 891, 866, 847, 800, 772, 745; "Н ЯМР (Сасіз) 66,85 (2Н,5),3,79 (ЗН,5),3,74 (ЗН, 5), 3,72-3,69 (1Н, т),3,05-2,85 (ІН, т), 2, 67-2, 50 (2Н,т),1,32 (18Н,5),0,93 (ЗН.а,9-7); Аналітично розраховано для Сг2Нз5МО»5: С, 67,15; Н,8,96; М,3,5. Виявлено:
С,67,20; Н,9,20; М,3,70. (249). Розчин (25,35) -5-(2,6-ди-т-бутил-4-метоксифеніл|З-метилглутамата (248) (8,0г, 20,З3ммол) у 5МНОСЇ (200мл) нагрівають при температурі кипіння з зворотним холодильником протягом 2год. Реакційну суміш упарюють досуха при зниженому тиску. Залишок розчиняють у циклогексані (х4) і упарюють досуха (х4), одержуючи тверду речовину білого кольору (7,9г,9395): т. пл. 2302; (сдоЗ227 (с0,27, Меон); ІВ (КВі) 3423, 2964, 1755, 1593, 1514, 1456, 1421, 1371, 1303, 1259, 1201, 1179, 1138, 1106, 1060, 966, 926, 861, 790, 710 "Н ЯМР (меОб) 656,76 (2Н,5),4,02 (1Н, а,0-3,7),3,67 (ЗН,5),3,05-2,85 (1Н, т), 2, 80-2, 55 (2Н,т),1,22 (18Н,5),1,09 (ЗН.а,0- 6,3); С ЯМР (Меоб) (174,5, 171,4, 158,6, 145,2, 143,1, 113,2, 58,3, 56,3, 39,8, 36,9, 32,5, 16,6; Аналітично розраховано для СгіНзаСІМО»: С, 60, 64; Н, 8,24; М,3,37. Виявлено: С,60,80; Н,8,40; М,3,40. (250). Диїзопропілетиламін (4,1мл, 3,04г, 23,5ммол, 1,25екв) і фталевий ангідрид (3,5г, 23,6ммол, 1,25екв) додають до розчину (25,35)-5-І(2,6-ди-т-бутил-4-метоксифеніл|З-метилглутамата (249) (7,8г, 18,6ммол) у толуолі (З0Омл), і одержану суміш нагрівають при температурі кипіння з зворотним холодильником протягом З годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш упарювають досуха і одержане масло очищають методом флеш-хроматографії на силікагели (295 метанол у СНосСіг2), одержуючи цільовий продукт у вигляді білої піни (8,359, 879): ІоЧо-о-202 (с1,04 меОнН); ів (КВ) 3480, 2968, 28 80, 1753,1721,1594,1462,1422,1388,1303,1263,1216,1183,1148,1062,1003,933,899,755,723; "Н ЯМР (Сасізв) 57,92-7,87 (2Н.т),7,78-7,73 (2Н,т),6,84 (2Н,5),4,95 (1Н, 9),3,78 (ЗН, 5), 3,30-3,05 (2Н,т), 2,85-2,65 (1Н, т),1,30 (18Н,5),1,13 (ЗН.а). (251). Розчин амінокислоти (250) (1,2г, 2,35ммол) у сухому діетиловом ефірі (1ІОмл) обробляють пентахлоридом фосфору (0,52г, 2,5ммол) при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш концентрують, обробляють декілька разів толуолом і знову упарювають досуха. Одержаний хлорид кислоти розчиняють у сухому ТНЕ (5мл) і СНеСі» (5Хмл) і охолоджують до 0"С. До розчину додають т-бутил-1-(бензилоксикарбоніл)- гексагідро-З-піридазин-карбоксилат (0,753г, 2,35ммол, Лекв.) і М-етилморфолін (Змл). Реакційну суміш перемішують ЗОхв. при 0"С і потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарювають і до одержаного залишку додають СНеСі» (ЗОмл). Розчин промивають 1М НС, водою, 1095 МансСоОз, висушувають (Моа5О») і упарювають.
св З а со ік ви укових тет, дчннож о й Болена ит вином - Мир г4 шк бо За им
Ні і соя св З
На М й о ва о й Продве
Ходи пенні ек, ЧК; у ра ода а мисі 5, Баш: а їв; «а531 (282 й 2 ут тн а два т ат ми :
КЧОУ вол при ШИ ре ие 4 х Кк . а р 1254) Шк ? я
Й пд ль ША 2. М Я сон за З у. т. й ? я око я ее: й | й сш М де (25 | (286)
Одержану білу піну очищають на силікагелі (0-295 метанол у СНесСі») і одержуючи цільову сполуку 251 у вигляді блідо-жовтої склоподібної твердої речовини (740мг, 3995): (оЩо79-227 (с0,42,МеОН); ІВ (КВі) 3441, 2966, 1725, 1693, 1386, 1255, 1221,1186,1154,1123,1063,724АН ЯМР (Сасізв) 67,94-7,89 (4Н,т), 7,56-7,28(5Н,т), 6,84 (2Н,25), 5,29-5,20 (2Н,АВ),4,91-4, 81 (1Н т), 4,05-3,88 (1Н, т), 3,78 (ЗН, в), 3,75-3,80 (1Н,т),3,28-2,95 (2Н,т),2,23- 1,51 (6Н, пі), 1,45 (9Н,5),1,91 (9Н,5), 1,28 (9Н,5), 1,27 (ЗН.а). (254). Розчин захищеної кислоти (251) (715мг, 0,893ммол) обробляли церія (ІМ) нітратом амонія (1, 8г,
З,Зммол, 3,7екв.) у воді (Змл) протягом 4год. при кімнатній температурі. Додають манніт (б0Омг, 3,Зммол, З,7екв.) і суміш перемішують год. До суміші додають діетиловий ефір (5Омл) і воду (ЗОмл). Після декантації водну фазу екстрагують діетиловим ефіром (4х5О0мл). Об'єднану органічну фазу промивають водою, висушу-вають (Ма5О») і концентрують. Після хроматографії на силікагелі (1095 метанол у СНоСіІ2) одержують 5-(1-бензилоксикарбоніл-3-т- бутоксикарбоніл-гексагідропіридазин-2-іл)укарбоніл-3-метил-4-фталімідопентановую кислоту (252) (ЗбОмг, 64965):
ІоЧо-9-49,27 (с0,118/МеОН). Цей продукт використовують без додаткового очищення (3бОмг, 0,609ммол), його піддають гідруванню у метанолі (ЗОмл) протягом З годин, використовуючи 1095 Ра/вугілля (Збмг). Реакційну суміш фільтрують і одержаний розчин концентрують, одержуючи амін (253) у вигляді піни (270мг,9695) (оЧо"9-56,12 (с0,18
Меон). Цей амін (253) розчиняють у сухому ТНЕ (10мл) і додають пентахлорид фосфору (з05мг, 1,47ммол, 2,5екв.). Суміш охолоджують до -57С і під струмом азоту додають М-етилморфолін. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрують і до осаду додають СНесі» (20мл), охолоджену НгО (20мл), 1М НСІ|(20мл). Після декантації води фазу реекстрагують СНеосСі» (2х20мл). Об'єднану органічну фазу промивають 1095 МансСОз і водою, висушувають (Ма5О4) і концентрують. Одержане масло очищають на силікагелі (1956 метанол у СНесСіг), одержуючи біциклічну сполуку (254) у вигляді твердої речовини (6б5мг, 2595):
ІоЧро-777 (с0,208,МеОнН); ІВ (КВ) 3471,3434,2975,2928,1767,1723,1443,1389,1284,1243, 1151, 1112,720; "Н ЯМР (Сасіз) 57,94-7,69 (4Н,т), 5,34-5,27 (1Н,т),4,89-4,66 (2Н,т), 3, 94-3, 64 (2Н,т), 3,02-2,84 (1Н, т), 2,34-2,19 (2Н,т),1,94-1,61 (ЗН.га).І,47 (9Н,5),1,14 (ЗН.а); Аналітично розраховано для СгзН2?7МзОв: Сб2,57; Н, 6,17; М,9,52.
Виявлено: С,62,60; Н,б.,40; М,9,10. (255). Розчин біциклічної сполуки (254) (7Омг, 0,1бммол) у метанолі обробляли гідратом гідразина (0,02мл, 4ммол, 2,5екв.). Після 5год. перемішування при кімнатній температурі суміш концентрують, до одержаного залишку додають толуол і знову упарювають. Залишок обробляють 2М оцтовою кислотою (2мл) протягом 16ч., одержаний осад видфільтровувають і промивають 2М оцтовою кислотою (1Омл). Фільтрат підлуговують твердім
Мансоз і екстрагують ЕЮАс. Органічний розчин промивають водою, висушувають (Ма5О)») і концентрують. Після очищення методом флеш-хроматографії на силікагелі (2906 метанол у СНосСі2) одержують вільний амін у вигляді піни (50мг, 10095). Цей амін (50мг,0,1бммол) розчиняють у діоксані (мл) і воді (0,25мл), обробляють МансСоз (0,034г, О0,04ммол) і потім бензоїлхлоридом (0,047мл, 0,40ммол, 2,8екв.). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, після чого розводять ЕЮАс (15мл). Органічний розчин промивають 1095 Мансоз і нас. водним розчином Масі, висушувають (Мо5О»4) і концентрують. Після очищення методом флеш-хроматографії на силікагелі (295 метанол у СНеСі2) одержують бензамід 255 у вигляді піни (67мг, 10095): "Н ЯМР (Сасіз) 57,89-7,39 (БН,т),6,79 (1Н, 49),5,32-5,20 (1Н,т),4,98-4,82 (1Н,т), 4, 75-4, 64 (1Н, т), 3,84-3,65 (1Н, т),3,09-2,89 (1Н, т),2,45- 2,18 (2Н,т),2,00-1, 61 (4Н, т), 1,48 (9Н,5),1,28(ЗН, а).
(257). Розчин т-бутилового ефіру 255 (67мг, 0,1бммол) у СНесСі» (1мл) обробляють при 0"С трифтороцтовою кислотою (мл). Одержаний розчин перемішують при 0"С протягом 15хв., і потім 1год. при кімнатній температурі.
Розчин концентрують, до залишку додають сухий СНоСіг (2х2мл) і суміш знову концентрують (х2). Залишок кристалізують з діетилового ефіру. Видфільтровувають осад, одержуючи вільну кислоту 255 у вигляді твердої речовини сірого кольору (40мг, 7095). Розчин кислоти (40мг, 0,117ммол), М-аллілоксикарбоніл-4-аміно-5- бензилокси-2-оксотетрагідрофурана (Спартап,Віоогд. 5 Мей. Спет. Гей. 2,рр. 615-18 (1992); З9мг, 0,1Зммол, 1,2екв.) і краплям п-Виз5пН (0,089мл, 0,3Зммол, Зекв.). Одержаний розчин перемішують 10хв. при 25"С, після чого додають 1-гідроксибензотриазол (Збмг, 0,26бммол, 2,4екв.). Суміш охолоджують до 0"С і додають етилдіметиламінопропіл карбодиімід (Зімг, 0,1бммол, 1,5екв.). Після перемішування при 0"С протягом 10хв, і потім протягом ночі при кімнатній температурі, суміші розводять ЕЮАс (20мл) і одержаний розчин промивають послідовно 1М НСІ (2х5мл), 1095 Мансо»з (2х5мл) і нас. водн. Масі (мл), висушувають (Мд5Ой) і концентрують
Після флеш-хроматографії на силікагелі (295 метанол у СНоСі») одержують суміш діастереомерів (256) у вигляді твердої речовини сірого кольору (50мг,82905). Цей продукт (256) використовують без подальшого очищення (50мг, 0,091ммол) і гідрують у метанолі (5мл), використовуючи 1095 Ра/вугілля (ЗОмг) протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрують і одержаний розчин концентрують Після флеш-хроматографії на силікагелі (2-2095 метанола у
СНесіІг) одержують сполуку 257 (9мг, 2195) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (04-МеОнН) 57,88- 7,29 (5Н,т),5,18-4,99 (1Н,т), 4,59-4,35 (ЗН,.т), 4,26-4,11 (ІН, т), 3,65-3,41 (2Н,.т), 3,18-2,91 (ІН, т), 2, 62-1, 47 (ВН, т), 1,29-1,00 ЗН.2а9) (суміш ацеталя і полуацеталя), МС (Е5-) 457. сова
РАСОМНКН, с-ех Й (258) вва й | (259) т ле і: Ве с їй ОВ точи 2
Но сов я-Н 1, т й ресор н о Янв (21) ' (во,
Я о озднкоо вт ре с богіва ши (262) | (283) о о
Я ун гпе о РО " Оп сн 5 ї н СС "ев - (265) (264) (259). Бензилакрилат (1,1З3мл, 7,34ммол) додають при перемішуванні до суспензії бензоїлгідразина (285) (1,0г, 7,34ммол) у ізопропанолі (2дмл). Суміш кип'ятять 20год. з зворотним холодильником, охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (20956 ЕЮАс у СНесіг), одержуючи 259 (1,098г, 5095) у вигляді масла, яке кристаллізуется при стоянні: т. пл. 65"С; ІА (КВ) 3283,1723,1644,1316,1201,1156; "Н ЯМР (Сасіз) 58,32-8,18 (1Н'т),7,81-7,70 (2Н,т),7,57-7, 23 (8Н,т),5,36-4,92 (1Н,
Бгт), 5,11 (2Н,5),3,26 (2Н,09-6,5),2,59 (2Н,0-6,5); ЗСЯМР (Сасів) (172,12, 167,27, 135,65, 132,54, 131,66, 128,45,128,10, 128,06,126,84,66,31,47,33,33,31; Аналітично розраховано для Сі7НівМ2Оз: С, 68, 44; Н, 6, 08;
М,9,39. Виявлено: С, 68, 42; Н, 6,10; М.9,38. МС(Е5") 321 (М--Ма, 3895), 299 (М'--1,100). (260). Розчин (35)-1-бензил3-т-бутил гексагідропіридазин-1,3-дикарбоксилата (Назвзаї! еї а. У. Спет. 5ос.
РеїКіп 1. рр. 1451-1454 (1979)) (925,3мг, 2,89ммол) і диізопропілетиламіна (0,70мл, 4,0ммол) у 1,93 М розчині фосгена у толуолі (17,9бмл, 34,7ммол) перемішують 45хв. при кімнатній температурі, потім концентрують, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. До цієї твердої речовини додають толуол (18мл), гідразід (259) (861,б6мг, 2,89ммол) і диіїзопропілетиламін (0,70мл, 4,0ммол). Суміш перемішують 2,75год. при кімнатній температурі, потім концентрують. Одержаний залишок розташовують у Е(Ас, двічі промивають 1М НС, нас. сольовим розчином, потім висушувають (Ма5О»4), фільтрують і концентрують, одержуючи 2,15г неочищеної речовини. Після флеш-хроматографії (4095 ЕЮАсС у гексані) одержують 1,65г (8995) сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді білої піні: т. пл. 402; (одо22-55,787 (с0,40,СНесСіг); ІВ (КВ) 3436,2930,1733,1689,1455,1412 13671258, 1156,697; "Н ЯМР (Сасізв) 68,54-8,23 (0,5Н,т), 7,97-7,09 (15,5Н), 5,16-4,80 (4Н,т), 4,66-4,32 (1Н,т), 4,24-3,55 (3,З3Н,т), 3,50-3,26 (0,4Н,т), 3,19-2,49 (2, ЗН,т), 2,11-1, 43 (6Н,т), 1,32-1,05 (7Н,т); Аналітично розраховано для
Сз5НаоМаОв 0,5Н2гО: С, 64,31; Н,6,32; М,8,57. Виявлено: 0,64,18; Н,6б,27; М,8,56. МОС(Е5") 662 (М--Ма,8495),645 (М'--1,100),384 (77).
(261). Розчин 260 (1,59г, 2,47ммол) у МеОнН (142мл) обробляють 1095 Ра на вугіллі (230,Омг) і перемішують 1,бгод. у атмосфері Не. Суміш видфільтровувають і розчинник упарювають, одержуючи 1,04г (100905) білої піни.
Цю речовину використовують у наступній стадії без додаткового очищення: т. пл. «402; |одо"б9-1-62 (с0,26,
СнНесіг); ІВ (КВО 3422,2977,2986,1728,1677, 1486,1445,1396,1369,1309,1228,1155,916,716; "Н ЯМР (Сасіз») 610,0- 9,7 (1Н, ргт),7,86 (2Н,а,0--7,5),7,62-7,38 (ЗН.т),7,3-5,6 (2Н,рпт),4,57 (1Н, Бга,)-4,0),4,05-3,77 (2Н,т),3,00-2,82 (1Н, т), 2,80-2,43 (ЗН.т)2,20-2, 03 (ІН, т),2,00-1,47 (ІН, т), 1,62-114 (11Н,т); ЗСЯМР (Сасіз) (175,00,171,17,167,62,160,68, 132,39,131,77,128,67,127,38,82,27,54,38,48,04,4 6,35,33,62,28,0 2,25,68,21,61.
МОС(Е5") 443 (М-Ма, 6895), 421 (М"--1),100),365 (50), 131 (61). (262). До розчину амінокислоти 261 (1,012г, 2,41ммол) у сухому ТНЕ (2бмл) при 0"С додають М-етилморфолін (597мкл, 4,69ммол) потім РСі5 (651,3мг, З,12ммол). Реакційну суміш перемішують 2 години при 0"С, потім залишають нагріватись до кімн. темп, і перемішують ще 15,5год. Суміш концентрують, до одержаного залишку додають ЕЮАсС, промивають двічі 1М НОСІЇ, нас. розчином Мансо»з, нас. сольовим розчином, потім висушувають (Мо95054), фільтрують і концентрують. Після флеш-хроматографії (2095 ЕЮАс у СНеосі») одержують 727,Змг (75905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої піни: (сЧо29--51,02 (с0,20, СНегСІг); ІВ (КВ) 3436, 2979, 1733, 1670, 1483, 1497, 1420, 1299, 1243, 1156; "Н ЯМР (Сасіз) 68,70 (1Н, 5),7,78 (2Н,а,9-7,0), 7,57-7,32 (ЗН,т),5,08 (1Н, ад9,9-2, 5, 5, 5), 4, 59-4, 43 (1Н, т), 4, 08-3, 69 (ЗН,.т), 3,07-2,84 (1Н, т).2, 57-2, 35 (1Н, т),2,34-2,14 (1Н,т), 2,07-1,43 (ЗН.т),1,48 (9Н,5); ЗСЯМР (Сасіз) (172,41,169,04, 166,35, 158,35, 132,24,132,03,128,61,127,31,82,77,55,41,54,07, 41,57,32,21,28,04,24,97,20,37; Аналітично розраховано для СгоНоєМаО»5: С, 59, 69; Н, 6, 51; М,13,92. Виявлено: С, 59, 53; Н, 6,53; М,13,84. МС(Е5") 425 (М--Ма, 7195), 403 (М'"--1, 100), 145 (41). (263). Розчин ефіру 262 (720,0мг, 1,90ммол) у суміші 1:11 СНесСі» і ТЕА (150мл) перемішують 1,3 год. у безводній атмосфері. Потім розчин упарюють під вакуумом, додають ЕСО і знову упарюють. Цей процес повторюють шість разів до одержання неочищеного продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Продукт очищають методом флеш-хроматографії (5906 Меон у СНесіг2), одержуючи 520,0мг (83905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої піни: (оЦо2--59,52 (с1,82, СНесСі»); ІВ (КВг) 3435,3266,2956,1732,1664,1524,1486,1440,1302;
ІН ЯМР (Сасіз) 69,13 (1Н, 5),7,77 (2Н,аю-7, 5), 7, 57-7, 32 (ЗН. т), 5, 27-5, 16 (1Н, т), 4,62-4,43 (1Н, т),5 4,09-2,70 (ЗН.т), 3,14-2,89 (1Н, т), 2,59-2,43 (ІН, т),2,38-2,20 (1Н, т),2,14-1,89 (1Н, т),1,82-1,59 (2Н,т); С ЯМР (Сасіз) (173,65,172,28,166,44,158,42, 132,44, 131,31,128,61,127,39,54,83,54,01,42,11,31,79,24,42,20,29; МО(Е5-) 345 (М -
Нео 10095),161 (45). (264). До розчину кислоти 263 (300,0мг, 0,87ммол) і (285,35)-3-аллілоксикарбоніламіно-2-бензилокси-5- оксотетра-гідрофурана (Спартап, Віоогд. 5 Мей. Спет. І ей 2,рр. 615-18 (1992)) (277 бмг, 0,95ммол) у сухому
СНесі» (2,5мл) і у сухому - ОМЕ (2,5мл) при кімн. темп. додають хлорид біс(трифенілфосфін)палладія (13,Омг), потім гідрид три-н-бутилолова (466,Омкл, 1,73ммол). Реакційну суміш перемішують 5хв., після чого додають 1- гідроксибензотриазол (234,1мг, 1,73ммол) і суміш охолоджують до 0"С перед додаванням гідрохлорида 1- (3- діметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміда (204,5мг, 1,04ммол). Суміш залишають нагріватись до кімн. темп, і перемішують 16,5год. Суміш розводять ЕЮАс, промивають 1М Манзо»а, двічі промивають нас розчином Мансоз, потім НгО і нас. сольовим розчином. Органічний шар висушувають (Мод5О»4), фільтрують і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (5905 Меон у СНесі2), одержуючи 358,3мг (7795) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: ІВ (КВ) 3435,1791,1665,1526,1421,1285; "Н ЯМР (Сасізв) 68,76 і 8,49 (1Н,2 х5),7,92-7,73 (2Н,т),7,62-7,24 (8,5Н,т), 6,86 (0,5Н,а4,9-8,0),5,53 і 5,33 (ІН, а9,0-5, 5, 58), 4,95-4,34 (БН,т),4,04-3,54 (ЗН, т), 3,03-2,64 (2Н,т),2,49-2,14 (2Н,т), 2,11-1,46 (4Н,т); МО (ЕБ5") 558 (М--Ма, 10095), 536 (М'--1, 78), 404 (58). (265). Суміш 264 (350,Омг, 0,65ммол),1095 Ра на вугіллі (350мг) і метанола (Збмл) перемішують 6,5год. у атмосфері Не». Суміш фільтрують і розчинник упарюють. Додають ЕСО і розчинник знову упарюють. Цей процес повторюють чотири рази до одержання 283мг (9795) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини: от. пл. декарбоксилатів вище 140"С; (со"б-33,57 (с0,18, Меон), ІВ (КВ) 3428,1663,1528,1487,1437, 1288; "Н ЯМР (де-ОМ50) 510,56 (1Н,5),8,71-8,57 (1Н, т),7,88-7,81 (2Н,т),7,65-7,46 (ЗН,т),4, 97-4, 85 (1Н, т),4,38-4,0 (ЗН,т),3,88-3,52. (ЗН,т),2,91-2,71 (2Н,т),2,50-2, 38 (1Н, т),2,35-2, 21 (1Н, т), 2,10-1,94 (1Н, т), 1,93-1,49 (ЗН,т); "Сб ЯМР (д6--0М50) 5173, 66,172,49,169,97,169,8 9,164,96,157,62, 132,35,131,85,128,39,127,32,53,81,52,69,40,90,33,17,31,60,24,40,24,13,19,24; МС(Е5-).
НІ; ле й
Ї У
Вос-м СеохаюнА З ЖО0овив-мо тор й Гр» В байт ев) й І з вс,
МО нео ' вом їж Ще кн МВ. я ши іш
ОО сохви НО Осо дяе 68) обл (266). Розчин (25) дициклогексиламінової соли 3-бензилокси-карбоніламіно-2-трет- бутоксикарбоніламінопропионовох кислоти (Зг, 5,8ммол) у дихлорометані (200мл) промивають чотири рази розчином 1М НСЇ, висушувають (Ма5О») і концентрують. Одержане масло розчиняють у сухому дихлорметані (З5мл),холоджують до 0"С і обробляють трифтороцтовою кислотою (3З5мл). Цей розчин перемішують 1,5год. при 0"С, після чого упарюють досуха. До залишку додають дихлорметан (5Омл) і потім упарюють під вакуумом. Цей процес повторюють шість разів, одержуючи у результаті тверду речовину білого кольору. Білу тверду речовину суспендують у толуоли (50мл), обробляють порошкоподібним фталевим ангідридом (940мг, 6,35ммол) і кип'ятять з зворотним холодильником 18год. Одержаний розчин концентрують, одержуючи масло, яке очищають методом флеш-хроматографія (2-1095 мета-нол/дихлорометан) зі створенням 266, 2,01г (9495), у вигляді білого порошку: ІВ (КВг) 3600-2500бг, 1776,1714,1530,1469,1455,1392,1263,1131,722; "Н ЯМР (Сасіз) 67,83 (2Н,т),7,72 (2Н,т),7,29 (БН,.т), 5, 41 (1Н, т),5,03 (2Н.,5), 3,90 (2Н,т); МС(Е5-),367 (М-1). (267). Суспензію кислоти 266 (1,32г, 3,58.ммол) у сухому ефірі (37мг) обробляли пентахлоридом фосфору (1,04г, 5ммол) і перемішували 2 години при кімнатній температурі. Розчин видфільтровувають для видалення пентахлорида фосфору, що не прореагував, після чого упарюють досуха. До залишку додають сухий толуол (25мг), потім упарюють досуха. Цей процес повторюють декілька разів. Одержане масло розчиняють у сухому дихлорметані (25мг), охолоджують до 0"С і обробляють розчином (35)т-бутилі-бензилоксикарбонілпіридазин-3- карбоксилата (1/15г, 3,58ммол) у сухому дихлорметані (2мг), потім 595 водним розчином бікарбоната натрія (25мг). Суміш інтенсивно перемішують 20год. при кімнатній температурі, потім розводять етилацетатом (100мл) і підкислюють до рН2 за допомогою 1М НС. Органічну фазу двічі промивають розведеним розчином НСЇ, потім нас. сольовим розчином, висушувають (Мо5О4) і концентрують. Одержане масло очищають методом флеш- хроматографії (2-2095 етилацетат/дихлорометан 10-2095 метанол/ дихлорометан), одержуючи (267), 1,25г (5290) у вигляді білого порошку: ІВ (КВ) 3367,2955,1722,1517,1455,1387, 1369, 1251, 1153,721; "Н ЯМР (Сасіз) 57,81 (2Н.т), 7,74 (2Н, т), 7, 63 (1Н, бБгв), 7,91 (ТОН, т),5,46-4,76 (5Н, т), 4,07-3,54 (4Н,т),2,4 (1Н, т), 2,0-1,6 (ЗН,.т),1,40 (9Н,5); МС(Е57),671 (М'--1),693 (М--Ма). (268). Розчин ефіру 267 (50мг, 0,074ммол) у метанолі (15мл) обробляють 1095 Ра на вугіллі (5Омг) і гідрують при кімнатній температурі і атмосферному тиску протягом 24год. Суміш ретельно вакуумують для видалення водню, після чого обробляють 3796 водним розчином формальдегіду (18мг., 0,22ммол) і перемішують 2 години під струмом азоту. Суміш фільтрують, упарюють досуха, продукт очищають методом флеш-хроматографії (4-10095 етилацетат/дихлорометан), одержуючи 268 14,5мг (4895) у вигляді масла: "Н ЯМР (Сасіз) 67,85 (2Н,т), 7,71 (2Н.т),5,78 (1Н, аа,0-10,5),4,99 (1Н, аа, О-6,1,1, 5), 4, 07 (1Н, а,0-10,6), 3,49 (1Н, аа,.-14,5),3,39 (1Н, 4,9-10,3),3,24 (ІН, аа,0-14,10,2),3,17 (2Н,т),2,39 (1Н, т), 1, 84-1, 46 (ЗН), 1,51 (9Н,5); МС(Е5У),415 (М'--1),437 (М--Ма).
Сполуки 280-283 одержують з 21205 по способу, подібному використовуваному для одержання 226бе. Сполуки 284-287 одержують по способу, подібному використовуваному для одержання 217е. (з30ба) одержують тим ж способом, що і 208а, за вийнятком того, що 2,6-дихлорфенілметоксиамін (одержаний тим ж способом,що і 306р) використовують замість семікарбазіда, одержуючи 87Омг (коліч.) у вигляді прозорого масла. (3060) одержують тим ж способом,що і 208а, за вийнятком того, що 2- (феніл) етоксиамін (05 5346911) використовують замість семікарбазіда, одержуючи 395мг (коліч.) у вигляді прозорого масла. (307а) одержують тим ж способом, що і 233е, за вийнятком того,що 30ба використовують замість 207а, з створенням 2Змг (2395) 307а у вигляді твердої речовини білого кольору.
а й
Кия о
І ні 280-287 соединенне В. в 280 Ф їй 7
Що в. Й 283 вк що; . ї ва 282 2 З : 283 то «ТУ
МЕ не Д од зр ор а 285 не Ві во - 7 й че ) що Що - ши чо -е 287 Не Х б, б Що)
СоресВа га
Айсе--ні і явно шк я й у нот ме ок ! 306 ге "а й я и о С ?
ОС еф ер 2132 -
З й Мов о і п ще
Ого . зо8 й ов с
Он о с (3075) одержують тим ж способом, що і 233е, за вийнятком того, що 3065 використовують замість 207а, зі створенням 4Змг (4895) 3070 у вигляді твердої речовини білого кольору. (30ва) одержують з 307а способом, подібним способу одержання 235е з 234е, зі створенням 15,2мг (7495) у вигляді твердої речовини білого кольору:
ІН ЯМР (Сазор) 50,9 (т),1,9 (5),1,7 (т), 1,8 (т),2,0 (т), 2,1-2, 2 (т),2,3 (да),2,4-2,5 (т),2,6 (т),2,7-2,8 (т),3,1 (т),3,9 (т),3,4-3,5 (т),4,5 (т),4,9 (т),5,1 (т), 5,9 (9),5,4 (5),6,8 (0),7,2-7,5 (т), 7,8 (д4),8,4 (а4). (30865) одержують з 3070 способом, подібним способу одержання 235е з 234е, зі створенням 25,2мг (6895) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (СОзОб) 51,2 (т), 1,6-1,7 (т), 2,0-2,1 (т),2,2 (т),2,3 (т),2,5 (т),2,6-2,7 (аа9),2.,9 (0,3,0 (0,3,1 (т), 3,3-3,5 (т)е (0,425 (т),4,5 (т),5,2 (0,5,3 (0,6,7 (4),7,1-7,2 (т), 7,95 (аа9),7,4 (т). 7,5 (т), 7,8 (а9),8,3 (да). т ша о су
Е А жи ТА ж соетВи пут во нене м вве г дол зи к Ся «сн - В Одеиту . й й Жохн (321228 3511 1 ту, о о ек й зе ще ий я реа» я-й у р»
За Й мне ай ч воює но но ов а ізохі і3базр Бек 12 й а ке ре тебе з Кк Ор ши ше «30481 ВесВх (302).
Стадія А: 301 одержують тим ж способом, що і сполуку б05а (Стадія А), за вийнятком того, що 212е використовують замість 6ОЗа зі створенням 540Омг (3495) твердої речовини білого кольору.
Стадія В: 302. Розчин 301 (50,7мг; 0,091ммол) у 2,39мл Меон/НоАс/ 37905 водн. розтв. формальдегіду (5:1:1) перемішують 5,5год. при кімн. темп, і реакційну суміш концентрують до 0,7мл під вакуумом. Залишок розчиняють у Змл СНзСМі, концентрують до 0,7мл (Зх), розчиняють у толуолі, концентрують до 0,7мл під вакуумом (25) і концентрують досуха. Після хроматографії (флеш, 51О» 595 ізопропанол/СНеосСі») одержують 302 (45,5мг, 7890) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (де-ОМ50) 51,0-1,15 (т,2Н),1,4 (5,9Н),1,65 (т,2Н),1,9-2,1 (т, 2Н),2,15-2,4 (т,3Н),2,55 (т,1Н),2,7-3,0 (т,2Н),4,3-4,6 (т,2Н),4,9 (т.1Н), 5,2 (т, 1Н), 7,4-7,6 (т,2Н), 7,8-8,0 (т.е), 8,6 (т,1Н),8,8 (т,1Н), 9,4 (5, 1Н). (304а).
Стадія А: Розчин 302 (90мг; 0,18ммол) у 10мл Меон обробляють тріметилортоформатом (мл) і гідратом п- толуолсульфонової кислоти (5мг; 0,02б6ммол), і реакційну суміш перемішують 20 год. Потім обробляють Змл нас. водного розчину МансСоз і концентрують під вакуумом. До залишку додають ЕЮАс і промивають розведеним водним розчином Мансо»з, висушувають над Мд5сСи і концентрують у вакуумі, одержуючи 8О0мг 303За.
Стадія В: З30За розчиняють у 2мл ТЕА і перемішують 15хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розчиняють у СНесіг і концентрують у вакуумі (3х). Після хроматографії (флеш, 510», від 195 до 395 МЕОН/СНесСіг) одержують 4Змг (6495) 304а у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасіз) 61,55-1,8 (т,2Н),1,9-2,15
(т,4Н),2,25-2, 5 (т,2Н),2,7-3,3 (т,4Н),3,45,3,6 (5,5,3Н),4,4,4,75 (2т,1Н),4,6 (т, 1Н), 4, 95,5, 4 (а, 1), 5,1-5, 2 (т,1Н),6,45,7,05 (29, 1Н), 6, 95 (т, 1Н), 7,45 (т.2Н),7,5 (т, 1Н), 7,85 (т.2Н).
Приклад 11
Сполуки 214е, 404-413, 415-445, 446-468, 470-491 і 493-499 синтезують так, як описано у Прикладі 11 і
Таблиці 7. о согеви СО гі-Ви
МК я нннвнно) г Й
Моно вав ТК оби в 400 й Соя о н Оуде о 401
ІД в) ' рев но бойчон 212Е
БіерВ о ві со р» но боки нев с КК Зерс 402 тн оби н
КЗ боти
Осо н о 403 о А сво
Н н ер щ уче 8-8--т до ; СОВИ о чт -оюооВия й ік окон н обу
Ус) н но н нн 214е, 404-499 о
Стадія А. Сінтез 401. Смолу Тепіайе! 5Ф МН» (0,16бммол/г, 10,0г) поміщують у скляну воронку з пористим фільтром і промивають ОМЕ (Зх5Омл), 1095 (0./0.) ОІЕА в ОМЕ (2х5О0мл) і у кінці ОМЕ (4х50мл). До смоли додають
ОМЕ у кількості, достатній для створення суспензії, потім сполуки 400 (1,42г, 2,4ммол, одержані з т-бутилового ефіру (35)-3-(флуоренілметилокси-карбоніл) -4-оксобутанової кислоти по методиці А. М. Мигрпу еї. аї. у, Ат.
Спет. бос, 114, 3156-3157 (1992)), гідрат 1-гідроксибензотриазола (НОВТ-НгО; 0,367г, 2,4ммол), О-бензо- триазол-1-іл-М,М,М,М'-тетраметилуроній гексафторфосфат (НВТИ; 0,91г. 2,4ммол), і СІЕА (0,55мл, З,2ммол).
Реакційну суміш перемішують протягом ночі, використовуючи кистьовий струшувач. Смолу видділяють на скляній воронці з пористім фільтром шляхом вакуумної фільтрації і промивають ЮОМЕ (3х5Омл). Аміногрупи, що не прореагували, закривають у результаті взаємодії смоли з 2095 (0./0.) Асго/ОМЕ (2х25мл) безпосередньо у воронці (1Охв/промив.). Смолу промивають ЮМЕ (Зх5Омл) і СНеаСі» (3Зх5Омл) і потім сушать протягом ночі, одержуючи 401 (11,0г, кількісний вихід).
Стадія В. Сінтез 402. Смолу 401 (6б,0г, 0-1бммол/г, 0,96ммол) піддають набуханню на скляній воронці з пористим фільтром за допомогою ЮМЕ (Зх25мл). Етос-захисну групу знімають у 2595 (0./0.) піперидин/ЮМЕ (25мл) протягом 10хв. (час від часу перемішуючи) і потім протягом 20 хв. у свіжому піперидиновому реагентові (25мл). Потім смолу промивають ОЮОМЕ (з3х25мл), і М-метилпірролідоном (2х25мл). Після перенесення смоли у 100мл колбу додають М-метилпірролідон до одержання взвеси і потім 2121 (0,725г, 1,57ммол), НОВТ-НгО (0,25 г, 1,6ммол), НВТИ (0,61г, 1,6ммол) і СІЕА (0,84мл, 4,8ммол). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, використовуючи кистьовий струшувач. Обробку смоли і закриття захисних груп, що непрореагували, за допомогою 20905 (0./0.) Асго у ОМЕ проводять, як описано для 401, одержуючи 402 (6,21г, кількісний вихід).
Стадія С. Сінтез 403. Цю сполуку одержують з смоли 402 (0,24г, 0,038ммол), використовуючи Адмапсей
СпеттТесп 396 Миїйріє Реріїде зупіпезігег. Автоматичні цикли складаються з автоматичних промивань ОМЕ (Зхмл), видалення захисних груп за допомогою 2595 (ум) піперидина у ОМЕ (Імл) протягом 3 хв., потім з свіжім реагентом (мл) протягом 10хв., одержуючи смолу 403. Смолу промивають ОМЕ (Зх1мл) і М-метилпірролідоном (Зхмл).
Стадія ОЮ. Спосіб 1. (409). Смолу 403 ацилують розчином 0,4М тіофен-3-карбонової кислоти і 0,АМ НОВТ у М- метилпірролідоні (їмл), розчином 0,4М НВТИ у М-метилпірролідоні (0,5мл) і розчином ВМ ОІЕА у М- метилпірролідоні (0,35мл), реакційну суміш перемішують 2 години при кімн. темп. Стадію ацилування повторюють. Нарешті, смолу промивають ОМЕ (Зхімл), СНеСі2 (ЗхІмл) і висушувають під вакуумом. Альдегід видаляють з смоли і проводять загальне депротектування шляхом обробки 9595 ТЕА/596 НгО (0./0., 1,5мл) протягом ЗОхв при кімн. темп.. Після промивання смолі видаляючим реагентом (мл) об'єднані фільтрати додають до холодної суміші 1:11 ЕбО:пентан (12мл) і одержаний осад видділяють центрифугуванням і декантацією. Осад розчиняють у суміші 1095 СНзСМ/9095 НгО/0,195 ТЕА (15мл) і ліофілізують, одержуючи 409 у вигляді білого порошку. Цю сполуку очищають напів-препаративною АР-ВЕЖХУ з колонкою Ваїпіп Місгозого м С18 (5 (21,4х250тт) елюючи лінійним градиентом СНзСМ (5995-4595), вміщуючім 0,195 ТЕА (0./0.) протягом 45хв. при 12мл/хв. Фракції, вміщуючі цільовий продукт, збирають і ліофілізують, одержуючи 409 (10,8мг, 6390).
Стадія 0. Спосіб 1А. Сінтез 418. По способу, подібному способу 1, смолу 403 ацилують за допомогою 4-(1- флуоренілметоксикарбоніламіно)бензойної кислоти і повторюють. Етос-групу видаляють, як описано у Стадії С, і вільний амін ацілують 2095 (0./0.) Асго у ОМЕ (1мл) і 1,6М ОІЕА у М-метилпірролідоне (0,35мл) протягом 2ч. при кімн. темп. Стадію ацилірованія повторюють. Після видалення альдегіда одержують 418 (3,2МмГг).
Стадія 0. Спосіб 18. Сінтез 447. По способу, подібному способу 1А, смолу 403 ацілують за допомогою 0,4М4- (1-флуореніл-метоксикарбоніламіно)бензойної кислоти. Стадію ацилування повторюють один раз. Етос-групу видаляють, як раніше, і вільний амін взаємодіє з 1М метансульфонілхлоридом у СНесі?» (0,5мл) і 1М піридином у
СНесі» (0,бОмл) протягом 4ч. при кімн. темп. Після видалення альдегіда одержують 447 (10,Омг).
Стадія 0. Спосіб 2. Сінтез 214е. По способу, подібному способу 1, смолу 403 ацілують за допомогою 0,5М бензоїл хлорида у М-метилпірролідоні (тІмл) і 1,6М ОІЕА у М-метилпірролідоні (0,35мл) протягом 2ч. при кімн. темп. Стадію ацилування повторюють. Після видалення альдегіда з смоли одержують 214е (5,1мг, 3090).
Стадія ОО. Спосіб З. Сінтез 427. По способу, подібному способу 1, смола 403 взаємодіє з 1,0М бензолсульфоніл хлоридом у СНеСі» (0,5мл) і ЇМ піридином у СНеСіІ2 (0,60мл) протягом 4ч. при кімн. темп.
Реакцію повторюють. Після видалення альдегіда з смоли одержують 427 (7,2мг, 409605).
Стадія ОО. Спосіб 4. Сінтез 420. По способу, подібному способу 1, смола 403 взаємодіє з 0,5М метилізоцианатом у М-метилпірролідоні (мл) і 1,6М ОІЕА у М-метилпірролідоні (0,35мл) протягом 2ч. при кімн. темп. Реакцію повторюють. Після видалення альдегіда з смоли одержують 420 (8,3мг, 5590).
Стадія 0. Спосіб 5. Сінтез 445. По способу, подібному способу 1, смолу 403 ацілують за допомогою 0,27М імідазол-2-карбонової кислоти (мл) у 2:1 ОМЕ:НгО (с1 екв. ОІЕА) і 1М гідрохлоридом 1-(З-діметиламінопропіл)-3- етилкарбодиімідом (ЕЮС) у суміші 2:11 М-метилпірролідон/НгО (0,35мл) протягом Зч. при кімн. темп. Після видалення альдегіда з смоли одержують 445 (9,5МмГг).
Аналітичні аналізи ВЕЖХ: (1) У/аіегє ОємаРак С18, ЗООА (Би, 3,9х150мм). Лінійний градиент СНзСМ (5965-4595), вміщуючий 0,195 ТЕА (об./о6.) протягом 14хв. при мл/хв. (2) Маїєї5 ОейаРак С18, ЗООА (Би, 3,9х150мм). Лінійний градиент СНзСМ (095-2595),вміщуючий 0,195 ТЕА (об./об. ) протягом 14хв. при Тмл/хв. (3) УУаіегз ОепкаРак сС18, ЗООА (5и, 3,9х150мм). Ізократичне елюювання 0,195 ТЕА/вода (об./о6.) при 1 мл/хв. (4) УУаїегз ОепаРак С18, ЗООА (5и, 3,9х150мм). Лінійний градиент СНзСМ (0595-3095), вміщуючий 0,195 ТЕА (об./о6.) протягом 14хв. при мл/хв.
МУаїегз ОейаРак С18, ЗООА (5иу, 3,9х150мм). Лінійний градиент СНзСМ (0095-3595), вміщуючий 0,195 ТЕА (об./о6.) протягом 14хв. при мл/хв.
Таблиця 7 вВЕЖХ че Спосіб їх Структура | Мол. формула Мол.маса! засвидл, мо Я хв. (манну Й дет нини -ї Ї а ( " о 6.67 (23 2ійе М Кен сгтінгамяло 424.45 1 45 2 с о т зве
КК я о їй о ух ! : й се ; о З ШИ 5.65 (21 І 4б4 б м схе сганоємаот | 458.48 і 459 2 сук аз5 но иоен или ши ши м - у 3 о 8.2 (0 4058 т СЮ до сазнобМмАов датах | 415 й
С й ЬК. чий зо» нн ших шишшЕ Ш п ШИ.
тт і ВБЖХ | ме. Спосіб
Стюлука Структура Моя. формула Моя. Маса час вид. (ма ну синтезу вин па а В а о о о а ПО О о В щи ПОД ООН и ШАФА У З ЗНАВ Пав: ви ПО ? тю ! 40 те ї б. ув ї гінозсімлої | алвова Я 478 2 опе ій її Є. я єї Т.В вве іх 7 т ї й чі о й ій | Ї нини жи ОО а, а п ої КІ о | 3.90 1) ! 487 з - 1 сто5нееМмао 494.51 4ч5 2 х ; аа . і: В 1 | а83 '
КА оку і ІЗ - в с ше п бо (їх її | а. 0) 4о8 : Й. он сш»5НОБМ4О07 за4.51 435 не.
І З ЇЇ мя А зах я он ! дення пиши НН ИН
З в) он Й 031.14 0) хв он солнівмло7 520,55 521 2
АЛІ Й оду УА заз с
І в с ВЕЖХ Ме ї Єпосіб ука Структура | Мія. формула м маса! «асвид. (м ну снитезу
В р ВЕ на они сет . кіпдлинох дз и
З . ! ! о : о а. 41 410 ; чн сівзнгам4б15 2580:47 аБі 1 і Й ЇЇ З ча чно зе 7
Ї 5 о Н і нини инишш ши ої хо | ще сдкоки | 307 0) 411 оч і седана іа, 50 в'я 46 1
С рр ШИ й на: снення ? - скемттнінтья доня
М о
У м І . ї 8.57 (1) . і 432 г М кі м нй сааноЗМиЗО І 495.50 зве че 1 о ше Я ії З з .
І Но о С м т шо т.д (2
Ї 413 вя он | сівн2амаб? 408.41 п. 409 х ши З шо "на ІЙ І тр стос
Стюлука Структура Моя. формули (Мол, маса! «асвид. у сивтезу ! Ї шо й хв. (мМ | стек фітнес шт сет
І вто щ 7.58 о) 415 | еп сззноаніов 4в8.45 489 т!
У ; ав о о г й ЗБ 41) 416 ? 5 о сгінозсіма0т | ал. во Тату 1
У заз
СУД
І ! а а | М ще о
М о !
І о а 8.12 1)
І 417 ОА І Он стчнзомаото 534.53 535 1 т Но й 535 о о ДЦ Ко с !
Со, до - - я пиши п Мо п нн поп СОТ ВЕЖХ Її ме | Спосіб
Ктюстука. Структура Мол.формула о Моломаса| «арвид, сю| интезу і хв. (ма
Ку Ї / М о
Оу м он | й 5.83 (3 з аїв и | с2зн?г7М5оВ 501.50 502 їд ! ї й ом І щ вах ня о ! ! о І. об . г о
І : 6.84 42) ях Й (х оч сібнозміов | 358.38 | 385 2
Но Я . з НД ! інт тет пит пете тт не тече о «пінінт ж споюсжткю оюсттнню жа 5 ї я І
І Ме (9) те Й Ї о в я : 5,25 4191 420 : ау би сієНоЗнОЗО? | 357.39 зва 298 4 ноя обу І ! | нн ВЕЖЕ | ме | Спосіб стюдука Структура Мопоформула (Мол. масові дасовид. синтезу хв. мапу Й а ї ку 7.13 (2) 4213 о си сієн24м4асвв5 | 439.46 433 3 «Но у зва ов (93 ї в) 0. і Я Е з й о ві 6.89 (1 425 С (Кк гоп сіно а76,49 1 477 і
Поле; Ши ! зв
Мун 9, М н
Я Мо | ! ііі сік пн зи млина аватар алалинвннй ї -- - пива що кож й ; ! 5.БЕ 41 423 о (й Ха сзанозмеотя | 479.57 4во хі
Е Ї ; | 985 - о т н о | ! о о с Не ; о ШИ 6.38 (3 424 і-ї соч сі19н23М5оВ 4457847 459 1 с ФВ; М 455 ! вА й буку н а . Ї ния а
ЩІ ІІ НИ | СВЕЖХ 1 мб о | Єпосіб
Суюлука Структура Мол.формула Мол.маса! «асвид, у синтезу
ШО хв. оману я
У | | 8.25 41) г. ї -а 425 Аз оч с25н2гємаоВ 510.51 | її 1 ах Й ти | а - З ів) Й Ге Е нини З й ' , що і т ої З о Й І в.о зі | ! і 426 н зон євінзомлОо? 450,50 451 2 су Ко К Ш ! | що о чо опи ! 517.82 0) 427 по й а сгонгамлове | 480.50 зв аві 3 /ЗЦ о н і 9) о й у, нІитчТТннишии ОВЕЖХ | мс | Спосіб
Сполука Струкзура Меп формула |Мол.маса! час вид. о/р еннтезу ши 0100 хви ДОЮ га м У о за 3 Ї 428 ву мМ Е стєНоянН5ОВО 4477 гав З іх Ї п Зв
К й Фе не і у пи Пн ш--- у З І
М І 3.19 (33 429 М он сіанг2он4об 340,34 343 ном 985 !
ТУ о б Но . о цк й о я шо ш ря з оо | з,83 (1 азо ОД у ни Кон сезнаетизовВ воз.50 | зв во 1А зр н яв !
С нот п пон пон пн пив ИН аб 3 о 5.54 (2 4з1 - де с2гіна5М5О7 459.46 ва 1 і зн В й ! з85 :
Же ни Ав фаствнаьновнй сени епопея пеонстнння гео тгижни гине т
ВЕЖХ ме Спосіб
Стюлука Структура Міо. формула Моломасв! час вил, синтезу зв. малу ни ся Ви ЕВ Мо пня пзіннвм и ие о їх | в.5а (1 аз2 ЧА Й А сгзнозмтют | авасав 7 дв 1 й йо 5
М 5 я нн пн нн п нн пн пон пн шт о ! о 3107 (1 ! 433 і що Хан сзано7м5о7 497.51 03 дав і т В оА Ж н мк
Що нь Геї |к ї ! а о ! ню ! 434 но ггноанео ї пи з5
МАМ о сггнганмво? а84.47 ві 405 1
СЮ Не й | ро х ; м 5 о і ви Й
І ї ! о С її ї 5.19 4 435 Ме: як що се сган25МВО? 38550 296 1 і ще ще сте
Мч о М рову шшшшш що нини ГЕ Тео сповів
Схюлука Структура Мол. формула 0 |Мол.омасаі! чзрвий. 1 Ще синтезу
НИ їж мн шо і в( 8.26 (8) «зв | соні? «Хан сг4н2БНоОЇ 495.5 зве «аб 1 сонні зва сь о ' г; ШИ | пиши ши ! мч о !
Шо ох в Я аа й з2.78 415 437 с мація сазналнося 3 325,52 525 1 ех н вв ! і Ко ! 8 і | ! - . си ! нок ПИ
З |. о У й Що І 4.85 (1) й азВ ри сн | сзана5ної 435,50 Ї Ї азб 1 «1, в о. у н зв.
А пд о ! о нн ша 0 Й І с ю он киев: 8.70 45)
А39 пив й І. я со4ановиЗОої 495. 50 486 І
З зи но Ще зва і ї п т ни ша и ни рт СТВЕЖХ ЇЇ ме Свосів
Сполука Структура Мов формула |Мой маса! «зо вид, , і шинтезу хв. (мен т о лавини
А І з.96 (5) 449 ха он с25н27Н5О 508,52 50 3 ек М ; за5 і ЩЕ н о. М м ! и, Но г Що о нн ШИ ! ї о о ї 5.15 (1
А М ле - | Е 441 си І он С2лнЗін5о 537.58 вза х і Можу зв
Що їе в! . м щ рот та ї нини -х а п'ят о 10.10 (у 442 лук Ту жан сзінгомаства | 506.56 | 507 і ой М а ж 9 І і (р енз о , щі ШИ й | ВЕЖХ ме Спосіб тюцдука Структура Мово формула МОЛ. МасоВІ йони. синтезу тт хв. (Ме пу нини пи ннн ОПН нов третя
Ж ву кон 13.12 й) 443 У Я о н сотновнлов | 535,55 537 1 9 м у | зяЗ 4 6, й ї й | ШИ щогл о ав ( М | зві зюи 3.96 (5) я он сгінг2сі2Мм4о7 | 513.34 | 5ів 3 сі Н а ! З піннтжтння є шк й ої 111 о 8 445. ! кА, он сІВНО?нНвОТ 434.4 вва 435 5 ха , - 8 слнй дм : Но ! нина пий ВЕЖХ | мс | Спосіб
Стюлука Структура 00 Мол. формула Мол. маса| «ас вид. . синтезу хв. мен й в) гм 8) о КИ ї ще Й 5.90 (5) шо чає ЖО-ж ан сітнаоМмеол8 452.45 | що 453 з о Мо н я -5 о ні й 447 не; он о сознатнвоз | 535 ва ів тт» її оі Ж н Си ЗОЗ г. В ав 18
Ан ц з85 ні й, " -59 ! й о денти ння : і
А р
М о ! . ох ж г ! а.36
АВ аа і | стангонБов 518.53 зіб їв
Й й а н | зва ж ле о к і М о ЩЕ «Хо пр Ї ВЕЖХ ме Спосіб
Сполука Структура «Мол. формула Мовомасв! «асвил, мну синтезу нишшиншнниин вн ЕИш з ЗНО ких Н ин й о їй (я ї 13.86 1 448 | Се сон сезн2БМіоВ 510.51 й 511 і (я Й о. н | зе» ол
І ат | і
М ; !
І З- ше і 5.10 0) 450 М Кун с23н27м5ОоВ в5а1.59 983 | 502 ід - (ФІ Н У ша І в . . ше ше ! стекти а в вв х : 92. 451 зр - І он сон БМВ 474.47 свя 475 з
Є ноя не ше ше ИН сиші хо пн о т и я | снеків
Стюлука Структура Мо», формула |Мол, маса) час вид; мапу синтезу ' ат ес т.з (й 452 Ко он созновміов 474.47 478 ? 452 кн зва
Є Я суть І о В Гаї !
Ка, | ЩІ І ! віч о | | я. 4 453 й - Он сезнганаота 500,5 І вве «ві ( і 5! о ї Н ве о ! (я о |" | 6.24 (21 ! айнозке Е ; 45. | су М се себнозноої 445.44 зв3 лаб 2
І на
Й ще о Й о и - о (С ї і з-45 (13 ; ; он сг1назсІМао7 476,89 479 2 дв ак в ав но чи Тл о ї
Ко х сі і | : пи: шліянето Мол | оме | око
Сполука Структура о Мов. формулі Мол. маса час вид. синтезу
УТ хв. (ма цу І кт порти протя 5 к -
М о 5.5а 31) | (Мена) 456 он с2інганасов 450.45 1 ! Гай ЗУ «83
Й, |в пк н ! на В 5 о Ся а І ! а с оенгеміаото | век р рН,
І 128545 ї 0. 457 5 ех не сові | зве со о он ши а о й (я ; | Сеінг?воМаст | 4но.43 вв п 481.1 ї не "ек щаЄ 43 є зв Шик: ам он за3
ЯН ож «А ! т На !
нини шо Тме ВЕЖУ ме Спосіб
Сполука Структура Моя формула (МОЛ. маса! дасвнд. |. - Р есннтезу
ПН: хв ВМІВ
Ї п а | й о Со о ше Щі пот е швея (459 Сі ле Ї тон сезнгосікмаст |йовувя два 00) 96.3 1 р ноожючу ій оно ! : о . М в ! о в шо кла ву 163, 460 он сог2нобМао98 | 599.54 523.6 1 ок й . Не ех, ої ' ях н го) 0 ЩІ п во Ст ? зінозвнаст | абз ва 461 у -4 Ге - сін ЗЕна 162.14 зв 463.3 | і
Ї й що Й зр | і і о ГО
ЩЕ т Шо | ВЕЖХ ме Спосіб
Сполука Структура Молоформуна (Мол. масі «ас вид. | Сннтєзу п НА АНЯ хв. М ! 5 - о ри о Що | тт) с. 462 г тв (ев познозЕмаєс? | 462.44 зе 4бБ3.3 1
С нн о з он ! Ге) о м г | 7.64 а , 463 М, сІ1Н23ЕМАО? 462,44 ей 1 а ще зве ! в оц : 5 | ! их, о (з Іі с. ун5а 03, 464 Збила - "Он сгінозсізніо? | 513.34 зва 414.5 І
І Й ге н І ср о ї ! вних пло! С ме | схев
Сполука Структура Мов фраймула ЇМол. маса! час вид, м ну синтезу п ш ШИ - 50 МВ і нео 5 о | 51 з. 1) і65 а і ее с22п25СіМЯОЇ | 492.92 й 493.9 1 ве
КІВ о н І ва ан Її, пн ин ши шо вини зими
АЙ от ! ня о ( М. | 9.63 11) 466 А А я Ї он сеонгзсінао? | 495,92 | 453.9 і й Й б, кчин зве . он ! і ! с о ніші слкш ши ШЕ ШИ в! ! ! їх ІЗ віх ї | ! 3.73 (1) 467 ще Ше са сСезнганліов | ав4,47 : 85.8 1 ам | 985 є КК а я І м нн Я а она !
панни: ПИ І | Й Що ВЕЖУ М с спо
Столуа Структура Мов.фермула Мов. маса; цасвил. а | сйнтезу 11 ма ее ! ї (я ї езвновкЗМ5о7 воеова 03 вве, 1 з Км г з 15 Ч. Е; Хе «ва: в 5 -й сон й зва ен фа ! Е мосн, но . і а ни ЩІ
М :
С МА ! ав ( алоа їе Що: он сз2зн?9ЗМ5о 487,57 489,5 ї
Я Я ОА М н 985 се, І не єн р о
М о : о м Ї. оф 574 да язі он с23н2г9и5о 487.52 чг88,2 1
М щи; Шк З85 не 1 - нн І9. г ІК! 7 й
Зм о |в о ве и ШО ншш г | й | ОЇ ВЕЖХ ОЇ ме Свосіб
Сослука Структура І 0 Мол: формчуяй Мол.маса| «дасвнд. І | синтезу пи нн НИ хви ОМ . нн ни о С М ї | І асоб (7 472 2 я ва сззні5нНеОТ 471.47 ов 474 1 мя Тв. що вчи . І о : о С й о | й 7.65 (1) ! 2. ал нич ще ета сезн2бміов 502.49) зве 503.6 1 ( Й ОКА мн . ! 9 Су вн о о о Я о ! 7.16 (1 474 жкя са сегзнгемаов дав. ав1 1 ! п н 985 ! не г г й Е у он
ЕФ) о Й піт пи ї і м | тр вВЕЖХ ме "Спосіб
Сподука Структура Мох. формула МОЛ. маса! часвид. ; | синтезу хв ША тт х я 5 о Св о Щ 8.73 (З .
Ат се он с23и25и5о7 83.49 915 ав5.1 пи г ма й о Му н -- 7 о .
І о нео М о | і і 5.5 (1 І ак В М ! сезнІБМаоВ 474.47 | 415.8 і о он зв
У шии пн нн пн вод пи М н ! - о І - С он ! | 4.76 (1) 477 і М ра сгвНІЗМ5ОЗ 55, БА 551.8 ї шпноа «я Я но о ї ау»
Я: :
пн нини ВЕЖУ ЇЇ ме | Слюосб
Спюлука| Структура Мод-формула (Мел. маса! чапвни: «| сантезу хв. (мен) ! о ! : з з о : ! (5.25 43 478 з да сгінавзмв5ова | 523,53 524.3 1 нн ХЛ. Ві ож Ян зеф
ІЧ. оц їй : о о.
Е : : и о С й о | 5.35 (1) ; 479 ро з- «ов сз2н? Мов 414.47 83 а75.| 1 но Лю Й о км н ши но ! о нео Ями о й ї ( в ХХ 511 0 480 вуисмия І ов сав5изонвоб 1 558.55 | з58в/З 1А її. ні І) М н Я
НМ о
Ак о не о ї й ни Пр ВЕЖХ Їде | спос
Сполука Серуктура Мол,формула МЛ МасСа! чаовид, с симтезу ! «в. (мапу ! о
Тв о о го | | .1в 481 | с з о стіногасіМм5аЇ аз. З 495, 1
Х М о Н заз . роя, . ни о В а . сі | | Що о о п й 9.05 ЦК - 482 сі тон сгінгзсі2Мм5Оот | 5284 529.8 1
Я ой Н зв
М
: ни он с о ія г Е;
ЕД о і м у ! о.
Є 3 Кк 483 о тек є он сгвнгоМм5ОВ 563.5 дя ! вва. б 1,7 сен ее
Се о в нина СВЕЖХ ЇЇ 00 | боосю. ополука Єтруктура Моп формула (Мел. маса! часвид; дея | ЄННезу коми юю ДМ о пу о й з. авіа о КК сн сззназїнбОоВ 529.55 п 51 1,2 і нн оОХ, Н зваж ем і 5 ! не о : ! 5 | Ї / о о (Сх | | | 7.00 31) 485 зи и соднганзов 515.53 517.6 1,2 ге шк ше ц заз
А Го ій ї
Н Го) нак Мем ЯН о Ся й яму х і» т 12.43 0 в ту аве і о су он | сгзнзімзов 577.60 ва 579,4 1,2 я и ЕЕ о :
М о !
пи Щ в! молі ді ВЕЖХ мс | Спосіб с волука Структура Моя. формула ОоЛ,Масаі «аб вил, п. «| снитезу
Хв. Му І о і ому | аа 487 М. он сгбнЗзЗМБоВ 5а3.58 545.7 | 1,2 но св Її, з85
КАК ож ! не М на ! . 5 - ої р І 8.13 (15: «88 обво0ї00 себнзім5ов 329. 55 531,81 1,2 ов ! Ге!
АХ Й М й ! не м ! и о
І о ! ! зі м созповмеоя 515.5 0 уяв 1, : " з ї5.5 ку. . 189 а 7 - й шо зах не, о ян Я
Ям а нн о і о зо ін а о ШК Ор аж 4) мов) 499 ц С» ; сазнатм5о9 517.50 ! 3,2 в КУТІ ок й ов | 5а0.в най, оби
Ком о
Н --- ши | т ши З ме о | Спосіб
Схюлука Структура Мол.формула Моломаса Є вил, смяну Ї свитезу
І хв. ; ; п -- дня 7: н Ц 491 й се под совновМмаСе | 564.56 129417 3 5553 | "
Н о Ї ія зн Н й Ї і ме ши ок от «аітрєіию ий ж яні кінної й о Ї й 493 9 го Ан СОУНОЗЕКМОВ 49246 810) 4939 | і ра М о , Я ї . пев вот Я | ово . ; в : і 498 о ша сСо3знпобМаО? | 470.04 934 (і) 4712 з гей сова тн в ай -- й о а ї п овоь ше і нина ПО НН Пн ЗНА
Іхотука ши й тт І і Структура , ТЕЖ пн 7 пн в ИН Мол. сет |Кектн ж Ме Спосіб й НИ) пн НН хв. Ома ну свВтезу.
ОД | 1 : и о во; Е Сгзнаєніот 58 ан 7.28 па ; й со М 985 459.9 з , й Н о
Пот нні вен тн й 2 пи що
М о т понкн за І ї С
Се М ОК. он 0 Сазновнаов 4засат | 0 й їх М зв; 475.7 2 . в І зкнкннк
Ї ав» о що | : інн нео ЇЇ й сеигнаБСІМАОВ зов.» 17-58 і» - шш 1 ! 498 і ї о о . їй за І нобя Й 51 І СтїН2ЗсімаоВ | дви,ва | 718 0 о о й о: Зв 485,1 ' ня ши шшш . 511 ! | | ши й ВЕЖ ОТ ероле
Спалука Сзруктура Мол. фірмула Мол. маса! цвас вини. мо стю щі ! п І хв (м'я пу синтезу. ! о нини вини пес ДВ в С м о
М
4955 и щи он сг2внзонлов 5502570 ва 1 ! но н ! зя5 2 фе І о Й ! ; о ! !
Приклад 12
Сполуки 605а-), 605т-д, 6055, 605і і 605м синтезують за допомогою способів, описаних нижче. ще чн; в я ну р г о Єтадню А, гм У Стодия В ве й восени т пеня Дод ГК вот яв К її шим су но я с щі Вода ці У - 2 ктадня С 1 Стадвя Й мая ши ча шу о вену з вом і но но ОВ; бос 6оба/103 600 СНеРп
СНоРі
Стадія А. / (25)-2-трет-Бутоксикарбоніламіно-3-(2-нітро-феніл-аміно)пропіонова кислота. /(25)-2-трет-
Бутоксикарбоніл-аміно-3-амінопропионову кислоту (10г, 49ммол), 2-фторнітробензол (5,7мл, 54ммол) і МанСОз (8,25г, «вммол) розміщують у 130мл ОМЕ і нагрівають 18год. при 80"С. Реакційну суміш упарюють під вакуумом, одержуючи в'язкий залишок оранжового кольору, який розчиняють у ЗОбмл НгО і екстрагують ЕСО (З3х150мл).
