UA65576C2

UA65576C2 - Фармацевтична композиція, що містить нуклеотидний аналог і спосіб її приготування

Info

Publication number: UA65576C2
Application number: UA2000010491A
Authority: UA
Inventors: Джоанн БРОДХЕД
Original assignee: Астра Фармасьютікалз Лтд
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2004-04-15
Also published as: HUP0002622A3; AR013157A1; US6130208A; PT1000079E; HU226489B1; RU2216330C2; IS5331A; WO1999002542A1; IS2439B; SK183699A3; PL337970A1; IL133868A0; SE9702680D0; CZ298110B6; ATE340801T1; NO329918B1; ZA985669B; SI1000079T1; TW585764B; NO20000123D0

Abstract

Описано фармацевтичну композицію, яка містить нуклеотидний аналог та один або кілька склотвірних домішок і яка придатна для ліофілізації.

Description

Даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, придатну для ліофілізації, і спосіб приготування цієї композиції.

Ліофілізація означає добре відомий спосіб, що використовується для приготування стабільних під час зберігання композицій фармацевтичних сполук, які в протилежному випадку піддаються деградації при зберіганні в присутності води, наприклад, внаслідок диспропорціонування і/або гідролізу. Приклади таких фармацевтичних сполук містять у собі нуклеотиди. Проблема полягає в тому, що ліофілізація не видаляє всю воду з композиції, що містить таку фармацевтичну сполуку. Вода, що залишається після ліофілізації, може дестабілізувати цю композицію під час зберігання.

Таким чином, існує потреба в композиціях фармацевтичних сполук, таких, як нуклеотиди, що після ліофілізації залишаються стабільними при довгостроковому зберіганні.

У відповідності до даного винаходу забезпечена фармацевтична композиція, що містить нуклеотидні аналоги й одну або кілька із склотвірних додатків.

Нуклеотид означає сполуку, що містить пуринову або піримідинову основу, приєднану до пентоцукру, причому одна або кілька гідроксигруп цього пентоцукру є фосфорилованими моно- або поліфосфатом.

Нуклеотидний аналог для застосування в даному винаході є в загальною сполукою, в якій одна або більше з трьох складових, з яких складається нуклеотид, є модифікованими, наприклад, приєднанням одного або більше замісників і/або заміною одного або кількох структуроутворюючих атомів.

Нуклеотид, що використовується у цьому винаході, є сполукою, якій надано перевагу і описано в УУО 94/18216, а саме сполукою формули (1):

Мне а;

А»

ВМ І

ХСВ'Є ВІОХОНО-РОХОТВО-- я) к он он де В! і В? незалежно означають водень або галоген, ВЗ і В" незалежно означають феніл або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з ОВ», Сі-в-алкілтіо, МАЄ В", фенілу,

СООВЗ і галогену, НВ», НЯ, В" і ВЗ незалежно означають водень або Сі-в-алкіл і Х означає кислотну частину молекули, або його фармацевтично прийнятну сіль.

Сполуки формули (І) можуть існувати в таутомірній, енантіомерній і діастереомерній формах, усі вони входять в обсяг цього винаходу.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) містять у собі солі лужних металів, наприклад, солі натрію і калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію і магнію; солі елементів групи ІП, наприклад, солі алюмінію; і солі амонію. Солі з відповідними органічними основами, наприклад, солі з гідроксиламіном; нижчими алкіламінами, наприклад, метиламіном або етиламіном; із заміщеними нижчими алкіламінами, наприклад, гідроксизаміщеними алкіламінами; або з моноциклічними гетероциклічними сполуками, що містять азот, наприклад, піперидином або мерфоліном; і солі з амінокислотами, наприклад з аргініном, лізином і т.д. або їх М- алкілпохідною; або з аміноцукром, наприклад, М-метил-О-глюкаміном або глюкозаміном. Кращими є нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, хоча застосовуються також інші солі, наприклад, при виділенні або очищенні цього продукту.

Алкільні групи в похідних сполуках формули (І) містять у собі прямі, розгалужені або циклічні, насичені або ненасичені алкільні групи.

Галогени, якими можуть бути В' і В, - це Е, СІ, Вг і І. Перевагу слід надавати варіанту, коли В! і В? є однаковими, і більшу перевагу слід надати хлору.

Переважно ВЗ і В' означає Сі-вє-алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з ОВУ, Сі-в-алкілтіо, МАЄВ", фенілу, СООВЗ і галогену. До галогенів, якими можуть бути заміщені ВЗ і ВУ, віднесено Е, СІ, Вг і І, і, зокрема, фтор.

Найбільшу перевагу слід надавати сполукам, в яких ВЗ означає Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений Сі1-6- алкілтіо. До конкретних алкільних груп, які може позначати ВУ, відносяться етил, пропіл і бутил, і особливо етил. До конкретних заміщених алкільних груп, які може позначати ВУ, відноситься 2-(метилтіо)етил.