Водний розчин подкислюють до рН5 за допомогою 1095 МанвбО» і екстрагують ЕЮАс (З3Зх250мл) . Об'єднані екстракти висушувають над безводним Маг25О»4, фільтрують і упарюють, одержуючи 12,64г (83905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді аморфної твердої речовини оранжового кольору; "Н ЯМР (д6-ОМ50О) 58,15-8,10 (1Н,а),7,54-7,48 (1Н,0,7,13-7,08 (1Н,.а),6,73-6,65 (1,0, 4,45-4,35 (1Н,т),3,9-3,8 (1Н,аа),3,65-3,55 (1Н.ай), 1,45 (9Н,5).
Стадія В. (25) - 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-амінофеніл-аміно)-пропіонова кислота. Суміш (25)-2-трет- бутоксикарбоніл-аміно-3-(2-нітрофеніламіно)пропіонової кислоти (12,65г, 40,5ммол) і 0,5г 1095 Ра/С у 100О0мл
Меон перемішують 4 год. у водні під тиском Татм. Розчин фільтрують через целіт 545 і фільтрат упарюють під вакуумом, одержуючи 11,95г вказаної у заголовку сполуки з кількісним виходом у вигляді темно-коричневої твердої речовини, яку використовують без очищення:
ІН ЯМР (Сазоб) 56,75-6,70 (ЗН,т),6,65-6, 58 (1Н,т),4,35-4,3 1Н,т) ,3,6-3,38 (2Н,т),1,45 (9Н,5).
Стадія С. (35)-2-Оксо-3З-трет-бутоксикарбоніламіно-і,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,5-бензодіазепін. Гідрохлорид 1-(3- діметил-амінопропіл)-3-етилкарбодиіміда (8,54г, 44,5ммол) додають до охолодженого (0"С) розчину (25)-2-трет- бутоксикарбоніламіно-3-(2-амінофеніламіно)пропіонової кислоти (11,95г, 40,5ммол) у 100мл ОМЕ і перемішують 18годин. Реакційну суміш вилівають у 700мл ЕОАс і промивають чотири рази 100мл НгО. Органічний шар висушувають над безводним Ма»25Ох, фільтрують, упарюють і одержують коричневу тверду речовину, яку очищають методом флеш-хроматографії, елюючи сумішшю 3:7 ЕЮАс/гексан. В результаті одержують 8 г (7195) вказаної у заголовку сполуки: "Н ЯМР (Сасізв) 67,78 (1Н,5) ,7,02-6,95 (1Нупі) , 6, 88-6, 82 (1Н,т),6,82-6,78 (ІНВ) -6,75-6,70 (ІНТО), 5, 8-5. 7 (1Н, 4), 4, 55-4, 45 (1Н, т), 3,95 (1Н,5),3,9-3,82 (1Н, т), 3, 48-3, 40 (1Н,т).І,45 (9Н,5).
Стадія 0. (6бО0ба/103). 1,0 М розчин аміда біс (тріметилсиліл) літія (3,4мл, 3,4ммол) у ТНЕ додають по краплях до охолодженого до -78"С розчину /(35)-2-оксо-3З-трет-бутоксикарбоніламіно-2,3,4,-тетрагідро-1Н-1,5- бензодіазепіна (0,94 г, 3, Звммол) у 20мл безводного ТНЕ і перемішують ЗО хв. До реакційної суміші додають по краплях метилбромацетат (0,44мл, 4ммол) і нагрівають до кімн. темп. Реакційну суміш розводять 100мл ЕЮАсС і промивають 0,3 МКН5ЗОх (50мл), НгО (2х50мл), нас. сольовим розчином. Об'єднану органічну фазу висушувають над безводним Ма2504, фільтрують,упарюють і одержують смолу, яку очищають методом флеш-хроматографії, елюючи сумішшю 3:7 ЕАс/гексан. В результаті одержують 0,98г (8395) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (Сасів) 67,15-7,07 (2Н,т), 6,98-6,94 (1Н,т) , 6,88-6,84 (1Н,а), 5,62-5,55 (1На),4,71-4,65 (1 Н.а),4,65-4,6 (1Н, т), 4,33-4,27 (1Н.а), 3,96-3,90 (1Н,т), 3,78 (ЗН,5), 3,44-3,37 (1Н,т), 1,4 (9Н,5). (6006). Одержують по способу, аналогічному способу одержання ббба/103 (Стадія 0), за вийнятком того, що замість метилбром-ацетата використовують бензилбромацетат, зі створенням 6005 з кількісним виходом. (600с).
Стадія А, (25) -2-трет-Бутоксикарбоніламіно-3- (2-нітро-3,5-діметилфеніламіно)-пропіонова кислота.
Одержують по способу, описаному для б0ба/103 (Стадія А), за вийнятком того, що замість 2-фторнітробензола використовують 2-фтор-4,6-діметил-нітробензол зі створенням цільового продукту з виходом 93905.
Стадія В. (25)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3- (2-аміно-3,5-діметилфеніл-аміно)-пропіонова кислота. (25)-2- трет-бутокси-карбоніламіно-3-(2-нітро-3,5-діметилфеніл-амінодупропіонову кислоту перетворюють у сполуки, вказані у заголовку, по способу, описаному для одержання бОба/103 (Стадія В).
Стадія б. 2-Оксо-(35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2,3,4,5-тетрагидро-7,9-діметил-1Н-1,5-бензодіазепін.
Охолоджений до 0"С розчин (25)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-аміно-3,5-діметилфеніл-аміно)-пропіонової кислоти (763мг, 2,3бммол) і М-метилморфоліна (483мг, 4,78ммол) у бомл безводного ТНЕ обробляють по краплях ізобутилхлорформатом (352мг, 2,5ммол).
Реакційну суміш перемішують 2год. при 0"С, 1год. при кімн. темп, і вилізають у ЕЮАс. Суміш промивають 590 водн. розчином Манзоз, нас. водним розчином Мансоз і нас. водним розчином Масі, висушувають над Ма?5Ох і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 5іОг,від 1095 до 2595 і до 5095 ЕЮАс/СНегсСі») одержують 490мг (6895) цільового продукту.
Стадія 0. (600с).. (25)-2-трет-Бутоксикарбоніламіно-3-(2-аміно-3,5-діметилфеніл-аміно)-пропіонову кислоту перетворюють у 600с з виходом 7595 по способу, аналогічному способу одержання 60060. те Во н 1) Вжер д. НСІ1 Ва
Фе 2) бкер В. РЬСО»Н ще
Мо М.
Вос-М 3) Зкер с. ВХ вим но о Ж н о Ж во во 6о2 й 5сер 5 м від у ч км н о Ям 6оз (602а).
Стадія А. Безводну НСІ барботують через розчин метилового ефіру (35)-2-оксо-З-трет-бутоксикарбоніламіно- 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти (600а/103, 4,0г, 11 4ммол) у 20мл СНесСіг» протягом 20хв, після чого перемішують год. при кімн. темп. Реакційну суміш упарюють, одержуючи гідрохлорид метилового ефіру (35)-2-оксо-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,5-бензоди азепін-1-оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія В. Тверда речовина білого кольору розчиняють у 70мл ЮОМЕ і додають бензойную кислоту (1,5г,12,3ммол). Реакційну суміш охолоджують у бані з сумішшю лід/НгО і обробляють гідрохлоридом 1-(3- діметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміда (2,4г, 12,5ммол),1-гідроксибензотриазолом (1,7г, 126ммол) ( диізопропілетиламіном (3,0г, 23,2ммол). Реакційну суміш перемішують 18год. при кімн. темп, у атмосфері азоту і вилівають у Нг2О. Водну суміш екстрагують ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають 0,595 водним розчином Манзох, НгО, нас. водним розчином МансСоОз, НгО і нас. водним розчином Масі, висушувають над
МБО» і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 8103, від 1095 до 3095 ЕЮАсС/СНегсСіг) одержують 3,4 г (8595) метилового ефіру (35)-2-оксо-3-(бензоиламіно)-2. 3. 4,5-тетрагідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія С. Спосіб А. (602а). Розчин метилового ефіру (35)-2-оксо-3- (бензоиламіно)-2,3,4, 5-тетрагідро-1Н-1,5- бензодіазепін -1-оцтової кислоти (200мг, 0,57ммол) у СНесСі» (10мл) обробляють триетиламіном (119мг, 1,13ммол)
і Зз-фенілпропіонілхлоридом (114мг, О,б8ммол). Реакційну суміш перемішують ЗОхв при кімн. темп, і розводять
СНасСіІ». Розчин промивають 1095 водн. НСІ, нас. водним розчином МансСоОз і нас. водним розчином масі, висушувають над Ма5Ох і концентрують у вакуумі, одержуючи 240мг (8795) 602а у вигляді білої піни.
Стадія С. Спосіб В. (602а). Охолоджений до 0"С розчину бензилового ефіру (35)-2-оксо-3-(бензоиламіно)- 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти (6005) (465мг, 1,10ммол) у СНоСі» (мл) обробляють розчином ацетооцтової кислоти у 7мл СНо2Сі» з подальшим повільним додаванням гідрохлорида 1-(3- діметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміда (431мг, 2,2ммол) у 2мл СНоСі» у атмосфері М2. Через 15хв. реакційну суміш вилівають у ЕІОАс, промивають 5 95 водним розчином Манзох, висушувають над Ма50Ох і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 510», від 095 до 1095 до 2595 МеОнН/СНесіг) одержують 580мг бензилового ефіру (35)-2-оксо-3- (бензоиламіно)-5-ацетоацетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія С. Спосіб С. (602). Суміш охолодженого до 0"С розчину бензилового ефіру (35)-2-оксо-3- (бензоиламіно)-2,3,4,5-тетра-гідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти (600Б) (461мг, 1,07ммол) у ТНЕ (5мл) і нас. водного розчину МанСОз (2,5мл) при інтенсивному перемішуванні обробляють розчином метилхлор- формата (151мг, 1,6бммол) у ТНЕ (0,35мл) і реакційну суміш перемішують 45хв. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш вилівають у СНосСі» і промивають НгО, висушувають над Ма5Ох і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 5іО», від 095 до 1095 Меон/СНесСіІ») одержують 525мг 602 у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія С. Спосіб 0. (602р). Розчин б0ба/103 (400Омг, 1,1ммол) і бензилізоцианата (166бмг., 1,2ммол) у 10мл
СнНесі» і 10мл ОМЕ нагрівають при 807С протягом З днів. Реакційну суміш охолоджують до кімн. темп., вилівають у
НгО і екстрагують ЕЮАс (2х) . Об'єднані органічні шари промивають НгО (4х) і нас. водним розчином Масі, висушувають над Мо95О4 и концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 5іО»/ від 5095 до 8 095
ЕОАс/гексан) одержують 602р у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія С. Спосіб Є. (б02м). Розчин гідрохлорида метилового ефіру (35)2-оксо-3-аміно-5-(3З-фенілпропіоніл)- 2,3,4,5-тетра-гідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти (560мг, 1,34ммол), бензалдегіда (146мг, 1,34ммол) і ацетата натрія (220мг, 2,68ммол) у метанолі (20мл) обробляють 4А-ситами (2г) і МасМВнНз (168мг, 2,68ммол).
Після перемішування протягом 2,5 год. реакційну суміш подкислюють 1095 водним розчином НСІ до рна і промивають Е25О (2х75мл). Органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи масло. Після хроматографії (флеш, 510», від 0 до3595 ЕЮАсС/СНесСіг) одержують 250мг (4095) 602м у вигляді прозорого масла.
Стадія 0. Спосіб А. (603а). Метиловий ефір (35)-2-оксо-3-бензоиламіно-5-(3-фенілпропіоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,5- бензодіазепін-1-оцтової кислоти (602а; 1,25г, 2,57ммол) розчиняють у 11мл ТНЕ, МеОн і НгО (5:5:1),, обробляють
ПОН-НгО (42мг, 0,6б2ммол) і перемішують б4год. при кімн. темп. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розводять водою і підкислюють ІМ водн. розчином
НС, одержуючи 23Омг 6О3За у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія О. Спосіб В. (6034). Суміш бензилового ефіру (35)-2-оксо-3-(бензоиламіно)-5-ацетил-2, 3, 4, 5- тетрагідро-1Н-1,5-бензодіазепін-1-оцтової кислоти (6024; 510мг, 1,0вммол) і 595 Ра/С (250мг) у МеоН (10мл) перемішували 0,5год. у атмосфері Не (Татм). Реакційну суміш фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 410мг 603а у вигляді твердої речовини білого кольору.
Сполуки Таблиці 8 одержують так, як описано у Таблиці 9, використовуючи способи Прикладу 12.
ХЖаблиня З мно нння мовно м рт я
ХК Слокука ха В - в ре і іводк Їя ІРестустю) іРНогО) Ісвива во Ін вве) івкотої Ісярь ідо Ін пеки гвсіФ) Севк ! і баса ів СКЗОСКот іо) вве) | СНР поши вм ее ЕЕ КВ.
Е в В с кв а НН вань вог» 4 основі я Щ Іввсів) сор г когі ін оенаеео) висо снорв 1502 -Оібююєюю 00000 РАС! Ісют
ІЇввлх 0000-00 сватів) Бог Існурв Її ня Тег ЕЗУВІ І Вас існовн іббая 001ко0 фею і6скно ся; ідо і ІРеснУмнсто івасіо стуоге ! Е ! вижіІСЮ свІва рю | ще ши бок г сносністо ІввснеснУстої НЯ Е
Іво ІК іссвугівуіїсВесіо) ІРЬО іскра і
Талазня Я о Вихідна Стдкс о бля КЕ
Ко ротюлука | віх зи І. соски В 1 і і Івяхууі 1 Лю і603Ьієсов васнесіорісі ід 1381000 1В 189) й ро рн Риф вини РОН поннннанн (503 ось Івасго кі А іеавт:) ІВ Став
НИ по Тишолтііиі й й ї 16034 |600Ь5 іскашісї Й іа оіЗмапте.) 15 (щдо5ВЕ.! ! : Н | : івозеіволь 00 ісвцоснесію сі НЯНЯ ів дозах: озе|Б рясне: АН ідоавйк
І і5озг боб Ї сназетнснс ііі А 188) ІВ О:95) !
Івоздйівссь 0 свУсіо)скосоЮК ІВ сдзайй.) 18 сЯаапо.) івозвпішодо пнзоОсіасІосі А ЗІ їв ідмецт.) бозрівоою 0 снсіо1созВ ів іт) во рому уми ісвуотіві сі Ї2 ідвелт.: 8 дин. : і Н ПОДА: до їжі Вихідна і | Старі С стад
РО сполука ї нах | спос сно
Й Н і хо ївьхідкМ івихід ох с х син перу три аз івось існасіві сі ІВ, пкер порож тд і
Е і і регу і
Н І Н ізраБІ.Ї і
НЄ ОО ПО НАД З АНА я т- Т Ї Ї іБозр вбою 0 оснусіо)сІ ІА, Ятер со івохо ков ! І Н ірпіє і і : і ідмавтук о. і ння пн оон пан ібоЗвівров/зоз|снУЗоі, МЕТУ ОА (76; ІВ ої82! ї
Н Н іпвіевй ої ! : і ; рукізівя вно ТЕЕ і і
Бозе боов/1о3 БЕСносекно М ї82) їх НЕ і
Н Ше: моно н и поло попав ловововвно мимо полова они зап оповита (боз4 вось хх м 183, їх і
Н 7 Н ІЗ і І Н уко і І і Ач : і : бог ібобзлхоз ірьсхеснес НЕ А ;
ЕТ т кю я дя мл пліт тля РЕ пт тет пут тт нету туту яннете еп питтнт інтен непо буран тат нічне трата трннетнтн,
І Н і і І
Бозі єО0в Із-рухічутскосоом |В (92) із (98; я . й Ві
Ве 1) Стадія Є ВХ Ко й й . А у мо В 2) Єтідія А. НС й в вену т я-К
Нв 3) Стадля С ООВаХ бно Ії
Осока осока є 505 500 вх
КУ й
Стадія | ІЗ п Мак 2 км новой о он вої
Сполуки Таблиці 10 одержують так, як описано у Таблиці 11, використовуючи способи Прикладу 12.
Таблиця іп ооо пи поліо пон о І ЕЕ опадів ій
І Сполука | і ! ! і ч і ве | Ва Я в | ке і ні 7 | Т шк: 7 ібодт Ін о Ісвш Імзвиспуі «па? сі: снУвв І оммемвня зн пи пи попи попн пи нн опо онн заовтевн івога сия сюзб (0) Твасіо сно ї | у 1 М
Бо: 1 БП-СКЕеВьсНУсІОЮ РВС КО існовв і по ВА оо Зоо пев Пл А ВСАА ідемо 18 С снасію Іква існерРв поливних пи зд пон ПИ ооо п ваги Їх ірвсхасносо 1 РИСВа Її св !
Таблиця 31 і | Вихідна ІК Стадія 5) стяля С Стьків ВВ ! ре сполука 100БХ спосіб КІХ сповій с і, сполук : 3: ТО, 4: ппогі І (вихід і І і ній АНО) 01 (ви ! і1603а | бок сязсіо)сі парпілуївя Тен і
Я | В тових) 2- і і
І | і іст і
І | і І І І и Ї іх 70; | Н ї тт везе | 602 осюзефесї ВСІ о Відвелт.
Й А ідфавт,.! Ід 73) і 1 й Й І Й ПИ Н аз 52 ї- ІК, | в'зх і
Я іспувасносівІсі » 183) | Я : Ї І ІА ічнавк. ! І ї воза рок (тсюк ви В РОЗИ : Ї : ! дома С ЕяІ дження возм вових |Расніскасіо сі рас | (85) !
Н Н т в;
Ваоие ( к щі
Вул Ваня х В. Стадіє А "м у; ( х ЩЯ пдтнід тини ( о
А ж мо у я яр ї вну З ре м в ні Ь ! й оон 9 дя и явна 503 вої н то
ВЗ т сОталія В (7 з й е в й і вк но р воло
Сполуки Таблиці 12 одержують за допомогою методів, що описані нижче.
Зайдива 13 І ! Сполука М і до! с Е я воза Но оввСюосностої ОРвог)
І нор Е РАшНнУСІО | вс ! іБоБа їх ВМО) ІРасіо) : і єове Їж ин (0! іРче вовк А пСНузосненосІо ВВС) і во Ін Гснусіістостіор ВВС і ієрБв іно оіснаижіюреню о Іввсої : і вові во Ісюсіюют рве) ові їв існавс іс ос мовна нини пп вною они ,
Р Сполую м во | х ! в, ! вок ік стзат Іввсо ! їсокк но Існує І аритнугтансо і8о5о існ. істо! Іво о)
Іво їн. Ге»енунксів) іеного с5254 ін ї р Іво : ї НИ І ' ше ра
Ши і воза ія і8- РОФІО)
Я ! ругідуїсносівю І! і і вове ів оЗеснавасносіою Во) і вовх Їж евсноснуєтюї нен; ЩІ (605а).
Стадія А З (5) -3- (1-Флюоринілметилоксикарбоніламіно) -4-оксомасляної кислоти трет-бутиловий ефір семікарбазон (210мг, 0,45ммол), одержаний по методиці, яка є аналогічною одержанню бензилоксикарбонільного аналогу по Стаурбії! еї аї. Іпї. У. Ргоїє Іп Рез., 44, рр. 173-82 (1994), розчиняють у 10мл ОМЕ і 2мл дієетиламіна і перемішують протягом 2год. Реакційну суміш концентрують під вакуумом з одержанням семікарбазона трет- бутилового ефіру З3(5)-3-аміно-4-оксомасляної кислоти. Розчин вищезгаданого залишку і сполуки 6б0За (200мг, 0,42ммол) у 5мл ОМЕ і бБмл СНоСі» при 0"С обробляють 1-гідроксибензотриа-золом (57мг, 0,42ммол) і гідрохлоридом 1- (З-діметиламіно-пропіл)-3-етилкарбодиіміда (98мг, 0,51ммол). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, вилівають у ЕІЮАсС (75мл) і промивають 0,3М водним розчином КНБО», нас. водним розчином Мансо»з і нас. водним розчином масі, висушувають над МабОх і концентрують у вакуумі.
Після хроматографії (флеш, 510», від 095 до 495 МеОон/О, 195 МНАОН/СНеСІг) одержують 240мг (8395) 604а.
Стадія В. 604а перемішують з їОмл 3395 ТЕА/Н2О протягом 4 год. і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 7мл суміші МеОН/оцтова кислота/3795 водн. розчин формальдегіду (5:1:1) і перемішують 18год.
Після хроматографії (Немегзе Рпазе С18,4,4 тт 10х25ст, від 1595 до 7095 СНзазСІМ/0,195 ТЕА/НгО) одержують 32мг (1695) б05а у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (СОзО0, існує у вигляді діастереомерів полуацеталя) 57,85-7,78 (2Н,а), 7,5-7,32 (6Н,т), 7,32-7,28 (1Н,т) , 7,18-6,98 (5Н,т), 4,92-4,85 (2Н,т), 4,5-4,32 (2Н,т), 4,31-4,20 (2Н,т), 3,7-3, 6 (1Н,т), 2,90-2,75 (2Н, т), 2,65-2,5 (1Н, т), 2,48-2,25 (ЗН, т).
Такі сполуки одержують аналогічним способом: (6055). 148мг (3395) у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (Сазою) 57,9-6,9 (т, 16Н), 4,9 (5,2Н),4,5 (т, 1Н),4,4 (т.2Н), 3,75 (5,1Н),3,6 (да, 1Н) 3,45 (04,1Н),2. 7 (т, 1Н),2,5 (т,1Н). (605с). 319мг (5695) у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (Сазою) 57,9-6,9 (аа, 16Н), 5,1 (т,1Н),4,9 (а9,1Н),4,7 (т, 1Н), 4,6 (а, 1Н), 4,4 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н),2,7 (т, 1Н),2,5 (т, 1Н). (6054). 190мг (3895) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 51,9 (а,Н),2,4 (т,1Н),2,65 (т,1Н),3,7 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н),, 4,45 (т.2Н), 4,8-5,05 (т, ЗН), 7,3-7,7 (т,7Н), 7,9 (д,2Н). (6о5еє). 250мг (7895) "Н ЯМР (Сазоб) 61,87 (65).1,95 (5,2Н),2,1 (05),2,4 (т,2Н),2,65 (т,2Н),3,59 (р5),3,75 (05),3,87 (р5),4,19 (т),4,37 (т), 4,50-4,78 (От), 4,92 (т), 5,27 (р5),7. 41-7,58 (т,7Н), і 7,87 ррт (9.2Н). (6050). 210,5мг (4695) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 57,9-7,4 (т, 9Н),5,1 (т, 1Н),4,9 (т, 1Н),4,6 (да9,1Н),4,4 (т, 2Н),4,1 (0,1Н),3,8 (т, 1Н),3,5 (а4,1Н),2,7 (т, 1Н),2,5 (т, 1Н),2,0 (т, З3Н).1,2 (61н),0,9 (а,3Н),0,8 (9, ЗН). (6059,). 81мг (1995) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 57,9-7,3 (т, 1Н), 4.9-4.8 (т, 2НН),4. 6-44 (т,ЗН), 4,3 (т,1Н), 3,75 (д,1Н), 3,55 (9, 1Н), 2,7 (т,1Н),2,5 (т, Н), 2,05 (в5,ЗН). (605п),227мг (5495) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 52,5 (т, 1Н), 2,7 (т, 1Н),3,55 (5, ЗН), 3, 8-4,0 (т, 2Н),4,4 (т, 1Н) ,4,6-4,8 (т, 2Н),4,95 (0,1Н),5.І (т, 1Н),7,3-7,7 (т,7УН),7,9 (а9,2Н),8,6 (9, 1Н). (6051). 15О0мг (3795) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазов) 57,9-7,3 (т, 12Н), 5,1 (т, 1Н),4,65 (Д1Н),4,55 (4,1), 4,95 (т, 1Н),4,1 (9д,1Н),3,9 (д4,1Н),3,45 (4,1Н),2,7 (т. Н), 2,5 (т,1Н),2,25 (5,3Н). (605)). 234мг (4495) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазор) 57,9-7,4 (т, 12Н), 5,0 (т, 1Н), 4,8-4,5 (т,ЗН), 4,4 (т,1Н),4,3 (ї, 1Н), 3,9-3,75 (т,2Н),3,6 (5,3Н).2,7 (т.1Н), 2,5 (тн). (605т). 64,5мг (3495) у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (де-ОМ5О) , існує У вигляді діастереомерів полуацеталя і видкритої форми альдегіда) 59,48 (0,2Н,5),8,85-8,72 (1Н,т),8,65-8,60 (0; 8 Н.а),8;). 30- 8; 26 (0,2 Н.а),7,95-7,88 (2Н.а), 7,6-7,45 (6Н,т),7,44-7,38 (1Н,т), 5,78-5,75 (0,2 На), 5,48 (0,6Н,5), 4,85-4,70 (2Н, т), 4,62-4,54 (1Н,а), 4,50-4,40 (2Н, т), 4,25-4,14 (1Н,т),3,9-3,85 (1Н,т),3,16 (ЗН,5),3,05-2,3 (2,т). (605п). 10Змг (1795) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазобв) 51,9 (в5,3Н),2,5 (т, 1Н),2,65 (т, 1Н),3,75 (т,1Н), 4,3 (т,1Н), 4,5-4,7 (т, ЗН),, 4,85-5,1 (т, 2Н), 7,3-7,65 (т, 6Н) , 7,85-8,05 (т,4Н),8,45 (5,1Н). (6050). 42мг (1295) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб, існує у вигляді діастереомерів полуацеталя) 57,85-7,74 (2Н,т),7, 5-7, 44 (1Н,т),7,43-7,35 (4Н,т),5,6-5,05 (2Н,т), 4,82-4,42 (2Н,т),4,40-3,95 (2Н,т),3,6-3,5 (1Н,т),2,7-2,38 (2Н, т), 2,32 (ЗН,5),2.27 (ЗН.,5),1,92 (ЗН.5). (605р). 165мг (3795) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 52,45 (т, 1Н),2,7 (т, 1Н),3,8 (т, 1Н), 4, 15-4, 5 (т,4Н),4,5-4,75 (т. 2Н),4,8-5,0 (т, 2Н),7,1-7,7 (тий,12Н),7,9 (Д2Н). (6054). 210мг (6695) "Н ЯМР (Сазоб) 51,95 (в5,2Н),2,4 (т,2Н),2,65 (т,2Н),3,29 (5,3Н),3,78 (т),3,87 (05),4,0 (й, 1Н), 4,32 (т) ,4,50-4,15 (т),4,95 (т),5,27 (рв5),7,45-7,65 (т,7Н), 7,89 ррт (9,2). (6055). 128мг (1995) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 58,5-7,4 (т, 1ЗН), 5,0 (т, 1Н),4,7 (т, 1Н),4,5 (т,2Н) ,4,45-4.4 (т, ЗН), 3,8-3,7 (т,2Н).2,7 (т,1Н),2,5 (тий 1Н). (6059. 132мг (2495) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазор) 57,8-6,7 (т, 13ЗН), 4, 9 (61Н),4,75 (а9, 1Н),4,2 (д9,1Н),4.І (т, 2Н),3,8 (д9,1Н),3,6 (д, 1Н),3,45 (аа. 1Н),3,3 (аа. 1Н),2,6 (т, 1Н),2,3 (т, 1Н), 2,15 (5,ЗН). (605м). 8вмг (2895) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 57,63-7,51 (2Н,т), 7,5-7,35 (7Н,т), 7,25-7,10 (ЗН,.т), 7,1-7,02 (2Н,т), 5, 04-4,96 (1Н,т), 4,75-4,57 (2Н,т) , 4,38-4,26 (2Н,т),4,24-412 (2Н,т),4,10-4,02 (1 Н.а4),4,88-4,80 (1Н, т), 2,90-2,80 (2Н,т),2,78-2,63 (1Н,т),2,55-2,35 (2Н, т), 2,34-2,22 (1Н, т).
о - 7 В. їв се пи
Оу стан А а в, н Та 205 бите ві г Кий щ оту, М я он ка кса і ле оз 67 2
Стадін В Кая -
ТЕТУ днк З, я ї Гай вим'я ок ці шк 4 чу вва З 5, ик
Х, ту
Сетвздія С С о пня їв о бен . ва ВИ М ; ше вда - 605
Сполуки Таблиці 13 описані нижче. шили м и ни по ом тенета
ОК ПН ПИ ОО НО то (609а).
Стадія А. Розчин сполуки 204 (223мг, 0,5ммол) і сполуки 60Зг (З0Омг, 0,Збммол) у 4мл ОМЕ і 4мл СНесСі» обробляють (РиИзР)»РасСі» (10мг), 1-гідроксибензотриазолом (135мг, 1,0ммол) і гідрохлоридом /1-(3- діметиламінопропіл)-3З-етилкарбо-диіміда (115мг, 0,бммол). Гідрид З-н-бутилолова (219мг, 0,75ммол) додають по краплях до реакційної суміші, яку перемішують протягом 18 год. Реакційну суміш вилівають у ЕЮАс і промивають 1095 водн. розчином Манзо», нас. водним розчином Мансоз і нас. водним розчином Масі, висушувають над
Маг5О5 і концентрують під вакуумом. Після очищення методом флеш-хроматографії (510О», градиент від 0 до 5095
ЕЮОАс/гексан) одержують 3 бомг сполуки 607а у вигляді піни (8695).
Стадія В. Розчин сполуки 607а (Збомг) у змл СНесіг додають по краплях до суспензії 1,1,1-триацетокси-1,1- дигідрокси-1,2-бензиодіоксол-3 (1Н)-она (362мг, 0,85ммол) у 20мл СНесСі». Реакційну суміш перемішують протягом 4,5 год., розводять СНосСі2 і промивають сумішшю нас. водний розчин МанНсСоОз/нас. водний розчин Маг52Оз 1:1/ нас. водним розчином МансСоз(2х) і нас. водним розчином Масі, висушувають над Ма»5О4 і концентрують у вакуумі. Після очищення методом флеш-хроматографії (5іО», 2095 ЕЮАс/СНесСіІ») одержують 340мг кетона боОва (9595).
Стадія С. Сполуки 60в8а (З00мг, 0,3бммол) розчиняють у 25мл 2595 ТЕА/СНесСі» і перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин і концентрують під вакуумом. Після очищення методом флеш-хроматографії (5іОг, градиент 0-595 МЕеОН/СНесСІг) одержують 118мг сполуки 609а у вигляді твердої речовини білого кольору (4295): /"Н
ЯМР (Сазобр) 57,62-6,65 (16Н,т) , 4,85-4,7 (1Н,т),4,68-4,42 (2Н,т) ,4,40-4,15 (2Н,т), 3,48-3,28 (1Н,т), 3,0-2,9 (1Н,т), 2,9-2,6 (4Н,т),2,55-2,18 (ЗН,т), 2,16-1,96 (2Н, т). (6096) одержують з 603 тим ж способом, що і 609а, зі створенням 287мг (4395 загальний вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (де-ОМ50) 51,6 (5,3Н),2,7-3,1 (т,2Н), 3,45 (т,1Н),4,4 (Ц1Н).4,7 (т,2Н),4,95 (пі, 1Н), 5,2, 5, 4 (25,1Н), 7,2-7,65 (т,8Н), 7,9 (д,2Н),8,8 (І, 1Н), 8, 9, 91 (25, 1Н), 12, 6 (Б/Н).
К їз | Ї Х
С) С
Ї ть, Заитчя иа сь ве и я к 5 щ моя но Гл т.
Пов дня 503 ГладяА г
Як лет !
ХМ ж ' :
Кв и А с пк 4 ге ї стадія В. - уро нини й р її є де ї- пт а з, чу ген о В к | | кі 512 (612) одержують по способу, подібному способу одержання сполуки 607а (тільки стадії А і с), використовуючи 603т (150мг, 0,З3бммол) замість 603г і т-бутиловий ефір (35)-3-«(алліоксикарбоніламіно)-4-оксо-5- (2,6-дихлорбензоил-окси) пен-танової кислоти (110; 160мг, 0,З3бммол, УУ/О 93/16710) замість 60ба зі створенням 612 (5695) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасів) 57,85-7,10 (12Н, т), 5, 4-4, 65 (4Н,т),4,0-4,15 (4Н,т) ,3,10-2,72 (5Н,5 й т).
Приклад 13
Сполуки 619-635 синтезують так, як описано у Прикладі 13 і Таблиці 14. у бони о зт бОВи нен смоз вий ней Ан ки і
М; птн си ном Ся,
А н Ще н ях вна ее смопа або й о 514 9 - ун й - й ва
У у
До но речо щей воЗа ши щи у для Її г би очок : ох н КД нт нини ння і а вів нон о й
Явоо н н : : нку СОВИ
Ан
НН кн 647 оця пиши й
Смола яз " Ома їх шин а
Но ван пня ню розв вівооб я жив
Кк С рек но
Ку сно) -м У 515-635
З У ї мий
Сінтези сполук 619-635.
Стадія А. Сіняез сполуки 614. Смолу Тепіасе! 5Ф МН» (0,1бммол/г, 10,0г) поміщують у скляну воронку з пористім фільтром і промивають діметилформамідом (3х5Омл) , 10905 (0б6./06.) диїзопропілетиламіном (О1ЕА) у діметилформаміді (2х5О0мл) і у кінці діметилформамідом (4х50мл). До смоли додають діметилформамід у кількості, достатній для одержання суспензії, потім сполуки 400 (1,42г, 2,4ммол) , одержані з т-бутилового ефіру (35)3-(флуоренілметилоксикарбоніл)-4-оксомасляної кислоти по методиці, описаній А. М. Мигрпу еї. а!ї. 9. Ат.
Спет. бос. 114,3156-3157 (1992)), гідрат 1-гідроксибензотриазола (НОВТ-НгО; 0,367г, 2,4ммол), гексафтор- фосфатО-бензотриазол-М,М,М,М -тетраметилуронія (НВТИ; 0,91 г, 2,4ммол), і ОТЕА (0,55мл, 3,2ммол) . Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, використовуючи кистьовий струшувач. Смолу видділяють на скляній воронці з опористім фільтром шляхом вакуумної фільтрації і промивають діметилформамідом (3х5О0мл). Аміногрупи, що не прореагували, закривають у результаті взаємодії смоли з сумішшю 2095 (о0б./06.) оцтовий ангідрид/діметилформамід (2х25мл) безпосередньо на воронці (1Охв/промив.).
Смолу промивають діметилформамідом (3х5О0мл) і дихлорметаном (3х50О0мл) потім сушать протягом ночі під вакуумом, одержуючи 614 (11,0Ог, кількісний вихід).
Стадія В. Сінтез 616. Смолу 614 (3,0г, 0,1бммол/г, 0,48ммол) піддають набуханню у скляної воронці з пористім фільтром шляхом промивання діметилформамідом (3х15мл) . Потім видаляють захисну групу Етос, оброблюючи смолу сумішшю 25905 (06./06.) піперидин/діметилформамід (15мл) протягом 1Охв (час від часу перемішуючи), і потім свіжім піперидиновим реагентом (15мл) протягом 20хв. Після чого смолу промивають діметилформамідом (З3х15мл),потім М-метилпірролідоном (2х15мл). Смолу переносять у колбу об'ємом 100мл, додають М-метилпірролідон, одержуючи завись, потім сполуки бОЗи (0,736г, 0,72ммол) "НОВТ.НгО (0,112г, 0,7Зммол). НВТИ (0,27г, 0,7Зммол) і ОТЕА (0,2бмл, 1,5ммол). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, використовуючи кистьовий струшувач. Смолу обробляють і закривають групи , що не прореагували, за допомогою 20905 (об./06.) розчину оцтового ангідрида у діметилформаміді так, як описано для сполуки 614, одержуючи 616 (3,13г, кількісний вихід).
Стадія С. Сінтез 617. Цю сполуку одержують з смоли 616 (0,24г, 0,038ммол) використовуючи множінний пептідний синтезатор Аймапсей СпеттТесп 396. Автоматичні цикли містять промивання смоли діметилформамідом (З3хімл) , видалення захисних груп обробкою 2595 (06./06.) розчином піперидина у діметилформаміді (мл) протягом З хв, потім свіжім реагентом (Імл) протягом 10 хв., одержуючи смолу 617.
Смолу промивають діметилформамідом (Зх1мл) і М-метилпірролідоном (З3хХ1мл).
Стадія 0. Спосіб 1. (624). Смолу 617 ацілують 0,4М розчином тіофен-3-карбонової кислоти і 0,4М НОВТ у М- метилпірролідоні (тІмл), 0,4М розчином НВТО у М-метилпірролідоні (О0,5мл) і 1,6М розчином ОТЕА у М- метилпірролідоні (0,35мл) і реакційну суміш перемішують 2год, при кімнатній температурі. Стадію ацилування повторюють. В кінці смолу промивають діметилформамідом (Зх1мл), дихлорметаном (Зх1мл) і сушать у вакуумі.
Видалення альдегіда і всіх захисних груп проводять шляхом обробляння сумішшю 9595 ТЕА/595 НгО (об./об., 1,5мл) протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Після промивання смолі видаляючим реагентом (мл) об'єднані фільтрати додають до холодної суміші 1:1 ефір.-пентан (12мл) і одержаний осад видділяють центрифугуванням і декантацією. Одержаний осад розчиняють у суміші 1095 ацетонітрил/9095 НгО/0,195. ТЕА (15мл) і ліофілізують, одержуючи неочищений продукт 624 у вигляді білого порошку. Цю сполуку очищають методом напів- препаративної обернено-фазової ВЕЖХ з колонкою Ваїпіп Місгозого м С18 (50и,21,4х250тт), елюючи лінійним градиентом ацетонітрила (5965-4595), вміщуючім 0,195 ТЕА (об./об6.), протягом 45хв. при 12мл/хв. Фракції, вміщуючи цільовий продукт, збирають і ліофілізують, одержуючи 624 (10,Омг, 54965).
Стадія О. Спосіб ТА. Сінтез 627. Слідуючи способу, подібному способу 1, смолу 617 ацілують 4-(1- флуоренілметоксикарбоніл-аміно) бензойною кислотою і повторюють. Захисні групи Етос видаляють, як описано у Стадії С, і вільні аміно-групи ацілують 2095 (06./06.) розчином оцтового ангідрида у діметилформаміді (мл) і 1,6М ОС1ТЕА у М-метилпірролідоні (0,35мл) протягом 2 год. при кімн. темп. Стадію ацилування повторюють. Після видалення альдегіда одержують 627 (4 2мг, 2095).
Стадія 0. Спосіб 2. Сінтез сполуки 632. Слідуючи способу, подібному способу 1, смолу 617 ацілують 0,5М розчином хлорангідрида коричної кислоти у М-метилпірролідоні (мл) і 1,6М ОТЕА у М-метилпірролідоні (0,35мл) протягом двох годин при кімнатній температурі. Стадію ацилування повторюють. Після видалення альдегіда одержують 632 (11,1мг, 5890).
Стадія О. Спосіб 3. Сінтез сполуки 629. По способу, аналогічному способу 1, смола 617 взаємодіє з 1,0М розчином бензолсульфонілхлорида у дихлорметані (0,5мл) і ЇМ розчині піридина у дихлорметані (0,60мл) протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакцію повторюють. Після отщепления альдегіда з смоли одержують 629 (4,7 мг, 2490).
Аналітична ВЕЖУ: (1) Магег5 ОепйаРак С18,3О0А (51и,3,9х150мм). Лінійний градиент ацетонітрила (5965-4595), вміщуючий 0,190
ТЕА (об./о6.) протягом 14хв. при Тмл/хв.
Таблиця 18 '
Й ще т ВЕЖХ ми | Спосіб
Структура Мол. формула Мол.омеса! щас вид. (м ну синтезу. пиши - пон ІНН ТЕМНО лья ЗИ - 5 - Си Е
МАХ й :
Я он ша 11471. 43) є18 о и Ан селноБиБОЇ 531. 53 32 1 1
Умов зах і ом о ни рН но й 10.44 (1) он й Ме 1 Я є20 З 5 ех н сална5м5О? 531.53 532 | 1 нив Ге | з83 г. но а Й и
ШИ пн аа ви (о, "- 11.57 51) (Мема) й ! о М он й е вд 17 31 л-Мма " 621 ев ун о жовноєнЯо? 530.54 заз «54 2 с
ЩІ й ще ! ВЕЖХ Ме Ї Спосіб
ІСполука Структура Мол. формула Мол.масв! хас вид. (мжву синтезу т а й ст з ! У 10.19 (1) мМзма)»
З м й звмаов рвав. хі
В шк севне вк 85 «63 не о НА. с
Ї в) веоле ж ж і і : Я о в іонвоїб | ліво | рН з де Ів й ї . ши о савзнз» ох 716 о 4 ! с со Щ І о ; йо, 7 | шо їх ! ! 8.39.) ; в о он сггноомасте | 486. | і ав а 524 н Зах г
Щ тт ВЕЖХ Ме | Спосіб а Мол.омаса| «асвид, у | снвтезу. вва о ! м У 7.60 0 ' і Ї Н зна5м5075 | 515.55 й 516 625 я. СИЛ са зва и Ї М і Й 5 сн, ИН: ще НЯ І й я о я | х а з ві | 58 11 ' :25 16.51 ! ває но ( Я сі | са5НовМаОоВ 5 983
Її . но М М |. но о
Я а ща, се ва || дав ік ; і севн?т7Мм5оВ 3 Й 623 А. у й 7 зав о М рт що. но о ! " їй - попитом ПИЛИ он ПО он ОПОВ ПОпИлисвлланнти
Ї нини пиши ши ниж ШИ ВЕЖХ ме ої Спосіб
Мол. маса ас вия; синтезу
Структура Моя: формула о ок вд мену | у в Фу ї 5,50 11 ва і о м Ши с25Но2яМ409 | 524,43 ов в 528 З ї Ка Н о - ї не 629 о о он созноЯнаова | 56.53 | М 53
І Що зов Ше н
СС ьЬ кь ше |. п: но і Гі 5 а. (1 «ч5 5
М й Ге: 223 7 44.51 з 630 | ОКА о соБНобмао | 983 жи ра бю но "о | Що | ШИ о и Х зо миши шк З
В І сг24н26маоВО 530, 5 тро за ; сур ї но ЛИШ сш шо не 2-2.
феикесктт і т пк жу тю Он ен о ЕЕ ТЕЖ ЕТ Ж КНТ ЕК ЕЕ ЕЕ ЕЕ я пили их пасту М - ме | Спосіб ка
Сполука Структура Мол.Формуна ММОЛЬМасв! вс вий, синтезу ! пи а а А хв. ман т жк : ща о Но! х | 110. ! є32 щи т Се совнабм4ас вав. В 50 2
БА Ан звх і че З ТЕ Іс - . ши су - - наниневнвнх нини і. вз3 а см ! сг25наєМм4Оо8 | ьзьб.51 заяв 11 2 я; н Й І 385 і а й
С о но ! : 5 ---- пр г о ; | Б.Я7 (1 534 о Муло с | с22небМм40а | 496.47 па 4951 2 ! о 1, АХ Ку н ох ом М оллчнятки 5 ! нище й неї о : ї Кк о си 10.03 (1) 635 о ; і сабнгамаов зо8,49 аз 1
ОК, То! 985 оно но
Приклад 14
Сполуки 1605а-), 1605т, 16051, 1605р, 16051 і 1605м синтезують так, як описано нижче.
Бівр А М -5ІВО Б вос-М й ви-м ОН но н Ге! су -Верс «03 ТЕТ. он М вос-кМм зе кр -р р біерЕ ше йрре о-ви но н ТА 1600 1601 5 (35) М- (2-Оксо-З-трет-бутоксикарбоніламіно-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридої3,4-51(11,4|-діазепін (1600).
Стадія А. (33)2-шрет-бутоксикарбоніламіно-3-(З-нітропіридин-2-іламіно)пропіонову кислоту одержують по способу, подібному способу одержання (25)2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нітрофеніламіно)пропіонової кислоти на Стадії А синтезу 60ба/103, за вийнятком того, що замість 2-фторнітробензола використовують З-хлор-
З-нітропіридин, одержуючи 4,05г (6495) твердої речовини жовтого кольору.
Стадія В. (25) 2-Трет-бутоксикарбоніламіно-3-(3-амінопіридин-2-іламіно) пропіоновую кислоту одержують по способу, подібному способу одержання (25) 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-амінофеніламіно) пропіоновой кислоти на Стадії В синтезу бОба/103, одержуючи 3,68г (кільк.) темної твердої речовини.
Стадія С. Метиловий ефір (25)2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(З-амінопіридин-2-іламіно)пропіонової кислоти.
Розчин (25)2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(З-амінопіридин-2-іламіно)упропіонової кислоти (36бОмг, 1,21ммол) і мМеон (59мг, 1,82ммол) у безводному СНеоСі» (20мл) обробляють 4-діметиламінопіридином (ОМАР,163Змг, 1,3З3ммол) і гідрохлоридом 1-(З-діметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіїміда (280мг, 1,45ммол). Реакційну суміш перемішують протягом 18 год.,розводять ЕЮАс (150мл), промивають водою (2х), нас. водним розчином Мансоз і нас. водним розчином Масі, висушувають над Маг50Ох і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 5іО» від 0 до 5906 Меон/СнНесСіг) одержують 250мг (6790) вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Стадія 0. (1600). Розчин метилового ефіру (25) 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(З-амінопіридин-2- іламіно)пропіонової кислоти (70мг, 0,225моля) і 2595 метоксід натрія/меон (1З0мкл, 0,5бммол) у безводному
Меон (4мл) нагрівають при 60"С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у 2мл НО і екстрагують ЕЮАс (Зх). Об'єднані екстракти висушувають над Маг250Ох і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (флеш, 5102, від 095 до 395 Меон/Снесіг) одержують 7,5мг (395) сполуки 1600 у вигляді світло- коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (Сазоб) 57,96-7,92 (1Н,а),7,75-7,65 (1Н,Бг,5),7,14-7,08 (1Н, 4), 6, 73-6, 65 (1Н,т), 5,83-5,75 (1Н,рг,5), 5,4-5,25 (1Н,рг,5), 4,6-4,5 (1Н, т), 3,95-3,84 (1Н,т),3,55-3,48 (1Н,т),1,4 (9Н,в).
Стадія Є. 1601 одержують з 1600 по способу стадії О, що використовується для одержання бОоба/103.
Синтез 1603. 1603 одержують з 1601 використовуючи спосіб одержання 603 з 600.
7 Ку Її й рій х - тре
К-- «у р - Мецтт и АХ к-т 4. н ог оов, н о тов; 1601 1602 в ТУ х-ї
М я ше КО у М в в ' її ої тон 1603
Синтез 1605. 1605 одержують з 1603 по способу, описаному для синтезу 605 з 603.
Таблиця 15 0 тасюрснисо |впсо ів васнзсо івпсо а снаСо Рвсо
Їе снаосносо 1 РИСО (СНЗ1ЗСНСНоСО | РАСО Що ! і снзсосо РПСО
І снзюсо ів в 1ЯНсо нарптнуї-а-со
І во Івисномнсо во є Пссвенсю Ро м РАСНоСНЬСО РИСІ
В мк
У В. т
А ся х -
С Зера У й М - Ї /й яекн вам и я о із, но Ге й Д ше ом янв, 1603 7 1604
Зір В с. я щ-
УА ше р: ст . Ї З ом 41605 Із
Приклад 15
Сполуки 1610-1621 одержують з 1600 по способах, подібних, що використовується для одержання сполук 619-635 з бОоба/103 і 6006.
р ди в и лохви МейСмоле окр «А нано жан - н че тя птн, й й го н 4-х
Е он 406 сон 301
А дою а 9
ГУ о ян рсозва - н бе Ав боту
ФІ он х н Мем і: вів ех 1607 рт, вк а птн ттенттіннсорж ве соди нон ва н тк І 1608 о, «а шк во нт, й пи у сода Вк чт н п н мо мі пн -я в рі уза о, Кз Сай н с их но 1609 из товки де для сполук 1610-1621 а Аз-СНзф(0)-
Ь ВзАснНзОосСНнеоС(О)-:
а
С.
І іі се
Я ж і! и Се о я і
КЕ
Ів СГ о - тв ! м ши ши я а реч чи Я є І нот биття . о во іє НК. ню чит
М а: ; і
Сн 616 « щу ви сн; З 16І3 Зру о
Ї
Не фі а: о хр 1619 Є з: -ї
Ге) 1 ЦІ не і й 16:20 у в.
Сн; о ів ї й: ра . ня
Приклад 16
Сполуки, що включають будівельні блоки (еїІ)у1),(уг2),(2) і (е12), можуть бути синтезовані так, як описані нижче.
Синтез будівельного блока Ві, де Ві представляє собою (еїІ), а 2 представляє собою -0. собой -И,
ог кор с / ГУ) дян--
Восмн-К їх а о б осн
РОС осв ї- БВ Но, РИС 7 й и и Ах щу
Вон А. Як Я и о осв Восми 5 ри 9. ща осв; ї р. о ще ( г що гори ше Її З В р; ї пннлжлжхккжтнкют х Н
Вем Ми ще дсті че І Ж б Соснв 263
Синтез будівельного блока Ві, де Ві представляє собою (у!) а Уг2 представляє собою -0. с оС ву пе
Ще чт не НОде, РЕКС о З 1 ди пн Ша ж ле і Х лік
ГА о кит ой ов хш- ота Мессний о ій 267 неї о С не у М
ЖОох М
Хе Сіабо1-імілазої Ї що -ї
Мижт, г Й З
Ь Кв 270
Синтез будівельного блока Ві, де Ві. представляє собою (уг2),а 72 представляє собою Не» і Х7 представляє собою 0.
з ше а я і -- ки 7ОоВа І їь
З А
МА, т,
ГО" сою бі о й рати що й т, Ра/С / но бос
Вес пет е т нтентттннноснт а а й м Води
М ОСоон н й и пн ! і ьо
У те т - о ще ; 8 Оося; 273
Синтез будівельного блока Ві, де Ві представляє собою (уг),а 2 представляє собою 0 і Х7 представляє собою МН. см. нжою ша сон х це й нн .
Сожвв ною в)
Сн
З но, Бас ни
Вас Ь и ! н й р Во ! н и осв о туй го най и их тан М Ж 8 осв 21
Синтез будівельного блока Ні, де Ві представляє собою (уг), а 2 представляє собою Н?5 і Х7 представляє собою МН.
сим. нос
ЗМ оо ни. У - н і сосну нрох | но
СВанМ. | шк
Вос ще пн Во
З и ш ! «5 оо, 9 ост го ос д-р
Ми
ТЕА СН; у, р щось 279
Синтез будівельного блока Ві, де Ві представляє собою (7), а У» представляє собою 0. х о ї РАС 1) ва
МС ; у 6 "а шо 21 мансої пе о Вос
Х - МНСЬЕ Й
Х - ОСНеРЬ щі нОож
РІИЄНЮОЖ. Й о ги Ф
КР о ньяа ; о но, вас се й м
Мур нт ин шу роя А о вос й ос ч-й о вч о 4 270 25 о о 1) МВВ.
Но; хоч
М Об Ва: о ї г ат. ГО
М нано тоннвввньня М яви й те Її н о Во 27 сос15 н ке 271 274 Жук МЕ ше
Синтез будівельного блока Ні, де Ві представляє собою (е12), а У2 представляє собою 0.
шили
МДЕ г й Зромонеов і
ЕВШЮМН СТ
275
Сех а сво А
Ше сосі» - ї !
Я. в ит об осн хі паб ост пк Соду, пн нн панни Ще ї ' м й - г ї
ОВ в зОсМме
КЯ аа
Х Ї
Мов, ра/С ой 2у рої, і ою ал
Приклад 17
Одержання сполук 2001, 2002, 2100а-е і 2201 описано нижче. о ре) ові Со с. оо тр ше он 6 я ові б ян о ожчон 1999 200
Її й ол СОАО у соон М б йо, С Ї й с її й "ові 2002 2001 (2000). До розчину т-бутил9-аміно-6,10-діоксо-1, 2, 3, 4, 7, 8, 9,10-октагідро-б6Н-піридазиної1, 2-а|/1,2|діазепін- 1-карбокси-лата (СВ 2,128,984; 340мг, 5ммол) у СНоСіІ» додають бензоїл-мурашину кислоту (260мг, 1,7ммол),
НОВТ (230мг, 1,7ммол) і ЕОС (340мг, 1,7ммол). Одержану суміш перемішують 16 годин при температурі оточуючого середовища, вилівають у ІМ НОСІ і екстрагують СНесСі». Потім органічні екстракти промивають нас. розчином МансСоОз, висушувають над Мд5Ої4 і концентрують, одержуючи 1999 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину розчиняють у СНеаСіг (25мл) і ТЕА (25мл) перемішують протягом ночі і концентрують у вакуумі, одержуючи 56бОмг 2000 у вигляді масла. (2001) синтезують з 2000 тим ж способом, що і сполуку 213е, одержуючи 410мг (6395) сполуки 2001 у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасіз, суміш діастереомеров) 68,25 (1Н.а), 8,23 (1Н,а),7,78 (1Нав), 7,65 (1НЮт),7,50 (2Н,т) , 7,40-7,25 (4Н.т),6,55 (1Н,а4),5,57 (1Н,а),5,10 (ІН, У, 5, 05-4, 95 (2Н,т) ,4, 90, (1Н,а) 4,80 (1Н.а4),4,72 (1Н,0бт),4,65 (1Н,т),4,55 (1Н,т),4,45 (1Н,0,3,25 (1Н,т),3,15 (1Н,т),3,00 (2Н,рт),2,90 (1Н.аа),2,70 (1Н.т),2,47 (1Н,ад),2,45 (1Н,.т),2,35 (1Н, т), 2, 00-1,75 (4Н,т) 1,60 (1Н,рт). (2002). Сполуки 2001 (58,6мг, 0,10ммол) обробляють 15мл ТЕА/МеСМ/вода (1:2:3) і перемішують 6,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагують ефіром. Водний шар концентрують з азеотропним видаленням води, використовуючи МесСМ. Продукт суспендують у СНеосСіг, концентрують у вакуумі і осаджують у ефірі, одержуючи 46,8мг (9995) 2002 у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сазоб) 59,05, (0,25Н,а), 8,15 (1Н,а), 7,68 (1Н,О, 7,64 (0,25Н,а), 7,55 (ЗН,О),7,35 (0,5Н,т), 5,22 (1Н,0,4,90 (1Н,т),4,58 (1Н,аЯ),4,50 (1Н, т), 4, 28 (ІН, рт), 3, 45 (1Н,т),3,10 (1Н,6О),2,68 (1Н.ааа) ,2,60-2, 45 (2Н, т), 2,30 (1Н.аа), 2,15-2,05 (2Н, т), 1, 90 (2Н,рт), 1,68 (ІН,рт).
м) / і рова
М зн питну Фе й А
Фу іх. о: ця н о сооМе (з) 2063 0 Вре 200с вуж Хе ще фе сов КОСІ 21005 овре Хо» 210094 Вре Ав
ОВ: ОЇРг (2100а). Розчин 214е (101мг, 0,2З3ммол) у ізопропанолі (ІОмл) перемішують при кімнатній температурі з каталітичною кількістю п-толуолсульфонової кислоти (10мг). Через 75 хвилин реакційну суміш вилівають у насичений розчин Мансо»з і екстрагують СНеСі». Об'єднані екстракти висушувають над Ма5Ох і концентрують.
Після флеш-хроматографії (5іО2, від СН»Сі» до ЕЮАс) одержують 56бмг (5195) 2100а у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР (Сасіз, суміш діастереомеров) 657,9-7,8 (2Н,т), 7,6-7,5 (1Н,т) ,7,5-7,4 (2Н,т),7,1 (0,5Н,а),6,9 (0, 5Н, 9), 6, 4 (0,5Н,а), 5,6 (0,5Н,а), 5,3 (0,5Н,5), 5,2-5,1 (1Н, т), 4,95 (0,5Н, т), 4,75-4,5 (1,5Н, т), 4,35 (0,5Н,0, 4,1 (0,5Н, т), 3,98 (0,5Н, т), 3,9-2,75 (4Н,т), 2,5-2,4 (2Н,т),, 2,25 (1Н,т), 2,1-1,9 (ЗН,т) 1,75-1,55 (2Н, т). (21005). Розчин 214е (1бмг, 0,03бммол) у етанолі (2мл) перемішують при кімнатній температурі з каталітичною кількістю п-толуолсульфонової кислоти (2мг). Через 5 днів реакційну суміш вилівають у насичений розчин Мансоз і екстрагують СНоСі». Об'єднані екстракти висушувають над Маг50Ох і концентрують. Після флеш- хроматографії (5іО», СН»СіІ» ЕІЮАс 95:5 об./06.) одержують 16мг (8195) 21006 у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасів) 57,85-7,74 (2Н,т), 7,55-7,38 (ЗН.т), 7,04-6,95 (1Н,а) ,6,61-6,48 (1Н, а), 5,15-5, 08 (1Н,т), 4,63-4,53 (1Н,т), 4,52-4,45 (1Н, т), 4,42-4,35 (1Н,т), 4,15-4,05 (2Н,т), 3,74-3,60 (2Н,т), 3,57-3,42 (2Н,т), 3,39-3,25 (ІН,т), 3,03-2,93 (1Н,т), 2,92-2,82 (1Н,т),2,65-2,52 (2Н,т),2,42-2,25 (1Н,т), 2,20-1,88 (4Н,т),1,76-1,50 (2Н,т),1, 35-1,10 (9Н,т). (2100с). Розчин 214е (165мг, 0,37ммол) у метанолі (5мл) перемішують при кімнатній температурі з каталітичною кількістю п-толуолсульфонової кислоти (17,5мг) . Через 4 дні реакційну суміш розводять ЕЮАс і промивають 1095 розчином МансСоз (Зх) і нас. водним розчином Масі. Об'єднані екстракти висушувають над
Маг5О5х і концентрують. Після флеш-хроматографії (5102, ЕІЮАс) одержують 127мг (6895) 2100с у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасіз) 67,82 (2Н, а), 7, 55-7, 50 (1Н, т), 7,47-7,43 (2Н,т), 7,02 (1Н,а4),6,53 (1Н, а) «5.20-5, 10 (1Н,т), 4,56-4,50 (1Н,т), 4,45-4,50 (ІН кожен, два т), 3,69 (ЗН,5),3,41 (ЗН,5), 3,43 (ЗН.,5), 3,35-3,25 (ІН, т), 3,06-2,98 (1Н,т), 2,94-2,83 (1Н,т), 2,65-2,53 (2Н, т), 2,35-2,32 (1Н,т), 2,15-2,07 (1Н,т), 2,00-1,89 (ЗН,т),1,75-1,56 (2Н, т). (21004). Розчин 214е (53мг, 0,12ммол) у ізопропанолі (5мл) перемішують при 50 "С з каталітичною кількістю п- толуолсульфонової кислоти (5мг). Через З дні реакційну суміш вилівають у насичений розчин Мансоз і екстрагують СНеоСі2». Об'єднані екстракти висушувають над Ма»5О»х і концентрують. Після флеш-хроматографії (5102, СН»Сі"ЕЮАс (вид 4:11 до 1:1 об./06.)) одержують 49мг (6895) 21004 у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасіз) 57,85 (2Н.а),7,50-7,43 (1Н,т),7,41-7,35 (2Н,т),7,02 (1Н,а),6,47 (1Н, а), 5,13-5, 07 (1Н, т), 5,00-4,9 (1Н,т), 4,61-4,55 (2Н,.т), 4,37-4,30 (1Н,т), 3,80-3,70 (1Н, т), 3,90-3,80 (1Н, т), 3,42-3,35 (1Н, т), 3,03-2,93 (ІН,т), 2,91-2,81 (1Н,т) , 2,62-2,50 (2Н,т),2,38-2,33 (1Н,т), 2,12-2,06 (1Н,т), 1,97-1,81 (ЗН,.т), 1,70-1,60 (2Н, т), 1,28-1,05 (18Н, т). (2100е) синтезують з 302 по способу, що використовується для синтезу 304а, одержуючи 2100е, за вийнятком того, що етанол і триетилортоформат використовують замість метанола і тримети-лортоформата. Після хроматографії (5505, 595 етанол/СНесСіг) одержують 92мг (6895) твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасіз, суміш діастереомеров) 67,90-7,80 (2Н,т) , 7,60-7,50 (1Н,т) ,7,50-7,40 (2Н,т),7,30 (0,5Н, а), 7,00 (0,5Н,а), 6,50 (0,5Н,а),5,50 (0,5Н а), 5,20-5,10 (1,5Н, т), 4, 95 (0,5Н, т), 4,75-4,65 (0,5Н, т), 4,65-4,50 (1Н, т), 4,38 (0,05Н,), 4,00- 3,90 (0,5Н, т), 3,85-3,75 (0,5Н,т),3,75-3,65 (0,5Н,т),3,65-3,55 (0,5Н, т), 3,30-2,70 (4Н,т) , 2, 50-2,35 (2Н,т),2,30 (1Н,а),2,15-1,90 (ЗН,т) ,1,80-1,60 (2Н,т), 1, 25-1, 20 (ЗН, два |). о н Ме -О 5-5 ук пі Ї М «и ди вшш но ож ов (рю : во 2201 (2201) синтезують з 6000 по способу, що використовується для синтезу б05Ь, одержуючи 2201: "Н ЯМР (Сасіз) 68,30-8,22 (1Н, т), 8,05-7,98 (1Н.,а),7,96-7,83 (1Н,т),7,77-7,68 (1Н,т),7,67-7,40 (7Н, т), 5,12-5,02 (1Н,т),4,98- 4,41 (БН,т),4,38-4,24 (1Н, т), 4,07-4,00 (1Н,а), 3,92-3,80 (2Н, т), 3,32 (ЗН,5), 2,75-2,60 (1Н, т), 2,58-2,35 (1Н, т).
Приклад 18
Ми одержали такі дані для обраних сполук цього винаходу за допомогою способів, описаних у цей заявці (Таблиця 16, див. Приклад 7; Таблиці 17 і 18, див. Приклади 1-4) . Структури і способи одержання сполук цього винаходу описані у Прикладах 28-31.
Таблиця 16. Порівняння ефективності проліків на мишах після введення І РБ: Інгібування продукції І -1рД.
Видсоток інгібування продукції І/-1д після обробки сполукою цього винаходу представлений як функція від часу, мінувшого після введення ІГРБ5 ("-" означає, що значення інгібування у цей видносний проміжок часу не були одержані). сполуки 000200 -1во00оБ Ше 4
Ії заз | (4-4) 0 - В - ! 2135. | 8 - 53 ли 213ї 1-11) - 62 ж ! ік | о - вя ШЕ 2131 іг18)- во - рова я Вт
Ї 239 | 24 СІ 29 - Й мя В , візх ! о ж 78 - і 2133 1 29 - 50 -
Зі4е | 39 « 70 75 шк 43 ай 48 11 ше ов - КВ 2141 ! г - ва - них В НИ ВШ ЧІ Мк зії їй 5 0.55 т 3541 1 0 - 23. г ве: УНН - - - зе пн В НИ нь
Сполуки | -зв -їВ оп ів 412 0 - о - ! 11 - 37 тис щі 418 - «о - Б па ВИ ПИ КН и 434 В! - - - Во о - 53 о 450 1 0 - 35 х ; 452 - - - 70 28 - 89 - 455 « - - 56
Я 0000 тот
Гя510- 5 7 : 481. | 727 - б «86 | 48 - г ЗИ ! 487 | 17 2 20 - й і 528 | 25 - 67 - .
ЖБОЄ о - 50 Н
І 5БЗОВ | 5 -- 73 -
ББОї г (-30) » 23 - нн 550х | ЕВ - 34 « '
БІ кА; В - й
Ї 5ББОЩ 45 - 5 -о
БВ | 9 лок 53 тод 50. 9 й З о
І 5500, 1. ДЮ 30 - бо -
МИТНИМ: 7 в п 855 31. т 15 я і -иШШШт- 00275 т - - г 53
Боба кВ - 1015 / 15 - 28 -
Ії 2001 | Б 52 ЗВ 55 ! зобів 1 19 - 16 - 2002 5 5 - 87 - .
Сев її з422777735.27 сошлові 0 1я нм т. 7810031 хв 410.0 33 вудок Її зо 50 с ВИН з ді003 52 - 28 й що ї 300 о 42 их ї 31005 її 21 8000000684000073-
Ї зоб 1031 з4 Ба. 54
Хайлиця 11. Давні лла сбрзвих споОлух цвого вінаюзхау, одер жан зв допомотою спосовію, списаних у прикладах 1-4, продана чив попе ї почи мом сатука. і Фіююдат | Юним о Між | Моведевня | Внведення
Ї щшенцущи І ОВБМОС ОЇ ожробо Їм, о щура,
Кознао ауд ошюдням |від вів
Том є | Моїм 1 СевАЄі маухвют її майя зів і ! К ї заая Н о опрлраравннй зноневовввння могвввоввоповово пово о оч пава парна пв опа олова вв зів Я 1 Ще
А прин на ИН 2133! Н рез і п в а ВИ ВО а и ОО . зх і ! р 2000 1 і нет пили пр УТ У Енн поміех нива 2131 1 2000 ! ; пак ПИ МИ : -- пи ДИДИНН ВИ К ПИ н діЗо | їв 1 3390 1: ! : кеоовоос спова пенноввввнння мана ппвва мото о нн пня моно зуЗа і | і «300.1 І Е пис ВИН Ва а А КН гі3 Н о «В00 ; ! нич ни пон туя нин пи 2і3к о ! і «353 1 Н пивні можно нин чани нини р чне моно інно запо вн різу 12.51 1,406 13136 11 3 пр нн но и ЕЕ в и
Зі3Зх т 4502 АННИ ! діЗу і НИНІ ! 2143 4.2 | 2502 150 : 2іїк 5.21 5061 ше пи ие УЗИ гі ТЕН ИН НИ НИК УСС в ЗИ ДЕС СЕС ни пи СТЕЙ
РТ оазяної 0.6 | бо | 370 1 5 : завБв 1 30009 30095 і і 87 й туда тра р плен па и С ВИ і ляб5а 1 500: 25009 | й з Зб5ю 1 1100 1 500 : 32 егосворчарани по ума пиро тут тини ин "с вв5Е 1300 | 4 ! Що 4 дебю. її УЮ сі
Ша вв : Во : 5000. : Й : і ВВав 0:17 р 4ї : 7 овЗа ! оно: Й о
Р зелен: чатпд чи пк кразацавв я Мини кран юс зір овввн за ена асан
Слонука | бнеосреан| Жлинни 00 ла Виведення | Виледення пивна. ВМС ОО кров миті ої щура : золі 1 вУдД. Р яюхннв в/в | вв
Н Я и Їх с, : М
Іри с ї ММ У 0 бдінМмРь| мак ої мив
Кри с і Мем ІП сдіим Лмяєкк Її МИхВІЖе заза І рохнойа ІНН: НН
Зоне 103099 | Її : и и і в п о пн новннннн зова 1 3695 | : п ИН аб 1250 1820 | 1800 ! Н -895 5 ВВІВ
Епхе | 1806. | - ї пе Еяянтт я ля пт жляттоюття Ж яті Кон нок чячн тд теунутунееупспсвенею нд пт кт ж тля яті пллннляжнттячяяннні 03 ! ОО НН ОС : тини нини ше нм нини нин га - 5ОБЕ 580 - Її 7 ! Н єї ї-я Ка ря 8108 2055 Ж юн тн ннтнннннтнкння
БІФЯ 1 ЯНЬКО 220000 1 і : ї кл ник На зла ни о ПН; - Вуза 100739 о 2Робо5 : З ! СЕ
Ш-йзе 0150 ОяЕСооЮ Ї нн вики ов 5аВ і і і 2200 й ! В -- тен ет пктнднткаттт тт нний
УЗ їоІБно і Я мирююани а аа о по о и а а Я
З30п і: ї 19800 | і ЩІ ва ТІЇ р дні плн ет ам нини нин пс нин нин,
ББОКО 1 З000 ! !
ДЕН ПОКИ ДІ ПИ о 5501 | Й РОЗ. і ШИ вЕОт і 1 2090. і ї
ВВА диня ! яке | 1 455 1 3905 ! ІН сте ря т по КІ НИКИ КН МАКСА ВИК КАН я і 78 і І і й 640 155 запо її 3900 і і: вій 1 35 | 8006 | 8505 і З нномлленнвн пити вним питво внв попиті внвіва пана повинен ро55 ГЕ ії вяй 1 850 1 5090 | і Й й т 853 1 30 1 2300 1 яю і і 555 | і і : й і вв роб ВВ АВ шнІ 1 Ой, Р 2800 800: зт
ЕВ 18 Ба РОЯЛ 25 : 555 3 44.1 НКУ : 510.1 Я Го «5001 : : ятх :1 5 25006. 15550 й 33.2 п хх МОВО МИ В У НИВА нак: ВИ З В ВК ЕЕ ВИМ
Сирзука г Клітний ! Міла Ї Виведення ! Бязеденвя 1 певний ТВМСО ро хро Го мов, ї щура,
Ії яваля з людям ої овя 05000
Кат | Св оювю млесвікк ої Михакг рони ооо прав всих панів знав ик и вв пи у вві 1901 сг. НН
БАЗ 1 800 ї обо | ово єв 11500 вода здоб і : лава снввненннно: пипоно моно пов ооо патина иа папа пп нини пс: НИ и НЕ КАН НН зам явва 16388195 0000000
Свв | 5.5 16000100 ' ; . всв | ШИ зе --5305 ! | : : : бета | 8.5 1 80 1 1209 р ов.
МИ ЕС КСО МСС: НПВ НЕ,
МИС НИ ШО - 5 1 69535 |і : | | | ї птем 55 я 00000
Ро я5ба Н Н Ц ! ( рент : 85855. 1 ї І ПІ ПОМ
Її ва5е І Ї ї 2500 | !
ШИ | 4.5 3000 2 ЕЕ
ПОСЛИ СПК ПИ НА сн нн МЕ ЛИН ПН за 1 5 Р 83М 1 3200 Щ ШЕ сш ши тиша пк ПЕ НИ НН ев ОВО тою мою -
СЕК КЕ ЗИ ЗОМ ОО п
В 1049 17560001 ; па В МЕ ЕТ ПВ 19 Є 3014203: 3505 п зі3 ! 3.5 | 5460 7000 т ще
Спозука і Флаижря! Жлівни | Піх 1 Бивенення /Вевсзбн іонна 0 РВМС ОЇ кров миші, о журв,
Ї нації зер. 1 лодяча І вів | в/в со - А Зье« тло іСюВМУ Сем) вежею | мае 8141 5.2 1 СОТ 1 9809 Н : коном зи в ШИ МИ МИ Свв пи и
МС ЕЕ зке ока Ан и
СОС НИ ПИВ ДЕС ви пня Мишн клин с в а
СТ ВА ВОЮООМЮВ Од одонннннсн
Гозпів о о 17951 4000 5500 т п ЩЕ
Шини моло зо вро па пови ПИ я З іа ШОВ, СА ЕВЯ р потіння - НЕ НН 1 1953 1 27 Щ 29900 | згоб00 | | 14 Ї готи шести пив п ПИ ПИ КІ
ЕСЕ МЕССІ ММ ПИКИДВОНИ пан ин ан
Тотота 1 129 1 5000 | яю 134.5
Кто Яворова ие У ЗИ нен нн тн нт в пи ПО ї 3105 ! 250 | 3500 3003 іо нин ти Зно ни попав за ннн : 1065 і 73 їх 4009 1190 ! Н ї як дк Й попи пили --Ж ВВ р нн в нн ов 125 рамою ме 180 рр сш 2 5 539 18 Її 8050 1 або ру.
ТО. 3.5 6 Щ с вмів Її ВО 1 | | . ПИШЕ з ЗмЯ 1 125 | | | й і гпопрровосвв мого ни пив зи Н --5435..1-- 259 і пиши п
ЕСЕ ЕС М ПНО пох вин
Й 1128. З80 і ! штам ! г озие НИ НН ПЛ ВН
ЕСЕ спи вишня си Мини ни
Ел пк Пн ПИ пен : 3123 | 30 1 2,400 їх 950071 В ос вин вн п
НИК ССІНИ ПКСК А ПИ Не п З годдк 10085 1 3300 ВОЮ ! гої | і ВИСИПИ КИОНКАИ
ПЕ пи п п пи п
Комо | і .
НО н пштинноя п НМ ПОН о бподука | Ффйнкяює Ктння і ма | Внлелення Ї Виведення рошитний РВМС ОЇ крово) миша, | ура, і влй | зер. Ї яюдини | в і в/в
Іс | Жим) ІС) мляво Масвлхх
Сг ПО ПЕ нн
ВВ у дн он В нт опинитись тодів | 870 Ро 77 РОЮ р:
Готово їй 00001520 1550 й ;
Ми одержали такі дані для обраних сполук цього винаходу за допомогою способів, описаних у цей заявці (див. Приклади 1-4). Структури і способи одержання сполук цього винаходу описані у Прикладах 28-31.
Табляця 18
С дюсрюоя Гклітики | ! щі "Виведення | Виводеняя ібповука центний і ВМС | жров | миші, | щура, ! ! | велів ! беред, І людріни ! в/в | вів і
ВИ о БЕодех вс гСю(ЯМ): ІСо БМ) З млу/хв/ки мп/хв/ви оо Нет Нв ПН ПО С:
ГТЕЕЕЮ ІЗ 15 понад ЕВ
Приклад 19
Точний (швидкий) іп мімо аналіз ефективності препаратів, як анти-запальних агентів
Результати, приведені у Таблиці 19, показують, що сполуки 4121,412а і 69ба інгибуют продукцію ІІ -1рД у ГРБ- стимульованих мишах при пероральному введенні. Використали такі середовища для ліків: етанол/РЕЄ/вода, р- циклодекстрін, лаброзол/вода або кремофор/вода. Сполуки вводили через визначені проміжки часу після І РБ- стимуляції. Схема описана у Прикладі 7.
Тайомциї МВ. снгАбуванки ЇМ продухції ММ у МОЗ стимульстивних мргих.
ШЕ ВЮТТ Третя ря
Н 18 ок Із месник ікс дей :
Н и МГІКУЕ 1 ОМ Я Ми ї
Мірх МТУ Пп І ХУ ! рн ин Моно сх тини
ШЕ ВЕ
Приклад 20
Стимуляція мишей інтраперитонеальним введенням каррагенана.
Запальний стан у мишей індукують інтраперитонеальною (ІР) ін'єкцією 10мг каррагенана у 0,5мл фіз. розчину (Сіівмоа еї аї., Іпїаттайіоп,13, рр. 727-739 (1989)). Препарати вводили перорально через зонд, використовуючи такі середовища для ліків: етанол/РЕЄ/вода, р-циклодекстрін, лаброзол/вода або кремофор/вода. Мишей умертвляють через 4 години після введення каррагенана, потім проводять ІР ін'єкцію 2мл фіз. розчину, вміщуючого 5од./мл гепаріну. Після легкого масажу перитоне-альної області роблять невелике надрізання, вміст збирають і записують об'єм. До центрифугування зразки трімають у льоду. Центрифугують для видалення клітин (130х9, Зхв. при 4"С) одержаний супернатант зберігають при -20"С. Рівні -1р у перитонеальній ридині визначають за допомогою ЕЇГ І5А-тесту.
Результати, приведені у таблиці 20, демонструють, що проліки 4121 інгибують продукцію ІІ -1р у каррагенан- стимульованих мишах після перорального введення препарату. Сполука 214е не інгибувала продукцію ІІ -1Д при пероральному введенні у дозі 50мг/кг.
ІзбБлице 20. ткгібування 151 гуролуєціх ХТ-ЛЮ спссукжчем 4ИЕ 4ї12а у хорохгоманептомудеоЕаниМих мишях, ве Б
Приклад 21
Колаген-індукований артріт тилу ІЇ
Колаген-індукований артріт типу ІЇ викликали у самців мишей ОВАЛ. по методиці, яку описано у УУосіІєу апа
Сеїдег (УУооїІєу, Р. Н., Меїйоав» іп Епгутоіоду, 162, рр. 361-373 (1988) апа Сеїдег, Т., Сіїіпіса! апа Ехрептепіаї!
Апейтайюіоду, 11, рр. 515-522 (1993)). Колаген типу Ії з грудніни курчати (4мг/кг у 10мм оцтовій кислоти) емульгували у рівному обсязі повного ад'юванта Фрейнда (ЕСА) повторюваючимися пасажами (400) між двома скляними шприцами об'ємом 10мл з голкою з подвійним центром 16 калібра. Мишей імунизовали шляхом внутрішньодермальної ін'єкції (ХОмкл; ї00мкл СП на мишу) емульсії колагену через 21 день у протилежно- боковому положенні основи хвоста. Препарати вводили двічі у день (10,25 і 5О0мг/кг) перорально через зонд з інтервалом приблізно 7год. Використовувані середовища для ліків містять етанол/РЕЄ/вода, р-циклодекстрін, лаброзол/вода "або кремофор/вода. Обробку препаратом почінали у межах 2 годин після введення підсилювача імунизації СП. Запальний стан оцінювали по шкалі збільшення тяжкості від 1 до 4 по двох передніх лапках, ці значення складали і одержували кінцеве значення.
Результати, представлені на Фіг.12, 13 і 14, демонструють, що проліки 4121, 4124 і 696а інгибуют запальний стан у мишей з колаген-індукованим артрітом при пероральному введенні. Сполука 214е не інгибувала запалення у дозі 5О0мг/кг при пероральному введенні через зонд один раз у день.
Приклад 22
Визначення біодоступності препаратів іп мімо Препарати (10-100мг/кг) вводять пацюкам перорально (10мл/кг), використовуючи такі середовища для ліків: етанол/РЕб/вода, р-циклодекстрін, лаброзол/вода або кремофор/вода. Зразки крові беруть з сонної артерії через 0,25, 0,50, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 і 8 годин після введення препарату, центрифугують, одержуючи плазму, і зберігають при -707"С до аналізу. Концентрації альдегіда визначають, використовуючи ферментний аналіз. Фармакокінетичний аналіз даних проводять за допомогою методу нелінійної регресії, використовуючи НАбігір (МісгоМаї Боймаге, ОТ). Значення доступності препаратів визначали такім чіном: (АОС препарату після перорального введення проліків/20С препарату після в/в введення препарату) х (в/в дозування/пероральн. дозування) х 10095.
Результати, приведені у Таблиці 21, демонструють, що проліки 4121, 4124 і 696а дають значний рівень ліків у крові і мають хорошу доступність при пероральному застосуванні. При пероральному застосуванні препарату 214е його присутність у крові не була виявлена. табання ЙХ,. Бузлеступвість спепук 4122, 4323, б55а 1 2148 пох п: МИ ПИ КЕ ДІДИ ЗМ шк си ШИ МАСУ й МИ ЗАМ,
Приклад 23
ІСЕ розщепляє і активує про-ІСІЕ
Плазміди з експресією ІСЕ і гомолога ІСЕ 0,6КЬ «ДНК, що кодує мишачій про-ІСІЕ повної довжіни ланцюга (Н. Окатига еї а!., Машгеє, 378, р. 88 (1995)) була вбудована у експресійний вектор ссавців рСОІ ЗА (У. ТаКебе ес! аї, Мої. Сеї! Вісі, 8, р. 466 (1988)).
Звичайно плазміди (Змкг), що кодують активний ІСЕ (вище) або три фермента, родинних ІСЕ,ТХ,СРРЗ2 і
СМН-1, вбудовані у рСОІ 5А (експресійний вектор (С. Рашспеиц єї аі, ЕМВО, 14, р. 1914 (1995); У. (хи еї аі, ЕМВО, 14, р. 1923 (1995); У. А. Піррке еї аї, 9. Віої. Спет, 271, р. 1825 (1996)) трансфікували у моношари, що зливаються,
Сов-клітин у плашках діаметром З5мм, використовуючи ОЕАЕ-декстрановий метод (У. Си єї аі, ЕМВО /, 14, р. 1923 (1995)). Через двадцять чотири години клітини лізировали і лізати піддавали електрофорезу 505-РАСЕ і іммуноблотінгу, використовуючи антисироватку, специфічну для ІСІЕ (Н. Окатига еї а!., Майиге, 378, р. 88 (1995)).
За допомогою полімеразної ланцюгової реакції сайти Має І вбудовували по 5 і 3' кіндям мишачої про-ІСІЕ
КДНК, використовуючи такі праймери: вОсААТТССАТАТОВСТаССАТИаТСАСААСАС (початковий) і ааТТААССАТАТаСТААСТТТОАТаТААСТТАатТада (протилежний). Одержаний фрагмент Має І! лігували у Є. соїї експресійний вектор рЕТ-15В8 (Момадеп) у сайт Має І для створення плазміди, що керує синтезом поліпептіда, що складається з 213 амінокислот і включаючого пептід з 21 залишку (МЕО55ННННННОБВОаЇ МРАС5НМ, де
ЇМРАС5 є сайтом, що розщеплює тромбін) приєднаного у фреймі до М-кінця про-ІЗІЕ по АТа2, що підтверджується ДНК-сіквенсом цієї плазміди і М-кінцевим сіквенсом експресуємих білків. Штам Є. соїї ВІ 21 (ОЕЗ), що несе плазміду, індукували 0,8мм ізопропіл-1-тіо-Д-Ю-галактопіранозідом протягом 1,5год. при 37"С, збиралі, піддавали лізису шляхом мікрофлюїдизації (Місгойціаіс, У/агепомп, МА) у буфері А (20мм фосфат натрія, рн7,0,
З00мММ Масі, 2мм дитіотреїтол, 1095 гліцерін, мм фенілметилсульфоніл фторид і 2,5мкг/мл лейпептін). Лізати освітлювали за допомогою центрифугування при 100000хд протягом ЗОхв. Потім (Ніз)б-мічений білок про-ІСІЕ виділяли з суперна-танта за допомогою хроматографії на Мі-МТА-агарозі (Оіадеп) в умовах, рекомендованих виробником.
Реакція розщеплення про-1ІСІЕ іп міго
Реакційну суміш реакції розщеплення іп міїго (ЗОмкл), вміщуючу 2мкг очищеного про-ІСІЕ і очищені протеази різних концентрацій у буфері, вміщуючому 20мм Нерез, рН7,2, 0,195 Топ Х-100, 2м4М ОТТ, мм РМБЕ і 2,5мкг/мл лейпептина, інкубували 1 годину при 37"С. Умови розщеплення під дією гранзіма В використовані такі, як описано вище (У. (зи еї аї., У. Віої. Спет., 271,, р. 10816 (1996)). Продукти розщеплення аналізували за допомогою електрофореза 505-РАСЕ на 1695 гелях і фарбування Кумассі синім, піддавали М-кінцевому амінокислотному сиквенсу на АВІ автоматичному пептідному сек-венаторі в умовах, рекомендованих виробником.
Кінетичні параметри розщеплення ІСІЕ під дією ІСЕ
Кінетичні параметри (Кса/Км,Км і Кса) розщеплення ІСІЕ під дією ІСЕ визначали такім чіном. Про-ІСІЕ, мічений 3з55-метіоніном (3000срт, одержаний іп мійго транскріпцією і трансляцією з використанням ТМТ Т7-зв'язаної системи лізатів ретикулоцитів (Рготеда) і кКДНК про-ІСІЕ у векторі роР73 у якості шаблону) інкубували у реакційної суміші об'ємом бомкл, вміщуючої від 0,1 до 1НМ рекомбінантного ІСЕ і від 190НМ до 12мкМ неміченого про-ІСІЕ протягом 8-10хв при 37"С. Концентрації продукту розщеплення визначали за допомогою аналізів 505-
РАСЕ і РІіозрпоІтадег. Кінетичні параметри розраховували шляхом приведення методом нелінійної регресії залежності значень швидкості від концентрації до рівняння Михаєеліса-Ментен, використовуючи програму ЕпгіїЩег (Віозог).
Визначення індукції синтезу ІЕМ-у
Клітини А. Е7 ТИ (Н. Оці апа ВА. Н. Зспуагія, У. Іттипої. 138, р. 3704 (1987)) (1,3Х10? клітин у 0,15мл середовища СіїскК, доповненого 1095 ЕВ5, 50мкМ 2-меркапто-етанола 50ед./мл ІІ-2) у 96-луночних планшетах обробляли ІСІ протягом 18-20 годин і супернатант культури аналізували на вміст ІЕМ-у методом ЕГІБА (Епдодеп, Сатбгідде, МА).
Приклад 24
Процесінг про-ІСІЕ під дією ІСЕ у Сов-клітинах
Сов клітини трансфікували різними комбінаціями експресуючих плазмід, як описано у Прикладі 23.
Трансфіковані Сов клітини (3,5х105 клітин у 35-мм плашках) піддавали міченню протягом 7 годин, використовуючи 1Тмл вільної від метіоніна ОМЕМ, вміщуючої 2,595 нормальної ОМЕМ, 1905 діалізованої фетальної бичачої сироватки і З0ОмкСі/мл 355-метіоніна (325-Ехргев5 Ргоївїп Іареїїпд-Міх, Мем Епдіапа Мисієаг). Кліткові лізати (приготовлені у 20мм Нерев5, рН7,2 150мм Масі, 0,195 Тип Х-100,5мм етилмалеїмід, їмм РМБ5БЕ, 2,5мкг/мл лейпептін), або культуральне середовище, що витрімується у тих ж умовах, піддавали імунопреціпітації з анти-
ІСІЕ антитілами, які розпізнають як попередник, так і зрілу форму ІСІЕ (Н. ОКатига еї аї., Майшге, 378, р. 88 (1995)). Імунопреципітовані білки аналізували методами 505-РАСЕ (електрофорез на поліакрил-амідному гелі) і флюорографії (Фіг.2А).
Ми також визначали наявність ІЕМ-у індукуючої активності у клітинних лізатах і культуральному середовищі трансфікованих клітин (Фіг.28). Трансфіковані Со5 клітини (3,5х10? клітин у З5мм плашках) вирощували у Тмл середовища протягом 18 годин. Середовище збирали і використали у аналізі індукції ІЕМ-уУ при кінцевому розведенні 1-10 (Приклад 23). Осади Сов клітин від тієї ж трансфекції піддавали лізису у 100мкл 20мм Нерез, рН, 0, шляхом трикратного заморожування-видтавання Лізати освітлювали центрифугуванням,як описано вище і використали у аналізі при розведенні 1:10.
Приклад 25
ІСІЕ є фізиологічним субстратом для ІСЕ
Дикий тип (ІСЕз/ю) і ІСЕ-/- мишей праймували інактивованими під дією тепла Р. аспез5, клітини Купфера виділяли з цих мишей через 7 днів після праймування і потім стимулювали 1імкг/мл ІРО протягом З годин.
Кількість ІСІЕ у культуральному середовищі віміряли за допомогою ЕЇ ІЗА-тесту.
Мишам дикого типу або з дефіцитом по ІСЕ вводили інтраперитонеально вбиті тепловою обробкою р. аспев за описаною методикою (Н. ОКатига еї аї., Іп?есйоп апа Іттипіу. 63, р. 3966 (1995)). Клітини Купфера одержували через сім днів згідно з методикою Те5цівиці єї аї. (Н. Тецшївці еї аї., Нерафо-Савігоепіегої, 39, р. 553 (1992)), за вийнятком того, що замість пусодеп2 градиента використали метризамід. В кожному експеріменті клітини Купфера від 2-3 тварін об'єднували і культивували у середовищі АРМІ 1640, доповненому 1095 фетальною сироваткою ягнят і мкг/мл. Клітинні лізати і культуральне середовище одержували через З години.
Клітини Купфера від мишей дикого типу і ІСЕ-/- мишей метаболічно мітили З55-метіоніном так ж, як і Со5 клітини (описано вище у Прикладі 24) за вийнятком того, що замість ОМЕМ використали АРМІ 1640, що не містила метіоніну. Експеріменти по імунопреціпітації проводили на клітинних лізатах і культураль-ному середовищі, і імунопреципітати аналізували методами 505-РАСЕ і флюорографії, як описано у Прикладі 23. Див.
Фіг.3.
Приклад 26
Індукція продукції іпг-у іп мімо
І РБ5 у суміші з 0,595 карбоксиметилцелюлозою у РВ5, рН7,4, вводили мишам шляхом внутриперитонеальної ін'єкції (ГРЗ ЗОмг/кг) у дозировочному обсязі 1Омл/кг. Кров збирали кожні З години протягом 24 годин від груп з трьох мишей дикого типу або з дефіцитом по ІСЕ. Рівні ІМЕ-у у сироватці визначали методом ЕГІЗА (Епдодеп).
Приклад 27
Аналіз інгібування ІСІЕ і ТЕМ-у
Інгібування процесінга ІСІЕ під дією інгібіторів ІСЕ визначали у аналізі інгібування ІСЕ, як описано у цей заявці (див. Приклад 1 і Таблицю 22).
Аналіз людських РВМС
Клітини світлого шару кров'яного згустка людини одержували від донорів крові і виділяли мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМС) центрифугуванням у ГеикоРгер пробірках (Весіоп-Оіскіпзоп, І Іпсоїп Раїк, МУ).
РВМС додавали (Зх10с5/лунка) до 24-луночних Сотіпд планшетів для культивування тканін і після одної години інкубації при 37"С не приліпли клітини виддаляли обережним промиванням. Приліпли мононуклеарні клітини стимулювали І РБ5 (1мкг/мл) у присутності або видсутності інгібітора ІСЕ у 2мл АРМІ-1640-1095 ЕВ5. Після 16-18 годин інкубації при 37"С кількісно визначали вміст ІСІЕ і ІЕМ-у у супернатантах культури за допомогою ЕГІ5ЗА- тесту.
Наприклад, ми одержали такі дані для сполуки 412 цього винаходу, використовуючи описані тут методи.
Структура сполуки 412 показана нижче. : ! ко Іящі І шерель, ІСмобїнМі
Н 12 Н З Н пНО
Приклад 28
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані різними способами. Дали ілюструється переважний спосіб: о о о м « М о «0 Фф- ко но оон лес ов н (ві Х ДУ шк А - тан но ід
Мао, Ї Вл і Іо | г о ? шо М. Айс-М но То ноовя М н УЖ Нн бе;
АЛ А слон ОВ
До розчину сполуки А (1,1 еквівалент) у СН»Сі» (або ОМЕ або СН2гСІг/ОМЕ (1:1)) додають трифенілфосфін (0- 0,5 еквівалентів), нуклеофільний агент (2-50 еквівалентів) і тетракис-трифенілфосфін паладій (0) (0,05-0,1 еквіваленту) при температурі оточуючого середовища у інертній атмосфері (азоту або аргону). Через 10хв цю реакційну суміш необов'язково концентрують, потім додають розчин кислоти А-ІЇ або А-ІІ у СНоСіІ» (або ОМЕ або
СНеСІг/ОМЕ (1:1)), після чого додають НОВТ (1,1 еквівалент) і ЕОС (1,1 еквівалент). Одержану реакційну суміш залишають перемішуватись при температурі оточуючого середовища протягом 1-48 годин, одержуючи продукти конденсації С-І або С-ІЇ.
Різні нуклеофільні агенти можуть бути використані у вищезгаданому процесі. Мег2оиКк апа Сшібе, Теїгапедгоп
І ецеге, 33, рр. 477-480 (1992); Сцібе апа Ваїамоїпе, доигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 52, рр. 4984-4993 (1987).
Переважні нуклеофільні агенти, які можуть бути використані, містять такі сполуки: дімедон, морфолін, триметилсиліл диметиламін і диметил барбітурову кислоту. Більш переважними нуклеофільними агентами є триметилсиліл диметиламін (2-5 еквівалентів) і диметил барбітурова кислота (5-50 еквівалентів). Якщо нуклеофільним агентом є триметилсиліл диметиламін, вищезгадану реакційну суміш треба концентрувати перед додаванням А-!| або А-1.
Інші сполуки цього вінаходу можуть бути одержані гідролізом сполук, представлених формулами С-1 і С-ІЇ, з одержанням сполук, представлених формулами Н-1 і Н-ІІ, як продемонстровано на такій схемі:
Гідроліз можна проводити у різних умовах у присутності кислоти і води. Кислоти, які можуть бути використані, включають п-толуолсульфонову, метансульфонову, сірчану, перхлорну, трифтороцтову і хлористоводневу.
Наприклад, можуть бути використані розчини трифтороцтової кислоти (1-9095 по вагі) або хлористоводневої кислоти (0,1-3095 по вагі) у СНЗСМ/НгО (1-9095 Н2гО по вагі) у інтервали температур 0-5026.
їй о ( я жк ак й 1 о М
ВХ. Ми тя ї ро у, КЗ, М Я
Сг - у тд
Ф В хз т т ся носок ня с но кЗ м т не ст - й "в 75 ну Іо їй і; : ге) й М пен ВО ї м 5 АХ ге у гон
З ІЙ Зодві ів. тик й се впоон оо
Приклад 29
Сполуки 213, 2139, 213, 2131, 213), 213К, 213, 21Зт, 2141, 2149, 214Н, 214ї, 214), 214К, 2141, 214т, 550, 5509,
ББОН, 550), 550, 55ОК, 550 і 550т одержують такім чином. -- (в)
Фе С о вену Овід ій шо й кот
Н б Н й гі3т,В еВп зт
Бвоїчт, В г ВЕ о (в; т с тм / С ; по
Ге ра з К дія иа ї ко ях В сі а воді» те ши: ее нн а со НН і й г Я о шо г то, і сво фі во
І!
Сполуки (213) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 5б04мг сполуки 2131 у вигляді твердої речовини жовтого кольору, "Н ЯМР (СОзО0) 61,10 (рг,т,0,25Н), 1,30 (рт), 1,50 (бг,т,1Н), 1,65 (бг,т,1,5Н), 1,80 (бг,т, 0,25Н), 1,90 (рг,т, 0,25Н), 1,95 (рг,т, 0,5Н,), 2,05 (бг,т, 0, 25Н), 2,15 (т, 1Н), 2,3 (т, 1Н), 2,5 (бг,т, 1Н), 2,6 (04,1), 2,8 (т, 1Н), 3,1 (рг,5,ЗН), 3,15 (рг,т,1Н), 3,32 (Бг,5,ЗН), 3,5 (т, 1Н), 4,5 (рг,т, 1Н), 4,62 (а, 0,25Н), 4,72 (т,ЗН), 4,95 (т, 1Н), 5,1 (Б, 6 0,25Н), 5,15 (рг.0,75Н), 5,7 (а1Н), 6,75 (9,2), 7,35 (Юг, 5, 5Н), 7,75 (0,2Н).
Сполуку (2139) синтезують з 2129 по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 400 мг сполуки 21Зд, "Н ЯМР (СОзОб) 51,5 (рі,т, 1Н), 1,65 (Бг,т, 2Н), 1,70 (рг,т,0,25Н), 1,90 (Бг,т, 1Н), 1, 95 (рг,т, 1Н), 2,05 (рг,т, 0, 25Н), 2,10 (т), 2,3 (т.1Н), 2,5 (т.2Н), 2,59 (91), 2,6 (01Н), 2,78 (ан), 2,8 (ан), 2,93 (рг.5,4Н), 3,05 (рг,т,1Н), 3,15 (рг,т,0,25Н), 3,3 (бг,5,3Н), 3,5 (т, 2Н), 4,5 (Бг,т.2Н), 4,65 (а,1Н), 4,7 (рт), 4,95 (рт, НН), 5,15 (б, 0,25Н), 5,2 (б,60,75Н), 5,2 (ан), 6,95 (а, 1), 7,15 (а, 1), 7,25 (рг,5,1Н), 7,3 (р02Н), 7,45 (рг.5,6Н).
Сполуки (2131) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213єе з 212е зі створенням 296мг сполуки 213, "Н ЯМР (Сасіз) 61,55-1,68 (т,1Н), 1,7-2,05 (т,ЗН), 2,3-2,5 (т,2Н), 2,65-2,8 (т,1Н), 2,85-2,93 (т, 1Н), 2,95-3,25 (т,ЗН), 4,44-4 65 (т,2Н), 4,68-4,82 (т, 1Н), 4,9-4,95 (0.1), 5,05-5,18 (т,2Н), 5,28 (5,0,5Н), 5,55- 5,58 (0,0,5Н), 6,52-6,58 (4,0,5Н), 6,7-6,76 (т,2Н), 6,82-6,85 (4,0,5Н), 7,3-7,4 (т,5Н), 7,52-7,58 (т,1Н), 7,75 (5,0,5Н), 7,8 (5,0,5Н)
Сполуки (213ї) синтезують з 212і по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 1,1г сполуки 2131, "Н ЯМР (Сасіз) 51,55-2,05 (т, 6Н), 2,26-2,5 (т,2Н), 2,68-2,82 (т,1Н), 2,85-2,92 (т, 1Н), 2,95-3,25 (т,2Н), 3,82 (5,1,5Н), 3,85 (8,1,5Н), 4,4-4,65 (т, 2Н), 4,7-4,78 (т, 1Н), 4,88-4,95 (т,1Н), 5,05-5,23 (т, 1Н), 5,23(5, 0,
БН), 5,55-5,58 (9,0,5Н), 6,6-6,65 (т,1Н), 6,8-6,84 (т, 1Н), 6,9-6,95 (т,ЗН), 7,3-7,45 (т,4Н), 7,78-7,85 (т,2Н).
Сполуки (213)) синтезують з 212 | по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 367 мг сполуки 213), "Н ЯМР (Сасіз) 61,55-2,05 (т, 12Н), 2,25 (й, 1Н), 2,35 (тн), 2,48 (т,2Н), 2,75 (т.2Н), 2,9 (т,1Н), 2, 95-3,25 (т,5Н), 4,45 (1), 4,5-4,6 (т, 4Н), 4,7 (т, 1Н), 4,75 (0,1), 4,88 (т, 1Н), 5,05 (т,2Н), 5,15 (4, 1Н), 5,3 (5,1), 5,58 (9,1), 6,5 (9,1), 6,9 (ан), 7,05 (9, 1Н), 7,25-7,35 (т, 5Н), 7,6 (5,2Н), 7,7 (5,2Н).
Сполуки (213К) синтезують з 212К по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 593 мг сполуки 213К, "Н ЯМР (СОзОО) 651,5 (т, 1Н), 1,6-1,7 (т, 2Н), 1,75-1,95 (т, 4Н), 2,15 (т, 2Н), 2,3 (т, 1Н), 2,6 (т, 1Н), 2,7 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,5 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 4,65 (9, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 5,15 (т, 1Н), 5,4 (З.1Н), 5,7 (ДН), 7,3 (т,5Н), 7,85 (5,2Н).
Сполуки (2131) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 133 мг сполуки 2131, "Н ЯМР (Сасіз) 61,55-1,7 (т,1Н), 1,75-2,05 (т,ЗН), 2,25 (5,1,5Н), 2,27 (5,1,5Н), 2,3-2,48 (т, 2Н), 2,7-2,83 (т,1Н), 2,85-2.94 (4,1), 2,95-3,25 (т,2Н), 4,42-4,65 (т,2Н), 4,68-4,85 (т,1Н), 4,88-4,95 (т.1Н), 5,05- 5,18 (т.2Н), 5,32 (5,0,5Н), 5,55-5,6 (0,0,5Н), 6,48-6,55 (а, 1Н), 6,88-6,92 (а, 1), 7,0-7,04 (9,0,5Н), 7,15-7,2 (а, 0,5Н), 7,3-7,4 (т, 4Н), 7,64-7,78 (т,2Н), 7,88-7,94 (т,1Н), 8,45-8,56 (тн)
Сполуки (213т) синтезують з 212т по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 991 мг сполуки 213т, "Н ЯМР (Сасіз) 61,5-2,15 (т, 5Н), 2,2-2,55 (т, ЗН), 2,6-3,3 (т,4Н), 3,95 (25,3Н), 4,45-4,7 (т,2Н), 4,7-4,85 (т,1Н), 4,85-4.95 (т/1Н), 5,05-5,25 (т,1Н), 5,3 (5,0,5Н), 5,6 (а, 0,5Н), 6, 55 (4,0,5Н), 6,85 (9,0,5Н), 7,0 (9,0,5Н), 7,25-7,6 (т,5,5Н), 7,75 (з,1Н), 7,85 (5,1Н)
Сполуки (5501) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 420мг сполуки 550 у вигляді не зовсім білої твердої речовини, "Н ЯМР (Сасіз) 61,2-1,25 (рг,ЬЗН), 1,95 (т, 1Н), 1,55 (рг,т,1Н), 1,88-2,02 (рг,т,4Н), 2,3 (ДТ), 2,35 (т, Н), 2,45 (т, 1Н), 2,55-2,75 (т, ЗН), 3,0 (5,6Н), 3,25 (га, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,75 (т,1Н), 3,9 (т, 1Н), 4,3 (1,1), 4,55 (т.2Н), 4,68 (рг,т, 1Н), 3,9 (т, 1Н), 4,3 (БТ), 4,55 (т, 2Н), 4,68 (рг,т, 1Н), 4, 95 (рг,т, 1Н), 5,1 (рг,т, 2Н), 5,45 (й, 1Н), 6,5 (т,2Н), 7,7 (т, 2Н)
Сполуки (5501) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213єе з 212е зі створенням 195 мг сполуки 5501 у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (0М5О-йв) 61,1-1,18 (2(,З3Н), 1,6-1,7 (т, 2Н), 1, 88-2, 05 (т, 2Н), 2,1-2,35 (т,ЗН), 2,48-2,56 (т,1Н), 2,75-2,8 (т, 0,75Н), 2,88-3,08 (т,1,25Н), 3,25-3,4 (т. 1Н),
З3,55-3,8 (т.2Н), 4,35-4,45 (т,1Н), 4, 55-4,62 (т,1Н), 4,8-4,88 (т,1Н), 4,98-5,03 (т,0,25Н), 5,1-5,13 (т, 0,75Н), 5,33 (5,0,25Н), 5,58-5,6 (й, 0,75Н), 5,9-6,0 (рг,5,2Н) 6,8-6,85 (0,1), 7,58-7,62 (а,1Н), 7,82 (85,1), 8,22-8,28(а,1Н), 8,48- 8,52 (0,0,75Н), 8,72-8,76 (9,0,25Н).
Сполуки (550ї) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 135мг сполуки 550і. "Н ЯМР (Сасіз) 61,18-1, 28 (2ЬЗН), 1,6-1,75 (т, 1, 5Н), 1,9-2,1 (т1,3,5Н), 2,22-2,3 (а, 0,5Н), 2,38-2,47 (т,1,5Н), 2,7-2,8 (т, 0,5Н), 2,8-2,93 (т, 1Н), 2,94-3,15 (т, 1,5Н), 3,15-3,28 (т, 1Н), 3,55-3,62 (а, 0,5Н), 3,62-3,73 (а, 0,5Н), 3,78-3,88 (а, 0, 5Н), 3,88 (5,3Н), З, 9-3,95 (а,0,5Н), 4,33-4,4 (т, 0, 5Н), 4,5-4,55 (т, 1Н), 4,68-4,76 (т,0,5Н), 4,9-4,95 (т,0,5Н), 5,1-5,2 (т,1,5Н), 5,18 (5,0,5Н), 5,48-5,52 (0,0,5Н), 6,48-6,55 (й, 0,5Н), 6,85-6,9 (т), 6,9-6,95 (П1,2Н), 7,34-7,38 (9,0,5Н), 7,78- 7,85 (т,2Н).
Сполуки (550К) синтезують з 212К по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 174 мг сполуки 550ОК у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (0М5О-йв) 51,15 (2ЬЗН), 1,6-1,75 (т.,2Н), 1,9-2,05 (т, 2Н), 2,1-2,4 (т,5Н), 2,5-2,55 (т,1Н), 2,7-2,8 (т,0,5Н), 2,85-3,0 (тн), 3,0-3,1 (т,0,5Н), 3,55-3,7 (т, 1Н),
З,7-3,8 (т.1Н), 4,2 (ї, 0,5Н), 4, 35-4,45 (т,0,5Н), 4,55-4,65 (т,0,5Н), 4,8-4,9 (т,0,5Н), 5,05 ((0,5Н), 5,15 (40,5Н), 5,35 (5,0,5Н), 5,6 (9,0,5Н), 7,95 (5,2Н), 8,5 (9,0,5Н), 8,65 (й,1Н), 8,75 (а, 0, 5Н), 10, 9 (бг,5.1Н).
Сполуки (5501) синтезують з 2121 по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням 151мг сполуки 5501, "Н ЯМР (Сасізв) 61,2-1,28(21,3Н), 1,6-1,72 (т, 1,5Н), 1,88-2,15 (т,3,5Н), 2,22-2,28(т,0,5Н), 2,28(85,3Н), 2,38-2,48 (т,1,5Н), 2,66-2,92 (т,1,5Н), 2,95-3,14 (т,1,5Н), 3,2-3,34 (т,1Н), 3,56-3,63 (4,0,5Н), 3,63-3,72 (а,0,5Н), 3,8-3,85 (4,0,5Н), 3,9-3,95 (а,0,5Н), 4,32-4,38 (т,0,5Н), 4,5-4,62 (т,1Н), 4,68-4,75 (т 0,5Н), 4,88-4,92 (т,0,5Н), 5,08-5,2 (т,1,5Н), 5,18 (в5,0,5Н), 5,46-5,5 (0,0,5Н), 6,5-6,55 (4,0,5Н), 6,98-7,05 (т.1Н), 7,42-7,48 (4,0,5Н), 7,63-7,78 (т,2,5Н), 7,9-7,94 (0,0,5Н), 8,44-8,52 (т, 1Н).
Сполуки (550т) синтезують з 212т по способу, що використовується для одержання 213е з 212е зі створенням З01мг сполуки 550т у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (Сасізв) 61,2-1,35 (2Ь3Н), 1,5- 1,8 (т.2Н), 1,9-2,15 (5Н), 2,25 (0,0,5Н), 2,4-2,5 (т,2Н), 2,65-2,8 (т,0,5Н), 2,8-3,0 (т, 0,5Н), 3,0-3,2 (тн), 3,2-3,35 (т,0,5Н), 3,55-9У,65 (т,0,5Н), 3,65-3,75 (т,0,5Н), 3,8-3,9 (т,0,5Н), 3,9-4,0 (т,0,5Н), 4,4-4,45 (т,0,5Н), 4,55-4,65 (т,0,5Н), 4,7-4,8 (т, 0,5Н), 4, 85-4,95 (т, 0,5Н), 5,05-5,2 (т,0,5Н), 5,2 (5,0,5Н), 5,5 (9,0,5Н), 6,5 (а4,0,5Н), 6,9 (4,0,5Н), 6,95 (а, 0,5Н), 7,35 (9, 0, 5Н), 7,75 (5,1Н), 7,85 (5,1).
Сполуки (214)) синтезують з 213) по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням б2мг сполуки 214) у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОБ) 50,9 (1), 1,3 (Бг,5.1Н), 1,7 (г, т, 1Н), 1,9 (бг,т,1Н), 2,1 (Бг,5,1Н), 2,25 (дД,1Н), 2,35 (т.1Н), 2,48 (т.2Н), 2,65 (1), 3,15 (рт), 3,5 (Бг,т,1Н), 4,3 (бі, 5, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,95 (Б1Н), 5,25 (рг, 5,1Н), 7,6 (Б, 5, 1Н), 7, 85 (бг, 5.1Н).
Сполуки (214К) синтезують з 213К по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 80 мг сполуки 214К у вигляді твердої речовини білого кольору, "!Н ЯМР (СОзОб) 651,6-1,7 (т), 1,8-2,0 (т.2Н), 2,0-2,1 (т,2Н), 2,15-2,25 (т,1Н), 2,3-2,4 (т,1Н), 2,4-2,55 (т.2Н), 2,6-2,75 (т,1Н), 3,05-3,2 (т, 1Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 42-43 (т, 1Н), 4, 45-4, 6 (т, 1Н), 4,8-5,0 (т, 1Н), 5,1-5,2 (т, Н), 7,85 (5,2Н).
Сполуки (2141) синтезують з 2131 по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 91мг сполуки 2141 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (0М50О-дв) 61,65 (бг,т,6Н), 1,9 (рг,т, 6Н), 2, (5,3Н), 2,3 (т,ЗН), 2,6-2,85 (т,ЗН), 2,5-2,9 (т,2Н), 3,0 (т,1Н), 4,15 (р, а, 1Н), 4, 4 (т,ЗН), 5,0 (т.1Н), 5,15 (тт), 5,45 (5,1Н), 7,8 (9,2Н), 7,95 (а1Н), 8,05 (5,1Н), 8,65 (т,2Н), 9,65 (5,1Н).
Сполуки (214т) синтезують з 21Зт по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 105мг сполуки 214т у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОзО0) 51,6-1,75 (тн), 1,85-1,95 (т, 1Н), 2,0-2,1 (т,2Н), 2,15-2,25 (т,1Н), 2,3-2,4 (тн), 2,45-2,55 (т.2Н), 2,65-2,75 (тн), 3,4-3,55 (т,2Н), 3,95 (5,3Н), 4,2-4,3 (т, 1Н), 4,45-4,6 (т, 1Н), 4,9-5,0 (т,1Н), 5,15-5,2 (т,1Н), 7,9 (5,2Н).
Сполуки 308с і ЗО8а одержують такім чіном.
о о М ге ДУ к В о
І Ло ген о ви
Зовс,Я нн - Мов! я- с В'є Ме й дія ге
Сполуки (308с) синтезують з 212е по способу, що використовується для одержання ЗО8Ь з 212е зі створенням 266 мг сполуки З08с, "Н ЯМР (Сасізв) 51,6-1,7 (т,1Н), 1,88-1,98 (т,ЗН), 2,02-2,15 (т,1Н), 2,3-2,4 (т.1Н), 2,65-2,95 (т, ЗН), 3,04-3,09 (т, 1Н), 3,12-3,25 (т,1Н), 3,84 (в5,3Н), 3,86 (85,93Н), 4,5-4,58 (т,1Н), 4,88-4,95 (т), 5,І-5,25 (т,2Н), 6,86-6,9 (д9,2Н), 7,15-7,25 (т,2Н), 7,36-7,4 (т, Н), 7,75-7,8 (д.2Н).
Сполуки (3084) синтезують з 212е по способу, що використовується для одержання 3086 з 212е зі створенням 27Омг сполуки 3084, "Н ЯМР (Сасіз) 61,55-1,65 (т, 1Н), 1,8-2,1 (т,4Н), 2,93-2,4 (т,1Н), 2,65-2,88 (т, ЗН), 2,9-3,3 (т,
ЗН), 4,5-4,58 (т,1Н), 4,88-4,95 (т, 1Н), 5,05 (в, 2Н), 5,1-5,2 (т, 1Н), 6,82-6,95 (т,2Н), 7,02-7,15 (т,2Н), 7,28(т,5Н), 7,45 (т. 1), 7,72 (9,2Н).
Сполуки 21007, 21009, 2100, 21001 ї 2100) одержують по описаній нижче схемі.
З с пава тя мех Ку? а
Апосми ЗОН Н 5 но 2112
Ге! |в)
АОС « 6 АйосМ (5 "о ще поь о ві (9) М М
С Су нн 2122 21006, 9 і, ві Ге дві: 9; хан (210т1а) синтезують з аллілоксикарбоніламіно-Д-трет-бутил аспартата по способу, використовуваному
Спартап (Вісогд. «5 Мей. Спет. Гей., 2, рр. 615-618 (1992)) для одержання (35,285)3-аллілоксикарбоніламіно-2- бензилокси-5-оксотетрагідрофурана, використовуючи 4-хлорбензиловий спирт замість бензилового спирту, одержуючи 1,84г сполуки 2101а у вигляді кристалічної твердої речовини.
Сполуки (21007) синтезують з 212е по способу, що використовується для одержання 213е з 212е, використовуючи 21014, зі створенням З80мг сполуки 21007, "Н ЯМР (Сасіз) 51,8-2,0 (т,10ОН), 2,30 (9,1), 2,31-2,5 (т,ЗН), 2,7-2,9 (т,ЗН), 3,05 (т.2Н), 3,1-3,2 (т,4Н), 4,45 (а,1Н), 4,5-4,6 (т,ЗН), 4,7 (9,2Н), 4,85 (0,1Н), 4,9 (11), 52 (1,1), 5,15 (т.2Н), 5,25 (5,1Н), 5,55 (90,1), 6,5 (д,1Н), 6,9 (д,1Н), 6,95 (й, 1Н), 7,25 (т, ЗН), 7,95 (Б2Н), 7,45 (т.2Н), 7,55 (1Н), 7,8 (т,ЗН).
Сполуки (21010) синтезують з (35,285)3-аллілоксикарбоніламіно-2-бензилокси-5-оксотетрагідрофуран по способу, що використовується для одержання 21004 з 214е, використовуючи Но25Ох замість рт5А, зі створенням 21016. (21009) синтезують з 212е по способу, що використовується для одержання 213е з 212е, використовуючи 2101ь, одержуючи Зімг 2100д, "Н ЯМР (Сасізв) 61,19 (а), 1,94 (рів), 2,00-2,12 (т), 2,24 (9), 2,42 (9), 2,71-2,83 (т), 3,02 (ад), 3,12-3, 27 (шир.,т), 3,93 (т), 4,32-4,37 (т,), 4,52-4,63 (т), 4,90-4,95 (т), 5,12-5,20 (т), 5,28(5), 6,93 (0), 7,10 (9), 7,41-7,50 (га), 7,51-7,58 (т), 7,84 (0). а (ог й14е ФІ чи о
І зх
КОТ Е (а) .УН о мА ї, з1б0он Я ОК
(2100Н). Розчин 214є (287мг, 0,65ммол) у піридині (мл) обробляють АсгО (0,4мл, 3,62ммол). Через 6 годин реакційну суміш вилівають у 595 Манзозх і екстрагують З рази ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивають нас. сольовим розчином, висушувають над Ма»5О. і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (5102,ЕОАс) одержують 119мг сполуки 2100П, "Н ЯМР (Сасіз, суміш чотирьох діастереомеров) 51,80-2,05 (т), 2,12 (5), 2.13 (5), 2,19 (в), 2,212 (а), 2,67-2,75 (т), 2,80-2,95 (т), 3,00-3,20 (т), 3,21-3,33 (т), 3,50-3,95 (чотири дискретних мульти- плета), 4,19 (т), 4,55 (т), 4,57-4, 65 (т), 4,69 (т), 4, 85-4, 95 (т), 5,04 (т), 5,10 (в), 5,10-5,22 (т), 6,46 (а), 6,03 (в), 6,50 (а), 6,58 (а), 6,75 (а), 6,95-7,05 (т), 7,22 (т), 7,30 (т), 7,71 (а), 7,75-7,83 (т). (6;
ІФ) М 21005 0 ---- хі о й Оє!
ОМ Н
2100 НО (2100). До розчину сполуки 21006 (1,5г, 2,7ммол) у СНзСМ (1Омл) додають ІМ НС! при температурі оточуючого середовища. Через б годин додають твердий Мансоз і продукт екстрагують ЕІЮАс, висушувають над
Мазо»х і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (51О», 30-10095 СНеоСі» у ЕЮАс) одержують 123мг сполуки 2100ї, "Н ЯМР (Сасіз) 51,25 (1,3Н), 1,6-1,8 (т,1Н), 1,9-2,2 (т,5Н), 2,4-2,5 (т, 1Н), 2,75-2,9 (т, 2Н), 3,0-3,1 (т,2Н), 3,2-3,25 (т.1Н), 4,05-4,2 (т,11Н), 4,5-4,7 (т, 1Н), 5,1-5,25 (т,1Н), 7,0-7,2 (т,2Н), 7,4-7,45 (т, 2Н), 7,5 (1), 7,8 (62), 9,5 (5,1Н). (в) 2100ї ----- о о
ОБ
(8; но с 21001 НН Сас
Сполуки (21001) синтезують з 21 З| по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням б2мг сполуки 2100), "Н ЯМР (Сасів) 61,3 (ЗН), 1,6-1,8 (т, 2Н), 1,9-2,25 (т,4Н), 2,25 (5,3Н), 2,3-2,45 (т.1Н), 2,8-3,0 (т.1Н), 9,0-3,25 (т.2Н), 3,4-3,45 (т, 2Н), 41-42 (т.е), 4,55- 5 4,7 (т.1Н), 5,1-5,25 (т, 1Н), 6,8 (5,1), 7,0-71 (т,2Н), 7,5 (1), 7,8 (Б2Н), 9,5 (5,1Н).
Сполуки 500 і 501 описані у Таблиці 23. Ці сполуки одержують за допомогою способів, схожих зі способами одержання сполук 404-449 (див. Приклад 11). таблиця 33
Сполука Структура - Моя. Мол В БЖХ човиде, ї формула маса хв. (спосіб) Ме : на Й і й чистота (мен а ї І
Х ; . ши йо и о Сезнгєсьнвов| вата | АВ |, - о Ще 10.89 231 но М от Ї в! н о І Синя нина й ще Ф. шк) . З З
ТИ снавнною. и н а Б - неВМмас1о 32.51 19,13 6.97 533 о н о не
Сполуки,описані нижче (213т, 21Зп, 2130, 213р, 213а, 213, 2135, 213, 213и, 213м, 213м, 213Хх і 214м), одержують за допомогою способів, що використовуються для одержання сполук 213р-Ї.
Сполуки 419, 415, 450, 456, 475, 404, 486, 487, 417, 408 і 418 теж можуть бути одержані по описаної нижче схемі.
й .
М о / 6. й с о Ше; в-м о. о | р н /е; МИ всю он но во Оржкикий но й с
Щ р 21З3т-х 214м, 404, 408, 415, 417, 418, 419, 450, 456, 475, 486, 487
Сполука ді 213, 419 МеОосіо)- 213, 415 | | о
ІІ отчий
Гі
2130, 450 і д | ше с
НИ. а ; : ря о 213р, 455 о дк нале 2134, 475. гі -В
М
213г, 404 ме о ! де ; з о 2136, 486 о і І с Я н 23, 487 9 ! І
АД, 5, н 213и1, 417 . о мед -е !
Мао и ме
213, 409 і З
Ще ї ші те ідхм, 214 о . Ме. і !
Те
І : Ме і 2іЗ3х, 418 о о і пен н
Сполуки (213п) виділяють з суміші діастереомерів (співвідношення ізомерів син.: анти 6:4) (1,43г, 8295) у вигляді твердої речовини білого кольору: т. пл. 206-107; ІВ (КВі) 3288,1787,1680,1657,1651,1619,1548,1440,1256,1135, "Н ЯМР (0М50О0-йв) 68,75 (0,4Н 9), 8,55 (0, ЄН, а), 8, 45 і 8,43 (1Н2ха), 7,50 (1Н.а), 7,42 (1Н,5), 7,40-7,27 (БН.т), 7,01 (1Н.,а), 6,11 (2Н, 5), 5,67 (0,6Н, 4), 5,43 (0, 4Н, 5), 5,10-5, 00 (ІН,т), 4, 90-4,59 (3,5Н,т), 4,45-4,25 (ІБН,т), 3,47-3,20 (1Н,т), 3,20-2,70 (2Н,т), 2,65-2,35 (1Н,т), 2,35-2,00 (ЗН,т), 2,00-1,75 (2Н,т), 1,65-1,40 (2Н,т). Аналітично розраховано для Сг9НгоМаОе: С,60,20; Н,5.23; М,9,68.
Виявлено: С,60,08; Н,5,32; М,9,50. МС(Е5") 580 (М'--2,3590), 579 (М"--1,100), 404 (5), 367 (5), 236 (7), 107 (5). (2130) анти-ізомер у вигляді пінявої твердої речовини білого кольору (0,73г,6995): т. пл. 135-402; (одо-1-37,37 (с0,1,СНесі»); ІВ (КВ) 3452,3310,1790,1664,1659,1650, 1549, 1425, 1258, 1121; "Н ЯМР (ОМ50О-дв) 610,11 (1Н,5), 8,77 (1Н,а), 8,57 (1Н,а), 8,01 (1Н,5), 7,76 (1Н,а), 7,55 (1Н,а), 7,45-7,25 (6Н,т), 5,43 (1Н,5), 5,08-5,00 (1Н, т), 4, 95- 4,73 (1Н, т), 4,76 і 4,68 (2Н.адЯ), 3,40-3,20 (1Н, т), 3,09 (1Н, ад), 3,02-2,75 (1Н,т), 2,45-2,06 (4Н, т), 2,06 (ЗН,5), 2,00- 1,75 (2Н,т), 1,70-1,40 (2Н,т). Аналітично розраховано для СзоНззМ5Ов8в0,75Н2гО: С,59,54; Н, 5,75; М,11,57.
Виявлено: С,59,40; Н,5,62; М.11,50. МС(Е5") 593 (М'--2,33925), 592. (М'--1, 100), 574 (7), 487 (7), 475 (6), 385 (9), 373 (26), 318 (14), 296 (11), 266 (10), 221 (22). (213р) виділяють у вигляді білої піни (1,2, 77905): (|одо"о-1157 (с020,СНеСіІг); ІА (КВ) 3368,2946,1794,1654,1609,1540,1505, 1421, 1277, 1175,1119,980; "Н ЯМР (0ОМ50О-йв) 610,1 (1Н,5), 8,80 (0,5Н.аш-б,б), 8,60 (0,5Н.аш-7,ег), 8, 40-85, 36 (1Н2а), 7,82 (2нН.аш-в8,0), 7,41 (5Н,рз), 6,86 (2.4, 8,6), 5,72 (0,5Н,аш-5,0), 5,49 (0,5Н,р5), 5,13-5,07 (1Н,т), 4, 95- 4, 65, (2, 5Н,т), 4, 49-4,38 (2,5Н,т), 3,49-3,30 (2Н,т), 3,21,2,79 (2Н,т), 2,40-1,41 (7Н,т), М5 (ЕБ5") 551. (2134) виділяють у вигляді білої склоподібної твердої речовини (8095): т. пл. 145-1492С; Ц|одо23-56,02 (с0,05,СНесіг); ІВ (КВ) 3399-3319,1791,1657,1543,1420,1253,1119; "Н ЯМР (Сасіз) 59,54 (1Н,5), 7,65 (1Н,а,0-7,9), 7,51 (1нНаш-б, 9), 7,44-7,25 (7Н,т), 7,18-7,06 (ЗН,т), 5,30-5,20 (1Н,т), 5,27 (1Н,5), 4,84 (1Н,т), 4,79 10 (1Н.а,-11,4), 4,56 (1Н,а,0-11,3), 4,47 (2Н,т), 3,28(1Н,т), 3,10-2,97 (2Н,т), 2,71 (1Н,т), 2,47-2,37 (1Н,т), 2,26 (1Н.а,-17,9), 2,09 (1Н, т), 1,83, 1,70, 1,51 (4Н,Зт). (213) виділяють як суміш діастереомерів (співвидношення ізомерів син. : анти 55:45) у вигляді пінявої твердої речовини білого кольору (1,46г, 89965): т. пл. 106-102; ІВ (КВг) 3306,2947,1791,1659,1650,1535,1421,1256,1122,7Н
ЯМР (0М50-йв) 58,76 (0,45Н,а), 8,56 (0,55Н,а), 8,49 і 8,47 (1Н,2 х 49), 7,41-7,19 (9Н,т), 5,67 (0,55Н,а), 5,43 (0,45Н,20 5), 5,11-5,02 (1Н,т), 4, 86-4,55 (3,5Н,т), 4,45-4,25 (1,5Н,т), 3,40-3,20 (1Н,.т), 3,20-2,70 (2Н, т), 2,65-2,40 (ІН,т), 2,34 (ЗН,5), 2,30-1,70 (БН,т), 1,65-1,40 (2Н, т). Аналітично розраховано для СгоНзгМаО;: С, 62,66; Н, 5, 95;
М,10,08. Виявлено С, 62, 91, Н, 6, 00; М,9,70. МС(Е5") 550 (М'--2,4395), 549 (М"--1,100), 374 (3), 280 (4), 279 (20), 118 (5). (2135) виділяють як анти-ізомер у вигляді пінявої твердої речовини білого кольору (0,64г, 7795) т. пл. 137- 412С; (бдо2!-48,22 (с0,05,СНЗОН); ІВ (КВо) 3477,3314,1791,1659,1599,1529, 1499,1406,1256,1122; "ІН ЯМР (0М5О0- дв) 610, 45 (1Н,5), 8,76 (1Н.а), 8,50 (1Н.а), 7,86 (2Н,а), 7,69 (2Н, а), 7,41-7,20 (ТОН, т), 5,43 (1Н,5), 5,08-4,98 (1ІН, т), 4,90-4,73 ЧЕТВ т) 4,76 і 4,68 (2Н.ав), 10 3,67 (2Н,5), 3,40-3,20 (1Н, т), 3,09 (1Н, аа), 3,02-2,75 (1Н, т), 2,39 (1Н.аа), 2,30-2,00 (ЗН.т), 2,00-1,75 (2Н,т), 1, 70-1,40 (2Н,т). Аналітично розраховано для СзвНз?7М5Ов0,5Н2гО С,63,90;
Н,5,66,М,10,35. Виявлено: С,63,68,Н,5,67,М,10,24 МСОС(Е5") 669 (М'--2,4095), 668 (М"--І.100), 640 (12), 435 (18), 425 (23), 403 (33), 328(17), 302, (32), 274 (22), 197 (16), 138 (17). (2130 виділяють у вигляді пінявої твердої речовини білого кольору (0,63г, 8095): т. пл. 159-642С; |одо"!-37,07 (с0,05,СНЗОН); ІВ (КВг) 3463,3321,1790,1680,1658,1650,1644, 1595,1525,1501,1408,1251,1113,933, "Н ЯМР (0М5О- дв) 510,13 (1Н,5), 8,76 (1Н,а), 8,48 (1Н.а), 785 (2Н.а), 7,68 (2Н.а), 7,40-7,25 (5Н,т), 5,43 (1Н, 5), 5, 08-4, 95 (1Н, т), 4, 92-4, 73 (1Н,т), 4,76 і 4,68 (2Н.аЯ), 3,40-3, 20 (1Н,т), 3,09 (1Н.аа), 3, 02-2,75 (1Н,т), 2,39 (1Н.авЯ), 2,35-2,00 (6Н,т), 2,00-1,75 (2Н,т), 1,70-1,405(2Н, т), 0,93 (6Н.а). Аналітично розраховано для СззНзеМ5Ов0,5Н2гО: С,61,67;
Н,6б.,27; М,10,90. Виявлено: С,61,49; Н,б.24; М,10,86. МС(Е5") 635 (М"--2,3995), 634 (М'--1,100), 484 (10); 427 (9), 274 (18), 268 (37), 204 (19), 117 (13). (213и) виділяють у вигляді твердої речовини білого кольору (8195): т. пл. 120-1327"С; ІВ (КВг) 3361- 3334,1792,1659, 1585, 1536,14 99,1457,1416,1340,1236,112 6,989; ІН ЯМР (Сасізв) 57,39-7,29 (6Н,т), 7,12 (1Н,5), 7,03 (1,5), 6,92,6,83,6,48 (прибліз, ЗН, За. 9У-8,1, 7,5, 8,1), 5,57 (0, 15 9У-5,3), 5,27 (1Н,5), 5,23-5,06, 4,91-4,71, 4,64- 4,43,(6Н,Зт), 3,92, 3,91,3,89,3,88 (9Н,45), 3,32-2,70,2,52-2,08,1,91,1,63 (1ІН,4 т). (213м) виділяють у вигляді твердої речовини білого кольору (7895): т. пл. 121-7"С; ІА (КВг) 3534- 3331,1791,1659,1528, 1420,1256,1122; "Н ЯМР (Сасів) 568,34-8,29 (1Н,т), 7,98-7, 87 (2Н, т), 7,68-7,45 (4Н, т), 7,34- 7,24 (БН,.т), 7,04 (а, 0-6,8), 6,78 (й,9-7,8), 6,66 (а,т-7,7), 6,48 (2На,9-7,5) 5,56 (0,9-5,4), 5,15 (1Н,5), 5,30- 5,14,5,0,4,89 (0,9-11,2), 4,71-4,41 (6Н), 3,18-2,80,2,50-2,27,2,08-1,60 (11Н,Зт). (213Зм/) виділяють як суміш діастереомерів (65/35) у вигляді твердої речовини білого кольору (0,9г, 6595): т. пл. 110-1152С (розлож.); ІВ (КВ) 3409,2945,1792,1658,1606,1534,1486,1420, 1330,1276,1209,1122,980,960: "Н ЯМР (Сасізв) 67,66 (0,35Н,а,0-6,9), 7,46-7,20 (7Н,т), 6,93 (0, З5Н, а, 0-7, 7), 6, 85 (0,65Н.а,0-7,6), 6,73 (0,65Н,а0-7,6), 596 (0, З5Н,рз), 5,85 (0,65Н,Б5), 5,56 (0,65Н,а,9-5,2), 5,28 (0,95Н, 5), 5,20-4,98 (2Н, т), 4, 96-4,40 (4Н, т), 3,28-2,55 (ЗН.т), 2,53-2,32 (1Н,т), 2,23 (6Н,25), 2,03-1,40 (7Н,т), МС(Е5-) 577, (Е5") 579. (213хХ) виділяють у вигляді безколірного порошку (691мг, 8695): т. пл. 150-702; (одог2-10,19 (с0,10,Ме2СО); ІВ (КВО 3313, 1791,1679,1654,1597,1528,1501, 1457,1407,1371,1315,1255,1184, 1122,933; "Н ЯМР (0М5О0-дв) 58,75 (На), 8,47 (1Н.а), 7,84 (2Н,а), 7,66 (2Н,а), 7,35 (5Н,т), 5,43 (1Н, 5), 5,06-5,00 (1Н,т), 20 4,90-4,64 (ЗН,. т), 4,46-4,26 (2Н,.т), уУ,16-2,86 (2Н,т), 2,45-2,05 (5Н,т), 2,07 (ЗН,5), 2,00-1,84 (2Н, т), 1,68-1,56 (2Н,т); Аналітично розраховано для СЗОНЗЗМ5ОвНгО: С, 59,11; Н, 5,79; М, 11,49. Виявлено: С, 59,38; Н, 5,66; М, 11,91; МС(Е5") 614 (10095), 592 (М'--1,66). (415) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е, зі створенням білої твердої речовини (297мг,8495): т. пл. 158-622; |оЧо22-109,52 (с0,1,СНзОН); ІВ (КВ) 3700-2500 (шир.), 1783, 1659,1650,1538,1486,1439,1257,1037; "Н
ЯМР (СОзО0) 67,48 (1Н,а), 7,935 (1Н,а), 6,88 (1Н,а), 6,03 (2Н, 5), 5, 25-5,15 (1Н,т), 5,02-4,90 (1Н, т), 4,63-4,45 (2Н, т), 4, 30-4, 20 (1Н,т), 3, 57-3, 30 (1Н,10 т), 3,20-3,05 (1Н, т), 2,75-2,10 (Б5Н,т), 2,10-1, 60 (4Н,т), МС(Е5") 488 (Ми2595), 467 (М'-1, 100), 443 (8), 387 (3), 315 (5), 150 (6), 127 (5), 113 (8). Точна маса, розрахована для Сг2Нг5МаОв (МНУ) становить 489,1621. Виявлено: 489,1648. (450) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е зі створенням білої пінявої твердої речовини (378мгГ, 9496) : т. пл. 175-922; (бдо22-91,72 (с0,1, СНЗОН) : 18 (КВі) 3700-2500 (рі), 3319, 1659,1590,1553,1427,1260; "Н ЯМР (СбОз300) 68,01 (1Н,а), 7,74 (1Н.ай), 7,58 (1На), 7,45-7,35 (1Н,т), 5,25-5,15 (1Н,т), 5,05-4,90 (1Н,т), 4,60-4,45 (2Н.т), 4,30-4,20 (1Н,т), 3,55-3,30 (1Н,т), 3,20-3,00 (1Н,т), 2,75-2,20 (5Н.т), 2,14 (ЗН,5), 2,20-1,60 (4Н).