Переважно В" позначає Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома, наприклад, трьома атомами галогену. До конкретних груп, які може позначати В", відносяться пропіл і 3,3,3- трифторпропіл.

До кислотних частин, які може позначати Х, відносяться кислоти Бренстеда-Лоурі, тобто частини молекули, що діють у якості донорів протону. Кислотна складова може бути моно- або полікислотною.

Характерні кислотні складові, які можна згадати, містять -Р(0) (ОН)2, -5ОзН і -СО»Н. Переважно, Х позначає -

Р(ФХ(ОНІ?.

У варіанті цього винаходу, якому слід надати особливу перевагу, нуклеотидний аналог означає сполуку формули (Та):

й єчеито х

Во в: з Бк з би мн а -У а х дв) -- р доб Ще «З ви (яка є М-(2-(метилтіо)етилі|-2-І((3,3,3-трифторпропіл)тіо|-5-аденіловою кислотою, моноангідридом з дихлорметиленбісфосфоновою кислотою) або його фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, тетранатрієву сіль.

Сполуки формули (І) можуть бути отримані з використанням способів, описаних в УУО 94/18216.

Сполуки формули (І) є цінними, оскільки вони виявляють фармакологічну активність для ссавців і діють як антагоністи Рот-рецептора. Таким чином, композиції цього винаходу можуть застосовуватись в терапії, особливо в додатковій лікувальній терапії, зокрема, вони показані для застосування в якості: інгібіторів активації, агрегації і дегрануляції тромбоцитів, промоторів дезагрегації тромбоцитів, антитромботичних агентів або в лікуванні та профілактиці нестабільної стенокардії, при коронарній ангіопластиці (РТСА), інфаркті міокарду, перитромболізі, первинних артеріальних тромботичних ускладненнях атеросклерозу, таких, як тромботичний або емболічний удар, що переходять в порушення мозкового кровообігу, хвороба периферійних судин, інфаркт міокарду з тромболізом або без нього, артеріальні ускладнення, обумовлені втручанням в атеросклеротичне захворювання, таким, як ангіопластика, ендартеректомія, поміщення стенту, хірургія з використанням трансплантації коронарних і інших судин, тромботичні ускладнення хірургічного або механічного ушкодження, такого як рятування тканин після випадкової або хірургічної травми, відновлювальна хірургія, що займається трансплантацією шкіри і м'язів, стани з розсіяним тромботичним/виснажувальним тромбоцити компонентом, такі як дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, тромбоцитопенічний акроангілтромбоз (тромботична пурпура), гемолітико-уремічний синдром, тромботичні ускладнення септицемії, респіраторний дистрес-синдром дорослих, антифосфоліпідний синдром, гепарин-індукована тромбоцитопенія і передеклампсія/еклампсія, або венозний тромбоз, такий, як тромбоз глибоких вен, венооклюзивне захворювання, гематологічні стани, такі, як міелопроліферативне захворювання, у тому числі тромбоцитоз, серповидноклітинна анемія; або, у попередження механічно-індукованої активації тромбоцитів іп мімо, наприклад, при екстракорпоральному кровообігу і екстракорпоральній мембранній оксигенації (попередженні мікротромбоемболії), механічно-індукованій активації тромбоцитів іп міо, наприклад, при застосуванні в консервуванні продуктів крові, таких як концентратів тромбоцитів, або при закупорці шунтів, наприклад, при діалізі і плазмаферезі нирок, при тромбозі, вторинному щодо ушкодження/запалення судини, такому, як васкуліт, артеріїт, гломерулонефрит, запальна хвороба травного тракту і відторгнення трансплантованого органу, при таких станах, як мігрень, хвороба Рейно, в станах, за яких тромбоцити можуть сприяти основі цих станів - запальному процесу в стінці судини, таких, як утворення/прогресування атероматозних бляшок, стеноз/рестеноз, і в інших запальних станах, таких як астма, в яких тромбоцити і чинники, пов'язані з тромбоцитами, беруть участь в імунологічному процесі захворювання.

Далі, у відповідності до даного винаходу, забезпечено застосування композиції цього винаходу для лікування вищезгаданих порушень. Зокрема, композиції даного винаходу можуть застосовуватись для лікування гострих коронарних синдромів, інфаркту міокарду, тромботичного удару, перехідних порушень мозкового кровообігу, хвороби периферійних судин і стенокардії, зокрема, нестабільної стенокардії. Цей винахід забезпечує також спосіб лікування вищезгаданих розладів, що передбачає введення пацієнту, який страждає від такого розладу, терапевтично ефективної кількості композиції у відповідності до даного винаходу.