Аналітично розраховано для С2зН2г?7М5Ов1,5Н2гО: С,52,27; Н,5,72; М,13,25. Виявлено С,52,31, Н,5,86; М,12,85
МС(ЕБ5") 501 (М'2695), 500 (М'-1, 100), 328 (2), 149 (3), 113 (3). (456) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е зі створенням білої твердої речовини (0,73г, 7295): т. пл. »2602С; (оЦо2о-662 (с0,34,МеОН); ІВ (КВі) 3401,2946,1651,1609,1584, 1506,1426,1277,1257,1177, "Н ЯМР (0М50О-дв) 910,2 (ІН, дуже шир.с,), 9,17 (1Н, р5), 8,65 (1Н,5), 8,37 (1Н,а,) 5,4), 7,81 (2Н,а,у-8,2), 6,87 (2Н,а,9-8,4), 5,24 (ІН, т), 4,92-4,86 (1Н, т), 4,41-4,32 10 (2Н, т), 3,68-3, 21 (ЗН.т), 3,12-2, 79 (ІН,т), 2,50-1,42 (7Н,т), МС(Е5") 459. (475) одержують тим ж способом, що і описаний для сполуки 214е зі створенням білої твердої речовини (7995), т. пл. 150202 (розм'як.) 190-2102С; (оДо"3-97,57 (с0,1, СНЗОН); ІВ (КВ) 3319, 1658,1650,1549,1421,1256; 7Н
ЯМР (СОзО0Б) 57,61 (1Н,а,0-8,0), 7,43 (1Н.а, 9У-8,1), 7,21 (2Н,т), 7,05 (1Н,т), 5,21 (1Н,т), 5,07-4,77 (1Н, т), 4,54 (2Н,т), 4,23 (1Н,т), 3,46 (1Н, т), 3,14 (1Н, т), 2,66-1,71 (9Н,т), МС(Е5 т/л), 482 (М'-1,10092). (404) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е зі створенням білої твердої речовини (0,79г, 8690) : т. пл. 156-920, (0До"3-119,72 (с0,1,СНЗОН), ІВ (КВ) 3700-2500 (рі), 3387,3309, 2956,1785,1659,1650,1535,1422,1278; "НН
ЯМР (СОзО0) 57,46-7,15 (4Н,т), 5,25-5,15 (1Н,т), 5,02-4,90 (1Н,т), 4,58-4,45 (2Н,т), 4,30-4,20 (1Н,т), 3,55-3,30, (ІН,т), 3,20-3,05 (1Н, т), 2,80-2,20 (4Н, т), 2,41 (ЗН,5), 2,20-1,60 (5Н,т), МО (Е5") 458 (МИ2790), 457 (М'-1,100), 413 (13), 339 (8), 285 (5), 134 (6), 127 (11). Точна маса, розрахована для Сг22Нг27МаО7 (МН") становить 459,1880.
Виявлено: 459,1854. (486) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е зі створенням білої твердої речовини (325мг, 8995): т. пл. 165-922; (бЩ022-69,12 (с0,1,СНзОН); ІВ (КВ) 3700-2500 (шир.,), 3318,1658, 1599,1530,1505,1407,1258; "Н ЯМР (СбОзО0) 67,85 (2Н.а), 7,69 (2Н.а), 7,38-7,20 (5Н,т), 5,25-5,15 (1Н, т), 5,05-4,90 (1Н,т), 4,57-4,45 (2Н,т), 4,30-4,20 (ІН,т), 3,70 (2Н,85), 3,55-3,30 (1Н.т), 3,20-3,00 (1Н,.т), 2,75-1,60 (9Н,т), Аналітично розраховано для
СгоНзіМ5Ов1,5Н20: С,57,61; Н,5,67; М,11,58. Виявлено: С,57,81; Н,5,74; М,11,47. МС(Е5") 577 (М',3395), 576 (М'- 1,100), 502 (2). (487) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е зі створенням білої пінявої твердої речовини (335мгГ, 9395) с: т. пл. 176-802; |сдоб?-88,07 (с01, СНзОн) ІА (КВ) 3700-2500 (шир), 3321, 2960,1781,1660,1597,1529,1407,1258,1187; "Н ЯМР (СОзОБ) 57,86 (2Н,а), 7,69 (2Н,а), 5,25-5,15 (1Н,т), 5, 05-4, 90 (ІН,т), 4, 60-4, 45 (2Н,т), 4,30-4,20 (1Н,т), 3, 57-3,30 (1Н,т), 3,20-3, 00 (1Н,т), 2,75-1,60 (12Н,т), 1,00 (6Н.а),
Аналітично розраховано для СовНззім5Ов"НгО: С, 55,61: Н, 6,28; М,12,45. Виявлено С, 56,00; Н,б,37; М.12,15. МС (Еб5") 543 (М"У3195), 542 (М'-1, 100), 498 (2), 468 (3). (417) одержують по способу, подібному способу, описаному для одержання сполуки 214е зі створенням твердої речовини білого кольору (0,63г, 92965): т. пл. 145-1552С (прибліз., не різко); (одо"7-114,67 (с0,11,СНзОН); ІВ (КВО 3327,1658,1586,1548,1501, 1416,1341,1238,1126; "Н ЯМР (СОзО0) 57,22 (2Н,5), 5,21 (1Н,т), 5,00 (1Н,т), 4,56,4,49 (2Н,2т), 4,25 (ІН, т), 3,88 (6Н,5), 3,80 (ЗН,5), 3,55-3,43 (1Н,.т), 3,12 (1Н, т), 2,71-1,70 (9Н,т). Аналітично розраховано для Сг4аНзоМаО10о"2НгО: С, 50,52; Н, 6,01,-М, 9,82. Виявлено: С, 50,49; Н, 6,05; М,9,68. МС(Е5",т/2) 533 (М'-1,10090). (408) одержують по способу, подібному способу, описаному для одержання сполуки 214е зі створенням твердої речовини білого кольору (7395): т. пл. 157-1657С (не різко); (оЩо-"-140,52 (с0,1,СНзОН); ІВ (КВ) 3325,1658,1531,1420,1278,1257; "Н ЯМР (СОзО0) 58,33-8,28(1Н,т), 8,01-7,78 (2Н,т), 7,71 (1На4,9-6,0), 7,59-7,52
(ЗН.т), 5,27 (1Н,т), 5,12-5,03 (1ІН,т), 4,55 (2Н,т), 4,25 (1Н,т), 3,64-3,43 (1Н,т), 3,24-3,12 (1Н,т), 2,80- 1,67 (9Н,т). Аналітично розраховано для С25НовМа.О7"2НгО: С, 56,60; Н, 5,70; М,10,56. Виявлено: С, 56, 70; Н, 5, 80;
М,10,33. МС (Е5",т/2), 493 (М'-1,10092). (214му) одержують тим ж способом, що і сполуки 214е зі створенням 210мг (6295.) білої твердої речовини: т. пл. 22602; (одо79-932 (с0,20,МеоН); ІВ (КВ) 3401,2948,1651,1604,1559, 1486,1421,1325,1276,1210; "Н ЯМР (0М50-йв) 59,39 (1Н,рз), 8,29 (1Н.а,у-5,9), 7,55 (2Н,5), 6,64 (1Н,а,0-6,1), 5,79 (1Н,5), 5,25-5,21 (1Н,т), 1,90-1,82 (ІН,т), 4,41-3,69 йди 3,47-3,20 (ЗН. т), 2,97-2,91 (1Н,т), 2,23 (6Н,5), 2,25-1, 60 (7Н т). о Ж во ни о ї 7 м их : нок 5504 КЕ! 213у Ве Вп (5504) синтезували по способу, що використовується для одержання сполуки 213е, зі створенням 550а. (213у) синтезували по способу, що використовується для одержання сполуки 213е, зі створенням 213у.
СА
-ї тя,
Фи Ке во моно нКе " то Мо
Нв - 412 а-ї з Й
Ь Шо ши ! р
З. ї ази (412а) синтезували по способу, що застосовується для одержання сполуки 5504, використовуючи 513а-1, зі створенням 412а. (4125) синтезували по способу, що застосовується для одержання сполуки 5504, використовуючи 513а-2, зі створенням 4125. (412с) синтезували по способу, що застосовується для одержання сполуки 5504, використовуючи 5136Б-1, зі створенням 4126. (4124) синтезували по способу, що застосовується для одержання сполуки 5504, використовуючи 5136р-2, зі створенням 412а: "Н ЯМР (Сасіз) 69,5 (1Н.,а), 8,9 (1Н.а), 8,5 (1Н, а), 7,9-7,8 (2Н,т), 7,8-7,65 (2Н,т), 6,55 (1Н.а), 5,55 (1Н,а), 5,25-5,1 (2Н,т), 4, 75-4, 65 (1Н, т), 4,65-4,6 (1Н, т), 4,4-4,3 (1ІН,т), 3,25-3,15 (ІН, т), 3,15-3,05 (1Н,т), 2,95-2,8 (2Н,т), 2, 55-2, 4 (2Н,.т), 2,15-1, 5 (14Н, т). (412є) синтезували по способу, що застосовується для одержання сполуки 5504, використовуючи 5131-1, зі створенням 412е. (4121) синтезували по способу, що застосовується для одержання сполуки 5504, використовуючи 5131-2, зі створенням 4121.
Сполуки 410 і 412 одержують по способах, що використовується для одержання сполуки 605 з 604. її во і
І й ї: т---к ще ОМВО (ОО кн я ре сон - Ї. шт ре г я М но Одеса, н н 5агу, БОдХх 419, 419 о
Бб2у, 410 | ту ду Ї 5022, 412 | зи жи о (410) виділлють методом флеш-хроматографії (5-2595 метанола у дихлорметані), одержуючи 296мг (94965) безколірної твердої речовини: т. пл. 90-2007С; їв (КВО 3338,3096,2950, 1787,1726,1657,1546,1420,1279,1258,1125,1092,984,933; "Н ЯМР (СОзО0) 58,41 (1Н,а), 8,13 (1Н, а), 7,54-7, А (ЗН.т), 7,20 (1Н.а), 5,19-5,11 (1Н, т), 4,54-4,30 (ІН,ПІ), 3,27 (1Н,т), 3,18-3,03 (1Н,т), 2,81-2,64 (2Н,т), 2,56-1, 59 (7Н,т). Аналітично розраховано для Ст1і9Нг22МаО7572,5Н20: С, 46, 05; Н, 5, 49: М,11,31. Виявлено: С,46,36; Н,5,25;
М,11,10. МС(Е57) 449 (М-1,80905), 113 (100). Точна маса, розрахована для СтіоНгзімаО7 5 (МНУ) становить: 451,1287.
Виявлено: 451,1295. (412) одержують по способу, подібному описаному для одержання сполуки 605, зі створенням склоподібної твердої речовини білого кольору (6995) : т. пл. 1138-1412; Ц01юо23-105,57 (с0,5, СНеСі); ІВ (КВ) 3375,1787,1659,1515,1421,1278,1256; "Н ЯМР (Сасізв) 69,32 (1Н,т), 8,79 (1Н,т), 8,47 (1Н,т), 7,86-7,64 (4Н,т), 5,31,5,18,4,59, 4,37 (4 або 5Н,т), 3,55-2,76,2,49-2,39, 2,05, 1,65 (11Н, 4т). Аналітично розраховано для
СгаНзвМ5О771,5Н20: С,55,17; Н,5,40: М,13,40. Виявлено: С,54,87; Н, 5,22; М,13,15. М5 (Е5" т/лг) 494 (МА-1,10092). (502у) синтезують по способу, що використовується для одержання сполуки 604 з 603, зі створенням блідо- кремового порошку: т. пл. 120-1802С; |о)ро73-1092 (с0,18, СНе2СіІ»); ІВ (КВ) 3478,3327,1670,1582, 1543,1421,1279,1257,1155; "Н ЯМР (Сасіз, СОзОБ) 58,04 (1Н,т), 7,49 (1Н,т), 7,38 (1Н,т), 7,17 (1Н,т), 5,17-5, 01 (2Н, т), 4,86 (1Н,т), 4, 61-4,50 (1Н, т), 3,45-3,29 (2Н,т), 3,21-3, 03 (1Н, т), 2,79-2, 54 (ЗН. т), 2,43-2,33 (1Н, т), 2,11- 1,66 (5Н,т), 1,44 (9Н,5). Аналітично розраховано для Сга|НззіМ7О75"Н2гО: С, 49,56; Н, 6,07; М,16,86; 5,5,51.
Виявлено: С, 49,51; Н, 5,93; М,16,31; 5,5,17. МО (Е5Б") 586 (10095), 564 (МТ--1,1,59). Точна маса, розрахована для
СгаНззім7075 (МНУ) становить 564,2240. Виявлено: 5642267. (5027) одержують по способу, подібному описаному для одержання сполуки 604, зі створенням блідо-жовтої твердої речовини (9095): т. пл. 142-1452С; (одо"-136,57 (с0,06, СНесСіг); "Н ЯМР (Сасізв) 59,51-9,46 (1Н,т), 9,11 (1Н5), 8,83 (1Н.аю- 7,8), 8,53 (1Н,а,0-5,5), 7,89-7,83 (2Н.т), 7, 77-7, 65 (2Н.т), 7,55 (1Н,а,0-7,2), 7,18 (1Н.а, 9У-2,7), 5,26-5,12 (2Н,т), 4,87 (1Н,т), 4,59 (1Н,т), 3,25-3,12 (2Н,т), 2,95-2,76 (2Н,т), 2,59-2,38, 2,18-1,94, 1,70 (БН.Зт), 1,44 (9Н,5).
з -ї
С з
В 0 А с ше -ео
Й Сполука З І в" | в :
А їх ня ' 4158 па й З г о
І 4155 у | их і і | і ; сг ще р ; віін-ії оч що! І шен с !
І Сну Н
Соч пт 214в-3 са І; Іф "г З 2 сн. о 2143 тт о що | 79 - ----
Сн пе
Війні є ди-Кй. , Сну і й ; ст ях іа М Н К . З 5 | В з14ч-6 соти і ни 7 і Сн о і !
Ф1йсе-7 | ее в на й с а: С Ге Що ага | код) слу є . 412 я ке
Сполуки (415а), (4155), (415с), (214м-1), (214м-2), (214м-3), (214м-4), (214м-5), (214м-6), (214м-7), (4129) і (4121) синтезували за допомогою способів, що використовуються для одержання 5504. о - ре)
Кв Є я
ОО рю я як о л Се г но Ме ак
Що во ку що 214 (415) синтезували по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 415.стор. 555 (214му) синтезували по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001. зі створенням 214м.
З . о о в у
Ге а ; їй я М. А і ; но Зоб бити о ажовбк-о кий 2100х то 21001 о - | ще 21008 ще 21009 Фф (2100К) одержують за допомогою способу, подібному способу одержання сполуки 213е, зі створенням суміші діастереомерів (75/25) у вигляді твердої речовини білого кольору (258мг, 8395): т. пл. 1012; |оЩо25-962 (сО,2,
СНеСІ2г); ІВ (КВ) 3328, 2935,2978,1732, 1669,1603,1483,1450,1414,1237,1155,1082,98 9, 755; "Н ЯМР (СасСіз) 67,84- 7,80 (2Н,т), 7,54-7,17 (8Н,т), 7,06-6,99 (1Н,т), 6,25 (1Н,а4,9-7,9Н), 5,41 (0,75Н,а,9-5,4Н), 5,31 (0,25Н,рз), 5,23-5,09 (ІН, т), 4, 93-4, 87 (1Н,т), 4, 68-4, 51 (2Н,.т), 4,40-4,33 (0,25Н, т), 4,24-4,14 (0,75Н,т), 3, 95-3, 70 (1Н, т), 3,30-3,13 (ІН,т), 3,14-2,78 (БН,т), 2,47-2,21 (2Н,т), 2,05-1,50 (5Н,т). Аналітично розраховано для СгоНз2МаО; 0,5НгоО: С, 62,47; Н,5,97; М,10,05. Виявлено: С,62,17; Н,5,83; М,9,97. МС(Е5") 549. (21001) одержують тим ж способом, що і сполуки 213е (7495) у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. 172-802; (одр73-91,57 (с0,1,СНегсСі2); ІВ (КВ) 3290,1792,1677,1657,1642,1544, 1425,1280,1259,1124,977; "Н ЯМР (Сасізв) 57,80 (2Н, т), 7,46 (3,5Н,т), 7,00 (1Н.а-бв,7), 20 6,48 (0,5Н, а, 9У-7,9), 5,55 (0,5Н,а,90-5,3), 5,19 (2Н, 5--т), 4, 93 (0, 5Н, т), 4, 62 (1,5Н,т), 4,34 (1Н, т), 4,18 (0, 5Н, т), 3,28-2,70 (4Н,т), 2,49-2,29 (2Н, т), 205-1,48 (15Н,т). (2100т) одержують тим ж способом, що і сполуки 213е (7695) у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. -1407С, повторна плавка 187-976; ІсЧо-3-96,92 (с0,11, СНесі»); ІВ (КВО 3507,3308, 3251,1772,1660,1641,1566,1545,1457,1424,134 6,1326,1302,1275,12 58,1136,1085,1018,981; "Н ЯМР (Сасіз) 57,78 (2Н,т), 7,53 (ЗН,.т), 7,19 (4Н,т), 6,91 (1Н,а,0-7,4), 6,27 (1Н,а4,9-7,6), 5,66 (1Н,а,0-5,3), 5,10 (1Н,т), 4,96 (1Н, т), 4,75 (2Н,т), 4,52 (ІН, т), 3,08 (ЗН, т), 3,03-2,71 (5Н, т), 2,48-2, 31 (2Н, т), 1,90-1,40 (4Н, т), 1,22 (ІН, т). (2100п) одержують за допомогою способу, описаного для одержання сполуки 213е, зі створенням білої склоподібної твердої речовини (7695): т. пл. 112-520; (93о23-62,02 (с 01,СНосСІг); ІВ (КВі) 3305,1789,1677,1665,1535,1422,1279,1256,1119,942,700; "Н ЯМР (Сасіз) 57,84 (2Н,т), 7,58-7, 27 (9Н,т), 6,99 (1Н.аю-7,8), 5,23 (1,5), 5,23-5,11 (1Н,т), 4,89 (1Н, т), 4,76 (1Н,а,0--11,3), 4,55 (1Н.а, 9У-11,4), 4,58-4,43 (2Н, т), 3,30- 2,96, 2,81-2,69, 2,46-2,37, 2,16-1,66 (ТОН, 4т), 2,27 (1Н,а4,9-17,8). Аналітично розраховано для СгвіНзоМмаО7"0,5Н2о:
С, 61,87; Н, 5,75; М,10,32. Виявлено: С,61,88; Н,5,70; М,10,33. МС(Е5" т/2) 535 (М"--1,100925).
Сполуку (21000) (містить блізько 795 (25)) одержують по способу, подібному описаному для одержання 213е, зі створенням білої склоподібної твердої речовини (8190): т. пл. 115-727; (сдо"9-121,82 (с0,11,СНесіг); ІВ (КВ 3326,1792,1659,1535,1421, 1278,1257,1124,978; "Н ЯМР (Сасіз) 67,82 (2Н,т), 7,58-7,24 (8Н,т), 6,90 (1Н.а,0-7,3), 6,49 (1Н,а,-7,7), 5,57 (1На,0Ш-5,5), 5,11 (2Н,т), 4,91 (1Н,а,0-11,4), 4,57 (1Н.а,0-11,1), 4,81-4,68 (1Н, т), 4,65-4,54 (ІН,т), 3,18-2,71,2,52-2, 30,2, 05-1,62 (НН.Зт). Аналітично розраховано для СгвіНзоМаО7"0,5Н2гО: С,61,87; Н,5,75;
М,10,32. Виявлено: С,61,70; Н,5,71; М,10,15. МО (Еб"т/7) 535 (М"--1, 94,39), 557 (100925).
о
М о о;
Му о
Н
Н 0 /
Ме
НК о 5Б5овп (550п) одержують по способу, подібному способу одержання 213е, зі створенням суміші діастереомерів (65/35) у вигляді рудова-то-коричневого порошку (390мг,2895): т. пл. 139-1452С; (одр"3-1042 (с0,2,МеОН); ІВ (КВ) 3318,2405,2369,1792,1660,1591, 1549,684,1422,1257,1117; "Н ЯМР (0М5О0-йв) 510,1 (1Н,5), 8,80 (0,65Н,а,0-6,6), 8,58 (0,35Н,.а,0Ш-6,6), 8,59 (1Н.а,0Ш-7,0), 8,06 (1Н,ре»), 7,83-7,79 (1Н,т), 7,61-7,57 (1Н,т), 7,47-7,39 (1Н,т), 5,61 (0,95Н,.а,9-5,0), 5,37 (0,65Н,р5), 5,17-5,14 (0,35Н,т), 5,08-5,06 (0,65Н,т), 4,92-4,86 (1Н,т), 4,67-4,61 (0,35Н,т), 4,47-4 А1 (0,65Н, т), 4,28-4,11 (1Н,2т), 3,80-3,59 (2Н, т), 3,23-2,75 (ЗН.т), 2,61-1,48 (7Н,т), 2,10 (ЗН,5), 1,251 1,17 (ЗН.20-5,8), МО (Е5У) 528. (6) о о 1 -- Ге)
Н о;
МА но 550о (5500) одержують по способу, подібному способу одержання 213е, зі створенням безколірної твердої речовини (1,071г, 8095): т. пл. 155-702С/ (|о)о72-75,82 (с0,26, СНеСІ»); ІА (КВ) /3314,2941, 1791,1658,1545,1420,1341,1312,1252,1181,1118,939,749: "ІН ЯМР (Сасіз) 59,45 (0,5Н,5), 9,34 (0, 5Н, 5), 7, 68-7, 62 (1Н,т), 7, 49-7, 39 (2Н,т), 7,33-7,26 (1Н, т), 7,18-7,03 (ЗН, т), 5,49 (0, БН, а), 5,30 (0,5 Нв), 5,26-5,13 (1Н,т), 4,90- 4,83 (0,5Н, т), 4,76-4,49 (1Н, т), 4,42-4,35 (0,5Н,т), 3,97-3,74 (1Н,т), 3,72-3,53 (1Н,т), 3,35-2,64 (4Н, т), 2,50-2,37 (ІН,т), 2,20-1,82 (5Н, т), 1,69-1,50 (2Н,т), 1,30-1,19 (ЗН, т). о шк о -- м г (в) н бо М но ОО 6-л
Бор (550р) одержують по способу, подібному способу одержання 213е, зі створенням суміші діастереомерів у вигляді білої піни (820мг, 4796): ІоЧо--757 (с0,16, СНесіг); ІВ (КВО 3401,2937, 1791,1657,1609,1539,1505,1423,1277,1177,1118; "Н ЯМР (Сасіз) 68,07-8,05 (1Н,т), 7,67 (2Н, а, 9-7,9), 7,38-7,29 (2Н,т), 6,80 (2Н.а,ш-8,5), 5,49 (0,5Н, а, 9-46), 5,23 (0,5Н,Б5), 5,24-5,20, (ІН, т), 5,12-5,08 (1Н, т), 4,68-4,29 (2Н, т), 3,92-3,45 (ЗН. т), 3,32-2,30 (2Н, т), 2,80-1,56 (НН, т), 1,21 (ЗН.,О-7,0Н).
пи 2 р 2 куди ав но де знбзутчви тя "вн Зо иа
Кок "на " : кода? й 5032 Й . - 2 1 ли о меня і (ов Ін я Оужецечитчви ! но А
ТЗ, Бона
Сполука ВЕ 50За ше
За | до жа 286 зо3в. Ме 5045 - ай 5055 їни
Рі ; ов :
ЗоЗе їі бас ка
ОВ: зоза й Ї
Б5оза з зова дя 5
З03а ее ї а 0ів й
Боба м й (503а) одержують 32120010 (354В)г-бутіл(м-алілоксикарбоніл)-3-амино-4-гидрокси-5-(1- нафтоїлокси)пентаноата по способу, описаному для одержання сполуки (213е), зі створенням 53Змг (81905) не зовсім білої піни: (одо"2 -81,42 (с0,5, СНесСі»); ІВ (КВ) 3342, 2976, 1719, 1664, 1328, 1278, 1246, 1153, 1137. "Н ЯМР (Сасіз) 58,86 (1На, 9-84), 8,21 (1Н, аа, о-1,3,7,3), 8,03 (1Н,.а,0-8,1), 7,88 (1Н.аш-8,6), 7,66-7,45 (ЗН.т), 7,23 (1Н.а,.-8,6), 5,96 (1Н,а,у - 9,2), 5,30 (1Н, т), 4,59-4,33 (Б5Н, т), 4,24 (ІН, т), 3,96 (1Н, рга), 3,29 (1Н, т), 2,95 (1Н, т), 2,93 (ЗН,5), 2,69-2,50 (ЗН,.т), 2,36 (1Н,т), 1,96 (4Н,т), 1,62 (ІНлЛО), 1,41 (9Н,5). Аналітично розраховано для
СзіНаоМаОчо5"0,25Н2о: С, 55, 97; Н, 6,14; М,8,42. Виявлено: С, 55,90; Н,б.,11; М.8,23. МС (Е5") 683 (М--Ма, 10095), 661 (М--1,39), 605. (78). (504а) синтезують з 503а по способу, що використовується для одержання 216е з 215е, зі створенням 446 мг (9195) безколірної піни: (оДо-! -111,627 (с0,5,СНесіг); ІВ (КВ) 3319, 2978, 2936, 1723, 1670, 1413, 1370, 1929, 1278, 1246, 1153. "Н ЯМР (Сасів) 68,87 (1Н,а,9-8,9), 8,29 (1Н.а, 9-72), 8,06 (1Н.а, 9-8,3), 7,90 (1Н, а, уУ-8,2), 7,66-7,48 (ЗН.т), 7,37 (1Н.а, У-8,1), 5,61 (1Н.а, 9-9,0), 5,31 (1Н, т), 5,22 (1Н. АВ, У-16,9), 5,09 (1Н, АВ, у-16,92), 4,99 (1Н, т), 4,65-4,43 (2Н,т), 3,28 (1Н, т), 2,96 (ЗН,5), 2,86 (2Н,т), 2,59 (1Н,т) 2,38 (1Н.аа, 9У-6,8, 13,2), 2,21-1,70 (6Н, т), 1,45 (9Н,5). Аналітично розраховано для СзіНзеаМаО10570,25Н20: С, 56,14; Н, 5,85; М,8,45. Виявлено: С,56,11; Н,5,83;
М,8,29. МО (ЕБ") 657 (М-1, 100925).
(286) одержують з 504а по способу, описаному для одержання 217, зі створенням 356 мг (9395) білого порошку: т. пл. 120-1232С; (оДо"3 -1212 (с0,194, СНесСіг); ІВ (КВ) 3314, 2937, 1722, 1663, 1412, 1328, 1278, 1245, 1195, 1132. "Н ЯМР (0М50О-дв) 612,63 (1Н.,рг5), 8,94 (1Н.й, 9-7,4), 8,78 (1Н,а, У-8,6), 8,26 (2Н, т), 8,11 (1, 9У-8,0), 7,77-7,62 (4Н,т), 5,28 (2Н,5), 5,21 (1Н,т), 4,82 (1Н, т), 4,44-4,29 (2Н,т), 3,91 (1Н, т), 2,98 (ЗН,5), 2,98-2,86 (2Н,т), 2,712 (на, 0-73, 16,9), 2,40 (1ІН,т), 2,24-1,84 (4Н,т), 1,69 (2Н,т). Аналітично розраховано для
С27НзоМаОзов"НгО: С, 52,25; Н, 5,20; М,9,03. Виявлено: С,52,11; Н,4,97; М,8,89. МС (Е5") 601 (М-Ї, 10092). (5036) синтезують тим ж способом, що і сполуки 213е, одержуючи не зовсім білий порошок (671мг, 88905) : т. пл. 90-1207С; ІА (КВіг) 3345, 2977, 1727, 1664, 1532, 1450, 1423, 1369, 1323, 1310, 1276, 1257, 1154, 1101, 990, 766;
ІН ЯМР (Сасіз) 67,61-7,55 (2Н, т), 7,51-7,42 (ЗН, т), 6,86 (1Н.,а), 5,69 (1Н,а), 5,21 (1Н, т), 4,64-4,38 (2Н, т), 4,15-4,05 (ЗН,.т), 3,84 (1Н,5), 3,31-3,14 (2Н,.т), 2,97-2,87 (1Н,т), 2,94 (ЗН,5), 2,76 (ЗН,5), 2,64-2,48 (ЗН,.т), 2,39-2,29 (1Н,т), 2,04-1,61 (5Н,10 т). Аналітично розраховано для СзіНаМ5Оп15'НгО: С, 52,46; Н, 6,11; М, 9,87; 5,4,52, Виявлено:
С,52,34; Н,5,92; М,9,56; 5,4,44, МО (Е5") 714 (4795), 692 (МІ, 84), 636 (100). (5040) синтезують тим ж способом, що і сполуки 2166, одержуючи безколірний порошок (601мг, 93905): т. пл. 75-11520; Іодо"3 -1042 (с0,26,СНесіг); ІВ (КВ) 3324, 2977, 2935, 1730, 1670, 1525, 1452, 1422, 1369, 1317, 1276, 1256, 1222, 1155, 1107, 990, 766; "Н ЯМР (Сасіз) 57,68-7,61 (2Н, т), 7,47-7,38 (ЗН.т), 7,32-7,24 (1Н,т), 5,56 (1Н.а), 5,36-5,24 (1Н,т), 5,04 (1Н,а), 4,88 (1Н.,а), 4,86-4,77 (1Н,т), 4,64-4,39 (2Н,.т), 3,32-3,17 (1Н,т), 2,97-2,85 (1Н,т), 2,93 (ЗН,5), 2,76 (ЗН,5), 2,80-2,71 (1Н,т), 2,65-2,49 (1Н.т), 2,41-2,30 (1ІН,т), 2,12-1,61 (БбН,т), 1,42 (9Н,5).
Аналітично розраховано для СзіНзеМ5Очі5'НгО: С, 52,61; Н,5,84; М,9,90; 5,4,53. Виявлено: С,52,94; Н,5,69; М, 9,72; 5,4,51. МО (Е5") 712 (3196), 707 (100), 690 (МУ 4-1,41), 634 (55). (5050) синтезують тим ж способом, що і сполуки 217, одержуючи безколірний порошок (499 мг, 96965): т. пл. 95- 1457С; |до 137" (с0,12, МеОонН); ІВ (КВі) 3323, 2936 1732, 1665, 1529, 1452, 1421, 1312, 1275, 1256, 1221, 1183, 1153, 1135, 1101, 990; "Н ЯМР (СОзО0) 57,67-7,56 (2Н,т), 7,49-7,38 (4Н,т), 5,23-5,12 (1Н,т), 5,02 (1Н.а), 4,79-4,73 (ІН,т), 4,52-4,34 (ЗН,.т), 3,48-3,25 (2Н,т), 3,03-2,85 (2Н,т), 2,94 (ЗН,5), 2,74 (ЗН,5), 2,79-2,66 (1Н,.т), 2,52-2,38 (ІН,т), 2,29-2,14 (1Н,т), 2,04-1,70 (4Н,т). Аналітично розраховано для С27НзіМ5О15'НгО: С,49,77; Н,5,18;
М,10,75; 5,4,92. Виявлено: С,49,83; Н,5,01; М,10,27; 5,4,84. МО (Е5") 746 (4295), 632 (М-Ї, 100), 386 (60), Точна маса, розрахована для С27Нз2М5О115 (МН") становить 634,1819. Виявлено: 634,1807. (503с) синтезують тим ж способом, що і сполуки 213е, одержуючи безколірний порошок (446бмг, 84905): ІВ (КВг) 3345, 2976, 2935, 1727, 1664, 1603, 1535, 1483, 1451, 1416, 1395, 1369, 1328, 1297, 1277, 1237, 1155, 1135, 1076, 990, 755; "Н ЯМР (Сасіз) 57,98-7,89 (1Н,т), 7,55-7,45 (1Н, т), 7,39-7,18 (ЗН,.т), 7,14-7,07 (1Н, т), 7,00-6,90 (ЗН, т), 6,75 (1Н,а), 5,57-5,50 (1Н,т), 5,21-5,09 (1ІН,т), 4,64-4,42 (2Н,т), 4,36-4,12 (ЗН,.т), 3,95-3,87 (1Н,т), 3,39-3,18 (ІН,т), 3,00-2,82 (1Н,5 т), 2,95 (ЗН,5), 2,69-2,48 (ЗН,. т), 2,42-2,28 (1Н,. т), 2,07-1,62 (6Н,т), 1,42 (9Н,5). Аналітично розраховано для СззНагМаСчі5"НгО: С,54,99; Н,б6,15; М,7,77; 5,4,45. Виявлено: С,54,95; Н,5,95; М,7,34; 5,4,20. МС (ЕБ5"У) 725 (2695), 720 (47), 703 (М'--1, 34), 433 (100), 403 (89). (504с) синтезують тим ж способом, що і сполуки 216е, одержуючи безколірний порошок: т. пл. 85-1002С; (оДо"? -91,37 (с0,52, СНоСі»); ІВ (КВі) 3328, 2978, 2935, 1732, 1669, 1603, 1524, 1483, 1450, 1396, 1369, 1296, 1276, 1237, 1155, 1132, 1082, 989, 755; "Н ЯМР (Сасіз) 68,03-7,98 (1Н,т), 7,52-7,44 (1Н,т), 7,37-7,07 (БН,т), 7,01-6,92 (ЗН, т), 5,52 (1Н,а), 5,28-5,20 (1Н,т), 5,06-4,84 (ЗН,т), 4,64-4,39 (2Н,.т), 3,32-3,14 (1Н,т), 2,99-2,88 (1Н,т), 2,94 (ЗН,в5), 2,65-2,45 (2Н,т), 2,39-2,29 (1Н, т), 2,12-1,58 (6Н,т), 1,40 (9Н,5). Аналітично розраховано для СззНаоМаО11572,5Н20
С, 56,56; Н, 5, 75; М, 8,00; 5,4,58 Виявлено: С,56,37; Н,5,84; М,7,69; 5,4,37. МО (Е5") 723 (3095), 718 (100), 701 (М'--1, 23), 645 (59). (505с) синтезують тим ж способом, що і сполуки 217, одержуючи безколірну піну (252мг, 7290): т. пл. 90-12570;
ІоЧр-З -1332 (с0,11, МеОнН); ІВ (КВІг) 3314, 2938, 1792, 1734, 1663, 1604, 1535, 1483, 1448, 1415, 1250, 1132, 756;!1Н
ЯМР (0М5О-йв) 68,81-8,76 (1Н,т), 7,92 (1На), 7,68-7,54 (2Н,т), 7,41-7,25 (ЗН,.т), 7,16-6,91 (4Н,т), 5,13-4,98 (2Н,т), 4,72-4,63 (1Н,т), 4,37-4,21 (2Н,т), 2,92 (ЗН,5), 2,90-2,60 (ЗН,т), 2,35-2,26 (1Н,т), 2,17-2,05 (2Н, т), 1,99- 1,80 (2Н, т), 1,61-1,50 (1Н, тий). Аналітично розраховано для СгоНз2М4О11570,5Н20: С,53,29; Н,5,09: М,8,57; 5,4,90.
Виявлено: С,53,57; Н,5,18; М,8,32; 5,4,75. МО (Е5") 643 (М-1, 10095). (5034) синтезують тим ж способом, що і сполуки 213е, одержуючи безколірну тверду речовину (563Змг, 90965):
ІА (КВі) 3349, 2978, 2935, 1724, 1664, 1583, 1536, 1489, 1443, 1370, 1327, 1271, 1226, 1189, 1155, 1073, 990, 755;
ІН ЯМР (Сасів) 67,77 (1Н,а), . 7,67 (1Н,т), 7,45-7,10 (6Н,т), 7,00 (2Н.а), 5,93-5,80 (1Н, т), 5,36-5,30 (1Н, т), 4,63- 4,24 (5Н,.т), 4,15-4,09 (1Н,т), 3,37-3,22 (1Н,т), 2,98-2,74 (1Н,т), 2,94 (ЗН,5), 2,70-2,47 (ЗН.т), 2,40-2,30 (1Н,т), 2.15-1,60 (5Н,т), 1,42 (9Н,5). Аналітично розраховано для СззНаа2МаОп5"НгО: С, 54,99; Н, 6,15; М, 7,77; 5,445.
Виявлено: С, 54,60; Н, 5,88; М,7,49; 5,4,50. МО (ЕБ") 725 (1995), 720 (91), 703 (М'--1, 74), 647 (76), 629 (100), 433 (78). (5044) синтезують тим ж способом, що і сполуки 216е, одержуючи безколірний порошок (46бмг, 8595): т. пл. 75-1002С; (0Чо22-99,32 (с0,60,СНесіг); ІВ (КВ) 3335, 2978, 2937, 1728, 1669, 1584, 1525, 1487, 1444, 1416, 1369, 1328, 1272, 1227, 1188, 1155, 989, 754; "ІН ЯМР (Сасіз) 57,8 7,77 (1Н,т), 7,66-7,65 (1Н,т), 7,46-7,32 (4Н, т), 7,26- 7,10 (2Н,т), 7,04-6,98 (2Н,т), 5,68 (1Н,а), 5,37-5,31 (1Н,т), 5,11 (1Н.а), 5,02-4,88 (2Н, т), 4,66-4,42 (2Н,т), 3,35- 3,17 (1Н,т), 2,98-2,89 (ІН, т), 2,96 (ЗН,5), 2,84-2,78 (1Н,т), 2,72-2,47 (1Н,.т), 2,42-2,32 (1Н,т), 2,14-1,58 (6Н,т), 1,43 (9Н,5). Аналітично розраховано для С33Н40М4О11 5: С,56,56; Н,5,75; М,8,00. Виявлено: С,56,36; Н,5,82;
М,7,71. МО (Е5") 723 (5695), 718 (90), 701 (М'--1,36), 645 (100). (5054) синтезують тим ж способом, що і сполуки 217, одержуючи безколірну піну (35Змг, 73905): т. пл. 80-11570;
ІоЧр-З -1382 (с0,11, МеОнН); ІВ (КВІ) 3327, 2937, 1728, 1666, 1584, 1529, 1487, 1443, 1413, 1328, 1273, 1227, 1189, 1155, 1134, 989, 754; "Н ЯМР (0М50-ав) 58,82 (ІН 9), 7,76-7,72 (1Н,т), 7,61-7,53 (2Н, т), 7,48-7,32 (4Н,т), 7,24-7,17 (ІН,т), 7,11-7,06 (2Н,т), 5,14-5,06 (ЗН.т), 4,73-4,64 (1Н,т), 4,38-4,24 (2Н,т), 2,92 (ЗН,5), 2,89-2,61 (ЗН,.т), 2,38- 2,27 (1Н,т), 2,19-2,06 (2Н,т), 2,02-1,79 (ЗН.т), 1,63-1,52 (1Н,т). Аналітично розраховано для
СгоНзаМаОч1570,5Н20: С, 53,29; Н, 5,09; М,8,57; 5,4,90. Виявлено: С, 53,24; Н,5,14; М,8,34; 5,4,86. МО (Е5") 643 (М- 1,1009с), 385 (62). (50Зе) одержують по способу, описаному для одержання 213е, зі створенням не зовсім білої твердої речовини (7095): т. пл. 100-103; (оЦо? -84,07 (с0,05, СНесі»); ІВ (КВі) 3459-3359, 1722, 1664, 1514, 1368, 1328,
1278, 1247, 1155; "Н ЯМР (СОСІз) 67,52 (1Н,ті), 7,06-6,99 (2Н,т), 5,69 (1Н,й, 9-9,0), 5,23 (1Н,т), 4,61-4,16 (6Н.т), 3,36-3,19 (1Н, т), 2,96 (ЗН,5), 2,67-2,49, 2,42-2,32, 2,06-1,89, 1,69 (10Н,4 т), 1,43 (9Н,5). (504е) одержують по способу, описаному для одержання 216бе, зі створенням твердої речовини білого кольору (98905): т. пл. 91-982С, |оЧо23 -112,52С (с0,06, СНесіг), ІВ (КВ) 3453-3364, 1727, 1668, 1513, 1420, 1368, 1245, 1155; "Н ЯМР (Сасізв) 67,54 (1Н,а, 9-5,3), 7,18 (1На, уУ-7,18), 7,05 (1Н.,а, 9-54), 5,42 (1Н.а, 9-8,9), 5,25 (ІН,т), 5,02 (2Н,т), 4,96-4,87 (1Н, т), 4,65-4,42 (2Н,т), 3,34-3,17 (1Нугп), 2,97-2,93 (1Н,т), 2,97 (ЗН,5), 2,87-2,78, 2,73-2,50, 2,38-2,32, 2,13-1,88, 1, 69-1,60 (9Н,5 т), 1,44 (9Н, 5). (505є) Розчин сполуки 217 (0,33г, 0, 51ммол) у сухому дихлорметані (Змл) охолоджують (лід/вода), захіщаючи від попадання вологи. При перемішуванні додають трифтороцтову кислоту (2мл) Після видалення охолоджуючої бані розчин витримувають 2 години при кімнатній температурі і концентрують у вакуумі. Залишок упарювають три рази з дихлорметана, перетирають з діетиловим ефіром і фільтрують. Тверду речовину очищують методом флеш-хроматографії (силікагель, 0-695 метанол у дихлормеєтані), одержуючи продукт у вигляді білої склоподібної твердої речовини (0,296г, 98965) т. пл. 110-122; (оДо"? -163,52 (с0,1,СНзОН); ІВ (КВ) 3514-3337, 1726, 1664, 1513, 1420, 1245, 1152, 1134, 990, "Н ЯМР (СОз3О0) 57,79 (1Н,а,9у 5,2), 7,12 (1Н,й,0-5,2), 5,20 (1Н,т), 5,02-4,72 (2Н,т,екранований Нео), 4,59-4,32 (ЗН,т), 3,48-3,29, 3,08-2,75, 2,50-2,41, 2,31-2,22,2,08-1,89,1,72-1,63 (11Н, бт), 2, 95 (ЗН.,5). о о ж |; м 9
Чгк те я нн о 1 О деикнм, у Ге! о і її В
ЗОба-с,д БОта-с,ч 50ва РБС(0)- 5078 вобь МЕЗО) 8- з07о 506с Месія 507с 506уУ СНЗУС(О) 8875, (50ба). Розчин сполуки 212е (321мг, 0,929ммол) і (35)Т-бутіл. З-аміно-5-диазо-4-оксопентаноата (198мг, 0,929ммол) у дихлорметані (Змл) охолоджують до 0" і додають М,М-дізопропілетиламін (0,1бмл, 1,8бммол) і (2- (1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уроній тетрафторборат (328мг, 1,02ммол). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розводять етилацетатом і промивають 1М Манзох (х2), водним розчином
Мансоз (х2), нас. сольовим розчином, висушувають над сульфатом магнія і упарювають. Після хроматографії на силікагелі, злююючи етилацетатом, одержують 50ба (425мг, 8595) у вигляді безколірної піни: (оЦо?З -124,92 (с0,2,СНегсіг); ІВ (КВ 3332, 2111, 1728, 1658, 1532, 1421, 1392, 1367, 1279, 1256, 1155; "Н ЯМР (Сасіз) 57,82 (2Н,.т), 7,49 (ЗН,.т), 7,28 (1Н.а, 9У-9,3), 7,05 (1На, 0-7,3), 5,06 (1Н,5), 5,18 (2Н,т), 4,78 (1Н,т), 4,62 (1Н,т), 3,29 (ІН, т), 3,08-2,79 (ЗН,т), 2,58 (1Н.аа, 9У-16,8,5,6), 2,20-1,85 (4Н, т), 1,70 (1Н,т), 1,45 (9Н,5), МО (ЕБ") 539,58 (М- 1,97, 995) 529,59 (100). (5066) одержують тим ж способом, що і сполуки 50ба. 7495 у вигляді жовто-оранжової твердої речовини: т. пл. 752С (розлож.); (0Ч0о29 -92,02 (с0,036, СНесСіг); ІВ (КВі) 3438, 2904, 2113, 1728, 1669, 152., 1368, 19328, 1155; !Н
ЯМР (Сасізв) 57,48 (1Н,а, 2-8,1), 5,83-5,68 (1Н,т,), 5,55-5,50 (1Н,т), 5,43-5,14 (1Н,т), 4,83-4,45 (ЗН. т), 3,40-3,19 (1Н,т), 2,98 (ЗН,5), 2,92-2,30 (4Н, т), 2,24-1,70 (6Н, т), 1,43 (9Н,5). (506с) одержують тим ж способом, що і сполуки 50ба, зі створенням блідо-жовтої піни (405 мг, 82905): (сдо-9 - 1442 (с0,2, СН2сСі»); ІВ (КВ) 3339, 2978, 2958, 2112, 1728, 1674, 1530, 1459, 1415, 1367, 1274, 1252, 1154, 1063; Н
ЯМР (Сасіз) 67,23 (1Н, а, У-8,2), 5,51-5,31 (2Н,т), 5,21-5,16 (1Н,т), 4,77-4,55 (ЗН,. т), 3,68 (ЗН,5), 3,35-3,18 (1Н,т), 3,04-2,51 (4Н, т), 2,40-2,30 (1Н, т), 2,09-1,66 (5Н,т), 1,45 (9Н,5), М5 (Е5") 493. (50649) одержують тим ж способом, що і сполуку 50ба. 8190: (одо"9-146,77 (с0,4,СНесі»г); ІВ (КВі) 3438, 2904, 2113, 1728, 1669, 1523, 1368, 1328, 1155; "Н ЯМР (Сасіз) 57,32 (1Н,а), 6,43 (1Н,а), 5,50 (1Н,5), 5,22 (1Н,т), 4,94 (ІН,т), 4,775 (1Н,т), 4,60 (1ІН,т), 3,24 (1ІН,т), 3,03-2,52 (4Н,т), 2,36 (1Н,т), 2,10 1,64 (5Н,т), 2,02 (ЗН,5), 1,45 (9Н,5). Аналітично розраховано для С2гіНг2МеО»; : С, 52, 69; Н, 6,32; М,17,05, Виявлено: С,52,51; Н,б,27; М,17,36,
МС (ЕБ5 7) 477 (М'-1, 100925). (507а). Розчин сполуки 50ба (3,0г, 5,55ммол) у сухому дихлорметані (40мл) охолоджують до 0" і протягом 4хв. по краплях додають 3095 розчин бромистоводневої кислоти у оцтовій кислоті (1,їмл, 5,55ммол). Суміш перемішують Ухв при 0" і гасють водним розчином бікарбоната натрія. Продукт екстрагують етилацетатом, промивають водним розчином бікарбоната натрія, нас. сольовим розчином, висушувають (Ма5О») і упарювають, одержуючи 2,97г (9295) у вигляді безколірної піни: (одро-З -82,32 (с0,23, СНесСіг); ІВ (КВ) 3333, 1726, 1659, 1530, 1458, 1447, 1422, 1395, 1368, 1: 79, 1256, 1222, 1155, 728; "Н ЯМР (Сасіз) 57,81 (2Н,т), 7,50 (ЗН,т), 7,11 (1нНаш-в, 0), 7,01 (1Н,аш-7,4), 5,20 (2Н,т), 5,00 (1Н,т), 4,06 (2Н,5), 3,28 (1Н,т), 3,20-2,70 (4Н,т), 2,42 (1Н,т),
2.10-1,85 (4Н,т), 1,72 (1Н,т), 1,44 (9Н,5), Аналітично розраховано для СовНззМаО7ВІ"0,7НгО: С, 51, 53; Н, 5, 72; М, 9,24, Виявлено: С, 51,55; Н, 5,52; М, 9,09, МС (Е5") 595,593 (М'--1). (5075) одержують тим ж способом, що і сполуки 507а. (6895) у вигляді оранжової піни: (сЩоо -1352 (с0,053,
СНесі»); ІВ (КВі) 3429, 2944, 2935, 1723, 1670, 1458, 1408, 1327 1225, 1154, 991; "Н ЯМР (Сасів) 57,38 (1Н,5а, 9У-8,2), 5,69 (1Н.а, 9У-9,3), 5,43-5,34 (1Н,т), 5,07-4,97 (1Н, т), 4,70-4,42 (2Н,.т), 4,12 (2Н,5), 3,35-3,17 (1Н,т), 3,10- 2,569 (4Н,т), 2,98 (ЗН,5), 243-233 (1Н.т), 2,15-1,65 (5Н,т), 1,43 (9Н,5). Аналітично розраховано для
СгоНзіВгМаОзво: С, 42,33; Н, 5,51; М, 9,87. Виявлено: С,42,69; Н,5,52; М,9,97. (507с) одержують тим ж способом, що і сполуки 507а, зі створенням блідо-жовтої піни (320мг, 7895): (94029 -107 (с0,2,СНегсі»); ІВ (КВ) 3401, 2956, 1726, 1670, 1528, 1452, 1415, 1395, 1368, 1276, 1251, 1155, 1064; "Н ЯМР (Сасізв) 57,07 (1Н,а4,0-7,6), 5,47 (1Н,а,0-8,1), 5,21-5,16 (1Н, т), 5,03-4,94 (1Н,т), 4,75-4,56 (2Н,т), 4,06 (2Н.,5), 3,69 (ЗН.,5), 3,31-3,13 (1Н, т), 3,03-2,92 (2Н, т), 2,81-2,58 (2Н, т), 2,41-2,31 (1Н, т), 2,10-1,66 (5Н, т), 1,44 (9Н,в5). (5079) одержують тим ж способом, що і сполуки 507а, зі створенням блідо-жовтої піни (8495): (со? -109,67 (с0,1, СНесСІ»); ІВ (КВ) 3324, 1727, 1659, 1535, 1458, 1444, 1423, 1369, 1279, 1256, 1223, 1155; "Н ЯМР (Сасіз) 57,12 (1Н,а-7,8), 6,33 (1Н.аш-7,5), 5,19 (1Н,т,), 4,97 (2Н,т), 4,58 (1Н,т), 4,06 (2Н,5), 3,20 (1Н,т), 3,05-2,69 (4Н,т), 2,95 (1Н,т), 2,14-1,68 (5Н,т), 2,03 (ЗН,5), 1,44 (9Н,5). Аналітично розраховано для С2г1іНзіВгМаО7"0,3НгО:
С, 46, 99; Н, 5, 93; М,10,44. Виявлено: С,46,97; Н,5,90; М,10,35. о а о шк з й ще і
АКА А ши АВ оАдов ни ОК чої
БОоЗа, 5 28А, 2855
ОО ови І т ши зва ! лі ши з
Ме
Бово че і ка Ї і 285 | в
Мет ит (508а). До розчину сполуки 506бс (547мг, їммол) у ОМЕ (4мл) додають фторід калія (145мг, 2,5ммол, 2,5екв.).
Після 10хв. перемішування при кімнатній температурі додають 2,6-дихлорбензойную кислоту (229мг, 1,2ммол, 1,2екв.). Реакційну суміш витримувають 3 години при кімнатній температурі, потім додають етилацетат (ЗОмл).
Розчин промивають насиченим розчином бікарбоната натрія (ЗОмл); нас. сольовим розчином, висушувають над
Ма5о» і концентрують у вакуумі, одержуючи 590мг (9095) блідо-жовтої піни: (одо22 -857 (с0,20,СНесСіг); ІВ (КВ 3400, 2956, 1737, 1675, 1528, 1434, 1414, 1368, 1344, 1272, 1197, 1152, 1061; "Н ЯМР (Сасіз) 57,36-7,33 (ЗН, т); 7,04 (1Н.а,-8,0); 5,46 (1Н,а,0-7,8); 5,19-5,16 (ІН, т); 5,08 (2Н, АВ); 4,97 - 4,55 (1Н, т); 4,69-4,55 (2Н, т); 3,68 (ЗН,5); 3,30-3,10 (1Н,т); 3,01-2,50 (4Н,т); 2,40-2,33 (1Н,т); 2,15-1,60 (5Н, т); 1,44 (9Н,5). Аналітично розраховано для
СгвНзаСі2МаОчо: С, 51,15; Н, 5,21; М,8,52. Виявлено: С,51,35; Н,5,32; М,8,56. (284) синтезують з 508а по способу, що використовується для одержання 505 з 504, зі створенням 330 мг (6595) твердої речовини білого кольору: т. пл. 1152С (розлож.); |сЧо"9 -1072 (с0,2,СНесСіг); ІВ (КВг) 3340, 2954, 1738, 1664, 1530, 1434, 1272, 1198, 1148, 1060; "Н ЯМР (ОМ5О-йв) 58,91 (1Н,а4,9-7,2Н); 7,67-7,63 (ЗН.т); 7,54 (1Н.а,0-8,0); 5,24 (2Н,5); 5,20-5,15 (1Н,т); 4,79-4,70 (1Н, т); 4,46-4,37 (2Н,т); 3,58 (ЗН,5); 3,33-3,20 (1Н,т); 2,94- 2,55 (4Н,т); 2,30-1,60 (6Н,.т); Аналітично розраховано для Сг4НовСіМаОїоНгО: С, 46,54; Н, 4,56; М,9,05.
Виявлено: С,46,36; Н,4,14; М,8,88. (5085) синтезують тим ж способом, що і сполуки 508а, одержуючи блідо-жовту піну (460мг, 8290): (дог? -1157 (с0,20, СНеСІг); ІВ (КВ) 3413, 2960, 1729, 1675, 1528, 1514, 1461, 1421, 1368, 1265, 1116, 1096; І"Н ЯМР (Сасіз) 57,27-7,03 (4Н,т); 5,48 (1Н.а, У-8,2); 5,20-5,14 (1Н,т); 5,04 (2Н,АВ); 4,93-4,86 (1Н, т); 4,80-4,56 (2Н,т); 3,77 (ЗН.5); 3,32-3,15 (1Н, т); 3,00-2,56 (4Н,т); 2,37 (6Н,5); 2,19-1,77 (5Н,т); 1,45 (9Н,5); 2,41-2,25 (1Н,т), МО (Е5") 617. (285) синтезують тим ж способом, що і сполуки 284, одержуючи тверда речовина білого кольору (303 мг, 7895) т. пл. 110202 (розлож.); (Чо? -1287 (с0,10, СНесіг); ІВ (КВг) 3339, 2958, 1731, Іббб, 1529, 1420, 1266, 1248, 1115, 1070; "Н ЯМР (О6-ОМ50О) 58,90 (1Н,а,9-7,4), 7,54 (1Н,а,у-7,9), 7,36-7,28 (1Н,т), 7,17-7,14 (2Н, т), 5,19-5,15 (ЗН.т), 4,84-4,74 (1Н;т), 4,45-4,37 (2Н, т), 3,59 ЗН, 5), 3,45-3,25 (1Н, т), 2,95-2,64 (4Н,.т), 2,35 20 (6Н,5)," 2,30-1,60 (6Н, т).
Аналітично розраховано для СгбНз2МаОчо"НгО: С, 53,98; Н, 5, 92; М,9,68. Виявлено: С,53,50; Н,5,52; М,9,49. М5 (Е5") 559. й ї У ве з а; виг рхвх я ит (її уяв
ЕК ді во таб, Її дво бобу
М на М на
ЗОЗа-а | Зіса, ЗО, 283, 515
5О0За. я г еіба й ж 250 і жк; 6-7 и ше 509е м а 283 - о і 50 | ве
Біса у (510а). Розчин сполуки 50ба (2,27г, 4,2ммол) у сухому дихлорметані (З0мол) обробляють 3095 розчином бромистоводневої кислоти у оцтовій кислоті (1,84мол, 9,2ммол, 2,2екв.) при 0"С у атмосфері азоту. Після 10хв. перемішування при 0"С реакція завершується і у середовищі викристалізовувається тверда речовина білого кольору. Тверду речовину відфільтровувають і промивають етилацетатом і діетиловим ефіром, одержуючи 2,20г (10095) ІЗ 1,953|15-бром-3-(9-бензоиламіно-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8, 9,10-октагидро-6Н-пирида-зиної|1,2- а|1,2Ідиазепин-1-карбоксамідо)-4-оксопентанової кислоти, яку використовують без додаткового очищення: "/Н
ЯМР (0М50О-йв) 68,87 (1Н,а,0Ш-7,3); 8,63 (1Н,а,9-7,6); 7,91-7,87 (2Н,т); 7,60-7,44 (ЗН,т); 6,92 (1Н,рз); 5,14-5,09 (ІН,т); 4,92-4,65 (2Н,т); 4,43 (2Н,АВ); 4,41-4,35 (1Н,.т); 3,33-3,22 (1Н, т); 2,98-2,90 (1Н, т); 2,89-2,57 (2Н,т); 2,35- 2,15 (ЗН,.т); 1,99-1,91 (2Н,т); 1,75-1,60 (2Н,т). Розчин бромкетона (535мг, тїммоль) у сухому ОМЕ (1Омол) обробляють фторідом калія (150О0мг, 2,5ммол, 2,5екв.) у атмосфері азоту. Після 5хв. перемішування при кімнатній температурі додають 2-меркаптотіазол (14Омг, 1,2ммол, 1,2екв.). Реакційну суміш витримувають протягом ночі і додають етилацетат (150мл) потім органічну фракцію промивають нас. сольовим розчином, висушувають над сульфатом магнія і упарювають під вакуумом. Залишок кристалізують з діетилового ефіру, фільтрують і очищають на силікагелі, використовуючи градиент МеоН (від 095 до 595) у дихлорметані. Після упарювання одержують 344 мг (6095) твердої речовини білого кольору: т. пл. 90-952С. (розлож.); (Чо -822 (с0,2,СНесСіІг); ІВ (КВО 3328, 2941, 1745, 1659, 1535, 1422, 1276, 1255, 1223, 1072; "Н ЯМР (О6-0М50) 58,92 (1Н,а,0-7,6); 8,68 (1нНаю-,б); 7,98-7,90 (2Н,т); 7,75-7,67 (ІНТо); 7,64-7,50 (4Н,т); 5,22-5,18 (1Н,т); 4,95-4,74 (2Н,т); 4,58-4,38 (ЗН,т); 3,52-3,19 (1Н,т); 3,05-2,65 (4Н,т); 2,40-1,50 (6Н,т). Аналітично розраховано для Сг2г5Н27М5О452"НгО:
С,50,75; Н.4,94 М,11,84. Виявлено: С,51,34; Н,4,70; М.11,58. МС (Е5") 572. (5090). Розчин сполуки 507а (100мг, 0,17ммол) у сухому диметилформаміді (1,5мл) обробляють 1-феніл-1 Н- тетразол-5-тіолом (ЗЗмг, 0,187ммол) і фторідом калія (15мг, 0,34ммол). Суміш перемішують 2 ч. при кімнатній температурі, розводять етилацетатом, промивають водним розчином бікарбоната натрія (х2); нас. сольовим розчином, висушувають (Ма5О») і упарювають. Продукт очищають методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом, зі створенням 10Змг (8895) безколірної піни: (одо-З -92,22 (с0,1, СНесСі»); ІВ (КВ) 3334, 1726, 1660, 1528, 1501, 1417, 1394, 1368, 1279, 1253, 1155; "Н ЯМР (СОСІз) 67,82 (2Н,т); 7,60-7,40 (8Н,т); 7,39 15 (На, о-8, 1); 7,05 (1Н.а,уе?,3); 5,26 (1Н,т); 5,15 (1Н,т); 4,99 (1Н,т); 4,60 (2Н,т); 4,30 (1Н.а,- 17,2Н); 3,32 (1Н,т); 3,10-2,75 (4Н,т); 2,40 (1Н, т); 2,24 (1ІН,т); 1,90 (ЗН,т); 1,75 (1Н,т); 1,44 (9Н,5); МС (Е5") 691,47 (МТ-1). (280) синтезують по способу, що використовується для одержання 505 з 504. Розчин сполуки 5095 (98мг, 0,142ммол) у дихлорметані (1мл) охолоджують до 0" і додають трифтороцтову кислоту (мл). Суміш перемішують 15хв. при 0" і ЗОхв. при кімнатній температурі, потім упарювають при зниженому тиску. Залишок перетирають з сухим толуолом і упарювають. Хроматографують на силікагелі елююючи 1095 метанолом у дихлорметані і одержують безколірну склоподібну речовину, яку кристалізують з суміші дихлорметан/діетиловий ефір, зі створенням 6б2мг (6995) безколірної твердої речовини: т. пл. 1452С (розлож.); (Чо? -80,92 (с0,1,СНесі2г); ІВ (КВ) 3400, 1727, 1658, 1530, 1501, 1460, 1445, 1416, 1280, 1254; І"Н ЯМР (Сасіз) 68,00 (1Н па); 7,79 (2Н,а, уУ-6,7); 7,58- 7,30 (9Н,т), 5,25 (2Н,т); 4,94 (1Н,т); 4,53 (2Н,т); 4,35 (1Н,.т); 3,95 (1Н,т); 3,01 (ЗН.т); 2,73 (1Н,т); 2,38 (ІН, т); 1,98 (4Н, т); 1,64 (1Н, т). Аналітично розраховано для СгоНзоМазО7570,2ТЕА: С, 53,71; Н, 4,63 М,17,04. Виявлено: С, 53,97; Н,4,92; М,16,77. МС (Е5") 633,55 (М -1).
(509с) одержують тим ж способом, що і сполуки 5096, зі створенням безколірної склоподібної речовини (34965): (оо 77,12 (с0,25,СНесіг); ІВ (плівка) 3311, 1724, 1658, 1603, 1578, 1536, 1488, 1458, 1426, 1368, 1340, 1279, 1256, 1231, 1155, 707; "ІН ЯМР (СОСіз) 58,29 (2Н, т); 7,84 (2Н,т); 7,48 (4Н,т); 7,22 (ЗН.т); 5,20 (2Н,т); 4,90 (2Н, т); 4,58 (ІН,т); 3,29 (ІН,т); 3,20-2,70 (4Н, т); 2,38 (2Н, т); 1,96 (4Н,т); 1,68 (1Н, т); 1,42 (9Н, 5); МО (Е5") 608,54 (М" 4-1). (283) одержують тим ж способом, що і сполуки 280, зі створенням безколірної піни (100965): т. пл. - 1252С; |(сДо!З -84,12 (с01, 2096 МЕОН/СНеСІ»); ІВ (КВ) 3401, 1736, 1663, 1538, 1489, 1459, 1425, 1281, 1258, 1200, 1134; "Н ЯМР (СОзОр/СОсіз) 68,38 (2Н, т); 7,84-7,40 (8Н,т); 5,16 (4Н,т); 4,80 (1Н,т); 4,56 (1Н,т); 3,50 (1Н,т); 3,12 (2Н, т); 2,82 (2Н,т); 2,37 (1Н,т); 2,10-1,65 (5Н,т). Аналітично розраховано для С27НгоМ5Ов"0,4Н2О: С,51,77; Н,4,61; М,10,41.
Виявлено: С,52,19; Н,4,93; М,9,99. (5094) синтезують тим ж способом, що і сполуки 50956, одержуючи безколірну тверду речовину (49,6 мг, 8290):
ІН ЯМР (СОСІв) 68,02 (1Н,5); 7,95-7,86 (1Н,т); 7,84-7,76 (2Н,т); 7,62-7,35 (4Н,т); 7,22-7,07 (1Н,т); 6,43 (1Н.а); 5,26-5,08 (2Н.т); 5,03-4,72 (ЗН, т); 4,66- 4,50 (1Н,т); 3,43-3,19 (1Н,т); 3,15-2,97 (1Н, т); 2,86-2,72 (ЗН. т); 2,48-2,31 (ІН,.т); 2,18-1,60 (6Н, т); 1,43 (9Н,5). (5104) синтезують тим ж способом, що і сполуки 280, одержуючи безколірну тверду речовину (25,7мг, 5790): т. пл. 140-802; ІВ (КВі) 3391, 2945, 1733, 1664, 1530, 1422, 1363, 1277, 1259, 1204; "Н ЯМР (СОзОБ) 58,23 (1Н, 5); 7,94 (1Н, а); 7,87 (2Н.а); 7,54-7,42 (ЗН.т); 6,48 (1Н,а); 5,22-5,15 (1Н,т); 4,57-4,46 (1Н,т); 3,62-3,41 (1Н,т); 3,22- 3,13 (1Н,т); 3,02-2,81 (2Н, т); 2,70-1,80 (6Н,т). Аналітично розраховано для СовНовМвОв'"1,5Н2О: С,54,30; Н,5,35;
М,14,61. Виявлено: С,54,14; Н,5,35; М,13,04. МО (Е5) 551 «М-1, 10095). Точна маса, розрахована для СовНгоМеОв5 (МНУ) становить 553,2047. Виявлено: 553,2080. ие гав а Ех ї 1 НЕ ц ИншИ ще хо би ра до тт ие Бан веною оби нео ЖК тя в 8 нов ппаж-к воаЕ, 28О0р, сНлЬ о с ще. ! 505Е чати
Од 5044 м-« во тий о. : ян вон Ті 2835 . (505) одержують тим ж способом, що і сполуку 508а, використовуючи 507Ь і З3-хлор-2-гидрокси-4Н- пиридо/1,2-а|пиримидин-4-он, потім одразу гидролизують 504Г трифтороцтовою кислотою, одержуючи рудовато- коричневий порошок (б5мг, 3095): (о0Чо2о -1282 (с0.10, МеонН) : ІВ (КВ) 3414, 2928, 1667, 1527, 2459, 1407, 1328, 1274, 1153, 1134; "Н ЯМР (МеОб) 59,35 (1Н,а,9-6,6Н); 8,34 (1Н,59-7,2Н); 7,99-7,95 (1Н,т); 7,76-7,69 (1Н,т); 5,85- 5,45 (ЗН.т); 5,30-5,21 (1Н,т); 4,93-4,66 10 (2Н,т); 3,81-3,65 (1Н,т); 3,66 (ЗН,.т); 3,45-2,52 (4Н,т); 2,52-1,71 (6Н,т);
О. 9. Ніазіа еїг а!., У. Мед. Спет. 1995, 38, 4687-4692. (5049) одержують тим ж способом, що і сполуку 5095, (8395) у вигляді безколірної піни: (одо"З -112,72 (СО, 2,
СНеСІг); ІВ (КВ) 3912, 1726, 1668, 1501, 1413, 1395, 1369, 1328, 1276, 1254, 1155; "Н ЯМР (СОСІзв) 57,59 (Б5Н,т); 7,48 (На, 0-8,0); 5,68 (1Н.а,0-9,0); 5,37 (1Н,т); 4,95 (1ІН,т); 4,62-4,31 (4Н,т); 3,936 (1Н,т); 2,98 (ЗН,5); 2,88 (4Н.т); 2,66 (1Н,т); 2,42 20 (2Н,т); 1,98 (1Н,т); 1,75 (1Н, т); 1,43 (9Н,5). (2805) одержують тим ж способом, що і сполуку 280, (100905) у вигляді безколірної піни: т. пл. 120-520: |осо?9 -112,42 (с0,1,СНесі»); ІВ (КВі) 3328, 1730, 1664, 1529, 1501, 1410, 1328, 1277, 1219, 1153, 1134, 991; "Н ЯМР (Сасіз) 58,07 (1Н,4,9У-7,8); 7,58 (5Н, 5); 6,41 (1Н.а, 9у-9,5); 5,32 (1Н,т); 5,04 (ІН,т); 4,70 (1Наю-17,5); 4,60 (ЗН.т); 3,50-2,9 (ЗН,т); 2,98 (ЗН,5); 2,45 (2Н, т); 2,06 (4Н,т); 1,68 (1Н, т). (5041) одержують тим ж способом, що і сполуку 509Ь (2495) у вигляді безколірної піни: (одо"? -101,02 (сб,2,
СнНесіг); ІВ (КВ) 3330, 1727, 1669, 1425, 1396, 1369, 1328, 1276, 1256, 1231, 1155, 1137, 991; "ІН ЯМР (Сасіз) 68,28
(гнНог а, 0-94); 7,71 (1На-ї,9); 7,22 (2Н,8); 6,03 (1Н,а,0-9,4); 5,36 (1Н,15 т); 4,95 (2Н,т); 4,52 (2Н,т); 3,29 (ІН,т); 3,07 (ЗН, 5); 3,23-2,75 (ЗН.т); 2,66-2,35 (2Н. т); 2,30-1,60 (5Н, т); 1,42 (9Н,5). (2835) одержують тим ж способом, що і сполуку 280, (10095) у вигляді безколірної піни: т. пл. 120-520; |сДо25 - 85,27 (с0,1, 1095 СНз ОН/СНеСІг); ІВ (КВ) 3337, 1738, 1667, 1560, 1457, 1424, 1326, 1317, 1278, 1258, 1200, 1189, 1150, 1133, 991, І"Н ЯМР (СОСІзЗ/СОзОб) 58,35 (2Н,т); 7,54 (2Н,т); 5,32 (2Н,т); 4,83 (2Н,т); 4,45 (2Н,т); 3,43-2,77 (4Н,т); 2,97 (ЗН, 5); 2,42 (2Н,т); 2,05-1,72 (5Н,т). 2 7 ша; ша. ї | що ие те Її и пон мед" ща й рок я й С ба й ні на кпка-е 5112, 280с, 2832 овес : о р ве
З1їс вова - ще ! що М і Звос сви ш-щ-з з
Зове що І 283с (508с) одержують тим ж способом, що і сполуку 5059, зі створенням 544 мг (9796) блідо-жовтої піни: (оЦо"о -867 (с0,19, СНесСі»); ІВ (КВ) 3426, 2947, 1725, 1669, 1551, 1418, 1383, 1253, 1155, 1064; "Н ЯМР (СОСІз») 58,49 (2наю-4,8); 7,13 (1Н,а,-7,9); 7,03-6,98 (1Н,т); 5,47 (1Н.а,0Ш-7,9); 5,23-5,19 (1Н,т); 5,09-5,01 (1Н,т); 4,84-4,51 (2Н,т); 4,04 (2Н,АВ); 3,69 (ЗН,5); 3,38-53,19 (1Н,т); 3,06-2,64 (4Н,т); 2,40-1,76 (6Н,т); 1,43 (9Н,5). Аналітично розраховано для С25НзаМеОво: С, 51,89; Н, 5, 92; М,14,52. Виявлено: С, 51,49; Н,6,04; М,13,87. МС (Е5У) 579. (511с) одержують тим ж способом, що і сполуку 280 зі створенням 370мг (7990) білого порошку: т. пл. 10576 (різн.); (сЧог2 -942 (с0,20, СНесіг); ІВ (КВ) 3316, 3057, 2957, 1724, 1664, 1252, 1416, 1384, 1254, 1189, 1063; "Н ЯМР (06-0М50) 658,85 (1Н,а,0--7,8); 8,62 (2Н,а,0-4,7); 7,53 (1Н.а,0-8,0); 7,28-7,23 (1Н,15 т); 5,21-5,17 (1Н,т); 4,87-4,79 (ІН,т); 4,47-4,35 (2Н,т); 4,23 (2Н,АВ); 3,58 (ЗН,5); 3,30-3,21 (1Н, т); 2,95-2,50 (4Н, т); 2,35-1,60 (6Н, т). Аналітично розраховано для Сг21іНовМеОв5"НгО:- С,46,66; Н,5,22; М,15,55. Виявлено: С,46,66; Н,5,13; М,15,07. МС (Е5") 523, (Е57) 521. (5084) синтезують тим ж способом, що і сполуку 5095, одержуючи безколірна тверда речовина (269мг, 8790): т. пл. 80-1102С: |сдо"? -1082 (с0,60 СНесі»); ІВ (КВо) 3315, 2977, 1727, 1688, 1527, 1501, 1458, 1418, 1368, 1279, 1250, 1155, 1064; "Н ЯМР (Сасіз) 57,70 (1,4); 7,63-7,53 (БН,т); 5,84 (1На); 5,34-5,27 (1Н,т); 5,05-4,92 (1Н,т); 4,78-4,54 (ЗН,.т); 4,38 (1Н.а); 3,66 (ЗН,5); 3,37-5 3,19 (1Н,т); 3,07-2,94 (1Н,га); 2,91-2,82 (2Н,.т); 2,71-2,56 (1Н,т); 2,40-2,30 (1Н, т); 2,19-2,13 (ІН, т); 2,08-1,68 (4Н,т); 1,42 (9Н,5); МО (Е5") 667 (3195); 645 (М'--І,100); 589 (62). (280с) синтезують тим ж способом, що і сполуку 280, одержуючи блідо-кремову речовину (203 мг, 8895) : т. пл. 1005-1302; (одо"2-2357 (с0,11 МеОН); ІВ (КВ) 3342, 2951, 1727, 1667, 1529, 1501, 1459, 1416, 1276, 1252, 1225, 1192, 1062; "Н ЯМР (О6-0ОМ50О) 68,89 (1Н,а); 7,69 (БН,5); 7,50 (1Н,а); 5,18-5,11 (1Н,т); 4,79-4,69 (1Н,т); 15 4,57 (2Н,5); 4,42-4,32 (1Н, т); 3,54 (ЗН,5); 2,92-2,63 (ЗН,. т); 2,21-1,82 (5Н, т); 1,65-1,57 (1Н,т); МО (Е5") 587 (М-1,100925). (508е) синтезують тим ж способом, що і сполуку 5095, одержуючи блідо-оранжову тверду речовину (199 мг, 2595) : т. пл. 80-1202С; |(оЦоеЗ -892 (с0,51 СНесі»); ІВ (КВ) 3333, 2978, 1726, 1669, 1578, 1536, 1478, 1426, 1368, 1277, 1253, 1232, 1155, 1064; "ІН ЯМР (Сасіз) 68,41-8,18 (2Н, т); 7,81 (1Н.а); 7,26-7,20 (2Н,5); 5,91 (1Н.а); 5,24-5,16 (ІН,т); 5,07-4,86 (ЗН,.т); 4,81-4,51 (2Н,т); 3,67 (ЗН,5); 3,34-3,16 (1Н,т); 3,10-2,81 (ЗН,.т); 2,72-2,54 (1Н,т); 2,41- 2,31 (1Н,.т); 2,07-1,62 (5Н,т); 1,47 (9Н 5); МО (Е5") 562 (М -1,10096); 506 (38). (283с) синтезують тим ж способом, що і сполуку 280, одержуючи не зовсім білий порошок (167мг, 9895): т. пл. 90-1052С; (оДо"2 -1067 (с0,11 МеОнН); ІВ (КВ) 3325, 3070, 2956, 1669, 1544, 1423, 1256, 1199, 1133, 1062; "Н ЯМР (06-0М50) 658,95 (1Н.а); 8,45-8,20 (2Н,т); 7,53-7,45 (ЗН.т); 5,19-5,08 (ЗН,.т); 4,70-4,62 (1Н,т); 4,41-4,30 (2Н, т); 3,53 (ЗН.5); 2,92-2,68 (ЗН. т); 2,22-2,06 (2Н, т); 1,95-1,82 (2Н,т); 1,63-1,53 (1Н,т); МС (Е5У) 506 (М'--1,10095).
бе 53 2
І Її. Ми ; Фдоо 7 А й- и тон й дова шк зва
Бійв, 5125 г8воч, З8за :
І
Мі 5іза тв-я 2вб0а ! хви о ее !
БІ2Б "7 но вза | чий (512а) одержують тим ж способом, що і сполуку 509Б, у вигляді безколірної піни (8395) (оЦо"З -129,62 (с0,1, СНесСі»); ІВ (КВг) 3323, 1726, 1664, 1531, 1501, 1444, 1415, 1394, 1369, 1279, 1254, 1156, "Н ЯМР (СОСІз) 67, 59 (БН,5); 7, 37 (1Н,а4,9-7, 9); 6, 38 (1На,0-7, 4); 5, 27 (ІН, т); 4, 98 (2Н,.т); 4, 58 (2Н, днт); 4, 28 (1Н.а4,90-17, 2); 3, 28 (1Н,т); 3, 10-2, 65 (4Н, т); 2, 31 (2Н.т); 2, 03 (ЗН,5); 2, 10-1, 72 (4Н, т); 1, 48 (9Н,5). (2804) одержують тим ж способом, що і сполуку 280, у вигляді безколірної піни (7795) (оДо"? -93,32 (с01,
СнНесіІг); ІВ (КВ) 3316, 1728, 1659, 1531, 1501, 1415, 1341, 1278, 1253, 1222, 1185, "Н ЯМР (СОСІз) 68,05 (1Наю-7,9); 7,57 (5Н,рг 5); 5,30 (1Н,т); 5,01 (2Н,т); 4,70-4,10 (4Н,т); 3,40-2,85 (4Н,т); 2,62 (1Н,.т); 2,33 (1Н,т); 2,27-5 1,65 (5Н,.т); 2,01 (ЗН,5). (5125) одержують тим ж способом, що і сполуку 50960, у вигляді безколірної піни ІВ (КВг) 3333, 1727, 1661, 1542, 1427, 1369, 1279, 1257, 1232, 1156, "Н ЯМР (СОСІз) 58,30 (2Н,т); 7,20 (ЗН,.т); 6,45 (1Н,а,0-7,4); 5,17 (1Н,т); 4,91 (ЗН,.т); 4,55 (ІН,т); 3,27 (1Н,т); 3,14-2,70 (4Н, т); 2,41 (1Н,т); 2,04 (ЗН,5); 2,10-1,65 (6Н, т); 1,44 (9Н,5). (2834) одержують тим ж способом, що і сполуку 280, у вигляді безколірної піни (100905): (оДог? -106,02 (сО 2, 1095 НЗОН/СНеСІг); ІВ (КВг) 3312, 1735, 1664, 1549, 1426, 1279, 1258, 1200, 1195; "Н ЯМР (СОСІз) 68,27 (2Н, т); 7,46 (2Н,т); 5,09 (11Н,т); 4,79 (ЗН,.т); 4,47 (1Н,т); 3,40 (1Н,т); 3,30-2,70 (ЗН,.т); 2,54 (1Н,т); 2,30 (1Н, т); 1,98 (ЗН,5); 2,05-1,65 (4Н, т). (в) о К |Ф) о у
ІФ -В85--к чо й
Н А й н ай
Н Н
2455 2ась (2450) одержують з (15, 9НА)9-бензоїламіно-1,2,3,4,7,8,9,10-октагилро-10-охо-6Н-пиридазино / (1,2- а|1,2Ідиазепин-1-карбонової кислоти по способу, описаному для одержання сполуки 245, зі створенням 416мг (8595) безколірної піни (суміш диастереомерів -1:1): ІВ (КВг) 3392, 3302, 2942, 1792, 1642, 1529, 1520, 1454, 1119;
ІН ЯМР (СОСІз) 67,79 (2Н,т); 7,51-7,09 (10Н,т); 5,52 (0,5Н,а4,9-5,3); 5,51 (0,5Н,5); 5,36 (1Н,т); 4,84 (1Н,т); 4,74- 4,59 (1,5Н,т); 4,51 (1Н,т); 4,38 (0,5Н,т); 3,22-2,83 (5Н,т); 2,51 (1Н.т); 2,25 (2Н,т); 2,01-1,46 (6Н,т). Аналітично розраховано для СгвіНзгМаОв'0,75Н2О: С, 62,97; С, 6,32; М, 10,49. Виявлено: С, 63,10; С,6,16; М,10,21. МС (Е5") 521 (Ма-1,10090). (2466) одержують з 2450 по способу, описаному для одержання сполуки 246, зі створенням 104 мг (3395) білого порошку: т. пл. 115-11922; |(одо" 19,82 (с0,2 МеОН) ІВ (КВІ) 3293, 2944, 1786, 1639, 1578, 1537, 1489, 1450, 1329, 1162, 1124;
ІН ЯМР (СОзО0) 57,85 (2Н,а,0-7,0); 7,49 (ЗН,т); 5,49 (1Н,т); 4,55 (1Н,т); 4,30 (2Н,т); 3,40 (1Н,т); 3,19-2,89 (ЗН.т); 2,63 (2Н, т); 2,16-1,81 (5Н,т); 1,60 (ЗН,т). Аналітично розраховано для СгіНовМаОв'НгО: С, 56,24; С, 6,29;
М, 12,49. Виявлено: С, 56,54; С, 6,05; М.12,29. МС (Е5") 429 (М- 1.100925).
Сполуку 513а-| одержують по описаної нижче схемі.
о сич є
Кк й 5ІЗа-ї ев вк ра
ЩЕ яко 513а-1 | те кн х ,
тА і й віза | щФ --- о ше З о сво о в наша о н
Віза о !
Ге) «Ви 0 : р о и
БЕЗИ
- | ер ; о "яви о ро. Її жи
Зичу м п о.
Н візі о о "тов о Ме кл лок,
Н щи - 5і33 (513а) одержують тим ж способом, що і сполуку 5130/є, зі створенням суміші диастереомерів (67Омг, 5095) у вигляді масла: ІВ (КВ) 3331, 2946, 1790, 1723, 1713, 1531, 1329, 1257, 1164, 1120, 1060, 977, 937, 701; "-Н ЯМР (СОСІв) 57,36-7,18 (5Н, т); 5,99-5,83 (1Н,т); 5,41-5,34 (2Н,т); 5,28-5,18 (2Н,т); 4,59-4,56 (2Н,т); 4,32-3,96 (2Н, т); 3,85-3,73 (1Н,т); 3,02-2,76 (ЗН, т); 2,49-2,34 (ІН, т). (5136) одержують як і сполуку 5130/е, зі створенням 8 г (5195) суміші диастереомерів у вигляді прозорого масла: |одог9 -132 (с0,25,СНесСі2г); ІВ (КВ) 3325, 2959, 2875, 1790, 1723, 1535, 1420, 1328, 1257, 1120, 1049, 973, 937; "Н ЯМР (СОСІв) 56,02-5.80 (1Н,т); 5,53-5,46 (2Н,т); 5,37-5,21 (2Н,т); 4,58 (2Н,а,9-5,5); 4,50-4,46 (0,5Н,т); 4,34-4,25 (1Н, т); 4,19-4,12 (0,5Н,т); 3,06-2,77 (1Н,т); 2,53-2,35 (1Н,т); 1,85-1,50 (8Н,т). Аналітично розраховано для СізНіоМО5: С, 57, 98; Н, 7,11; М,5,20. Виявлено: С, 56, 62.- Н, 7,22; М,4,95. МС (Е5") 270. (513с) синтезують тим ж способом, що і сполуку 5130/є, одержуючи єдиний ізомер (2095) у вигляді блідо- жовтого масла: (сЩо"" -63,12 (с0,2, СНесіг); ІВ (плівка) 3338, 2948, 1791, 1723, 1529, 1421, 1330, 1253, 1122, 984, 929, 746; "Н ЯМР (СОСІз) 57,20 (4Н,т); 5,87 (1Н,т); 5,61 (1Н.а, уУ-5,4); 5,33-5,10 (2Н,т); 4,70 (1Н,т); 4,56 (ЗН.т); 3,33-3,19 (2Н,т); 3,10-2,94 (2Н,т); 2.81 (1Н.аа,0-8,3,17,3); 2,43 (1Н, аа, 2-10, 5,17, 3). (51349) і (5130/е) одержують по способу, описаному Спартап
Віогд. 5 Мед. Спет. І еїйї. 2, рр. 615-618 (1992)). Після екстракції етилацетатом і промивання Мансо», продукт висушувають (Ма5О»4); фільтрують і упарювають, одержуючи масло, яке містить продукт і бензиловий спирт.
Додають гексан (200мл) (використовують 200мл гексана на кожні 5бг АїПосАвр (СОгіВи) СНгОН); суміш перемішують і охолоджують протягом ночі. Одержують маслянисту тверду речовину. Рідина декантують і залишають для хроматографії. Маслянистий залишок розчиняють у етилацетаті і упарювають, одержуючи масло, яке кристалізують з 1095 розчину етилацетата у гексані (-500мл). Тверду речовину фільтрують, одержуючи 5130 (12,2г, 19965): т. пл. 108-110; (оДо?? 75,72 (с0,25, СНесСіг); ІВ (КВ) 3361, 1778, 1720, 1517, 1262, 1236, 1222, 1195, 15 1121, 944, 930, 760; "Н ЯМР (СОСІз) 67,38 (5Н,т); 5,90 (1Н,т); 5,50 (1Н,5); 5,37 (0,5Н,т); 5,26 (2,5Н,т); 4,87 (1Н,АВа); 4,63 (ЗН,т); 4,31 (1Н,т); 3,07 (1Н.аа); 2,46 (1Н,а4). Аналітично розраховано для Счі5Ні?7МОБ:
С,61,85; Н,5,88; М,4,81. Виявлено: С,61,85; Н,5,89; М,4,80.
Рідкі фракції об'єднують і упарювають, одержуючи масло (-200г); що містить бензиловий спирт. Додають суміш гексан/етилацетат (9:11, 10О0мл) і продукт очищають методом хроматографії, елююючи 1095 розчину етилацетата у гексані для видалення надлишку бензилового спирту, і потім сумішшю дихлорме-тан/гексан (171, вміщуючої 1095 етилацетата). В результаті одержують сполуку 513е, що містить деяку кількість 5130 (20,5г, 329605): т. пл. 45-482С; (оДо4 -71,267 (с0,25, СН2Сі»); ІВ (КВІ) 3332, 1804, 1691, 1536, 1279, 1252, 1125, 976. "Н ЯМР (СОСІз) 57,38 (5Н,т); 5,91 (1ІН,т); 5,54 (1Н,а,0-5,2); 5,38 (ЗН,т); 4,90 (1Н,АВа); 4,60 (4Н,т); 2,8 6 (1Н.аа); 2,52 (1Н.аа).
Аналітично розраховано для СізНі7МО5"0, ІН2О: С, 61,47; Н,5,91; М,4,78. Виявлено: С,61, 42; Н, 5, 88; М,4,81. (5131) синтезують тим ж способом, що і сполуку 5130/є6, одержуючи безколірне масло (152 мг, 7995): ІВ (плівка) 3334, 2983, 2941, 1783, 1727, 1713, 1547, 1529, 1422, 1378, 1331, 1313, 1164, 1122, 1060, 938; їн ЯМР (СОСІзв) 56,09-5,82 (2Н, т); 5,50-5,18 (ЗН,т); 4,64-4,54 (2Н,т); 4,27-4,16 (1Н,т); 3,95-3,78 (1Н,т); 3,73-3,56 (1Н, т); 3,05-2,77 (1Н,т); 2,56-2,37 (1Н,т); 1,35-10 1,17 (4Н,т). Аналітично розраховано для СіоНі5 МОв: С,52,40; Н,б6,60;
М,6,11. Виявлено: С,52,16; Н,6,62; М,5,99. МС (Е5 7) 229 (М -1,10095). (5139). 4-Диметиламіно-пиридин (76,0мг, 622ммол) додають до розчину 2-феноксибензоїл хлоріда (579мг, 2,49ммол) і сполуки 517 (6б00мг, 2,07ммол) у пирідіні (ІОмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім додають нас. сольовий розчин (25мл ) і екстрагують етилацетатом (ЗОмл, 20мл).
Об'єднані органічні екстракти промивають ЇМ хлористоводневою кислотою (З3х25мл); насиченим водним розчином гідрокарбоната натрія (2х25мл) і нас. сольовим розчином (25мл); висушувають (Мд5Ой) і концентрують. Блідо-
оранжове масло очищають методом колоночної хроматографії (1-1095 ацетона у дихлорметані); одержуючи 447мг (44965) безколірного масла: ІА (плівка) 3375, 2980, 1721, 1712, 1602, 1579, 1514, 1484, 1451, 1368, 1294, 1250, 1234, 1161, 1137, 1081, 754; ІН ЯМР (СОСІз) 67,98-7,93 (1Н,т); 7,50-7,41 (1Н,т); 7,35-7,25 (2Н,т); 7,22-7,03 (ЗН.т); 6,95 (ЗН.а); 5,95-5,76 (1Н,т); 5,57 (1Н,а); 5,30-5,13 (2Н,т); 4,51 (2Н,а); 4,25 (2Н.а); 4,18-4,04 (1Н, т); 3,88 (ІН,т); 3,50 (1Н,т); 2,51 (2Н,т); 1,41 (9Н, 5); М5 (Е5") 508 (5796); 503 (76); 486 (М'--1,45); 468 (27); 412 (100).
Точна маса, розрахована для СгеНзгМОз (БАГ") становить: 486,2128. Виявлено: 486,2158. (5Б13п) одержують з (35,4НВ)т-бутіл(Мм-алілоксикарбоніл)-3-аміно-4,5-дигидроксипентаноата по способу, описаному для 513д, одержуючи 562мг (8595) безколірного масла: ІА (плівка) 3418, 2980, 1722, 1711, 1512, 1368, 1278, 1245, 1198, 1157, 1139; "Н ЯМР (СОСІв) 68,90 (1Н,а,0-8,6); 8,21 (1Н.аа,у-1,2,7,3); 8,04 (1Н,а,0-8,2); 7,89 (нада, - 1,5,7,9); 7,67-7,46 (ЗН,т); 5,88 (1Н,т); 5,49 (1Н,а,0-15 9,0); 5,35-5,18 (2Н.т); 4,57-4,46 (4Н,т); 4,19 (2Н,т); 2,67 (2Н,т); 1,40 (9Н, 5). Аналітично розраховано для Сг2аНгоМО»;: С, 65,00; Н, 6,59; М,3,16. Виявлено: С, 64,74; Н, 6,56; М,3,09. МО (Е5") 466 (М--Ма, 100965); 444 (М--1,39); 388 (44). (513і) одержують тим ж способом, що і сполуку 51Зд, зі створенням безколірного масла (569мг, 8595) : ІВ (плівка) 3400, 1723, 1712, 1584, 1528, 1489, 1443, 1367, 1276, 1232, 1190, 1161, 1098, 1074, 995, 755; "Н ЯМР (СОСІзв) 58,65-8,59 (1Н,а); 7,84-7,66 (2Н,т); 7,45-711 (5Н,т); 7,05-6,97 (2Н,т); 6,00-5,78 (1Н,т); 5,54-5,14 (2Н, т); 4,62-4,52 (2Н,т); 4,42-4,32 (2Н,т); 4,08-4,22 (2Н,т); 2,78-2,47 (2Н,т); 1,44 (9Н,5); М5(Е5") 508 (10095); 486 (М'"--І,33). Точна маса, розрахована для СовНзг2МОзв (МН") становить: 486,2128. Виявлено: 486, 2121. (513)) синтезують тим ж способом, що і сполуку 513д, одержуючи блідо-оранжове масло (905мг, 91905) : ІВ (плівка) 3418, 3383, 2980, 1722, 1711, 1601, 1517, 1450, 1424, 1368, 1308, 1252, 1154, 1100, 994, 767, 698; "Н ЯМР (Сасізв) 57,62-7,55 (2Н,т); 7,51-7,42 (ЗН,т); 5,98-5,76 (1Н,т); 5,33-5,18 (2Н,т); 4,53 (2Н,а); 4,18 (2Н,а); 3,91 (1Н, т); 3,80 (1Н,т); 2,76 (ЗН,5); 2,5010 (2Н,т); 1,43 (9Н,5). Аналітично розраховано для Сг24НзоМ2гОв"0,5НгО: С, 59,62; Н, 6,46; М,5,79. Виявлено: С, 59,46; Н,б.24; М,5,72. МО (Е5") 497 (10095); 475 (М"--І,15); 419 (48). о о г бе
Фа о -- шу: н о. 9. 5і4 М 515 й о о (в) Ви о сіВи -дх -шлтт ово о но бн й 5 517 Й 516 (514) одержують по способу, описаному у Н,Маїзипада, еї аї!., ТехгапедгоМі ейегв 24, рр. 3009-3012 (1983); як чистий диасте-реомер (6095); у вигляді масла: (одо23 -36,92 (с0,5, дихлорме-тан); ІВ (плівка) 2982, 2934, 1726, 1455, 1369, 1257, 1214, 1157, 1068; "Н ЯМР (СОСІз) 57,91 (5Н,т); 4,10 (1Н.а, уУ-6,0); 4,05-3,75 (4Н,т); 3,10 (1Н,а4,9-6,0); 2,40 (2Н,т); 1,42 (9Н,5); 1,40 (ЗН,5); 1,34 (ЗН,5). (516). Сполуку 514 (3,02г, 9,00ммол) і 1095 палладий на вугіллі (З0Омг) у етанолі (ЗОмл) перемішують 2 години під струмом водню. Суспензію фільтрують через целіт і 0,45мм мембранній фільтр, фільтрат концентрують, одержуючи сполуку 515 у вигляді безколірного масла (2,106г, 9595); яке використовують без подальшого очищення. Це масло (1,93г, 7,898ммол) розчиняють у воді (1Омл) і додають 1,4-диоксан і гідрокарбонат натрія (695мг, 8,27ммол). Суміш охолоджують до 0"С і по краплях додають аліл хлорформат (1,04г, 919мл, 8,6бммол).
Через З години суміш екстрагують ефіром (2х50мл). Об'єднані ефірні екстракти промивають водою (2х25мл) і нас. сольовим розчином (25мл); висушувають (Ма5Ой) і концентрують, одержуючи безколірне масло. Після колоночної флеш-хроматографії (10-3595 етилацетата у гексані) одержують безколірну тверду речовину (2,69г, 9590): т. пл. 64-52; (одреЗ -212 (с1,00, СНесСі»); ІВ (КВг) 3329, 1735, 1702; "Н ЯМР (СОСІз) 56,00-5,82 (1Н,т); 5,36-5,14 (2Н,т); 542 (1Н,5); 4,56 (1Н,т); 4,40-4,08 (2Н,т); 4,03 (1Н,т) 3,70 (1Н,т); 2,52 (2Н,т); 1,44 (12Н, 2 х 58); 1,33 (ЗН,5);
Аналітично розраховано для Сіб6Н27МОв: С, 58,34; Н, 8,26; М,4,25. Виявлено: С,58,12; Н,8,16; М,4,19; МО (-4ЕАВ) 320 (М -1,4196); 274 (70); 216 (100). (517). Розчин сполуки 516 (2,44г, 7,41ммол) у 8090 водному розчині оцтової кислоти (25мл) перемішують 24 години при кімнатній температурі, потім концентрують і піддають азеотропній перегонці з толуолом (2х25мл).
Залишок обробляють нас. сольовим розчином (25мл) і екстрагують етилацетатом (2х25мл). Органічні фракції висушувають (Мо95О4) і концентрують, одержуючи безколірне масло. Після флеш-хроматографії (20-8095 етилацетата у дихлорметані) одержують безколірну тверду речовину (1,99г, 9096): т. пл. 74-52; (одо22-1,37 (с1,0,
СНеСІг); ІВ (КВ) 1723,1691; "ІН ЯМР (СОСІз) 66,02-5,78 (2Н,т); 5,35-5,16 (2Н,т); 4,55 (2Н.а); 4,16-4,04 (2Н, т); 2,76 (2Н,5); 3,56 (2Н,т); 2,56 (2Н,т); 1,43 (9Н,5); Аналітично розраховано для СізН2зМОв: С, 53,97; Н, 8,01; М,4,84.
Виявлено: С,53,79; Н, 7,88: М.4,81; МО (-4ЕАВ) 290 (М'--1,44965); 234 (100).
Приклад 30
Сполуки 1105-1125 одержують по способах, описаних нижче. Фізичні характеристики зазначені у Таблиці 24.
Табляця 24
ДИ ! мож - Мол. |ВВЖХ часвид. Мо « Юполука у Єтруктура формула - маса хв. (спосіб) (мімау і чистота що І - ій !
М (9) ' !
Ге; й | 127659 (1 1105 ; й - он савнатМ5Ої 473,48 в. і "У Н 85 : носом на. ; (в) г . , с М б ! г С й т2.137 ЦІ 1106 , що - он І ЄгІінНаЗнБОов | 473,45 496.9 з Я ч | 295 в носом . Ї на і птн тттренттятнтннтнтнтнтя рення зн шШе-
І щ Мол. с Мел. |ВЕЖХ часвид: Ме
Сполука Структура формула маса хв (спосіб) (маму ро | | чистота ні
Ге М - он 1158279 й) 1107 І іх М в н сіЗНгІМ5ОВЕ | 479,47 І | 502.9
Що н ем; М ее 578 ! ! 5 сн вини вин сш . й , Лк: с й 9 1. У, - он ! 13-59 (1) 3108 | пох м н сазнгамвов | 512.48 536.4 ня. их нн фен аа іє! сн . :
Мал. . | Мол. ВЕЖХ аслид. Мо
Сполука у Структура Ї формула . маса хв. (спосіб) (міжнмау
Фчистата 2 : т у йї , 13.341 1109 її М он сз2н2зМвого ) 517.16 0 вахя оовАИ м у н з25 пиши вообть тр ; о Го) нн о о шо : хв щи 12.893 (1) 1110 х ок он се2но5м5ое | 503.47 527.9
О--и Му н 63 шт носом і в. н ванних а А ши Пн : - щі х М о іш б й | 1Ф.аві (0) т111 о Му У он сегнг5М5оЗ | 503.47 | 826.7
Ех як! У, во: . 955 : в хи! ши: й | ' ! о но
Сполука « Структура Мол. - Меж |ВБЖХ дати Мо лу руктуУх формула « маса хв. (спосіб) (Мамау чистота , г) хо а М д-- - он т.321 ! 1112 ак р Н сознатнзоїо | зазор КИ ву, кор І; НС Во я и
За. Нн й м ' в | !
Й о
Сой о М ак он 16,33 (1) піз | но Зии сгоновсіМеот | 507.93 " 531,8 й М Х
Ще с ще | Мол 8 | Мол. |ВБЖХ часвнд | мс
Сполука Структура формула маса | Хв.(спосю) | (мМамау шшшшнчишиншнинншш |. : чистота ї -е й 12,80 1114 К ой н созн2г7м5аВ 1 517,50 09 вив - за» но ! ! й У я . її й ! о Й о. ШИ соб
І Ж он Же з Ї мів. пе Н ь, вини соонозсігнвот| вав вза с х. но ще
Е ! сі й й | ВЕЖУ часвид.
Сполука ; Структура Мел. Мох. й ск Мо лука р ТруКТуре Формула маса хв. спосіб) (маму шо І Й частота ? " по й ря - Гоон іа, (В
Ти16 -и Ой н созна5меоЗз | 515.48 вве 4 взв.в й шо ї то . о Шо Що ч о :
Е о гу айв 1117 й ями в тон соацеЗнооВ | 515.53 вв аз. В ше М Дав 91
Шо ХУ Нн 4 і і о о п Моя, . | Мол. | ВЕЖХ час.вид, | ме
Єполука . Структура: формула - маса хв.(спосіб) | (мамау , і чистота і сі Ге -- с о
Й І й Ї 15:796 1х20 хи о С М он сгінгзсімбоВ | 522.81 5 вуз як 395 м о Н н Ж ОМ о н ' о Сх о
М 11.131 33) 1121 г ; о щих он: сегн25м5Ооє | 503,47 327.9
З Гой 7 | 995 ши
У, б о | | : н
Мой. - Мол. | ВЕЖУ часовий. Ме
Сполука Структура формула 1 Маса | хв-(спосіб) (мМемау
Щ | Щ І чистота і о й - з АХ в | 10.899 (2) й 1122 й я ОН сзанзінзої За1.54 25,3 - -М ке нн І зва н лм ! ятх . Н о | . о м ц 15.85 . 1123 і он с2б6нг24Мм4010 | 552.50 і 514 й М Я п | зо.98 « СА Нн о
З н
Сполука . Структура форм Я Мол. | ВЕЖУ часгвид, ме ш ормула маса хв. (спосіб) я: я пив НИ чистота ПМ Мау св осн, о ї пинннонннн шинн -- а ру о : 1124 не. С І 1-й й із ов ух КЯ он сеангенвоїї | 563.53 | 6 Ів. н Бі н г. заг . м 6 - 7 пн НН о серія о (- н о
С. р и Ну йо н М н с21н23с12М508| 544, 35 8.59 вве
Й ! н ; 0.25 ска ит КОМ В» -
Суто ОО -гр
У ТЯ Кожн спілку й я отр, стяківх в йо що п" 7 в ох кю» од - но Що; ше ки гово г й шо у ссУеяк па я и
СУ йти я
Що м иа м ит
Й оте е я боже стзівє ни ства ну о сн нок пт
Щ то, я- с Ед : ах
Ша Я Оотожви г тА я шою ет сн к бот ся
ОК и х й п рев) пох:
Стадія А. Синтез сполуки 401. Смолу Тепіайе! 55 МНг2 поміщують у металокерамічну посудину для струшування і промивають диметил-ацетамідом (3х15мл). Сполуку 400 (1,36г, 2,3ммол) розчиняють у ОМА (1Омл) і додають О-бензотриазол-М,М,М,М'-тетраметилуроній гексафторфосфат (НВТИ; 0,88г, 2,Зммол) і ОІЕА (0,8мл. 4,бммол). Розчин переносять.на смолу і потім додають 5мл ОМА. Реакційну суміш перемішують 1,5 години при кімнатній температурі, використовуючи кистьовий струшувач. Смолу фільтрують і промивають диметилацетамідом (4х15мл).
Стадія В. Синтез 1102. З смоли 401 видаляють захисні групи за допомогою 20905 (0./0.) піперидин/диметилацетаміда (15мл) протягом 10хв. (струшування) і потім ще 10Охв. з свіжим піперидиновим реагентом (15мл). Після чого смолу промивають диметилацетамідом (бхі5мл) і потім М-метилпіролідоном (2х25мл).
Сполуку 1101 (0,979г, 211ммол) розчиняють у диметилаце-таміді (Змл). Додають НВТИ (0,81г, 2,1ммол) і
ОПІЕА (0,75мл, 4,Зммол); розчин додають до смоли, після нього додають диметилацетамід. (4мл). Реакційну суміш перемішують 2 години при кімнатній температурі за допомогою кистьового струшувача. Обробку смоли проводять так, як описано для 401, зі створенням 1102.
Стадія С. Синтез 1103. Цю сполуку одержують з смоли 1102 (0,040ммол). використовуючи множинний пептидний синтезатор Аймапсей Спет Тесп 396. Автоматичні цикли складаються з промива смоли диметилформамідом (2х1мл); зняття захисних груп у 2595 (0./0.) розчині піперидина у диметилформаміді(! мл) протягом Зхв., і потім протягом ще 10хв у свіжому реагентові (1мл); зі створенням смоли 1103. Смолу промивають диметилфор-мамідом (Зх1мл) і М-метилпіролідоном (ЗХ мл).
Смолу ацилують розчином 0,4М карбонової кислоти і 0,4М НОВТ у М-метилпіролідоні (0,5мл); розчином 0,4М
НВТИ у М-метилпіролідоні (О0,5мл) і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (0,25мл) і реакційну суміш перемішують 2 години при кімнатній температурі. Стадію ацилування повторюють. Нарешті, смолу промивають М- метилпіролідоном (1х!мл); диметилформамідом (4х!мл); дихлорметаном (5х!мл) і висушувають під вакуумом.
Альдегід отщеплюють від смоли і проводять загальне зняття захисних груп шляхом обробки 9595 ТЕА/5956Н20 (0О./0., 1,5мл) протягом ЗОхв. при кімн. температурі. Після промивання смоли розчеплюючим реагентом (мл) об'єднані фільтрати додають до холодної суміші 1:11 ефірзгексан (1Омл) і одержаний осад виділяють центрифугуванням і декантацією. Одержаний осад розчиняють у суміші 1095 ацетонитрил/9095Н20/ 0,195 ТЕА (мл) і ліофілізують, одержуючи неочищеній продукт 1105-1125 у вигляді білого порошку. Цю сполуку очищають методом напівпрепаративної АР-НРІ С на колонці Ваїпіп Місгозого м С18 (5мкм, 21, 4х250мм); елююючи лінійним градиентом ацетонитрила (8905-4895); вміщуючим 0,195 ТЕА (0./0.); протягом З0хв. при швидкості потоку 12мл/хв.
Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і ліофілізують, одержуючи 1105-1125 (10,8мг, 6390).
Аналітичні методи ВЗЖХ: (1) УУагег5 ОекаРак Ст18, ЗО0А (5мкм, 3,9х150мм). Лінійній градиент ацетонитрила (0905-2595); вміщуючий 0,195
ТЕА
(0./0.) протягом 14хв. при швидкості потоку 1мл/хв. (2) Маїеге ОекаРак Ст18, ЗО0А (5мкм, 3,9х150мм). Лінійній градиент ацетонитрила (5965-4595); вміщуючий 0,195
ТЕА
(0./0.) протягом 14хв. при швидкості потоку 1мл/хв.
Он
З і 3 вюбио вютю ті н 2580 8. он і ху овя с Х а нм
І І В
-о ри ел о ви оебь о тові 2515 ї о рі 0-Х вчи нм о н о ово о ТОВи 2525 ЕВ (259Б6) синтезують по способу, що використовується для одержання 259 з 258, зі створенням віскоподібної твердої речовини (87г, 51965): т. пл. 54-552С; ІВ (плівка) 3324, 2978, 1732, 1713, 1455, 1367, 1277, 1254, 1171; 1Н
ЯМР (СОСІзв) 67,35 (5Н,т); 6,15 (1Н,Б5); 5,13 (2Н,5); 3,15 (2Н, ї, 9-6,5); 2,54 (2Н, ї, 9У-6,5); 1,45 (9Н,5). Аналітично розраховано для Сі5,Нг22М2Оз: С, 61, 21; Н, 7, 53; М, 9, 52. Виявлено: С, 61, 29; Н, 7, 51; М, 9, 51. МС (Е5" 295 (М'--1). (26060) синтезують по способу, що використовується для одержання 260 з 259 зі створенням смоли (81г); яку використовують у наступній стадії без очищення. Аналітичні дані для чистого зразку: ІВ (плівка) 3318, 2976, 1733, 1451, 1412, 1393, 1366, 1256, 1161; "Н ЯМР (СОСІ») 57,34 (10Н, т); 6,68 (0,5Н,рв5); 5,11 (4Н,т); 4,63 (0,5Н, 5); 4,14 (ІН,.т); 3,53 (2Н, т); 3,08 (1Н.т); 2,63 (2Н, т); 2,10-1,60 (4Н, т); 1,60-1,35 (19Н,т--2х5). (2616); синтезують по способу, що використовується для одержання 261 з 260, одержуючи смолу, яку очищають методом флеш-хроматографії (1:11 етилацетат/дихлорметан); одержуючи вказану у заголовку сполуку 2610 (36,0г, 79, 495 після 2 стадій): ІВ (плівка) 3267, 2979, 2937, 1728, 1668, 1394, 1369, 1245, 1159; "Н ЯМР (СОСІв) 67,6 (1Н,р5); 6,8 (1Н,20мбр5); 4,47 (1Н,рз); 3,73 (2Н, з); 2,98 (1Н, з); 2,66 (ЗН.п); 2,04 (1Н,Б5); 1,84 (1Н, т); 1,6-1,2 (21Н,т-в). (2625) синтезують по способу, що використовується для одержання 262 з 261, зі створенням вказаної у заголовці сполуки 2620, (18,6г, 5495) у вигляді масла: (одо"о47,7" (с0, 236, СНесСі»); ІВ (плівка) 3291, 2978, 1738, 1727, 1690, 1678, 1439, 1243, 1164; "Н ЯМР (СОСІз) 56,59 (1Н,5); 5,06 (1Н, т); 4,47 (1Н,т); 3,85 (ЗН.т); 2,82 (1Н,т); 2,37 (1Н,т); 2,22 (ІН, т); 1,92 (ІН, т); 1,63 (2Н, т); 1,48 і 1,46 (18Н,2хв). МО (Е5") 399 (МА--1). (518). Сполуку 2625 (2,43ї, 6,1ммол) розчиняють у 1М розчині хлористого водню у етилацетаті (ЗОмл) і перемішують 20 годин при кімнатній температурі. Додають твердий бікарбонат натрія (4г, 46,5ммол) і 20мл води, суміші перемішують 5хв. до поділення, і водну фракцію екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний розчин промивають водою, нас. сольовим розчином, висушувають (Ма5О»4) і концентрують. Після очищення методом флеш-хроматографії (5095 етилацетат у дихлорметані-10095 етилацетат) одержують чистий продукт 518 (1,08Гг, 5095) у вигляді нестабільного масла: (сДо2О? 822 (с0, 55, СНеСі»); ІВ (плівка) 3331, 2977, 1731, 1680, 1664, 1439, 1420, 19315, 1158; "Н ЯМР (СОСІз) 55,08 (1Н,т); 4,48 (1Н,т); 1,80 Г2Н, АбБа); 3,70 (2Н,р5. заміщено 020); 3,53 (ІН.т); 2,75 (1Н,т); 2,30 (2Н,т); 1,88 (1Н, тий); 1,71 (2Н,т); 1,47 (9Н,5).
овя Би оця ов
ЩО) с т ва о томе 520. 18 !
Ого Опов ов «С ни ре ши це о ки ше й ше ши н н ц 322 тоже бе 521 о о
Х Со
Ге) тінтрвю
А ми г н У сме Ме Ом заз 524 (520). Сполуку 519 (9,4г, 35,6ммол) суспендують у метанолі (230мл) і охолоджують до 0"С у крижаній бані.
Додають по краплях тионил хлорід (Змл, 4,89г, 41,їммол) протягом ЗОхв і суміш перемішують 48 годин при температурі оточуючої серед середовища. Розчинник віддаляють під вакуумом при 30"С і маслянистий залишок розчиняють у етилацетаті (500мл). Органічний розчин промивають насиченим розчином бікарбоната натрія, води і нас. сольовим розчином, висушувають (Мо5О»4) і концентрують, одержуючи сполуку 520 (7,84г, 7995) у вигляді масла: (оЩо?2 -25,92 (с0,615, СНеСі»); ІВ (плівка) 2953, 1739, 1703, 1694, 1440, 1403, 1357, 1261, 1241, 1174; "Н ЯМР (СОСІв) 67,36 (5Н,5); 5,18 (2Н,5); 4,00 (1Н,ра); 3,73 (ЗН,5); 3,55 (1Н.аа); З9у2 (1,0; 2,06 (1Н,т); 1,73 (ЗН,тий).
Аналітично розраховано для С14Ні7М2Ол 70,25Н20: С,59,46; Н,6б,53; М,9,91. Виявлено: С,59,44; Н,6б,46, М,10,09. (521). Використовуючи метод, подібній описаному вище для сполуки 260, одержують сполуку 521, 9695 у вигляді неочищеного масла: (одо22 -22,167 (с0, 25, СНеСі»); ІВ (плівка) 3316, 2976, 2953, 1738, 1726, 1714, 1690, 1367, 1260, 1167; ІН ЯМР (СОСІзв) 57,25 (10Н,т); 6,82 (1Н, 5); 5,10 (4Н,т); 4,80 (1Н,рв); 4,3-3,4 (6Н, т); 3,10 (1Н,т); 2,59 (2Н,т); 1,95 (2Н, т); 1,44 (1ОН,т--5). (522). Використовуючи метод, подібній описаному вище для сполуки 261, одержують сполуку 522, 9295 у вигляді твердої речовини білого кольору: т. пл. 146-1482С (розлож.); (одобе27,82 (с0,25,СНегсСіг); ІВ (КВ) 3346, 1740, 1710, 1626, 1497, 1290, 1250, 1206, 1179, 1159; "ІН ЯМР (СОСІв) 57,60 (1Н, 5); 7,5-5,5 (1Н.мбрв); 4,46 (1Н, р); 3,76 (5Н,т--5); 3,00 (1Н,т); 2,70 (ЗН,т); 2,16 (1Н,т); 1,92 (1Н,т); 1,56 (ІН,т); 1,46 (11Н,т-5). Аналітично розраховано для Сі5НовМаО;: С,48,12; Н, 7, 00; М,14,96. Виявлено: С,48,21; Н,6,96; М,14,86. МО (ЕБ") 373 (М"-1). (523). Сполуку 522 (7,15г, 19,1ммол) розчиняють у дихлорметані (100мл); вміщуючому диметилформамід (О0,5мл); і охолоджують до 0"С. Додають тіоніл хлорід (1,бмл, 2,61г, 22ммол) і М-етилморфолін (4,8бмл, 44Омг, 38,2ммол) і суміш перемішують 2 години. Органічну суміш промивають 2М розчином бісульфата натрія (5О0мл); насиченим розчином бікарбонате натрія (5Омл) і нас. сольовим розчином (50Омл); висушувають (Мд5о») і концентрують. Залишок перетирають з ефіром, одержуючи сполуку 523 у вигляді твердої речовини білого кольору (5,73г, 8495): т. пл. 186-1882С (розлож.): (сдо"65,37 (с0,25,СНесСіг); ІВ (КВ) 3298, 2978, 1750, 1720, 1682, 1658, 1455, 1423, 1369, 1316, 1241, 1212, 1160; "Н ЯМР (СОСІз) 56,56 (1Н,5); 5,17 (1Н.ава); 4,48 (1Н, ра); 3,81 (ЗН.т); 3,75 (ЗН,5); 2,83 (1Н,15 40; 2,40 (1Н,т); 2,28 (1Н,т); 1,95 (1Н,т); 1,67 (1Н,т); 1,47 (9Н,5). Аналітично розраховано для
Сі5НгаМаОв 71,62: С, 50,13; Н, 6,82; М, 15,59. Виявлено: С, 50,12; Н, 6,71; М, 15,58. МО (Е5У) 357 (М -1,4695); 301 (10095). (524) синтезують з 523 по способу, що використовується для одержання 518.
Сполуки 262а-к по способах, що використовується для одержання 211р-ї.
а о й
М тн в, м
Голле т й вк ой но Ок охву но Орикон м 263 2628-К 2єЗаєх 2638 с за" 252Ь | Ї 2635 вих о
І ЕИ у н-е 252 Фщ 253: Г, зга щ 2б3а и 2Б2е о 263 ; , Ї
БЕ Фі 5 263 «К н зва! СО с 6534 | Ши Ї 262н ж І 263зв | Ж о й 2625 оби зв3зі ОЙ
Мео і: і. жа33 - (ві
Є з 260 263к (262а). Одержують 443 мг (9195) вказаної у заголовку. сполуки: т. пл. 56-72; (оЦог?--76" (с0,15,СНесСіг); ІВ (КВ) 3429, 2979, 1734, 1675, 1418, 1369, 1339, 1323, 1244, 1164, 665:
ІН ЯМР (СОСІ,) 68,45 (1Н, 5); 8,00-7,59 (7Н,т); 4,69-4,65 (1Н,т); 4,25-4,12 (1Н,т); 4,10-30 3,99 (1Н,т); 3,73-3,55 (2Н,т); 2,40-2,30 (1Н,т); 1,99-1,91 (1Н,т); 1,82-1,62 (2Н,т); 1,48-1,46 (2Н,т); 1,37 (9Н,5). Аналітично розраховано для СгзНовіма Ов" НгО: С, 54,53: Н, 5,97: М11,06. Виявлено: С, 54, 60; Н, 5, 73; М, 10,95. МС (Е5") 489. (262с) Одержують 120мг (8095) безколірної піни: (сДобен22,67 (с0,1,СНесСіг); ІВ (КВ) 3316, 1732, 1671, 1609, 1551, 1495, 1455, 1432, 1316, 1288, 1245, 1218, 1158, 1122, 1023; "Н ЯМР (СОСІз) 57,16 (4Н,т); 6,79 (1Н,т) 6,60 (ІН,т); 5,11 (1Н, т); 4,59 (1Н, т); 5 3,89 (2Н,т); 3,77 (ЗН, 5); 3,72 (2Н,т); 2,85 (1Н, т). (2624) (8195) одержують у вигляді безколірної піни: (940223,77 (с0,1,СНесСі»); ІВ (КВг) 3468, 3446, 3269, 1734, 1698, 1667, 1609, 1555, 1490, 1461, 1433, 1423, 1296, 1246, 1215, 1173, 1157, 1028, 756; "Н ЯМР (СОСІіз) 68,23 (ІН,т); 7,95 (1Н.,5); 6,95 (4Н,т); 5,15 (1Н, т); 4,60 (1Н,т); 3,98-3,65 (4Н,т); 3,89 (ЗН, 5); 2,90 (1ТН,.т); 2,48 (1Н, т); 2,25 (1Н,т); 2,05-1,65 (2Н, т); 1,48 (9Н,в5). (262е) одержують у вигляді білої пінявої твердої речовини (155мг, 5395): т. пл. 53-72; (одо2я 57,42 (с01,
СНеСІ2г); ІВ (КВ) 3271, 2978, 1733, 1680, 1437, 1314, 1245, 1156; "Н ЯМР (СОСІз) 67,46 (1Н,5); 7,42-7,20 (БН.т); 5,03 (1Н,аа); 4,52-4,40 (1Н, т); 3,96-3,70 (2Н,т); 3,70-3,49 (1Н, т); 3,63 (2Н,5); 2,92-2,75 (1Н,т); 2,43-2,33 (1Н, т); 2,33-2,15 (1Н,т); 2,00-1,50 (ЗН,т); 1,45 (9Н,5). Аналітично розраховано для Сг1іНовМаО5:0,25Н2О: С,59,91: Н,6.82;
М. 13,31. Виявлено: С,60,19; Н,6б,80; М,13,30. МС (Е5") 418 (М'--2,2595); 417 (М -1,100); 362 (9); 361 (45). (2621) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (273мг, 93965): т. пл. 102-620; (сдо22-7,57 (с0,07,
СнНесіг); ІВ (КВ) 3320, 2979, 1731, 1676, 1669, 1601, 1549, 1444, 1314, 1240, 1156; "Н ЯМР (СОСІз) 57,37-7,20 (6Н,т); 7,08-6,98 (1Н, 5 т); 12 (1Н, ад); 4,64-4,55 (1Н,т); 4,02-3,78 (2Н, т); 3,75-3,65 (1Н,т); 2,94-2,75 (1Н,т); 2,57- 2,35 (1Н,т); 2,35-2,20 (1Н,т); 2,00-1,50 (ЗН,т); 1,48 (9Н,5). Аналітично розраховано для СгоНг27М5О570,4НгО: С, 56,56; Н, 6,60; М,16,49. Виявлено: С, 56,89; Н, 6,58; М,16,07. МС (Е5") 419 (М'--2,2495); 418 (М -1,100); 363 (15); 362 (81); 242 (10). (2629) (13г) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (298мг, 7095): т. пл. 138-432; (одо"3-69,87 (с0,1,СНегсіг); ІВ (КВ 3282, 2978, 1733, 1664, 1536, 1421, 1310, 1156, 15 748; "Н ЯМР (СОСІз) 59,67 (1Н, 5); 9,53 (ІН, 5); 7,50 (1Н.а); 7,30-7,15 (2Н,т); 7,10-7,00 (1Н,т); 6,93 (1Н,3); 5,16-5,12 (1Н,т); 4,60-4,50 (1Н,т); 4,05-3,85 (2Н, т); 3,85-3,70 (1Н, т); 3,05-2,90 (1Н, т); 2,55-2,35 (1Н,т); 2,35-2,20 (1Н, т); 2,00-1,85 (1Н,20 т); 1,85-1,50 (2Н, т); 1,47 (9Н,5). Аналітично розраховано для С2г2Нз7М5О570,45Н20: С, 58, 77; Н, 6,26; М, 15,58. Виявлено: С,59,14;
Н,б.24; М,15,18. МС (Е57) 433 (М" 2,26905); 442 (М -1,100); 387 (17); 386 (79); 285 (20); 229 (85); 211 (26); 185 (15); 183 (57); 139 (9). (2621) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (325мг, 73905): т. пл. 209-120; (сдо"-бв2,42 (сО0 2,
СНеСІг); ІВ (КВ) 3513, 3269, 2980, 1731, 1680, 1653, 1599, 1531, 1314, 1158; "Н ЯМР (СОСІз) 59, 40 (1Н,5); 8,75 (1Н,5); 7,72 (2На); 7,47 (2Н.а); 5,15-5,05 (1Н,т); 4,55-4,45 (1Н,т); 4,05-3,70 (ЗН.т); 3,00-2,80 (1Н,т); 2,45-2,35 (ІН.т); 2,30-2,15 (1Н,т); 2,10 (ЗН,5); 2,00-1,80 (1Н,т); 1,80-1,50 (2Н,т); 1,48 (9Н,5). Аналітично розраховано для
Сг2НгоМ5Ов: С, 57,51/ Н, 6,36; М, 15,24. Виявлено: С, 57,4; Н, 6,38; М.15,12. МС (Е5 7" ) 461 (М 22695); 460 (М -1,100); 405 (12); 404 (55); 354 (7); 285 (23); 229 (52); 183 (22). (262і) одержують у вигляді білої склоподібної твердої речовини (7695): т. пл. 85-92С; |оЦо"?--66,42 (с0,11,
СнНесіг); ІВ (КВ) 1732, 1668, 1607, 1502, 1440, 1312, 1295, 1258, 1176, 1157, 1025; "Н ЯМР (СОСІіз) 68,25 (1Н,5); 7,77 (2Н,т); 6,90 (2Н,т); 5,11-5,07 (1Н,т); 4,55-4,48 (1Н,т); 4,01-3,91 (2Н,т); 3,86-3,78 (1Н,т); 3,85 (ЗН,5); 2,98 (ІН,т); 2,46-2,40 (ІН.т); 2,26-2,20 (1Н.т); 2,05-20 1,80 (1Н, т); 1,70-1,64 (2Н, т); 1,48 (9Н, 5). (262)) одержують у вигляді білої кристаличної твердої речовини (79965): т. пл. 182-37С (розлож.); |сЧо2--92,12 (с0,4, СНесСІг); ІВ (КВ) 3283, 1732, 1684, 1448, 1430, 1404, 1369, 1338, 1306, 1285, 1242, 1169, 1091, 692; "Н ЯМР (СОСІв) 67,89 (2Н,а,9-7,4); 7,76 (1Н, 5); 7,64-7,49 (ЗН.т); 4,83 (1Н,т); 4,35 (1Н,рга,0-13,0); 4,00 (1Н,5 т); 3,74-3,63 (2Н.га); 2,39-2,26 (2Н,т); 2,06 (1Н,т); 1,50-1,41 (1ОН, т). Аналітично розраховано для Сі9Ноє 5МаОв: С, 52,04; Н, 5, 98; М,12,78. Виявлено: С, 52,11; Н,5,95; М,12,71. МО (Е5" 437 (М -1,100925).
(262К) (8395) одержують: (оЦо"2-42,32 (с0,11, СНесСіг); ІВ (КВі) 3287, 2997, 2935, 1735, 1681, 1606, 1501, 1296, 1248, 1173, 1155. "Н ЯМР (СОСІз) 59,23 (1Н, в); 7,73 (2Н.а); 7,38 (5Н,т); 6,85 (2Н.а); 5,08 (1Н,т); 5,02 (2Н,5); 4,48 (тва); 4,15-3,65 (ЗН,т); 2,96 (1Н,т); 2,45-2,10 (2Н,т); 1,-88 (1Н,т); 1,63 (2Н,тп); 1,48 (9Н,5); МО (Е5У) 509 (М'--1).