Склотвірний модифікуючий агент, придатний для використання в даному винаході, є звичайно агентом, що має температуру склувания вище кімнатної температури, конкретніше, більше наближену до 50"С, у висушеному стані. Це визначається тим, що при зберіганні в звичайних навколишніх умовах висушена композиція перебуває в цьому випадку в склоподібній формі. До прикладів відповідних модифікуючих агентів віднесено цукри (наприклад, сахарозу, трегалозу, лактозу або сорбіт) або полімери (такі, як декстран або полівінілпіролідон (РУР)). Особливу перевагу слід надати прикладам відповідних модифікуючих агентів, які містять сахарозу. Кількість модифікуючого агента, присутнього в композиції у відповідності до даного винаходу, повинна бути достатньою для стабілізації цієї композиції.

Далі, цей винахід забезпечує фармацевтичну композицію в висушеній ліофілізацією, розпилювальним сушінням або висушеній у вакуумі формі й у відновленій формі.

Далі, у відповідності до даного винаходу, забезпечено спосіб приготування композиції даного винаходу, що передбачає змішування інгредієнтів цієї композиції й або заморожування їх і висушування замороженої суміші, або розпилення їх (наприклад, у теплому повітрі).

Перевага композиції цього винаходу полягає в тому, що вона є стабільнішою при довгостроковому зберіганні, як показано прикладом.

Вміст води в цій висушеній композиції переважно менше 595 ваги, більшу перевагу слід надати значенням, меншим 395 ваги;

Фармацевтична композиція у відповідності до даного винаходу необов'язково додатково містить фармацевтично прийнятний наповнювач, наприклад, хелатоутворювальний або зв'язувальний агент (комплексоутворювальний) агент (пасиватор), антиоксидант, агент, що коригує тонічність, модифікуючий рн агент і/або буферуючий агент, наприклад, один або більше з агентів, описаних в "Вемієм ої Ехсірієпів апа рН'5 тюг Рагепієга! Ргодисів изей іп Ше Опітей бїафевз" Ми-Спапд допп Ууапд апа В.В. Коумаї, 9. Рагепієега! ЮОгид

Аззосіаййоп, 34, 452-462 (1980).

Спосіб приготування фармацевтичної композиції у відповідності до даного винаходу може здійснюватись з використанням будь-якого способу ліофілізації, вакуумного сушіння або розпилювального сушіння, звичайно використовуваних в області фармацевтики.

Кращим способом, у відповідності до цього винаходу, є спосіб ліофілізації в флаконах. Такий спосіб передбачає заповнення стерильних флаконів стерильним профільтрованим розчином композиції даного винаходу. Стерильну пробку для ліофілізації частково вставляють в флакон, який заморожують, наприклад, при температурі від -30 до -507С, і після цього сушать у вакуумі в замороженому стані. Після висушування пробку вставляють повністю перед видаленням флакона з установки для ліофілізації.

При використанні, але до введення, фармацевтичні композиції даного винаходу звичайно відновлюють в фармацевтично прийнятному розріджувачі. Прикладами фармацевтично прийнятних розріджувачів для ін'єкції або інфузії можуть бути вода, сольовий розчин (наприклад, 0,995 м/об розчин хлориду натрію для ін'єкцій) і декстрозу (наприклад, 595 мм/об розчин декстрози для інфузії). Переважно, в якості розріджувача використовують воду.

Розчин фармацевтичної композиції у відповідності до даного винаходу, отриманий після відтворення, може бути ізотонічним розчином.

У варіанті, якому слід надати перевагу, рН композиції даного винаходу знаходиться в межах від 6 до 10, більшу перевагу слід надати значенням від 7 до 9.

Фармацевтичну композицію у відповідності до даного винаходу після відтворення вводять переважно ін'єкцією внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово, перевагу слід надати внутрішньовенному способу.

Композиції даного винаходу можуть бути упаковані у відповідним чином пристосовані фармацевтичні пристрої для введення, наприклад, шприци, флакони або ампули, так що додавання води уможливлює готування іп 5йш водного розчину активного інгредієнта у формі, придатній для негайного введення пацієнту.

Тепер винахід буде описано докладніше за допомогою таких прикладів.

Приклад 1

Ліофілізовані композиції, наведені в Таблиці 1, готували в такий спосіб. Для кожної партії інгредієнти розчиняли у вказаному об'ємі води і поміщали в апарат для ліофільного сушіння Міпйіз Сепевзів 25ЕЇ. їх заморожували до температури між -407С і -50"С, а потім піддавали протягом 60-80 годин первинному висушуванню при температурі в межах від -357"С до -40"С. Потім температуру стелажа апарата повільно збільшували до 357С и сушіння завершували витримуванням при цій температурі протягом 12-14 годин.

Вакуум підтримували на 100мтТор під час первинного і вторинного висушування.

Сполука а відноситься до /М-(2-(метилтіо)етил|-2-|((3,3,3-трифторпропіл)тіо|-5-аденілової кислоти, моноангідриду з дихлорметиленбісфосфоновою кислотою.

Таблиця 1

Маса/об'єм

Вода до 2мл 2 Сполука Іа 1,8595 м/об

Сахароза 13,1295 м/об

Вода до Змл

З Сполука Іа 3,795 м/об

Сахароза 11,2895 м/об

Вода до Змл 4 Сполука Іа 3,3395 м/об

Сахароза 3,3395 м/об

Вода до Змл

Сполука Іа 1095 м/об

Сахароза 1095 м/об

Вода до Змл 6 Сполука Іа 3,3395 м/об

Сорбіт 11,1795 м/об

Вода до Змл 7 Сполука Іа 3,3395 м/об

Лактоза 11,1796м/об6

Вода до Змл 8 Сполука Іа 3,3395 м/об

Трегалоза 11,1795 м/об

Вода до Змл 9 Сполука Іа 1,6795 м/об

Трегалоза 13,0395 м/об

Вода до Змл де аналог є натрієвою сіллю сполуки формули (Та).

Кожну партію зберігали потім при 40"С і відносній вологості 75905, і була виявлена деградація, показана в

Таблиці 2.

Таблиця 2

Паотія Тривалість | Домішка | Домішка Загальна р зберігання А в : домішок 1 (9) 0.08 0.16 0.82 4 0.50 0.44 1.59 12 0.82 0.57 1.99 26 1.32 0.67 2.67 2 (9) 0.06 0.08 0.82 4 0.07 0.07 0.70 12 0.06 0.07 0.72 26 | 008 | 007 | 0.77

З (9) 0.07 0.07 0.72 4 0.07 0.07 0.72 12 0.08 0.07 0.74 26 0.13 0.08 0.83 4 (9) 0.09 0.11 0.51 4 0.2 0.11 0.63 12 0.35 012 0.80 (9) 0.18 0.11 0.77 4 0.19 02 0.62 12 0.33 012 0.77 (9) 0.05 0.07 0.38 4 0.2 0.08 0.56 12 0.35 0.19 0.73 7 (9) 0.09 0.11 0.5 4 0.17 0.1 0.64 12 0.26 010 0.73 (9) 0.09 0.11 0.49 4 0.24 0.1 0.69 12 0.47 0.11 0.87 (9) 0.09 0.08 0.56 4 0.14 0.08 0.54 12 0.30 0.08 0.71 де кількість кожної домішки подається в 95 ваги, і домішка А є сполукою формули (15), яка означає: о

Ії ря ра но / оо

ОВ о і домішка В є сполукою формули (16с): а 2000 1 и Кн Ку, до7/ то з1тсеуто 17оо но он з он он де О означає: ит і Ми пу

М пк А т на оон те

Результати в Таблиці 2 ясно показують, що композиції у відповідності до даного винаходу є більш стабільнішими при довгостроковому зберіганні, ніж композиції, що містять лише аналог.

Claims

1. Фармацевтична композиція в ліофілізованій, висушеній розпилювальним сушінням або висушеній в вакуумі формі, що містить нуклеотидний аналог 1 одну або кілька склотвірних домішок, де нуклеотид є сполукою формули (1): МНАЗ се на; М, Х-СВ'В2-Р(ОХОН)-О-Р(ОХОНІ)-О 9) це он он , де В! ї ВЕ? незалежно означають водень або галоген, В ї В" незалежно означають феніл або Сі-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з ОК, Сі в-алкілтіо, МВВ", фенілу, СООВ і галогену, ВЕ", ВК, В/ 1 ВУ незалежно означають водень або Сі-6-алкіл іі Х означає кислотну частину молекули, або її фармацевтично прийнятною сіллю.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де нуклеотидний аналог являє собою сполуку формули Іа: 17

Р.Р но босу Мото - нн он Он он шин пра ще г Ше он он 5 Е в З (Іа).

3. Фармацевтична композиція за пунктом 1 або 2, що перебуває у відновленій формі.

4. Фармацевтична композиція за пунктом 1 або 3, в якій склотвірна домішка являє собою сахарозу, трегалозу, лактозу, декстран або полівінілпіролідон.

5. Фармацевтична композиція за пунктом І або 3, в якій склотвірна домішка являє собою сахарозу.

6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка застосовується як лікарський засіб в терапії.

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка застосовується для лікування гострих коронарних синдромів і для черезшкірної внутрішньопросвітної ангіопластики.

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка застосовується для лікування стенокардії.

9. Спосіб приготування фармацевтичної композиції за п. І, який відрізняється тим, що здійснюють змішування інгредієнтів цієї композиції 1 або заморожування їх та висушування замороженої суміші, або висушування розпилювальним сушінням.