Сполуки 263а-к синтезують за допомогою способів, що використовуються для одержання 2126-ї. (263а) 34 8 мг (9495) одержують у вигляді білої пінявої твердої речовини: т. пл. (оЧо2! 41712 (с0,056, СНесСі2г); ІВ (КВО 3426, 3233, 2953, 1734, 1663, 1481, 1415, 1340, 1214, 1167, 1132, 1075, 668; "Н ЯМР (СОСіз) 58,44 (1Н5); 8,00-7,60 (7Н,т); 4,85-4,83 (1Н,т); 4,25-4,00 (1Н,т); 4,07-3,90 (1Н,т); 3,70-3,46 (2Н,т); 2,38-2,30 (1Н, т); 2,12-2,01 (ІН,т); 1,91-1,83 (ІН,т); 1,46-1,26 (1Н,т); 1,13-1,06 (1Н, т); 0,90-0,77 (1Н,т); МО (Е5") 431. (2635). 200 мг (10095) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору: т. пл. 15520; (одр"-132 (с0,07,
СнНесіг); ІВ (КВі) 3431, 29357 1734, 1663, 1531, 1435, 1292, 1177; "Н ЯМР (СОСІв) 69,73 (1Н,рв); 7,73-7,27 (БН.т); 5,35-5,25 (1Н,т); 4,56-4,48 (1Н, т); 4,05-3,65 (ЗН.т); 3,12-3,00 (1Н,т); 2,50-2,45 (1Н,т); 2,30-2,20 (1Н,.т); 2,10-2,00 (ІН,т); 1,75-1,61 (2Н,т); М5 (Е5") 401. (263с) 216мг, (100-965) одержують у вигляді безколірної піни: (оЧо"3 32,52 (с0,1,СНесСі»); ІВ (КВ) 3326, 1730, 1661, 1610, 1555, 1495, 1431, 1314, 1288, 1217, 1175, 1161, "Н ЯМР (СОСІв) 67,87 (1Н,5); 7,58 (1Н,5); 7,19 (2Н,т); 6,82 (1Н,т); 6,62 (1Н,т); 5,21 (1Н,т); 4,55 (1ІН,т); 3,76 (ЗН,5); 4,0-3,65 (4Н,т); 2,85 (1Н,т); 2,935 (2Н,т); 1,75 (ІН,т); 1,71 (2Н,т). (2634) (100-495) одержують у вигляді безколірної піни: (одо"-11,77 (с0,1,СНесСі»); ІВ (КВ) 3394, 3325, 1666, 1603, 1543, 1490, 1463, 1438, 1329, 1311, 1292, 1249, 1214, 1176, 1119, 1024, 752'Н ЯМР (СОСІз) 58,15 (1Н,т); 7,97 (2Н, т); 7,15-6,84 (ЗН.т); 5,29 (1Н,т); 4,62 (1Н, т); 4,04-3,65 (4Н, т); 3,89 (ЗН, 5); 2,92 (1Н,т); 2,50 (1Н,т); 2,30 (ІН,т); 2,10-1,75 (2Н, т). (263є) одержують у вигляді білої пінявої твердої речовини (117мг, 9895): т. пл. 109-142; (До? 82,67 (сО,06,
СНеСІг); ІВ (КВ 3700-2250 (біг); 3437, 3274, 2959, 1733, 1664, 1481, 1437, 1310, 1177; "Н ЯМР (СОСІв) 67,99 (1Н,5); 7,40-7,15 (БН,т); 5,15-5,10 (1Н,т); 5,25-4,70 (1Н,Б5); 4,50-4,35 (1Н,т); 3,95-3,50 (ЗН,т); 3,61 (2Н,5); 10 2,93-2,78 (ІН,т); 2,40-2,20 (2Н,т); 2,10-1,80 (1Н,т); 1,80-1,60 (2Н,т). Аналітично розраховано для Сі7НгоМаО5 "2Нго:
С,53,96; Н,5,86; М,.14,81. Виявлено: С, 54,12; Н, 5,50; М,14,68. МС (Е5") 360 (М 2195); 359 (МУ -1,100); 196 (14); 182 (14); 111 (7). (2631) одержують у вигляді білої пінявої твердої речовини (199мг, 9295): т. пл. 149-522; |оЩо"? 92,02 (с0,01,СНзОН); ІВ (КВг) 3700-2300 (рі); 3319, 2956, 1726, 1664, 1600, 1548, 1500, 1444, 1313, 1238, 755; "Н ЯМР (06-0М50) 58,90 (1Н, 5); 8,24 (1Н,5); 7,42 (2Н.а); 7,30-7,20 (2Н,т); 7,00-5,90 (1Н, т); 4,98-4,92 (1Н,т); 4,32-4 22 (ІН,т); 3,80-3,55 (ЗН,т); 2,85-2,70 (1Н,т); 2,30-2,20 (1Н,т); 2,20-2,00 (1Н,т); 1,90-1,35 (ЗН,т). Аналітично розраховано для СівНізМ5О570,75Н20: С, 51,26; Н,5,51; М,18,68. Виявлено: С, 51,11; Н,5,23; М,18,42. МО (Е5") 361 (М 02095); 360 (М'-І,100); 241 (11); 240 (89); 196 (15); 175 (29); 111 (12). (2639) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (259мг, 9295): т. пл. 248-5120; (оДо2" 94,02 (с0,01,
СНЗОН); ІВ (КВ) 3700-2300 (рі) 3341, 2956, 1738, 1668, 1651, 1529, 1425, 1311, 1259, 751; "Н ЯМР (О6-0М50) 513,29 (1Н,Б5); 11,72 (1Н,5); 10,64 (1Н,5); 7,65 (1Н,а); 7,45 (1Н.а); 7,26-7,15 (1Н,т); 7,17 (1Н,5); 7,10-7,00 (1Н,т); 5,05-4,95 (1Н,т); 4,40-4,25 (1Н, т); 3,90-3,50 (ЗН,.т); 2,88-2,75 (1Н,т); 2,38-2,20 (1Н,т); 2,20-2,00 (1Н,т); 1,90-1,35 (ЗН); Аналітично розраховано для СівНіоМ5О5'НгО: С, 53,59; Н, 5,25; М,17,35. Виявлено: С, 53, 66; Н, 4, 88;
М,17,11. МС (Е5") 385 (МУ 2395); 384 (М -1,100); 298 (6); 253 (8); 227 (10); 199 (23); 196 (10); 173 (9); 126 (21). (2631) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (282мг, 99965): т. пл. 210-520; |хог74,52 (с0,01,
СНЗОН); ІВ (КВ) 3700-2300 (рі) 3444, 3316, 2960, 1664, 1599, 1531, 1439, 1301, 1184; "Н ЯМР (О6-ОМ5О) 513,30 (1Н,Б5); 10,50 (1Н,3); 10,25 (1Н,5); 7,80 (2Н,а); 7,68 (2Н.а); 5,00-4,90 (1Н,т); 4,35-4,25 (1Н,т); 3,90-3,40 (ЗН,.т); 2.88-2,70 (ІН,т); 2,35-2,25 (1Н,т); 2,25-1,95 (1Н, т); 2,08 (ЗН,5); 1,95-1,35 (ЗН.,т); МО (Е5У) 403 (МУ.1095); 402 (М"- 1,100); 358 (10); 247 (10); 227 (16); 219 (51); 198 (12); 184 (17). (263ї) одержують у вигляді білої склоподібної твердої речовини (близько 100925); використовуючи без очищення: "Н ЯМР (СОСІз) 59,23 (1Н,5); 7,72 (2Н,а,9-8,8); 6,81 (2Н,а,9-8,9); 5,22 (1Н,т); 4,51 (1Н,т); 3,97-3,72 (2Н, т); 3,81 (ЗН,5); 3,03 (1Н.т); 2,51-2,46 (1Н,т); 2,31-2,25 (1Н, т); 2,03 (1ІН,т); 1,72 (2Н, т). (263)) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (100965): т. пл. 73-832С (розлож.); (оЧо22--104,72 (с0,3, СНесіг); ІВ (КВг) 3600-2500 (Брг); 3208, 1734, 1666, 1481, 1448, 1416, 1338, 1311, 1214, 1171, 1091, 729, 689;
ІН ЯМР (СОСІв) 57,87 (ЗН,.т); 7,70-7,50 (ЗН,т); 7,16 (1Н,ргв); 4,99 (1Н, т); 4,37 (1Н,Бга,у-12,8); 3,92 (1Н,т); 3,67 (2Н,т); 2,36 (2Н,т); 2,13 (1Н,рга,0-12,2); 1,56 (ЗН,т). Аналітично розраховано для Сі5Нів54О6'0,25СЕзСО»Н: С, 45,31; Н, 4,48 М,13,64. Виявлено: С,45,48; Н,4,71; М,13,43. МО (Е5Б'") 383 (МН 10095). Точна маса, розрахована для Сі5Ніз5МаОв (МН) становить: 383,1025. Виявлено - 383,1007. (263К) (10095) одержують: т. пл. 130-142"; ІВ (КВ) 3272, 2945, 1738, 1650, 1611, 1501, 1445, 1309, 1255, 1171; "Н ЯМР (СОСІз) 59,35 (1Н,5); 7,74 (2Н.,й); 7,38 (5Н, т); 6,85 (2Н,а); 5,40 (1Н, 5); 5,19 (1Н,5); 5,02 (2Н,5); 4,49 (1Н,а); 3,92 (2Н, т); 3,68 (1Н,т); 2,99 Б (1Н, 5); 2,4-3 (1Н,р5); 2,22 (1Н, 5); 1,99 (1Н, з); 1,68 (2Н,р). ів о
Її її з я а Й и пеннннсссвж ож Ай
Дер че Х Ди шин й го я боб зоме хх А ді во Чеєчов 5Е5і 36313 (5251) синтезують по способу, що використовується для одержання 211, зі створенням білої кристалічної твердої речовини (3,35г, 8395): т. пл. 214-520; (оЦо"ож75,22 (с0,1, СНеСіг); ІВ (КВ) 3272, 2955, 1747, 1664, 1610, 1485, 1443, 1265, 1040; "Н ЯМР (СОСІз) 58,66 (1Н,5); 7,32 (1Н.аа); 7,23 (1Н,а); 6,76 (1Н,а); 6,02 (2Н,5); 5,20 (1Н, ач); 4,55-4,45 (1Н,т); 4,03-3,70 (ЗН,т); 3,78 (ЗН,5); 3,05-2,88 (1Н,т); 2,47-2,35 (1Н,т); 2,35-2,20 (1Н,т); 2,10-1,90 (1Н,т); 1,85-1,50
(2Н,т). Аналітично розраховано для СівіНгоїМмаО7"0,5Н2гО: С, 52, 87; Н, 5, 06; М,13,70. Виявлено: С,52,84; Н,5,00;
М,13,66. МО (Е5") 406 (М'--2,2095); 405 (М 4-1,100); 391 (10); 162 (6); 148 (3); 105 (2). (2631). Суспензію 5251 (3,32г, 8,2ммол) у тетрагідрофурані (бОмл) обробляють розчином ГІОНХНгО (0,69 г, 16, 4ммол, 20екв.) у воді (20мл). Одержану суміш перемішують 1 годину, концентрують і залишок розчиняють у воді (ХОмл). Розчин підкислюють за допомогою 2М Мманзої і продукт екстрагують ЕІЮАс (порціями по 10Омл і 5Омл). Об'єднані розчини промивають нас. сольовим розчином (2х50мл); висушувають (Мд5оО)) і концентрують зі створенням 2631 у вигляді білої кристаличної твердої речовини (2,87г, 9095): т. пл. 154-827; Іодо"он85,67 (с0,01,СНЗОН); ІВ (КВ) 3700-2300 (ріг) 3248, 2942, 1733, 1681, 1658, 1648, 1536, 1486, 1440, 1297, 1255, 1037; Н
ЯМР (О6-ЮОМ5О) 613,23 (1Н,рз); 10,45 (1Н,5); 7,45 (1Н,а); 7,35 (1Н, 5); 7,03 (1Н.а); 6,12 (2Н,5); 5,00-4,93 (1Н, т); 4,35- 4,25 (1Н,т); 3,90-3,40 (ЗН,.т); 2,95-2,70 (1Н,т); 2,40-2,25 (1Н.т); 2,15-2,00 (1Н,т); 1,91-1,40 (ЗН,т). Аналітично розраховано для Сі17НівіМ4О7"70,8НгО: С, 50,45; С, 4, 88; М, 13,84. Виявлено: С, 50,80; С, 4,95; М. 13,36. МО (ЕБ") 390 (М,1995); 389 (МУ -1,100); 345 (9); 204 (31); 182 (27); 111 (12). ца) ї а г, щі л. ва т / 5 їй в-н ї, Ь пк г од чн ї ; - ту - "ї
Бі, к-1 2558, с, 8, Ж 1055, 1018, 1027, 1052, 1056, 1075, 1095
Сполука В зва я 2Б5за СО. 253а ря
ІВ ї 265 іє
Й - се 26544 -2 ! зве З тов С зах її 2655 А пренн 2544 С В 078 | є - щі зв ЯК ! 264: 2
Н - і зві іо й 3643 | ок ї627 | С шо о вах А і 1о55 но ; ( о
І; 1015 фр з (264а) синтезують тим ж способом, що і сполуку 213е зі створенням твердої речовини білого кольору (240мг, 8295): ІВ (КВ) 3380, 3066, 2947, 1789, 1750, 1691, 1454, 1417, 1368, 1298, 1262, 1235, 1193, 1118, 756, 696; "Н
ЯМР (О06-0ОМ50О) 58,59 (1Н,а,0-6,8); 8,48 (1Н,5); 8,25-8,09 (ЗН,т); 7,85-7,75 (ЗН,т); 7,36 (5Н,т); 5,39 (1Н,т); 4,21 (2Н.АВ,у-14,2); 4,53-4,49 (1Н,т); 4,25-4,10 (2Н,т); 3,65-3,44 (ЗН.т); 3,13-2,99 (1Н,т); 2,43-2,16 (1Н,т); 1,72-0,72 (7Н,т). Аналітично розраховано для СзоНзіМ5Ово: С, 57,96; Н, 5,03; М, 11,27. Виявлено: С,57,28; Н,5.,14; М,10,48.
МО (Е5") 622. (264с) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е, (5595) у вигляді безколірної піни: т. пл. 135-40 (3;
ІоЧр-51,6 ((с 0,1,СНесіг); ІВ (КВ) 3314, 1790, 1664, 1608, 1543, 1496, 1455, 1428, 1325, 1287, 1250, 1218, 1160, 1118; "Н ЯМР (СОСІ») 58,00 (1Н,а-7); 7,66 (1Н,5); 7,55 (1Н,5); 7, 28 (БН,т); 7,14 (2Н,т); 6,87 (1Н,а4,9-7, 4); 6,59 (ІНутпі); 5, 42 (1Н, 5); 4,66 (БН, 5 т); 3, 90-3,65 (4Н,.т); 3,73 (ЗН, 5); 2,98 (2Н,т); 2,38 (2Н, т); 2,01-1,65 (ЗН, т). (2644) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е, (7295) у вигляді безколірної піни: Г(оДое21,42 (с01,
СНеСІг); ІВ (КВ) 3302, 1791, 1689, 1678, 1664, 1602, 1536, 1489, 1461, 1437, 1420, 1249, 1119, 1023, 942, 751; "Н
ЯМР (СОСІ») 68,07 (1Н,а,9-7,7); 7,82 (1Н,5); 7,68 (1Н,а0-6,7); 7,49 (1Н,5); 7,34 (БН,т); 6,96 (ЗН,т); 5,47 (1Н, в); 4,82 (2Н.й--т, У-11,5); 4,63 (1Н,а,0--1,5); 4,49 (2Н, т); 3,85 (4Н,5--т); 3,68 (2Н,15 т); 3,01 (2Н,.т); 2,46 (2Н,т); 1,95 (ЗН.т); 1,57 (ІН, т). (2646) синтезують по способу, що використовується для одержання 213е, зі створенням суміші діастереомерів (співвідношення изомерів син:анти 9:1) у вигляді білої склоподібної твердої речовини (128мг, 7895): т. пл. 103-827; ІВ (КВ) 3419, 3302, 1793, 1664, 1535, 1421, 1327, 1256, 1123, 973; "Н ЯМР (О6-ЮМ5О) 510,20 (0,9Н,5); 9,35 (0,1 Н,5); 8,74 (0,1Н а); 8,49 (0,9Н,а); 7,36-7,15 (1ОН,т); 5,67 (0,9Н,а); 5,44 (0.1Н, 5); 4,85-4,75 (1Н,.т); 4,74-4,60 (1Н,т); 4,77 і 4,63 (2Н.аа); 4,30-4,10 (1Н,т); 3,80-3,40 (ЗН,.т); 3,43 (2Н,5); 3,10-2,40 (ЗН.т); 2,25-2,15 (ІН,т); 2,00-1,35 (4Н, т). Аналітично розраховано для СгвіНзіМ5О770,5Н2гО: С, 60,2; Н, 5,77; М,12,53. Виявлено: С, 60,38; Н, 5, 83; М, 12,13. МС (Е5" 551 (М'--2,3395); 550 (М'--1,100); 480 (7); 343 (8); 279 (4). (2641) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е зі створенням чистого син-ізомера у вигляді білої пінявої твердої речовини (225мг, 8295): т. пл.. 130-520; ІсДог-10,82 (с0,1,СНесіг); ІВ (КВі) 3316, 1791, 1688, 1676, 1664, 1601, 1536, 1445, 1314, 1242, 973; "Н ЯМР (О6-ОМ50О) 58,84 (1Н, 5); 8,49 (1Н.а); 8,19 (1Н,5); 7,45-7,18 (9Н,т); 7,00- 6,90 (ІН,т); 5,68 (1Н,а); 4,90-4,81 (1Н,т); 4,75-4,60 (1Н,т); 4,78 і 4,63 (2Н,ад); 4,30-4,20 (1Н,т); 3,75-3,55 (ЗН. т); 2,85-2,55 (ЗН.т); 2,25-2,15 (1Н,т); 2,00-1,35 (4Н,т). Аналітично розраховано для С27НзоМеО7"0,5Н2гО: С,57,95;
Н,5,58; М,15,02. Виявлено: С,58,12; Н,5,64; М,14,81. МО (Е5Б") 552 (Ми-2,3095); 551 (М -1,100); 362 (19); 299 (10); 279 (4). (2649) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е, зі створенням чистого антиізомера у вигляді твердої речовини білого кольору (284мг, 8090): т. пл. 148-532; |(0Чо2? 72,02 (с0,1,СНесСіг); ІВ (КВ) 3404, 3295, 1789, 1660, 1536, 1421, 19310, 1260, 1122, 749; "Н ЯМР (О6-ОМ50О) 511,72 (1Н,5); 10,58 (1Н,5); 8,73 (1Н.а); 7,65 (1Н/ а); 7,58- 7,27 (6Н,т); 7,27-7,10 (1Н,т); 7,17 (1Н,5); 7,10-7,00 5 (1Н,.т); 5,46 (1Н,5); 4,90-4.85 (1Н, т); 4,77 і 4,68 (2Н,аа); 4,35- 4,25 (2Н,т); 3,95-3,55 (ЗН,.т); 3,09 (1Н.аа); 2,95-2,80 (1Н,т); 2,47-2,25 (2Н,т); 2,10-1,35 (4Н,т); МО (Е5") 574 (МУЗ5ов); 573 (МУ -1,100); 384 (16); 383 (69); 341 (23); 327 (12); 267 (13); 200 (22). (2641) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е зі створенням суміші діастереомерів (співвідношення изомерів син:анти 9:1) у вигляді твердої речовини білого кольору (276мг, 7095) т. пл. 147-52"С, ІА (КВг) 3444, 3304, 1793, 1665, 1602, 1531. 15 1505, 1423, 1294, 1264, 1181, 1123, 966, "Н ЯМР (О6-0ОМ50О) 510,41 (1Н,5); 10,22 (1Н,5); 8,71 (0,1Н,а); 8,48 (0,9Н,а); 7,78 (2Н,а); 7,67 (2Н.а); 7,35-7,30 (5Н,т); 5,68 (0,9Н,а4); 5,45 (01Н,5); 4,88-4,80 (ІН,т); 3,75-4,60 (1Н,т); 4,77 і 4,63 (2Н.аа); 4,30-20 4,20 (1Н,т); 3,90-3,50 (ЗН,т); 3,10-2,50 (ЗН,т); 2,35-2,20 (ІН,т); 2,07 (ЗН,5); 2,05-1,35 (4Н,т). Аналітично розраховано для СгоНзаМвОв'1НгО: С, 57,04; Н, 5,61, М,13,76.
Виявлено: С, 56, 79, Н, 5, 50, М, 13, 53. МО (Е5") 594 (М 2,3495); 593 (М -1,100); 387 (8); 386 (38); 358 (8); 162 (19). (264ї) одержують по способу, описаному для одержання сполуки 213е зі створенням твердої речовини білого кольору (70965) т. пл. 116-118; ІВ (КВі) 3315, 2951, 1793, 1664, 1607, 1502, 1258, 1177, "Н ЯМР (СОСІв) 68,07 (1Н5); 7,77 (2Нашш-в8,6); 7,35 (5Н,т); 6,94 (2Н.а-в8,5); 6,74 (1); 4,89 (1Н.а,ш-11,1); 4,74 (ІН,т); 4,60 (1Наю-11,0); 4,48,4,41 (1Н,2т); 3.86 (ЗН,5); 3,79,3,71-3,53 (ЗН.2т); 2,87 (2Н,т); 2,44 (1Н,т); 2,18,1,91,1,68 (5Н.Зт) (264)) синтезують тим ж способом, що і сполуку 213е зі створенням піни (8895) (оЧо"? 74,27 (с0,36, СНесСіг); ІВ (КВо) 3332., 3235, 1793, 1664, 1537, 1448, 1416, 1337, 1169, 118, 1092, 940, 690, "Н ЯМР (СОСІз) 57,99 (1Н, 5); 7,88 (га, -6,8); 7,64-7,48 (ЗН,т); 7,34 (5Н,5); 7,13 (1Н,а,0-6,9); 5,39 (1Н,5); 4,81 (2Н.т); 4,62 (1Н.а,0-11,5); 4,48
(ІН,т); 4,33 (1ІН,т); 3,85 (1ІН,.т); 3,59 (2Н,т); 3,03 (1Н.аа,.-7,6,18,2); 2,49-2,28 (ЗН.т); 1,94-1,40 (4Н,т).
Аналітично розраховано для СобНго5М5Ов: С,54,63; Н,5,11 М,12,25. Виявлено: С,54,42; Н,5.,28; М,11,62. МО (ЕБ") 572 (МН" 10095). Точна маса,розрахована для СовНзо 5М5Озв (БАГ"): 572,1315. Виявлено: 572,1802. (264к) одержують по способу, що використовується для одержання сполуки 213е (96925): ІВ (РВіг) 3294, 2946, 1793, 1658, 1606, 1535, 1501, 1248, 1174, 1119. "Н ЯМР (СОСІз) 68,91 (1Н,5); 7,85 (ЗН,т); 7,4 (ТОН, т); 7,02 (2Н.а); 5,35 (1Н,5); 5,10 5 (2Н, 5), 4,8-4,3 (5Н,т); 4,00 (1Н, р); 3,78 (2Н, т); 2,90 (2Н, т); 2,5-1,5 (6Н,т). (2641) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е, зі створенням суміші діастереомерів (співвідношення изомерів син:анти 1:1) у вигляді твердої речовини білого кольору (1,72г, 7195): т. пл. 148-60"С; ІВ (КВг) 3314, 1780, 1677, 1658, 1651, 1550, 1485, 1439, 1258, 1132, 1038, 943; "Н ЯМР (О6-ОМ50О) 510,39 (1Н,5); 8,71 (0,5Н,а); 8,49 (0,5Н,а); 7,44 (1Н,а); 7,42-7,30 (6Н,пі); 7,03 (1Н.а); 6,12 (2Н,5); 5,68 (0,5Н,а); 5,45 (0,5Н,5); "4,90-4,82 (1Н,т); 15 4,82-4,58 (2,5Н,т); 4,40-4,10 (І,5Н,т); 3,90-3,65 (2Н,т); 3,65-3,43 (1Н,т); 3,09 (0,5Н,.аа); 2,90-2,55 (1,5Н,т); 2,45- 2,10 (2Н,т); 2,10-1,35 (4Н,т). Аналітично розраховано для СгвНзеМ5Овю "0,2Н2гО: С, 57, 67; Н, 5,08; М.12,01.
Виявлено: С, 58,01; Н, 5,33; М,11,51. МО (ЕБ5") 581 (М'--2,3395); 580 (М--,100); 374 (9); 373 (48); 345 (12); 261 (4); 239 (7); 149 (9). (265а) одержують тим ж способом, що і сполуку 265 зі створенням твердої речовини білого кольору (37мг, 1790): т. пл. 12 6-302С (розлож.); (сЧоо-30" (с0,05, МеОН); ІВ (КВ) 3371, 2935, 1785, 1663, 1538, 1418, 1339, 1164, 669; ІН ЯМР (СОзО0б) 58,44 (1Н,5); 8,06-7,50 (7Н,т); 7,22 (1Н,а,0-8,4); 4,58-4,57 (1Н,т); 4,46-4,42 5 (1Н,т); 4,16- 4,09 (2Н,т); 3,85-3,50 (ЗН,.т); 2,84-2,78 (1Н,т); 2,64-2,51 (1Н,т); 2,44-2,15 (2Н.т); 1,81-0,89 (4Н,т). Аналітично розраховано для Сг2зНозМ5Ово"НгО: С,50,27; Н,4,95; М,12,74. Виявлено: С,50,33; Н,5,04; М,12,60. МС (Е5") 530. (265с) одержують тим ж способом, що і сполуку 265, (9095); у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. -502С (розлож.); (сЧо"-94,82 (с0,1, 2095 МеОН/СНеСІ»); ІВ (КВ) 3330, 1780, 1660, 1610, 1550, 1495, 1428, 1326, 1287, 1251, 1223, 1160; "Н ЯМР (СОзОБ) 57,16 (2Н, т); 6,89 (1Н,а,0-157,8); 4,58 (ІН, т); 4,37 (2Н, т); 3,76 (6Н,5--т); 2,95 (1Н,т); 2,67 (ІН, т); 2,33 (1Н, т); 2,20-1,85 (ЗН,т); 1,66 (1Н, т). (2654) одержують тим ж способом, що і сполуку 265, (8595) у вигляді безколірної твердої речовини: т. пл. -176-852С; Годо"34-11,02 (с0,1, МеонН); ІВ (КВі) 3392, 3328, 1784м, 1665, 1603, 1537, 1490, 1462, 14397, 1337, 1290, 1290, 1217, 1177, 1119, 1023; "Н ЯМР (СОзОБ) 58,02 (2Н, т); 6,95 (4Н,т); 5,05 (1Н,т); 4,60 (2Н, т); 3,92 (4Н,5--т); 3,00 (2Н,т); 2,68 (ІН, т); 2,39 (1Н, т); 2,00 (4Н,т); 1,69 (ІН, т). (1095) одержують тим ж способом, що і сполуку 265, зі створенням твердої речовини білого кольору (84мг, 9095): т. пл. 180-62С; (оЦдог"22,37 (с0,065,СНзОН); ІВ (КВ) 3700-2300 (рі); 3287, 1664, 1536, 1425, 1261, 1181; Н
ЯМР (СОзОб) 57,35-7,20 (5Н,т); 5,00-4,90 (1Н,т); 4,60-4,50 (1Н, т); 4,50-4,10 (2Н, т); 3,90-3,50 (ЗН,т); 3,54 (2Н,5); 3,00-2,80 (1Н, т); 2,80-2,40 (2Н, т); 2,35-2,20 (1Н, т); 2,20-1,50 (4Н,т); МО (Е5") 459 (М--2495); 458 (М'-1,100); 358 (27); 175 (9); 149 (7); 137 (12). Точна маса, розрахована для С21Н26М507 (МН"У) становить: 460,1832. Виявлено: 460,1840. (2651) одержують тим ж способом, що і сполуку 265 зі створенням білої пінявої твердої речовини (130 мг, 8896): т. пл. 157-622; (доб? 41,77 (с0,1, СНЗОН); ІВ (КВ 3700-2300 (ро); 3325, 1782, 1663, 1547, 1443, 1315, 1242, 1181; "Н ЯМР (СОзОБ) 57,40 (2Н.аа); 7,35-7,20 (2Н,т); 7,06-6,95 (1Н, т); 5,05-4,95 (1Н, т); 4,64-4,54 (1Н,т); 4,50-4,35 (1Н,т); 4,35-4,15 (1Н.т); 3,90-3,69 (ЗН,т); 3,00-2,85 (1Н, т); 2,80-2,45 (ЗН. т); 3,40-1,50 (4Н,т); МО (Е5") 460 (МУ,2496); 459 (М'-І,100); 341 (9); 340 (54); 296 (6); 239 (9). (1075) одержують тим ж способом, що і сполуку 265, зі створенням твердої речовини білого кольору (184мг, 8395): т. пл. 210-520; (оДо""43,92 (с0,1, СНЗОН); ІВ (КВ) 3700-2300 (рі); 3309, 1660, 1537, 1423, 1311, 1262, 1184;
ІН ЯМР (СОзО0) 57,61 (1Н, а); 7, 45 (1Н, а); 7,28-7,15 (1Н,т); 7,15-7,00 (1Н,т); 7, 13 (1Н,5); 5,12-4,96 (1Н, т); 4,62- 4,55 (1Н,т); 4,50-4,25 (2Н,т); 4,00-3,69 (ЗН,т); 3,05-2,90 (1Н,т); 2,80-2,30 (ЗН,.т); 2,25-1,50 (4Н,т); МО (Е5") 484 (М, 2695); 483 (М -1,100); 383 (25); 245 (12); 208 (11); 200 (21); 174 (31); 137 (18). (1018) одержують тим ж способом, що і сполуку 265 зі створенням твердої речовини білого кольору (177мг, 8295): т. пл. 235-402С; |(сДо"З-27,32 (с0,1, СНЗОН); ІВ (КВ) 3700-2300 (рі); 3311, 2957, 1662, 1599, 1531, 1318, 1266, 1182; "Н ЯМР (СОзО0) 57,83 (2Н.а); 7,69 (2Н,а); 5,10-4,95 (1Н,т); 4,64-4,55 (ІН,пі); 4,50-4,35 (1Н,т); 4,32-4,22 (ІН,.т); 4,00-3,65 (ЗН,т); 3,05-2,90 (1Н, т); 2,80-2,30 (ЗН,т); 2,15 (ЗН,5); 2,15-1,50. (4Н,т). Аналітично розраховано для СгаНзоМаСно 22: С, 49,90; Н, 5,52; М,15,87. Виявлено: С, 50,21; Н, 5,41; М.15,49. МО (ЕБ5У) 502 (М--,2896); 501 (МУ -1,100); 401 (8); 218 (4); 119 (2); 118 (5); 113 (16). (1052) синтезують по способу, що використовується для одержання 265, зі створенням твердої речовини білого кольору (0,194г, 10095): т. пл. 138-142; |сДо2о 36,32 (с0,19, СНЗОН); ІВ (КВг) 3434-2962, 1782, 1660, 1607, 1597, 1504, 1441, 1424, 1313, 1293, 1258, 1177; "Н ЯМР (СОзО0) 57,11 (2Н,а,2-8,8); 6,90 (2Н,а,2-8,9); 4,48 (1Н,т); 4,34,4,28 (1Н,2т); 4,15 (1Н,т); 3,75 (ЗН,5); 3,75,3,70 (ЗН,т); 2,88, 2,49, 2,28, 2,23-, 2,00,1,86,1,79,1,58 (8Н,т). (1027) синтезують по способу, подібному способу одержання сполуки 265, зі створенням білої піни (8895): (оре? ж22,67 (с0,17, МеОнН); ІВ (КВі) 3349, 1789, 1663, 1537, 1448, 1337, 1169, 1092, 690; "Н ЯМР (СОзОб) 57,82 (2Наю-я,8); 7,57 (ЗН,.т); 4,74 (1Н, т); 4,47 (ІН, т); 4,24-4,10 (2Н, т); 3,72-3,47 (4Н,т); 2,62-2,48 (ЗН,т); 2,20 (ІН,т); 1,94-1,35 (ЗН,т); МС (Е5Б") 480 (М -1,10095). Точна маса, розрахована для Сі9Нг45М5Ов (БАГ") становить: 482,1346. Виявлено: 482,1325. (1056) одержують по способу, що використовується для одержання сполуки 265 (9595): т. пл. »300"С; ІВ (КВг) 3392, 1660, 1610, 1507, 1442, 1280, 1171, 1149, 1133; "Н ЯМР (СОзО0) 57,74 (2Н,0-8,7); 6,84 (2Н,02-8,7) 4,58 (1Н,т); 4,41 (1Н,раю-12,6); 4,28 (ІН, т); 3,85 (ЗН,.т); 2,98 (ІН, т); 2,8-2,3 (ЗН,.т); 2,3-1,6 (4Н,т). (1015) одержують тим ж способом, що і сполуку 265, зі створенням твердої речовини білого кольору (142 мг, 5896): т. пл. 170-520; (оДо"3-32,72 (с0,1, СНЗОН); ІВ (КВ) 3700-2500 (рі); 3325, 2969, 1784, 1662, 1485, 1440, 1292, 1258, 1037; "Н ЯМР (СОзОБ) 57,45 (1Н.аа); 7,32 (1Н.а); 6,90 (1Н.а); 6,05 (2Н,5); 5,10-4,90 (1Н, т); 4,62-4,54 (1Н,т); 4,А45-4,35 (1Н,т); 4,33-4,22 (1Н,т); 3,95-3,65 (ЗН,т); 3,05-2,90 (1Н, т); 2,80-2,30 (ЗН, т); 2,20-1,50 (4Н, т).
п со ї
У ; мл п
СО, чо нау розв» и кафе рн слу; тету 526 ї053 (526) одержують тим ж способом, що і сполуку 502, зі створенням склоподібної твердої речовини: (оо? 342 (с0,13, СНесіг); ІВ (КВ) 3437, 2929, 1670, 1530, 1428, 1288, 1156; "Н ЯМР (СОСІзв) 510,0 (1Н,Б5); 9,74 (1Н, 5); 7,93 (ІН, 5; 7,80-7,60 (2Н,т); 7,40-7,18 (ЗН,.т); 6,15-5,30 (2Н,р5); 5,00-4,85 (2Н,т); 4,50-4,25 (1Н,т); 3,95-3,75 (ЗН.т); 3,12-2,78 (2Н,т); 2,73-1,60 (7Н,т); 1,3 6 (9Н,5). Аналітично розраховано для С27НзаМеО75: С,52,76; Н,5, 58;
М,18,23. Виявлено: С,52,25; Н,5,74; М,16,30. МО (Е5 " ) 615. (1053) одержують тим ж способом, що і сполуку 214, зі створенням твердої речовини білого кольору (106 мг, 7396) (сЧо29 227 (с0,10, МеОнН); ІВ (КВ) 3428, 2944, 1733, 1652, 1532, 1433, 1337, 1288, 1186; "Н ЯМР (СОзО0) 57,95 (1Н,5); 7,90-7,85 (2Н,т); 7,43-7,35 (2Н,т); 4,98 (1Н,т); 4,65-4,52 (1Н,т); 4,40-4,20 (2Н, т); 3,85-3,70 (ЗН,.т); 3,30-3,25 (ЗН,.т); 3,03-2,85 (1Н,т); 2,70-2,31 (ЗН,т); 2,10-1,55 (4Н,т); МС (Е5--) 500 (у вигляді метилацеталя альдегіде). 2)
М - о (- о
М.
Го я щі - і ( "54 чи н ес не
Фе: Н !
Оси 28 (528) одержують тим ж способом, що і сполуку 213е зі створенням суміші діастереомерів (співвідношення изомерів син:анти 1:1) у вигляді кремоподібної білої пінявої твердої речовини (1,05г, 5890): т. пл. 124-327С; ІВ (КВ 3312, 2979, 1790, 1664, 1610, 1532, 1485, 1285, 1120, 1037, 932; "Н ЯМР (О6-ОМ50) 510,39 (1Н,5); 8,71 (0,5Н, а); 8,43 (0,5Н.а); 7,15 (1Н,а); 7,96 (1Н,5); 7,04 (1Н,а); 6,12 (2Н, 5); 5 5,58 (0,5Н,а); 5,34 (0,5Н,5); 4,95-4,85 (1Н,т); 4,70-4,52 (0,5Н,т); 4,35-4,10 (І.5Н,т); 3,95-3,50 (5Н,.т); 3,03 (0,5Н,аа); 2,90-2,55 (І,5Н,т); 2,46-2,20 (2Н,т); 2,10- 2,40 (4Н,т); 1,16-1,13 (ЗН, 2х). Аналітично розраховано для С2зНг?7М5Ое "0,6Н2гО: С, 52,29; Н, 5,38; М,13,26.
Виявлено: С,52,53; Н,5,35; М,12,78. МО (Е5 ях 519) (М'--2,27906); 518 (МУ -1,100); 472 (7); 374 (12); 373 (53)-; 345 (14); 149 (12).
Приклад 31
Одержання сполук 640, 642, 645, 650, 653, 655, 656, 662, 668, 669, 670, 671, 677, 678, 681, 682, 683, 684, 686, б8ва, 688Б0, 6891, 68960, 690а, 6900, 691а, 69160, 695а, 6950, 695с, 692а, 69260, 693 і 694 описано нижче.
Меб Мо ро
БО 0/сянння ( песто Те
А. тА, вза 539
Мео о ! -У ово.
Сол
Мт в В о (638) синтезують з б0ба по способу, що використовується для одержання б02т з 6б0ба зі створенням 24г сполуки 638 у вигляді твердої речовини білого кольору. (639). До розчину 638 (63Омг, 1,76ммол) і 2-нафтилметилброміда (428мг, 1,94ммол) у СНЗСМ додають К»СОз (б08мг, 4,4ммол). Одержану суміш перемішують при температурі оточуючого середовища. Через 18 годин реакційну суміш розводять СНоСі2, промивають водою, потім нас. сольовим розчином, висушувають над Маг5Ох і концентрують у вакуумі. Після флеш-хроматографії (51О», від 0 до 2095, ЕЮАс/СНеосСі») одержують 450мг сполуки 639. (640) синтезують по способу, що використовується для одержання бО5м з 602м, зі створенням 205 мг сполуки 640 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОСІз) 62,4-2,55 (т, 1Н); 2,65-2,8 (т, 1Н); 3,2 (5,3Н); 3,72- 3,78 (т, 1Н); 3,85-4,0 (т,2Н); 4,22-4,28 (0, 1Н); 4,26-4,5 (т, 4Н); 4,58-4,75 (т, 1Н); 4,78-4,85 (т,1Н); 5,0-5,08 (1); 7,35-7,65 (т,7Н); 7,85-8,02 (т, 4Н).
Ме (в) 638 ------ с о о хг
Нн н о о ом 542 Н д (642) синтезують з 638 по способу, що використовується для одержання 6б05т зі створенням 21Змг сполуки 642, "Н ЯМР (СОзОб) 52,5 (п,1Н); 2,68 (ада, 1); 3,25 (5,2Н); 3,3 (5,3Н); 3,78; т, 2Н); 4,0 (д,1Н); 4,3 (т, 1Н); 4,6 (т, 2Н); 54,85; Бг,5,2Н); 7,08-7,22 (т,2Н); 7,35 (т.1Н); 7,4-7,65 (т,4Н); 7,7 (44,1); 8,1 (Дан). но н о
А он Аа о 0 643 н уУноо н - Ух о б00Ь ----- о їоу 2.9 о м о о дл Хо Н о в44 й н (643). До суспензії М-ацетілгліцина (200мг, 1,/ммол) у СНеСі» (2,5мл); що містить ОМЕ (0,005мл) додають оксалілхлорид (0,450мл, 5,1ммол). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі оточуючого середовища суміш концентрують, одержуючи 643 у вигляді неочищеного продукту. (644) синтезують з 6006 по способу, що використовується для одержання 6020 з 6000, використовуючи 643, зі створенням 112мг сполуки 644. (645) синтезують з 644 по способу, що використовується для одержання 6050 з 60249, зі створенням 4Змг сполуки 645 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОб) 651,95 (3,3Н); 2,4 (т, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 3,4 (5,1Н); 3,55 (т, 1Н); 3,85 (т,1Н); 4,05 (й, 1); 4,3 (т, 1Н); 4,4-4,6 (т, 2Н); 5,0 (т, 1Н); 7,4-7,7 (т, 6Н); 7,85-8,0 (т, 2Н).
Ртоє о тов о нив т ме 646
Бтос Епос, ето ми ф о ох Ге) го о
М Ге: Ще то дл Пл я що ви вів нн н Й -о шо що о -О о о о, о уз ово щі Н ше 0 Н одн 650 н (646) одержують з М-Етос-саркозина що способу, що використовується для одержання 643, зі створенням сполуки 646 у вигляді неочищеного продукту. (647) синтезують з 6006 по способу, що використовується для синтезу 6020 з 6000, використовуючи 646, зі створенням 481мг сполуки 647. (648) синтезують з 647 по способу, що використовується для одержання 6040 з 6024, зі створенням 409мг 648. (649). Розчин 648 (409мг, 0,465ммол) у суміші МесСмМ: ЕСМН(4:1, 0/0.) перемішують при температурі оточуючого середовища. Через 45хв. реакційну суміш концентрують у вакуумі. Після флеш-хроматографії (5105, від 595 до 2095 МеОН у СНесі», одержують 2 41мг сполуки 649. (650) синтезують з 649 по способу, що використовується для одержання 6050 з 604 зі створенням 179мг сполуки 650 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзО0) 52,4-2,6 (т, 2Н); 2,7 (5,3Н); 3,5 (ад, 1Н); 3,8 (т, 2Н); 4,2-4,4 (т, 2Н); 4,3-4,45 (т.1Н); 5,0-5,1 (т, 2Н); 7,4-7,7 (т, 6Н); 7,85-7,9 (т, 2Н); 8,2 (т, 1Н). о (г)
БОБ 0 ен я - т о о о б М ро он н
Но поча бо н 652 553
(652) синтезують з 6005 по способу, що використовується для одержання 602М з 6000, використовуючи реагент, одержаній у результаті взаємодії ОМЕ з З еквівалентами оксалилхлорида у СНегСі» розчині, такий як ВХ, зі створенням 404мг сполуки 652. (653) синтезують з 652 по способу, що використовується для одержання 6050 з 6029, зі створенням 84мг сполуки 653 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОБ) 52,3 (т, 1Н); 2,55 (да, 1); 3,75 (рг,5.1Н); 4,25-4,6 (т 5Н); 5,15 (т, 1Н); 7,2-7,45 (т, 6Н); 7,8-7,9 (ад, ЗН); 8,1 (5,1Н); 8,2 (т,2Н). вО0в ------- о -- ст - й ре о о, о с бу вови Ів, нь но 9 джчм вої з он с вх ги І (в; -О о що о с во я но оби ту но 656 (654) синтезують з 6006 використовуючи способи, подібні використовуваним для одержання 6030 з 6О0Б, зі створенням 775мг сполуки 654. (655) синтезують з 654 по способу, що використовується для одержання 213е, зі створенням Зб4мг 655, "Н
ЯМР (СОзО0) 52,4 (01); 2,6-2,75 (т, 2Н); 3,0 (т, 1Н); 3,45 (т, 1Н); 3,8 (3,1Н); 4,0 (Б2Н); 4,4 (т, 2Н); 4,5-4,55 (т,2Н); 7,2-7,45 (т, 4Н); 7,85 (5,2Н). (656) синтезують з 655 по способу, подібному використовуваному для одержання 2002 з 2001, зі створенням 136 мг сполуки 656 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОБ) 61,85 (5,3Н); 2,5 (т, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 3,7 (т, 1Н); 4,9 (т, 1Н); 4,55 (т, 2Н); 7,4-7,6 (т, 4Н); 7,85 (85,2Н). о З о о о но Ав Косова то, До а я 557 553 659 Й 6000 ен ще І й о Ге а М Ї где о совно но дин нон нн; а «во н н - | че й о о А с М св о во во ша ра 1 вві н н ша оде - НО в о Й н 62 (657). До розчину бензилгліколята (6б,0г, 36,їммол) у СНоСіІ», що охолоджують у водяній бані з льодом, додають флуо-ренілметокси хлорформіат (14г, 1,5екв.), потім дііззопропілетиламін (У9мл, 1,5екв.). Через 1 годину реакційну суміш виливають у насиченій водній розчин хлоріда амонія і екстрагують СНоСі», висушувають над
Маг5О5, потім концентрують у вакуумі. Продукт перетирають з МеонН, одержуючи 2,2г сполуки 657 як перший збір твердої речовини білого кольору. (658). До розчину сполуки 657 (2,2г, 5,93ммол) у тет-рагідрофурані додають 595 РО/С (220мг). Одержану суспензію енергійно перемішують у атмосфері водню. Через 9Охв. реакційну суміш фільтрують через целіт.
Фільтрат виливають у насичений водний розчин Мансо»з і промивають двічі ЕІЮАс. Потім водній шар підкислюють і продукт екстрагують двічі СН2СіІ», висушувають над Ма»5Ох і концентрують у вакуумі зі створенням 1,46г (8895) сполуки 658 у вигляді твердої речовини білого кольору. (659) одержують з 658 по способу, що використовується для одержання 643, зі створенням сполуки 659 у вигляді неочищеного продукту. (660) синтезують з 6000, використовуючи 659, по способу, що використовується для одержання 6040 з 6006 зі створенням 453Змг сполуки 660. (661). Розчин сполуки 660 (423Змг) у суміші МеОН: ЕСМН (1:1, О./Ю.) перемішують при температурі оточуючого середовища. Через 10 хвилин реакційну суміш концентрують у вакуумі до невеликого об'єму. Викликають випадання осаду шляхом додавання ефіру, у результаті одержують 230мг сполуки 661.
(662) синтезують з 661 по способу, що використовується для одержання 6050 з 604, зі створенням 37мг сполуки 662 у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (СОзО0Б) 62,45 (т, 1Н); 2,7 (т, 1Н); 3,75 (т, 1Н); 3,9 (й, 1); 4,15 (0, 1Н); 4,35 (т, 1Н); 4,5 (Б2Н); 4,7 (94,1); 7,4-7,6 (т, 4Н); 7,85 (5,2Н). о
РОМА, тонко тво. о без 7 ттлевття Бо, АХ в
БЕ весь шою х прото су т. Говир- но в аа Ж | - свв кн й Нх о, с в о . М.
С г бе г но ше
Му у ра вто. й ММ: а
Ії Її зон : ст С бо; . - . но 865 (663). До розчину бензилгліколята (46,91г, 0,282мол) і діззопропілетиламіна (74мл, 0,42Змол) у СНесі», охолодженому на водяній бані, додають розчин ТІРБОТІ (95г, 0,3їмол) у СНоСіІ». Одержану суміш залишають нагріватись до температури оточуючого середовища, потім виливають у воду, промивають двічі 1095 водним розчином Манзой, висушувають над Маг50О5х і концентрують у вакуумі. Після флеш-хроматографії (51О», від 0 до
Бо ЕОАс у гексані) одержують 71,6г сполуки 663. (664). До розчину сполуки 663 (0,4г, 1,2ммол) у ЕЮАс додають 1095 РО/С (ЗЗмг). Одержану суспензію перемішують у атмосфері водню. Через 15 годин реакційну суміш фільтрують через целіт і фільтрат концентрують у вакуумі зі створенням 0,29г масла. До розчину цього масла у 1,4-диоксані додають МанНСоОз (0,5М, 2,А4мл). Одержаній розчин концентрують у вакуумі з толуолу, одержуючи сполуку 664 у вигляді віскоподібної твердої речовини. (665) синтезують з 664 по способу, подібному до того, що використовується для одержання 643, зі створенням 665 у вигляді неочищеного продукту. (666) синтезують з 600Б, використовуючи 665, по способу, що використовується для одержання 60403 6006, зі створенням 131 мг сполуки 666. (667). До розчину сполуки 666 (131мг, 0,17ммол) у тет-рагідрофурані, охолодженому у водяній бані з льодом, додають тетрабутиламоній фторід (1М, 0,190мл). Через 2 години реакційну суміш виливають у воду, екстрагують двічі ЕЮЮАс, висушувають над Мд5О» і концентрують у вакуумі, одержуючи бЗмг сполуки 667 у вигляді твердої речовини білого кольору. (668) синтезують з 667 по способу, що використовується для одержання 6050 з 6040 зі створенням 48 мг сполуки 668 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОб) 52,45 (т, 1Н); 2,67 (9, 1Н); 3,78 (й, 1Н); 3,85 (рг,т, 1Н); 4,05 (а, 1Н); 4,28 (т,1Н); 4,5 (т,2Н); 4,65 (т, 1Н); 4,95 (рг,5,2Н); 7,4-7,5 (т, 4Н); 7,52-7,65 (т, ЗН); 7,88 а, 2).
Ж м важ ци мн. н . рад ! ЩЕ в) о в .
От о (669) синтезують з 6006 по способу, що використовується для одержання 6050 з 6О0бЬ зі створенням 63 мг сполуки 669 у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (СОзО0) "Н ЯМР (СОзОБ) 61,9 (в5,3Н); 2,4-2,7 (т, 2Н); 3,6- 3,7 (т, 2Н); 3,9 (5,93Н); 4,2-4,4 (т, 2Н); 4,4-4,6 (т, ЗН); 7,4-7,8 (т, 4Н); 7,9 (5,2Н).
са, -
Ей г
Но нт ва, " р Н | Ок . се; -їУ 9 йо З
ОО
Ц но М ко ї ок ші 57 но (670) синтезують з 6006 по способу, що використовується для одержання 655 з 6000, зі створенням 218мг сполуки 670 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОб) 51,7,1,75 (25, ЗН); 2,15,2,2 (25, 6Н); 2,4- 2,5 (т, 1Н); 2,6-2,75 (т, 1Н); 3,65-3,75 (т, 2Н); 4,2-4,3 (т,2Н); 4,45-4,6 (т, ЗН); 7,35-7,6 (т,4Н); 7,5 (5,2Н). (671) синтезують з 670 по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 253мг сполуки 671 у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОзО0) 51,9 (з5,3Н); 2,25 (в8,6Н); 2,4-2,5 (т, 1Н); 2,6-2,75 (т, 1Н); 3,65-3,75 (т,2Н); 4,2-4,3 (т, 2Н); 4,45-4,6 (т, ЗН); 7,35-7,6 (т, 4Н); 7,5 (5. 2Н).
Що; хо
ЩОБ сне ж С й / сп вок. нин у. 7 зу а пабу . .
Й й в одь І й Га 2 574 571
ТвБО а
Шк
Пп - АКО ом ск І ові а є вон жо Ст в7я о ово
І
ТРБО о ре; вав ме М -Е о о ме ж- ; лк де ме. ка Ї ЩО о я Омео ну АК. (с) 575 и я й | С й й 1 но. а. ; -
СС в ше оф
З бр (672) синтезують з 6000 по способу, що використовується для одержання сполуки б6О2М з 6006, використовуючи 665, зі створенням 1,08г сполуки 672. (673). До розчину сполуки 672 (1,08г, 1,69ммол) у СНоСі» додають 2,6-лютадин (0,8мл); потім ТМ5ОТІ (мл, 5,1ммол). Через 1 годину, реакційну суміш виливають у Мансо»з і екстрагують СНосСі», висушувають над Мд5ох і концентрують у вакуумі до невеликого об'єму, який безпосередньо використовують у наступній реакції. (674) синтезують з 673 по способу, що використовується для одержання 60260 зі створенням 0,91г сполуки 674. (675). Розчин сполуки 674 (0,365г, 0,5ммол) у МеОН перемішують з 1М розчином Маон (1,2мл, 1,2ммол).
Через 16 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі, потім розчиняють у воді і промивають двічі ефіром.
Водній шар підкислюють за допомогою 1М НСІ і продукт екстрагують у ЕЮАс, висушувають над Мозох і концентрують у вакуумі зі створенням 337мг сполуки 675 у вигляді твердої речовини. (676) синтезують з 675 по способу, що використовується для одержання 213е, зі створенням 166бмг сполуки 676 у вигляді твердої речовини білого кольору. (677). Розчин ТВАЕ (бмл, Зммол) у НОАс (0,4бмл, Зммол) додають до сполуки 676 (0,213г, 0,256бммол). Через 16 годин реакційну суміш виливають у ЕЮАс і промивають двічі МансСоОз, один раз нас. сольовим розчином, висушувають над Мд5О»х і концентрують у вакуумі зі створенням 139мг сполуки 677 у вигляді твердої речовини,
ІН ЯМР (СОзО0) "Н ЯМР (СОзО0) 52,4 (а, 1Нн); 2,5 (99, 1Н); 2,8 (да, 1); 2,92 (ай, 1); 3,15 (т, 10 2Н); 3,55-3,65 (т,2Н); 3,72 (5,6Н); 3,92 (т, 1Н); 4,05 (т, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 4,42 (0, 1); 4,6 (да, 1Н); 4,65-4,8 (т, 2Н); 4,88 (9, 1); 5,55 (0, 1Н); 6,55 (т, 2Н); 6,75 (а, 1Н); 7,25-7,55 (т, 8Н); 7,75 (т, 2Н). (678) синтезують по способу, що використовується для одержання 667 з 666 зі створенням 54мг сполуки 678 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзО0) 52,45 (т1Н); 2,7 (т, 1Н); 3,5 (т, 2Н); 3,75 (оГ,5,6Н); 4,05 (0, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 4,51-4,6 (т, 2Н); 4,8 (рг,т, 2Н); 6,7 (4,2); 7,4-7,5 (рг,т, ЗН); 7, 6-7, 65 (рг,т, 2Н).
но о і "тик
М
І о но ра; 680 н ОВа но Ю ін ові о і м он
М о но Фе 581 Н І: но се) їх ї Ї 9 о о он о н о ре г 681 9 Н г. (680) синтезують з 6000 по способу, що використовується для одержання 677 з 6000 зі створенням 140мг сполуки 680 у вигляді твердої речовини білого кольору, ХН ЯМР (СОСІв) 62,31 (9,1); 2,4 (да9,2Н); 2,75 (д9,2Н); 2,85 (да, 1н); 3,36 (г, 5,1); 3,45 (бг,5 5,1Н); 3,6 (Б,2Н); 3,82 (рт); 3,95 (га, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 4,42 (а, 1н); 4,55 (т, 1Н); 4,70 (а,1Нн); 4,82 (рг,5,2Н); 5,5 (а, 1); 6,91 (а, 1н); 7,25 (рт, 5Н); 7,35-7,46 (рг,т, ЗН); 7,5-7,6 (т, 2Н) / 8,15 (Бг,а.2Н). (681) синтезують з 680 по способу, що використовується для одержання 678 з 677 зі створенням 45 мг сполуки 681 у вигляді сірої твердої речовини, "Н ЯМР (СОзОб) 52,5 (т, 1Н); 2,7 (аБ1Н); 3,65-3,85 (Бі, т, ЗН); 4,05 (т, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 4,5-4,7 (рг,т, ЗН); 4,85 (рг,5,2Н); 7,3 (рт, 2Н); 7,4-7,7 (т, 5Н); 8,15 (д,2Н). до 0 - кою 6008 -- - -О - о о о о о
М вдо ЦЕ
ТЕ о м" н о н до вв2 НО ОвВл б 683 нь (682) синтезують з 6000 по способу, що використовується для одержання 655 з 6000 зі створенням 495мг сполуки 682 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОСІіз) 62,00 (5,ЗН); 2,05 (5,3Н); 2,47 (а, 1Н); 2,58 (аа, 1н); 2,85 (49,1); 2,89 (да, 1); 3,9 (т,2Н); 4,05-4,15 (т, 2Н); 4,19 (да, 1н); 4,45 (т, 2Н); 4,55-5,05 (т, 8Н); 5,55 (а, 1н); 6,85 (а, 1н); 7,15 (9,1); 7,25-7,55 (т, 10); 7,75 (д,2Н). (683) синтезують з 682 по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 82мг сполуки 683 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОб) 62,1 (5,3Н); 2,5 (т, 1Н); 2,68 т, 1Н); 3,8 (т, 1Н); 4,29 (ай, 1Н); 4,31 (т,1Н); 4,45 (т, 1Н); 4,55 (0, 1Н); 4,6 (а, 1); 4,72 (й, 1Н); 4,95 (Бг,5,2Н); 7,45 (рг,т, 2Н); 7,52-7,65 (рг,т, 5Н); 7,88 (9,2Н). -
БОЮО Осн У в) (о) ну
М у он н сно Ге) ву
Нз но о 6584 (684) синтезують з 6000, по способу, що використовується для одержання 6050 з 60056 зі створенням 72мг сполуки 684 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОБ) 61,9 (5,3Н); 2,25 (5,6Н); 2,45 (т,1Н); 2,6 (т, 1Н); 3,3 (5,1Н); 3,7 (5,3Н); 4,25 (т, 1Н); 4,45-4,6 (т, ЗН); 7,4 (ріг, 5,2Н); 7,55 (Бг.а, 4Н).
ТІРБО о то б00в --- о о о
М о мод; 5 в, 1 685 НОВ но че) ше о о о ст де
На ій Ге а вве н (685) синтезують з 6000 по способу, що використовується для одержання 676 з 6000 зі створенням 165мг сполуки 685. (686). До розчину сполуки 685 (165мг, 0,21ммол) у ТНЕ додають розчин сполуки ТВАЕ (1М, 0,21мл). Продукт відділяють фільтрацією після осадження з реакційної суміші. Після хроматографії на зверненої фазі (від 10905 до 8095 Месм у воді/0,195 ТЕА) одержують 25мг сполуки 686 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзО0) 62,37-2,42 (т); 2,59-2,70 (т); 3,60-3,89 (т); 4,01 (а); 4,20-4,31 (т); 4,42-4,70 (т); 4,80-5,05 (т); 6,79 (9); 7,32-7,65 (т); 7,81 (8). пе мо о бООБ па-я-яя» шо
Ф (2) «ди ів. що
М поши: ва; н Вп т вата, 5 баяа, о Ме о а ніг ш ї Бк -О о во; їв що :
Ге а Шк т Он ь нік нс н в) (т п
Су вваа.в М но
Ян (687а) синтезують з 6000, по способах, подібних до тих, що використовуються для одержання 654 з 6О0Б, зі створенням 1,6г сполуки 687а. (6875) синтезують з 6бО0Б, по способах, подібних до тих, що використовуються для одержання 654 з 6О0Б, зі створенням 1,1 г сполуки 6876. (6838а). До розчину сполуки (35,28,5)-3-алілоксикарбоніламіно-2-бензилокси-5-оксотетрагідрофуран (Спартап, Віогд. Мей. Спет. Гей. 2, рр. 613-618 (1992)) (1,130, 1,2 екв.) у СН»СІі» додають трифенілфосфін (423мг, 0,5екв.); диметилбарбитурову кислоту (1,26г, 2,5екв.)/ і тетракистрифенілфосфін паладій (0) (37Змг, 0,1екв.). Через 5 хвилин реакційну суміш охолоджують на водяній бані з льодом, після чого додають розчин сполуки б87а у ОМЕ (1,6г, Текв.); НОВТ (480мг, 1,1екв;) Її ЕОС (681мг, 1,1екв.). Одержану суміш перемішують при температурі оточуючого середовища. Через 16 годин реакційну суміш виливають у Манзох і екстрагують двічі ЕЮАс. Органічній шар промивають Мансе», нас. сольовим розчином, висушувають над Ма?5О4 і концентрують у вакуумі. Після хроматографії (51О», від 2095 до 10095 ЕЮАс у СНесСіг) одержують 880мг сполуки 688а у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. "Н ЯМР (СОзО0) 62,55 (а9,1Н); 2,7 (да, 1Н); 3,0 (т, 1Н); 3,6 (т, 1Н); 3,75 (й, 1Н); 3,9-4,0 (т, 2Н); 4,3-4,45 (т, ЗН); 4,5-4,6 (т, ЗН); 4,7 (т,2Н); 5,95 (5,1Н); 5,55 (а, 1); 7,1-7,5 (т, 4Н); 7,85 (5,2Н). (6880) синтезують з 6870 по способу, що використовується для одержання 688а з 687а зі створенням 960мг сполуки 688Ь у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору, "Н ЯМР (СОзО0) 52,6 (да9,1Н); 2,7 (94, 1); 3,0 (аа, 1); 3,2 (5,93); 3,7 (т, ЗН); 3,9 (т, 2Н); 4,4-4,5 (т.2Н); 4,6 (т, ЗН); 5,35 (5,1Н); 5,55 (9, 1Н); 7,25 (т, 2Н); 7,4-7,5 (т, 4Н). (689а) синтезують з 688а по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 184мг сполуки 689а у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОб) 52,45 (т, 1Н); 2,6 (т 1Н); 3,3 (5,3Н); 3,7- 3,85 (т, 2Н); 4,0 (а, 1Н); 4,93 (т,1Н); 4,5-4,6 (т, ЗН); 7,3-7,6 (т, 4Н); 7,85 (85,2Н). (68960) синтезують з 6880 по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 412 мг сполуки 6896 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОБ) 62,5 (т,1Н); 2,7 (т, 1Н); 3,3 (5,3Н); 3,7- 3,85 (т, 2Н); 4,05 (09, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 4,6 (т, 2Н); 7,45-7,4 (т, 2Н); 7,5 (5,2Н); 7,55 (т, 2Н).
юю у : но во о д що о
Н о І М Ж Ф
М н м н - 8908, й що 69124,5 н. о н (о) ьо ве ду но (690а) синтезують з 60006 по способу, що використовується для одержання сполуки 676 з 60060, 688а з 687а, потім 677 з 676 зі створенням 863Змг сполуки 690а у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзО0) 962,2 (з, 6Н); 2,45 (а, 0,5Н); 2,6-2,9 (т, 1Н); 3,05 (а, 0,5Н); 3,65-3,85 (т,2Н); 3, 95-4 || (т, 1Н); 4,35-5,0 (т, УН); 5,35 (5,0,5Н); 5, 65-(0, 0, 5Н); 7,2-7,4 (т, 4Н); 7,4-7,7 (т, 7Н). (6905) синтезують з 6006 по способу, що використовується для одержання 677 з 600Ь зі створенням 200мг сполуки 6905, "Н ЯМР (СОзО0) 52,49 (а, 1Н); 2,65 (й, 1Нн); 2,66 (й, 1Н); 2,85 (а, 1Н); 2,87 (а,1Н); 3,05 (ад, 1); 3,35 (рг,5,1Н); 3,72 (Бг,5,2Н); 4,01 (т, 2Н); 4,45 (рг,т, 1Н); 4,6 (т, 1Н); 4,7 (т, 1Н); 4,8 (т, 1Н); 4,95 (рг,5,2Н); 5,65 (а, 1); 6,8 (9,2); 7,2-7,35 (рг,т, ЗН); 7,45 (т, 2Н); 7,75 (й, 2Н). (691а) синтезують з 690а по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 560мг сполуки 691а у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзОБ) 52,15 (5,6Н); 2,45 (т, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 3,55 (т, 1Н); 3,7 (а, 1Н); 4,0 (а, 1Н); 4,25 (т, 1Н); 4,5-4,6 (т, ЗН); 7,3-7,5 (т, 6Н). (6916) синтезують з 69006 по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 410 мг сполуки 6916 у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (СОзОБ) 52,5 (т, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 3,75 (т, 1Н); 3,8 (9, 1Н); 4,05 (0, 1Н); 4,25 (т, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,6 (т, 1Н); 4,95 (рг,5,2Н); 6,8 (9.2Н); 7,45 (т, 2Н); 7,6 (іп, 2Н); 7,75 (9, 2Н).
Ше (8) бось а, о а ві- С ки но бе; о нНоОва ь віє о о 695а-с М шк й й (в) сне с рл- Ю сно
Нз (695а) синтезують з 6006 по способах, що використовується для одержання 677 з 60065 зі створенням 75мг сполуки 695а, "Н ЯМР (СОзОБ) 52,2 (5,6Н); 2,45 (т, 1Н); 2,6 (т, 1Н); 3,65 (т, 1Н); 3,75 (й,1Н); 4,0 (9,1); 4,28 (т, 1Н); 4,5 (т,ЗН); 7,4-7,6 (т, 6Н). (69560) синтезують з 6000 по способах, що використовуються для одержання 677 з 6006 зі створенням 880 мг сполуки 6950, "Н ЯМР (СОСІз») 62,1 (5,3Н); 2,25-2,5 (т,2Н); 2,8-2,92 (т, 0,5Н); 3,15-3,2 (т, 0,5Н); 3,45-3,6 (т, 2Н); 3,75-3,95 (т, 2Н); 4,15-4,25 (т,1Н); 4,35-4,6 (т, 2Н); 4,6-4,88 (т,З3Н); 5,22 (85,0,25Н); 5,33 (3,0,25Н); 5,52-5,58 (90,5); 7,15-7,45 (т,9,5Н); 7,5-7,75 (т, 5Н); 8,3-8,35 (т, 0,5Н); 9,08-9,18 (т, 1Н). (695с) синтезують з 6006 по способах, що використовуються для одержання 677 з 6О0Ь зі створенням 8 40 мг сполуки 695с, "Н ЯМР (СОСІз) 62,23 (в5,ЗН); 2,26 (5,9Н); 2,45-2,62 (т, 1Н); 2,8-2,9 (ад, 0,5Н); 2,9-3,05 (д9,0,5Н); 3,45- 3,63 (т, 5 1Н); 3,64 (5,1,5Н); 3,68 (в5,1,5Н); 3,78-4,05 (т,2Н); 4,2-4,33 (т, 1Н); 4,4-4,63 (т, 2Н); 4,65-4,94 (т, 2Н); 4,95-5,1 (т, 1) а (5:0,5НУ; 5,5-5,6 (4,0,5Н); 6,9-6,95 (й, 1Н); 7,25-7,7 (т, 12Н). о
БООЮ. ян о а ці А о г -к
СІ вщ М виш Ов но " нн о б 7 ! о вх с вага; Н Го ши (69г2а) синтезують з 6006 по способах, що використовується для одержання 661 з 6000, виключаючи стадії одержання 6040 з 603а, використовуючи замість них спосіб одержання 688ва з 687а зі створенням 854 мг сполуки 692а, "Н ЯМР (СОзОБ) 52,45 (й, 1Н); 2,6 (т, 1Н); 2,7 (т, 1Н); 3,0 (т,1Н); 3,5-3,7 (т, 4Н); 4,0 (д, 2Н); 4,45 (т, ЗН); 4,55 (т, 4Н); 5,35 (5 3,1); 5,6 (а, 1Н); 7,2-7,5 (т,9Н); 7,85 (5,2Н). (69265) синтезують з 6006 по способах, що використовуються для одержання 661 з 600Ь, виключаючи стадії одержання 6040 з 603а, використовуючи замість них спосіб одержання" 688а з 687а, зі створенням 207мг сполуки 6925, "Н ЯМР (СОзО0) 61,05 (ЗН); 1,15 (ЬЗН); 2,45 (й, 1Н); 2,55 (т, 1Н); 2,7 (т, 1Н); 3,55 (т, 2Н); 3,6-3,75 (т, 5Н); 4,0 (аа, 2Н); 4,3 (9, 1Н); 4,4-4,7 (т, 5Н); 5,25 (5, 1Н); 5,5 (а, 1Н); 7,25-7,6 (т, 4Н); 7,85 (5,2Н).
о
ВИД сення Кк : ) о " а ; А, он що б М 895 нн ОВа (693) синтезують з 6006 по способах, що використовуються для одержання 688а з 6005 зі створенням ЗОмг сполуки 693, "Н ЯМР (СОзО0) 61,7 (5,9Н); 1,8 (5,3Н); 2,51 (а, 1); 2,6 (т, 1Н); 2,85 (т, 1Н); 3,0 (т, 1Н); 3,75 (Баг); 4,0-4,1 (са.2Н); в-во (т, 6Н); 5,45 (5,1Н); 5,55 (5,1Н); 7,15-7,85 (т, 14Н). мо ДА
БУТ 0 панни У о (9) ше но: Н сн і ласк
НИЗ н о 54 (6-94) синтезують з 691с по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001 зі створенням 380 мг сполуки 694 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (СОзО0Б) 52,25 (в8,6Н); 2,45 (т, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 3,65 (т,5Н); 4,0 (а, 1Н); 4,28 (т,.1Н); 4,55 (9,2Н); 4,95 (т, 1Н); 7,4-7,6 (т, 6Н).
Сполуки 700-711 одержують по способах, подібних до тих, що використовуються для одержання сполук 619- 635 (див. Приклад 13). Фізичні характеристики для сполук 700-711 зазначені у Таблиці 25.
Сполуки 910-915 і 918-921 одержують так, як описано нижче. Фізичні характеристики для цих сполук зазначені у Таблиці 26.
Таблиця 25
Мал - Мол. |ВБЖХ часно ме
Сполука Структура формула маса. хв. (спосіб) (маміау : І пани НИК пн тв р. -о о тод і 2 1 о св савноасіймлоті 55.41 1яобь 2) ой а турки КО Н ,; з75
З : н у н а винних щ- о ! ЩІ С 5,5 р
Її. 701 г ? Ї | й он сСезнознаов | 514,52 ТЗиВ 1 538.8 в Г оон зт
ЗШ н й
Мол. Мол. ВЕЖУ часвид, Ме - Сполука Структура формува маса хв. (спосіб) (мМЕмау
Е ва чистота і ; : то що прог : о ту 7 ї ! Ї 702 Ї ч.Д й совнгамеото | Б5а.во вва
М М В : бою М вва й І с нн н І ше 15.35 (2) І фото р. ще Її о А он солзнавнзов | 547.53 572.1 шле: Ж. 875 7 її " ян . .
ЕК. но 5 й й Шк Моп. Мол. 1 ВБЖУХ часовид. Ме
Сполука Структура формула маса хв.(спосіб) | (мамау
І чвотота о у, 7-о Її | їб.а35 (2) 704 т о он соєнобмаря | 53в.852 |. 562.1 - - 965 о н о я . І в! ! ' Шо о дня М. о І 34860 то5 ще Й Х он саБноєМмаре | 538,52 124 52.1 що тк хх м Ме 2 : І о н в
Ге і -а о ре т3,836 (і 75 С тт р ВН сглнзенаохо 3 58,55 Й !Ї | «вза ' Ше ак ак м Ан | вт що а нд
Мол. Моя: | ВЕЖХ час вил. Ме
Сполука Структура фермулав маса хв. (спосіб) (мемах"
Ї чистата
М о 15.992 (1 707 ЩІ й в зон сотновняоЗ | 552.55 ! 575.9 ! ер шт чи, в | ве
Нн ! ал н С ше ' о ! риє Ге су - файл 12 ов Її м А од сиїнобмасе | 550.53 2 взає ес зх свт о ях й Е ї3.в93 (2) това ще ї АК г г он совизомлаов | 550.57 З ва
Б: З ті кА . М | з ноу о їй в о і - З Ман. Мол. НЕЖХ. часовил. Ме і
Сполука Структура формула маса хв.(спосіб) (мамау чистота : 5 пишних ЗНОВ й Ї ! 12405 (2) тіо ну Гр А он сеянайсімБОВ о 5795 ВУ? ро й зв не: и зв вин вне нд Е ! 7 . - о о ві «од ліву 61530795 (1 й і ши: и ши ДИТИ КІ Ж тен сганогміре | 498.45 521.9 обу м Ще авт в | ; 395 н н - о труктурва Мо. Мож | ВБЖХ часовим, ме
Сполука Структура формула і маса хв: (спосіб) бммау
Е Й - нк частота й но о су з ту о рен 8172 425 о КА зеноани р ві172 зі есе ит К! с?вноамасій | 540,49 564.4 дет Це Гаї н й і 895 о Х н Ге;
К де--й ! .
Гей : на о щи ей Х в ещ щ н , І 2 В 5.5 (2 911 ре Я собцотяаов | 55353 577.5 2 но н в заз о Х р
Ми ричнне Мол, Мені. вЕЖХ часвид; ме
Сполука Структура формула маса жв: (спосіб) (мемау ; чистота . на о - що Що; - 5 ї Тон в.з (21 912 Є пошив н с2БНобМнаО9 1 526.51. я ї н . зе і он
М й
НаЕш-о . . ! но о . ! - т- о й зо т- | . і он 5 М Д Ії БА ї2 зіз м ва сгвнозм5оя | 539,55 І (2
Кн н | з93 . у,
Нею-к 7 ї .
СН :
І Мож - Мол. | ВЕЖУ засід. МС
Сполука Структура формула маса | хв. (спосіб) (канату ї чистота і на ою і
У
- о у д ов ' | з.в18 (23 з14 А в я І саєновсімчоя 5 й 612,2 -5 но Н заз
У Я ! не Н ї шо но о ' ! - Ге) о о А он ї і : (де й са, я , я 1 7490 (2) зії | - - собнабс12н5О9і 622.42 647 ше шо о, н н зве о пи !
Мих вен І
І ЩО Мол. Мол. 1ВЕЖХ «восвид; ме
Сполука : Структура формула маса хв. (Спосіб) (мієМмау її Я чистчзута но о - о "0 о "он і о І в.1331 (2 916/6915 їх КИ сг4нгаМмаОоЯ | 519.48 Зк 537
І аві но й : но (в. ! « т. о рено їх и ОД зіт/ввїа як і Ше й сгєновняаоя | дво а ніс - ке "І о «В; заз зей. : й но ьн, : п Моя. : Мол. ГНЕЖХ засовид. МС.
Сполука Структура формула маса | хв.(сносіб) | (ммау
І чистота на о Й , -ї з
ЛУ он І і о і | 1з.ві? (231 щі у бе чи н с?5нгасіМміо9ї 595.40: . (2 БІ. З й а- вн Що І М
Не-о ; і ї вою ! :
Я: - у с з-к- р о ви он 9.78 (23 -8 С А В стен?5нБоВ 35.59 заза.?
Мі зі5 р н ге нн Я . /Щех чн
І дриля Мол. Мал. | ВЕЖХ часовил; ме
Сполука Структура формула маса хв.(спосіб) (МеМау ето ка ! но о ' ше ще щ-ї о «ЩЕ шк он
К чи н 5,494 (23 920 ря ; сегзнгамбоВ | 85365 з60.5
М що ян н о Щ че Зах й Х ул й ща хв й н . к. да ния
Не в " І Ме зу, і а Я он Й 7.27 (2) зі Зо щи себнобн3Оо10 1 554.52 5191
Сх ре о В з85 і фон н ' і ше є) п
Шк Мей - Мел. |ВЕЖХ часовни, МС « Сполука Структура формула маса хв.(спасіб) | (маму
Й Ї чистота но о - ч о 1 -
Ге » он є й з мо н п 5.0. 110.024 (211 9322/6594 х г с2тнзомаое її 554.56 578.8 нуси я Я н | 395 :
Ще ' .
НІС о СНУ .
РА З Би
Й а КОда» тихенісмони) т ІЗ р б олвкМ й сет трі, я кур лупою
Зв осн ШИ гу. ПУ кю ша ще І СІ ча
ХМ з - 87
З т я Ету а х СЕ задвх бСкиттуу СИ уз но йо
ВЛ з щ мо бони мин ний 833 водить ц . ди кох яку у бла СКАВ ан й й а що ше с 2 5 дити об ий до мити пи Фо пов х с--о В су плплжтютттттт тир Кит А з хви помоомввмвввввинься
Ку п Би чл во бчкк с ов Жуки трпеннісмеа я шк ке лсиву й ня
ТАК -якои З М св мовця і ой, й к ста й
М ГУ н ра Й що я преенісювдг зна
ВОК
Стадія А. Синтез сполуки 401. Смолу Тепіасбе! 59 МН» (0,25ммол/г, 6,8г) помішують у скляний струшувач і промивають диме-тилацетамідом (З3х20мл). До розчину сполуки 400 (1,70г, 2,9ммол, яку одержано з т-бутилового ефіру (35)3-(флуоренілметилоксикарбоніл)-4-оксомасляної кислоти по методиці А. М. МигрпПу еї. а). У. Ат. Спет.
Бос, 114, 3156-3157 (1992)) у диметилацетаміді (І5мл) додають О-бензотриазол-М,М,М,М'-тетраметилуроній гексафторфосфат (НВТИ; 1,09г, 2,9ммол); і ОІЕА (1,Омл, 5,7ммол). Цей розчин додають до смоли, потім додають диметилацетамід (5мл). Реакційну суміш перемішують протягом З год. при кімнатній температурі, використовуючи кистьовий струшувач. Смолу відділяють шляхом фільтрації з відсмоктуванням і промивають диметилацетамідом
(бх2гомл). Зразок смоли (7,4мг) ретельно промивають 50956 метанолом у дихлорметані, висушувають шляхом відсмоктування. Видалення захисних груп Етос за допомогою 2095 піперидина у диметилацетаміді (10,Омл) і УФ- аналіз розчину показує заміщення 0,19ммолу/г.
Стадія В. Синтез сполуки 903. З смоли 401 видаляють захисні групи за допомогою 2095 (0./0.) піперидин/ диметилацетаміда (20мл) протягом 10хв (при струшуванні) і потім протягом ще 10хв з свіжим піперидиновим реагентом (20мл). Потім смолу промивають диметилацетамідом (бх20Омл). Розчин сполуки 902 (1,52г, 2,81ммол) обробляють НВТИ (1,07г, 2,83ммол) і ОІЕА (1,0мл, 5,7ммол) і переносять на смолу, потім додають диметилацетамід (5мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі, використовуючи кистьовий струшувач. Смолу відділяють шляхом фільтрації з відсмоктуванням і промивають ди- метилацетамідом (4х20мл) і дихлорметаном (4х20мл); і висушувають під струмом азоту. Заміщення смоли, проведене, як описано для 401, становило 0,169ммол/г.
Стадія С Синтез сполуки 905. Смолу 903 (7,54г, 1,27ммол) і димедон (2,19г, 15,6бммол) помішують у 100мл кругло-донну колбу і додають свіжоперегнаний безводний тет-рагідрофуран (бОмл). Додають тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (0,32г, 0,28ммол) і створюють атмосферу азоту, реакційну суміш у запечатаній посудині перемішують протягом 15 годин на кистьовому струшувачу. Смолу фільтрують, промивають диметил-ацетамідом (4х20мл); дихлорметаном (4х20мл) і диметилаце-тамідом (1х20мл). До смоли додають додаткову кількість диме-тилацетаміда для одержання суспензії, потім пирідін (1,5мл, 18,5ммол) і розчин сполуки 904 (5,5ммол) у дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш стряхують у атмосфері азоту протягом ЗдЗгод, потім фільтрують. Смолу промивають диметилацетамідом (5х20мл) і дихлорметаном (5х20мл).
Стадія О. Синтез сполуки 906. Цю сполуку одержують з смоли 905 (0,24г, 0,038ммол), використовуючи множинний пептидний синтезатор Адмапсед Спет Тесі 396. Автоматичні цикли складаються з промивання смоли диметилформамідом (Зх1мл); видалення захисних груп за допомогою обробки 2595 (0./0.) розчином піперидина у диме тилформамі ді (мл) протягом 10Охв і потім свіжим реагентом (1мл) протягом 20хв, у результаті одержують смолу 906. Смолу промивають диме тилформамі дом (Зх1мл) і М-метилпіролідоном (ЗХ мл).
Стадія Е. (910-922) Смолу 906 ацилують розчином 0,4М карбонової кислоти і 0,4М НОВТ у М-метилпіролідоні (0,5мл); розчином 0,4М НВТИи у М-метилпіролідоні (0,5мл) і розчином 1,6М ОСЕА у М-метилпіролідоні (0,25мл) і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі Смолу промивають М- метилпіролідоном (1х1мл); диметилформамідом, (4х1мл); 5095 метанолом у дихлорметані (5х1мл) і висушувають на повітрі. Альдегід видаляють з смоли і проводять загальне видалення захисних груп шляхом обробки 9590
ТЕА/595НгО (0./Ю., 1,5мл) протягом ЗОхв при кімнатній температурі. Після промивання смоли видаляючим реагентом (2х1мл); об'єднані фільтрати додають до охолодженої суміші 1:1 ефір:'гексан (З5мл) і одержаній осад виділяють шляхом центрифугування і декантації. Одержаній осад розчиняють у ацетонитрилі (0,5мл) і НгО (О0,5мл) і фільтрують через 0,45 мікронні мікроцентрифужні фільтри. Цю сполуку очищають методом напів- препаративної обернено-фазової ВЕЖХ з колонкою Раїпіп Місгозого"М СІ5 (5мкм, 21,4х250мм); елююючи лінійним градиентом ацетонитрила (1095-5095); що містить 0,195 ТЕА (0./0.) протягом ЗОхв при швидкості потоку 12мл/хв. Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і ліофілізують, одержуючи сполуки 910-922.
Аналітичні процедури ВЕЖХ: (1) Умаїег ОенаРак С18,300А (5мкм, 3,9х150мм). Лінійній градиент ацетонитрила (095 - 2595), що містить 0,195
ТЕА (0.0) протягом 14хв при швидкості потоку Тмл/хв. (2) У/аїег5 ОепаРак с18, ЗО0А (5мкм, 3,9х150мм). Лінійній градиент ацетонитрила (5956-4595); що містить 0,190
ТЕА (0.0) протягом 14хв при швидкості потоку Тмл/хв. но о о У о 500 сов і В у 1 он - н о М н н 596 7 (696) синтезують з 6000 по способу, що використовується для одержання 6914 з 6О0Б, зі створенням 696. "Н
ЯМР (СОзОБ) 52,45 (т,1Н); 2,7 (т, 1Н); 3,75 (а, 1Н); 3,95 (а, 1Н); 4,05 (а, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 4,45-4,65 (т, 2Н); 5,05 (т, 1); 7,5-7,6 (т, ЗН); 7,7 (1); 7,8 (1); 7,98 (61); 8,55 (а, 1Н); 9,1 (а, 1).
6005 М, о о в
ФІ м ро; ом в! б9баа НН бова Кін теовп внсвіг о, ху -а воєь Кік од єна кі» чо -3 і. п зи одержання 690а з 6006, зі створенням 696а. "Н ЯМР (СОСІз) 60,95 (Б2Н); 1,25 (Б1Н); 1,4 (т, 2Н); 1,55 (т, 1Н); 2,55 (т, 1Н); 2,85 (т, 1Н); 2,95 (да, 1); 3,15 (т, 1Н); 3,55 (т, 1Н); 3,9 (т,2Н); 4,35 (Б1Н); 4,4-4,55 (т.2Н); 4,75 (т,1Н); 4,8-5,05 (т,2Н); 5,45 (5,1Н); 5,55 (9,1); 6,85 (9, 1); 7,15 (9, 1Н); 7,2-7,5 (т, 5Н); 7,6-7,8 (т, ЗН); 8,45 (й, 1н); 9,05 (ан); 9,935 (Й1Н). (6960) синтезують з 60006 по способу, що використовується для одержання 69ба з 60060, зі створенням 69660.
ІН ЯМР (СОСІв) 50,9 (т,ЗН); 1,15 (а, ЗН); 1,15 (т, 1Н); 1,65 (т, 1Н); 2,5 (т, 1Н); 2,8 (т, 1Н); 2,95-3,0 (т, 2Н); 3,6 (т, 2Н); 3,7-3,85 (т, 4Н); 4,0 (т, 2Н); 4,3 (т, 1Н); 4,55 (т, 1Н); 4,65 (т, 1Н); 4,85-4,95 (т, 1Н); 5,05 (т, 1Н); 5,35 (5,1Н); 5,45 (а, 1н); 6,85 (4,1); 7,25 (а,1Н); 7,35-7,85 (6Н); 8,85 (49,2); 9,05 (т, 1Н); 9,35 (449,2 Н). (696с) синтезують з 6006 по способу, що використовується для одержання 69ба з 600Б, зі створенням 696с.
ІН ЯМР (СОзО0) 51,25 (1); 1,65 (д, 1Н); 1,9 (т, 1Н); 2,9 (т, 1Н); 3,05 (т, 1Н); 3,9 (й, 1Н); 4,2 (т, 1Н); 4,3 (9, 1Н); 4,7-5,0 (т, ЗН); 5,25 (т, 1Н); 5,7 (5,1Н); 5,9 (а, 1Н); 7,5 (а, 2Н); 7,7-7,9 (т, ЗН); "8,0 (Б1Н); 8,2 (т, 2Н); 8,75 (9, 1Н); 9,35 (а, 1Н). (6964) синтезують з 60006 по способу, що використовується для одержання 69б0а з 600Б, зі створенням 6964.
ІН ЯМР (СОСІз) 60,9 (БТ); 1,2 (БТ); 1,93-1,45 (т, 2Н); 1,6-1,8 (т, 4Н); 2,45 (т, 1Н); 2,8 (т, 1Н); 3,0 (т, 1Н); 3,4 (а, 1Н); 5,5 (91); 4,0 (т.2Н); 4,2-4,3 (т,2Н); 4,55 (9, 1Н); 4,65 (т, 1Н); 4,9 (т, 1Н); 5,05 (т, 1Н); 5,4 (5,1Н); 5,5 (а, 1); 6,8 (а, 1); 7,3-7,9 (т, 6Н); 8,5 (а, 1); 9,05:4, 1Н); 9,4 (а, 1Н). (696є) синтезують з 60006 по способу, що використовується для одержання 69ба з 600Б, зі створенням 696е.
ІН ЯМР (СОСІз) 61,2 (1); 2,4 (т, 1Н); 2,8 (т,2Н); 3,6 (й, 1Н); 3,7 (ад,1Н); 4,0 (т,2Н); 4,3 (0, 2Н); 4,65 (т, 1Н); 4,85 (018); 5,0 (т, 1Н); 5,35 (а, 1Н); 6,5 (9, 1); 7,15-7,85 (т, 8Н); 8,45 (а, 1Нн); 9,05 (а, 1Н); 9,4 (9, 1Н).
Приклад 32
Таблиця 27 пн пол и бла 1 Вийенення | Ннведеяня і ро Уще ме кров : вв туди І
Кн ЕОЯБЛЯМИЙ оодуш. З малнок! що | вв :
Роспелуквої ххх Е людини щв і плукь Бум) юю Сециме, здівжи Го мхвіке !
ВЕСНИ МИ ВИНИ по: о овиеенх | 3 раю !
ЗУ ШИ | і р п ик М ни п
Кожне 1 БО і і ! ! і епппововолввввва попоплолававви зповон попав пополам полити
Тов розв. НЕК ! Е
Її єв | м | Її ї2200 3 ! !
СИ ї і : '
І явеаня і ! ми що ШЕ плини хнишнш шини ; ї : Її : т28 2.71 ! І | Шк о 1:30 Во от | 5 1 восо !
У У ни їх Ї з І яви ! Ї З
Ши В 728 1 37 | дю. | і дк М и І 7 меча дя 1 НИ о І У бе
Готе8 З г | | і
Е птн ря тен нянянлянняня іме | 29 і Її сво | | ' ше и ни п з по а: нини оля фрі | і і ! гос3х ово гово і ШІ розі 51 ше не п
Наши пил пила по м он пон панна 1734 з і іо зова | І і ши ни и а у а Та
Приклад 33
Сполуки 684а, 688р-1, 688с, 6895-1, 690а-1, 696-1, 696-2, 696а-2, 696а-1, 697, 697а, 698, 698ва, 699, 699а, 699а-1, 699а-2, 800 і 801 одержують так, як описано нижче. ро
З но вої ие но -к о
Н
Таблиця 28
Р в в? | в м й о | о . зе ; (о) | "ву "вла сн н з ман | ле се о А о вавр-ї ва Е ре валу шк сн ОВи ! і НИ; о 5ВВс- М. н а с вче МД ! йо лі сну Фо; с сь о А 2 . евЗвнї Е ей ев. Д, ро шк о
Геї . св о ввове| ю я рий но-х ше І ог! ско ок
« т о т н 6ов-ї 5 І но т до о о 6385-21 Гі сі он и ; де н
НЕ їй 9 й. ше
Боба» р о ! а-2 У нд | сі Ж й | сх ! Ов 0 х
М о гу 8Зба-і вик Е р то щ 2 о о «37 7 о їй вшир ов ; В Н
І в " ре ват Я ро, і | но ше чи ШИ й о Н ОВе ; --- | -- 1, -
М - ві . З вв Н с З ще я вт 0 ї чі " взва не і я ра іа | 1 в. і ОВА щ ї - -
Ме о он 633 З мод н ше що
ЩІ 8 ше Ге!
М . о вза зей мої Н До ді - ОВ шен і в воза же Д ко ра н Е и Об я : нт
Ї М. о Жоон 53982 Со мод Е й ' - ; б. о х 800 а в я | 0 т - ! ши й в - 5 о о - ; он 301 а но р! н (690а-1) синтезували по способу, що використовується для одержання 690а і 21006, зі створенням б9ба-1, "Н
ЯМР (СОСІз) 61,15 (Б6Н); 1,3 (ЗН); 2,25 (5,6Н); 2,60 (й, 2Н); 3,50 (т.2Н); 3,70 (т, 4Н); 4,05 (т, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 4,30 (а, 1Н); 4,45 (т,1Н); 4,50 (а, 1); 4,55 (а, 1); 0 4,70 (ї, 1Н); 5,05 (т, 1Н); 5,30 (5,1Н); 6,70 (а, 1); 7,10 (а.2Н); 7,30-7,50 (т,7Н). (697а) синтезували по способу, що використовується для одержання 677, зі створенням 840мг сполуки 697а,
ІН ЯМР (СОСІв) 61,78 (рг, 5,2Н); 2,48-2,58 (0,0,5Н); 2,6-2,7 (т, 0,5Н); 2,8-2,9 (т, 0,5Н); 2,92-3,03 (т, 0,5Н); 3,55-3,8 (т, 2Н); 3,92-4,02 (Д,1Н); 4,25-4,3 (д,а4,5Н); 4,37-4,42 (а0,0,5Н); 4,43-4,48 (т, 0,5Н); 4,55-4,65 (т, 1,5Н) 4,7-5,12 (т, 5Н); 5,44 (5,0,5Н); 5,58-5,63 (й, 0,5Н); 6,95-8,1 (т, 1З3Н). (697) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 140 мг сполуки 697, "Н ЯМР (СОзОБ) 62,38-2,5 (т, 1Н); 2,55-2,75 (т, 1Н); 3,68-3,9 (т, ЗН); 3,95-4,03 (т,1Н); 4,2-4,3 (т, 1Н); 4,4-4,7 (т, 4Н); 7,35-7,8 (т, 6Н). (68428) синтезують по способу, що використовується для одержання сполуки 2100), зі створенням 684а, 'Н
ЯМР (500 МГЦ, СОСІз суміш діастереомерів) 51,3 (5,9Н); 1,8 (5,3Н); 2,1 (85,3Н); 2,15; 5,ЗН); 2,3 (в, 6Н); 3,3-3,5 (т,
ЗН); 3,65 (5,3Н); 3,9 (п,1Н); 4,1 (9.1); 4,3 (0, 1Н); 4,6-4,8 (т, ЗН); 5,0 (т, 1Н); 6,7 (5,1Н); 7,0 (9,1); 7,1 (а, 1); 7,2- 7,5 (т, 6Н). (698а) синтезують по способу, що використовується для одержання сполуки 652, зі створенням 795 мг 698а,
ІН ЯМР (500МГЦ, СОСіз, суміш діастереомеров) 52,8 (т,2Н); 4,0 (т,1Н); 4,5-4,8 (т,4Н); 5,2 (т, 1Н); 5,5 (5,1Н); 5,75 (а, 1); 7,3-7,85 (т, 11Н); 7,9 (61); 8,2 (а, 1Н); 8,6 (т, 1Н); 9,3 (т, 1Н). (698) синтезують по способу, що використовується для одержання сполуки 653, зі створенням 225 мг 698, "Н
ЯМР (5О00МГЦ, СОзОб) 62,4 (т, 1Н); 2,6 (т, 1Н); 3,9 (т, 1Н); 4,2 (т, 1Н); 4,3-4,7 (т, 4Н); 5,1 (т, 1Н); 7,3-7,5 (т, 4Н); 7,6-7,8 (т, 2Н); 7,8 (т,2Н); 8,2 (а,1Н); 8,5 (а,1Н); 9,0 (ан). (699а) синтезують по способу, що використовується для одержання сполуки 655, зі створенням 820мг 699а, у вигляді рудовато-коричневої твердої речовини, "Н ЯМР (500 МГЦ, СОСІзв) 62,60 (аааІН); 2,90 (ааа, 1н); 3,20 (5,9Н); 3,25 (5,9Н); 3,70 (1); 3,90 (т, 2Н); 4,20 (аа, 1н); 4,60 (т, 2Н); 4,70-5,00 (т,5Н); 5,55 (а,1Н); 7,00 (ан); 7,20-7,50 (т,7Н); 8,45 (да9,1Н); 9,0 (49,1) і 9,35 ррт (44,1 Н). (688р-1) синтезують по способу, що використовується для одержання сполуки 655, зі створенням бОбмг 6886Б- 1,"Н ЯМР (СОС, суміш діастереомерзв) 52,21 (5,3Н); 2,28 (5,3Н); 2,42-2,50 (т, 0,5Н); 2,58-2,65 (т, 0,5Н); 2,83- 2,91 (т, 0,5Н); 2,98-3,1 (т,0,5Н); 3,18 (5,5Н); 3,22 (85,1,5Н); 3,72-3,78 (й, 1Н); 3,78-3,9 (т,2Н); 4,08-4,15 (0, 1); 4,5- 4,69 (т, ЗН); 4,7-4,85 (т, 1Н); 4,88-5,1 (т, 2Н); 5,45 (5,0,5Н); 5,55-5,65 (9,0,5Н); 6,85-6,92 (т.1Н); 7,02-7,13 (т.2Н); 7,24-7,55 (т,9Н). (689р-1) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 689Б-1, "Н
ЯМР (СОзОБ) 52,18 (5,6Н); 2,36-2,47 (т,1Н); 2,6-2,72 (т,1Н); 3,34 (5, ЗН); 3,66-3,88 (т, 2Н); 3,95-4,05 (т, 1Н); 4.,2- 4,78 (т, 5Н); 4,9 (т, 1Н); 7,3-7,41 (т,2Н); 7,48 (5,2Н); 7,5-7,63 (тн). (699) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 699 у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР (5Х00МГЦ, СОзОб) 52,50 (т, 1Н); 2,70 (т,1Н); 3,25 (5,3Н); 3,80 (ра, 1Н); 3,90 (ра, 1н); 4,00 (ра, 1н); 4,30 (т,1Н); 4,50-4,70 (т,ЗН); 4,80-4,85 (р(1Н); 5,00 (Ют,1Н); 7,40-7,55 (т,5Н); 7,70 (рт,1Н); 7,85 (бт,1Н); 8,00 (бт,1Н); 8,55 (ран); і 9,05 ррт (рат). (696ба-1) синтезують по способу, що використовується для одержання 656, зі створенням 800 у вигляді твердої речовини жовтого кольору, "Н ЯМР (500Мгц, СОСІз) 62,55 (ада, 1Н); 27 85 (да9,1Н, З, 70-3, 80 (т,2Н); 3,95 (бт,1Н,4,05 (ан); 4,30 (а, 1); 4,40-4,60 (т, 4Н); 4,70-5,50 (т, 4Н); 5,55 (й, 1Н); 7 « 10 (1); 7,20-7,35 (т,ЗН,7,40-7,50 (т,1Н); 7,60-7,85 (т,ЗН); 8,40 (д4,1Н); 9,10 (т.1Н) і 9,30 рр (т. Н). (696ба-2) синтезують по способу, що використовується для одержання 677, зі створенням 204мг 696а-2 у вигляді твердої речовини білого кольору, за вийнятком того, що редукція нітрогрупи була здійснена таким способом: до розчину нітросполуки (7,2г, 20ммоль) у Меон був доданій МНеСІ (2,1г, З9ммоль) і 7п (17г, 2 боммоль). Одержану суміш нагрівали протягом 1 години, після чого вона була охолоджена і отфільтрована через цеоліт. Фільтрат був концентрованій у вакуумі, потім обробленій холодною 1М НОЇ зі створенням 3,6бг блідо- рожевої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз) 61,85 (5,1); 2,45 (9,0,5Н); 2,50-2,65 (т, 0,5Н); 2,80-2,90 (т,0,5Н); 2,90-3,00 (т,ЗН); 3,45 (5,0,5Н); 3,55-3,75 (т.1Н); 3,85-4,15 (т.2Н); 4,25 99,1); 4,40-4,65 (т,2Н); 4,70-4,80 (т, 0,5Н); 4,85-5,15 (т, ЗН); 5,40 (5,0,5Н); 5,60 (а,0,5Н); 7,00 (а, 0,5Н); 7.15-7,90 (т,12,5Н); 8,35-8,45 (т,1Н); 9,00-9,10 (т,1Н); 9,25-9,40 (т, 1Н). (696-1) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 140мг 696-1 у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (500Мгц, СОзОб) 52,50 (т, 1Н); 2,70 (т, 1Н); 3,85 (0, 1Н); 3,95 (т, 1Н); 4,10 (а, 1Н); 4,35 (т, 1Н); 4,50-4,60 (т,2Н); 4,80 (рт,1Н); 5,00 (т,1Н); 7,40-7,48 (т,ЗН); 7,65 (т, 1Н); 7,75 (МН); 7,85 (1); 8,00 (а, 1Н); 8,55 (ДН) і 9,05 ррт (01Н). (692-2) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 250 мг 696-2 у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (СОзОб) 62,40-2,55 (т, 1Н); 2,60 -2,75 (т, 1Н); 3,80 - 4,00 (т, 2Н); 4,05 (9д,1Н); 4,20 - 4,35 (т, 1Н); 4,45-4,65 (т, ЗН); 4,80 - 5,10 (т, 2Н). (699а8-1) синтезують по способу, що використовується для одержання 655 зі створенням 699а-1, "Н ЯМР (500
Мгц, СОСТ1з) 52,55 (дан); 2,90 (4да,1Н); 3,25 (5,3Н); 3,28 (в5,3Н); 3,80 (рН); 3,95 (От, 2Н); 3,25 (ад, 1Н); 4,45-4,90 (т, ЗН); 5,60 (а, 1Н); 7,05 - 7,40 (т, 8Н); 7,50 (От, 1Н); 7,65-7,85 (т,2Н); 8,45 (90,1Н); 9.1 (т, 1Н) і 9,35 ррт (т, 1Н). (699а-2) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 699а-2; 1
ЯМР (500Мгц, СОзОб) 62,51 (т, 1Н); 2,70 (ДБН); 3,31 (р5,ЗН); 3,90 (рактн); 3,95 (Ют,1Н); 4,05 (а,1Н); 4,35 (т.1Н); 4,50 (ан); 4,60 (а4,1Н); 4,65 (ДСН); 4,80 (т, 1Н); 5,05 (т, 1Н); 7,35-7,48 (т, ЗН); 7,65 (бт,1Н); 7,75 (1); 7,82 (Б1н); 8,05 (9,1); 8,55 (Д1Н) і 9,05 ррт (9,1 Н). (688с) синтезують по способу, що використовується для одержання 3080 зі створенням 800, "Н ЯМР (СОзО0) 92.2 (з, 6Н); 2,58-2,83 (т.2Н); 3,28 (5,3Н); 3,29-3,34 (т, 1Н); 3,68-3,80 (т,2Н); 3,95 - 4,05 (09,1); 4,38-4,48 (44, 1Н); 4,82-5,00 (т,2Н); 5,26 - 5,36 (т, 2Н); 7,22-7,65 (т, ТОН). (800) синтезують по способу, що використовується для одержання 69ба-! зі створенням 204мг 800 у вигляді жовтої твердої речовини, "Н ЯМР (СОСІіз) (суміш діастереомерів) 51,70 (5,1Н); 2,40-2,80 (т, 7Н); 2,80-2,90 (т, 0,5Н); 2,95-3,05 (т, 0,5Н); 3,30-3,35 (т, 0,5Н); 3,45-3,55 (т, 0,5Н); 3,55-3,65 (т, 1Н); 3,80-4,05 (т, 2Н); 4,30-4,50 (т, 2); 4,55-4,65 (т, 1Н); 4,75-4,95 (т, ЗН); 5,45 (5,0,5Н); 5,55 (9,0,5Н); 6,70 (а,0,5Н); 6,90 (9,0,5Н); 7,15-7,80 (т,10ОН). (801) синтезують по способу, що використовується для одержання 2002 з 2001, зі створенням 801.
Приклад 34
Сполуки 720-73 одержують по способах, подібним способам, що використовуються для одержання сполук 619-635 (див. Приклад 13). Фізичні характеристики сполук 720-73 зазначені у таблиці 29.
Табання 39 , Мел. Мол. ВЕЖУ часовид. ме
Сполука Структура формула маси хв. (спосіб) (ма Ммв8у чистота Й ще, Ге й І 5-0 - щу | І Її м о он 729 | в п сзганегзсімаОовзі Зає,.За 110.95 зах Б.В
М й сь ее н Ге н г х ж | ! но
І ту. о с» Кк ч ж ше і ; о : но ; і о ії сн 721 й Х с я сКзЗ2нз?2тоЗ 616,65 113.241 9991 640.4 мае н н
Я ЩО ши 4 7 сн й
Мел; Моя. | ВЕЖХ часоил, Ме
Сполука Структура ! формуяя маса хв: (спосіб) (ма мах чистота ; не о ! й -Ж 0-4 ше ! н-/ 2
Своя о М 725 і н ій АК н сезназомаоЗ з5з4а,5Б113,7651 99 вт. кіс. н ; н Й - ні і І! і "Ні с. щ шо ще ; о і
І
! з зн о В аа. ім "й ща цк соєнземасо 540.53 430-555 795) 564.5 нення но й
Х я кк : сн,
Мол. Мол. (БЕЖ часовна: Ме
Єполука Структура Ї формула маса хв. (сповіб) (мемау й чистота не а | І ши я) в о | і . ї о че Он 724 нн сатнаоМмаов 5зав.з6 110.584 З95 553.1 ни к н м : . і сн, я, ї й . ше що о те ії р і но у- я в
З та й 725 ! іч т а о савнаомася | 559.59111.328 8851 577.2 ! ле ШИ но в ) я в ! сн» !
Ії Меп. Мол. | ВЕЖХ часовид, ме
Сполука Структура формула маса ха. (спосіб) (ме мау
І чистотв і : ню й і я З Й : ; ( - а І ще Фі, в зон 726 а Ж цо | сСтензоамлої0 | 596.60 110.667 в99| 620.6 вон вн !
Ж я н . І сн . : од о он ! І ! о г щи ! ще ши 425 ра н сгаваємнаст | ав».5О0 зв 8281 506.5 вия н н Ї.
Її я в | ШИ | Меоя. Мел. | ВЕЖУ чзаслвид, ас
Сполука Структура Формула маса хв. (спосіб) дУреМмяу г. чистота ни пе ; в о б !
Не сна, о о . он о ! завизах - за М ом) бзонзамнасто | 610.63) 11.556 634.8 ние Ше н н
М
! М ея ! ще : І -а з !
Я, 0 о . он е В ! : 7за о савнзсм4018 за?.51 11.61 ах Бро7.3 з, н !
Нд в н "5
Х я ! йо нан І ; !
Мол, - Мол. | ВЕЖУ звевил, ме
Сполука Структура формула Її маса хв.(спосів) (Мама
Щ Й І чистота пд о ! ру о --к й : о ! і
З я он ; 739 пре С й ; сезназМБОазі1 5з4а. 50 | 3.93а З65 517. не он но.
Ге. р ни ши вкоо - Що . й р, о ж з ІН - о С он жхв1 рах ; ; сзанознзоїі | 563.53 | 4298 93ж| 587 ве н о й а о ' в о й | І Моя. Я Моя. | ВЕЖУ часвил, ме с: Єподука Структура формула маса | хв.(спосій) (мМемау чистота
І тво | ви в
У г пот а | ! ке й мк ЧИ Ж.
К «А 732 ве х. ке : -Н сСобнояМмяО11 | 572.5317.640 9851 595,9 : х ; Н в н но | Й ще і 7 не : но і Шк. . 6 о
У в о о за чи н са5Н2БМмЯО1о 542,51 7.375 985 5ез.9
Кк | і ! іо! СХ но н ну І
М нн нн нн п нав во пн нання ст жено тн ет тт тенту йно тити пет пиття фот - - пт і Ще , Моз. й Мол: нЕжх часнанинд. Ме
Сполука Структура формула маса | хв.їспосіб) | (мМаМмау
І | ША лмсюта -
М , 4 . о
Щ- - т34 гі о «он сззнаанео? | 608.62 гос в5в 9951 630,6 о !
М н - но п пд и ни не о - окт о 735 . о те кон сазнотн5оо5 | 6ОЗ. 62 |х0.887 921 632.1
І ах , зи у я
ІК. Ж н н . ще . і я
Приклад 35
Сполуки 736-767 одержують по способах, подібним способам, що використовуються для одержання сполук 619-635 (див. Приклад 13). Фізичні характеристики сполук 736-767 зазначені у таблиці 30.
З - о нн са СГ осно нн
Таблиця 30
З о в т фі ем ї зро пе 737 у ю
Но у в 738 ву нд, но о щі ! НЯ о пи о 739 Се ! но
Нео с пет ся о 740 ні но К - а о і - ' - 741 мя сш |у
Сер ш--т- - ою у ся-- о й а 0 7 за С ! во. ша 745 ної ї. | НИ
Ге 746 й на.
З т 743 на. о сне --- - ! : кА АК щ й :
Шо ца | ню. А
Н х. Осн : - 750 и но й щ- : - : й й 751 меш | юю нні - ситний о 752 Що НО І о
) І З
З
; н
І Ме! о з тва Гей нд ве ; -
НІ о , й | о ов В 735 ох же се ші і ее - ши вод
ОО й жи с но . | -
Фо о 751 кози на Д. . 7 | ще 158. с і ще й 09 в торф ех це М о о тва Са ед
Х Й
М т81 т но ! . -
НО ж с о 782 щи вод не й | ще й
(в) ; о 7654 і не Мн о на дк. вай А ге і . 2 о 755. о ГК - Л ще о
І. т се - |. х її та Ї с. о 5 765 Ффит Д й нн 767 ха 2.ї
ЯКУ на й м
Дані наведених вище прикладів демонструють, що сполуки цього винаходу проявляють інгібуючу активність відносно ферменту, що конвертує І -1р.
Остільки, оскільки сполуки цього винаходу, здатні інгібувати ІСЕ іМміко, і, більш того, можуть застосовуватись перорально до ссавця, вони мають очевидне клінічне застосування при лікуванні ІІ -1-, апоптоз-, ІСІЕ- і ТЕМ-у- опосередкованих захворювань. На основі цих тестів можна завбачати здатність сполук до інгібування ІСЕ іп мімо.
Оскільки заявником описано множину втілень даного винаходу, є очевидним, що основні структури можуть бути змінені для забезпечення інших втілень, у яких використовуються продукти і способи даного винаходу.
Таким чином, слід розуміти, що обсяг даного винаходу, що визначається у доданій формулі винаходу, не обмеженій окремими втіленнями, представленими у прикладах.
ЗНГІ йо ноя г Й 3 М х Мою ня х її оо о о ща 5 5 в т шк НН
Ком ою до мо кто пу а ще в п ее зер іш Пн А п ек вен в с и А
ЩІ Мних мим и ШИ о Щі В А 857 8 Во вНУтв Ше: пі Іа й Мо
Мною ОП ЦИ ТЯ
Зі ші ан ше нн я Я шо ще що нс нев ке йо деви и в а кя п ! жна не и и В. Ду
СНР нн нн нини
Сну ди ;
ТЕЗЕ ніна «Ти ща вій - яки ТА 10 нуди й пити ще тачки ним я ни
Н Це ШЕ -- Й | ях : | ; ге ! ї Їж І: 505 що ще 5. ш щі - Н я ! | ! я ЕЗЛ Гі ! | !
Ї ПИшН ШІ
Не ше
ІК ре ВИкОн с ии т лиш НИ и не нн нн нн нн и с гу (9) ща п В. ї ш щ їх по
З Ів
Я т
Г5
Пізате Яереливие -іоя й кі
ЗМ. А, ш 5 х с Кк й
Е Б Я т в ЗШ їі ВІ
Їж чо «К 4. а Я Я У рої хЕ х и Нв НН ПЕ я м
Ме о я Моя: -
Уві Моя вана пе же о МЕ - ТО УУ о ВШ а Ао ю я - В Кок ко НЯ кий ее ке М НИ й
І Фо 1 Ще ів Ко йно в о
ПК и ПИ шк А
Аню у АК, ВОМ КИ юн т жо се ек на
А НН,
Ген Ех КІНА ис мя -е я - с
І її 288 4 8 678 о он нини ин вн
ЯКО о пррудечу й
Ж лювати Ж. і ди оку у. нещи я ня А ! шо ЄСевадовие й 4 м
Н | КА ! й А. Кк й Н кт ру тр І у Ка Н
У кОм і кі !
Де Я Е ! ш ; и і реє Н (й у 4 !
М ! КА і пе ї ій ! Ї ; ! Ко ! ки Ко Н «щі - во: і й Я 107 и :
Що ' і : і їх. і и Я і ; їж і ! ККУ: і ; п і ! КК, ! я ка а пі пн
ЕК я сані сива ту
Е і й й 5 ре ні г «а роя
Шо о ре т шо ке т дак ж
Г.В
Е ! і шия Дпат Сереаопиюще
В : ! ц х : І й й У п «т.
Шяді г Я СОКККя кестемтя
БТ 0-5, ВО п.
Х НА ! шо в нь : ХОМ СИЛІ
УТ ! З а Не
КЗ Ох рот М ен НИЙ вп Н УА У шалі : МИТОМ пу и
ФО и п ЕНН шо ОА МЕ ся пи РЕЖ
ОА фони и Пре
МІТ.йЄ туп; : - - Я
ЧФГОТА гола
Е 1 ! я вові ! їх ит і ще і і Й й п | х 1 і не НЕК ШИН ! хе ! шкк
Е ср і ВО вав
Е ЧО Я ! Ов :
З Пер і в ще
Із три І х ше й ш ЩІ ; Х ПК !
Най ! Ж ав кол ! г че
Ето | у Те ! си ни і ! гЯ БАК ! ї Ронні з ОЇ ! ї ри и ЕТ, ш ще Ї
ІЗ Іти Е ! щ- ! копали и Ж иННечя :
Ок СЯ ЗАЛУ дитин!
Кошик Ото. Шиллер. ас волю
Духу чинне ннктттжт
І ; - ! В !
Б Е оті й і кое Їх
Я і Ко жонв ч / маш !
КЕ ! / х ! хоозв / У ! г щ Ї ї У ! і в, | / т роя ДИКИВ тип
Як / І ж м І Ж і: і п ВДЕ
Б : у !
У ! у й
Г4 ' й г т х і Х 3 п ві ї Кі ї Ї ; і ш Н / с хі
Фі І бексжжя, с
Шк пн Я г ч Вон й ! о пвеЙХ нутро йо док з соч ;
С ЕН В ШК
Ж до г. т тксвокжи 2 :
Час (годинні) після введення ії
ЯЯК. я
ТОД ун ння ння : і
НЕ г пі ня яв Дитя
Ул Пт ежи і ш І ВЕ й і д їі Бити : ш с ий Я 8 саун і ші ша | тд ! ж шк о-о-я ців р : Ко ! я щи м. р Воонннчнунння ТТУХІ.
ИЙ рот Ему
У !
Не : ї й і
В. в В, її зицектраців мкм
СЕЗ
БВ и і і і ж і ях «хр ! !
Ж ш-М ЩІ їх
КУ ! | Н в Н вивих ; Н
І тукрх : Ву к не ЖК КУ
Се х м ТУ 1 р ВО і
ЗУ З я ; оч М т Н х КМ ОО ! Н
М : ще і і
Ж КК сек
ОККО кНЯ г МУ МКУ Й свя ТВА се М - то ще о п. і ша й СК щ і с І
М зем г БУ Я Е МО ВО
ІЗ хі ОО схною ВМО МОХ ' зу БО. щи КОХ ОКО ККУ Н а вона я ВО ВУ ВВ Я
З ї КК и КК У ІЗ
Н КК с ВО
МА УК ОК
УОЗ ее Ви ЗМ
З шк плддлнлюєю т Кн ММ ни СЯ яке н Я екю й 7 х і. ї ко т т р щ- к де щі НУ як д. кі
Е зад їмуй
Ех біде (мгукту то я
Уч
НГ
ДЦ рент ння і і
Ж пе і п ЩО» т г і і хх | Н ш і : Е ре 1 у ! щй ду Н Я Ї ш і о Н ге В м !
У | і ня - БО 5 і а. і Я Е ї-Я І ВО і
І КК Н
Ще Н КО т : с х ж я ху З і ях 4 ОКХ у ОХ і
Си і БО кое ще ТМ ! щ ; МОЯ Б В кВА !
В 5 3 В І в ЩО о Ме Н
ВО я а й пк НЯ СВО АХ ВО НАШИ: ї з ї
К- -їїз, т хх нен
БУ - ча Гу «х з хі хе дк рі ск
Ж МАМО іму щи
ІВНО7
Ап и Кн
ЩЕ їжі ; ! 5 Я | і Ії га і і і
Я КО усну : - НИ ШЕ МИНЕ і с ж ЯН ! : зва! ечі їх ЕЕ і РОТІ х по ши ШЕ
ОБО . І і и Ше м ТВО : п " щі в шк х ше що гі Ме ХЕ Я шен її о ща і І ї ; ! ТТ ва ме зда | ! і і Гоща КМ 1 сх ЗХ Н . т іх «У п не В ШИН ве ! . шле ши лен. ї пен х Ц й ї і 5 ши ШІ їх о. шшши й «т о її» | КК І хо Н ; Н і МВ щ КОЖ ї вх ОБО І
Я М. і ООН ОБОХ 24
Ве о її ВУ і Бе Пі їх | що х п і Гу ! Н
ХО І Я зи .
З іде Зк й ке. «ФК. В ща дме нпяж тт кум КК ажнжт А Є Кк дпжк т ттттетті, і і ! щоятя ще в Н і
Ж і ЗК як зап Я. ; м я Я зх Н
В | .
КІ | її КЕ
У х і кі Ех
ГУ 05 т о ще о і ій її - Ж ще 3. ке І ще ї с ш ! жі тав й вв. НН В С я Май о о а і
БО З а
ІП М БИ В БВ ОХ ВО В
ІБК А ув я В М ОК шо і и В й м ВОК В скоро я «КК ово
Що ЯЗ Моб. ам ВО зак Як МОЖЕ їх реж І а М М ПИ ВМ Я ре
ВІ со
ФГ. я й
Б п й і ннан нин нн нннннн о к: і і
Ц т ІЗ
М чай я ;
У Н
Кк ре і зх: ІН я і о і; : У
І З
5300 ШЕ
Е5У Н КЕ ; - Ї ЗБЕ
В завя т М; ШЕ сша ме НЯ З ті т Н С жах м у Н ВО МКК Ж. г ІЗ ж кі а ВЗ І. 5 Ї 7 Зі ВЕ КЕ М Я М 55 ВК г дем ВИ Ж ОК В В МО ОКО, БЕ я хар фо во їч ОЗ. ОО ство же НЕ с МЕ УНН у НКУ в в Не ЗВ У В: НИ ЗМ ВИНУ ті х ї
Кк
ЩЕ
Бо
ФГ
КЯННН р) і и СЯ ї
Н щей Н
Й й
Я ! ак Е ! еле. є
Кз й
Е й є Н й . сл го : Коди хЕ Н хх дж ті ї жчнх ! ех ра !
СІ ач А ! ч ший я 1 пе ! Х :
Х : Ж ї м ! й !
В і Ж Що зр :
М : Й сення МОНЕ і що а р : щи | і я і х Нв 4 ї и
Ї й сн нн
Моб Н Н Н І ' т ре с з
Че ітоль
ЗИг. ІА
Ол Й лук я Мк ж я жж ж кю ючюв юн их ї ту ме рання КЕ отут КАК сою З і -З Н
Н щ хх желе і
Я сект ЗК І т ; і
Я 1 з ! у ск СА д Н - | х й шІсьа і
Мол! , і х ТТИКЯ ще і я ему з ! ж - і в я Н : | !
І: - ' о пд гу Н ї
Ех Н і і Я Н
М ! з і щ ! їх Н х Й Сех кою К Н йогу теж кі ! жо КОВЯ яні і ї кождої Її і Н
Н Н тркх длккжктя юю тд тя Тек АТ У теє у ук кл кн,
Дереннннння щі х ! їх ха А г З
НУ я ну ГУ гом х сок, х
Заг ітов зх
ФГ, В ! жо шожо т Я
Н ї. Ї г Н ї. ) і
Н аа он о і Її ВЗ п кт Н КВН
ІЗ одколонь: ма ни ОН з зо ЧХ фея АХ и НК А Ко їх Н У й пн ЗИ х Н й т Г ц її
З ї Фо А НК Н ру і У У ш БИТВ х Н ПА МНН ДНА НИ НЯ хх! ри у хв шен РО чо й А К ИН за НМ В НЕ ННЯ
У ! щи туї 15;
Е Н 1 С Не ий Мопох НЕ
ХЕ ! З опи кот і КЕ а ше ТА
М ТАКІ вурі АКТІ иРТЖ ко "Не ен МК НЕ му ННІ
БУ . Ку п В Ма Н НК і
ІУ : ш з Те В і НЕ : ї і Ні оф сь тт тт іт МУ, І
МУ Н о АЖ ко ж п и НН А ДЕ Ви Н щу Н ДН схо ПН М М Он ни Н о, ІЙ Я і х. іш і : в годи і ЗД жи ИН і і У ГАСІННЯ тм ни Н КА А М о ши ж М й
Н А РУ ри ие Н ак и а : ис вк ау і . ан В КК
ВО Я 508 0 о вбозб я 2025
Кількість дек» після виахевня колалиену
Ккобнойлямі іКанурельня серодамуе: ЗК кромка
УЖ мк, доза сення КІ МІУКТ, ПОД зн РИ МИР, ДО
ОА пепюжлдж кп АЧААНАКАКАААЖ птн кн тт КАНА А пт нжАКАН Кт т АНА тянняк кі
ЩЕ ТТ тт
Н зе ДЕ жо ДНЯ т
Н « ТА АТ ЩЩ і ! а че а
І ! кві и и - 43 овен вн М ТТ і
У і ні У КОЖ-НКО нНу і ке кеш сне хх Н З Ж ТУ Р р А У Н
Е : пи т жі 1 М щі ГБ ВО ження А ОО хх зі Я вжи рі У тототі жо ів М по 4 | те ! УА її 1 НК 7 БК, | З х ! Я БК рн я Я КРУ Н пок Ж Тон я
В ! й мі ! отож рок юю рот ї ! ТУТ Я ТИЖ ТО х Зя ит ТТ рик і яти я ! Кк М НН роту З Ж п ша р й о У. шт Н Н ї 1ї
Ко Н / А 1 и ся ра Ке і ! шов
М Н вл Джотто, Би 1 її
ІЙ КАТІ в ї и хОогих я ГИ Н ! рон ! вікі 1111 ; Де хх Р | ро х 1 що 1 рот кА : ори. і
Ши иа ' сукня но ж а я в й 13 14 15 1Е 20 02
Кількість дитя пісня вабдення коллагену пря Необробневі (Ханурольне геранокно: 5» кремофюру те ВО МІунг, Доба шен ЙО МІК, ДОЗВ й леви ТО мг, ДОпВ,
ФІ у еии не,
І поки чи ме и ! Ї дб. Ан А а х. ах Тел М Х й о - й !
Е і їй й г І - ТИАКДУ ї а га песо ще ра ТУТ о ІЙ У тт їх т шк ра
І | її Н ! І 1 її
Е і що ' Н ІЯ Е ЩЕ Н га й «й і СА АнВеІ й я ти шок и 524 й т їй виш ни ем ше
ГУ І / УНІЯ дра ГАМК
З Н НЕ роде і і ми В гу КО | ! ти уся р АН М Н
Н у В : Н і ї тож | т і їй НН і . і
БАК ож і
Ек ті Н пики хи нн и
Фо 40088013 04 ОО ЯЕ 005
Кількість дою пісдя введежни коллякену
І песо: Беоброблеві
Шойтрельне хередтанте: 2595 крамеферу зе ЗО мийксо доза г.

Claims (64)

1. Інгібітор ферменту, що перетворює інтерлейкін-15 (СЕ), який є М-ацилоаміносполукою, що має загальну формулу ви М--В, (М) Н де Ві являє собою (е10) У 7 вх 21 М Ху
Е.М О з Н о або (мг) В. х М-с бо М вим | що (6) Н В, , де С являє собою цикл, вибраний з ряду, що складається з бензо-, піридо-, тієно-, піроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, піримідо-, імідазолоциклів, а також циклопентилу і циклогексилу; цей цикл необов'язково один або декілька разів заміщений -О.; В являє собою (а) о // Н ОК. або (в) о т ОК.
ОК. нок, де т дорівнює 1 або 2; А5 вибраний з групи, що складається з: -С(0)-Віо, -С(ФО)О-Н», -С(0)-М(Нто)(Ачо), -5(0)2-Но, -5(0)2-МН-Ніо, -С(0)-Сно-О-Н8, -С(О)С(О)-Віо, -Нв, -Н, -С(О)С(О0)-ОНіо і -С(О)С(0)-М(Ае)(Ачо); Х5 являє собою СН або М; Мг являє собою Н» або 0; Ає вибраний з групи, що складається з -Н і -СНз; Аг вибраний з групи, що складається з -С(0)-Во, -С(ФО)О-Н», -С(0)-М(Н)-Ачо, -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Вио, -С(0)-Сно-ОВіо, -С(О)С(О)-Віо; -С(90)-СНаМ(ВАіо) (Во),
-С(0)-СНгС(0)-О-Н5, -6(0)-СнеС(О)-Н», -Ні -С(0)-С(0)-ОВио; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з -Агз і -С1і-- прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -Сі-галкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кіо незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз, -Сзєциклоалкільної групи і -С1-ї прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -Сі-залкільна група необов'язково є ненасиченою; Віз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз і -Сі-- прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, -СОМН», -ОН5, -ОН, -ОН», або -СОН; кожен К5і незалежно вибраний з групи, що складається з Ко, -С(О)-Не, -С(О)-М(Н)-Не, або будь-які Е5і1, взяті разом, створюють насичений 4-8-членний карбоцикл, або гетероцикл, що містить -О-, -5-, або -МН-; кожен К2і незалежно вибраний з групи, що складається з -Н або -Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи, кожен Агз являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з ряду, що складається з арильних груп, що містять 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичну гетероциклічну групу, що містить від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, причому згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О-, -5-, -50-, ЗО», -М- І -МН-, така гетероциклічна група необов'язково містить одну або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана гетероциклічна група може бути один або декілька раз необов'язково заміщена -О; кожен Ої незалежно вибраний із групи, що складається з -МНг2, -СО2Н, -СІ, -Е, -Ві, -Е-МО», -СМ, -О0, -ОН, - перфторсі-залкілу, К5, «ОВ, -МНА5, ОН», -М(На)(Ачо), -Ае, -С(О)-Ніо і (в) ра СН, о / (Ф) , за умови, якщо -Агз має замінну групу ОО, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз; і за умови, якщо ЕК» є (0; Щі у, й но Її і Ваєн, У є О, то К5 не може бути -С(О)Кчо, де Кіо є «СНоСНагАгз і Агз є незаміщений феніл; або -502На», де К» є метил; і якщо У є СН», Аз не може бути -С(О)К о, де Кіо є -«СН»СНеАгз і Агз є незаміщений феніл.
2. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: (в) 213е о М о М ЛЇ Ех М о Ф)
Н . дб ОМ ; лю 302 мо 9 сл то сн т н н сн о Й 3 о) зола т р 9; М о; ра // Мо о.
Н о М , О сн, о) 813е й о; М о; Ї М / М хх о о) , виш ше шк уд Ї Х М ДІ СН, -х мо о-сн, ; ши: ше сн сн, Но о) 904а о (о М о ок с МО» ОО -. о меня ко о св, о) 2001 що о) о т М іч о , М Н о до , З ОМ НН о о) 2100а у, М Го) (6) М і; о о) ; в ОМ Н ОІРг
21005 8) // о М Й М СОО Ех М х й Н (6) дл ОБ ? р о М НН ок 2100с (о; // о М ЇЇ М СсСООМе и Н (6) д ОМе ; ра о М НН омМе оба о; /ї р о М М СООІРг М хх . 1 1 Н о, акт ОіРг Нор; (в) 2000е ді М о) о М Ї с МО о) МН о а ' о ! Ол
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що т дорівнює 1; С являє собою цикл, вибраний з ряду, що складається з бензо-, піридо- і тієноциклів, цей цикл може бути один або декілька разів заміщений галогеном, -МНг, -МН-Н5, -МН-Не, -ОНіо або -Не, де Ке є -Сі4 прямою або розгалуженою алкільною групою, а Ко є Н або -С1.4 прямою або розгалуженою алкільною групою; Нє являє собою Н; Віз являє собою Н або -Сі.« пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, -ОН, -ОК» або - СОН, де К» являє собою -С1і-4 пряму або розгалужену алкільную групу, у якій Агз є морфолініл або феніл, де феніл необов'язково заміщений 9; В2ії являє собою -Н або -СНЗз; Азії являє собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де Агз є феніл, необов'язково заміщений О.; кожна циклічна група Агз незалежно являє собою феніл, нафтил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, імідазоліл, тіадіазоліл, бензо(БІгіофеніл, піридил, бензофураніл і індоліл, і згадана циклічна група може бути один або декілька разів необов'язково заміщена -О; кожен 01 незалежно вибраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н», -МН-Н5, де К5 являє собою - (в) ев, С(0)-Віо або -5(0)2-Н», -ОВ5, де К5 являє собою -С(0)-Ніо, -ОКа», -МНМ: і о " де кожен Ез і Біо незалежно являє собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де Агз є феніл; за умови, що -Агз має замінну групу О1, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Кі являє собою (м/2).
5. Сполука за п. 4, вибрана з групи, що складається з
677 о ОМе М Ся М Ї і ОМ | о оМеОо НО о ф - ом но 680 о по дО воша, ОМ | о о нн о фю- І о М Н (0;
6. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Кз вибраний з групи, що складається з -С(О)-Віо, -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -С(0)-СнНо-ОВіо і -6(0)-СнеС(О)-Н».
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Кв являє собою -С(0)-СН2-ОНо, а Во є -Н або -СН.з.
8. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що Кі являє собою (е10), а Х5 є СН.
9. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Кі являє собою (е10), а Х5 є М.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1, 3-4 або 6-9, яка відрізняється тим, що К5 являє собою -С(0)-Ніо або -С(0)-С(О)-
Во.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Кіо являє собою Агз.
12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що А» являє собою -С(О)-Вио, а Ніо є Агз, де циклічна група Агз являє собою феніл, який може бути один або декілька разів необов'язково заміщений такими групами: -В»е, де Ке являє собою Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу; -Е, -Сї, -М(Н)-А5, де К5 являє собою Н або -С(0)-Ніо, де Кіо являє собою Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де Агз є феніл; -М(В»)(Ачо), де Ка» і Кіо незалежно являють собою Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу, або -О-Н5, де 5 являє собою Н або Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу.
13. Сполука за п. 12, вибрана з групи, що складається з: СН, 682 ло о 00-х М о т) Я | т) О 2 о М Нн о. 6905 НО / М / й (Ф) ш-х ри М / ; М пут 2 (9) ОМ Нн о
693 (6) // ще но, (Ф) д-ЩУ, ! М М їй ; ут» (Ф) -ж н о; воза НО (0); - М о що, о АХ ж // ; шия; киш Нн о) 6955 Іа (Ф) ри - / Кх М ЩА о сш М / . Н о) Н Н о
14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що Агз є феніл, заміщений один або декілька разів по З або 5 положенню -СІ або по 4 положенню -МН-Н5, -М(Не)(Ато) або -О-Н5, або Агз є феніл, заміщений один або декілька разів по З або 5 положенню -Нео, де Ко являє собою Сі пряму або розгалужену алкільну групу або по 4 положенню -О-Н5.
15. Сполука за п. 14, вибрана з групи, що складається з: (0; 655 -й6 -З М со о / ко М Су о ; Н но о ом СІ но Мео (0) 688а у 7 М ще Шк СІ 7 СЯ рі ій ; сі нн о но о 692а у о о о сі І М м // ; М з Її го Я о не М СІ Нн о но о 6925 М- 7 М о сі І М ж їй М ; НО го но ОМ СІ Н о.
СН, о 213Кк 4 о; М о сі Ї М Д . х " о но й о Н о) - СІ о 213т й о щи 9 сі ке М Н ОА Те , сно ши о СІ с о 550К тд ВИ; сі Шо іх - Но о: ОМ НО Н СН сі Оз о 550т й о; М о СІ | М й . хх ? Но о ОМ сі Оз о 670 У М о о Ме «хм / : ШО Шия но ом Ї Ме Н (8; хх сно о 688Ь у 7 М
Ї 1. й й
Л . Ко кл рі й . Ши ше но ом сн, но но о 690а у 7» М о - о ке ча й ! дО но о ом р сн, но но о 695с - лк М о - о
/ . А аеш й сно о ок р СН, Нн Ор о 214х-1 щ о о, сл // ши її ге но пок Х но 0 сн, чо о 214х-2 до, ДН; ке па о Н (0; ; о М но НЕ о сн, о 214х-3 4, ДНО; Н (0; ; ОМ Е НО Н оз я не о 214х-4 Ї 9 мМ 5 не па о ; Н (0; о М но Но сн, о 214х-5 4. ек я Н (0; но ос - І НЕ о сн, о 214х-6 ї БО; юю о го ; УК т ОМ но НЕ о сн, о 214х-7 4 ук я м Н А г - ГО) М , но НЕ о сн,
16. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що Н5 являє собою -С(0)-Ніо, де Кіо є Агз, а циклічна група Агз вибрана з групи, що складається з індолілу, бензімідазолілу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу й бензо(бІгіофенілу, і згадана циклічна група може бути один або декілька разів необов'язково заміщена -С.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що циклічна група Агз є ізохінолініл, і згадана циклічна група може бути один або декілька разів необов'язково заміщена -О.
18. Сполука за п. 17, вибрана з групи, що складається з: боба 5(Ф; (6) о М Ї М їй хх М ; м Но у о ОМ й Н о носок 69ба-1 - М о ІФ) м М м // ше з: (9; (0); 6965 / кг Ії М м їй ше М ; м Но де о ОМ ві) 0; 696 / й - ух М п-7О Ії 9 се М | І й ! Ж Но сі шу Нн о ві) 0; воба ХМ М Ку го кі 6) ОМ й в о б9бе й о М о
І. М К : ке І мн 9, Го Й о сню о Е 699а На о о, Як / х-- ЯН о де 9) ; х ОМ Н у сно о 699а-1 х-4/ М о о, Як // х- Но Х о ; х ом Н у о 213у я о М о Ї М // ума о ; мн ом Н о 412а її 9; М о
Її. М // шк хх ; йо Го АМ (Ф) М ї Н о -х р о 4125 д, о М о ч Ї М // М М о з мн о « Н 0 - йо о 412с Ї 9; М о того: мн О- ей ше, о 4124 й о М о Ї М // мн г шк Ото о 412е До, о М о того АМ Нн ук М В
Н о. СН, о 412 Д, о М о Ї М / АМ Нн о М
Н о. СН,
(0; 4128 4. о М о Ї М // сх М Кк о) , ж8 Нн 2 ши ві Го) | хх ри (в) 4121 ї о М о Й М // щщ АМ Н о М ї р Нн о | ех ще г 5504 й | о Мк Й Хе Ж М о о АМ Н о М
Н 0... АСН,
19. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що К5 являє собою -С(О)-Ніо, де Кіо є Агз, а циклічна група Агз є 6) ря ща Дно фенілом, заміщеним о
20. Сполука за п. 19, вибрана з групи, що складається з: (о; 213п ї ек я о М о ; « н о о) ОМ о; 415а ї ї щи о Го) . а (0); пи; ОМ Н о; -- о ри 4155 що (0); о); о Ї М // (0); а Тв ОМ в но сн, о; 415с 4 о М о о І М // М" с в о Що т) о М ; Н "с
21. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з: 213с уд о М о Ї М // Ко ЩЕ о о ОМ ; Н ре 213 їй о М о Ї М // ке М хх о ве Н У ; Нн 0) сн, ) 2135 уд о М о Й М // сх М хх Ф) в: Ге М 1. ; Нн о) нс сн,
2138 д 9; М о Ї М // ви а н о То нм ом ; 7 Н ГО) СІ ; 213і ри р 9; М о М // М х Н ук «о . со Н ГО) " 213і їй р а; СІ й о о ОМ ; Н о, СІ ) о 213 / 9; М о; о Ї Х // т, 9) (9) НЄ тн Но о -- і ри о 213т ще о о Де М // щео М о о ОМ ; о 2130 / 9; М о Ї М // ее М хх Ф) в: гот о ; Н о)
нм. сн, о о 213р Й 9; М о Ї М / хх г 9, ши; НО Н Го) " о 213а / 9; М о Ї М // сх М х Ф) о о М сн. о о з щи // М хх о о Н о ; о 2135 ще о о Ї М / МО о о Нн ОМ ; Н ре о) 2131 ще о) о) АЖ щи ( МО о) о) Н ОМ ; Н ре о 2131 / ск со чаш го Н ОА . що о З ; Осн,
о) 213У /Ї М о с й М о о) і Н о о ; о) 213ху ( 9; М о Ї М // ІзКе м я Н ОА . ОМ ; СН, ! о) 213х Є о) р щи // хх с В о го ОМ ; Н о, Шк І р М 245 о) Ії щи / ек М хх Ф) о) шу
Н о.
245 о М о хм // М їх о о Н о ; о // нс М З (6) 256 о х я р; х чі У о - н ОМ ; ЩА но Шк що їй зоЗа о М 9 СН, М « о-- сн, : І: шиє осн, УН,; Н осн, о // 550Е о М о М // М М о)
не. г Іа М НЕ о СН, Ше сн, ББО о 9 ( о М о Ї М // ше М хх о в; Го У : Н о, х В р Ше сн,
о 550п Й о М о Ї М / М7 не; Ом й ; 07 сі й ше сн, о 5501 Й о М о М // Мох Н у «о , Со Н шк " сн, о 550 Д о М о сі М // М у т) Н (Ф) з о сі й ше сн, о 5501 // о М о о ц Ї М // ЩО Тл но ой То сом ол ' Н но сі Ще сн, о 550п Й о М о Ї М // МО» о Н (Ф) од о ше ;
НМ. сн п 9 проте В у сн,
о 5500 це о о Ї сл // МН Нн о М ; Ше сн, ій 550р о о М о 2 і МО» о ВИ н о І. . ом : сн, о 2100г це о ще // М хх о) в Тож о ; Ша сі о 21008 це о о Ї ще // о в ом Н 0-0 о 2100 АК ск я --х М К о :
р. ОМ о Н 0 сн,
їй 2100і . о М Ю; м Годо (Ф) ь. ШЕ о М ! Н Но о 2100к ці о М о . Й М /
що . ШЕ О - о "
р. ом по їй 21001 р о о М о Ї ра / М7ох . й О о " ОМ ши, о 2100т / о М о с Й а / щМ7 , ШЕ Ом й й у о 2100п ДО. о М о Ї ще // ШЕ Ом 5 Н й
21000 Й о М о Ї М // М х о ШЕ о о М й
22. Сполука, представлена формулою 7 Пре ; СУП) В--МН В, у якій т дорівнює 1 або 2, Ві вибраний з групи, що складається зі сполук формули: Кк к С (хо) о о М ВМ що н о в С являє собою цикл, вибраний з ряду, що складається з бензо-, піридо-, тієно-, піроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, піримідо-, імідазолоциклів, а також циклопентилу і циклогексилу; цей цикл може бути один або декілька раз заміщений -О:; Аз вибраний з групи, що складається з: -СМ, -С(0)-Н, -С(0)-Сно-ті-Ви, -С(0)-СНе-Е, -С-М-О-Нві -СО-Аг; кожен Е5 незалежно вибраний з групи, що складається з: -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -6(0)-М(Вчо)(Ачо), -5(0)2-На», -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-Сно-О-Не, -С(О)С(О)-Нио, -Нв, -Н, -СЦСОФО)С(О)-ОВо і -С(О)С(0)-М(Ае)(Ачо); кожен Ті незалежно вибраний з групи, що складається з -О-, -5-, -5(0)-, і -5(0)2-; Ає вибраний з групи, що складається з -Н і -СНз; Аг вибраний з групи, що складається з: -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -С(0)-МН-А:о, -5(0)2-На», -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-СНо-ОВо, -С(О)С(О)-Нио, -С(9)-СНо-М(Ачо)(Ато), -С(0)-СНгС(0)-О-Н5, -6(0)-СнеС(О)-Н», -Ні -С(0)-С(О0)-оВіо; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з -Агз, і Сієпрямої або розгалуженої алкільної групи,
необов'язково заміщеної -Агз де -Сі1-є алкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кіо незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз, Сзєциклоалкільної групи і Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -Агз, де -Сі-валкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кії незалежно вибраний з групи, що складається з -Ага, -(СН2г)1-3-Ага, -Ні -С(О0)-Ага; Вів незалежно вибраний з групи, що складається з -ОН, -ОАгз, -М(Н)-ОН і -ОСів, де Сів є прямою або розгалуженою алкільною групою, необов'язково заміщеною -Агз, -СОМН», -ОВ5, -«ОН, ОБ» або -СОН; Аг» незалежно вибраний з групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька разів необов'язково заміщений -О:ї або фенілом, необов'язково заміщеним СО: У (вв) ті ; М У в, М де кожен У незалежно вибраний з групи, що складається зо і 5; кожен Агз являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з набору, що складається з арильних груп, що містять б, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 атомів у циклі і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -0-, -5-, -50-, 50», -М- і -МН-, -М(Ав)- і -М(А8в)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька разів необов'язково заміщені -О1; кожен Ага являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з набору, що складається з арильних груп, що містять б, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О-, -5-, -50- - ЗО», -М-, -МН-, -М(Нв)- ї -М(Нв)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька разів необов'язково заміщені -О; кожен Ої незалежно вибраний з групи, що складається з -МНео, -СО2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, - (9) т сн, перфторсі-залкілу, К5, «ОВ, -МНА», ОКа, -М(На)(Ачо), -Ае, -С(О)-Нио, і о Й за умови, що -Агз має замінну групу О1, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз; і за умови, якщо Ве є Н, С -цикл є бензокільцем, не заміщеним СО, а Н5 є -С(0)-Ніо, де Ко є Сгалкільна група, заміщена Агз, де Агз є незаміщений феніл; Аг не є Н або -С(0)-Ніо, де Ко є Сгалкільна група, заміщена Агз, де Агз є незаміщений феніл.
23. Сполука за п. 22, вибрана з групи, що складається з: С бо5а по (0; м М (о; о и | . о) ОН фу 7 М й Й // Ж я до о НЕ і
6о5Ь М; М (0) ная цЩщ о (о) 5 ШИ ох н о М о 605с о /ї М (0) нка ца о (05 ШИ Пк он о Й. о о воза - М (0) кв ЦЩ о (о): ШИ Й // М Н о Й о) Ко о 605е - ша: -х ! як о го Но о 65 що о М о м ЦІ ОН ; С Но по о
6О5е шк о М 9) ОН ; Ї Н / Мом ! ше ! Но Но -0 ДЮ1,0 не о 6О5п - Ї ; 9 И ло сон; М ШІ НН о о с о 6051 у : о " 9); ОН ; І Мк | Н г Но. р о о ї 07 о 605) -ї » М о ОН ; Ії Ї Н рун / тв ; Но НН о о о о бо5т н.с ! М 9) ОН ; о Ї Н М ШІ Но о с о ще Ї бо5п ко ОН: У, мкл в -м ШІ й о сн, 6050 ТО М 9) о ; ХМ СН, ЇЇ в Ї 1 Ген ОоА- (Ф) М Н На о ГУ їй М о 605р Нм о ОН ; о мол н Б, ра о / ю о о 6о5а ще Ї Анни - но Но хе М-- Й 6055 М о ти Ї М Н що вух Мт "В о о СН, 605 ри о М жшшни М но а А но о о 6О5у / о ко Ї ПИЩо но Ї ку ча Лв ' ше о по о 6Ода ( о ку о сі тя хо т М ; що Но де б геоа о о о; то, і ОН 9 о М СІ р Но Н оо сі о 619 - о М о М Мо Нн - 51 Й ! Н о о М ЩО о 620 - Ю; М м о Ї ОН ІМ М 0» Нн мі М М.
Н о о)
уд о 621 ще Ї 9 ОН.
У М кі М | Нн М Н х уд о 622 ще Ї ЦІ ОН . У вяих Нн шо Н о о, ин но уд о 623 ще Ї о ОН. жан о) уд ро ОН ді о 624 ще Ї Де З у І! ро Н о о їй о 625 -3 : Шешшу (Х У вях Ї Н пет й о о М сн,
о 626 нк- 9 М со хо пе но МО Но:
М Й. Но о ю о 627 ше Ї кю в Ї Пш: но нем д (0); Н ю 628 ме о о м о он о. Ті Мом не ще о Но о 629 ве о ово им Мк: г д Но о (0, 630 їй ме о 2-й | о (6, Іще Ко 631 їй не о б кт ка: лу Н ; Но Но
632 Що-- 9) М І сити Н о Но о 633 нк-- о й Ї т; он М | ; ом | км л НН о о о 634 не о М І сок ок Н о Но о 635 нл- о; М І Яхве х піна и о НН о Но о 653 н-ї М кине М з ЧИ по Но но о 678 М Ме М ке М з мо 80 Но но о 681 мк М-ї / Як М 2 М он й Н 4 Н ом Но о 701 4 о М и шш ння ши ми ши о о о о 702 /-0 - о 9) М І 79 г. о он.
М но рр о о о о 703 - т о н М чо І Ко с. о он.
М но ділв о м ев -о о о о - о 704 мо Ї о х Лі Тщ І о НН о Но о 705 0-х о о М ри о НН о Но їй 706 00 9 Ф) М с | Го) 9 ОН. І | М | ет | Н І Н Н оо о о / 709 - о сн М Ї нс З що З ГО) о ОН. з Н сно НН о о ри по -е 9) М Н о ЦІ ОН. М М Н ух Пон М (в) (Ф) (в) сі ри ті -АХ5 о) М Я Я С М но щу ОА 1 Н (о; (0) (о; НО (Ф) - о 51 нс кг Ї х й 9 М к Її н. ТМ І Н но (0; (Ф)
24. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що т дорівнює 1; С являє собою цикл, вибраний з набору, що складається з бензо-, піридо- і тієноциклів, цей цикл є необов'язково заміщений один або декілька разів галогеном, -МН»е, -МН-Н5 або -МН-Ра», -ОВАио, або -Не, де Ко являє собою пряму або розгалужену Сі-залкільну групу, а Кіо є прямою або розгалуженою Сі-залкільною групою; Ті являє собою О або 5; Нє являє собою Н; Вії вибраний з групи, що складається з -Ага, - (СіНг)1-3-Ага і -С(О0)-Ага; Агг являє собою (ПП); У являє собою 0; кожна циклічна група Агз незалежно вибрана з набору, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, тіазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, тіадіазолілу, бензотриазолілу, бензо(бІгіофенілу, бензофуранілу й індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька замісників -01; кожна циклічна група Аг. незалежно вибрана з ряду, що складається з фенілу, тетразолілу, нафтилу, піридинілу, оксазолілу, піримідинілу або індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька замісників -С; кожен 01 незалежно вибраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н», -МН-Н5, де К5 являє собою -
С(О)-Віо або (Ф) х щ сн, о / -5(0)2-Не, -ОВ5, де К5 являє собою -С(0)-Віо, «ОН», -МНА: і в) де кожен КЕ» і К1іо незалежно являють собою -Сі-в пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Агз, де Агз є феніл; за умови, що -Агз має замінну групу О1, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз.
25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що Кз вибраний з групи, що складається з -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -С(0)-СнНо-ОВіо і -6(0)-СнеС(О)-Н».
26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Кв являє собою -С(0)-СН2-ОВ о, а Во є -Н або -СНз.
27. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що Кв являє собою -С(О)-Аг», -С(0)-СНе-Т1-Ві1, -С(О)-Н.
28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що Кз вибраний з групи, що складається з -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -С(0)-СнНо-ОВіо і -6(0)-СнеС(О)-Н».
29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що Кв являє собою -С(0)-СН2-ОВ о, а Во є -Н або -СНз.
30. Сполука, що представлена формулою: 1 Кі ах ви -МН В де т дорівнює 1 або 2; Ві вибраний з групи, що складається зі сполук формули вк ти ЩЕ (е10-А) що вим т Ф) ? Н о- Аз вибраний з групи, що складається з: -СМ, -Ф(0)-Н, -С(0)-СнНе-тТ1-В, -С(0)-СНе-Е, -ОМ-О-НАв і -СО-Аго; кожен Е5 незалежно вибраний з групи, що складається з: -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -С(0)-М(Ачо)(Ато), -5(0)2-Нае, -5(0)2-МН-Ао, -6(0)-Сне-О-Н», -С(О)С(О)-Нио, -Н», -Н, -СЦСОХО)С(О)-ОВіо і -Б(0)С(0)-М(Ва)(Ачо); Мг являє собою Н» або 0; кожен Ті незалежно вибраний з групи, що складається з -О-, -5-, -5(0)- і -5(0)2-; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з -Агз і -С1і-- прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -Агз, де -С1і-єгалкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кіо незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз, -Сзєциклоалкільної групи і -С1-є прямої або розгалуженої алкільної групи, яка необов'язково заміщена -Агз, де -Сівалкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кії незалежно вибраний з групи, що складається з -Ага, -(СН2г)1-3-Агя,
-Ні -С(О0)-Ага; Вів незалежно вибраний з групи, що складається з -ОН, -ОАгз, -М(Н)-ОН і -ОСів, де Сів є прямою або розгалуженою алкільною групою, яка необов'язково заміщена -Агз, -СОМН», -ОВ5, -ОН, ОВ» або -СОН; кожен Е2і незалежно вибраний з групи, що складається з -Н або Сз-є прямої або розгалуженої алкільної групи; Аго незалежно вибраний з такої групи, де будь-який цикл може бути один або декілька разів необов'язково заміщений -Ої або фенілом, необов'язково заміщеним -Сн: Ж (й Ті і М - У в, М де кожен У незалежно вибраний з групи, що складається з о і 5; кожен Агз являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з набору, що складається з арильних груп, що містять б, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О-, -5-, -50-, 502, -М- І -МН-, -М(Ав)- і -М(Ав)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька разів необов'язково заміщені -С; кожен Ага являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з набору, що складається з арильних груп, що містять б, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 атомів у циклі, і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О-, -5-, -50- - ЗО», -М-, -МН-, -М(Ав)- і -М(Нв)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька разів необов'язково заміщені -О; кожен 01 незалежно вибраний з групи, що складається з -МНг2, -СО»Н, -СІ, -Е, -ВІ, -Б-МО», -СМ, -0, -ОН, - рак сн,
и . перфторсі-залкілу, К5, «ОВ, -МНА5, ОН», -М(На)(Ачо), -Ае, -С(О)-Ніо і і; за умови, що -Агз має замінну групу О1, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз.
31. Сполука, представлена формулою: Т (т К,5 «СУ Ви -МН В, де т дорівнює 1 або 2; Ві являє собою у і М (е10-В) ! сн НВК но о- Аз вибраний з групи, що складається з: -СМ, -Ф(0)-Н, -С(0)-Сно-тТі-В, -С(0)-СНе-Е, -С-М-О-Нві -СО-Аго; кожен Е5 незалежно вибраний з групи, що складається з: -С(О)-Віо, -С(О0О-Не, -С (9)-М(Віо) (Во), -5(0)2-Нае, -5(0)2-МН-Ао, -6(0)-Сне-О-Н»,
-С(О)С(О)-Нио, -ВН», -Н, -СЦСОХО)С(О)-ОВіо і -Б(0)С(0)-М(Ва)(Ачо); Мг являє собою Н» або 0; кожен Ті незалежно вибраний з групи, що складається з -О-, -5-, -«5(0)- і -5(0)2-; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з -Агз і -Сі-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -Агз, де -С1-єгалкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кіо незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз, -Сзєциклоалкільної групи і -С1-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -Агз, де -Сі-валкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кії незалежно вибраний з групи, що складається з -Ага, -(СН2г)1-3-Агя, -Ні -С(О0)-Ага; Вів незалежно вибраний з групи, що складається з -ОН, -ОАгз, -М(Н)-ОН і -ОСів, де Сів є прямою або розгалуженою алкільною групою, необов'язково заміщеною -Агз, -СОМН», -ОВ5, -«ОН, -ОВ» або -СО»Н; кожен Е2і незалежно вибраний з групи, що складається з -Н або Сз-є прямої або розгалуженої алкільної групи; Агг незалежно вибраний з такої групи, де будь-якій цикл може бути один або декілька разів необов'язково заміщений -Ої або феніл, необов'язково заміщений -О: а (й в і М - У в) 0-1, М де кожен У незалежно вибраний з групи, що складається зо і 5; кожен Агз являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з набору, що складається з арильних груп, що містять б, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і з ароматичних гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 атомів у циклі, і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О-, -5-, -50-, 502, -М-ї -МН-, -М(ВАв)- і -М(Рав) -, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька разів необов'язково заміщені -С; кожен Ага являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з набору, що складається з арильних груп, що містять 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і з гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 атомів у циклі, і від 1 до З циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О-, -5-, -50- - ЗО», -М-, -МН-, -М(Ав) - і -М(В»)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька разів необов'язково заміщені -О; кожен Ої незалежно вибраний з групи, що складається з -МНео, -СО2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, - (б) х щ сн,
и . перфторс -залкілу, К5, -«ОВ5, -МНЕА», -ОКеа, -М(Ве)(Ачо), -Не, -С(О)-Ніо і о за умови, що -Агз має замінну групу О1, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз; за умови, що, якщо: т дорівнює 1; Вів є -ОН; Ві є-НІі Аз є -С(О)-Н, то А не може бути: -5(0)2-Н»е, де Ка» є метил, або -С(0)-Віо, де Кіо є -«СНаСНаАГгз, де Агз є незаміщений феніл; і за умови, що, якщо: т дорівнює 1; Вів є -«ОН або -ОС(СНЗ)з; Ві є-НІі Аз є -С(0)-Аг», де Аг» є сі Со ЛА що що аю р (Ф) ОСН, СІ Мо то К5 не є -«5(0)2-Н»е, де К»е є метил або -С(0)-Ніо, де Кіо є -«СНаСНаАгз, де Аїз є незаміщений феніл, і за умови, що, якщо: т дорівнює 1; Вів є -«ОН або -ОС(СНЗ)з; Ві є-НІі Аз є: -С(0)-СНе-тТ1-Ви, де Ті є 5 і Кії є -«(СН2»)-Агяа, де Ага є 2-дихлорфеніл, або -С(0)-СНео-Т1-Ни, де Ті є О і Кії є -С(О)-Агяа, де Ага є 2,6-дихлорфеніл, то Ав не є -5(0)2-Не, де К» є метил; або -С(0)-Віо, де Во є -СнНоСНеоАГг»з, де Агз є незаміщений феніл.
32. Сполука за пп. 22 або 31, вибрана з групи, що складається з (0; 2002 Й Шк п М сон оно о (0; М (Фі 50) Н Мео о // 2201 ше КМ ще М СсОооНн в ОВ й (7 НН боб моссно
Н .
33. Сполука за пп. 30 або 31, вибрана з групи, що складається з: (0; 2005 М и ОН г . Що; " М- а о о ( А всем о М кго ; он н о СІ 2235 о (0) ою хо нем М Ма Н ОО - ї | : я о Но сі (о; 223е Ї (0) М У М ЩІ ще СІ ау Н (0; (0; сі
226е о м но У, М Со с1 . -М М ? сх Н У М | С ри Н о 227е о (я но о М й ге сі. шкі з С в уто й Н о 307а о 9; о М Ї Ї М ОН , й: М ЩІ ? ши Фк Я а сі 307Ь о о о М Ї С Кк он ; М ЩІ Н Мо о 429 ЦІ М М он нд ні М Но о; "пи Іон че М с Нн Об - ри ОК го Но СІ 823Ь ІЙ бо ці Тон сек М а бо о СІ 823е ІЙ рай ї (в Тон й СІ 82бе рн ПІ х й Тон мот 78 Но 827е рн ПІ х й Тон ФМ то Но о 907а Її - о "жим т н б м | со" сі о) 9076 Ї о) о ще сон Мо о 1029 Й В: мм Ко): ЩІ І: ВХ но Ум ! Но о) 214с Ї о) о Ці І ВІВ М он не Оу ні Фе Но І! 217с р о) ОК он нед й Іще г Ос о) 217е Ї о) "жи ви ЦІ о Ос
246 соощу НО М то М у но Ше Н дк бю о о // р о 257 о М Ї Й М ОН леми пи: ше не н Но о 265 ( т о) о (п І ет р Н мочач ! Но ? 280 о о о М Ї Є г М-М, що; ше Фк вк Є о 281 / о о ці І он ! Го вв р. ОМ 78 Но сн, о 282 // о о ц І Лю - ОК 78 М Но о 283 // о М 6; | . Н У М ! Зо АМ Но о 284 Ї о ОК он 1 вом, о а о 285 То М (Ф) ех он нсо х ЦІ СН, З Н о - рай з (Ф) Й Ї (Ф) о ще о 286 Ї о ОК у он со М о Іще І ; ОМ Ї о | а Н (0); уд о 287 Ї о "ШОК ом тя Но 5 о // 404 й о 0) М у й Фк Но їй
- о о о М Ї. т Є Іще Н ота го Но о 406 / о со М Ї Й М ОН М о ; Н ота ! Но й 407 ре о о М Ї Ї М ОН ! о ну Но їй 408 о ех Ї Н Ще ЩІ о ; р Н Фк Но о; // о; 409 о М : М ОН і ЩІ 0 Н мона ! і Но о 410 / о ех І , он с ЩІ о: Н можа Но ій о о М Ї Мо Є он.
Но їй 413 9; о М Ї Й га г с/ Н ФМ го Но о // 416 о о М Ї Ї Є он. ше Фк го Но їй 417 о о ц Ї о Ї « Іще в; Фк го Но о о // 418 о о М Ї с Є те й НН о о нм ОМ т я й ій 419 9; о М Ї чо С щі ; Н ота Но їй о М І -кх С щі ; НН ота Но 9; 422 / 9; по М Ї І М он М Н Й о х очачі ! Но 9; 423 / 9; о ц І К ОН. в еще о М ОМ Но їй 42А о о ці Ї о | о і -- н воша Но їй 425 о що о това шення н о о -Е о М Іе(Ф) Но їй 426 9; о ц ба Н ота 79 Но
(0); о // о 430 КН ех Ї (Ф) ві ви Щ о ; ота Но (0) 431 Й М (0) ех ви шен -6 ен От 2 Н о їй 432 о М о Н М М | я о): М з ше: Фк го Но їй 433 . М (0) ех Ї Н й: ЩІ о ; Но їй 434 р М (0) Н 0) М Ї М я С х г в фекоу9 Но (0); 435 ( т о ДК Ї М: М ІЩ ; М Н ота ! Но ій 436 р о) о М Ї М ОН ле ЩІ о ; ще Н ота Но о) 437 ( т о о М Ї Мо Є о): ши; б го о) о ? 438 о) 9; М Ї ге Ще й: ЩІ о ; ще р Н ота ! Но о) 439 Ц - о о ці їй ку ОН. щ; ов ло Но ром о) 440 Ц о о М Ї Ї ща г у ; вишні МН, ь НТ о) їй 441 р о) о М Ї М ОН хх о ; - Н мож що йо їй 442 М о ЦІ М ки ее ш 8 Фк Н 9 о // 443 ЩЕ Ії о Фк Н З о А4А і сі о ц о ря СІ Фк ги Но о 445 Щі о о ці Ї х нн о о МН о М о їй 446 0/0 о он сон .
М. нн о о МОЗ от Но їй р 447 о (п о Го ж Но;
МН. й о о 5о о
І. 448 о (п о стих в) Но: ня Н ОМ 1 МН Н о -о о
Й. 449 о гм о І М-Х ши а он Н од, Но; д- ОН о М Н о 9;
М. 450 о (п о в) Но: Н о М ї Зумн о) 9; ( 451 о шк о о Го Но ра н о М | ! о но о
І. 452 о (п о В о й ; ра Н ОМ | ! о й о о / 453 о (у о ех км г "он Но: ОМ НН о
(Ф); // р 454 о (о М о ША че М т он й Н ОА Н : я о М М НН о (Ф); // р 455 о (о М о І ММ о р н ОМ 1 ! но о СІ (Ф); // р 456 о (Го й о Н о А Н : р о М НО Н (0) (0); // р 457 о (о й о Н ОА Н : т о М (0); Н (0); ой Н (Ф); // р 458 о (Го й о н ОМ Е НН о (Ф); // р 459 о (Го й о СІ ня ж н ОМ 1 ! Е Н о о)
с. о 460 о (п ох он Н о А о М ОК оо о) 4 ра М о
462. о щ ему он пишеш НО: о М 1 й її о) с о 463 о (п д-х ОН Н о А Н : о М Е Н о о) с о 464 о (п М-- ОН й. гежав нн СІ Н о їй р 465 не о (п з; М-- ОН но. ге НЕ о їй -т «ож тоати - ОН ви Ге и уд "В о
І. 467 о (Го й о ц «М-- он во Но: су, Н о о 468 / бо Е шк ж ше дя о.
М. Н ана СН, Н о о 469 г. М о) о (п м ж о о Но; ря Н о М 1 нсоо но о / 470 о (о М 9) М о Но; н о М НН о
М. нс сн, о / 471 о (о М 9) М м он о Но;
нс. н о М ; ї о ке о / 472 о (о ц в; дер м он . Н Той М ше
М. І» о о К- о Ю; ЧІ 473 ще щ о Мо Но: « Н о М |. о Н, Н о о /Ї М о і) С 474 ок щ -х М" хх Н . Ше Но о о // М о о С 475 | кт он пн й о М ай МН ВВ їй -т М о 476 НС о (о цу Н Хо о з о / М о Ю; (о 477 | и Ж М Но; о Н Хр во он о ск о. о // М о) і) г 478 цу 6Ж- у о): М М о Но; НМ | Нн ом я ря Й о оо о
Її. 479 о (о ц о - хо Ж й НО ще Нн о см ? НН о о й. Но (0; ЩІ о М 480 НМ. ом ж о Но; р н ОМ 1 нм Н о нео о 481 ще "ж М ї сі ! мл Ж о Но; в: о М 1 На нн о о 4815 К о С М ї -- мл он о | Н о А Н : р д о М нс ОМ НН о Н (сі о 482 що о (о о М сі мл ОН о Но; н ОМ 1 нм Н о сі о 4828 що "ж М ї (ві! ! м он о Н о А Н Ло о М нс М Но На
483 і "ж М т мл он о Н о А НН: я " 6) 484 що "ж М ї ! м он с ЦІ Нн ке т ; Н 3 М Н в: о сн, 6) І 485 о щ: о М мл Он Ї Н Ом по НС м Н і Н 6) 486 Д см 9 ши ОН і; Н о А Н : в і м 6) 6) 487 4, "екшн; М мл он сн, о нн о Но: ХХ о Мі ІК "У Н о 6) 458 у М о о М ! мл у он і оон т нем Н о ду 489 о ( М о ! м он т ПО: она ВН Нм Но нн (6) ше 490 о ( М о ! м он т ПО: она ВН Сом Н о о Н (9) // р 491 о ЩІ з; М Сх м он й о н о Но; Ї - о М (6) // 493 о щ о - нет о): ро н оч М т ! нс НН о Е (6) // 494 о ЩІ о Н о А Н : о М НН о (6) // 495 /- о Ф. о нини ие щшик н ОМ 1 НН о о 497 ї о ці о ан ОН Н о А Н :
нс. о М 37 нн о СІ о 498 и см ог. Н ОМ І 8(Ф) НН о СІ о) 499 що "ШОН; - ОН ном п суто Й о рен о 814 що й о Гм о Х М СОМ он з3- НН ДА, Но; о М НН о о) 817 и й о щ о) Й М- М | ; вес 5 ОН о сі шва Но ас їй 8174 "ОН; ом т о Но ас уд 817е о щ о М ; у м-х уонос Н о) ї С ом т о Но фкКса о) / 880 о ЩІ о се тон км ; Н о) М У ом т ву щ о Мо Мо у тик й ом її 5 Н о сн, о / 882 о г о сур хх ом 5 м Н о уд - 883 о / й о 0 ОМ По М Н о о
4. 884 о (п о ! -М- оно сі со й о Го Ї СІ о
Й. 885 о (п о ! -М- оно сн нсо Й є го Ї З о мМ о НН о6 ще о
4. о о -М- оно нсо ДО Тон о мМ то Фі НН о6 о // т нд не в М ОНО сі МО го Ї нсо Й О- М ! о р н (Ф) Ф й 1004 й М сн. о с ї ; вот Н (6) Н сг ом т НН о 1005 й щскоо щ: о : М Ж Н й о Н о М Н о 1006 лю рай М сі о с її ; по г Н (0; Н сг ОМ НН о
1007 лю рай 9 (п о ; Го Гн Н с ОМ НН о 1008 й оленя мой Мо г вн Н ом НН о о) /Й 1009 ЦІ (п о ; щ о гГоон Н хх ом НН о уд 1010 М їни тні ОМ г Н о 9 1011 о що о ; ви шУван Н що ОМ Н о о // 1012 М з Й о Гн Н що ОМ т Н о щ уд 9 (п ІЙ ; го ом 1 НН о о 1015 4 ЦІ г й ; су йо ( Н о А Н о о М Й НН о о 1016 « 9 (п о ; СТВО ов нн ом 1 СІ й о 1017 й о М о Ї М і СНО Щ-- Н й от М тА сно 4 сн. о 1018 4 о гм о пог о ! бок нем Н о й 1019 о ко о ом о г ов сно М о Н ом Н о о 1020 що о с М ї сн мини гГоон Н Н ОМ НН о о 1022 у о (о М о пк г Й
М. | Н (0) Н й ОМ ще но о 1023 ще о (о о : с к-т Н нс- г г н о; Н м ом т СН, Н Го) о 1024 ще 9) (о о : км Н о Й о Н АК но о 1025 ск 9 С М ї гу Н ОА ре НО що о М Й НН о о / 1026 о гм з; М " Н ОМ НН о о 1030 о /Й А дн (Ф) щ о : М м Ж Н ом т НН о о /Ї 1031 о (п о ик Ушяк; ле: о М ги
Н.М Н о о // 2 103 н о (п з; й "Я го Нн Н
М. л ОМ Ї М Но о / 1033 о щ; о МК м Ж Н ех Й є Н шен ом т - сн, Н о о 1034 І. о щ: о Н | М й пошані х Н о А Н М о М Й Н о о // 1035 о щ о М- М Н п М хх Н о А Н
М. ом т Но о о о (у о ; Н ОА Н і іч о М І НН о уд 1037 - 9 (п о ; З "я гон ра о М Щі Осн, о) 1038 До, ЦІ (в Іф уже Н ОА Н нання ОМ т Н о о / 1039 о к о Ї М " Ме М ОМ чу НН о о) 1040 ій ЦІ (в ПО шення Нн з МН ом т 2 нн о їй 1041 М їм ні о Гв Нн тя о СН,
о
Й. 1042 о (п о Щ йо ген Н 8 ом НН о рю 1043 М 7 мк о и Н ви д ом т Н о о 1044 що сі о (в ТО Н СІ ОМ Й НН о о / 1045 о я з; ко гГоон х МН у М ТЯ НН о о чо 1046 о ці о -М-к Н ле М хх МО ом НН о їй 1047 о / М о х | ; со йо ог й о А Н
5-. ОМ Й нс пк Н о о й. 1048 о (м о. і; сн гГоон Н в сн, о / 1049 о я з; То г Н он о М 1 А но о / 1050 о (у о р ві ох й -укн о о / 1051 о (у о о Н ОМ Н о Осн, о / 1052 о щ о. Й М " Н ом о / 1053 о ЩІ о. Ї М і -- Ко Н 8 ом НН о6 о
Її. 1054 о Шк зд пого -М-к Н -х М хх ши: ок" М Но о ра 1055 о ук о. ом м сон Мо Н ом НН о СІ о /Ї 1056 о (п о ги ешнк Н о А Н ом т о
Й. 1057 о гм о ут оі г н М Я 7 г оз г но о // 1058 о (пк о Н г ОМ Ї о // 1059 о (пк о СІ синя гГоон Н ом о
Й. 1060 о ЩІ 0, ов в Ом ги НС 5. 5 оо о // 1061 Е о (п о абет Нн Н ОМ НН о о ( 1062 о (п о Е ко го Н Н ПО ом НН о о
4. 1063 о (п о пог Н о А Н ОМ о 1064 с о (в Б. сі су гГоон тя о М Й о 1065 Ки сн. о (т ПО з км Н СІ М 5 Нн Н ОМ НН о о) / 1066 Щ7 сн, о | о ; З у Мі Н Й о Н о М й СІ о) / 1067 М Я он Щі о гов 9) ОМ г НН о о) 1068 «о, о щ о й ші: м г СН, Н Го) о) / 1069 о щ о М Ж Н т нс о вк о) / 1070 о щ: в; М " Нн о М 4 й нс з- СН, о)
Її. 1071 о гм о , Ще») | ' Нн Ко о М / НН о нс о // М 1072 о (о і; ! ом м Н с М їх дО Н (0; Н М | ом т - Н о о //
М . 1073 о (пк о ! ок грон мин ом Ця о сн, Но о // М 1074 о (ув в; !
М к. Н -х М о Н це В ом 1 МИ Н о о їй ра 1075 о що о М Ж Н -х М о Н МН Н ОМ Ї НН о їй 1076 о що о Ту мм Тон пото ом НН о їй 1077 ЩІ о о | : ом Ж Н М о Н й ОМ м о о 1078 Ки о (в еще а п: м ги НА 5 "ВІ оо о // 1079 о (у о нави й Ом г но м й о 1080 й нс о (о й ; й Пи Н НМ М Н ОА Н о М Й но о / 1081 о (у о, тв го Н Н год ОМ
Н.М Н о сі о / 10815 о я в; пав о Н ОА Н Ху о ВІ із Ко Й С о о // 1082 о (у з; сі м го Н ОА р, о М Й
Н.М Н о сі рай 9 (в Ле Н хх М ОМ І Н но р. о / 10825 о ЩІ зд М ? СІ ду го о Н (0; Н ва ом г З Н с Н (6) о / 1084 о ЩІ о. М і ее: ще оулкун зх Н о сн, о 4 1085 о ( М о. Ї М ' і; ш гоон т Нн нем "Но о 1086 ; ЯК уж і; ко гоон Н вва ом т Н но о 1087 и 9 (у й ; ММ Н сн, о Н (6) Н АХ ом т М і Ко Н НН о їй о (в ТОщЕ не М Но о / 1089 о шк о шен шин; Ї но Фо Н НС (Ф) М Й НН но о; / 1090 "ж: о пен Ушнк; Ї но Н Сом ом Н но о о; / 1091 о ко о ЩЕ чи | Н й о М хх Н ОА Н - Хо ом т но роя о; (з М 1093 9 М ТО нс о ом Е но о; / 1094 о (у о або Н ОМ Н о о / 1095 о Шо о Ї М ' ле Н ОМ тай НН о о 1096 т о о , Її мм он ато Н ом НН о о 1097 що 9 (в Те виш Гн Н НСД я о М т СІ но о / 1098 о що о ом м нн но о М 1 СІ но о й. 1099 о (п о, бу Н што ом в но рок о // 421 щ о й м Он т о Но; он ОМ 1 Н о
(о; 427 до , о (0) М Ще уж ж ЩІ Н . о; ОМ 1 НН о (0; 428 / М о нс о Мом М-85-М о а. 7 "нн . ІК (0) о М нн о о; // 1021 о М о) ом | ' снунУ- 85-х Н ПОН о А Нн о); ОМ Й НН о ри 1027 Си Не М 2 Н й (о; о М Й н о (о; 1028 // о (о М о нс м М | Н ко
Н . нс ГО) ОМ Й но о
34. Сполука за п. 31, у якій т дорівнює 1; ТієОабо 5; Ва є -Н або -СНЗз; Агг являє собою (ПП); во; кожна циклічна група Агз незалежно вибрана з набору, що складається з фенілу, нафтилу, тієнілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піразолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, бензотріазолілу, бензімідазолілу, тієнотієнілу, імідазолілу, тіадіазолілу, бензо(б|Ітіофенілу, піридилу, бензофуранілу та індолілу, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька замісників -Сн; кожна циклічна група Ага незалежно вибрана з набору, що складається з фенілу, тетразолілу, піридинілу, оксазолілу, нафтилу, піримідинілу та тієнілу, причому згадана циклічна група один або декілька разів необов'язково заміщена -С; кожен ої незалежно вибраний з групи, що складається з -МН», -СІ, -Е, -Вг, -ОН, -Н», -МНА»5, де К5 являє собою - С(ОЮНВ:о або -5(0)2-Н»е, «ОН», де Ко являє собою -С(О)-Віо, -ОКае, -МН(Нае) і рак СН, М / (Ф) ,
де кожен КЕ» і Кіо незалежно являє собою -Сі-є пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Агз, де Агз є феніл; за умови, що -Агз має замінну групу О1, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз;
35. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що Кз являє собою -С(О0)-Аг2, -С(О)СНе-Т1-Вії або -С(О)-Н.
36. Сполука за будь-яким з пп. 22, 24-31 або 34-35, яка відрізняється тим, що К5 являє собою -С(О)-Ніо або - С(О)3(0)-Но.
37. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Агз.
38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що А5 являє собою -С(0)-Віо, а Віо є Агз, де циклічна група Агз є феніл, один або декілька разів необов'язково заміщений такими групами: -В»е, де Ке являє собою -С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу; -Е, -Сї, -М(Н)-А5, де -А5 являє собою -Н або -С(0)-Ніо, де Кіо є -Сії прямою або розгалуженою алкільною групою, необов'язково заміщеною -Агз, де Агз є феніл, -М(В»)(Ачо), де Кз і Кіо незалежно являють собою -С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу, або -О-Н5, де -А5 являє собою -Н або -Сі.-4 пряму або розгалужену алкільну групу.
39. Сполука за п. 38, вибрана з групи, що складається з ві) ри 668 - М з Т М СТЕ вв. д о - Н о Мт (0; ві) (0; // - кн, 6915 ї м ї М по нини Ше Н ? уд о - Нн 2 (9) о М (0; НО (в) М- о 911 М Ї Моди ИН о Й І Но ДІ (0; (0; М нен ві) (0; у о) 912 М ГО) х. 9 ОН. Й сш М | Н Но Но ІК З-00
НО (Ф) Я о 1 М 213 ГО) що ЦІ ОН. Но о не-М сн, Іі) 0); у о М Ї 916 о ко, о не Нн д- (0) (о; но
40. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що Агз є феніл, один або декілька разів необов'язково заміщений по З або 5 положенню -СІ або 4 положенню групами -М(Н)-Н5, -М(Не)(Ато) або -О-Н5 або Агз є феніл, один або декілька разів необов'язково заміщений по З або5 положенню Ка», де Не являє собою Сі-4 пряму або розгалужену алкільну групу, а у 4 положенні заміщений -О-Н5.
41. Сполука за п. 40, вибрана з групи, що складається з (о; Йо 656 ШЕ х з Ї сі М ! М зон. Н ОО но но о М сі (0; (9; ри 662 М о х о сі М С он. Н ? Н но о о МК сі (0; (0; - 669 М Ї СІ | -х ще С ОН. Н ? - о - Н МеОо о М сі (0;
но о / о, ЦІ Ї 686 ще й он.
Нн о Х Нн (Ф) Й нм ї сі о Мео л с- -о х о о 689а ! й он М 2 Нн о ви Нн нм їх Ї сі о в, о М о он. 914 о | он.
Н о, уой Н о о; Ум нс ОН о во Ш о ко он. 915 о он, сі кт т о, Но о Ум нс ОН о в, о М о он. 918 о | он, сі Но Но ндк-о сі о) 214к 4 нн ан ОН р Н ОА НН; ри о М но ій Н о о) // 214т о Ще о сі ка ОН Н (6) Н : ра ОМ сно Н о с о) фор Ме | ХМ х Ї М Ї | ОН. Нн О - Н ! но ОМ Н Ме 8) о) / 684 5 М же; і Ко М Ер Хв. сно о М сн, о) сно ю 689Ь Х М же; і Ко М ун. сно о М сн, о)
ві) лю 691а у М з Ї і Ко М ! ВІ ОН Н сно оо М сн, о) (9; (0); - У М 694 о х. о ще М ! ВІ он сно оо М їй сн, о) ві) (0); - о М М но пе кг Но Но но СН, (9; 6); у о М 922 о «й ОН. що ще Мод н нео СН, ри 214х що 90 Ме ку М К ОН Н о А Н Ул О М |і ' ІФ) НН о Ме
42. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що -В5 являє собою -С(О)-Ніо, де Кіо є -Агз, а циклічна група Агз вибрана з групи, що складається з індолілу, бензімідазолілу, тієнілу, хінолілу, ізохінолілу та бензо(|(рІтіофенілу, і причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька замісників -О1.
43. Сполука за п. 42, вибрана з групи, що складається з
(9) 0; Я о) М Ї 919 о С, он. но -х м | Шк: Мн Но 9) ІФ) (6); - о) М 920 о о, о ОН Ок М 9) 9) Н
44. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що циклічна група Агз є ізохіноліл, причому згадана циклічна група може необов'язково мати один або декілька замісників -Сн.
45. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що цією сполукою є: НО (Ф) -ї М 696 о ко, о Ї М ЗИМ Ї ВІ Іще Я Н ? ро Н М (6, ом ! Но но ог - М (0); 696-1 о М Ї М М Но но о Мт (0); сно о у - М Й 9) ко, 9) м ЛО ХХ м Ї шШш ши ще, Н о о р. (0);
46. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що цією сполукою є
// о (о М о 412 Ї М
М. зд ОН н о Н о М | . НН о
47. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що К5 являє собою -С(О)-Ніо, де Кіо є Агз, а циклічна група Агз є феніл, заміщений рах аз
48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що цією сполукою є Іі) 0); у о М Ї 910 о С, ще Й М Н (6) ул ОТГ ні н/ або 6); // 415 о (о М о М о) ек он М х о Ко н о о М | . НН о
49. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1 (П--1), фактором, що індукує інтерферон-у (ІСІЕ) або інтерфероном-у (ІЕМ-у), яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-48 і фармацевтично прийнятний носій.
50. Спосіб лікування й профілактики захворювань, вибраних із такого ряду: остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астма, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, інфекційний гепатит, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродермія, хронічний тиреоїдид, хвороба Грейва, автоіїмунний гастрит, інсулінзалежний цукровий діабет (Тип 1), автоїмунна гемолітична анемія, автоїмунна ней-тропенія, тромбоцитопенія, хронічний активний гепатит, міастенічний набряк, запальні захворювання кишечнику, хвороба Крона, виразкові коліти, множинний склероз, псоріаз, реакції відторгнення організмом-господаря трансплантата, гострий дерматоз, екзема, первинний цироз, увеїт, хвороба Бехсета, гостра аплазія, апластична анемія, атрофія м'язів спини, нефротичний синдром, остеопороз, порушення кісткової тканини, що викликаються множинною мієломою, хронічна і гостра мієлогенна лейкемія, метастатична меланома, саркома Капоши, множинний мієломний сепсис, септичний шок, шигельоз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, церебральна недостатність, серцева недостатність, який відрізняється тим, що містить стадію введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-47 або фармацевтичної композиції за п. 49.
51. Спосіб за п. 50, який відрізняється тим, що захворювання вибрано з такого ряду: остеоартрит, гострий панкреатит, ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, гепатит, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, гломерулонефрит, інсулінзалежний цукровий діабет (Тип 1), ювенільний діабет, псоріаз, реакції відторгнення організмом-господаря трансплантата, гепатит або хвороба Альцгеймера.
52. Спосіб лікування й профілактики захворювань, вибраних із такого ряду: хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, церебральна недостатність, серцева недостатність, атрофія м'язів спини, множинний склероз, СНІД- асоційований енцефаліт, старіння, алопеція або неврологічні порушення внаслідок удару, який відрізняється тим, що містить стадію введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-47 або фармацевтичної композиції за п. 49.
53. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що хворобою є хвороба Альцгеймера.
54. Спосіб одержання М-ациламіносполуки, який включає такі стадії: а) змішування карбонової кислоти з М-алілоксикарбоніллахищеною амінокомпонентою у присутності інертного розчинника, трифенілфосфіну, нуклеофільного видаляючого агента і тетракістрифенілфосфіну палладію (0) при температурі оточуючого середовища у інертній атмосфері; і р) додавання до суміші стадії а) гідрату 1-гідроксибензотриазолу і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-
етилкарбодіїміду; і який необов'язково включає таку стадію: с) гідроліз суміші стадії б) у присутності розчина, що містить кислоту і НгО, причому суміш стадії б) необов'язково концентрується перед гідролізом.
55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що інертним розчинником є СНоСі», диметилформамід (ДМФ) або суміш СНесСі» і ДМФ.
56. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що нуклеофільним агентом є димедон, морфолін, триметилсилілдиметиламін або диметилбарбітурова кислота.
57. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що нуклеофільним агентом є триметилсилілдиметиламін або диметилбарбітурова кислота.
58. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що інертним розчинником є СНосСі», ДМФ або суміш СНосСі» і ДМФ.
59. Спосіб за п. 58, який відрізняється тим, що нуклеофільним агентом є диметилбарбітурова кислота.
60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що розчин містить трифтороцтову кислоту з приблизною концентрацією 1-90 ваг.9о або хлористоводневу кислоту з приблизною концентрацією 0,1-30 ваг.9ю.
61. Спосіб за п. 60, який відрізняється тим, що розчин містить трифтороцтову кислоту з приблизною концентрацією 20-50 ваг.9о або хлористоводневу кислоту з приблизною концентрацією 5-15 ваг.9ою.
62. Спосіб за будь-яким із пп. 54-61, який відрізняється тим, що М-ациламіносполука представлена формулою (МИ) В-М-В 2, (м Н у якій Е1 вибраний з групи, що складається з таких формул: " рай М (е10) в | й рє що й К-кх ра, Н (Ф) о й і" М (е11) ГО й ОН Ву о р (Ф) (е12) їй ра ШИ;
Е. . 21 , ке НО О (Ф) Кк 8 М С
М . вим Ї що о н о в
В ї" 1 ше (У!) М М ку (0) р (0; їЕ (уг) х. ще ВМ кс 5 (0) Н - (Ф) -е Її" о М р - вм но (0) де С являє собою цикл, вибраний з ряду, що складається з бензо-, піридо-, тієно-, піроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, піримідо-, імідазолоциклів, циклопентилу і циклогексилу; цей цикл може бути один або декілька разів заміщений атомом галогену, -МНе» або -МН-Ре5; Вг являє собою: (0; // а "ло ок 51 Н , (0; я // ОН Н , (0; // (с) пон Н М о ; т дорівнює 1 або 2; кожен Е5 незалежно вибраний з групи, що складається з: -С(0)-Віо, -СЩ(О0-Не, -б (Ф)-МЩ(Ко)(Ачо) -5(0)2-На, -5(0)2-МН-А1о -СЩ(0)-Сно-ОВ», -С(О)С(О)-Віо, -В», -Н, -Щ0)СК(0)-ОВіо і -С(О)С(0)-М(Ав) (Ачо); Х5 являє собою СН або М;
Мг являє собою Н» або 0; Х7 являє собою -М(Нв) -або -О-; Ає вибраний з групи, що складається з -Н і -СНз; Аг вибраний з групи, що складається з: -Ф(0)-Віо, -Б(0)0-Н», -С(0)-М(Н)-Аио, -5(0)2-Не, -5(0)2-МН-Ао, -С(0)-Сно-ОВіо, -С(0)С(О0)-Ніо; -С(9)-СнНеМ(Віо) (Ачо), -6(0)-СнегС(О)-О-Нае, -Б(9)-СНгС(О0)-Не, -Ні -6(0)-С(0)-ОВио; кожен ЕЗ є незалежно вибраний з групи, що складається з -Агз і -С1-- прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -Сі-галкільна група необов'язково є ненасиченою; кожен Кіо незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз, -Сзєциклоалкільної групи і -С1-є прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, де -Сі-залкільна група необов'язково є ненасиченою; Віз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -Агз і -Сі-- прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Агз, -«СОМН», -ОН5, -«ОН, -ОК» або -СОН; кожен К5і незалежно вибраний з групи, що складається з Ко, -С(О)-Не, -С(О)-М(Н)-Не, або будь-які Е5і1, взяті разом, створюють насичений 4-8-членний карбоцикл або гетероцикл, що містить -О-, -5- або -МН-; кожен Е2і незалежно обраний з групи, що складається з -Н або -Сі-є прямої або розгалуженої алкільної групи; кожен Агз являє собою циклічну групу, незалежно вибрану з ряду, що складається з арильних груп, що містять 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до З циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, що містять від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до З циклів, згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, вибрану з -О0-, -5-, -50-, 502, -М- і -МН-, така гетероциклічна група необов'язково містить одну або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана гетероциклічна група може бути один або декілька разів необов'язково заміщена -О.; кожен Ої незалежно вибраний з групи, що складається з -МНе2, -СО2Н, -СІ, -Е, -Вг, -І, -МО», -СМ, -0, -ОН, - перфторсі-залкілу, К5, «ОВ, -МНА5, ОН», -М(На)(Ачо), -Ае, -С(О)-Ніо і (в) Ух сн, о / (Ф) з за умови, якщо -Агз має замінну групу ОО, яка містить одну або декілька доданих груп -Агз, згадані додані -Агз групи не повинні бути заміщені іншими -Агз.
63. Спосіб за будь-яким із пп. 54-61, який відрізняється тим, що М-алілокикарбонілзахищений амін являє собою: Ї (0; ; де АПос- М ОК. Н кожен К5і незалежно вибраний з групи, що складається з Ко, -С(О)-Не, -С(О)-М(Н)-Не, або будь-які Е5і1, взяті разом, створюють насичений 4-8-членний карбоцикл або гетероцикл, що містить -О-, -5- або -МН-.
64. Спосіб за будь-яким із пп. 54-61, який відрізняється тим, що Кі є //? (А-е10) | к- / М ким ЦІ но о». або
Е8 х М (А-х2) І М ВМ о. от
UA98073924A 1995-12-20 1996-12-20 ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-<font face="Symbol">b</font>, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ UA66337C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,641 US6008217A (en) 1995-12-20 1995-12-20 Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US08/598,332 US5874424A (en) 1995-12-20 1996-02-08 Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US08/712,878 US5985863A (en) 1996-09-12 1996-09-12 Compositions and methods for decreasing IGIF and IFN-γ production by administering an ICE inhibitor
US3149596P 1996-11-26 1996-11-26
US08/761,483 US6204261B1 (en) 1995-12-20 1996-12-06 Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
PCT/US1996/020843 WO1997022619A2 (en) 1995-12-20 1996-12-20 INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA66337C2 true UA66337C2 (uk) 2004-04-15

Family

ID=27534345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98073924A UA66337C2 (uk) 1995-12-20 1996-12-20 ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-<font face="Symbol">b</font>, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ

Country Status (24)

Country Link
US (7) US6204261B1 (uk)
EP (3) EP0869967A2 (uk)
JP (3) JP4205762B2 (uk)
KR (1) KR100561504B1 (uk)
CN (1) CN1229412A (uk)
AP (4) AP2002002540A0 (uk)
AU (1) AU735075B2 (uk)
BG (2) BG108927A (uk)
BR (2) BRPI9612258B8 (uk)
CA (1) CA2239904C (uk)
CZ (2) CZ300171B6 (uk)
GE (1) GEP20022638B (uk)
HK (1) HK1089435A1 (uk)
IL (2) IL124850A0 (uk)
IN (1) IN182290B (uk)
IS (1) IS4771A (uk)
MX (1) MX9805016A (uk)
NO (1) NO326882B1 (uk)
NZ (2) NZ326610A (uk)
PL (1) PL190736B1 (uk)
SK (1) SK287195B6 (uk)
TR (3) TR200201216T2 (uk)
UA (1) UA66337C2 (uk)
WO (1) WO1997022619A2 (uk)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6531467B2 (en) 1996-09-12 2003-03-11 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of inflammation using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6610683B2 (en) 1996-09-12 2003-08-26 Idun Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infectious disease using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
IL129124A0 (en) * 1996-10-11 2000-02-17 Warner Lambert Co Sulfonamide substituted aspartic acid interleukin -1beta converting enzyme inhibitors
KR20000049047A (ko) 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 술폰아미드 인터루킨-1β 전환 효소 억제제
EP1466921A1 (en) * 1996-12-06 2004-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
DE69736984T2 (de) 1996-12-06 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
FR2766188B1 (fr) * 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
DE69925581T2 (de) 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
WO1999047545A2 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
FR2777279B1 (fr) * 1998-04-08 2004-08-13 Hoechst Marion Roussel Inc Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide
FR2777888B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments
FR2777889B1 (fr) 1998-04-27 2004-07-09 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
US7053056B2 (en) * 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6197750B1 (en) * 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6544951B2 (en) 1998-07-02 2003-04-08 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6177565B1 (en) 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
US6559304B1 (en) * 1998-08-19 2003-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for synthesizing caspase inhibitors
US6703500B2 (en) * 1998-08-19 2004-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors
US6201118B1 (en) 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
FR2802927B1 (fr) * 1999-12-28 2002-03-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de diazepine carboxamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et leur nouvelle utilisation
US6515173B1 (en) 2000-01-13 2003-02-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6790989B2 (en) 2000-01-13 2004-09-14 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
HUP0501002A3 (en) * 2000-06-15 2010-01-28 Smithkline Beecham Corp Method for preparing a physiologically active il-18 polypeptide
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7157487B2 (en) * 2000-12-28 2007-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
CN100396680C (zh) * 2000-12-28 2008-06-25 第一制药株式会社 极迟抗原-4抑制剂
CZ305653B6 (cs) * 2001-01-29 2016-01-27 Merck Serono Sa Farmaceutický prostředek
WO2002085899A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
US6821993B1 (en) 2001-10-04 2004-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazepine derivatives as neurotrophic agents
JP2005504823A (ja) * 2001-10-04 2005-02-17 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体
US7115654B2 (en) * 2002-06-05 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Caspase-1 inhibitors and methods for their use
EP1539701A1 (en) 2002-06-28 2005-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
WO2004047864A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Advanced Biotherapy, Inc. Treatment of skin diseases
JP4675628B2 (ja) 2002-12-20 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
US20050124684A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-09 Ying Du 5-(hydroxymethyl) furfural and derivatives as inhibitors of TNFalpha and IL-1beta production
AU2004275821A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid
CN101524351A (zh) * 2003-12-01 2009-09-09 沃泰克斯药物股份有限公司 使用ice抑制剂治疗感染疾病
CN100441186C (zh) * 2003-12-03 2008-12-10 和记黄埔医药企业有限公司 伪石蒜碱的医药用途
EP1720893B1 (en) 2004-02-26 2014-08-13 Baylor Research Institute Compositions and methods for the systemic treatment of arthritis
JP2007525503A (ja) * 2004-02-27 2007-09-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびそれらの使用
DK2399916T3 (en) 2004-03-12 2015-03-02 Vertex Pharma A process and intermediates for the preparation of asparaginacetal-caspase inhibitors
SMAP200600037A (it) * 2004-04-22 2006-11-22 Procter & Gamble Uree trisostituite come inibitori di citochina
WO2005115362A1 (en) * 2004-05-15 2005-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP2295054A1 (en) 2004-05-27 2011-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
GB0515323D0 (en) * 2005-07-26 2005-08-31 Electrophoretics Ltd Mass labels
DE102005048293A1 (de) * 2005-10-08 2007-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Retardformulierung für Pralnacasan
EP1826199A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-29 Technische Universität Wien Modified amino acids
US20100099845A1 (en) * 2006-09-15 2010-04-22 University Of Utah Research Foundation Protected enantiopure trifluorothreonines and methods of making and using same
KR20100072167A (ko) 2007-08-03 2010-06-30 사노피-아벤티스 카스파제 이미징 프로브
US20090258069A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
EP2635907A4 (en) 2010-11-05 2014-04-16 Univ Brandeis ICE-COLDED ALPHA SYNNUCLEINE A BIOMARKERS
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP2848696A1 (en) 2013-09-13 2015-03-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Caspase-1 imaging probes
EP3066092B1 (en) * 2013-11-06 2018-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridine derivatives useful as gsk-3 inhibitors
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
JP2018504432A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのイソチアゾロピリミジノン、ピラゾロピリミジノン及びピロロピリミジノン
JP2018504431A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのチエノピリミジノン
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US10640495B2 (en) 2015-07-07 2020-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
CN109071504B (zh) 2016-02-05 2022-03-08 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
PL3552017T3 (pl) 2016-12-09 2022-08-08 Denali Therapeutics Inc. Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1
KR20230038457A (ko) 2020-06-10 2023-03-20 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 코로나바이러스, 피코르나바이러스 및 노로바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물
IL302764A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Inipharm Inc Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
MX2024008648A (es) 2022-01-12 2024-09-23 Denali Therapeutics Inc Formas cristalinas de (s)-5-bencil-n-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrah idropirido [3,2- b][1,4]oxacepin-3-il)-4h-1,2,4-triazol-3-carboxam ida.

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5985863A (en) * 1996-09-12 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for decreasing IGIF and IFN-γ production by administering an ICE inhibitor
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US4276298A (en) 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4337346A (en) * 1978-11-02 1982-06-29 Sumitomo Chemical Company, Limited α-Hydroxyaldehyde and a process for preparing the same
US4369183A (en) 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4499295A (en) 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4584397A (en) 1983-05-09 1986-04-22 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
IL72523A (en) * 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4968607A (en) 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5081228A (en) 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5008245A (en) 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
SG48298A1 (en) 1989-05-04 1998-04-17 Sterling Winthorp Inc Saccharin deriatives useful as proteolytic enzymeinhibitors and preparation of
CA2021660A1 (en) 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
WO1991005577A1 (en) 1989-10-05 1991-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catheter device with insertion stop means
WO1991015577A1 (en) 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
AU7891891A (en) 1990-05-25 1991-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyridazine compounds
US5199980A (en) 1990-09-21 1993-04-06 Multicolor Specialties, Inc. Polyurethane-based water-in-water multicolor paint and method for making
IL99527A (en) 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
EP0504938A3 (en) 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
EP0533350B1 (en) 1991-08-16 1999-05-26 Merck & Co. Inc. DNA encoding precursor interleukin 1B converting enzyme
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP1378573A1 (en) 1991-08-30 2004-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin 1 beta protease and interleukin 1 beta protease inhibitors
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993014777A1 (en) 1992-01-31 1993-08-05 Merck & Co., Inc. PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
CA2129976C (en) 1992-02-21 2002-09-17 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
EP0672151A1 (en) 1992-06-12 1995-09-20 Massachusetts Institute Of Technology Inhibitors of ced-3 and related proteins
WO1993025683A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology A gene which prevents programmed cell death
WO1993025685A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Cloning and characterization of the cell death genes ced-3 and ced-4
JPH08500242A (ja) 1992-06-24 1996-01-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インターロイキン１β前駆体の転換酵素をコードするＤＮＡ
EP0654041B1 (en) 1992-07-31 1998-07-01 Pfizer Inc. Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
CA2122227A1 (en) 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
EP0644197B1 (en) 1993-06-04 1998-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1beta-converting enzyme inhibitors
ATE163412T1 (de) 1993-06-08 1998-03-15 Sanofi Sa Pyridazine als interleukin-1-beta verwandlungsenzym inhibitoren
JPH08511690A (ja) 1993-06-24 1996-12-10 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション プログラムされた細胞死遺伝子及びタンパク質
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5508262A (en) 1993-12-15 1996-04-16 University Of South Florida Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of acute pancreatitis
WO1995026958A1 (en) 1994-03-31 1995-10-12 Sanofi Winthrop, Inc. Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors
WO1995029672A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Sanofi Winthrop, Inc. HALOMETHYL AMIDES AS IL-1β PROTEASE INHIBITORS
CH688319A5 (fr) 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
JP2882756B2 (ja) 1994-10-12 1999-04-12 昭和高分子株式会社 脂肪族ポリエステル組成物からなる延伸中空成形体
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases

Also Published As

Publication number Publication date
AP0202538A0 (en) 1998-06-20
WO1997022619A3 (en) 1997-10-16
NO326882B1 (no) 2009-03-09
US6423840B1 (en) 2002-07-23
CN1229412A (zh) 1999-09-22
JP2002507961A (ja) 2002-03-12
NZ326610A (en) 2000-08-25
JP2008285493A (ja) 2008-11-27
US20030225269A1 (en) 2003-12-04
US6204261B1 (en) 2001-03-20
KR20040096550A (ko) 2004-11-16
JP4205762B2 (ja) 2009-01-07
TR200201218T2 (tr) 2002-08-21
EP0869967A2 (en) 1998-10-14
CA2239904C (en) 2010-01-19
EP2295442A2 (en) 2011-03-16
TR200201217T2 (tr) 2002-12-23
AP0202539A0 (en) 1998-06-20
CA2239904A1 (en) 1997-06-26
AP2002002540A0 (en) 2002-06-30
CZ300171B6 (cs) 2009-03-04
IN182290B (uk) 1999-03-06
TR200201216T2 (tr) 2002-09-23
SK287195B6 (sk) 2010-03-08
US20110178069A1 (en) 2011-07-21
US20050143436A1 (en) 2005-06-30
IS4771A (is) 1998-06-12
BRPI9612258B1 (uk) 2011-05-31
BR9612258B1 (pt) 2011-05-31
BG102624A (en) 1999-09-30
US7790713B2 (en) 2010-09-07
AU735075B2 (en) 2001-06-28
BR9612258A (pt) 1999-07-13
PL190736B1 (pl) 2005-12-30
MX9805016A (es) 1998-09-30
BG108927A (en) 2006-06-30
AP0202540A0 (en) 1998-06-20
WO1997022619A2 (en) 1997-06-26
KR100561504B1 (ko) 2006-03-20
BG64465B1 (bg) 2005-03-31
JP2003137896A (ja) 2003-05-14
CZ190698A3 (cs) 1998-10-14
EP2083014A3 (en) 2010-01-06
CZ298171B6 (cs) 2007-07-11
HK1089435A1 (en) 2006-12-01
AU1522297A (en) 1997-07-14
US6258948B1 (en) 2001-07-10
EP2295442A3 (en) 2011-04-06
BRPI9612258B8 (pt) 2018-04-17
NZ518094A (en) 2004-01-30
GEP20022638B (en) 2002-02-25
NO982597D0 (no) 1998-06-05
EP2083014A2 (en) 2009-07-29
PL328527A1 (en) 1999-02-01
IL124850A0 (en) 1999-01-26
NO982597L (no) 1998-08-12
US8119631B2 (en) 2012-02-21
SK84298A3 (en) 1999-03-12
US20080039449A1 (en) 2008-02-14
IL124850A (en) 2006-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA66337C2 (uk) ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ
TWI518080B (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑
TW509698B (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CN112105385A (zh) Irak降解剂和其用途
TW202110819A (zh) 經取代１—氧代—異吲哚啉—５—羧醯胺化合物，其組成物，及以此治療之方法
UA119247C2 (uk) Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
EP3806958B1 (en) 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
US6008217A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US20120165319A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
RU2249598C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ИНТЕРЛЕЙКИН-1-β
AU756253B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
KR100856767B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
KR100845770B1 (ko) 피라졸로디아제핀계 화합물 및 그의 제조방법
TWI235157B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
AP1280A (en) Inhibitors of interleukin-1 converting enzyme.
TW541309B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EA048808B1 (ru) Деградаторы stat и их применение